EA029707B1 - Гетероциклические ингибиторы глютаминазы - Google Patents

Abstract

Раскрыты гетероциклические соединения формулы (I)где заместители L, R, R, R, X, Y и Z являются такими, как указано в формуле изобретения, также как их фармацевтические препараты. Представленные в описании соединения, как теперь известно, можно использовать в качестве ингибиторов глютаминазы с потенциальным использованием для лечения раковых заболеваний.

Description

изобретение относится к способам лечения соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах терапевтические препараты могут быть обогащены для получения преимущественно одного энантиомера соединения (например, формулы I). Энантиомерно обогащенная смесь может включать, например, по меньшей мере 60 мол.% одного энантиомера или более предпочтительно по меньшей мере 75, 90, 95 или даже 99 мол.%. В некоторых вариантах соединение, обогащенное одним энантиомером, практически не содержит другого энантиомера, где выражение "практически не содержит" означает, что рассматриваемое вещество содержит менее чем 10%, или менее чем 5%, или менее чем 4%, или менее чем 3%, или менее чем 2%, или менее чем 1% по сравнению с количеством других энантиомеров, например, в композиции или в смеси соединений. Например, если композиция или смесь соединений содержит 98 г первого энантиомера и 2 г второго энантиомера, можно сказать, что она содержит 98 мол.% первого энантиомера и только 2% второго энантиомера.

В некоторых вариантах терапевтические препараты могут быть обогащены для получения преимущественно одного диастереоизомера соединения (например, формулы I). Диастереоизомерно обогащенная смесь может включать, например, по меньшей мере 60 мол.% одного диастереоизомера или более предпочтительно по меньшей мере 75, 90, 95 или даже 99 мол.%.

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к способам лечения соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах терапевтические препараты могут быть обогащены, чтобы получить преимущественно один энантиомер соединения (например, формулы I). Энантиомерно обогащенная смесь может включать, например, по меньшей мере 60 мол.% одного энантиомера или более предпочтительно по меньшей мере 75, 90, 95 или даже 99 мол.%. В некоторых вариантах соединение, обогащенное одним энантиомером, практически не содержит другого энантиомера, где выражение "практически не содержит" означает, что рассматриваемое вещество составляет менее чем 10%, или менее чем 5%, или менее чем 4%, или менее чем 3%, или менее чем 2%, или менее чем 1% по сравнению с количеством другого энантиомера, например, в композиции или в смеси соединений. Например, если композиция или смесь соединений содержит 98 г первого энантиомера и 2 г второго энантиомера, можно сказать, что она содержит 98 мол.% первого энантиомера и только 2% второго энантиомера.

В некоторых вариантах терапевтические препараты могут быть обогащены для получения преимущественно одного диастереоизомера соединения (например, формулы I). Диастереоизомерно обогащенная смесь может включать, например, по меньшей мере 60 мол.% одного диастереоизомера или более предпочтительно по меньшей мере 75, 90, 95 или даже 99 мол.%.

В некоторых вариантах в настоящем изобретении предложены фармацевтические препараты, подходящие для использования для пациентов-людей, включающие любое из представленных выше соединений (например, соединение настоящего изобретения, такое как соединение формулы I), и одного или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах фармацевтические препараты могут быть использованы для лечения или профилактики состояний или заболеваний, как раскрыто

- 6 029707

в описании. В некоторых вариантах фармацевтические препараты обладают достаточно низкой пирогенной активностью и поэтому пригодны для использования для пациентов-людей.

Соединения любой из вышеуказанных структур можно использовать для получения лекарственных средств для лечения любых раскрытых в описании заболеваний или состояний.

Использование ингибиторов ферментов.

Г лютамин играет важную роль в качестве носителя азота, углерода и энергии. Он используется для синтеза мочевины в печени, для почечного генезиса аммиака, для глюконеогенеза и в качестве респираторного топлива для многих клеток. Превращение глютамина в глютамат инициируется митохондриальным ферментом, глютаминазой ("ОЬ8"). Существуют две основные формы указанного фермента, К-тип и Ь-тип, которые различаются по их Кт значениям для глютамина и по реакциям на глютамат, где величина Кт, или константа Михаэлиса, представляет собой концентрацию субстрата, необходимую для достижения половины максимальной скорости. Ь-тип, известный также как "печеночный тип" или ОЬ82, имеет высокое Кт значение для глютамина и невосприимчив к глютамату. К-тип, также известный как "почечный-тип" или ОЬ81, имеет низкое Кт значение для глютамина и ингибируется глютаматом. Альтернативная сплайсинговая форма ОЬ81, именуемая как глютаминаза С или "ОАО", была недавно идентифицирована и обладает характеристиками активности, которые аналогичны характеристикам для ОЬ81. В некоторых вариантах соединения могут селективно ингибировать ОЬ81, ОЬ82 и ОАС. В предпочтительном варианте указанные соединения селективно ингибируют ОЬ81 и ОАС.

Было показано, что кроме служения в качестве основных строительных блоков при синтезе белка, аминокислоты вносят вклад во многие процессы, критические для роста и деления клеток, и это особенно справедливо в отношении раковых клеток. Почти все определения рака включают ссылки на пролиферацию. Многочисленные исследования метаболизма глютамина при раковых заболеваниях свидетельствуют о том, что многие опухоли являются авидными потребителями глютамина (8оиЬа, Апп. 8иг§., 1993; СоШпк е! а1, I Се11. РЬу8ю1, 1998; МеЛпа, I ΝηΙγ.. 2001; Зйапетаге е! а1., I Мо1. Меб., 2011). Одним из вариантов настоящего изобретения является использование соединений, раскрытых в описании, для лечения раковых заболеваний.

В некоторых вариантах раковыми заболеваниями могут быть один из или варианты острой лимфобластной лейкемии (АЬЬ), острой миелоидной лейкемии (АМЬ), адренокортикальной карциномы, раков, связанных со СПИДом (саркома Капоши и лимфома), анального рака, рака аппендикса, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли, карциномы базальных клеток, рака желчных протоков (включая экстрапеченочный), рака мочевого пузыря, рака костей (включая остеосаркому и злокачественную фиброзную гистоцитому), опухолей мозга (таких как астроцитома, опухоли головного и спинного мозга, глиомы ствола головного мозга, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли центральной нервной системы, эмбриональных опухолей центральной нервной системы, краниофарингиомы, эпендимобластомы, эпендимомы, медуллобластомы, медуллоэпителиомы, пинеал паренхимальной опухоли промежуточной дифференциации, супратенториальной примитивной нейроэктодермальной опухоли и пинеобластомы), рака молочной железы, бронхиальных опухолей, лимфомы Буркитта, карциномы базальных клеток, рака желчных протоков (включая экстрапеченочный), рака мочевого пузыря, рака костей Бонэ (включая остеосаркому и злокачественную фиброзную гистоцитому), карциноидных опухолей, первичной карциномы неизвестного происхождения, карциномы центральной нервной системы (такой как атипичная тератоидно/рабдоидная опухоль, эмбриональные опухоли и лимфома), рака шейки матки, раковых заболеваний детского возраста, хордомы, хронической лимфоцитарной лейкемии (СЬЬ), хронической миелогенной лейкемии (СМЬ), хронических миелопролиферативных нарушений, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, кожной Т-клеточной лимфомы (фунгоидный микоз и синдром Сезари), карциномы желчных протоков (экстрапеченочная), внутрипротоковой карциномы ίη ίάιι (ИС13), эмбриональных опухолей (центральная нервная система), эндометриального рака, эпендимобластомы, эпендимома, эзофагеального рака, эстезионейробластомы, диффузной эндотелиомы костей, экстракраниальной герминогенной опухоли, экстрагонодальной герминогенной опухоли, экстрапеченочного рака желчных протоков, рака глаза (такого как интраокулярная меланома, ретинобластома), фиброзной гистоцитомы Бонэ (включая злокачественную и остеосаркому), рака мочевого пузыря, желудочно-кишечного (желудка) рака, желудочно-кишечной карциноидной опухоли, желудочно-кишечных стромальных опухолей (О13Т), опухоли половых клеток (экстракраниальная, экстрагонадальная, яичников), гестационной трофобластической опухоли, глиомы, лейкемии волосистых клеток, рака головы и шеи, рака сердца, гепатоклеточного (печени) рака, гистиоцитоза, клеток Лангерганса, лимфомы Ходжкина, гипофаренгиального рака, интраокулярной меланомы, опухоли островков поджелудочной железы (эндокринных, поджелудочной железы), саркомы Капоши, рака почек (включая клетки почек), клеточного гистиоцитоза Лангерганса, ларингеального рака, лейкемии (включая острую лимфобластную (АЬЬ), острую миелоидную (АМЬ), хроническую лимфоцитарную (СЬЬ), хроническую миелогенную (СМЬ), лейкоз волосистых клеток), рака губ и полости рта, рака печени (первичного), лобулярной карциномы ίη ίάιι (ЬС13), рака легких (немелкоклеточного и мелкоклеточного), лимфомы (связанной со СПИД, Буркитта, кожной Т-клеточной (фунгоидный мукоз и синдром Сезари), Ходжкина, неходжкинской, первичной центральной нервной системы (ΟΝ8), макроглобулинемию, болезнь Вальденстрема, рака мужской молочной железы, злокаче- 7 029707

ственной фиброзной гистоцитомы Бонэ и остеосаркомы, медуллобластомы, медуллоэпителиомы, меланомы (включая интраокулярную (глаза)), клеточной карциномы Меркель, мезотелиомы (злокачественной), метастазирующего сквамозного рака шеи с бессистемными проявлениями, карциномы среднего тракта, включающей ΝυΤ ген, рака рта, синдромов множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы/неоплазмов клеток плазмы, фугоидного микоза, синдромов миелодисплазии, миелодиспластических/миелопролиферативных неоплазмов, миелогенной лейкемии, хронической лейкемии (СМЬ), острой лейкемии, острой миеломной лейкемии (АМЬ), миеломы и множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений (хронических), рака носовой полости и параназального синуса, назофарингеального рака, нейробластомы, неходжкинской лимфомы (как В-клеточного, так и Т-клеточного подтипов), немелкоклеточного рака легких, рака рта, рака ротовой полости, рака губ и орофаренгиального рака, остеосаркомы и злокачественной фиброзной гистоцитомы Бонэ, рака яичников (такого как эпителиальная, герминогенная опухоль, и опухоль с низким злокачественным потенциалом), рака поджелудочной железы (включая опухоли островковых клеток поджелудочной железы), папилломатоза, параганглиомы, параназального синуса и рака носовой полости, рака паращитовидной железы, пениального рака, фарингеального рака, феохромоцитомы, пениальной паренхимеальной опухоли промежуточной дифференциации, пинеобластомы и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоли гипофиза, неоплазмии клеток плазмы/множественной миеломы, плевропульмональной бластомы, пиогенной гранулемы и рака молочной железы, первичной лимфомы центральной нервной системы (ΟΝδ), рака простаты, ректального рака, рака ренальных клеток (КСС), рака почечных лоханок и мочеточников, переходно-клеточной опухоли, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнных желез, саркомы (подобной семейной диффузной эндотелиоме костей, Капоши, мягких тканей, матки), синдрома Сезари, рака кожи (такого как меланома, клеточная карцинома Меркель, немеланома), мелкоклеточного рака легких, рака тонкого кишечника, саркомы мягких тканей, сквамозной карциномы клеток, сквамозная карциномы клеток головы и шеи (Н№СС), сквамозного рака шеи с первичным бессистемным раком, метастазирующего рака желудка (желудочно-кишечного), рака желудка (желудочно-кишечного), супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей, Т-клеточной лимфомы (кожной, фунгоидного микоза и синдрома Сезари), рака яичек, рака горла, тимомы и карциномы тимуса, рака щитовидной железы, переходно-клеточного рака почечных лоханок и мочеточника, трижды негативного рака молочной железы (ΤΝΒΟ), трофобластной опухоли (гестационной), первичного рака неизвестного происхождения, необычных раковых заболеваний детства, рака мочеточника и почечных лоханок, переходно-клеточных опухолей, рака уретры, рака матки, эндометриального рака, саркомы матки, макроглобулинемии Вальденстрема и опухоли Уилмса. На фиг. 4, 5 и 6 видно, что соединения настоящего изобретения уменьшают размеры опухолей у мышей в моделях ксенотрансплантатов аденокарциномы легких, рака молочной железы и множественной миеломы, что свидетельствует о том, что соединения, раскрытые в описании, можно использовать для лечения различного типа раковых заболеваний.

В некоторых случаях онкогенные мутации промотируют метаболизм глютамина. Клетки, экспрессирующие онкогенные К-Ка8, проявляют повышенную утилизацию глютамина АУстЬсгд е! а1, Ргос. ΝαΙΙ. Асаб. 8с1. υδΑ, 2010; Садйо е! а1, Мо1. 8у§1. Βίο1, 2011). В некоторых вариантах раковые клетки содержат мутированный К-Ка8 ген. В некоторых вариантах рак связан с тканями мочевого пузыря, костного мозга, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких, яичников, поджелудочной железы, простаты, кожи или щитовидной железы. Известно, что с-Мус ген изменен при многочисленных раковых заболеваниях (2е11ег е! а1, Сеиоше Ыо1о§у, 2003). Повышенная экспрессия Мус белка коррелирует с повышенной экспрессией глютаминазы, приводящей к активизации метаболизма глютамина (Иаи§ е! а1., С1ш. Сапсег Ке8., 2009; Сао е! а1, №!иге, 2009). В некоторых вариантах раковые клетки содержат онкогенный с-Мус ген или характеризуются повышенной экспрессией Мус белка. В некоторых вариантах рак связан с тканями мочевого пузыря, костей, пищеварительного тракта, молочной железы, центральной нервной системы (такой как мозг), толстой кишки, желудочно-кишечной системы (такой как желудок и кишечник), печени, легких, яичников, простаты, мышц и кожи.

Хотя многие раковые клетки зависят от экзогенного глютамина для выживания, степень зависимости от глютамина среди подтипов опухолевых клеток может делать популяцию клеток более подверженной уменьшению глютамина. Так, например, анализ генной экспрессии раковых заболеваний молочной железы идентифицировал пять характерных подтипов (люминальный А, люминальный В, базальный, НЕК2+ и подобный нормальному) (8огйе е! а1., Ргос Ν;·ιΟ Асаб 8с1 υδΑ, 2001). Хотя недостаточность глютамина оказывает влияние на рост и жизнеспособность клеток, клетки, подобные базальным, повидимому, более восприимчивы к уменьшению экзогенного глютамина (Кипд е! а1, Ρ^δ Сепейск, 2011). Это подтверждает концепцию о том, что глютамин представляет собой весьма важный источник энергии для клеточных линий раковых клеток молочной железы, подобных базальным, и предполагает, что ингибирование фермента глютаминазы будет благоприятным при лечении раковых заболеваний молочной железы, состоящих из клеток, подобных базальным. Триждынегативный рак молочной железы (ΤΝΒΟ) характеризуется отсутствием эстрогенового рецептора, рецептора прогестерона и экспрессии рецептора 2 фактора роста эпидермиса человека. Он отличается более высокой вероятностью рецидива после химиотерапии и худшими прогнозами по сравнению с другими подтипами рака молочной железы (Иеп! е!

- 8 029707

а1, С1ш Сапсегк гс5. 2007). Интересно, что существует, по-видимому, значительное сходство метаболического профилирования между ТМВС клетками и подобными базальными раковыми клетками молочной железы (неопубликованные результаты). Фиг. 5 демонстрирует тот факт, что соединения, раскрытые в описании, уменьшают ксенотрансплантатные опухоли ΤΝΒΟ Соединение в комбинации с паклитакселем дополнительно уменьшает размер опухоли. Поэтому настоящее изобретение рассматривает использование раскрытых в описании соединений для лечения ΤNΒС и раковых заболеваний молочной железы базального типа.

Кахексию, массивную потерю мышечной массы, часто связывают с плохим общим состоянием и высокими показателями смертности раковых пациентов. Теория указанного процесса состоит в том, опухоли требуют больше глютамина, чем нормально поставляется с питанием, поэтому мышцы, основной источник глютамина, начинают разрушаться и требуют поставки дополнительного количества питания для опухоли. Таким образом, ингибирование глютаминазы может снизить необходимость разрушения мышц. Вариантом настоящего изобретения является использование соединений настоящего изобретения для предотвращения, ингибирования или ослабления кахексии.

Наиболее общим нейротрансмиттером является глютамат, получаемый в результате ферментативного превращения глютамина за счет глютаминазы. Было показано, что высокие уровни глютамата являются нейротоксичными. После травматического инсульта нейронных клеток происходит повышение выделения нейротрансмиттеров, особенно глютамата. Соответственно была выдвинута гипотеза о том, что глютаминаза может служить средством лечения после ишемического инсульта, такого как удар (№тоотЪ, РСТ АО 99/09825, Кок!апйу, №иго1. 8с1., 2011). Болезнь Хантингтона представляет собой прогрессирующее фатальное неврологическое состояние. В генетических моделях болезни Хантингтона у мышей наблюдалось, что раннее проявление заболевания коррелирует с нарушением выделения глютамата (Каутопй е! а1, №иго5с1епсе, 2011). При связанной с ВИЧ деменции ВИЧ инфицированные макрофаги демонстрируют нарушенную активность глютаминазы и повышенное выделение глютамата, что приводит к повреждению нейронов (Ниапд е! а1., 1 №иго5сС 2011). Аналогично, и другое неврологическое заболевание, активированная микроглиа в синдроме Ретта, выделяет глютамат, вызывая нейрональные повреждения. Выделение избытка глютамата было связано с активизацией глютаминазы (Мае/а\\а е! а1, 1. №иго5ск 2010). У мышей, которых выводят таким образом, чтобы они имели пониженные уровни глютаминазы, восприимчивость к психотическистимулирующим лекарственным препаратам, таким как амфетамины, резко снижается, позволяя предположить, что ингибирование глютаминазы может быть благоприятным при лечении шизофрении (Оа1к1ег-§а1отоп е! а1., №игор5усЬорЬагтасо1оду, 2009). Биполярное нарушение является разрушительным заболеванием, при котором отмечаются повторяющиеся эпизоды мании и депрессии. Указанное заболевание лечат стабилизирующими настроение лекарственными средствами, такими как литий и валпроат; однако постоянное использование указанных лекарственные средств, по-видимому, повышает содержание рецепторов глютамата (ШпауаО е! а1., 1. №игосйет., 2011), что может привести к снижению эффективности лекарственных средств со временем. Таким образом, альтернативное лечение может уменьшить количество глютамата за счет ингибирования глютаминазы. Это может или не может быть связано со стабилизаторами настроения. Мемантин, частичный антагонист рецептора Ν-метил-Э-аспартата (ΝΜΌΑΚ), является разрешенным терапевтическим средством при лечении болезни Альцгеймера. В настоящее время проводятся исследования, рассматривающие мемантин как средство для лечения сосудистой деменции и болезни Паркинсона (Ойуегагек е! а1., Сигг. АкЬштег Ке8., 2011). Так как было показано, что мемантин частично блокирует ΝΜΌΑ рецептор глютамата, достаточно резонно предположить, что уменьшение уровней глютамата за счет ингибирования глютаминазы также можно использовать для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции и болезни Паркинсона. Болезнь Альцгеймера, биполярное нарушение, связанная с ВИЧ деменция, болезнь Хантингтона, ишемический инсульт, болезнь Паркинсона, шизофрения, удар, травматический инсульт и сосудистая деменция за несколькими исключениями неврологических заболеваний коррелируют с повышенными уровнями глютамата. Таким образом, ингибирование глютаминазы раскрытыми в описании соединениями может ослабить или предотвратить неврологические заболевания. Поэтому в одном варианте такие соединения можно использовать для лечения или профилактики неврологических заболеваний.

Активация Т лимфоцитов индуцирует клеточный рост, пролиферацию и продуцирование цитокинов, тем самым удовлетворяя энергетические и биосинтетические потребности клеток. Г лютамин служит в качестве донора аминогрупп для синтеза нуклеотидов, и глютамат, первый компонент в метаболизме глютамина, играет основную роль в синтезе аминокислот и глютатиона, а также может включаться в цикл Кребса для продуцирования энергии (Сагг е! а1., 1. 1ттипо1., 2010). Стимулированная митогенами Т клеточная пролиферация и продуцирование цитокинов требуют высоких уровней метаболизма глютамина, поэтому ингибирование глютаминазы может служить средством иммунной модуляции. При рассеянном склерозе, воспалительном автоиммунном заболевании, активированная микроглиа демонстрирует активированную глютаминазу и выделение повышенных уровней внеклеточного глютамата. Уровни глютамина снижаются при сепсисе, поражениях, ожогах, хирургических операциях и упражнениях на выносливость (Са1йег е! а1, Апипо Асгйк, 1999). Такие ситуации приводят индивидуума к риску иммуно- 9 029707

супрессии. В действительности, обычно экспрессия гена глютаминазы и активность фермента оба повышаются в процессе активности Т клеток. Введение пациентам глютамина после трансплантации костного мозга приводит к низким уровням инфицирования и уменьшению отторжений трансплантатов (Сгоийег, Ргос. ΝιιΙγ. §ос, 2009). Т клеточная пролиферация и активация вовлечены в многочисленные иммунологические заболевания, такие как воспалительные заболевания пищеварительного тракта, болезнь Крона, сепсис, псориаз, артрит (включая ревматоидный артрит), рассеянный склероз, отторжение трансплантатов, инфекции, волчанка и диабет. В одном из вариантов настоящего изобретения раскрытые в описании соединения можно использовать для лечения или профилактики иммунологических заболеваний.

Печеночная энцефалопатия (НЕ) представляет собой серию кратковременных и обратимых неврологических и психиатрических дисфункций у пациентов с заболеванием печени или портосистемным шунтированием. НЕ не является единственным клиническим проявлением и может отражать обратимую метаболическую энцефалопатию, атрофию мозга, отек мозга или комбинацию указанных факторов; однако существующая в настоящее время гипотеза состоит в том, что накопление аммиака, большей частью поступающего из кишечника, играет ключевую роль в патофизиологии (Кйипдег е1 а1., С'Нп Ыует Όίδ, 2012). Дезаминирование глютамина в тонком кишечнике, почках и в мышечном синтезе - все вносят вклад в продуцирование аммиака. Нарушенный печеночный клиренс, вызванный гепатоклеточным клиренсом или портосистемным шунтированием, вызывает повышенное накопление аммиака. Токсичность аммиака поражает астроциты в мозге за счет синтетазы глютамина, которая метаболизирует аммиак с образованием повышенного количества глютамина. Глютамин, в свою очередь, привлекает воду в указанные астроциты, приводя к набуханию и к оксидативной дисфункции митохондрий. Считают, что образующийся в результате церебральный отек вносит вклад в неврологическую дисфункцию, наблюдаемую при НЕ (ΚανίΙΙ е1 а1., СПп Са81тоеп1ето1 Нера1о1. 2008). В одном из вариантов настоящего изобретения раскрытые в описании соединения можно использовать для лечения или профилактики НЕ.

Было показано, что первичные сенсорные нейроны в задних корешках спинного мозга повышают активность фермента глютаминазы после воспаления (МШег е1 а1., Раш Кекеатсй апб Ттеа1шеп1, 2012). Считают, что результирующее усиление продуцирования глютамата вносит вклад как в центральную, так и в периферическую сенсибилизацию, идентифицируемую как боль. Аспект настоящего изобретения представляет собой использование представленных в описании соединений для лечения или уменьшения боли. В некоторых вариантах такая боль может быть невропатической болью, болью, вызванной химиотерапией, или болью при воспалениях.

Высокие уровни содержания глюкозы в крови, высокие уровни инсулина и невосприимчивость инсулина являются факторами риска для развития сахарного диабета. Аналогично, высокое кровяное давление является фактором риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний. В последних сообщениях об обширных исследованиях больших групп людей указанные четыре фактора риска обратно пропорционально коррелируют с отношениями глютамин-глютамат в потоке крови (Сйеп е1 а1, Слгси1а1лоп„ 2012). Более того, отношения в плазме глютамин-глютамат обратно пропорционально коррелируют с возможными случаями сахарного диабета в течение 12 лет (Сйепд е1 а1, СйсШайоп, 2012). Эксперименты в моделях на животных согласуются с указанными результатами. Мыши, диета которых богата глютамином, демонстрируют пониженные уровни содержания глюкозы в крови в тестах на толерантность к глюкозе после 6 ч голодания, и внутрибрюшинная инъекция глютамина мышам быстро снижает их кровяное давление (Сйепд е1 а1, С1тси1а1юп, 2012). Поэтому вполне возможно, что ингибиторы глютаминазы, которые вызывают повышенные уровни глютамина и пониженные уровни глютамата, могут уменьшать случаи сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, печень и тонкий кишечник являются основными участками утилизации глютамина у животных с диабетом, и активность глютаминазы оказывается выше, чем нормальная в таких органах у диабетических крыс, индуцированных стрептозотоцином (\Уа1Гогб е1 а1, Вюсйет 1 1984; МНЫеих е1 а1, Ат 1 Рйу§ю1 Епбтосгшо1 Ме1аЬ, 2004). В одном из вариантов настоящего изобретения раскрытые в описании соединения можно использовать для лечения диабета. В другом варианте настоящего изобретения рассматриваемые в описании соединения можно использовать для снижения высокого кровяного давления.

В одном варианте способ лечения или профилактики раковых, иммунологических и неврологических заболеваний может включать введение соединения настоящего изобретения совместно с химиотерапевтическим агентом. Химиотерапевтические агенты, которые можно вводить совместно с соединениями настоящего изобретения, включают аминоглютетимид, амсакрин, анастрозол, аспарагиназу, бег, бикалутамид, блеомицин, бортезомиб, бузерелин, бусульфан, кампотецин, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, хлорамбуцил, хлороквин, цисплатин, ладрибин, клодронат, колхицин, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, деметоксивиридин, дексаметазон, дихлорацетат, диенэстрол, диэтилстилбестрол, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эстрадиол, экстрамустин, этопозид, эвкеролимус, эксеместан, филграстим, флударабин, флудрокортизон, фторурацил, флуоксиместерон, флутамид, гемцитабин, генистеин, гозерелин, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, интерферон, иринотекан, иронотекан, леналидомид, летрозол, леуковорин, леупролид, левамизол, ломустин, лонидамин, меклоретамин, медроксипрогестерон, мегестрол, мелпалан, меркаптопурин, месна, метформин, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, ноко- 10 029707

дазол, окстреотид, оксалиплатин, паклитаксель, памидронат, пентостатин, пернифосин, пликамицин, помалидомид, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, сорафениб, стрептозоцин, санитиниб, сурамин, тамоксифен, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, титаноцендихлорид, топотекан, трастузумаб, третиноин, винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин.

Для лечения раковых заболеваний было разработано множество комбинаций. В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения можно вводить совместно с комбинационной терапией. Примеры случаев комбинационной терапии, с которой можно совместно вводить соединения настоящего изобретения, включены в табл. 1.

Таблица 1

Примеры комбинационных терапий для лечения раковых заболеваний

Название	Терапевтические агенты
АВУ	доксорубицин, блеомицин, винбластин
ΑΒνϋ	доксорубицин, блеомицин, винбластин, вакарбазин
АС (грудь)	доксорубицин, циклофосфамид
АС (саркома)	доксорубицин, цисплатин
АС (нейробластома)	циклофосфамид, доксорубицин
АСЕ	циклофосфамид, доксорубицин, этопозид
АСе	циклофосфамид, доксорубицин
Αϋ	доксорубицин, дакарбазин
АР	доксорубицин, цисплатин
АКАС-ϋΝΚ	цитарабин, даунорубицин
В-САУе	блеомицин, ломустин, доксорубицин, винбластин
ВСУРР	кармустин, циклофосфамид, винбластин, прокарбазин, преднизон
ВЕАСОРР	блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон, филграстим
ВЕР	блеомицин, этопозид, цисплатин
ΒΙΡ	блеомицин, цисплатин, ифосфамид, месна
ВОМР	блеомицин, винкристин, цисплатин, митомицин
СА	цитарабин, аспарагиназа
С АВ О	цисплатин, метотрексат, блеомицин, винкристин
САЕ	циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил
САЬ-С	циклофосфамид, даунорубицин, винкристин, преднизон, аспарагиназа
САМР	циклофосфамид, доксорубицин, метотрексат, прокарбазин
САР	циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин
СаТ	карбоплатин, паклитаксель
САУ	циклофосфамид, доксорубицин, винкристин
САУЕ ΑΌϋ	САУ и этопозид
СА-УР16	циклофосфамид, доксорубицин, этопозид
СС	циклофосфамид, карбоплатин
СООР/УР-16	цисплатин, этопозид
СЕЕ	циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил
СЕРР(В)	циклофосфамид, этопозид, преднизон /с или без/ блеомицином
СЕУ	циклофосфамид, этопозид, винкристин
СЕ	цисплатин, фторурацил или карбоплатин фторурацил
СНАР	циклофосфамид или циклофосфамид, алтретаминин, доксорубицин, цисплатин
СЫУРР	хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизон
СНОР	циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон
СНОР-ВЬЕО	доб. блеомицин к СНОР
С15СА	циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин
СЬО-ВОМР	блеомицин, цисплатин, винкристин, митомицин
СМЕ	метотрексат, фторурацил, циклофосфамид

- 11 029707

СМЕТ	циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, преднизон
СМЕУР	циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, винкристин, преднизон
СМУ	цисплатин, метотрексат, винбластин
сиг	циклофосфамид, митоксантрон, фторурацил
СЫОР	циклофосфамид, митоксантрон, винкристин, преднизон
сов	цисплатин, винкристин, блеомицин
СООЕ	цисплатин, винкристин, доксорубицин, этопозид
СОМЬА	циклофосфамид, винкристин, метотрексат, леуковарин, цитарабин
СОМР	циклофосфамид, винкристин, метотрексат, преднизон
Схема Купера	циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, винкристин, преднизон
СОР	циклофосфамид, винкристин, преднизон
СОРЕ	циклофосфамид, винкристин, цисплатин, этопозид
СОРР	циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон
СР (хроническая лимфоцитарная лейкемия)	хлорамбуцил, преднизон
СР (рак яичников)	циклофосфамид, цисплатин
СТ	цисплатин, паклитаксель
ονϋ	цисплатин, винбластин, дакарбазин
ονι	карбоплатин, этопозид, ифосфамид, месна
СУР	циклофосфамид, винкристин, преднизон
СУРР	ломустин, прокарбазин, преднизон
ΟΥνΑϋΙΟ	циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дакарбазин
ϋΑ	даунорубицин, цитарабин
ϋΑΤ	даунорубицин, цитарабин, тиогуанин
ϋΑν	даунорубицин, цитарабин, этопозид
ОСТ	даунорубицин, цитарабин, тиогуанин
ϋΗΑΡ	цисплатин, цитарабин, дексаметазон
ϋΐ	доксорубицин, ифосфамид
ϋΤΙΟ/Тамоксифен	дакарбазин, тамоксифен
ϋνρ	даунорубицин, винкристин, преднизон
ΕΑΡ	этопозид, доксорубицин, цисплатин
ЕС	этопозид, карбоплатин
ΕΕΡ	этопозид, фторурацил, цисплатин
ЕЬЕ	этопозид, леуковорин, фторурацил
ΕΜΑ 8 6	митоксантрон, этопозид, цитарабин
ΕΡ	этопозид, цисплатин
ЕУА	этопозид, винбластин
ЕАС	фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид
ΕΑΜ	фторурацил, доксорубицин, митомицин
ΕΑΜΤΧ	метотрексат, леуковорин, доксорубицин
ΕΑΡ	фторурацил, доксорубицин, цисплатин
Е-СЬ	фторурацил, леуковорин
ЕЕС	фторурацил, циклофосфамид, эпирубицин
ΕΕϋ	фторурацил, этопозид, цисплатин
ЕЬ	флутамид, леупролид
ΕΖ	флутамид, гозерелинацетат имплант
ΗϋΜΤΧ	метотрексат, леуковорин
Неха-САЕ	алтретамин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил
1СЕ-Т	ифосфамид, карбоплатин, этопозид, паклитаксель, месна
ЮМТХ/6-МР	метотрексат, меркаптопурин, леуковорин
ΙΕ	ифосфамид, этопозид, месна
1£оУР	ифосфамид, этопозид, месна
ΙΡΑ	ифосфамид, цисплатин, доксорубицин

- 12 029707

М-2	винкристин, кармустин, циклофосфамид, преднизон, мелфалан
МАС-ΙΙΙ	метотрексат, леуковорин, дактиномицин, циклофосфамид
МАСС	метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, ломустин
МАСОР-В	метотрексат, леуковорин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, блеомицин, преднизон
МАЮ	месна, доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин
т-ВАСОО	блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, дексаметазон, метотрексат, леуковорин
МВ С	метотрексат, блеомицин, цисплатин
МС	митоксантрон, цитарабин
МВ	метотрексат, фторурацил, леуковорин
М1СЕ	ифосфамид, карбоплатин, этопозид, месна
ΜΙΝΕ	месна, ифосфамид, митоксантрон, этопозид
тФпФ-ВЕАМ	кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан
МОВР	блеомицин, винкристин, цисплатин, митомицин
МОР	мехлорэтамин, винкристин, прокарбазин
МОРР	мехлорэтамин, винкристин, прокарбазин, преднизон
МОРР/АВУ	мехлорэтамин, винкристин, прокарбазин, преднизон, доксорубицин, блеомицин, винбластин
МР (множественная	мелфалан, преднизон
меланома)
МР (рак простаты)	митоксантрон, преднизон
МТХ/б-МО	метотрексат, меркаптопурин
ΜΤΧ/6-ΜΡ/νΡ	метотрексат, меркаптопурин, винкристин, преднизон
МТХ-СООРАбг	метотрексат, леуковорин, цисплатин, доксорубицин
Μν (рак молочной	митомицин, винбластин
железы)
Μν (острая	митоксантрон, этопозид
миелоцитарная
лейкемия)
М-УАС	метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин
МУР	митомицинвинбластин, цисплатин
МУРР	мехлорэтамин, винбластин, прокарбазин, преднизон
ЫЕЬ	митоксантрон, фторурацил, леуковорин
ΝΟνΡ	митоксантрон, винбластин, винкристин
О РА	винкристин, преднизон, доксорубицин
ОРРА	Доб. прокарбазин к ОРА.
РАС	цисплатин, доксорубицин
РАС-1	цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид
РА-С1	цисплатин, доксорубицин
РС	паклитаксель, карбоплатин или паклитаксель, цисплатин
ρον	ломустин, прокарбазин, винкристин
РЕ	паклитаксель, эстрамустин
РЕЬ	цисплатин, фторурацил, леуковорин
РОС	преднизон, винкристин, ломустин
РгоМАСЕ	преднизон, метотрексат, леуковорин, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид
РгоМАСЕ/субаВОМ	преднизон, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, цитарабин, блеомицин, винкристин, метотрексат, леуковорин, котримоксазол

- 13 029707

РНоМАСЕ/МОРР	преднизон, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, мехлорэтамине, винкристин, прокарбазин, метотрексат, леуковорин
Рб/УМ	цисплатин, тенипозид
РУА	преднизон, винкристин, аспарагиназа
РУВ	цисплатин, винбластин, блеомицин
РУРА	преднизон, винкристин, даунорубицин, аспарагиназа
ЗМЕ	стрептозоцин, митомицин, фторурацил
ТАР	мехлорэтамин, доксорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид, преднизон
ТСР	паклитаксель, цисплатин, фторурацил
ΤΙΡ	паклитаксель, ифосфамид, месна, цисплатин
ТТТ	метотрексат, цитарабин, гидрокортизон
Торо/СТХ	циклофосфамид, топотекан, месна
УАВ-б	циклофосфамид, дактиномицин, винбластин, цисплатин, блеомицин
ЧАС	винкристин, дактиномицин, циклофосфамид
УАСАбг	винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, дактиномицин, винкристин
ЧАР	винкристин, доксорубицин, дексаметазон
УАТН	винбластин, доксорубицин, тиотепа, флуоксиместерон
УВАР	винкристин, кармустин, доксорубицин, преднизон
УВСМР	винкристин, кармустин, Мелфалан, циклофосфамид, преднизон
УС	винорелбин, цисплатин
УСАР	винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, преднизон
УР	винорелбин, доксорубицин
Уе1Р	винбластин, цисплатин, ифосфамид, месна
У1Р	этопозид, цисплатин, ифосфамид, месна
УМ	митомицин, винбластин
УМСР	винкристин, мелфалан, циклофосфамид, преднизон
УР	этопозид, цисплатин
ν-ΤΑϋ	этопозид, тиогуанин, даунорубицин, цитарабин
5 + 2	цитарабин, даунорубицин, митоксантрон
7 + 3	цитарабин с/ даунорубицином или идарубицином или митоксантроном
"8 и 1"	метилпреднизолон, винкристин, ломустин, прокарбазин, гидроксимочевина, цисплатин, цитарабин, дакарбазин

Пролиферация раковых клеток требует синтеза липидов. Обычно ацетил-соА, используемый для синтеза липидов, образуется из митохондриального пула пирувата, который образуется в результате гликолиза. Даже в условиях гипоксии, таких как те, которые существуют обычно в окружении опухоли, превращение пирувата в ацетил-соА внутри митохондрий оказывается нарушенным в сторону уменьшения. Последние исследования Ме!а11о е! а1. (2011) и Ми11еп е! а1. (2011) показали, что в таких условиях гипоксии клетки вместо этого в значительной степени переключаются на использование сигнального пути, включающего восстановительное карбоксилирование альфа-кетоглютарата с образованием ацетилсоА для липидного синтеза. Первая стадия указанного пути включает превращение глютамина в глютамат посредством ферментов глютаминазы. Затем глютамат превращается в альфа-кетоглютарат, и образовавшийся альфа-кетоглютарат превращается в изоцитрат на стадии восстановительного карбоксилирования, опосредованного ферментами изоцитратдегидрогеназы. Переключение на такую схему восстановительного карбоксилирования также происходит в некоторых клеточных линиях почечной карциномы, которые содержат или нарушенные митохондрии, или у них нарушен сигнальный путь для индуцирования фермента, ответственного за превращение гликолитического пирувата в ацетил-соА (Ми11еп е! а1 2011). Аналогичное переключение происходит в клетках, экспонированных ингибитором митохондриальной респираторной цепи, таким как метформин, ротенон и антимицин (Ми11еп при а1. 2011). Поэтому

- 14 029707

в некоторых вариантах настоящего изобретения авторы предлагают использование комбинации ингибиторов митохондриальной респираторной цепи и ингибиторов глютаминазы для одновременного увеличения зависимости раковых клеток от глютаминазозависимых каскадов реакций для синтеза липидов, в то же самое время ингибируя указанные каскады реакций.

Повышение зависимости от гликолиза в раковых клетках, по-видимому, связано с тем, что гипоксическое окружение опухоли нарушает дыхание митохондрий. Более того, уменьшение глюкозы индуцирует апоптоз в клетках, трансформированных МУС онкогеном. Такие полученные результаты предполагают, что ингибирование гликолиза может иметь терапевтическую ценность в предотвращении пролиферации раковых клеток. В настоящее время подтверждено множество гликолитических ингибиторов (РеНсапо с1 а1. 2006). Однако, как обнаружено Ζΐιηο с1 а1. (2012), "доступные гликолитические ингибиторы обычно не очень эффективны, и требуются их высокие дозы, которые могут вызывать высокие уровни системной токсичности". Так как раковые клетки обычно используют как глюкозу, так и глютамин в более высоких количествах, чем нормальные клетки, нарушение утилизации каждого из указанных метаболитов, по-видимому, имеет синергический эффект. Поэтому в некоторых вариантах настоящего изобретения авторы предложили использовать комбинации ингибиторов гликолитического сигнального пути и ингибиторов глютаминазы. Такие гликолитические ингибиторы включают 2-деоксиглюкозу, лонидамин, 3-бромпируват, иматиниб, окситиамин, рапамицин и их фармакологические эквиваленты. Гликолиз можно ингибировать косвенно, уменьшая содержание ΝΛΌ+ за счет повреждения ДНК, индуцированного алкилирующими ДНК агентами, через сигнальный путь, активируемый поли(АЭРрибоза)полимеразой (Ζοη§ е1 а1. 2004). Поэтому в одном варианте настоящего изобретения авторы предлагают использовать комбинацию алкилирующих ДНК агентов и ингибиторов глютаминазы. Раковые клетки используют пентозофосфатный сигнальный путь вместе с гликолитическим путем для создания метаболических промежуточных соединений, получаемых из глюкозы. Поэтому в другом варианте настоящего изобретения авторы предлагают использование комбинации ингибиторов фосфата пентозы, таких как 6-аминоникотинамид, вместе с ингибиторами глютаминазы.

В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения можно совместно вводить с использованием нехимических способов лечения рака. В некоторых вариантах соединение настоящего изобретения можно использовать совместно с радиационной терапией. В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения можно использовать совместно с хирургией, термоабляцией, терапией фокусированным ультразвуком, криотерапией или с любыми их комбинациями.

В некоторых вариантах различные соединения настоящего изобретения можно совместно вводить с одним или более из других соединений настоящего изобретения. Более того, такие комбинации можно совместно вводить с другими терапевтическими агентами, такими как другие агенты, подходящие для лечения раковых, иммунологических или неврологических заболеваний, такими как агенты, указанные выше. В некоторых вариантах совместное введение одного или более из дополнительных химиотерапевтических агентов с соединением настоящего изобретения обеспечивает синергический эффект, такой как представлен на фиг. 7. В некоторых вариантах совместное введение одного или более из дополнительных химиотерапевтических агентов обеспечивает аддитивный эффект.

В некоторых вариантах в настоящем изобретении предложен набор, включающий: а) одну или более из единичных дозированных форм соединения настоящего изобретения; Ь) одну или более из единичных дозированных форм химиотерапевтического агента, как раскрыто выше; и с) инструкции для введения соединения настоящего изобретения и химиотерапевтического агента.

В настоящем изобретении предложен набор, включающий:

a) лекарственную дозированную форму (например, одну или более из единичных дозированных форм), включающую соединение настоящего изобретения; и

b) инструкцию для введения лекарственной формы, например, для лечения или профилактики любого из обсуждавшихся выше состояний.

В некоторых вариантах указанный набор включает дополнительно инструкцию для введения лекарственного средства, включающего соединение настоящего изобретения, совместно с химиотерапевтическим агентом, как раскрыто выше. В некоторых вариантах указанный набор включает дополнительно второе лекарственное средство (например, в виде одной или более из единичных дозированных форм), включающее химиотерапевтический агент, как указано выше.

Определения.

Термин "ацил" является общепринятым в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбилС(О)-, предпочтительно алкилС(О)-.

Термин "ациламино" является общепринятым в данной области техники и относится к аминогруппе, замещенной ацильной группой, и может быть представлен, например, формулой гидрокар6κ^(0)ΝΗ-.

Термин "ацилокси" является общепринятым в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой гидрокарбилС(О)О-, предпочтительно алкилС(О)О-.

Термин "алкокси" относится к алкильной группе, предпочтительно к низшей алкильной группе, с присоединенным к ней кислородом. Представительные алкоксигруппы включают метокси, этокси, про- 15 029707

покси, трет-бутокси и т.п.

Термин "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой, и может быть представлен общей формулой алкил-О-алкил.

Термин "алкенил" в том смысле, как здесь использован, относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и включающей как "незамещенные алкенилы", так и "замещенные алкенилы", причем последние относятся к алкенильным фрагментам с заместителями, заменяющими водород у одного или более из углеродов алкенильной группы. Такие заместители могут находиться у одного или более из углеродов, которые включены или не включены в одну или более из двойных связей. Более того, такие заместители включают все те, которые перечислены для алкильных групп, как обсуждается далее, за исключением случаев, когда запрещены из соображений стабильности. Например, возможно замещение алкенильной группы одной или более из алкильной, карбоциклильной, арильной, гетероциклильной или гетероарильной групп.

Термин "алкильная" группа или "алкан" представляет собой неароматический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью, которая является полностью насыщенной. Обычно алкильная группа с неразветвленной или разветвленной цепью содержит от 1 до около 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до около 10, если не определено иначе. Примеры алкильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, пентил и октил. С₁-С₆ неразветвленная или разветвленная алкильная группа также именуется как "низшая алкильная" группа.

Кроме того, термин "алкил" (или "низший алкил") в том смысле, как использован в описании, примерах и формуле изобретения, включает как "незамещенные алкилы" так и "замещенные алкилы", причем последние относятся к алкильным фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород у одного или более из углеродов углеводородного скелета. Такие заместители, если не указано иначе, включают, например, галогеновые, гидроксильные, карбонильные (такие как карбонил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонильные (такие как тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксильные, фосфорильные, фосфатные, фосфонатные, фосфинатные, амино, амидо, амидино, имино, циано, нитро, азидо, сульфгидрильные, алкилтио, сульфатные, сульфонатные, сульфамоильные, сульфонамидо, сульфонильные, гетероциклильные, аралкильные или ароматические или гетероароматические фрагменты. Специалистам должно быть понятно, что фрагменты, являющиеся заместителями на углеводородной цепи, сами могут быть замещены. Так, например, заместители замещенного алкила могут включать замещенные и незамещенные формы амино, азидо, имино, амидо, фосфорила (включая фосфонат и фосфинат), сульфонила (включая сульфат, сульфонамидо, сульфамоил и сульфонат) и силильные группы, также как простые эфиры, алкилтиогруппы, карбонилы (включая кетоны, альдегиды, карбонаты и сложные эфиры), -СР₃, -СЫ и т.п. Примеры замещенных алкилов раскрыты далее. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены алкилами, алкенилами, алкокси, алкилтио, аминоалкилами, карбонилзамещенными алкилами, -СР₃, -СЫ и т.п.

Подразумевается, что термин "Сх-у", когда используется в связи с химическим фрагментом, таким как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, включает группы, которые содержат от х до у углеродов в цепи. Например, термин "Сх_-у алкил" относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, включая алкильные группы с неразветвленной цепью и алкильные группы с разветвленной цепью, которые содержат от х до у углеродов в цепи, включая галидалкильные группы, такие как трифторметил и 2,2,2-трифторэтил и т.д. Со алкил означает водород в случае, если указанная группа является концевой, и связь - если внутренней. Термины "С_2-у алкенил" и "С_2-у алкинил" относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможностям замещения описанным выше алкилам, но которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно.

Термин "алкиламино" в том смысле, как здесь использован, относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой.

Термин "алкилтио" в том смысле, как здесь использован, относится к тиольной группе, замещенной алкильной группой, и может быть представлен общей формулой алкил 8-.

Термин "алкинил" в том смысле, как здесь использован, относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну тройную связь и включает как "незамещенные алкинилы", так и "замещенные алкинилы", причем последние относятся к алкинильным фрагментам, содержащим заместители, заменяющие водород у одного или более из углеродов алкинильной группы. Такие заместители могут находиться у одного или более из углеродов, которые включены или не включены в одну или более из тройных связей. Более того, такие заместители включают все те, которые рассматривались выше в отношении алкильных групп, за исключением случаев, когда стабильность запрещена из соображений стабильности. Например, рассматривается замещение алкинильных групп одной или более из алкильной, карбоциклильной, арильной, гетероциклильной или гетероарильной групп.

Термин "амид" в том смысле, как здесь использован, относится к группе

- 16 029707

о

где каждый К¹⁰ независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу, или два К¹⁰ взятые вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термины "амин" и "амино" приняты в указанной области техники и относятся как к незамещенным, так и к замещенным аминам и их солям, например, фрагменту, который может быть представлен формулами

где каждый К¹⁰ независимо представляет собой водород или гидрокарбильную группу, или два К¹⁰, взятые вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термин "аминоалкил" в том смысле, как здесь использован, относится к алкильной группе, замещенной аминогруппой.

Термин "аралкил" в том смысле, как здесь использован, относится к алкильной группе, замещенной арильной группой.

Термин "арил" в том смысле, как здесь использован, включает замещенную или незамещенную однокольцевую ароматическую группу, в которой каждый атом кольца представляет собой углерод. Предпочтительно, если кольцо является 5-7-членным кольцом, более предпочтительны 6-членные кольца. Термин "арил" также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических кольца, в которых два или более углерода являются общими для двух примыкающих колец, где по меньшей мере одно из колец является, например, ароматическим, а другое циклическое кольцо может быть циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, арилом, гетероарилом и/или гетероциклилом. Арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен, фенол, анилин и т.п.

Термин "карбамат" является общепринятым в данной области техники и относится к группе о о

АЛ,'*¹⁰ АХ*¹⁰

N

Ц⁹

Ν'

К⁹

где К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород или гидрокарбильную группу, такую как алкильная группа, или К⁹ и К¹⁰, взятые вместе с прерывающим атомом (атомами), образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термины "карбоцикл" и "карбоциклический" в том смысле, как здесь использованы, относятся к насыщенному или ненасыщенному кольцу, в котором каждый атом кольца является углеродом. Термин карбоцикл включает как ароматические карбоциклы, так и неароматические карбоциклы. Неароматические карбоциклы включают как циклоалкановые кольца, в которых все атомы углерода являются насыщенными, так и циклоалкеновые кольца, которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Термин "карбоцикл" включает 5-7-членные моноциклические и 8-12-членные бициклические кольца. Каждое кольцо бициклического карбоцикла может быть выбрано из насыщенного, ненасыщенного и ароматического колец. Карбоцикл включает бициклические молекулы, в которых один, два или три или более атомов являются общими для двух колец. Термин "конденсированный карбоцикл" относится к бициклическому карбоциклу, в котором каждое из колец имеет два общих соседних атома с другим кольцом. Каждое кольцо конденсированного карбоцикла можно выбрать из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. В примерном варианте ароматическое кольцо, например фенил, может быть конденсировано с насыщенным или ненасыщенным кольцом, например циклогексаном, циклопентаном или циклогексеном. Любые комбинации насыщенных, ненасыщенных и ароматических бициклических колец, если позволяет валентность, включены в определение карбоциклический. Примеры "карбоциклов" включают циклопентан, циклогексан, бицикло[2.2.1]гептан, 1,5-циклооктадиен, 1, 2, 3, 4-тетрагидронафталин, бицикло[4.2.0]окт-3-ен, нафталин и адамантан. Примеры конденсированных карбоциклов включают декалин, нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, бицикло[4.2.0]октан, 4, 5,6,7-тетрагидро-1Н-инден и бицикло[4.1.0]гепт-3-ен. "Карбоциклы" могут быть замещенными по любому одному или более из положений, способных нести атом водорода.

Группа "циклоалкила" представляет собой циклический углеводород, который является полностью насыщенным. Термин "циклоалкил" включает моноциклические и бициклические кольца. Обычно моноциклическая циклоалкильная группа содержит от 3 до около 10 атомов углерода, более типично от 3 до 8 атомов углерода, если не определено иначе. Второе кольцо бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Циклоалкилы включают бициклические молекулы, в которых один, два или три или более из атомов принадлежат одновременно двум коль- 17 029707

цам. Термин "конденсированный циклоалкил" относится к бициклическому циклоалкилу, в котором каждое из колец разделяет два соседних атома с другим кольцом. Второе кольцо конденсированного бициклического циклоалкила может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец.

"Циклоалкенильная" группа представляет собой циклический углеводород, содержащий одну или более из двойных связей.

Термин "карбоциклилалкил" в том смысле, как здесь использован, относится к алкильной группе, замещенной карбоциклической группой.

Термин "карбонат" является принятым в рассматриваемой области техники и относится к группе -ОСО₂-К¹⁰, где К¹⁰ представляет собой гидрокарбильную группу.

Термин "карбокси" в том смысле, как здесь использован, относится к группе, соответствующей формуле -СО₂Н.

Термин "сложный эфир" в том смысле, как здесь использован, относится к группе -С(О)ОК¹⁰, где К¹⁰ представляет собой гидрокарбильную группу.

Термин "простой эфир" в том смысле, как здесь использован, относится к гидрокарбильной группе, связанной через кислород с другой гидрокарбильной группой.

Соответственно простым эфирным заместителем гидрокарбильной группы может быть гидрокарбил-О-. Простые эфиры могут быть или симметричными, или несимметричными. Примеры простых эфиров включают, но ими не ограничиваются, гетероцикл-О-гетероцикл и арил-О-гетероцикл. Простые эфиры включают "алкоксиалкильные" группы, которые могут иметь общую формулу алкил-О-алкил.

Термины "гало" и "галоген" в том смысле, как здесь использованы, означают галоген и включают хлор, фтор, бром и йод.

Термины "гетаралкил" и "гетероаралкил" в том смысле, как здесь использованы, относятся к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.

Термин "гетероалкил" в том смысле, как здесь использован, относится к насыщенной или ненасыщенной цепи атомов углерода и по меньшей мере одному гетероатому, где нет двух соседних гетероатомов.

Термины "гетероарил" и "гетарил" включают замещенные или незамещенные ароматические однокольцевые структуры, предпочтительно 5-7-членные кольца, более предпочтительно 5-6-членные кольца, причем кольцевые структуры включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно один или два гетероатома. Термины "гетероарил" и "гетарил" также включают полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических кольца, в которых два или более углерода являются общими для двух соседних колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами, гетероарилами и/или гетероциклилами. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п.

Термин "гетероатом" в том смысле, как здесь использован, означает атом любого элемента, отличающегося от углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера.

Термины "гетероциклил", "гетероцикл" и "гетероциклический" относятся к замещенным или незамещенным неароматическим кольцевым структурам, предпочтительно 3-10-членным кольцам, более предпочтительно 3-7-членным кольцам, где кольцевые структуры включают по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно один или два гетероатома.

Термины "гетероциклил" и "гетероциклический" также включают полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических кольца, в которых два или более углерода являются общими для двух соседних колец, где по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами, гетероарилами и/или гетероциклилами. Гетероциклильные группы включают, например, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, лактоны, лактамы и т.п.

Термин "гетероциклилалкил" в том смысле, как здесь использован, относится к алкильной группе, замещенной гетероциклической группой.

Термин "гидрокарбил" в том смысле, как здесь использован, относится к группе, которая связана через атом углерода, который не имеет =О или =8 заместителей, и обычно содержит по меньшей мере одну углерод-водородную связь и имеет преимущественно углеродный скелет, но может необязательно включать гетероатомы. Так группы, подобные метилу, этоксиэтилу, 2-пиридилу и трифторметилу, рассматривают как гидрокарбильные для целей рассматриваемой заявки, но заместители, такие как ацетил (у которого есть =О заместитель на связывающем углероде) и этокси (который связан через кислород, а не углерод) не рассматривают. Гидрокарбильные группы включают, но ими не ограничиваются, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероциклил, алкил, алкенил, алкинил и их комбинации.

Термин "гидроксиалкил" в том смысле, как здесь использован, относится к алкильной группе, замещенной гидроксигруппой.

- 18 029707

Подразумевают, что термин "низший", если его используют в связи с химическим фрагментом, таким как ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси, включает группы, в которых имеются десять или меньше неводородных атомов и заместитель, предпочтительно шесть или меньше. Термин "низший алкил", например, относится к алкильной группе, которая содержит десять или меньше атомов углерода, предпочтительно шесть или меньше. В некоторых вариантах ацил, ацилокси, алкил, алкенил, алкинил или алкокси заместители, определенные в описании, представляют собой соответственно низший ацил, низший ацилокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил или низший алкокси, независимо от того появляются они отдельно или в комбинации с другими заместителями, такими как и перечисленные гидроксиалкил и аралкил (в таком случае, например, атомы в арильной группе не учитывают, когда подсчитывают количество атомов углерода в алкильном заместителе).

Термины "полициклил", "полицикл" и "полициклический" относятся к двум или более кольцам (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы, гетероарилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атома являются общими для двух примыкающих колец, например, такие кольца являются "конденсированными кольцами". Каждое из колец полицикла может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах каждое из колец полицикла содержит от 3 до 10 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 7.

Термин "силил" относится к силиконовому фрагменту, к которому присоединены три гидрокарбильные фрагмента.

Термин "замещенный" относится к фрагментам, содержащим заместители, заменяющие водород у одного или более из углеродов скелета. Следует понимать, что "замещение" или "замещенный" включает подразумеваемую оговорку, что такое замещение существует в соответствии с разрешенной валентностью замещаемого атома и заместителя, и что в результате замещения образуется стабильное соединение, например, такое, которое спонтанно не претерпевает трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.д. В том смысле, как здесь использован, термин "замещенный" он включает все возможные заместители органических соединений. В широком аспекте разрешенные заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Возможные заместители могут быть одним или более из одинаковых или различных подходящих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые возможные заместители - органические соединения, раскрытые в описании, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Заместители включают любые раскрытые в описании заместители, например галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбонил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Специалистам в рассматриваемой области должно быть понятно, что заместители сами могут быть замещенными, если это возможно. Если нет конкретного указания на "незамещенный", ссылки на химические фрагменты в описании следует понимать как включающие замещенные варианты. Например, подразумевают, что ссылки на "арильную" группу или фрагмент включают как замещенные, так и незамещенные варианты.

Термин "сульфат" является общепринятым в данной области техники и относится к группе -О8О₃Н, или ее фармацевтически приемлемой соли.

Термин "сульфонамид" является общепринятым в данной области техники и относится к группе, представленной общей формулой

где К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород или гидрокарбил, такой как алкил, или К⁹ и

К¹⁰, взятые вместе с прерывающим атомом (атомами), образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термин "сульфоксид" является общепринятым в данной области техники и относится к группе -8(О)-К¹⁰, где К¹⁰ представляет собой гидрокарбил.

Термин "сульфонат" является общепринятым в данной области техники и относится к группе 8О₃Н, или ее фармацевтически приемлемой соли.

Термин "сульфон" является общепринятым в данной области техники и относится к группе -3(О)₂К¹⁰, где К¹⁰ представляет собой гидрокарбил.

Термин "тиоалкил" в том смысле, как здесь использован, относится к алкильной группе, замещенной тиольной группой.

Термин "тиоэфир" в том смысле, как здесь использован, относится к группе -С(О)8К¹⁰ или -8С(О)К¹⁰, где К¹⁰ представляет собой гидрокарбил.

Термин "тиоэфир" в том смысле, как здесь использован, эквивалентен эфиру, в котором кислород

- 19 029707

заменен на серу.

Термин "мочевина" является общепринятым в данной области техники и может быть представлен общей формулой

где К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород или гидрокарбил, такой как алкил, или К⁹ взятый вместе с К¹⁰ и прерывающим атомом (атомами) образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.

Термин "защитная группа" относится к группе атомов, которые, будучи присоединены к реакционноспособной функциональной группе в молекуле, маскируют, уменьшают или предотвращают реакционную способность указанной функциональной группы. Обычно защитную группу можно селективно удалить при желании во время процесса синтеза. Примеры защитных групп можно найти у Огеепе анб \Уи15. Рго1есЦуе Огоирк ίη Огдашс Сйет1к1гу, 3гб Еб., 1999, ίοΐιη \Убеу & δοηκ, ΝΥ и Наггйоп е1 а1, Сотрепбшт οί ЗуЩНебс Огдашс Мебюбк, УоЕ. 1-8, 1971-1996, ίοΐιη \Убеу & δοηκ, ΝΥ. Представительные азотзащищающие группы включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("ΤΈΖ"), трет-бутоксикарбонил ("Βο^'), триметилсилил ("ΤΜδ"), 2триметилсилилэтансульфонил ("ΤΕδ"), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9флуоренилметилоксикарбонил ("РМОС"), нитровератрилоксикарбонил ("ΝνΟΟ") и т.п. Представительные гидроксил защищающие группы включают, но ими не ограничиваются, те, в которых гидроксильная группа или ацилирована (этерифицирована), или алкилирована, такие как бензил и тритиловые эфиры, также как алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилильные эфиры (например, группы ТМС или ΤΓΡδ), гликолевые эфиры, такие как производные этиленгликоля и пропиленгликоля, и аллиловые эфиры.

Термин "поставщики медицинских услуг" относится к индивидуумам или организациям, которые поставляют медицинские услуги людям, медицинским организациям и т.д. Примеры "поставщиков медицинских услуг" включают врачей, больницы, органы предоставления постоянной медицинской помощи, учреждения с квалифицированным сестринским уходом, пункты оказания помощи в подострых ситуациях, клиники, многопрофильные клиники, независимые амбулаторные центры, агентства медицинского обслуживания на дому и НМО'к (организации медицинского обеспечения).

В том смысле, как здесь использован, терапевтический термин "предотвращает" заболевание или состояние относится к соединению, которое в статистическом образце уменьшает проявление нарушения или состояния в обработанном образце относительно необработанного контрольного образца или задерживает проявление или уменьшает тяжесть одного или более из симптомов заболевания или состояния относительно нарушения или состояния необработанного контрольного образца.

Термин "лечение" включает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин "профилактическое или терапевтическое" лечение является общепринятым в данной области техники и включает введение хозяину одного или более из элементов композиции. Если композицию вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного - хозяина), тогда лечение является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от возникновения указанного нежелательного состояния), тогда как, если его вводят после проявления указанного нежелательного состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для исключения, облегчения или стабилизации существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термин "пролекарство" включает соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты настоящего изобретения (например, соединение формулы I). Общий способ получения пролекарства состоит во включении одного или более из выбранных фрагментов, которые гидролизуются в физиологических условиях, высвобождая нужную молекулу. В других вариантах пролекарство превращается в результате ферментативной активности животного - хозяина. Например, сложные эфиры или карбонаты (например, эфиры или карбонаты спиртов или карбоновых кислот) являются предпочтительными пролекарствами настоящего изобретения. В некоторых вариантах некоторые или все представленные выше соединения формулы I и лекарственные средства можно заменить соответствующими подходящими пролекарствами, например, такими, где гидроксил в исходном соединении присутствует в форме сложного эфира или карбоната, или карбоновая кислота, присутствующая в исходном соединении, представлена в форме эфира.

Фармацевтические композиции.

Композиции и способы настоящего изобретения могут быть использованы для лечения нуждающегося в нем индивидуума. В некоторых вариантах индивидуумом является млекопитающее, такое как человек, или нечеловеческое млекопитающее. При введении животному, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, включающей, например, соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалистам в данной области и включают, например, водные рас- 20 029707

творы, такие как вода или физиологически буферированный солевой раствор, или другие растворители или носители, такие как гликоли, глицерин, масла, такие как оливковое масло, или органические сложные эфиры для инъекций. В предпочтительном варианте, если такие фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, особенно для инвазивных способов введения (т.е. таких способов, как инъекция или имплантация, которые обеспечивают транспорт или диффузию через эпителиальный барьер), указанный водный раствор должен быть апирогенным или практически апирогенным. Эксципиенты можно выбрать, например, так, чтобы осуществить отсроченное высвобождение агента или селективное попадание в одну или более из клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может быть в дозовой форме, такой как таблетка, капсула (включая капсулы, заполненные гранулами, и желатиновые капсулы), гранула, лиофилизированная форма для восстановления, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, форма для инъекций или т.п. Композиции могут также присутствовать в системе чрезкожной доставки, например в виде накожных пластырей. Композиция может также присутствовать в виде раствора, подходящего для местного введения, такого как глазные капли.

Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, которые, например, стабилизируют, повышают растворимость или повышают абсорбцию соединения, такого как соединение настоящего изобретения. Такие физиологически приемлемые агенты включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глютатион, хелатирующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы или эксципиенты. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, например, от способа введения композиции. Лекарственная форма фармацевтической композиции может быть самоэмультирующейся системой доставки лекарственных средств или самомикроэмультирующейся системой доставки лекарственных средств. Фармацевтическая композиция (лекарственное средство) также может быть липосомной или другой полимерной матрицей, в которую могут быть включены, например, соединения настоящего изобретения. Липосомы, например, которые включают фосфолипиды или другие липиды, являются нетоксичными, физиологически приемлемыми и метаболизируемыми носителями, которые относительно просто получать и вводить.

Термин "фармацевтически приемлемые" используют в описании для ссылки на такие соединения, материалы, композиции и/или дозированные формы, которые в объеме известного медицинского суждения являются подходящими для использования и контакта с тканями человеческого организма или организма животного без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, совмещающими разумное соотношение эффективность/риск.

Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" в том смысле, как здесь использован, означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый носитель должен быть "приемлемым" и в смысле совместимости с другими ингредиентами лекарственного средства и не быть вредным для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошок трагаканта; (5) мальт; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, масло сафлоры, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферирующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях.

Фармацевтическую композицию (лекарственное средство) можно вводить субъекту любым из множества способов введения, включая, например, пероральный (например, жидкие композиции в водных или неводных растворах или суспензии, таблетки, капсулы (включая капсулы с гранулами и желатиновые капсулы), болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык); поглощение через слизь ротовой полости (например, сублингвально); анально, ректально или вагинально (например, в виде пессариев, кремов или пенок); парэнтерально (включая трансмукозально, внутривенно, подкожно или интратекально, например, в виде стерильных растворов или суспензий); назально; внутрибрюшинно; подкожно; трансдермально (например, в виде накожных пластырей); и местно (например, в виде кремов, мазей или спреев, наносимых на кожу, или в виде глазных капель). Соединения могут быть также приготовлены в форме для ингаляций. В некоторых вариантах соединения могут быть просто растворены или суспендированы в стерильной воде. Детали соответствующих способов введения можно найти, например, в патентах США №№ 6110973, 5763493, 5731000, 5541231, 5427798, 5358970 и 4172896, также как и в цитированных в описании патентах.

Лекарственные формы могут обычно быть представлены в единичной дозовой форме и могут быть получены любым из способов, известных в фармацевтике. Количество активного ингредиента, которое

- 21 029707

может быть скомбинировано с материалом носителя для получения единичной дозовой формы, будет меняться в зависимости от подлежащего лечению хозяина, особенно от способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть скомбинировано с материалом носителя для получения единичной дозовой формы, обычно является таким количеством соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. Обычно в расчете на 100% такое количество будет составлять от около 1 до около 99% активного ингредиента, предпочтительно от около 5 до около 70%, наиболее предпочтительно от около 10 до около 30%.

Способы получения указанных лекарственных форм или композиций включают стадию тщательного смешивания активного соединения, такого как соединение настоящего изобретения, с носителем и, необязательно, с одним или более из вспомогательных ингредиентов. Обычно лекарственные формы приготавливают, равномерно и тщательно смешивая соединение настоящего изобретения с жидкими носителями, или с тонко измельченными твердыми носителями, или и с теми и другими, и затем при необходимости придавая форму полученному продукту.

Лекарственные формы настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул (включая капсулы, заполненные гранулами, и желатиновые капсулы), саше, пилюль, таблеток, пастилок (используя вкусовую основу, обычно сахарозу и смолу акации или трагаканта), лиофилизированных препаратов, порошков, гранул или в виде растворов или суспензий, в виде водных или неводных жидкостей, или в виде эмульсий типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсиров или сиропов, или в виде пастилок (используя инертные основания, такие как желатин и глицерин, или сахароза и смола акации) и/или в виде препаратов для полоскания рта и т.п., причем каждая форма содержит заранее определенное количество соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения можно также вводить в виде болюсов, электуариев или паст.

Для приготовления твердых дозированных форм для перорального введения (капсулы (включая капсулы, заполненные гранулами, и желатиновые капсулы), таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.), активный ингредиент смешивают с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любым из следующих: (1) наполнители или увеличивающие объем агенты, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или смола акации; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как четвертичные соединения аммония; (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрийлаурилсульфат и их смеси; (10) комплексообразующие агенты, такие как модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красящие агенты. В случае капсул (включая капсулы, заполненные гранулами, и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также включать буферирующие агенты. Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве наполнителей мягких и твердых заполняемых желатиновых капсул, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочные сахара, также как высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Таблетки можно получить прессованием или плавлением необязательно с одним или более из вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получить, используя связующие (например, желатин или гидроксипропилметилцеллюлозу), смазывающие агенты, инертные разбавители, консерванты, разрыхлители (например, натрийкрахмалгликолят или сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу), поверхностно активные или диспергирующие агенты. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошокообразных соединений, увлажненных инертным жидким разбавителем.

Таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая капсулы, заполненные гранулами, и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, могут быть необязательно с насечками или получены в оболочке или с покрытием, таким как желудочные покрытия и другие покрытия, хорошо известные специалистам в области фармацевтических лекарственных средств. Они могут также быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу и варьируя пропорции для получения необходимого профиля высвобождения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Их можно стерилизовать, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, или включая стерилизующие агенты в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять в стерильной воде, или некоторых других стерильных средах для инъекций непосредственно перед использованием. Такие композиции могут также необязательно содержать рентгеноконтрастные агенты и могут быть композициями, которые высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только, или предпочтительно, в определенных участках желудочнокишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры возможных для использования веществ, в кото- 22 029707

рые заключают композиции, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме при необходимости с одним или более из раскрытых выше эксципиентов.

Жидкие дозированные формы, которые можно использовать для перорального введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, лиофилизированные препараты для восстановления, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных ингредиентов жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые специалистами в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, циклодекстрины и их производные, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот и сорбита и их смеси.

Помимо инертных разбавителей композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые, красящие агенты, отдушки и консерванты.

Суспензии помимо активных соединений могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбитола, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.

Лекарственные формы фармацевтических композиций для ректального, вагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые можно получить при смешивании одного или более из активных соединений с одним или более из подходящих нераздражающих эксципиентов или носителей, включающих, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела, и поэтому расплавляются в ректуме или в вагинальной полости, высвобождая активное соединение.

Лекарственные формы фармацевтических композиций для введения в рот могут быть представлены в виде полосканий для рта, или перорального спрея, или мази для рта.

Альтернативно или дополнительно композиции могут быть созданы для доставки через катетер, стент, провод или другие интралюминальные устройства. Доставка через такие устройства может быть особенно удобной для доставки в мочевой пузырь, уретру, мочеточник, ректум или кишечник.

Лекарственные формы, которые можно использовать для вагинального введения, также включают лекарственные формы в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих такие носители, которые, как хорошо известно специалистам, окажутся подходящими.

Дозированные формы для местного или трансдермального введения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляций. Активные соединения можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллантами, которые могут потребоваться.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать в дополнение к активному соединению эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать в дополнение к активному соединению эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, кальция силикаты и порошок полиамида или смеси таких веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелланты, такие как хлорфторуглеводороды, и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом, обеспечения контролируемой доставки соединения настоящего изобретения в организм. Такие дозированные формы можно получить, растворяя или диспергируя активное соединение в подходящей среде. Усилители абсорбции также можно использовать для увеличения проницаемости соединения через кожу. Скорость такого проникновения можно контролировать или используя регулирующую скорость мембрану, или диспергируя соединение в полимерную матрицу или гель.

Офтальмологические лекарственные средства, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматривают как включенные в объем настоящего изобретения. Примеры офтальмологических лекарственных форм раскрыты в публикациях США №№ 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 и 2005/004074 и в патенте США № 6583124, содержания которых включено в описание посредством ссылки. При желании, жидкие офтальмологические лекарственные формы обладают характеристиками, аналогичными характеристикам слезной жидкости, внутриглазной жидкости или жидкой составляющей стекловидного тела, или совместимы с такими жидкостями. Предпочтительным способом введения является местное введение (например, наружное введение, такое как глазные капли, или введение с помощью импланта).

Выражения "парентеральное введение" и "введение парентерально" в том смысле, как здесь исполь- 23 029707

зованы, означают способы введения, отличающиеся от энтерального и местного введения, обычно с помощью инъекций, и включают, без ограничений, внутривенные, внутримышечные, интраартериальные, интратекальные, интракапсулярные, интраорбитальные, интракардиальные, интрадермальные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные, под кутикулу, внутрисуставные, субкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные и интрастернальные инъекции и вливания.

Фармацевтические композиции, подходящие для парэнтерального введения, включают одно или более из активных соединений в комбинации с одним или более из фармацевтически приемлемых стерильных изотонических водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий или стерильных порошков, которые могут быть восстановлены в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед употреблением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные вещества, которые придают лекарственным средствам изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, и т.п.) и подходящие их смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, используя кроющие материалы, такие как лецитин, поддерживая необходимый размер частиц в случае дисперсий и используя поверхностно-активные агенты.

Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить за счет включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Может также оказаться желательным включать в такие композиции изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия, и т.п. Кроме того, пролонгированную абсорбцию фармацевтических форм для инъекций можно обеспечить за счет включения агентов, которые откладывают абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

В некоторых случаях для пролонгирования эффекта лекарственного средства бывает желательным замедлить абсорбцию средства при подкожных или внутримышечных инъекциях. Это можно осуществить, используя жидкие суспензии кристаллического или аморфного материала, обладающего плохой растворимостью в воде.

Скорость абсорбции лекарственного средства тогда зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размеров кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, отложенную абсорбцию парэнтерально введенной лекарственной формы осуществляют, растворяя или суспендируя лекарственно средство в масляном носителе.

Формы депо для инъекций получают, создавая микроинкапсулированные матрицы рассматриваемых соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретно используемого полимера скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(сложные ортоэфиры) и поли(ангидриды). Лекарственные формы депо для инъекций также получают, заключая лекарственное средство в липосомы или в микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Для применения в способах настоящего изобретения активные соединения можно использовать рег ке или в виде фармацевтических композиций, содержащих, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Способы введения могут также осуществляться с использованием перезагружаемых или биоразлагаемых устройств. В последние годы были разработаны и тестированы ш У1уо различные полимерные устройства, обеспечивающие направленную доставку лекарственных средств, включая белковые биофармацевтические. Различные биосовместимые полимеры (включая гидрогели), включая как биоразлагаемые, так и неразлагаемые полимеры, можно использовать для создания имплантов для длительного высвобождения соединения в конкретном мишеневом сайте.

Реальные уровни доз активных ингредиентов и фармацевтических композиций могут меняться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения необходимой терапевтической реакции у конкретного пациента, причем композиция и способ введения не должны быть токсичны для пациента.

Выбранные уровни доз будут зависеть от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения или комбинации соединений, или их эфиров, солей или амидов, от способа введения, времени введения, скорости экскреции конкретного используемого соединения (соединений), длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, которые используют в комбинации с конкретным используемым соединением (соединениями), возраста, пола, массы, общего состояния здоровья и медицинской предыстории подлежащего лечению пациента и подобных факторов, хорошо известных специалистам в области медицины.

Опытный врач или ветеринар сможет легко определить и прописать необходимое терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар смогут начать с

- 24 029707

доз фармацевтической композиции или соединения на уровне, который ниже необходимого, для достижения необходимого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозы до тех пор, пока указанный эффект не будет достигнут. Под "терапевтически эффективным количеством" подразумевают концентрацию соединения, которая достаточна для того, чтобы вызвать необходимый терапевтический эффект. Обычно понимают, что эффективное количество соединения будет меняться в зависимости от массы, пола, возраста и медицинской истории субъекта. Другие факторы, которые влияют на эффективное количество, включают, но ими не ограничиваются, тяжесть состояния пациента, подлежащее лечению нарушение, стабильность соединения и, при желании, другого типа терапевтического агента, который вводят совместно с соединением настоящего изобретения. Большие полные дозы можно вводить многочисленным введением агента. Способы определения эффективности и дозировки хорошо известны специалистам в данной области (188е1ЬасЬег е1 а1. (1996) Нат8оп'8 Ргшс1р1е8 о£ 1п1егпа1 Мейюше 13 ей., 18141882, включено в описание по ссылке).

Обычно подходящая дневная доза активного соединения, используемого в композициях и способах настоящего изобретения, будет такой, что количество соединения является наинизшей дозой, эффективной для достижения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от изложенных выше факторов.

При желании эффективную дневную дозу активного соединения можно вводить в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых отдельно с соответствующими интервалами в течение дня, необязательно в единичных дозированных формах. В некоторых вариантах настоящего изобретения активное соединение можно вводить два или три раза ежедневно. В предпочтительных вариантах активное соединение вводят один раз ежедневно.

Пациентом, получающим указанное лечение, является любое нуждающееся в этом животное, включая приматов и особенно человека и других млекопитающих, таких как лошади, рогатый скот, свиньи и овцы, домашняя птица и домашние животные.

В некоторых вариантах соединения настоящего изобретения можно использовать отдельно или совместно вводить другого типа терапевтическими агентами. В том смысле, как здесь использовано, выражение "совместное введение" относится к любой форме введения двух или более различных терапевтических соединений, таким образом, что второе соединение вводят пока ранее введенное терапевтическое соединение еще эффективно в организме (например, два соединения одновременно эффективные в организме пациента, при этом могут включать синергические эффекты указанных двух соединений). Например, различные терапевтические соединения можно вводить или в одной и той же лекарственной форме, или в отдельных лекарственных формах, или одновременно, или последовательно. В некоторых вариантах различные терапевтические соединения можно вводить в течение 1, 12, 24, 36, 48, 72 ч или недели друг за другом. Таким образом, индивидуум, который получает такое лечение, может выиграть от объединенного эффекта различных терапевтических соединений.

Настоящее изобретение включает использование фармацевтически приемлемых солей соединений настоящего изобретения и композиций и способов настоящего изобретения. В некоторых вариантах рассматриваемые соли настоящего изобретения включают, но ими не ограничиваются, алкил, диалкил, триалкил или тетраалкильные аммониевые соли. В некоторых вариантах рассматриваемые соли настоящего изобретения включают, но ими не ограничиваются, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, бетаин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, литий, Ь-лизин, магний, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, калий, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, натрий, триэтаноламин, трометамин и соли цинка. В некоторых вариантах рассматриваемые соли настоящего изобретения включают, но ими не ограничиваются, соли Ж, Са, К, Мд, Ζη или соли других металлов.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут также существовать в виде различных сольватов, таких как сольваты с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.п. Можно получить также смеси таких сольватов. Источником таких сольватов может служить растворитель кристаллизации, присутствующий в растворителе реакции получения или кристаллизации, или дополнения к такому растворителю.

Смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие агенты, такие как натрийлаурилсульфат и стеарат магния, также как красящие агенты, агенты, способствующие высвобождению, кроющие агенты, подсластители, вкусовые агенты и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композициях.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) металл-хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота, и т.п.

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к способу ведения фармацевтического бизнеса путем производства лекарственных средств с соединениями настоящего изобретения, или набо- 25 029707

ров, как раскрыто в описании, и маркетинга со снабжающей организацией здравоохранения, разъясняя преимущества использования лекарственных средств или наборов для лечения или профилактики любых заболеваний или состояний, как раскрыто в описании.

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к способу ведения фармацевтического бизнеса путем создания сети распространителей продукции для продажи лекарственных средств, содержащих соединения настоящего изобретения, или наборов, как раскрыто в описании, и предоставления пациентам или врачам материалов с инструкциями для использования указанных лекарственных средств для лечения или профилактики любых заболеваний или состояний, как раскрыто в описании.

В некоторых вариантах настоящее изобретение включает способ ведения фармацевтического бизнеса, путем определения подходящих форм лекарственных средств и дозировок соединений настоящего изобетения для лечения или профилактики любых заболеваний или состояний, как раскрыто в описании, осуществляя терапевтическое профилирование идентифицированных лекарственных формах в отношении эффективности и токсичности для животных и создавая сеть распространителей продукции для продажи идентифицированных препаратов, как обладающих приемлемым терапевтическим профилем. В некоторых вариантах способ дополнительно включает создание группы продаж для рекламы лекарственных средств для провайдеров здравоохранения.

В некоторых вариантах настоящее изобретение включает способ ведения фармацевтического бизнеса путем определения подходящих форм лекарственных средств и их дозировок с соединениями настоящего изобретения для лечения или профилактики любого из заболеваний или состояний, как раскрыто в описании, и лицензирования для третьей стороны прав на дальнейшую разработку и продажу лекарственных средств настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1. Протоколы синтеза

1019 (1,5 г, 6,8 ммоль) и СН₂С1₂ (15 мл) при 0°С по каплям добавляли Εί₃Ν (1,9 мл, 13,6 ммоль), затем по каплям добавляли фенилацетилхлорид (1,07 мл, 8,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С и затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2 дней. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-25% ЕЮАс в гексане, получая соединение 1020.

К раствору 4-бром-1-бутина (7 г, 53 ммоль) в ДМСО (30 мл) при 0°С добавляют ΝαΙ (7,94 г, 53 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед тем, как ее охлаждали до 0°С и затем добавляли Х'аСХ' (5,2 г, 106 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 2,5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разделяли между водой и ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая соединение 1021.

К смеси соединения 1020 (400 мг, 1,18 ммоль), РйС1₂(РРй₃)₂ (41 мг, 0,059 ммоль) и Си1 (11 мг, 0,059 ммоль) в Εί₃Ν (3 мл) и ТГФ (6 мл) в атмосфере аргона добавляли 1021 (187 мг, 2,36 ммоль), затем нагревали при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-60% ЕЮАс в гексане, получая соединение 1022.

К раствору соединения 1022 (118 мг, 0,406 ммоль) в смеси ЕЮАс (60 мл) и ЕЮН (15 мл) добавляли Рй(ОН)₂/С (50 мг, 0,356 ммоль). Через полученную смесь барботировали водород и перемешивали в те- 26 029707

чение 1 ч. Ρά катализатор отфильтровывали, и полученный фильтрат концентрировали, получая соединение 1023.

Смесь 1023 (127 мг, 0,431 ммоль) и тиосемикарбазида (51 мг, 0,561 ммоль) в ТРА (3 мл) нагревали при 85°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь льда и воды. Полученную смесь подщелачивали, используя \аОН гранулы (рН 10). Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-6% МеОН в СН₂С1₂, получая соединение 1024.

К раствору соединения 1024 (38,4 мг, 0,104 ммоль) в \МР (1 мл) при 0°С добавляли по каплям фенилацетилхлорид (0,017 мл, 0,125 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч перед тем, как ее гасили, добавляя воду (~10 мл). Полученную смесь разделяли между водой и ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-6% МеОН в СН2С12, получая соединение 295. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-άβ) δ 12,65 (с, 1Н), 11,26 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=8,82 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (д, 1=9,72 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 10Н), 3,81-3,78 (д, 1=8,43 Гц, 4н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 1024 можно также получить в соответствии со следующим способом:

К раствору 3-амино-6-хлорпиридазина (11,14 г, 86,0 ммоль) в \МР (279 мл) при 19°С по каплям добавляли фенилацетилхлорид (18,2 мл, 137,6 ммоль) в течение 5 мин, причем внутреннюю температуру раствора поддерживали Т_;<28°С. Полученную смесь перемешивают при 19°С в течение 90 мин и выливали в ледяную воду (557 мл). Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали водой (2x110 мл) и диэтиловым эфиром (110 мл). Полученный продукт сушили в течение ночи в условиях высокого вакуума, получая \-(6-хлорпиридазин-3-ил)-2-фенилацетамид (ххх, 18,8 г). ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 11,57 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=9,636 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=9,516 Гц, 1Н), 7,36 (м, 5Н) 3,82 (с, 2Н).

1000 мл трехгорлую колбу, снабженную внутренним температурным датчиком и капельной воронкой, продували аргоном (Аг₍₈₎). При положительном давлении аргона в капельную воронку загружали бромид 4-цианобутилцинка (0,5М в ТГФ, 500 мл, 250 ммоль), затем его добавляли в реактор при комнатной температуре. К перемешиваемому раствору добавляли твердый \-(6-хлорпиридазин-3-ил)-2фенилацетамид (20,6 г, 83,3 ммоль) при комнатной температуре в потоке АГ(₈₎, затем добавляли №С1₂ (άρρρ) (4,52 г, 8,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 19°С в течение 240 мин и затем гасили этанолом (120 мл). К перемешиваемому раствору красного цвета добавляли воду (380 мл), получая густой осадок. Добавляли этилацетат (760 мл) и тщательно перемешивали в течение 30 мин. Твердую часть удаляли фильтрованием через слой целита. Маточный раствор затем переносили в делительную воронку, и органический слой промывали Н₂О (380 мл), 0,5% раствором этилендиаминтетрауксусной кислоты (380 мл) и снова Н₂О (380 мл). Органический слой концентрировали в роторном испарителе. Полученное масло красного цвета снова растворяли в ЕЮАс (200 мл) и добавляли 1М НС1 (380 мл) к хорошо перемешиваемому раствору. Через 30 мин полученную смесь переносили в делительную воронку, и водный слой собирали. Органический слой экстрагировали 1М НС1 (2x380 мл). рН водного слоя затем доводили до ~7, используя 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия, и бледно-желтый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали водой (200 мл) и диэтиловым эфиром (2x200 мл). Твердую часть сушили в течение ночи в условиях высокого вакуума, получая \-(6-(4-цианобутил)пиридазин-3-ил)-2фенилацетамид (1023, 14,76 г). ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 11,29 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=9,036 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=9,246 Гц, 1Н), 7,32 (м, 5Н), 3,79 (с, 2Н), 2,90 (т, 1=7,357 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=7,038 Гц, 2Н), 1,79 (т, 1=7,311 Гц, 2Н), 1,63 (т, 1=7,01 Гц, 2Н).

\-(6-(4-цианобутил)пиридазин-3-ил)-2-фенилацетамид (14,7 г, 50,2 ммоль) загружали в 250 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником с открытым верхом. В колбу добавляли тиосемикарбазид (5,03 г, 55,2 ммоль) и трифторуксусную кислоту (88 мл). Реакционную суспензию нагревали на бане при 65°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли Н₂О (150 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь затем медленно переносили в перемешиваемый 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия (1400 мл), охлаждали на бане при 0°С. Осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали водой (2x200 мл), диэтиловым эфиром (2x200 мл) и сушили в

- 27 029707

условиях высокого вакуума в течение ночи. Твердое вещество не совсем белого цвета суспендировали в ДМСО (200 мл) и нагревали на бане при 80°С до тех пор, пока внутренняя температура не достигает 65°С. ДМСО (105 мл) использовали, чтобы смыть стенки колбы. Медленно добавляли Н₂О (120 мл) до тех пор, пока раствор не становился слегка мутным, и затем полученную смесь удаляли из нагревательной бани и оставляли охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании. Бледно-зеленый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали водой (200 мл) и диэтиловым эфиром (2x200 мл). Твердую часть сушили в течение ночи в условиях высокого вакуума, получая ^(6-(4-(5-амино-1,3,4тиадиазол-2-ил)бутил)пиридазин-3-ил)-2-фенилацетамид (1024, 15,01 г). ¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 11,28 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=8,916 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,826 Гц, 1Н), 7,36 (м, 5Н), 7,07 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,87 (т, 1=6,799 Гц, 4Н), 1,69 (шир.м, 4Н).

В колбу, содержащую соединение 1024 (500 мг, 1,36 ммоль), ЭЬ-миндальную кислоту (248 мг, 1,63 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°С добавляли НОВТ (441 мг, 3,26 ммоль) затем ЕЭС1 (781 мг, 4,08 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин перед тем, как ее гасили, добавляя воду (~50 мл) при 0°С. Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали еще водой и сушили, получая соединение 315. ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 12,65 (с, 1Н), 11,26 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=8,82 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (м, 3Н), 7,36-7,28 (м, 8Н), 6,35 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

К суспензии гидрохлорида 3-морфолин-4-ил-пропионовой кислоты (209 мг, 1,07 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли ЕОС1 (308 мг, 1,61 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и затем добавляли соединение 315 (447 мг, 0,889 ммоль) и 4-ОМАР (261 мг, 2,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали с 0°С до комнатной температуры в течение 6 ч перед тем, как ее гасили, добавляя ледяную воду (~50 мл). Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно водой. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-6% МеОН в ЕЮАс, получая соединение 334. ¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 12,95 (с, 1Н), 11,26 (с, 1Н), 8,228,19 (д, 1=9,45 Гц, 1Н), 7,58-7,26 (м, 11Н), 6,14 (с, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,54 (шир.с, 4Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,63 (шир.с, 4Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 1,73 (шир.с, 4н).

В колбу, содержащую соединение 1024 (50 мг, 0,135 ммоль), 3-хлорфенилуксусную кислоту (28 мг, 0,163 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 0°С добавляли НОВТ (44 мг, 0,326 ммоль), затем ЕОС1 (78 мг, 0,408 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч перед тем, как ее гасили, добавляя воду (~5 мл). Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно водой и эфиром, затем сушили, получая соединение 335. ¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-46) δ 12,65 (с, 1Н), 11,26 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=8,82 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (д, 1=9,72 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 9Н), 3,84 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 413 получали, используя вышеприведенную процедуру для получения соединения 315. ¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-46) δ 12,68 (шир.с, 1Н), 11,26 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,46 Гц, 1Н), 7,58-7,26 (м, 10Н),

3,90 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,02 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,74 (шир.с, 4Н).

- 28 029707

К суспензии соединения 295 (30 мг, 0,0617 ммоль) в МеОН (2 мл) при 0°С добавляли 2н. раствор №011 (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, и полученную смесь подкисляли 1н. НС1 до рН 6. Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно водой и сушили, получая соединение 348. ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМЗО-б) δ 7,32-7,24 (м, 5Н), 7,15-7,12 (д, 1=9,57 Гц, 1Н), 6,72-6,69 (д, 1=9, 15 Гц, 1Н), 6,09 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,99-2,96 (шир.с, 2Н), 2,76-2,70 (шир.с, 2Н), 1,70 (шир.с, 4Н).

К смеси соединения 413 (1,62 г) в МеОН (25 мл), ТГФ (10 мл) и Н₂О (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1н. водный раствор №0Н (8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч перед тем, как летучие органические соединения удаляли при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали до рН 7, используя 1н. водный раствор НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные экстракты сушили (над Μμδ(').ι) и концентрировали. Сырой продукт очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 1-15% МеОН в дихлорметане (ОСМ), получая амин 1116. Полученный амин 1116 превращали в соединение 660, используя способ для соединения 335. ¹Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδО-б₆) δ 12,68 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,52-7,21 (м, 8Н), 3,90 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,06-2,86 (м, 4Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

3-Амино-6-хлорпиридазин (55,5 г, 0,428 моль) и 3-(трифторметокси)фенилуксусную кислоту (1,1 эквив., 0,471 моль, 104 г) растворяли в ДМФ (30,0 об., 1,66 л) в 3000 мл трехгорлой круглодонной колбе. Добавление ΌΙΕΑ (1,1 экв., 0,471 моль, 82 мл) через капельную воронку осуществляли за 5 мин. Раствор пропилфосфонового ангидрида (300 мл 50% раствора в ДМФ, 1,1 экв., 0,471 моль) помещали в 500 мл капельную воронку и добавляли по каплям к реакционному раствору (поддерживая температуру реакции <+30°С). Реакция обычно завершается за 3 ч (ТСХ: 6:4 гексаны-этилацетат). Реакционную смесь затем выливали в 7,5%-ный раствор бикарбоната натрия (80,0 об., 4,4 л), который охлаждали на бане со льдом. Кристаллический порошок не совсем белого цвета фильтровали через воронку Бюхнера, промывали водой (20,0 об., 1,1 л). Сушили в вакууме при 50°С до постоянного веса, получая №(6-хлорпиридазин-3ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамид 1117: выход 119,6 г (77%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδО-б₆) δ 11,63 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,52-7,27 (м, 4Н), 3,90 (с, 2Н).

Раствор бромида 4-цианобутилцинка (3,0 экв., 0,50 моль, 1,0 л) помещали в 5000 мл трехгорлую круглодонную колбу, продуваемую аргоном. Аргону продували в течение 5 мин, затем добавляли соединение 1117 (1,0 экв., 0,167 моль, 55,3 г) и ΝϊΟ.₂(6ρρρ) (0,15 экв., 0,0251 моль, 13,6 г) в атмосфере аргона(_г). Реакция обычно завершалась за 4 ч (ТСХ: 1:1 гексаны-этилацетат). ЕЮАс (15 об., 832 мл) добавляли к раствору темно красного цвета. Добавляли воду (15 об., 832 мл), образуется густая суспензия. Добавляли 1н. НС1 до тех пор, пока суспензия не разрушается в бледно-голубой слой (~6 об., 333 мл). Переносили в делительную воронку и органический слой промывали 1Н НС1 (2x500 мл), сушили (над Мц8О_р) и концентрировали в роторном испарителе (баня <30°С) до получения густого красноватого масла. Масло растворяли в дихлорметане (15 об., 832 мл), силикагель (100 г) суспендировали в красном растворе, затем концентрировали в роторном испарителе (баня <30°С) до получения твердого красноватого порошка. Порошок помещали на слой силикагеля (5x11 см), быстро промывали 25% гексанами в этилацетате (3 л), объединенную органику концентрировали в роторном испарителе (баня <30°С). Сушили в ус- 29 029707

ловиях высокого вакуума до постоянного веса, получая ^(6-(4-цианобутил)пиридазин-3-ил)-2-(3(трифторметокси)фенил)ацетамид 1118: выход 58,2 г (92%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΘ-ά₆) δ 11,41 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,52-7,27 (м, 4Н), 3,89 (с, 2Н), 2,92 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н).

Соединение 1118 (1,0 экв., 0,154 моль, 58,2 г) помещали в 500 мл круглодонную колбу вместе с тиосемикарбазидом (1,2 экв., 0,184 моль, 16,8 г). ΤΡΑ (5 об., 291 мл) медленно добавляли в реактор при перемешивании. Реакционную суспензию нагревали на бане при 65°С с обратным холодильником с открытым верхом. Реакция обычно завершалась после 5 ч (по данным ЖХ/МС). К темно-красному раствору добавляли толуол (10 об., 582 мл), осуществляли азеотропное испарение в роторном испарителе (баня <30°С), получая масло красного цвета. Медленно переносили масло при хорошем перемешивании в 6000 мл колбу Эрленмейера, содержащую 7,5% раствор бикарбоната натрия (69 об., 4,0 л), охлажденного на бане при 0°С. Кристаллы фильтровали через воронку Бюхнера и дважды промывали диэтиловым эфиром (5 об., 2x250 мл). Сушили в условиях высокого вакуума до постоянного веса, получая \-(6-(4-(5-амино1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутил)пиридазин-3-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамид 657; выход 55,7 г (80%). ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΘ-6₆) δ 11,33 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51-7,26 (м, 4Н), 6,99 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,87 (м, 4Н), 1,71 (м, 4Н).

К раствору соединения 657 (50 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ (3 мл) при 0°С добавляли 4фторфенилуксусную кислоту (22 мг, 0,14 ммоль), НОВ! (30 мг, 0,22 ммоль) и ЕОС1 (42 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч перед тем, как ее охлаждали до 0°С и гасили, используя Н₂О. Осадок собирали фильтрованием с подсосом и затем очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 1-10% МеОН в ОСМ, получая соединение 661. ¹Н ЯМР (300 МГц, ^МδО-б₆) δ 12,65 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9,4

^МδО-б₆) δ 12,67 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,51-7,07 (м,

^МδО-б6) δ 12,74 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51-7,19 (м, 7Н), 3,97 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,06-2,86 (м, 4Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

- 30 029707

К смеси 1-бром-3-(дифторметокси)бензола (1 г, 4,5 ммоль), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (460 мг, 0,9 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) в атмосфере аргона добавляли 0,5М хлорид 2-трет-бутокси-2оксоэтилцинка в эфире (22,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разделяли между насыщенным раствором ΝΗ₄Ο и ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-10% ЕЮАс в гексане, получая соединение 1119.

К раствору соединения 1119 (300 мг, 1,16 ммоль) в ОСМ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли ТРА (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи перед тем, как ее выпаривали досуха, затем тщательно растирали остаток с эфиром, получая соединение 1120.

В колбу, содержащую соединение 348 (50 мг, 0,135 ммоль), 1120 (28 мг, 0,142 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 0°С добавляли НОВТ (39 мг, 0,285 ммоль), затем ΕΌΟ (68 мг, 0,356 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи перед тем, как ее гасят, добавляя ледяную воду (~5 мл). Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно водой. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-6% МеОН в ОСМ, получая соединение 666. ¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б₆) δ 12,71 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,48-6,98 (м, 10Н), 3,81 (шир.с, 4Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 668 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 675. ¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б₆) δ 12,71 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,58-6,99 (м, 10Н), 3,87-3,84 (д, 4Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 669 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 675. ¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б₆) δ 12,71 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (д, 1=9,37 Гц, 1Н), 7,48-7,28 (м, 6Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 4,77-4,74 (кв, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н),

2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

- 31 029707

В колбу, содержащую соединение 657 (50 мг, 0,111 ммоль), гидрохлорид 2-пиридинуксусной кислоты (20 мг, 0,116 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 0°С помещали раствор пропилфосфонового ангидрида (91 мкл), затем триэтиламин (40 мкл, 0,29 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч перед тем, как ее гасили, добавляя ледяную воду (~5 мл). Желтый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно водой. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-6% МеОН в ΏΟΜ, получая соединение 670. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΘ-άβ) δ 12,67 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,53-8,49 (м, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,78-7,76 (т, 1Н), 7,58-7,26 (м, 7Н), 4,01 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 671 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 670. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΘ-ά₆) δ 12,70 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,53-8,48 (м, 2Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,76-7,26 (м, 7Н), 3,87 (с, 4Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 672 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 670. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΘ-аб) δ 11,32 (с, 1Н), 8,53-8,52 (шир.с, 2Н), 8,22-8,19 (д, 1=9, 12 Гц, 1Н), 7,58-7,26 (м, 7Н), 3,87 (с, 4Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 673 получали способом, раскрытым для получения соединения 661. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΘ-ά₆) δ 12,69 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,51-7,21 (м, 8Н), 3,90 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,06-2,86 (м, 4Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

Соединение 674 получали способом, раскрытым для получения соединения 661. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΘ-ά6) δ 12,63 (шир.с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51-7,38 (м, 3Н), 7,33-7,09 (м, 5Н), 3,87 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,06-2,86 (м, 4Н), 2,48 (с, 3Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

- 32 029707

В колбу помещали соединение 657 (70 мг, 0,155 ммоль), 5-пиримидинуксусную кислоту (22 мг, 0,162 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 0°С, затем добавляли НОВТ (44 мг, 0,326 ммоль), затем ΕΌΟΙ (78 мг, 0,408 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи перед тем, как ее гасили, добавляя ледяную воду (~5 мл). Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно водой. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-6% МеОН в Г)СМ, получая соединение 675. ¹Н ЯМР (300 МГц, ВМЗО-а₆) δ 12,75 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,597,26 (м, 6Н), 3,94 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 676 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 675. ¹Н ЯМР (300 МГц, ВМЗО-а₆) δ 12,75 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,61-8,57 (м, 2Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,36 Гц, 1Н), 7,59-7,26 (м, 5Н), 4,11 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 677 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 675. ¹Н ЯМР (300 МГц, ВМЗОЧ) δ 12,75 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,59-7,26 (м, 5Н), 6,62 (с, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 678 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 675. 'Н ЯМР (300 МГц, ВМЗОЧ) δ 12,75 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,21 Гц, 1Н), 7,59-7,26 (м, 6Н), 4,03 (с, 2Н), 3,87 (с, 2н), 3,01 (шир.с, 2н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 679 получали способом, раскрытым для получения соединения 661. 'Н ЯМР (300 МГц, ВМЗО-а₆) δ 12,67 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51-7,36 (м, 4Н), 7,29-7,12 (м, 4Н), 3,87 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,06-2,86 (м, 4Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

Соединение 680 получали способом, раскрытым для получения соединения 661. 'Н ЯМР (300 МГц, ВМЗОЧ) δ 12,67 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,51-7,28 (м, 8Н), 3,87 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,06-2,86 (м, 4Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

- 33 029707

К раствору соединения 674 (100 мг, 0,16 ммоль) в ЭСМ при -78°С добавляют т-СРВА (60 мг, 0,24 ммоль) четырьмя порциями. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч перед тем, как ее медленно нагревали до -10°С и гасили, используя 25%-ный водный раствор Ха₂8₂О₃. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором \а11СО₃ (3x10 мл). Объединенный органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили (над Мд8О₄) и концентрировали. Сырой продукт очищали, используя ВЭЖХ и получая соединение 682. ¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-б₆) δ 12,72 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,60-7,26 (м, 8Н),

3,91 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,06-2,86 (м, 4Н), 2,76 (с, 3Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

Соединение 681 получали из соединения 657 и 3-метилсульфонилфенилуксусной кислоты способом, раскрытым для получения соединения 661. ¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 12,72 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,92-7,83 (м, 2Н), 7,70-7,26 (м, 7Н), 3,93 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н),

Соединение 683 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 675. ¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-б₆) δ 12,75 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,18 Гц, 1Н), 7,84-7,80 (д, 1=9,36 Гц, 1Н), 7,59-7,26 (м, 6Н), 3,90-3,87 (д, 4Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 684 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 675. ¹Н

ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-б6) δ 12,75 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,51-8,49 (д, 1=9,18 Гц, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,79-7,75 (д, 1=9,36 Гц, 1Н), 7,59-7,26 (м, 6Н), 4,07 (т, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,30-3,28 (м, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,3-2,5 (м, 1Н), 1,99-1,96 (м, 1Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 685 получали способом, раскрытым для получения соединения 661. Ή ЯМР (300 МГц,

- 34 029707

ПМ8О-а₆) δ 12,52 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,61-7,25 (м, 7Н), 3,87 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,62 (с, 2Н), 3,06-2,86 (м, 4Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

Соединение 686 получали способом, раскрытым для получения соединения 661. ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 12,53 (шир.с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,52-7,26 (м, 4Н), 5,96 (с, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 3,06-2,86 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

Соединение 687 получали способом, раскрытым для получения соединения 661. ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 12,56 (шир.с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,61-7,38 (м, 6Н), 6,17 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,75 (с, 2Н), 3,03-2,90 (м, 4Н), 1,7-1,72 (м, 4Н).

Соединение 688 получали способом, раскрытым для получения соединения 661. ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6) δ 12,61 (шир.с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,51-7,26 (м, 4Н), 3,87 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,07-2,86 (м, 4Н), 1,77-1,72 (м, 4Н).

К раствору соединения 657 (200 мг, 0,44 ммоль) в ДМФ (4 мл) при 0°С добавляли миндальную кислоту (124 мг, 0,66 ммоль), НОВ! (119 мг, 0,88 ммоль) и ΕΙΧΊ (170 мг, 0,88 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч перед тем, как ее охлаждали до 0°С и гасили, используя Н₂О. Полученный осадок собирали фильтрованием с подсосом и затем очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 1-10% МеОН в 1)СМ, получая соединение 690 и более полярное соединение 689. 689: ¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМБО-аЦ δ 12,42 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,58-7,27 (м, 10Н), 6,35 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,34 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,03-2,89 (м, 4Н), 1,77-1,73 (м, 4Н). 690: ¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМБО-аЦ δ 13,05 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,59-7,26 (м, 15Н), 6,26 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,38 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,03-2,88 (м, 4Н), 1,76-1,73 (м, 4Н).

- 35 029707

Соединение 447 получали из соединения 657 и 3-хлорминдальной кислоты способом, раскрытым для получения соединения 689. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ5Ο-ά₆) δ 12,48 (шир.с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,59-7,26 (м, 9Н), 6,53 (м, 1Н), 5,36 (т, 1=0,7 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,03-2,90 (м, 4Н), 1,75-

ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-άβ) δ 12,75 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,18 Гц, 1Н), 7,80-7,26 (м, 9Н), 3,92 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 693 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 675. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-άβ) δ 12,75 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,59-7,26 (м, 6Н), 6,31 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 694 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 675. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-άβ) δ 12,71 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,22-8,18 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (д, 1=9,18 Гц, 1Н), 7,48-7,26 (м, 4Н), 3,87 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,13 (с,

К раствору соединения 694 (50 мг, 0,081 ммоль) в 1)С\1 (2 мл) добавляли ТРА (2 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед тем, как ее выпаривали в вакууме досуха. Добавляли эфир, и белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно эфиром, получая соединение 695. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟ-ά₆) δ 12,71 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,36 Гц, 1Н), 7,60-7,57 (д, 1=9,27 Гц, 1Н), 7,51-7,28 (м, 4Н), 3,88 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

- 36 029707

Соединение 696 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 695. ¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ§О-б₆) δ 12,71 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,30 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,58-7,54 (д, 1=9,30 Гц, 1Н), 7,48-7,28 (м, 5Н), 3,87 (с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н), 1,59 (с, 9Н).

Соединение 697 получали, используя процедуру, раскрытую для получения соединения 695. ¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ§О-б₆) δ 14,22 (с, 1Н), 12,71 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,59-7,26 (м, 6Н), 4,04 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

К суспензии гидрохлорида 3-морфолин-4-ил-пропионовой кислоты (113 мг, 0,58 ммоль) в ДМФ (8 мл) при 0°С добавляли гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (130 мг, 0,67 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин и затем добавляют соединение 689 (300 мг, 0,48 ммоль) и 4-ОМАР (165 мг, 1,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали с 0°С до комнатной температуры в течение 3,5 ч перед тем, как ее разбавляли ЕЮАс и холодной водой. Органический слой выделяли и промывали водой (3x15 мл), солевым раствором, сушили (над Мд§О₄) и концентрировали. Сырой продукт очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-15% МеОН и СН₂С1₂ до получения соединения 711 (2 97 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 10,75 (шир.с, 1Н), 8,49 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,50-7,26 (м, 7Н), 7,16-7,15 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,80-3,72 (м, 4Н), 3,88-2,81 (м, 8Н), 2,75-2,71 (м, 5Н), 1,89 (м, 4Н).

Смесь соединения 1117 (4,00 г, 12,06 ммоль), 4-пентиннитрила (2,11 мл, 24,12 ммоль), РбС1₂(РРЬ₃)₂ (847 мг, 1,21 ммоль), Си1 (184 мг, 0,96 ммоль) и Εί₃Ν (13,44 мл, 96,48 ммоль) и ДМФ (18 мл) нагревали при 55°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь льда и воды. Полученный осадок собирали фильтрованием с подсосом и сушили воздухом. Сырой продукт затем перекристаллизовывали вначале из смеси 1-РгОН-Н₂О и затем из ΐ-РгОН до получения алкина 1131.

Смесь алкина 1131 (6,00 г) и Рб(ОН)₂/С (1,00 г) и смесь ЕЮАс (150 мл), ТГФ (75 мл) и МеОН (75 мл) перемешивали при 1 атм. О₂ при комнатной температуре в течение 3 ч, перед тем, как катализатор

- 37 029707

отфильтровывали, используя небольшой слой δίθ₂, и промывали ЕЮАс. Полученный фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который затем перекристаллизовывали из смеси ЕЮАс и эфира, получая искомый алкан 1132 в виде твердого вещества не совсем белого цвета (6,01 г).

Смесь нитрила 1132 (5,20 г, 13,61 ммоль), тиосемикарбазида (1,61 г, 17,69 ммоль) и ТРА (75 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь льда и воды. Полученную смесь подщелачивали, используя NаОН гранулы (рН 14). Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали водой и сушили, получая соединение 726 (5,87 г).

К раствору соединения 726 (1,40 г, 3,07 ммоль) и НС1 соли 2-пиридилуксусной кислоты (1,49 г, 8,59 ммоль) и ДМФ (20 мл) при 0°С добавляли Ε!₃Ν (1,50 мл, 10,73 ммоль) и затем 1-пропанфосфоновый ангидрид (2,73 мл, 50% и ДМФ, 4,29 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре перед тем, как ее снова охлаждали до 0°С и гасили, используя смесь лед-Н₂О. Осадок собирали фильтрованием с подсосом и сушили воздухом. Полученный сырой продукт очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-15% МеОН и ЭСМ, получая соединение 727 (0,97 г). ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-φ,) δ 12,67 (с, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 8,52-8,50 (м, 1Н), 8,20 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,78 (дт, 1=1,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,51-7,26 (м, 6Н), 4,02=7,4 Гц, 2Н), 1,73 (т, 1=7,4 Гц, 2Н).

Соединение 710 получали из соединения 447, используя способ, аналогичный способу получения соединения 711. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-φ,) δ 11,32 (с, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,62-7,26 (м, 9Н), 6,16 (с, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,80-2,71 (м, 11Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 712 получали из соединения 447, используя способ, аналогичный способу получения соединения 711. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-φ,) δ 11,32 (с, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,62-7,26 (м, 9Н), 6,16 (с, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,38-3,36 (д, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

Соединение 713 получали из соединения 447, используя способ, аналогичный способу получения соединения 711. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-φ,) δ 13,11 (шир.с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,62-7,26 (м, 9Н), 6,16 (с, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,60-3,57 (м, 4Н), 3,44-3,42 (д, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,55-2,51 (м, 4Н), 1,73 (шир.с, 4Н).

- 38 029707

Соединение 714 получали из соединения 447, используя способ, аналогичный способу получения соединения 711. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 11,32 (с, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,62-7,26 (м, 9Н), 6,16 (с, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,38-3,31 (д, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,49-2,47 (м, 4Н), 1,93 (шир.с, 4Н).

К суспензии соединения 670 (3 г, 5,24 ммоль) и МеОН (50 мл) при 0°С добавляли 2н. раствор ΝαΟΗ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, и полученную смесь подкисляли НС1 до рН 6. Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно водой и сушили, получая соединение 1121а. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 12,66 (с, 1Н), 8,51-8,50 (м, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,42-7,28 (м, 2Н), 7,16-7,13 (д, 1Н), 6,73-6,70 (д, 1Н), 6,10 (с, 2Н), 4,0 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,71 (шир.с, 2Н), 1,70 (шир.с, 4Н).

К раствору соединения 1121а (20 мг, 0,054 ммоль) и ДМФ (1 мл) при 0°С добавляли по каплям триэтиламин (11 мкл, 0,081 ммоль), затем по каплям хлорид о-ацетилминдальной кислоты (15 мкл, 0,065 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч перед тем, как ее гасили, добавляя воду (~3 мл) при 0°С. Полученную смесь разделяли между водой и ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-5% МеОН и ОСМ, получая соединение 1122.

В колбу помещали соединение 1122 (20 мг, 0,037 ммоль) и 2н. аммиак в МеОН (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, и полученную смесь тщательно растирали с эфиром. Белый осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали эфиром и сушили, получая соединение 715. ¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-4б) δ 12,66 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 8,51-8,50 (м, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,61-7,53 (м, 3Н), 7,42-7,28 (м, 5Н), 6,49-6,47 (д, 1Н), 5,30-5,28 (д, 1Н), 4,0 (с, 2Н), 3,02 (шир.с, 2Н), 2,91 (шир.с, 2Н), 1,75 (шир.с, 4Н).

Соединение 719 получали, используя способ, аналогичный способу получения соединения 670. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 12,66 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,51-8,50 (м, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,79-7,76 (м, 1Н), 7,59-7,30 (м, 6Н), 4,0 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,75 (шир.с, 4Н).

- 39 029707

Соединение 720 получали, используя способ, аналогичный способу получения соединения 670. ¹Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-ФО δ 12,66 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,51-8,50 (м, 1Н), 8,19-8,16 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,79-7,76 (м, 1Н), 7,59-7,30 (м, 6Н), 4,01 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,03 (шир.с, 2Н), 2,91 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 4Н).

Соединение 721 получали, используя способ, аналогичный способу получения соединения 670. ¹Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-ФО δ 12,66 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,51-8,50 (м, 1Н), 8,21-8,16 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,81-7,28 (м, 7Н), 4,01 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,03 (шир.с, 2Н), 2,91 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 4Н).

Соединение 717 получали, используя способ, аналогичный способу получения соединения 670. ¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-Й6) δ 12,66 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 8,52-8,50 (м, 1Н), 8,19-8,16 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,58-7,55 (д, 1Н), 7,42-7,09 (м, 4Н), 7,08-7,06 (д, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,03 (шир.с, 2Н), 2,91 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 4Н).

К раствору соединения 717 (10 мг, 0,017 ммоль) и ЭСМ (3 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор трехбромистого бора (1н. в ЭСМ) (2 мл). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4,5 ч перед тем, как ее гасили, добавляя воду (~3 мл). Полученную смесь затем подщелачивали, используя \аОН, до рН 8. Полученную смесь разделяли между водой и ЭСМ. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-10% МеОН в ЭСМ, получая соединение 718. ¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 11,17 (с, 1Н), 8,52-8,50 (м, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,58-7,55 (д, 1Н), 7,51-7,09 (м, 4Н), 6,886,85 (д, 1Н), 4,0 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,03 (шир.с, 2Н), 2,91 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 4Н).

Соединение 1128 получали из 4-бром-2-трифторметоксианизола, используя способ, аналогичный способу получения соединения 1124 ниже.

- 40 029707

Соединение 722 получали, используя соединение 1128, используя способ, аналогичный способу получения соединения 670. ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 12,66 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 8,52-8,50 (м, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,58-7,55 (д, 1Н), 7,42-7,19 (м, 5Н), 4,0 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 3,03 (шир.с, 2Н), 2,91 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 4Н).

Соединение 723 получали из соединения 722, используя способ, аналогичный способу получения соединения 718 выше. ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д₆) δ 12,66 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,52-8,50 (м, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,58-7,55 (д, 1Н), 7,42-7,19 (м, 4Н), 6,99-6,96 (д, 1Н), 4,0 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,03 (шир.с, 2Н), 2,91 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 4Н).

Соединение 112 9 получали из 3-бром-5-трифторметоксианизола, используя способ, аналогичный способу получения соединения 1126 ниже.

Соединение 729 получали, используя соединение 1129, используя способ, аналогичный способу получения соединения 670. ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д₆) δ 12,66 (с, 1Н), 11,28 (с, 1Н), 8,52-8,50 (м, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,58-7,55 (д, 1Н), 7,42-7,29 (м, 2Н), 6,99-6,95 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,0 (с, 2Н), 3,80 (м, 5Н), 3,03 (шир.с, 2Н), 2,91 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 4Н).

Соединение 730 получали из соединения 729, используя способ, аналогичный способу получения соединения 718 выше. ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д₆) δ 12,66 (с, 1Н), 11,28 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,52-8,50 (м, 1Н), 8,21-8,18 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,58-7,55 (д, 1Н), 7,42-7,29 (м, 2Н), 6,81-6,78 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 4,0 (с, 2Н), 3,74, (м, 2Н), 3,03 (шир.с, 2Н), 2,91 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 4Н).

К смеси 6-(ди-Вос-амино)-2-бромпиридина (1 г, 2,9 ммоль), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (300 мг, 0,59 ммоль) и 1,4-диоксана (30 мл) в атмосфере аргона добавляли 0,5М хлорид 2-третбутокси-2-оксоэтилцинка и эфир (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разделяли между насыщенным раствором Ν^Οί и ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-20% ЕЮАс в гексане, получая соединение 1123.

К раствору соединения 1123 (150 мг, 0,37 ммоль) в МеОН (6 мл) и воды (2 мл) при 0°С добавляли моногидрат гидроксида лития (100 мг, 2,38 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней перед тем, как ее выпаривали досуха. Полученную смесь затем подкисля- 41 029707

ли, используя 1н. НС1 (рН 4), и ее разделяли между водой и ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая соединение 1124.

В колбу помещали соединение 657 (105 мг, 0,232 ммоль), 1124 (90 мг, 0,255 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 0°С, добавляли раствор пропилфосфонового ангидрида (300 мкл), затем триэтиламин (89 мкл, 0,64 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч перед тем, как ее гасили, добавляя ледяную воду (~5 мл). Осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно водой. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-6% МеОН и ЭСМ, получая соединение 724. ²Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-0₆) δ 12,67 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9, 12 Гц, 1Н), 7,72-7,01 (м, 8Н), 3,91-3,87 (д, 4Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,75 (шир.с, 4Н) 1,47 (с, 9Н).

К раствору соединения 724 (50 мг, 0,07 ммоль) и 1)СМ (3 мл) при 0°С по каплям добавляли ТРА (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем, как ее выпаривали досуха, затем тщательно растирали остаток с эфиром, получая соединение 725. ²Н ЯМР (300 МГц, :ОМЗО-а₆) δ 12,67 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,88-7,77 (м, 3Н), 7,59-7,26 (м, 5Н), 6,90-6,80 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,75 (шир.с, 4Н).

ТРА соль

1125 1126

К перемешиваемому раствору трет-бутилацетата (789 мкл, 5,88 ммоль), 2-хлор-6-метилпиридина (428 мкл, 3,92 ммоль), хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-1-пропил-1,1'-бифенил)[2-(2аминоэтил)фенил]палладия(11) (27 мг, 0,039 ммоль) в толуоле (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли раствор ЬНМЭЗ (1М в толуоле) (12 мл, 12 ммоль), предварительно охлажденный до 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь разделяли между насыщенным раствором Ν^Ο и ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-15% ЕЮАс в гексане, получая соединение 1125.

К раствору соединения 1125 (267 мг, 1,29 ммоль) в ЭСМ (3 мл) при 0°С по каплям добавляли ТРА (1,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи перед тем, как ее выпаривали досуха, затем тщательно растирали остаток с эфиром, получая соединение 1126

В колбу помещали соединение 657 (50 мг, 0,111 ммоль), 1126 (35 мг, 0,133 ммоль) и ДМФ (1 мл) при 0°С, добавляли раствор пропилфосфонового ангидрида (155 мкл), затем триэтиламин (57 мкл, 0,4 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч перед тем, как ее гасили, добавляя ледяную воду (~5 мл). Осадок собирали фильтрованием с подсосом, промывали дополнительно водой. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-6% МеОН и ЭСМ, получая соединение 728. ²Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-0₆) δ 12,67 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,22-8,19 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,69-7,15 (м, 8Н), 3,96 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 1,75 (шир.с, 4Н).

1127

К раствору этил 2-пиридилацетата (1 г, 6,05 ммоль) в 1)СМ (20 мл) при 0°С добавляют МСРВА (77% макс) (1,77 г, 10,2 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч перед тем, как ее разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и ЭСМ. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-12% МеОН и ЕЮАс, получая соединение 1121.

- 42 029707

К суспензии соединения 657 (331 мг, 0,73 ммоль) в толуоле добавляли 1127 (278 мг, 1,53 ммоль), затем триметилалюминий (2М в толуоле) (7 32 мкл, 1,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой и ОСМ. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой материал очищали, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 0-5% МеОН и ОСМ, затем 015% МеОН и ЕЮАс, получая соединение 716. ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 12,67 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 8,29-8,27 (м, 1Н), 8,21-8,19 (д, 1=9,12 Гц, 1Н), 7,61-7,26 (м, 8Н), 4,03 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,01 (шир.с, 2н), 2,90 (шир.с, 2Н), 1,75 (шир.с, 4Н).

Пример 2. Анализы соединений.

Соединения анализируют как в ΐη νίΐτο биохимическом анализе, так и в анализе клеточной пролиферации, следующим образом. 1С₅₀ результаты представлены в табл. 2.

Рекомбинантный ферментный анализ.

Соединения оценивают по их способности ингибировать ферментативную активность рекомбинантной формы глютаминазы 1 (САС), используя биохимический анализ, который объединяет результаты для преобразования глютамата (высвобожденного за счет САС) до глютаматдегидрогеназы (СОН) и измерение изменений в поглощении для восстановления ΝΑΙ)· до ЫАОН. Получают раствор субстрата (50 мМ ТП8-НС1 рН 8,0, 0,2 мМ ЕОТА, 150 мМ К₂НРО₄, 0,1 мг/мл В8А, 1 мМ ΌΤΤ, 20 мМ Ь-глютамина, 2 мМ ΝΑΟ- и 10 мд противовспенивающего агента) и 50 мкл добавляют в 96-луночный микропланшет с половинным объемом лунок (Согшпд #3695). Добавляют соединение (2 мкЕд) до достижения конечной концентрации ДМСО 2% при 2х желательной концентрации соединения. Ферментативную реакцию начинают с добавления 50 мкЕд ферментного раствора (50 мМ ТП8-НС1 рН 8,0, 0,2 мМ ЕОТА, 150 мМ К₂НРО₄, 0,1 мг/мл В8А, 1 мМ ОТТ, 10 мд противовспенивающего агента, 4 ед./мл СОН, 4 мМ аденозиндифосфата и 4 нМ САС), и считывают значения, используя считывающее устройство для планшетов Мо1еси1аг ΌονΕοδ М5 при 20°С. Планшет-ридер сконструирован таким образом, чтобы регистрировать поглощение (λ=340 нм) в кинетическом режиме в течение 15 мин. Результаты регистрируют в единицах мили-поглощения в минуту, и наклоны сравнивают с результатами для контрольного соединения и контроля только ДМСО в том же планшете. Соединения, наклон для которых меньше, чем для ДМСО контроля, считают ингибиторами, и планшетную вариабельность оценивают, используя контрольное соединение.

Результаты указанного анализа для некоторых соединений настоящего изобретения представлены в табл. 2, выражены как 1С₅₀ или как половина максимальной ингибирующей концентрации, где 1С₅₀ является количественной мерой, указывающей на то, насколько много соединения необходимо для уменьшения данной биологической активности наполовину.

Рекомбинантный ферментный анализ - временная зависимость.

Соединения оценивают по их способности ингибировать ферментативную активность рекомбинантной формы глютаминазы 1 (САС), используя биохимический анализ, который объединяет результаты для преобразования глютамата (высвобождение за счет САС) до глютаматдегидрогеназы (СОН) и измерение изменений в поглощении для восстановления ΝΑΙ)· до ЫАОН. Приготавливают ферментный раствор (50 мМ ТП8-НС1 рН 8,0, 0,2 мМ ЕОТА, 150 мМ К₂НРО₄, 0,1 мг/мл В8А, 1 мМ ОТТ, 10 мд противовспенивающего агента, 4 ед/мл СЮН, 4 мМ аденозиндифосфата и 4 нМ САС), и 50 мкл добавляют в 96-луночный планшет с половинным объемом лунок (Согшпд #3695). Соединение (2 мкл) добавляют до получения конечной концентрации ДМСО 2% при 2х необходимой концентрации соединения. Смесь фермент/соединение герметизируют герметизирующей фольгой (1..18А ВаепОПс) и оставляют в инкубаторе при умеренном перемешивании в течение 60 минут при 20°С. Ферментативную реакцию начинают с добавления 50 мкл раствора субстрата (50 мМ ТП8-НС1 рН 8,0, 0,2 мМ ЕОТА, 150 мМ К₂НРО₄, 0,1 мг/мл В8А, 1 мМ ОТТ, 20 мМ Ь-глютамина, 2 мМ ΝΑΟ- и 10 мд противовспенивающего агента), и считывают значения, используя считывающее устройство для планшетов Мо1еси1аг 1)е\₄се8 М5 при 20°С. Планшет-ридер сконструирован таким образом, чтобы регистрировать поглощение (λ=340 нм) в кинетическом режиме в течение 15 мин. Результаты регистрируют в единицах мили-поглощения в минуту, и наклоны сравнивают с результатами для контрольного соединения и контроля только ДМСО в том же планшете. Соединения, наклон для которых меньше, чем для ДМСО контроля, считают ингибиторами, и планшетную вариабельность оценивают, используя контрольное соединение.

Результаты указанного анализа для некоторых соединений настоящего изобретения представлены в табл. 2, выражены как 1С₅₀ или как половина максимальной ингибирующей концентрации, где 1С₅₀ является количественной мерой, указывающей на то, насколько много соединения необходимо для уменьшения данной биологической активности наполовину.

Анализ клеточной пролиферации.

- 43 029707

Р493-6 (туе "оп") клетки поддерживают в ростовой среде (ΚΡΜΙ-1640, 10% РВ§, 2 мМ глютамин, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина) при 37°С при 5% СО₂. Для анализа соединений высевают клетки Р493-6 в 96-луночные планшеты с лунками с У-образным дном в день добавления соединения в 50 мкл ростовой среды при плотности клеток 200000 клеток/мл (10000 клеток/лунку). Соединения сериально разбавляют в 100% ДМСО в 200-кратных конечных концентрациях. Соединения разбавляют в 100 раз в ростовой среде, и затем 50 мкл этой смеси добавляют лунки планшетов, получая конечную концентрацию ДМСО 0,5%. Клетки инкубируют с соединением в течение 72 ч при 37°С при 5% СО₂ и анализируют на противопролиферативные эффекты с помощью или клеточного титра О1о (Се11 Тйег О1о (Рготеда)) или анализа РЛС8 (клеточный сортинг, индуцируемый флуоресценцией), используя набор У1асоип1 (^ПИроге) и прибор Оиауа.

Результаты указанного анализа для некоторых соединений настоящего изобретения представлены в табл. 2, выражены как 1С₅₀ или как половина максимальной ингибирующей концентрации, где 1С₅₀ является количественной мерой, указывающей на то, насколько много соединения необходимо для уменьшения данной биологической активности наполовину.

Модифицированный рекомбинантный ферментный анализ - временная зависимость.

Соединения оценивают по их способности ингибировать ферментативную активность рекомбинантных форм глютаминазы, используя биохимический анализ, который объединяет результаты превращения О1и (высвобожденного за счет глютаминазы) до ОЭН и измерений усиления флуоресценции, связанного с превращением ΝΑΌΡ+ в НДЦФН.

Условия анализа.

Приготавливают глютаминазный реакционный буфер [50 мМ Тп5-НС1 рН 8,8, 150 мМ К₂НРО₄, 0,25 мМ ΕΌΤΑ, 0,1 мг/мл ΒδΑ (Са1Ыосйет № 2960), 1 мМ ЭТТ, 2 мМ ΝΑΡΡ· (81§та АШсй № N5755) и 0,01% ТХ-100] и используют для получения 3х-ферментсодержащего раствора, 3х-субстратсодержащего раствора и 3х-ингибиторсодержащего раствора (см. далее). Содержащий ингибитор раствор получают, разбавляя ДМСО исходные растворы соединений в глютаминазном реакционном буфере, создавая 3х ингибирующий раствор, содержащий 6% ДМСО. 3х-ферментсодержащий раствор получают, разбавляя рекомбинантную глютаминазу и ОЭН из видов Рго1еи8 (81дта Α1ύπθι по. 04387) в глютаминазном буфере для получения раствора, содержащего 6 нМ глютаминазы плюс 18 ед./мл ОЭН. 3х субстратный раствор, содержащий или Οίη, О1и, или НАДФН, получают, разбавляя исходный раствор Οίη (§1дта Α1йпсй № 49419), О1и (81дта Α1ύπθι № 49449) или НАДФН (§1§та Α1ύπθι № N1630) в глютаминазном реакционном буфере для получения 3х-субстратного раствора. Реакционные растворы собирают в 384луночные малого объема черные микротитровальные планшеты (Μо1еси1а^ Эеуюек № 0200-5202), смешивая 5 мкл ингибиторсодержащего раствора с 5 мкл субстратсодержащего раствора, затем 5 мкл ферментсодержащего раствора, причем предварительного инкубирования не требуется. Когда тестируют зависящие от времени эффекты ингибирования соединениями, ферментсодержащий раствор обрабатывают ингибиторсодержащим раствором в течение указанного времени перед добавлением субстратсодержащего раствора.

Измерение активности глютаминазы.

После смешивания всех трех компонентов усиление флуоресценции (возбуждение: 340 нм, эмиссия: 460 нм) регистрируют в течение 15 мин при комнатной температуре, используя спектрометр §рес1готах Μ5е (Μо1еси1а^ Эеуюек).

Определение 1С₅₀.

Начальные скорости каждой кривой процесса рассчитывают, используя уравнение прямой (Υ=Υ константа+(наклон)*Х). Значения начальной скорости откладывают против концентрации соединения и подгоняют к четырехпараметрическому уравнению зависимости от дозы (% активности=нижний+(верхний - нижний)/(1 + 10^Л((Ьод1С₅₀-Х)*склон))) для расчета значения 1С₅₀.

Результаты указанного анализа для некоторых соединений настоящего изобретения представлены в табл. 2, выражены как 1С₅₀, или как половина максимальной ингибирующей концентрации, где 1С₅₀ является количественной мерой, указывающей на то, насколько много соединения необходимо для уменьшения данной биологической активности наполовину.

- 44 029707

Таблица 2

Соединение №	Структура	§1 5 -< й о & ХЭ- 8 й’	$ э1 5 '& 1 к 1“	ОАС дельта N2 КА 60 мин без преинкуб. (мкМ)	ί 1 1“ й ь§
1	н 5 5 н		0.10	0.20	0.47
295	.........а... 2.			0.01	0.057	0.039
318	°'ЧЭ ιχΗ д			0.006	0.18	0.017
339	С'··........>х ' ’ '2			0.005	0.16	0.009
354	X—				0.10	0.047
402	ЭА ° Ν—N ко ΕΑΆΑχ® χΑ н			1.1		0.054
436	Υ~ΝΗ з ,[< \ ХХХЗ ° / нм~ч « —Υ Υ N О		0.006		0.010
533	0 Ν—N ΐ н ЪчаЛ^ н ίι		0.007		0.041
616	. 0 уч ,Ν'Ν ДХ /Ц ΗΝΛΑ-^-^γ% А^ Н		0.008		0.13
447	н° О °СРз н		0.005		0.016
585	А о ρ 'Э А А /А ΗΝΑΑ^α^υ% А^ У—^А>А0 н		0.006		0.070
586	рх 7- Эн Р Д УчА^хд х° н		0.013		0.031
600	рх о Р 0 о / ΗΝ —( 4 ______ Ν X X о А 1 а X Н		0.005		0.008
614	А Л? Р,С°Х2 Α ΗΝ%%χ~χχ-γ^Ν ЛД 7Э χΑΝΑ0 н		0.008		0.082

- 45 029707

- 46 029707

- 47 029707

- 48 029707

- 49 029707

- 50 029707

- 51 029707

Пример 3. Анализ проницаемости Сасо-2.

Клетки Сасо-2 обычно используют в конфлюентном монослое на вставном фильтре клеточной культуры. При культивировании в таком формате в специфических условиях клетки становятся дифференцированными и поляризованными таким образом, что их фенотип морфологически и функционально совпадает с энтероцитами, обитающими в тонком кишечнике. Монослой клеток обеспечивает физический и биохимический барьер для проникновения маленьких молекул и широко используется в фармацевтической промышленности как ΐπ тйго модель слизистой оболочки тонкого кишечника человека для прогнозирования абсорбции при пероральном введении лекарственных средств (I ПСа1до е! а1., Оаз1гоеп1его1оду, 1989; ЛгШгззоп, I. РНагш. 8с1., 1990). Корреляция между ΐπ νΐίΓο кажущейся проницаемостью (Р'арр) через Сасо-2 монослои и ΐπ νινί) абсорбцией хорошо известна (ЛгШгззоп е! а1., ВюсНеш. ВюрНуз. Кез. Сошш., 1991).

Рассматриваемый анализ используют для определения двунаправленной проницаемости соединений настоящего изобретения через монослои Сасо-2 клеток. Если Сасо-2 клетки выращивают в конфлюэнтные монослои, среда обеих, апикальной (А) и базолатеральной (В), сторон находится при рН 7,4. Соединения дозируют в количестве 1 мкМ в присутствии 200 мкМ люцифера желтого с апикальной стороны (А^В) или с базолатеральной стороны (В^А) для оценок в дубликате. Образцы с обеих А и В сторон отбирают после 120 мин экспонирования, и концентрацию соединения (выраженную как процент выделения) определяют, используя общий ЖХ-МС/МС способ с калибровочной кривой, построенной минимум по четырем точкам.

Потенциал абсорбции соединений подразделяют на низкий (Р-арр<1х10^-6 см/с) или высокий (Рарр>1х10^-6 см/с). Отношения эффлюксов рассчитывают как (Рарр В^А)/(Рарр А^В), Причем отношения эффлюксов считают значимыми, когда они больше чем или равны 3, если Рарр (В^А) больше чем или равно 1х10^-6 см/с. Результаты для некоторых соединений настоящего изобретения представлены в табл. 3.

Результаты проницаемости Сасо-2.

Таблица 3

Соед.	Направление	Выделено (%)	Рарр (среди)	Отношение эффлюксов	Классификация проницаемости	Значимость эффлюкса
533	А—>В	41	4.94	7.6	Высокая	Да
В—>А	52	37.5
585	А—>В	42	7.52	3.1	Высокая	Да
В—>А	53	23.4
616	А—>В	65	8.23	6.0	Высокая	Да
В—>А	76	49.5
295	А—>В	89	8.17	7.3	Высокая	Да
В—>А	96	59.8
318	А—>В	73	2.45	18	Высокая	Да
В—>А	82	44.5
339	А—>В	73	2.39	17	Высокая	Да
В—>А	80	41.6
354	А—>В	117	1.38	33	Высокая	Да
В—>А	101	45.0
436	А—>В	44	3.75	6.6	Высокая	Да
В—>А	57	24.7
660	А—>В	56	0.61	3.9	Низкая	Да
В—>А	68	2.37
670	А—>В	70	9.64	6.2	Высокая	Да
В—>А	72	59.6
679	А—>В	34	7.59	2.6	Высокая	Нет
В—>А	42	19.6
447	А—>В	71	7.76	3.5	Высокая	Да
В—>А	56	27.2
703	А—>В	51	6.26	6.6	Высокая	Да
В—>А	66	41.0
705	А—>В	60	8.52	6.0	Высокая	Да
В—>А	67	51.0

Пример 4. Растворимость.

Порции в примерно 1 мг тестируемого продукта объединяют со 120 мкл растворителя в лунках 96х2 мл полипропиленового планшета. Планшет интенсивно вращают для смешивания при комнатной температуре (~20°С) в течение 18 ч, и каждую лунку визуально проверяют на нерастворившееся твердое вещество; лунки, не содержащие видимого твердого вещества, загружают дополнительным твердым тестируемым продуктом и смешивают вращением в течение следующих 6 ч при комнатной температуре, после чего во всех лунках виден твердый продукт. Содержимое всех лунок затем фильтруют через 0,45 мкм ОНР фильтровальную пластину до получения прозрачных фильтратов. 5 мкл каждого фильтрата разбавляют в 100 мкл ДМФ и, смешивая вращением, получают образцы для ВЭЖХ. Дубликаты количественных стандартов для каждого тестируемого продукта приготавливают, разбавляя взвешенные порции твердых тестируемых продуктов и измеряя объемы ДМФ. 2 мкл каждого ВЭЖХ образца и количественного стандарта анализируют с помощью ВЭЖХ, используя способ, представленный в табл. 4. Концентрации растворенных тестируемых продуктов рассчитывают по отношению площадей их пиков к площадям соответствующих количественных стандартов. Результаты растворимости представлены в табл. 5.

- 52 029707

Способ ВЭЖХ

Таблица 4

Прибор	ЗЫтабги Ргопыпепсе иПЪС с диодноматричным УФ/виз. детектором
Колонка	УИН Зопота С8(2), 3,5 мкм, 2,1x50 мм
Темп, колонки	40°С
Подвижн. фаза А	0,1% (об/об) муравьиная кислота в воде
Подвижн. фаза В	0,1% (об/об) муравьиная кислота в ацетонитриле
Скорость потока	0,4 мл/мин
Градиент	Время (мин)	% подвижной фазы В
	0	20
	8	100
	8,5	100
	8, 6	20
	9, 6	КОНЕЦ

Измеренные растворимости

Таблица 5

Растворитель	Растворимость (мг/мл)
	1	295	402	585
вода	< 0.002	< 0.002	< 0.004	< 0.002
0.9% Να(Τ1	< 0.002	< 0.002	< 0.004	< 0.002
0.1 М НС1	< 0.002	0.003	< 0.004	< 0.002
50 мМ СИ рН2.3	< 0.002	< 0.002	< 0.004	< 0.002
50 мМСЙ рН 3.3	< 0.002	< 0.002	< 0.004	< 0.002
50 мМСй	< 0.002	< 0.002	< 0.004	< 0.002
рН4.4
50 мМ Сй рН5.4	< 0.002	< 0.002	< 0.004	< 0.002
РВЗ	< 0.002	< 0.002	< 0.004	< 0.002
0.1 м ИаОН	14.420	0.268	< 0.004	0.192
10% Р880 / 50 мМ ей	0.050	0.027	0.153	0.261
10% СгЕЬ / 50 мМ ей	0.076	0.055	0.157	0.228
20% 5ВЕСО/ 50 мМ ей	0.046	0.090	0.019	0.125
20% НРВСО/ 50 мМ ей	0.042	0.167	0.056	0.327
Лабразол	0.258	0.918	31.032	5.004
Каприол РОМС	0.042	1.540	11.210	1.780
Каприол 90	0.081	0.215	13.676	1.744
масло канолы	< 0.002	< 0.002	0.529	0.072
РЕ0400	0.451	1.644	30.179	3.944
РО	0.048	0.234	1.365	1.422
ЕЮН	0.040	0.083	2.958	1.991
Растворитель	Растворимость (мг/мл)
	670	447	703
вода	0.007	< 0.004	< 0.004
0.9% №01	< 0.002	0.005	< 0.004
0.1 МНС1	0.005	< 0.004	< 0.004
50 мМ Сй рН2.3	0.066	< 0.004	< 0.004
50 мМ Сй рНЗ.З	0.003	< 0.004	< 0.004
50 мМ Сй рН4.4	< 0.002	< 0.004	< 0.004
50 мМ Сй рН5.4	< 0.002	< 0.004	< 0.004
РВ8	< 0.002	< 0.004	< 0.004
0.1 м ΝβΟΗ	0.227	0.192	0.656
10% Р880 / 50 мМ сй	1.204	0.851	0.378
10% СгЕЬ / 50 мМ сй	0.458	0.732	0.309
20% 8ВЕСО /	5.256	2.718	0.476

- 53 029707

Пример 5. Фармакокинетические (РК) исследования.

Для исследований РК, проводимых на мышах, самкам мышей СБ-1 в возрасте 5-8 недель перорально вводят через зонд (10 млк/г объема) тестируемые соединения. В определенные моменты времени (например, 1, 3 и 6 ч) после введения группы по три мыши умерщвляют под ингаляцией СО₂, и кровь отбирают, используя сердечную пункцию. Образцы крови помещают в ампулы, покрытые К2 ΕΌΤΑ, хранящиеся на льду. Образцы центрифугируют при 2000 д в течение 10 мин при 4°С, и выделяют плазму. Плазму хранят при -70°С до биоаналитических анализов. Фиг. 1 и 2 демонстрируют концентрацию плазмы соединений 585, 295, 447 и 318 с течением времени после перорального введения дозы 50 мг/кг самкам СБ-1 мышей.

Для РК исследований, осуществляемых на крысах, группам крыс по три самки штамма ЗргадиеГ)а\у1еу в возрасте 7-10 недель с канюлей в яремной вене вводят перорально через зонд (5-10 мл/кг) тестируемые соединения. Сериальные образцы крови отбирают через канюлю в яремной вене в несколько моментов времени до и после введения соединения. Образцы крови помещают в ампулы, покрытые К2 ΕΌΤΑ, хранящиеся на льду. Образцы центрифугируют при 2500 д в течение 10 мин при 4°С, и плазму выделяют. Плазму хранят при -70°С до биоаналитических анализов. Фиг. 3 демонстрирует концентрацию плазмы соединения 670 с течением времени после перорального введения дозы 500, 250, 80 и 25 мг/кг в 25% гидроксипропил-в-циклодекстрине (НРВСБ лекарственная форма) самкам крыс штамма Зргадие Г)а\у1еу.

Результаты некоторых исследований представлены в табл. 6. Образцы плазмы анализируют, используя способы жидкостной хроматографии в тандеме с масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС). Замороженные образцы плазмы оттаивают на льду или при комнатной температуре. Аликвоты образцов исследуемого и калибровочных образцов, приготовленных в таких же матрицах, что и исследуемые образцы, гасят в органическом растворителе (метанол, ацетонитрил или ДМФ), содержащем внутренний стандарт. Полученные смеси затем центрифугируют и фильтруют, и полученные фильтраты вводят в систему ЖХ/МС/МС для определения концентраций тестируемых соединений.

Таблица 6

Фармакокинетические исследования и результаты

Соед.	Доза (мг/кг)	Вид	Носитель	Раствор/ суспензия	Временные точки (час)	Смаке (мкМ)	Тмакс (час)
295	50	Мышь	Эудрагит Ы00-55 твердая дисперсия	Суспензия	1, 6	0, 02	6
585	50	Мышь	Эудрагит В100-55 твердая дисперсия	Суспензия	0,5, 1, 3, 6	0, 93	3
585	50	Мышь	1%ΝΜΡ/99% Гелуцир	Раствор	0,5, 1, 3, 6	5, 16	1
585	50	Крыса	Эудрагит В100-55 твердая дисперсия	Суспензия	0,5, 1, 2, 4, 8, 24	1, 15	2
670	25	Крыса	20% ΗΡΒΟϋ/ 10 мМ Цитрат рН 2,0	Раствор	пре, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24	4,4	1

- 54 029707

670	80	Крыса	65% НРВСО/ 10 мМ Цитрат рН 2,6	Раствор	пре, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24	12,5	1
670	250	Крыса	40% НРВСО/ 10 мМ Цитрат рН 2,2	Раствор	пре, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24	9,9	24
670	500	Крыса	40% НРВСО/ 10 мМ Цитрат рН 2,2	Раствор	пре, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24	15, 3	2
670	100	Мышь	25%НРВСО/ 10 мМ Цитрат рН 2,2	Раствор	1, 2, 4, 8, 24	5, 75	1
670	200	Мышь	25% НРВСО/ 10 мМ Цитрат рН 2,2	Раствор	1, 2, 4, 8, 24	5, 05	1
447	50	Мышь	2% ΝΜΡ/98% Гелуцир	Раствор	1, 3, 6	1,13	1
318	50	Мышь	0,5% СМС/0,1% Р380	Суспензия	0,5, 1, 3, 6	0, 01	1
318	50	Мышь	Каприол РСМС	Суспензия	0,5, 1, 3, 6	0, 08	3

Пример 6. Исследование эффективности в отношении ксенотрансплантата аденокарциномы легких.

Самкам §с1б/Ъе1§е мышей (п=20) в возрасте 6-8 недель имплантируют подкожно 1 χ 10⁷ Н2122 клеток аденокарциномы легких на мышь, суспендированных в ΡΒδ. Мышей хаотически распределяют в следующие две группы по п=10 мышей/в группе: 1) носитель, контроль (25% гидроксипропил-βциклодекстрин) и 2) соединение 670, вводимое перорально в дозе 200 мг/кг (лекарственная форма 20 мг/мл и 25% НР-р-СБ). Для обеих групп введение доз начинают через 24 ч после имплантации, и продолжают пероральное введение дважды в день в течение 23 дней. Опухоли измеряют кронциркулем три раза в неделю, и объем опухоли рассчитывают, используя формулу: объем опухоли (мм³)=(ахЪ²/2) где Ъ представляет собой наименьший диаметр, и а представляет собой наибольший перпендикулярный диаметр. **Р-значение <0,01 (двусторонний Т-тест). Результаты представлены на фиг. 4.

Пример 7. Исследования ксенотрансплантата трижды негативного рака молочной железы.

Самкам СВ.17 δί,ΊΙ) мышей (п=40) в возрасте 8-12 недель имплантируют подкожно 1 χ 10⁷ ЛМТ-1 трижды негативные раковые клетки молочной железы на мышь в смеси 1:1 с матригелем. Когда объемы опухолей достигают размеров 100-150 мм³, мышей произвольно распределяют на 4 группы по п=10 мышей/в группе: 1) носитель, контроль (25% гидроксипропил-р-циклодекстрин) вводят перорально ΒΙΌ в течение 35 дней; 2) соединение 670 вводят перорально при 200 мг/кг ΒΙΌ в течение 35 дней (лекарственный препарат 20 мг/мл и 25% НР-р-СБ); 3) паклитаксель вводят внутривенно в дозе 10 мг/кг через день, всего 5 доз; и 4) соединение 670 (200 мг/кг перорально ΒΙΌχ35 дней) и паклитаксель (10 мг/кг внутривенно через день χ5). Опухоли измеряют кронциркулем два раза в неделю, и объем опухоли рассчитывают, используя следующую формулу: объем опухоли (мм³)=(ахЪ²/2), где Ъ представляет собой наименьший диаметр, и а представляет собой наибольший перпендикулярный диаметр. **Р-значение <0,01 (однофакторный дисперсионный анализ ΑΝΟνΑ против носителя). ## Р-значение <0,01 (двусторонний Т-тест против только паклитакселя). Результаты представлены на фиг. 5.

Пример 8. Исследования ксенотрансплантата множественной миеломы.

Самкам СВ.17 δί,ΊΙ) мышей(п=20) в возрасте 8-12 недель имплантируют подкожно 1 χ 10⁷ КРМ1-822 6 клеток миеломы на мышь в смеси 1:1 с матригелем. Мышей произвольно распределяют на следующие две группы по п=10 мышей/в группе: 1) носитель, контроль (25% гидроксипропил-р-циклодекстрин) и 2) соединение 670 при пероральном введении в дозе 200 мг/кг (лекарственная форма 20 мг/мл и 25% НР-рСБ). Для обеих групп введение начинают, когда объем опухоли достигает 100-150 мм³, и продолжают пероральное введение ΒΙΌ в течение 28 дней. Опухоли измеряют кронциркулем два раза в неделю, и объем опухоли рассчитывают, используя следующую формулу: объем опухоли (мм^^Ъ²^), где Ъ

- 55 029707

представляет собой наименьший диаметр, и а представляет собой наибольший перпендикулярный диаметр. **Р-значение <0,01 (двусторонний Т-тест). Результаты представлены на фиг. 6.

Пример 9. Лечение клеток множественной миеломы комбинацией лекарственных средств.

Как представлено на фиг. 7, ММ1§ клетки (панели А & В) и КРМ1-8226 клетки (панели С & Ό) обрабатывают титрациями доз или соединения 670, помалидомида или их смесью (панели А & С) или соединения 670, дексаметазона или их смесью (панели В & Ό) в течение 72 ч в ростовой среде. В конце инкубирования измеряют жизнеспособность клеток, используя клеточный титр О1о, как указано в протоколе изготовителя (Рготеда, МаШзоп, Ш1). Измеренные значения для обработанных соединением клеток нормализуют до ДМСО-обработанных клеток, и результаты представляют как отношение выживания клеток со значением 1 (один), соответствующим максимальному выживанию клеток, и значением 0 (ноль), соответствующим отсутствию выживания клеток. Отношения клеточных выживаний для всех соединений, использованных при обработке, представлены как столбчатая диаграмма. Индексы комбинаций рассчитывают, используя программу Са1сизуп (программное обеспечение)(Ъю5ОЙ.сот), и регистрируют для индивидуальных смесей соединения 670 и помалидомида [РОМ] (панели А & С) и индивидуальных смесей соединения 670 и дексаметазона |1)ЕХ| (панели В & Ό). Смеси соединений, которые обладают противоопухолевой активностью, выделены.

Включены посредством ссылки.

Все упомянутые в описании публикации и патенты включены посредством ссылки в их полноте, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и индивидуально указаны, как включенные посредством ссылки. В случае конфликта рассматриваемая заявка, включая любые использованные в ней определения, будет проверена.

Эквиваленты.

Хотя обсуждались конкретные варианты предмета изобретения, приведенное выше описание является иллюстративным и не ограничительным. Многие варианты настоящего изобретения станут очевидны специалистам в данной области после просмотра настоящего описания и приведенной ниже формулы изобретения. Полный объем настоящего изобретения определяется со ссылкой на пункты формулы изобретения вместе с полным объемом их эквивалентов и описанием вместе с такими вариантами.

Claims (56)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения раковых заболеваний, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I

   или его фармацевтически приемлемой соли, где

   Ь представляет собой СН₂§СН₂, СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂, СН₂, СН₂§, §СН₂, СН₂ИНСН₂, СН=СН или

   где любой атом водорода СН или СН₂ фрагмента может быть заменен (С₁-С₆)алкилом или (С₁С₆)алкокси, любой водород ИН фрагмента может быть заменен (С₁-С₆)алкилом и любой атом водорода СН₂ фрагмента в СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂ или СН₂ может быть заменен на гидрокси;

   X представляет собой §, О или СН=СН, где любой атом водорода СН фрагмента может быть заменен (С₁-С₆)алкилом;

   каждый Υ независимо представляет собой Н или СН₂О(СО)К₇;

   каждый К₇ независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, амино(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, (С₅С₇)арил(С₁-С₆)алкил или гетероциклил(С₁-С₆)алкокси;

   Ζ представляет собой Н или К₃(СО);

   К₁ и К₂, каждый независимо, представляют собой Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси или гидрокси;

   К₃ представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, ациламино(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкокси (С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁С₆)алкил, гетероарилокси, гетероарилокси(С₁-С₆)алкил или С(К₈) (К₉) (К₁₀), Ν(Κ₄) (К₅) или ОК₆, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇;

   К₄ и К₅, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный (С₁С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, ацил, амино(С₁-С₆)алкил, ациламино(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С₁С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇;

   - 56 029707

   Кб представляет собой замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, гидрокси(С1-С₆)алкил, амино(С1-С₆)алкил, ациламино(С1-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С1-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил, (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С1-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃С₈)циклоалкил(С1-С₆)алкил, гетероциклил, гетероциклилЩ-СДалкил, гетероарил, гетероарилЩС6)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С6)алкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇;

   К₈, К₉ и К₁₀, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный (С1С₆)алкил, гидрокси, гидроксиЩ-СДалкил, амино, ациламино, аминоЩ-СДалкил, ациламиноЩС6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С5-С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарилЩ-СДалкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С₆)алкил, или К₈ и К₉ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют (С5-С12) карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇ и где по меньшей мере два из К₈, К₉ и К₁₀ не представляют собой Н;

   Кп представляет собой (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С1С₆)алкил, гетероарил, гетероарилЩ-СДалкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С₆)алкил, где (С₅С₇)арильное или гетероарильное кольцо замещено или -ОСНР₂, или -ОСР₃ и необязательно дополнительно замещено, или К_п представляет собой С(К₁₂) (К_|3) (К₁₄), Ν(Κ₄) (К₁₄) или ОК₁₄, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇;

   Κι₂ и Κι₃, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный (С1С₆)алкил, гидрокси, гидроксиЩ-СДалкил, амино, ациламино, амино(С1-С₆)алкил, ациламиноЩС6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С5-С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С6)алкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇ и где оба К₁₂ и К₁₃ не представляют собой Н; и

   К₁₄ представляет собой (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С1С₆)алкил, гетероарил, гетероарилЩ-СДалкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С₆)алкил, где (С₅С₇)арильное или гетероарильное кольцо замещено или -ОСНР₂, или -ОСР₃ и необязательно замещено дополнительно;

   где каждый гетероциклил или гетероциклическая кольцевая система представляет собой 3-10членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;

   каждый гетероарил представляет собой 5-7-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; и

   причем где указано, (С1-С₆)алкил, гидрокси(С1-С₆)алкил, амино(С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкиламино(С1С₆)алкил, ациламино(С1-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С1-С₆)алкокси, (С1-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил, (С₅С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероциклил(С1-С6)алкокси, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С6)алкил являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, формила, ацила, тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, (С1С6)алкоксила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, амино, амидо, амидина, имина, циано, нитро, азидо, сульфгидрила, (С1-С6)алкилтио, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидо, сульфонила, гетероциклила, (С5-С7)арил(С1-С6)алкила, (С5-С7)арила и гетероарила; и кроме того, где указанное соединение не является одним из следующих:

   - 57 029707
2. 2. Фармацевтическая композиция, включающая один или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов и терапевтически эффективное количество соединения формулы I

   или его фармацевтически приемлемой соли, где

   Ь представляет собой СН₂8СН₂, СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂, СН₂, СН₂8, 8СН₂, СНЛ'НПк СН=СН

   ^<где любой атом водорода СН или СН₂ фрагмента может быть заменен (С1-С₆)алкилом или (С1-С₆)алкокси, любой водород NН фрагмента может быть заменен (С1-С₆)алкилом и любой атом водорода СН₂ фрагмента в СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂ или СН₂ может быть заменен на гидрокси;

   X представляет собой 8, О или СН=СН, где любой атом водорода СН фрагмента может быть заменен (Сх-С₆)алкилом;

   каждый Υ независимо представляет собой Н или СН₂О(СО)К₇;

   каждый К₇ независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкокси, амино(С1-С₆)алкил, (С1-С₆)алкиламино(С1-С₆)алкил, гетероциклил(С1-С₆)алкил, (С₅С₇)арил (С_гС₆)алкил или гетероциклил(С1-С₆)алкокси;

   Ζ представляет собой Н или К₃(СО);

   Κι и К₂, каждый независимо, представляют собой Н, (Сх-С₆)алкил, (Сх-С₆)алкокси или гидрокси;

   К₃ представляет собой замещенный или незамещенный (С1-С₆)алкил, гидрокси(С1-С₆)алкил,

   - 58 029707

   амино(С₁-С₆)алкил, ациламино(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С₁-Сб)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁С₆)алкил, гетероарилокси, гетероарилокси(С₁-С₆)алкил или С(К₈) (К₉) (К₁₀), Ν(Κ₄)(Κ₅) или ОК₆, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇;

   К₄ и К₅, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный (С₁С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, ацил, амино(С₁-С₆)алкил, ациламино(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С₁С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇;

   Кб представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С1-С6)алкил, ациламино(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С5-С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарил(С1С6)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С6)алкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇;

   К₈, К₉ и К₁₀, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный (С₁С₆)алкил, гидрокси, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино, ациламино, амино(С₁-С₆)алкил, ациламино(С₁С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С5-С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, или К₈ и К₉ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют (С5-С12)карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇ и где по меньшей мере два из К₈, К₉ и К₁₀ не представляют собой Н;

   К₁₁ представляет собой (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С₁С₆)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, где (С₅С₇)арильное или гетероарильное кольцо замещено или -ОСНР₂, или -ОСР₃ и необязательно дополнительно замещено, или К₁₁ представляет собой С(К₁₂) (К₁₃) (К₁₄), Ν(Κ₄)(Κ₁₄) или ОК₁₄, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇;

   К₁₂ и К₁₃, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный (С₁С₆)алкил, гидрокси, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино, ациламино, амино(С₁-С₆)алкил, ациламино(С₁С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С5-С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇ и где оба К₁₂ и К₁₃ не представляют собой Н; и

   К₁₄ представляет собой (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С₁С₆)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, где (С₅С₇)арильное или гетероарильное кольцо замещено или -ОСНР₂, или -ОСР₃ и необязательно замещено дополнительно;

   где каждый гетероциклил или гетероциклическая кольцевая система представляет собой 3-10членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;

   каждый гетероарил представляет собой 5-7-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

   причем указано, что (С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкиламино(С₁С₆)алкил, ациламино(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₅С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероциклил(С1-С6)алкокси, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С6)алкил являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, формила, ацила, тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, (С1С6)алкоксила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, амино, амидо, амидина, имина, циано, нитро, азидо, сульфгидрила, (С1-С6)алкилтио, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидо, сульфонила, гетероциклила, (С5-С7)арил(С1-С6)алкила, (С5-С7)арила и гетероарила; и кроме того, где указанное соединение не является одним из следующих:

   - 59 029707
3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, где К₁₁ представляет собой (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, где (С₅-С₇)арильное кольцо замещено -ОСР₃.
4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где К₁₁ представляет собой трифторметоксибензил.
5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где К₁₁ представляет собой
6. 6. Фармацевтическая композиция по п.2, где Ь представляет собой СН₂8СН₂, СН₂СН₂, СН₂8 или 8СН₂.
7. 7. Фармацевтическая композиция по п.2, где Ь представляет собой СН₂СН₂.
8. 8. Фармацевтическая композиция по п.2, где каждый Υ представляет собой Н.
9. 9. Фармацевтическая композиция по п.2, где X представляет собой 8 или СН=СН, где любой атом водорода СН фрагмента может быть заменен (С₁-С₆)алкилом.
10. 10. Фармацевтическая композиция по пп.2-9, где Ζ представляет собой К₃(СО).
11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где К₃ и К₁₁ не являются идентичными.
12. 12. Фармацевтическая композиция по п.2, где К₁ и К₂, каждый, представляют собой Н.
13. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-9, где Ζ представляет собой К₃(СО) и К₃ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил или гетероциклоалкил.
14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где Ζ представляет собой К₃(СО) и К₃ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил(С₁-С₆)алкил.

    - 60 029707
15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где Ζ представляет собой К₃(СО) и К₃ представляет собой замещенный или незамещенный пиридил(С1-С₆)алкил.
16. 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-9, где Ζ представляет собой К₃(СО), и К₃ представляет собой С (К₈) (К₉) (К₁₀), где К₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С₆)алкил, К₉ представляет собой Н, и К₁₀ представляет собой гидрокси, гидрокси(С1-С₆)алкил, (СгС₆)алкокси или (С1-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил.
17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, где К₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил или гетероарил.
18. 18. Фармацевтическая композиция по п.16, где К₁₀ представляет собой гидрокси, гидрокси(С1С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
19. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-5, где Ь представляет собой СН₂8СН₂, СН₂СН₂, СН₂8 или 8СН₂, каждый Υ представляет собой Н, X представляет собой 8, Ζ представляет собой К₃(СО), Κι и К₂, каждый, представляют собой Н и К₃ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, гетероарил(С1-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил или гетероциклоалкил.
20. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-5, где Ь представляет собой СН₂8СН₂, СН₂СН₂, СН₂8 или 8СН₂, каждый Υ представляет собой Н, X представляет собой 8, Ζ представляет собой К₃(СО), К₁ и Κ₂, каждый, представляют собой Н и К₃ представляет собой С(К₈) (К₉) (К₁₀), где Κ₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С₆)алкил, К₉ представляет собой Н и К₁₀ представляет собой гидрокси, гидрокси(С_г С₆)алкил, (СгС₆)алкокси или (С1-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил.
21. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, где Ь представляет собой СН₂СН₂.
22. 22. Фармацевтическая композиция по п.20, где К₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил или гетероарил.
23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где К₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С5-С7)арил.
24. 24. Фармацевтическая композиция по п.20, где К₁₀ представляет собой гидрокси, гидрокси(С1С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
25. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, где К₁₀ представляет собой гидрокси(С1-С₆)алкил.
26. 26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-5, где Ь представляет собой СН₂СН₂, Υ представляет собой Н, X представляет собой 8, Ζ представляет собой К₃(СО), К₁ и Κ₂, каждый, представляют собой Н, и каждый К₃ представляет собой (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, гетероарил(С1-С₆)алкил, (С₃С8)циклоалкил или гетероциклоалкил.
27. 27. Фармацевтическая композиция по п.26, где К₃ представляет собой гетероарил(С1-С₆)алкил.
28. 28. Соединение формулы I

    или его фармацевтически приемлемая соль, где

    Ь представляет собой СН₂8СН₂, СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂, СН₂, СН₂8, 8СН₂, СН₂\НСН₂, СН=СН

    или ^щ-де любой атом водорода СН или СН₂ фрагмента может быть заменен (С1-С₆)алкилом или

    (СгС₆)алкокси, любой водород \Н фрагмента может быть заменен (С1-С₆)алкилом и любой атом водорода СН₂ фрагмента СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂ или СН₂ может быть заменен на гидрокси;

    X представляет собой 8, О или СН=СН, где любой атом водорода СН фрагмента может быть заменен (С1-С6)алкилом;

    каждый Υ независимо представляет собой Н или СН₂О(СО)К₇;

    каждый К₇ независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный (С|-С₆)а.зки.з, (СгС₆)алкокси, амино(СгС₆)алкил, (С1-С₆)алкиламино(С1-С₆)алкил, гетероциклил(С1-С₆)алкил, (С₅С₇)арил(С1-С₆)алкил или гетероциклил(С1-С₆)алкокси;

    Ζ представляет собой Н или К₃(СО);

    К₁ и Κ₂, каждый независимо, представляют собой Н, (СгС₆)алкил, (СгС₆)алкокси или гидрокси;

    К₃ представляет собой замещенный или незамещенный (СгС₆)алкил, гидрокси(СгС₆)алкил, амино(СгС₆)алкил, ациламино(СгС₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (СгС₆)алкокси, (С1-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил, (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С1-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкил(СгС₆)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С₆)алкил, гетероарил, гетероарил(С_г С₆)алкил, гетероарилокси, гетероарилокси(С1-С₆)алкил или С(К₈) (К₉) (К₁₀), \(Кд) (К₅) или ОК<5, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием С(О)К₇;

    Кд и Κ₅, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный (С₁С₆)алкил, гидрокси(С1-С₆)алкил, ацил, амино(СгС₆)алкил, ациламино(С1-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁С₆)алкокси(СгС₆)алкил, (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С1С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил,

    - 61 029707

    гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием Ρ'(Ο)Κ-;

    Кб представляет собой замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, ациламино(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃С₈)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁С6)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С6)алкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием ί’(Ο)Κ-;

    К₈, К₉ и К₁₀, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный (С₁С₆)алкил, гидрокси, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино, ациламино, амино(С₁-С₆)алкил, ациламино(С₁С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С5-С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, или К₈ и К₉ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют (С₅-С₁₂)карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием ί'(Ο)Κ- и где по меньшей мере два из К₈, К₉ и К₁₀ не представляют собой Н;

    К₁₁ представляет собой (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С₁С₆)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, где (С₅С₇)арильное или гетероарильное кольцо замещено или ЮСНР₂, или ЮСР₃ и необязательно дополнительно замещено, или К₁₁ представляет собой С(К₁₂) (К₁₃) (К₁₄), Ν(Κ₄) (К₁₄) или ΟΚ₁₄, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием ί'(Ο)Κ-;

    К₁₂ и К₁₃, каждый независимо, представляют собой Н или замещенный или незамещенный (С₁С₆)алкил, гидрокси, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино, ациламино, амино(С₁-С₆)алкил, ациламино(С₁С6)алкил, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С5-С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С6)алкил, где любая свободная гидроксильная группа может быть ацилирована с образованием ί'(Ο)Κ- и где оба из К₁₂ и К₁₃ не представляют собой Н; и

    К₁₄ представляет собой (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)арилокси, (С₅-С₇)арилокси(С₁С₆)алкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С₁-С₆)алкил, где (С₅С₇)арильное или гетероарильное кольцо замещено или -ΟΟΗΡ₂, или ЮСР₃ и необязательно замещено дополнительно;

    где каждый гетероциклил или гетероциклическая кольцевая система представляет собой 3-10членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы;

    каждый гетероарил представляет собой 5-7-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; и

    причем указано, что (С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкиламино(С₁С₆)алкил, ациламино(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₅С7)арил, (С5-С7)арил(С1-С6)алкил, (С5-С7)арилокси, (С5-С7)арилокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил(С1-С6)алкил, гетероциклил(С1-С6)лкокси, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, гетероарилокси или гетероарилокси(С1-С6)алкил являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, формила, ацила, тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, (С₁С₆)алкоксила, фосфорила, фосфата, фосфоната, фосфината, амино, амидо, амидина, имина, циано, нитро, азидо, сульфгидрила, (С₁-С₆)алкилтио, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидо, сульфонила, гетероциклила, (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкила, (С₅-С₇)арила и гетероарила; и кроме того, где указанное соединение не является одним из следующих:

    - 62 029707
29. 29. Соединение по п.28, где К₁₁ представляет собой (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, где (С₅-С₇)арильное кольцо замещено -ОСЕ₃.
30. 30. Соединение по п.29, где К₁₁ представляет собой трифторметоксибензил.

    ХА— ОСЯз
31. 31. Соединение по п.30, где К₁₁ представляет собой .
32. 32. Соединение по п.28, где Ь представляет собой СН₂ЗСН₂, СН₂СН₂, СН₂3 или ЗСН₂.
33. 33. Соединение по п.28, где Ь представляет собой СН₂СН₂.
34. 34. Соединение по п.28, где каждый Υ представляет собой Н.
35. 35. Соединение по п.28, где X представляет собой 3 или СН=СН, где любой атом водорода СН фрагмента может быть заменен (С₁-С₆)алкилом.
36. 36. Соединение по любому из пп.28-35, где Ζ представляет собой К₃ (СО).
37. 37. Соединение по п.36, где К₃ и К₁₁ не являются идентичными.
38. 38. Соединение по п.28, где К₁ и К₂, каждый, представляют собой Н.
39. 39. Соединение по любому из пп.28-35, где Ζ представляет собой К₃(СО), и К₃ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил(С₁-С₆)алкил, гетероарил (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил или гетероциклоалкил.
40. 40. Соединение по п.39, где Ζ представляет собой К₃(СО) и К₃ представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил (С₁-С₆)алкил.
41. 41. Соединение по п.40, где Ζ представляет собой К₃(СО) и К₃ представляет собой замещенный или незамещенный пиридил(С₁-С₆)алкил.

    - 63 029707
42. 42. Соединение по любому из пп.28-35, где Ζ представляет собой К₃(СО) и К₃ представляет собой С(К₈) (К₉) (К₁₀), где К₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С₆)алкил, К₉ представляет собой Н и К₁₀ представляет собой гидрокси, гидрокси(С1-С₆)алкил, (СщСДалкокси или (С1-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил.
43. 43. Соединение по п.42, где К₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил или гетероарил.
44. 44. Соединение по п.42, где К₁₀ представляет собой гидрокси, гидрокси(С1-С₆)алкил или (С₁С6)алкокси.
45. 45. Соединение по любому из пп.28-31, где I. представляет собой СН₂5СН₂, СН₂СН₂, СН₂5 или 5СН₂, каждый Υ представляет собой Н, X представляет собой δ, Ζ представляет собой К₃(СО), К! и К₂, каждый представляет собой Н и К₃ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил(С1С₆)алкил, гетероарил(С1-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил или гетероциклоалкил.
46. 46. Соединение по любому из пп.28-31, где I. представляет собой СН₂5СН₂, СН₂СН₂, СН₂5 или 5СН₂, каждый Υ представляет собой Н, X представляет собой δ, Ζ представляет собой К₃(СО), Κι и К₂, каждый, представляют собой Н и К₃ представляет собой С(К₈) (К₉) (К₁₀), где К₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(С_г С₆)алкил, К₉ представляет собой Н и К₁₀ представляет собой гидрокси, гидрокси(С1-С₆)алкил, (С₁С₆)алкокси или (С1-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил.
47. 47. Соединение по п.46, где I. представляет собой СН₂СН₂.
48. 48. Соединение по п.46, где К₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил, (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил или гетероарил.
49. 49. Соединение по п.48, где К₈ представляет собой замещенный или незамещенный (С₅-С₇)арил.
50. 50. Соединение по п.46, где К₁₀ представляет собой гидрокси, гидрокси(С1-С₆)алкил или (С₁С6)алкокси.
51. 51. Соединение по п.50, где К₁₀ представляет собой гидрокси (С1-С₆)алкил.
52. 52. Соединение по любому из пп.28-31, где I. представляет собой СН₂СН₂, Υ представляет собой Н, X представляет собой δ, Ζ представляет собой К₃(СО), Κι и К₂, каждый, представляют собой Н и К₃ представляет собой (С₅-С₇)арил(С1-С₆)алкил, гетероарил(С1-С₆)алкил, (С₃-С₈)циклоалкил или гетероциклоалкил.
53. 53. Соединение по п.52, где К₃ представляет собой гетероарил (С^СДалкил.
54. 54. Соединение формулы

    или его фармацевтически приемлемая соль.
55. 55. Фармацевтическая композиция, содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и терапевтически эффективное количество соединения формулы

    или его фармацевтически приемлемой соли.
56. 56. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы

    или его фармацевтически приемлемой соли.

    - 64 029707