MXPA01000144A - Inhibidores de naaladasa utiles como composiciones y compuestos farmaceuticos. - Google Patents

Inhibidores de naaladasa utiles como composiciones y compuestos farmaceuticos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a inhibidores de la actividad enzimatica de dipeptidasa acida N-acetilada ?-enlazada, NAALADASA, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores, y metodos de uso para inhibir la actividad enzimatica de NAALADasa, efectuando de esta manera actividad neuronal, inhibiendo angiogenesis y tratando anormalidades de glutamato, trastornos compulsivos, enfermedades de prostata, dolor y neuropatia diabetica.

Description

INHIBIDORES DE NAALADASA ÚTILES COMO COMPOSICIONES Y COMPUESTOS FARMACÉUTICOS INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente de E.U.A. No. 09/110,262, presentada el 6 de julio de 1998; y la solicitud de patente de E.U.A. No. 09/228,391 , presentada el 12 de enero de 1999, que a su vez es una continuación en parte de la solicitud de patente de E.U.A. No. 09/110,186, presentada el 6 de julio de 1998.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de dipeptidasa acida N-acetilada a-enlazada (NAALADasa), a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos inhibidores, y a métodos de su uso para inhibir la actividad de la enzima NAALADasa, produciendo de esta manera actividades neuronales, inhibiendo angiogénesis y tratando anormalidades del glutamato, trastornos compulsivos, enfermedades de la próstata, dolor y neuropatía diabética.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Estudios recientes han implicado a la NAALADasa en la patogénesis de trastornos mediados por glutamato. Estudios neuropatológicos en tejido de cadáver de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ALS) indican que ocurren grandes reducciones de las concentraciones en tejido de N-acetilaspartato (NAA) y N-acetílaspartilglutamato (NAAG) con degeneración neuronal, y aumentos de NAA y NAAG en el fluido cerebroespinal (CSF) de pacientes con ALS. Conforme con esto, también se han observado niveles anormales de NAAG y actividad anormal de NAALADasa en tejido de cerebro prefrontal y límbico de cadáveres de pacientes esquizofrénicos. Estudios de autopsia también sugieren una fuerte correlación entre NAAG/NAA y la enfermedad de Alzheimer. En tejido de cerebro de cadáver, se encontró que los niveles de NAA y NAAG se reducían selectivamente en áreas del cerebro (hipocampo y amígdala) afectadas por la patología de la enfermedad de Alzheimer. El glutamato sirve como el neurotransmisor excitatorio predominante en el sistema nervioso central (SNC). Las neuronas liberan glutamato en grandes cantidades cuando son privadas de oxígeno, como puede ocurrir durante un trauma cerebral isquémico tal como apoplejía o ataque cardiaco. Esta liberación de glutamato en exceso ocasiona a su vez sobreestimulación (excitotoxicidad) de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, kainato y glutamato metabotrópico (mGlu). Cuando el glutamato se une a estos receptores, los canales iónicos en los receptores se abren, o sistemas de segundo mensajero se estimulan, permitiendo el flujo de iones a través de sus membranas celulares, por ejemplo de Ca2+ y Na+ hacia las células, y de K* fuera de las células. Este flujo de iones, especialmente el influjo de Ca +, ocasiona sobreestimulación de las neuronas. Las neuronas sobreestimuladas secretan más glutamato, creando un efecto dominó, el cual se considera que ocasiona finalmente muerte celular mediante la producción de proteasas, lipasas y radicales libres. La activación excesiva de receptores de glutamato ha sido implicada en varias enfermedades y condiciones neurológicas que incluyen daño de la médula espinal, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, neuropatía diabética, dolor agudo y crónico, isquemia y pérdida neuronal subsiguiente a hipoxia, hipoglicemia, isquemia, trauma y daño nervioso. En particular, las anormalidades del glutamato han sido asociadas con esquizofrenia. Por ejemplo, la fenciclidina (PCP) y otros antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), inducen propiedades psicomiméticas en individuos sanos y exacerban síntomas preexistentes de esquizofrenia, sugiriendo que una depresión de la transmisión de glutamato podría contribuir a la esquizofrenia. Además, se ha reportado que antagonistas de receptores no NMDA, o pretratamientos que atenúan la liberación de glutamato, reducen la mnemónica y otros efectos de conducta de los antagonistas del receptor de NMDA. Los estudios también han mostrado que la estimulación de ciertos subtipos de receptores de mGlu median la depresión presináptica y reducen la liberación evocada de glutamato. En 1998, se reportó que un agonista del receptor de mGlu reducía la efusión de glutamato inducida por PCP en ratas, sugiriendo que el agonista mejora los efectos conductuales causados por PCP, atenuando la actividad presináptica del glutamato. Estudios recientes también han propuesto una base glutamatonérgica para los trastornos compulsivos, particularmente la farmacodependencia. Por ejemplo, se ha encontrado que los efectos neurofisiológicos y patológicos del etanol son mediados a través del sistema glutamatonérgico. Específicamente, la exposición aguda a etanol interrumpe la neurotransmisión glutamatonérgica inhibiendo el flujo iónico a través de los canales en los receptores de glutamato, mientras que la exposición crónica regula positivamente el número de receptores de glutamato y con ello aumenta el flujo de ¡ones. La abstinencia aguda del etanol ocasiona hiperexcitabilidad y ataques en presencia de los canales regulados positivamente, haciendo así a las neuronas postsinápticas vulnerables a daño excitotóxico. Necropsias de cerebros histológicamente normales de alcohólicos, han mostrado que el alcoholismo crónico aumenta moderadamente la densidad del subtipo de NMDA de receptores de glutamato en la corteza frontal. Esta regulación positiva puede representar una etapa de neurotoxicidad crónica inducida por etanol. Como tal, los efectos neurobiológicos del alcoholismo, incluyendo intoxicación, ataques de abstinencia, deíirium tremens, síndrome de Wemicke-Korsakoff, y síndrome de alcohol fetal, se pueden entender como un espectro de las consecuencias del efecto del etanol sobre el sistema glutamatonérgico. A este respecto, se puede considerar al alcoholismo como otro miembro de la creciente familia de trastornos neurológicos relacionados con glutamato. El sistema glutamatonérgico también se ha implicado en los efectos conductuales de otras sustancias químicas de abuso. Por ejemplo, los estudios han mostrado que antagonistas glutamatonérgicos bloquean las actividades estimuladoras motoras inducidas por anfetamina y cocaína, y los agonistas glutamatonérgicos ocasionan ei mismo estereotipo producido por la anfetamina. Estos resultados representan evidencia farmacológica de que la expresión del efecto esterotípico de estimulantes psicomotores, implica al sistema glutamatonérgico. Estudios epidemiológicos han revelado una fuerte correlación entre la farmacodependencia y otros trastornos compulsivos. Además, se ha encontrado una anomalía genética común entre gente con alcoholismo, dependencia a la cocaína, dependencia a la nicotina, juego patológico, trastorno de déficit de atención (ADD), síndrome de Tourette, glotonería compulsiva y obesidad. Se cree que dichos trastornos son manifestaciones de los efectos de excitotoxicidad.
En base a los hallazgos anteriores, los presentes inventores probaron y encontraron inhibidores de NAALADasa eficaces en la farmacoterapia de anormalidades de glutamato, tales como farmacodependencia, neuropatía diabética, dolor y esquizofrenia. La mayor parte de la actividad de investigación y desarrollo se ha enfocado hasta la fecha en el bloqueo de receptores postsinápticos del glutamato, con compuestos tales como antagonistas de NMDA, antagonistas de glicina y otros bloqueadores del receptor postsináptico de aminoácido excitatorio (EAA). Desafortunadamente, estos agentes producen toxicidad severa incluso bajo condiciones normales, limitando así su uso clínico. Aunque sin limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que los inhibidores de NAALADasa bloquean la liberación de glutamato presinápticamente, sin interaccionar con receptores postsinápticos de glutamato. En vista de que los inhibidores de NAALADasa no parecen alterar los niveles básales de glutamato, pueden estar exentos de la toxicidad conductual asociada con los antagonistas postsinápticos de glutamato. Además de con glutamato, la NAALADasa también se ha asociado con antígeno de membrana específico de próstata (PSMA). En particular, se ha visto que ADNc de PSMA confiere actividad NAALADasa y que la NAALADasa y el PSMA exhiben por lo menos 86% de identidad de secuencias homologas, Cárter y otros, Proc. Nati. Acad. Sci., Vol. 93, págs. 749-753 (1996). La clonación molecular de PSMA se ha reportado como un potencial marcador del carcinoma de próstata, y se ha propuesto que sirve como un blanco para modalidades de imagenología y tratamiento citotóxico del cáncer de próstata. Además, se han descrito y examinado clínicamente anticuerpos para PSMA, particularmente anticuerpos para PSMA marcados con indio-111 y marcados con itrio, para el diagnóstico y tratamiento de cáncer de próstata. El PSMA es expresado en epitelio ductal prostético y está presente en plasma seminal, fluido prostático y orina. Los presentes inventores han encontrado inhibidores de NAALADasa efectivos en el tratamiento de enfermedades prostéticas, particularmente cáncer de próstata. Aunque sin limitarse por ninguna teoría en particular, se cree que los inhibidores de NAALADasa inhiben la actividad de PSMA. Puesto que se ha encontrado que los mAbs para PSMA hacen blanco en 23 carcinomas no prostéticos (Lui y otros, Science Research Vol. 57, págs. 3629-34 (1997)), los presentes inventores proponen que los inhibidores de NAALADasa también serían efectivos en el tratamiento de cánceres no prostáticos, particularmente en tejidos en donde reside la NAALADasa, tal como cerebro, riñon y testículos. También se ha encontrado NAALADasa en neovasculatura (vasos sanguíneos nuevos). Los presentes inventores han descubierto que los inhibidores de NAALADasa inhiben o impiden el crecimiento de neovasculatura (angiogénesis), proveyendo con ello aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento de enfermedades dependientes de angiogénesis. Los ejemplos de enfermedades dependientes de angiogénesis incluyen, sin limitación, artritis reumatoide, enfermedades neovasculares del ojo, trastornos vasculares periféricos y úlceras dermatológicas. La angiogénesis también es esencial para procesos fisiológicos normales, tales como crecimiento, fertilidad y cicatrización de heridas de tejido blando. El cáncer es otra enfermedad dependiente de angiogénesis. Las células de tumor cancerosas secretan o liberan sustancias angiogénicas que activan células endoteliales cercanas. Estas células endoteliales responden expresando un patrón autónomo celular de comportamiento que culmina en la formación de vasos sanguíneos nuevos. Puesto que la investigación ha demostrado que la angiogénesis es necesaria para sostener el crecimiento, invasión y metástasis de tumores de cáncer, la actividad inhibidora de neovasculatura de los inhibidores de NAALADasa, apoya adicionalmente su utilidad en el tratamiento de todos los tipos de cáncer. Hasta hace algunos años, sólo se habían identificado unos pocos inhibidores de NAALADasa, los cuales fueron utilizados en investigación no clínica. Los ejemplos de estos compuestos incluyen inhibidores generales de metalopeptidasa tales como o-fenantrolina, quelatadores de metales tales como EGTA y EDTA, y análogos de péptido tales como ácido quiscuálico y D-NAAG. Estos compuestos tienen efectos secundarios tóxicos, o no se pueden administrar en cantidades farmacéuticamente efectivas. En vista de la amplia gama de aplicaciones potenciales, existe la necesidad de nuevos inhibidores de la NAALADasa, composiciones farmacéuticas que contengan dichos inhibidores, y métodos de uso de los mismos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima dipeptidasa acida N-acetilada D-enlazada (NAALADasa) y a composiciones útiles para producir actividades neuronales inhibiendo angiogénesis, y para tratar anormalidades de glutamato, trastornos compulsivos, enfermedades de la próstata, dolor y neuropatía diabética. Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I: o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmula II, lll o IV: IV; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; Z es SRi3, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR?3)Ri4 o S(NR13Ri4)2R?s; B es N o CR?6; . A es O, S, CR17R18 o (CR?7R?8)mS; Rg y R13 son hidrógeno; Rs, R10, Rn, Ri2, R14, R15, Ríe, Ri7 Y Ríe son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, Ari, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y Ari es una porción carbocíclica o heterocíclica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula II y A sea O, entonces n es 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n es 2, 3 o 4; y cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CR?7Ri8) S, entonces n es 0, 2, 3 o 4. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, que es efectivo en el tratamiento de apoplejía en un mamífero, cuando se administra más de 60 minutos después del comienzo de la apoplejía.
La presente invención también se refiere a un método para inhibir la actividad de la enzima NAALADasa en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Además, la presente invención se refiere a un método para tratar una anormalidad de glutamato en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un método para tratar una anormalidad de glutamato seleccionada del grupo que consiste de trastorno compulsivo, apoplejía, enfermedad de desmielinación, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y ALS en un mamífero; el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. La presente ¡nvención también se refiere a un método para producir una actividad neuronal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad de próstata en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Además, la presente ¡nvención se refiere a un método para tratar cáncer en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I.
La presente invención también se refiere a un método para tratar la apoplejía en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, más de 60 minutos después del comienzo de la apoplejía. La presente invención se refiere además a un método para tratar apoplejía en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, más de 60 minutos después del comienzo de la apoplejía. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un método para inhibir la angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de NAALADasa. La presente ¡nvención se refiere también a un método para tratar dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de NAALADasa. La presente invención se refiere además a un método para tratar neuropatía diabética en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de NAALADasa. Además, la presente ¡nvención se refiere a un método para preparar un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, que comprende el paso de hacer reaccionar una tiolactona con un éster sustituido para formar un compuesto de fórmula VI: en donde: D es (CR2?R22)n; n es O, 1, 2, 3 o 4; y 2o, R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8. cicloalquenilo de C5-C7, Ar-i, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y Ar? es una porción carbocíclica o heterocíclica, que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes. La presente invención también se refiere a un método para preparar un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, que comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un ácido de Meldrum con un reactivo que contiene azufre para formar un derivado ácido de Meldrum que contiene azufre; y (i¡) hacer reaccionar el derivado ácido de Meldrum que contiene azufre con un éster para formar un compuesto de fórmula Vil: en donde E es una porción que contiene azufre; y F es una porción que contiene un éster de ácido propiónico. Finalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I); y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1A es una microfotografía de un cocultivo inmunomarcado de ganglios de raíz dorsal-células de Schwann. La figura 1 B es una microfotografía de un cocultivo inmunomarcado de ganglios de raíz dorsal-células de Schwann después de tratamiento con ácido ascórbico.
La figura 1C es una microfotografía de un cocultivo inmunomarcado de ganglios de raíz dorsal-células de Schwann después de tratamiento con ácido ascórbico y el compuesto 3. La figura 2A es una microfotografía de un cocultivo inmunomarcado de ganglios de raíz dorsal-células de Schwann. La figura 2B es una microfotografía de un cocultivo inmunomarcado de ganglios de raíz dorsal-células de Schwann después de tratamiento con ácido ascórbico. La figura 2C es una microfotografía de un cocultivo ¡nmunomarcado de ganglios de raíz dorsal-células de Schwann después de tratamiento con ácido ascórbico y el compuesto 2. La figura 3 es una gráfica del volumen promedio de tumor de LNCaP contra el número de días después de tratamiento subcutáneo con varias dosis del compuesto 3. La figura 4 es una gráfica de barras de la relación tumopcontrol en ratones tratados subcutáneamente con un vehículo o el compuesto 3 después de inyección con células LNCaP. La figura 5 es una gráfica del volumen promedio de tumor Dunning G in vivo contra el número de días después de tratamiento subcutáneo con varias dosis de compuesto 3. La figura 6 es una gráfica de barras de la relación tumor: control en ratas tratadas subcutáneamente con un vehículo o el compuesto 3 después de inyección con células de Dunning G.
La figura 7 es una gráfica del volumen promedio de tumor Dunning G in vivo contra el número de días después de tratamiento intratumoral con varias dosis de compuesto 3. La figura 8A es una serie de microfotografías de pellas de Matrigel™ inyectadas subcutáneamente en ratones y tratados con un vehículo solo después de inyección de un factor angiogénico. La figura 8B es una serie de microfotografías de pellas de Matrigel™ inyectadas subcutáneamente en ratones y tratados con dosis diarias de 3 mg/kg de compuesto 3 después de inyección de un factor angíogénico. La figura 8C es una serie de microfotografías de pellas de Matrigel™ inyectadas subcutáneamente en ratones y tratados con dosis diarias de 30 mg/kg de compuesto 3 después de inyección de un factor angiogénico. La figura 9 es una microfotografía de una pella de Matrigel™ inyectada subcutáneamente en un ratón y tratado con una dosis de concentración continua de un vehículo solo después de inyección de un factor angiogénico. La figura 10 es una microfotografía de una pella de Matrigel™ inyectada subcutáneamente en un ratón y tratado con dosis continua de 1 µg/día de compuesto 3 después de inyección de un factor angiogénico.
La figura 11 es una microfotografía de una pella de Matriget™ inyectada subcutáneamente en un ratón y tratado con dosis continua de 10 µg/día de compuesto 3 después de inyección de un factor angiogénico. La figura 12 es una microfotografía de una pella de Matrigel™ inyectada subcutáneamente en un ratón y tratado con dosis continua de 100 µg/día de compuesto 3 después de inyección de un factor angiogénico. La figura 13 es una gráfica de latencia de retiro de ratas diabéticas contra los días después de tratamiento con el compuesto 2. La figura 14 es una gráfica de la conducta titubeante inducida por formalina en ratas tratadas con un vehículo o compuesto 3, contra el tiempo después de tratamiento. La figura 15 es una gráfica de barras de la contorsión inducida por ácido acético en ratas, contra las dosis de un vehículo o de compuesto 3 con el cual se trataron las ratas. La figura 16 es una gráfica de barras de la contorsión inducida por ácido acético en ratas, contra las dosis de un vehículo o de compuesto 2 con el cuai se trataron las ratas. La figura 17 es una gráfica de barras de la contorsión inducida por ácido acético en ratas, contra las dosis de un vehículo o de compuesto 1 con el cual se trataron las ratas. La figura 18 es una gráfica de barras de la hiperalgesia inducida por daño constrictivo crónico de ratas tratadas con un vehículo o el compuesto 3, contra los días después de la dosificación.
La figura 19A es una gráfica de barras de las diferencias de puntuación de latencia de retiro de ratas no diabéticas STZ-ratas diabéticas, tratadas con un vehículo o compuesto 2, contra los días después de la administración con STZ. La figura 19B es una gráfica de barras de las diferencias de puntuación de latencia de retiro de ratas no diabéticas STZ-ratas diabéticas, tratadas con un vehículo o compuesto 1 , contra los días después de la administración con STZ. La figura 20 es una gráfica de barras de las diferencias de puntuación de latencia de retiro de ratas normales (no operadas) y ratas con daño constrictivo crónico inducido, tratadas con un vehículo o compuesto 3, contra los días después de cirugía. La figura 21 A es una gráfica de barras de la velocidad de conducción neuronal motora de ratas no diabéticas y ratas diabéticas STZ tratadas con un vehículo o el compuesto 2, contra los días después de administración de STZ. La figura 21 B es una gráfica de barras de la velocidad de conducción neuronal sensorial de ratas no diabéticas y ratas diabéticas STZ tratadas con un vehículo o ei compuesto 2, contra los días después de administración de STZ. La figura 22A es una gráfica de barras de la velocidad de conducción neuronal motora de ratas no diabéticas y ratas diabéticas, STZ tratadas con un vehículo o el compuesto 1 , contra los días después de administración de STZ. La figura 22B es una gráfica de barras de la velocidad de conducción neuronal sensorial de ratas no diabéticas y ratas diabéticas STZ tratadas con un vehículo o el compuesto 1 , contra los días después de administración de STZ. La figura 23 es una gráfica de la actividad locomotriz inducida por cocaína (20 mg/kg) en ratas, contra los días después de tratamiento con el compuesto 3 con cocaína, solución salina con cocaína, y solución salina con solución salina. La figura 24 es una gráfica de la latencia de retiro de ratas no diabéticas y ratas diabéticas BB/W tratadas con un vehículo, compuesto 1 o compuesto 2* contra las semanas después de tratamiento. La figura 25 es una gráfica de la velocidad de conducción nerviosa de ratas no diabéticas y ratas diabéticas BB/W tratadas con un vehículo, compuesto 1 o compuesto 2, contra las semanas después de tratamiento. La figura 26 es una gráfica del promedio de las puntuaciones del balanceo de cabeza de ratas tratadas con PCP y tratadas adicionalmente con agua o el compuesto 2, contra el tiempo después de la administración de PCP. La figura 27 es una gráfica del promedio de las puntuaciones del balanceo de cabeza de ratas tratadas con PCP y tratadas adicionalmente con agua o el compuesto 1 , contra el tiempo después de la administración de PCP.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Grupo ácido" incluye sin limitación -COOH, -SO3H, -SO2HNH, -PO2H2, -CN, -PO3H2, -SH, -NHCOH, -NH2, -CONH2, -CONHOH, -CONHNHSO2H, -COHNSO2H, y -CONHCN. "Compuesto 1 " se refiere a las formas puras e impuras de ácido 2-(2-sulfaniletii)pentanodioico, o el compuesto preparado mediante el ejemplo 10. "Compuesto 2" se refiere al ácido 2-[{(2,3,4,5,6-pentafluorobencil)hidroxifosfinil}metil]pentanodioico. "Compuesto 3" se refiere al ácido 2-(fosfonometil)pentanodioico (PMPA). "Cantidad efectiva" se refiere a la cantidad requerida para producir el efecto deseado. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad requerida para inhibir la actividad de la enzima NAALADasa, producir actividad neuronal, inhibir la angiogénesis, y/o tratar anormalidades del glutamato, trastorno compulsivo, enfermedad de la próstata, dolor y/o neuropatía diabética. "IP" o "i.p." se refieren a intraperitoneal.
"Isósteros" se refiere a elementos, moléculas o ¡ones que tienen propiedades físicas similares o idénticas. Típicamente, dos moléculas isósteras tienen volúmenes y formas similares o idénticas. Idealmente, los compuestos ¡sósteros deben ser ¡somórficos y capaces de cocristalizar. Entre las otras propiedades físicas que los compuestos isósteros comparten comúnmente, están el punto de ebullición, la densidad, la viscosidad y la conductividad térmica. Sin embargo, generalmente ciertas propiedades son diferentes: momentos dipolares, polaridad, polarización, tamaño y forma, ya que los orbitales externos pueden estar hibridados diferentemente. El término "¡sósteros" abarca "bioisósteros". "Bioisósteros" son isósteros que, además de sus similitudes físicas, comparten algunas propiedades biológicas comunes. Típicamente, los bioisósteros interaccionan con el mismo sitio de reconocimiento o producen efectos biológicos generalmente similares. "Isósteros de ácido carboxílico" incluyen, sin limitación, derivados directos tales como ácidos hidroxámicos, acilcianamidas y aciisulfonamidas; heterociclos ácidos planos tales como tetrazoles, mercaptoazoles, sulfinilazoles, sulfonilazoles, isoxazoles, ¡sotiazoles, hidroxitiadiazoles e hidroxicromos; y funciones acidas no planas derivadas de azufre o fósforo tales como fosfínatos, fosfonatos, fosfonamidas, sulfonatos, sulfonamidas y aciisulfonamidas. "Derivado" se refiere a una sustancia producida de otra sustancia ya sea directamente o por modificación o sustitución parcial.
"Acido de Meldrum" se refiere a 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-díona. "Metabolito" se refiere a una sustancia producida por metabolismo o mediante un proceso metabólico. "Equivalente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, sales, hidratos, metabolitos, profármacos e isósteros carboxílicos farmacéuticamente aceptables. Se espera que muchos equivalentes farmacéuticamente aceptables tengan una actividad in vitro o in vivo igual o similar a la de los compuestos de las fórmulas l-V. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de los compuestos de la invención que poseen la actividad farmacológica deseada y que no sean inconvenientes ni biológicamente ni de otra forma. La sal se puede formar con ácidos inorgánicos, tal como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanfórate, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromohidrato, yodohidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Los ejemplos de una sal de base ¡ncluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina. También los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuatemizar con agentes que ¡ncluyen: halogenuros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y halogenuros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo. "Profármaco farmacéuticamente aceptable" se refiere a un derivado de los compuestos de la invención que sufre biotransformación antes de exhibir su efecto o efectos farmacológicos. El profármaco se formula con la finalidad de mejorar su estabilidad química, mejorar la aceptación y acatamiento del paciente, mejorar la biodisponibilidad, prolongar la duración de la acción, mejorar la selectividad de órgano, mejorar la formulación (por ejemplo, aumentar la hidrosolubilidad), y/o reducir los efectos secundarios (por ejemplo la toxicidad). El profármaco se puede preparar fácilmente de los compuestos de la invención usando los métodos conocidos en la técnica, tales como los descritos en "Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry" [Química médica y química farmacéutica de Burger], quinta edición, vol. 1 , págs. 172-178, 949-982 (1995), o los métodos fácilmente evidentes para el experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden transformar en profármacos convirtiendo uno o más de los grupos hidroxi o carboxi en esteres.
"Radiosensibiiizante" se refiere a un compuesto de bajo peso molecular que se administra a los animales en cantidades terapéuticamente efectivas para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación electromagnética. Estas enfermedades incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. La presente invención también contempla el tratamiento de radiación electromagnética de otras enfermedades no mencionadas en la presente. "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada que comprende el número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, una cadena de hidrocarburo de alquilo de C?-C6 recto o ramificado, contiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye sin limitación, sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, ¡so-butilo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo y similares, a menos que se indique de otra manera. "Alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado, ramifícada o no ramificada, que comprende el número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, una cadena de hidrocarburo de alquenilo de C2-C6 recto o ramificado, contiene de 2 a 6 átomos de carbono y tiene por lo menos un doble enlace, e incluye, sin limitación, sustituyentes tales como etenilo, propenilo, iso-propenilo, butenilo, iso-butenilo, ter-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo y similares, a menos que se indique de otra manera. "Alcoxi" se refiere al grupo -OR, en donde R es alquilo como se define aquí. Preferiblemente, R es una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Halo o halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. "Isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos, y por lo tanto el mismo peso molecular, pero son diferentes con respecto a la disposición o configuración de sus átomos. "Estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición en el espacio de sus átomos o grupos. "Isómeros ópticos" se refiere a cualquiera de dos tipos de , estereoisómeros. Un tipo se representa mediante estructuras de imágenes especulares denominadas enantiómeros, que se originan de la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en el compuesto (gliceraldehído, ácido láctico, azúcares, ácido tartárico, aminoácidos). El otro tipo está ejemplificado por diasteroisómeros, que no son imágenes especulares. Estos ocurren en compuestos que tienen dos o más átomos de carbono asimétricos; así, estos compuestos tienen 2n isómeros ópticos, en donde n es el número de átomos de carbono asimétricos. "Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares que no se pueden superponer una con otra. "Enantiómero enriquecido" se refiere a una mezcla en la cual predomina un enantiómero. "Racémica" se refiere a una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales.
"No racémica" se refiere a una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros individuales. "Animal" se refiere a un organismo vivo que tiene sensibilidad y poder de movimiento voluntario y requiere para su existencia de oxígeno y alimento orgánico. Los ejemplos incluyen, sin limitación, un mamífero tal como un miembro de las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina o felina. En el caso de un humano, el término "animal" puede ser referido también como "paciente". "Enfermedad" se refiere a cualquier desviación o interrupción de la estructura o función normales de cualquier parte, órgano o sistema (o combinación de los mismos) del cuerpo, que es manifestada por una serie característica de signos y síntomas cuya etiología, patología y prognosis pueden ser conocida o desconocida. "Dorland's lllustrated Medical Dictionary" [Diccionario médico ilustrado de Dorland] (W.B. Saunders Co., 27a. edición, 1988). "Trastorno" se refiere a cualquier desorden o anormalidad de una función, un estado físico o mental mórbido. "Dorland's lllustrated Medical Dictionary" (W.B. Saunders Co., 27a. edición, 1988). "Anormalidad del glutamato" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno o condición en la cual está implicado el glutamato, incluyendo condiciones patológicas que implican niveles elevados de glutamato. Los ejemplos de anormalidades de glutamato incluyen, sin limitación, daño de la médula espinal, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor agudo, dolor crónico, isquemia, trauma neuronal y trastornos compulsivos. "Isquemia" se refiere a anemia tisular localizada debido a la obstrucción de la afluencia de sangre arterial. Ocurre isquemia global cuando se detiene el flujo de sangre hacia todo el cerebro durante un lapso de tiempo, tal como puede suceder por un paro cardiaco. Ocurre isquemia focal cuando una porción del cerebro es privada de su suministro normal de sangre, tal como puede suceder por oclusión tromboembólica de un vaso cerebral, daño traumático en la cabeza, edema o tumor cerebral. Aunque sea transitoria, la isquemia tanto global como focal, puede producir daño cerebral diseminado. Aún cuando ocurre daño al tejido nervioso durante horas, o incluso días, después del comienzo de la isquemia, se puede desarrollar cierto daño permanente al tejido nervioso en los primeros minutos después del cese de flujo sanguíneo al cerebro. Mucho de este daño se atribuye a la toxicidad del glutamato y a consecuencias secundarias de la reperfusión del tejido, tal como la liberación de productos vasoactivos por parte del endotelio dañado, y la liberación de productos citotóxicos tales como radicales libres y leucotrienos por parte del tejido dañado. La "función nerviosa" se refiere a las varias funciones del sistema nervioso, que entre otras cosas provee la conciencia de los medios interno y externo del cuerpo, hace posible las actividades voluntarias y reflejas entre los diversos elementos estructurales del organismo, y equilibra la respuesta del organismo a los cambios del medio ambiente. 'Trauma nervioso" se refiere a cualquier daño al tejido nervioso y cualquier invalidez o muerte originados por el mismo. La causa del trauma nervioso puede ser metabólico, tóxico, neurotóxico, iatrogénico, térmico o químico, e incluye, sin limitación, isquemia, hipoxia, accidente cerebrovascular, trauma, cirugía, presión, efecto de masa, hemorragia, radiación, vasoespasmo, enfermedad neurodegenerativa, proceso neurodegenerativo, infección, enfermedad de Parkinson, ALS, proceso de mielinación/desmielinación, epilepsia, trastorno cognitivo, anormalidad del glutamato y efectos secundarios de la misma. Actualmente, no hay tratamiento conocido efectivo para el daño al tejido nervioso. "Tejido nervioso" se refiere a los varios componentes que conforman el sistema nervioso, incluyendo sin limitación, neuronas, células de soporte neural, glía, células de Schawnn, vasculatura contenida dentro de estas estructuras y que las abastece, el sistema nervioso central, el cerebro, el tallo cerebral, la médula espinal, la unión del sistema nervioso central con el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso periférico y estructuras relacionadas. "Neuroprotector" se refiere al efecto de reducir, detener o mejorar un trauma nervioso, y proteger, reanimar o hacer revivir el tejido nervioso que ha sufrido un trauma.
"Dolor" se refiere a sensaciones localizadas de incomodidad, dolor o agonía que se originan de la estimulación de terminales nerviosas especializadas. Sirve como un mecanismo protector pues induce al que lo sufre a apartarse o retirarse de la fuente. Dorland's lllustrated Medical Dictionary" (W.B. Saunders Co., 27a. edición, 1988). Los ejemplos de dolor incluyen, sin limitación, dolor agudo, crónico, de cáncer, de quemadura, dolor incisional, inflamatorio, dolor neuropático diabético y dolor de espalda. "Trastorno mental" se refiere a cualquier síndrome psicológico o de conducta clínicamente significativo, caracterizado por la presencia de síntomas de angustia o deterioro significativo del funcionamiento. Se supone que los trastornos mentales son el resultado de alguna disfunción psicológica u orgánica del individuo; el concepto no incluye perturbaciones que son esencialmente conflictos entre el individuo y la sociedad (desavenencia social). "Trastorno compulsivo" se refiere a cualquier trastorno caracterizado por comportamiento impulsivo irresistible. Los ejemplos de trastornos compulsivos incluyen, sin limitación, farmacodependencia, trastornos de la alimentación, juego patológico, ADD y síndrome de Tourette. "Trastorno de déficit de atención" se refiere a un trastorno caracterizado por desatención e impulsividad evolutivamente inapropiadas, con o sin hiperactividad. La desatención significa una incapacidad para terminar las tareas iniciadas, fácil distracción, apariencia de falta de atención y dificultad de concentración en las tareas que requieren atención sostenida.
Impulsividad significa actuar antes de pensar, dificultad para alternar, problemas en la organización del trabajo y cambio constante de una actividad a otra. La hiperactividad significa dificultad para permanecer sentado y para estar sentado en calma, y correr o trepar excesivamente. "Farmacodependencia" se refiere a una adicción psicológica o una tolerancia física a una sustancia química. Tolerancia significa la necesidad de aumentar la dosis progresivamente para producir el efecto logrado originalmente con cantidades más pequeñas. "Síndrome de abstinencia" se refiere a un trastorno caracterizado por cambios físicos adversos que ocurren cuando se discontinúa la sustancia química o cuando se contrarresta su efecto con un antagonista específico. 'Trastorno de la alimentación" se refiere a glotonería compulsiva, obesidad u obesidad severa. La obesidad significa un peso corporal de 20% más al de las tablas normales de altura-peso. La obesidad severa significa más de 100% de sobrepeso. "Juego patológico" se refiere a una condición caracterizada por una preocupación por el juego. Similar al abuso de sustancias psicoactivas, sus efectos incluyen el desarrollo de tolerancia con una necesidad de jugar progresivamente cantidades más grandes de dinero, síntomas de abstinencia, y continuar jugando a pesar de los efectos negativos sobre la familia y la ocupación. "Esquizofrenia" se refiere a un trastorno mental o grupo de trastornos mentales caracterizados por perturbaciones en la forma y contenido del pensamiento (pérdida de asociaciones, desilusiones, alucinaciones), del humor (brusquedad, depresión, afecto inapropiado), sentido propio y relación con el mundo externo (pérdida de los límites del ego, pensamiento dereístico y retraimiento autista), y conducta (bizarra, aparentemente sin propósitos y actividad o inactividad estereotipada). Los ejemplos de esquizofrenia incluyen, sin limitación, aguda, ambulatoria, limítrofe, catatónica, infantil, desorganizada, hebefrénica, latente, nuclear, paranoide, parafrénica, prepsicótica, procesal, pseudoneurótica, pseudopsicopática, reactiva, residual, esquizoafectiva y esquizofrenia no diferenciada. Dorland's lllustrated Medical Dictionary" (W.B. Saunders Co., 27a. edición, 1988). El "síndrome de Tourette" se refiere a un trastorno de tic múltiple caracterizado por coprolalia compulsiva, tics musculares múltiples y ruidos fuertes. Los tics son movimientos involuntarios breves, rápidos, que pueden ser simples o complejos; son estereotipados y repetitivos, pero no rítmicos. Los tics simples, tales como el guiño de ojos, comienzan frecuentemente como manerismos nerviosos. Los tics complejos frecuentemente asemejan fragmentos de conducta normal. La "angiogénesis" se refiere al proceso mediante el cual se forman nuevos capilares. "Enfermedad dependiente de angiogénesis" incluye, sin limitación, cáncer, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular, enfermedades neovasculares del ojo, trastornos vasculares periféricos y úlceras dermatológicas.
La "inhibición" de angiogénesis se puede medir mediante muchos parámetros de acuerdo con la presente invención y, por ejempio, se puede determinar por medio de la aparición retrasada de estructuras neovasculares, el desarrollo retardado de estructuras neovasculares, la ocurrencia disminuida de estructuras neovasculares, la severidad retardada o disminuida de los efectos de la enfermedad dependiente de angiogénesis, el crecimiento angiogénico detenido, o la regresión del crecimiento angiogénico previo. En caso extremo, la inhibición completa es referida aquí como la prevención. Con respecto a angiogénesis o crecimiento angiogénico, "prevención" se refiere a que no hay angiogénesis o crecimiento angiogénico sustancial si no hubiese ocurrido ninguno previamente, o bien que no hay angiogénesis o crecimiento angiogénico sustancial adicional si ya hubiese ocurrido crecimiento previamente. "Cáncer" incluye, sin limitación, tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del seno, cáncer del cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorectal, linfoma cutáneo de células T, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (de células pequeñas y/o de células no pequeñas), efusión peritoneaL malignar efusión pJeural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (de célula germinal), cáncer pancreático, cáncer del pene, cáncer de la próstata, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma de tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblasticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. "Metástasis" se refiere a "la capacidad de las células de un cáncer a diseminarse y formar nuevos focos de crecimiento en sitios no contiguos (es decir, para formar metástasis)". Véase Hill, R.P. capítulo 11 , "Metástasis", págs. 178-195 en "The Basic Science of Oncology" [Ciencia Fundamental de Oncología], Tannock y otros, eds., McGraw-Hill, New York (1992), incoforado aquí como referencia. "La transición del crecimiento in situ del tumor hacia la enfermedad metastásica, se define por la capacidad de las células tumorales del sitio primario de invadir tejidos locales y atravesar las barreras de tejido. Para iniciar el proceso metastásico, las células de carcinoma primero deben penetrar la membrana basal epitelial y después invadir el estroma intersticial... Para metástasis distantes, la intravasación requiere la invasión de las células tumorales de la membrana basal subendotelial, que también debe ser gestionada durante la extravasación de las células tumorales...El desarrollo de malignidad también está asociado con angiogénesís inducida por tumor (que) no sólo permite la expansión de los tumores primarios, sino también permite fácil acceso al compartiraienta vascular debido a defectos en las membranas básales de los vasos recién formados". Véase Aznavoorian y otros, Cáncer 71 : 1368-1383 (1993), incoforado en la presente como referencia. "Radiación electromagnética" incluye, sin limitación, radiación que tiene la longitud de onda de 10"20 a 10° metros. Modalidades preferidas de la presente invención emplean radiación electromagnética de radiación gamma (10"20 a 10"13 m), radiación de rayos X (10"11 a 10"9 m), luz ultravioleta (10 nm a 400 nm), luz visible (400 nm a 700 nm), radiación infrarroja (700 nm a 1.0 mm) y radiación de microondas (1 mm a 30 cm). "Enfermedad de la próstata" se refiere a cualquier enfermedad que afecte a la próstata. Los ejemplos de enfermedades de la próstata ¡ncluyen, sin limitación, cáncer de próstata tal como adenocarcinoma y cánceres metastásicos de la próstata; y condiciones caracterizadas por crecimiento anormal de las células epiteliales prostéticas tal como hiperplasia prostática benigna. "Tratar" se refiere a administrar un compuesto o composición de conformidad con la presente invención para: (i) impedir la ocurrencia de una enfermedad, trastorno o condición en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o condición, pero que aún no se ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o condición, es°decir, detener su desarrollo; y/o (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o condición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o condición. Con respecto a la farmacodependencia, "tratar" incluye administrar un compuesto o composición de la presente invención para suprimir la adicción psicológica o la tolerancia física a la sustancia química de abuso, y/o aliviar y/o prevenir un síndrome de abstinencia originado de la dependencia a la sustancia. Con respecto a la apoplejía, "ventana terapéutica de oportunidad" o "ventana" se refiere a la dilación máxima entre el comienzo de la isquemia y el inicio de una terapia eficaz. "NAAG" se refiere a N-acetil-aspartil-glutamato, un componente peptídico importante del cerebro, con niveles comparables al del principal neurotransmisor inhibidor, ácido gamma-aminobutírico (GABA). NAAG es específico de neurona, está presente en vesículas sinápticas y es liberado por estimulación neuronal en varios sistemas presuntamente glutamatonérgicos. Los estudios sugieren que el NAAG puede funcionar como un neurotransmisor y/o neuromodulador en el sistema nervioso central, o como un precursor del neurotransmisor glutamato. "NAALADasa" se refiere a dipeptidasa acida N-acetilada D-enlazada, una metalopeptidasa ligada a membrana que cataboliza NAAG a N-acetilaspartato ("NAA") y glutamato ("GLU"): Catabolismo de NAAG por medio de NAALADasa NAAG NAA GLU En base a homología de secuencias de aminoácidos, se ha asignado a la NAALADasa a la familia de la peptidasa M28. La NAALADasa también se denomina antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) o glutamato carboxipeptidasa II (GCP II) humana, número EC 3.4.17.21. Se cree que ¡a NAALADasa es una metalopeptidasa cocatalítica zinc/zinc. La NAALADasa muestra una alta afinidad por NAAG con una Km de 540 nM. Si NAAG es un péptido bioactivo, entonces la NAALADasa puede servir para inactivar la acción sináptica de NAAG. Alternativamente, si NAAG funciona como un precursor de glutamato, la función primaria de la NAALADasa puede ser la de regular la disponibilidad de glutamato sináptico. "Inhibidor de NAALADasa" se refiere a cualquier compuesto que inhibe la actividad de la enzima NAALADasa. "Inhibición", en el contexto de las enzimas, se refiere a inhibición reversible de la enzima, tal como inhibición competitiva, incompetitiva y no competitiva. La inhibición competitiva, incompetitiva y no competitiva, se puede distinguir por los efectos de un inhibidor sobre la cinética de reacción de una enzima. La inhibición competitiva ocurre cuando el inhibidor se combina reversiblemente con la enzima de tal manera que compite ?x un substrato normal por la unión en el sitio activo. La afinidad entre el inhibidor y la enzima se puede medir por medio de la constante de inhibición, Kj, que se define como: [E] [1] K¡ = [El] en donde [E] es la concentración de la enzima, [I] es la concentración del inhibidor, y [El] es la concentración del complejo enzima-inhibidor formado por la reacción de la enzima con el inhibidor. A menos que se especifique de otra manera, "K¡", como se usa aquí, se refiere a la afinidad entre los compuestos de la invención y la NAALADasa. "CI50" es un término relacionado usado para definir la concentración o cantidad de un compuesto que se requiere para ocasionar un 50% de inhibición de la enzima objetivo.
COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I: o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmula II, lll o IV: IV; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; Z es SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)Ru o B es N o CR?6; A es O, S, CR?7R?s o (CR?7R?8)mS; Rg y R13 son hidrógeno; Rß, R10, Rn, R12, R14, R15, R16, Ri7 y R18 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramifícada, alquenilo de C2-Cg de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, Ari, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dicho aiquikv alqueni cicloalquilo o cicloalquenilo, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y Ar-j es una porción carbocíclica o heterocíclica q?e está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula II y A sea O, entonces n es 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n es 2, 3 o 4; y cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CR?7Ri8)mS, entonces n es 0, 2, 3 o 4. Los posibles sustituyentes de dichos alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y Ar-i incluyen, sin limitación, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C9, alqueniloxi de Q2-C9, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo de C3-C8. cicloalquenilo de C5-C7,. hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y porciones caFocíclicas y heterocíclicas. Las porciones carbocíclicas incluyen estructuras alicíclicas y aromáticas. Los ejemplos de porciones carbocíclicas y heterocíclicas útiles Incluyen, sin limitación, fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, índazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilc quinolizinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilOL, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tritianilo, indolizinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo. Preferiblemente, X es una porción de fórmula II; n es 0, 1 , 2 o 3; Z es SH, SO3H, SO2H, SOH o S(NRHR14) R?5; y A es O, S o CR17R?s. De preferencia, Z es SH. Muy preferiblemente, cuando Z es SH, entonces Rß es (CH2) COOH. En otra modalidad preferida, cuando X es una porción de fórmula II, Rs es -(CH2)2COOR?g o -(CH2)2CONHR?9, A es CH2l n es 0, y Z es SR13, entonces R13 no es hidrógeno ni CORig; y cuando X es una porción de fórmula lll, B es N y Rß es -(CH2)2COOH, entonces Rn no es hidrógeno. Los compuestos preferidos de fórmula I se seleccionan del grupo que consiste de: ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico; ácido 3-(2-sulfaniIetil)-1 ,3,5-pentanotricarboxílico; ácido 2-(2-sulfanilpropil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanilbutil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanil-2-feniletil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanilhexil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanil-1 -metiletil)pentanodioico; ácido 2-[1 -(sulfanilmetil)propil3pentanodioico ácido 2-(3-sulfanilpentil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-2-metilpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-2-fenilpropiI)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanilbutil)pentanodioico; ácido 2-[3-sulfanil-2-(fenilmetiI)propil]pentanodioico; ácido 2-[2-(sulfaniImetil)butil]pentanodio¡co; ácido 2-[2-(sulfanilmetiI)pentH]pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-4-metilpentil)pentanodioico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos muy preferidos de fórmula I se seleccionan del grupo que consiste de ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico, ácido 2-(2-sulfanilpropil)pentanodioico, ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico, y equivalentes farmacéuticamente aceptables. Idealmente, los compuestos de fórmula 1 son enantiómeros o mezclas de enantiómero enriquecido. Los compuestos representativos de fórmula 1 en donde X es una porción de fórmula 111, Rß es -(CH2)2COOH, Rg es hidrógeno, y B es CR?6, incluyen sin limitación: ácido 2-(ditiocarboximetil)pentanodioico; ácido 2-(1~ditiocarboxietil)pentanodioico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos representativos de fórmula I en donde X es una porción de fórmula III, ß es -(CHshCOOH, Rg es hidrógeno, y B es N, incluyen sin limitación: ácido 2-ditiocarboxiaminopentanodioico; ácido 2-[(N-metilditiocarboxi)amino]pentanodioico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos representativos de fórmula I en donde X es una porción de fórmula IV, ¡ncluyen sin limitación: ácido 2-bencil-4-sulfanilbutanoico; ácido 2-bencil-4-sulfanilpentanoico; ácido 2-(3-piridilmetil)-4-sulfanilpentanoico; ácido 2-(3-pirid¡lmetil)-4-sulfanilhexanoico; ácido 2-bencil-3-sulfanilpropanoico; ácido 2-bencil-3-sulfanilpentanoico; ácido 2-(4-piridilmetil)-3-sulfanilpentanoico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables A continuación se describen las estructuras de algunos compuestos representativos de fórmula I.
Estructura Nombre Acido 2-(2-suIfanilpropil)- pentanodioico Acido 2-[2-metilsulfanil)-3- fenilpropiljpentanodioico Acido 2-[2-(etilsulfonil)etil]- pentanodioico Acido 2-[1 -bencil-2-(etilsulfoniI)- etil]pentanodioico Estructura Nombre Acido 2-(2-sulfoetil)pentanodioico Acido 2-(1-benciI-2-sulfoetii)- pentanodioico Acido 2-(1-etil-2-sulfopropil)- pentanodioico Acido 2-(1 -feniI-2-sulfobutil)- pentanodioico Estructura Nombre Acido 2-[2-(etilsulfonil)-1 -feniletil]- pentanodioico Acido 2-[1-(sulfometil)propil]- pentanodioico Acido 2-(1-feniI-2-sulfopropil)- pentanodioico Acido 2-(ditiocarboximetil)- pentanodioico Estructura Nombre Acido 2-(2-ditiocarboxi-1-feniletil)- pentanodioico Acido 2-[ditiocarboxi(fenil)metilJ- pentanodioico Acido 2-(1-ditiocarboxietil)- pentanodioico Acido 2-{[etiltio(tiocarbonil)]metil}- pentanodioico Estructura Nombre Acido 2-(3-piridilmetil)-4-sulfaniI- pentanoico Acido 2-(3-piridilmetil)-4-sutfanil- hexanoico Acido 2-bencil-3-sulfani1- propanoico Acido 2-bencil-3-sulfanil- pentanoico Estructura Nombre Acido 2-(4-piridilmetil)-3-suffanit- pentanoico Acido 2-( -bencil-2-sulfaniletil)- pentanodioico Acido 2-(1 -metil-2-sutfaniletil)- pentanodioico Acido 2-(2-sulfanifhexil)- pentanodioico Estructura Nombre Acido 2-(2-fenil-2-sulfaniíetif)- pentanodioico Acido 2-(1-etil-2-suIfaniletil)- pentanodioico Acido 2-(2-naftil-2-sulfaniletil)- pentanodioico Acido 2-(3-sulfanilpropif)- pentanodioico Estructura Nombre Acido 2-(3-sulfanií-2-metifpropil)- pentanodioico Acido 2-(4-sulfanilbutil)- pentanodioico Acido 2-[2-(suIfanilmetil)butil]- pentanodioico Acido 2-[3-sulfanil-2-(fenilmetil)- propitjpentanodioico Estructura Nombre Acido 2-(3-suffanií-3-feniípropiI)- pentanodioico Acido 2-(3-sulfanil-4- fenilbutil)pentanodioico Acido 2-[3-sulfanil-4-(4-piridinií)- butil]pentanodioico Acido 2-(3-sulfaniloctil)- pentanodioico Estructura Nombre Acido 2-[3-sulfanil-2-(fenitmetit)- propiljpentanodioico Acido 2-[(2-sulfaniletil)tio]- pentanodioico Acido 2-[(2-sulfanil-1 -meti letil)tio]- pentanodioico Acido 2-[[(2-suIfaniIetif)tio]metif]- pentanodioico Estructura Nombre Acido 2-[[(3-sulfanitpropií)tio]- metil]pentanodioico Acido 2-[[(2-sulfanil-1 -metiletil)tio]- metil]pentanodioico Acido 2-[[(2-sulfanilprapil)tioJ- metiljpentanodioico Acido 2-[[(2-sulfanil-2-feniletil)tio}- metifjpeptanodioico Algunos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros de carbono asimétrico y por lo tanto pueden existir en la forma de isómeros ópticos y también en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de isómeros ópticos. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante formación de sales diasteroisómeras por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico y alcanforsulfónico, y después separación de la mezcla de diasteroisómeros por cristalización, seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos incluye el uso de una columna de cromatografía quiral, elegida para aumentar óptimamente la separación de los enantiómeros. Otro método disponible incluye la síntesis de moléculas diasteroisómeras covalentes, por ejemplo esteres, amidas, acétales, cetales y similares, haciendo reaccionar los compuestos usados en los métodos y composiciones farmacéuticas de la invención, con un ácido ópticamente activo en una forma activada, un diol ópticamente activo o un isocianato ópticamente activo. Los diasteroisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después se hidrolizan para liberar el compuesto enantioméricamente puro. En algunos casos, la hidrólisis al fármaco original ópticamente activo no es necesaria antes de su administración al paciente, ya que el compuesto se puede comportar como un profármaco. Los compuestos ópticamente activos de la presente invención se pueden obtener igualmente utilizando materiales de partida ópticamente activos. Se entiende que los compuestos de la invención abarcan isómeros ópticos y también mezclas racémicas y no racémicas. Como se describe con mayor detalle más adelante, los compuestos de ia invención poseen varias propiedades farmacológicas y farmacéuticas. En particular, los compuestos de la invención inhiben la actividad de la enzima NAALADasa. Se postula que inhibiendo la actividad de la enzima NAALADasa, los compuestos de la invención regulan la liberación presináptica de glutamato que ocurre durante neurodegeneración. Los compuestos de la invención también protegen contra neurodegeneración en modelos animales tanto in vitro como in vivo. Se ha demostrado que varios compuestos de la invención son neuroprotectores en modelos de isquemia de cultivo de tejido, cuando se administran tanto antes como después de la isquemia. Algunos de los compuestos de la invención proveen efectos neuroprotectores significativos cuando se administran hasta 60 minutos después del daño isquémico en el modelo in vitro. Además, se ha visto que algunos de los compuestos de la invención proveen protección significativa en el modelo de apoplejía MCAO de rata in vivo, y que son protectores cuando se administran 60, 120, 180 y 360 minutos después de la isquemia. En tales casos, los compuestos de la invención son efectivos para tratar apoplejía en un animal cuando se administran más de 60 minutos, más de 120 minutos, más de 180 minutos, y más de 360 minutos después del comienzo de la apoplejía. El experto en la materia esperaría que tales compuestos fueran igualmente efectivos, o incluso más, cuando se administran dentro de los primeros 60 minutos después del comienzo de la apoplejía. Asimismo, es de esperar que los compuestos que son efectivos para tratar apoplejía cuando se administran más de 360 minutos después del comienzo de ia apoplejía, incluyen compuestos que son efectivos cuando se administran cualquier momento antes de 360 minutos después del comienzo de la apoplejía. Además de proveer neuroprotección, es posible que los compuestos de la invención sean efectivos para tratar apoplejía produciendo recuperación funcional de la conducta después de la apoplejía. De esta manera, la presente invención se refiere además a un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, que es efectivo en el tratamiento de apoplejía en un mamífero cuando se administra más de 60 minutos después del comienzo de la apoplejía. Preferiblemente, el compuesto es efectivo en el tratamiento de apoplejía en un mamífero cuando se administra más de 120 minutos después del comienzo de la apoplejía. De preferencia, el compuesto es efectivo en el tratamiento de apoplejía en un mamífero cuando se administra más de 180 minutos después del comienzo de la apoplejía. Preferiblemente, el compuesto es efectivo en el tratamiento de apoplejía en un mamífero cuando se administra más de 360 minutos después del comienzo de la apoplejía.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de fórmuia I; y (íi) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el compuesto de fórmula 1 está presente en una cantidad efectiva para: inhibir la actividad de la enzima NAALADasa, tratar una anormalidad de glutamato, producir una actividad neuronal, tratar un trastorno compulsivo, tratar una enfermedad de la próstata, o inhibir la angiogénesis en un mamífero. Los compuestos preferidos de fórmula I se describen arriba.
MÉTODOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Método para inhibir la actividad de la enzima NAALADasa La presente invención se refiere además a un método para inhibir la actividad de la enzima NAALADasa en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmuia I.
Método para tratar la anormalidad de qlutamato La presente invención se refiere además a un método para tratar una anormalidad de glutamato en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. La anormalidad de glutamato puede ser cualquier enfermedad, trastorno o condición en la cual esté implicado el glutamato, incluyendo condiciones patológicas que involucran niveles elevados de glutamato. Los ejemplos de las anormalidades de glutamato incluyen, sin limitación, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor agudo, dolor crónico, isquemia, neuropatía periférica (incluyendo neuropatía diabética), daño traumático al cerebro y daño físico a la médula espinaL En una modalidad preferida, la anormalidad de glutamato se selecciona del grupo que consiste de isquemia, apoplejía, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y daño a la médula espinal. Aunque sin limitarse a ninguna teoría en particular, se cree que los compuestos de fórmula I modulan los niveles de glutamato actuando en una forma de almacenamiento de glutamato, que se supone en el inicio de los efectos mediados por el receptor de NMDA. Las propiedades barredoras de radicales libres del grupo funcional tiol pueden contribuir también a la eficacia terapéutica de los compuestos. Se ha implicado a barredores de radicales libres en varios tipos de condiciones patológicas agudas y crónicas en el cerebro y tejido neural. Estudios recientes muestran que barredores de radicales libres exhiben efectos neuroprotectores en isquemia-reperfusión cerebral, daño de aminoácido excitotóxico al cerebro, disfunción mitocondrial, diabetes, neuropatía diabética, errores innatos del metabolismo y otras causas de daño agudo o crónico al cerebro o tejido neural. Krishan y otros, Pharmacological Research, Vol. 37, No. 1 págs. 23-9 (enero de 1998); Noda y otros, Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology, Vol. 96, No.2, págs. 125-36 (mayo de 1997); Anderson y otros, Canadian Journal of Cardiology, Vol. 12, No. 10, pág. 1099-104 (octubre de 1996); Mizuno y otros, General Pharmacology, Vol. 30 No.4 pág. 575-8 (abril de 1998); de la Torre y otros, Brain Research, Vol. 779, Nos. 1-2, pág. 285-8 (enero de 1998); Yuki y otros, Molecular and Chemical Neuropathology, Vol. 32, Nos. 1-3, pág. 123-8 (septiembre-diciembre de 1997); Yamamoto y otros, Brain Research, Vol. 762 Nos. 1-2, pág. 240-2 (11 de julio de 1997). Consecuentemente, los compuestos de la invención podrían ser particularmente efectivos en el tratamiento de trastornos del cerebro que involucran daño por radicales libres.
Método para tratar un trastorno compulsivo La presente invención también se refiere a un método para tratar un trastorno compulsivo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. Ei trastorno compulsivo puede ser cualquier trastorno caracterizado por conducta impulsiva irresistible. Los ejemplos de trastornos compulsivos que se pueden tratar mediante los métodos de la presente invención, incluyen farmacodependencia, trastornos de la alimentación, juego patológico, ADD y síndrome de Tourette. Preferiblemente, el trastorno compulsivo es farmacodependencia. Las sustancias químicas usadas comúnmente con potencial de dependencia ¡ncluyen los depresivos del SNC (opioides, narcóticos sintéticos, barbitúricos, glutetimida, metiprilon, etclorvinol, metacualona, alcohol); ansiolíticos (diazepam, clordiazepóxido, alprazolam, oxazepam, temazepam); estimulantes (anfetamina, metanfetamina, cocaína); y alucinógenos (LSD, mescalina, peyote, mariguana).
Muy preferiblemente, la farmacodependencia es la dependencia al alcohol, nicotina, heroína o cocaína.
Método para producir actividad neuronal Los inventores de la presente también han descubierto que la inhibición de la NAALADasa promueve la regeneración nerviosa y la formación de mielina. Por lo tanto, la presente ¡nvención se refiere también a un método para producir una actividad neuronal en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I a dicho mamífero. La actividad neuronal que es producida por el método de la invención se puede seleccionar del grupo que consiste de: estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración y tratamiento de un trastorno neurológico. Los ejemplos de trastornos neurológicos que se pueden tratar con los métodos de la presente invención incluyen, sin limitación: neuralgia del trigémino; neuralgia glosofaríngea; parálisis de Bell; miastenia gravis; distrofia muscular; esclerosis lateral amiotrófica; atrofia muscular progresiva; atrofia muscular bulbar progresiva hereditaria; síndromes de disco invertebral herniado, roto o prolapsado; espondilosis cervical; trastornos del plexo; síndromes de destrucción del conducto torácico; neuropatías periféricas tales como las causadas por plomo, dapsona, garrapatas, porfiria, o síndrome de Guillain-Barré; enfermedad de Alzheimer; y enfermedad de Parkinson. El método de la invención es particularmente útil para tratar un trastorno neurológico seleccionado del grupo que consiste de: neuropatía periférica ocasionada por daño físico o estado patológico, daño traumático al cerebro, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con daño cerebral, enfermedades desmielinizantes y trastornos neurológicos relacionados con neurodegeneración. Ejemplos de enfermedades desmielinizantes ¡ncluyen esclerosis múltiple y enfermedad desmielinizante periférica tal como neuropatías periféricas y enfermedad de Charcot-Marie Tooth. Los ejemplos de trastornos neurológicos relacionados con neurodegeneración, incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Método para tratar una enfermedad de la próstata La presente ¡nvención también se refiere a un método para tratar una enfermedad de la próstata en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En una modalidad preferida, la enfermedad de la próstata es cáncer de próstata, tal como adenocarcinoma y cánceres metastásicos de la próstata, o una condición caracterizada por el crecimiento anormal de las células epiteliales prostéticas, tal como hiperpiasia prostática benigna.
Método para tratar cáncer Además del cáncer de próstata, otras formas de cáncer que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención, incluyen, sin limitación: tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del seno, cáncer del cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorectal, linfoma cutáneo de células T, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (de células pequeñas y/o de células no pequeñas), efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (de célula germinal), cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma de tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblasticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. Los compuestos de la presente ¡nvención son particularmente útiles en el tratamiento de tejidos en los cuales residen las enzimas NAALADasa. Dichos tejidos incluyen la próstata y también el cerebro, el riñon y los testículos.
Método para tratar apoplejía La presente invención se refiere también a un método para tratar apoplejía en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, más de 60 minutos después del comienzo de la apoplejía. Preferiblemente, el compuesto se administra a dicho mamífero más de 180 minutos después del comienzo de ia apoplejía. De preferencia, el compuesto se administra a dicho mamífero más de 360 minutos después del comienzo de la apoplejía. Los ejemplos de un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido incluyen, sin limitación, ios compuestos de fórmula I.
Método para inhibir angioqénesis Los presentes inventores han encontrado inesperadamente que los inhibidores de NAALADasa pueden afectar la angiogénesis en tejidos que contienen NAALADasa. Investigación previa mostró que la NAALADasa está enriquecida en membranas plasmáticas sinápticas y está localizada principalmente en tejido neural y de riñon. También se ha encontrado NAALADasa en los tejidos de la próstata y los testículos. Adicionalmente, hallazgos anteriores habían mostrado que existe NAALADasa presente en la neovasculatura. Además, en la medida en la que se descubra NAALADasa en otros tejidos del cuerpo, los inhibidores de NAALADasa muy probablemente también mostrarán eficacia en la inhibición de angiogénesis en esos tejidos. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a un método para inhibir la angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de NAALADasa. La angiogénesis puede ser necesaria para la fertilidad o metástasis de tumores cancerosos, o puede estar relacionada con una enfermedad dependiente de angiogénesis. Así, las enfermedades dependientes de angiogénesis que se pueden tratar con los métodos de la invención incluyen, sin limitación, artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neovasculares del ojo, trastornos vasculares periféricos, y crecimiento, invasión y metástasis de tumores cancerosos. Los métodos de la invención son particularmente útiles para inhibir angiogénesis en tumores cancerosos de tejidos en donde residen las enzimas NAALADasa. Tales tejidos incluyen, sin limitación, cerebro, riñon, próstata, testículos y vasos sanguíneos.
Método para tratar dolor La presente ¡nvención se refiere también a un método para tratar dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de NAALADasa.
Los inhibidores de NAALADasa son particularmente efectivos para bloquear la tolerancia a la morfina y reducir la cantidad de morfina necesaria para tratar el dolor. Los ejemplos de dolor que se pueden tratar con los métodos de |a invención incluyen, sin limitación, dolor agudo, crónico, de cáncer, de quemaduras, incisional, inflamatorio, dolor neuropático diabético y dolor de espalda. Un inhibidor preferido de NAALADasa es un compuesto de fórmula I, ejemplos del cual se describen arriba. Otro inhibidor preferido de NAALADasa es un compuesto de fórmula V: o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9, alquenilo de cicloalquilo de C3-Cs, cicloalquenilo de C5-C7, Ar, COOR, NR6R7 y OR, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de carboxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C?-Cß, alcoxi de Ci-Cg, alqueniloxi de C2-Cg, fenoxi, benciloxi, COOR, NRßR7 y Ar; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, Ar, halógeno y carboxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicioalquilo y cicloalquenilo, no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de carboxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alcoxi de C1-C9, aiqueniloxi de C2-C9, fenoxi, benciloxi, NRßR y Ar; R3 y R son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C3; Rs es hidrógeno o alquilo de C1-C3; R, Re y R7 se seleccionan independientemente dei grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9, alquenilo de C2-C9, cicloalquilo de C3-Ce, cicloalquenilo de C5-C7 y Ar, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de carboxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C-i-Cß, alquenilo de C2-C6, alcoxi de C1-C9, alqueniloxi de C2-C9, fenoxi, benciloxi y Ar; y Ar se selecciona del grupo que consiste de 1 -naftilo, 2-naftilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 2-furilo, 3-furilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo y fenilo, en donde dicho Ar no está sustituido p está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6l alcoxi de C?-C6, alqueniloxi de C2-C6, fenoxi, benciloxi, carboxi y NR1R2. Preferiblemente, Y es CH2. De preferencia, cuando Y es CH2, entonces R2 es -(CH2)2COOH. Muy preferiblemente, cuando Y es CH2 y R2 es -(CH )2COOH, entonces R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-Cß, cicloalquenilo de C5-C7, bencilo, fenilo o OR, en donde dichos alquilo, aiquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bencilo y fenilo, no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de carboxi, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de Cr Cß, alquenilo de C?-Cß, alcoxi de Ci-Cß, alqueniloxi de C2-C6, fenoxi, benciloxi, NRßR7, bencilo y fenilo. Los compuestos preferidos de fórmula V se seleccionan del grupo que consiste de: ácido 2-(fosfonometil)pentanodioico; ácido 2-[[(2-carbox¡etil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[(bencilhidroxifosfinil)metil]pentanodioico; ácido 2-[(fenilhidroxifosfinil)metiI]pentanodioico; ácido 2-[[((hidrox¡)fenilmetil)h¡droxifosfinil]met¡l]pentanod¡oico; ácido 2-[(butilhidroxifosfinil)metiI]pentanodioico; ácido 2-[[(3-metiIbencil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[(3-fenilpropilhidroxifosf?nil)metil]pentanodioico; ácido 2-[[(4-fluorofenil)hidroxifosfinil]metil]pentanodio¡co; ácido 2-[(metilhidrox¡fosfinil)met¡l]pentanodioico; ácido 2-[(feniletilhidrox¡fosfin¡l)metil]pentanodioico; ácido 2-[[(4-metilbencil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[[(4-fluorobencil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[[(4-metoxibencil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[[(3-trifluorometilbencil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[[4-trifluorometilbencii)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[[(2-fIuorobencil)hidroxifosf?nil]metil]pentanodioico; ácido 2-[[(2,3,4,5,6-pentafluorobencíl)hidroxifosf?niljmetil]-pentanodioico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables. De preferencia, el compuesto de fórmula V es ácido 2- [[(2,3,4,5,6-pentafluorobencil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico o un equivalente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el compuesto de fórmula V es un enantiómero o una mezcla de enantiómero enriquecido. Los compuestos representativos de fórmula V en donde Ri está sustituido con COOR ¡ncluyen, sin limitación: ácido 2-[[(2-carboxipropil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[[(2-carboxibutil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[[(2-carboxipentil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico; ácido 2-[[(2-carboxi-3-fenilpropil)hidroxifosfinil]metii]-pentanodioico; ácido 2-[[(2-carboxi-3-naftilpropil)hidroxifosfinil]metil]-pentanodioico; ácido 2-[[(2-carboxi-3-piridilpropil)hidroxifosfinil]metil]-pentanodioico; ácido 2-[[(2-benciloxicarbonil)-3-(fenilpropil)hidroxifosfinil]metil]-pentanodioico; ácido 2-[[(2-metoxicarbonil)-3-(fenilpropil)hidroxifosfinil]metíl]-pentanodioico; ácido 2-[[((3-carboxi-2-metoxicarbonii)propil)hidroxifosfinil]metil]-pentanodioico; ácido 2-[[((4-carboxi-2-metoxicarbonil)butil)hidroxifosfinil]metil]-pentanodioico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos representativos de fórmula V en donde Ri está sustituido con NReR7 incluyen, sin limitación: ácido 2-[({[bencilamino]bencil}(hidroxifosf¡nil))metil]pentanodioico; ácido 2-[({[carboxiamino]bencil}(hidroxifosfinil))metil]- pentanodioico; ácido 2-[({[bencilam¡no]metil}(hidroxifosfinil))metil]pentanodio¡co; ácido 2-[({[acetilamino]metil}(hidrox¡fosfinil))metil]pentanodioico; ácido 2-[({[difenilamino]metil}(hidroxifosfinil))metil]pentanodioico; ácido 2-[({[fenilamino]metil}(hidroxifosfinil))metil]pentanodioico; ácido 2-({[(fenilcarboxamido)metil](hidroxifosfinil)}metil)- pentanodioico; ácido 2-({[(fen¡lsulfonamido)metil](h¡drox¡fosfinil)}metil)- pentanodioico; ácido 2-[({[(4-fluorofenil)amino]metil}(hidroxifosfinil))metil]- pentanodioico; ácido , 2-[({[(4-metoxifenil)amino]metil}(hidroxifosfinil))metil]- pentanodioico; ácido 2-[({[(4-metilfenil)amino]metil}(hidroxifosfinil))metil]- pentanodioico; ácido 2-[({[(4-ter-butilfenil)amino]metil}(hidroxifosfinil))metil]- pentanodioico; ácido 2-[({[(tioformanilido)amino]benc¡l}(hidroxifosfinil))metil]- pentanodioico; ácido 2-[({[1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-2-isoindolil]metil}- hidroxifosfinil)metil]pentanodioico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables. Otros inhibidores de NAALADasa se pueden encontrar en las patentes de E.U.A. Nos. 5,672,592, 5,795,877, 5,863,536, 5,880,112 y 5,902,817; las solicitudes concedidas de patente de E.U.A. Nos. 08/825,997, 08/833,628, 08/842,360 y 08/899,319 para las cuales se han pagado los derechos de expedición; y las publicaciones internacionales Nos. WO 97/48399, WO 97/48400, WO 97/48409 y WO 98/53812; el contenido completo de estas patentes, solicitudes y publicaciones se incorpora en la presente como referencia. En una modalidad preferida, el inhibidor de NAALADasa se administra en combinación con morfina.
Método para tratar neuropatía diabética La presente ¡nvención se refiere también a un método para tratar neuropatía diabética en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de NAALADasa. Los ejemplos de inhibidores útiles de NAALADasa se describen arriba.
Método para preparar un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido Además, la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, que comprende el paso de hacer reaccionar una tiolactona con un éster sustituido, para formar un compuesto de fórmula VI: en donde: n es 0, 1 , 2, 3 o 4; y R20. R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-Cg de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-Cg de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-Cß, cidoalquenilo de C5-C7, An, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, ísocíano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y Ari es una porción carbocíclica o heterocíclica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes. Preferiblemente, el método también comprende el paso de hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con un agente alquilante para formar un derivado de ácido pentanodioico. De preferencia, la tiolactona es: en donde R10 es como se define arriba.
Muy preferiblemente, el éster es el éster etílico de ácido 3-(bromo)propiónico. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, que comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un ácido de Meldrum con un reactivo que contiene azufre para formar un derivado ácido de Meldrum que contiene azufre; y (ii) hacer reaccionar el derivado ácido de Meldrum que contiene azufre con un éster para formar un compuesto de fórmula Vil: en donde E es una porción que contiene azufre; y F es una porción que contiene un éster de ácido propiónico. Preferiblemente, el método también comprende el paso de preparar derivados funcionales del compuesto de fórmula Vil. Muy preferiblemente, el reactivo que contiene tio es el ácido 3-[(trifenilmetil)tio]propiónico. De preferencia, el éster es el éster metílico de ácido 3-(bromo)propiónico.
La presente invención también se refiere a un compuesto preparado por medio de cualquiera de los métodos anteriores. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los compuestos de fórmula I.
SÍNTESIS DE INHIBIDORES DE NAALADASA Algunos de los inhibidores de NAALADasa usados en los métodos de la invención se pueden preparar fácilmente mediante técnicas normales de Química orgánica, utilizando las rutas sintéticas generales que se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,672,592, 5,795,877, 5,863,536, 5,880,112 y 5,902,817; las solicitudes concedidas de patente de E.U.A. Nos. 08/825,997, 08/833,628, 08/842,360 y 08/899,319 para las cuales se han pagado los derechos de expedición; y las publicaciones internacionales Nos. WO 97/48399, WO 97/48400, WO 97/48409 y WO 98/53812; el contenido completo de estas patentes, solicitudes y publicaciones se incorpora en la presente como referencia. Los inhibidores de NAALADasa de fórmula V se pueden preparar fácilmente por medio de técnicas normales de Química orgánica, utilizando las rutas sintéticas generales que se describen más adelante en los esquemas I-IX. Los compuestos precursores se pueden preparar por medio de métodos conocidos en la técnica como los que describen Jackson y otros en J. Med. Chem., Vol. 39 No. 2, pág. 619-622 (1996) y Froestl y otros en J. Med. Chem., Vol. 38, pág. 3313-3331 (1995).
ESQUEMA 1 Los métodos de sustitución de los grupos R son conocidos en la técnica. Se describen métodos adicionales de síntesis de esteres de ácido fosfínico en J. Med. Chem., Vol. 31 , pág. 204-212 (1988), y se representan a continuación en el esquema II.
ESQUEMA II Método A EtOH A. Ri = (CH2)3Ph H. Ri = n-C7H-i5 C. (CH2)5Ph J. n-CgHig D. (CH2)4(P-F-Ph) K. C H2C H C H3C4H9 E. (CH2)4-(3-pirid¡l) L. CH2(CH3)C(CH3)2 Método B O CI-P(0Et)2 II -MgX *• ?1 r(utt 2 1» p -P-O 2. NaOH (aq) ^ OH N. RT = n-C4H9 Comenzando con los esteres de ácido fosfínico antes mencionados, hay una variedad de rutas para preparar los compuestos de fórmula V. Por ejemplo, se ha descrito una ruta general en J. Med. Chem., Vol. 39, pág. 619-622 (1996), y se representa a continuación en el esquema lll.
ESQUEMA lll En los esquemas IV y V se representan otras rutas para preparar los compuestos de fórmula V. Estos esquemas IV y V muestran el material de partida como un derivado de ácido fosfínico, y el grupo R como cualquier sustituyente químico razonable, incluyendo sin limitación los sustituyentes mencionados en el esquema II y en toda la especificación.
ESQUEMA IV ESQUEMA V En el esquema VI siguiente se representa otra ruta para preparar los compuestos de fórmula V que permite la sustitución aromática en Ri.
ESQUEMA VI En el esquema Vil siguiente se representa otra ruta para preparar los compuestos de fórmula V que permite la sustitución aromática en la posición R2.
ESQUEMA Vil KOH (ac.) EtOH H2, Pd/C H2O En el esquema VIII siguiente se representa otra ruta para preparar los compuestos de fórmula V en donde Y es NR5.
ESQUEMA VIII En el esquema IX siguiente se representa otra ruta para preparar s compuestos de fórmula V en donde Y es oxígeno.
ESQUEMA IX Los compuestos de fórmula V en donde Ri está sustituido con COOR, se pueden preparar fácilmente mediante técnicas normales de Química orgánica, utilizando las rutas sintéticas generales que se representan más adelante en el esquema X. Los compuestos precursores se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica tales como los que describen Jackson y otros en J. Med. Chem., Vol. 39 No. 2, pág. 619-622 (1996), y Froestl y otros en J. Med. Chem., Vol. 38, pág. 3313-3331 (1995).
ESQUEMA X H¿.H NH/ Los compuestos de fórmula V en donde Ri está sustituido con NR6R , se pueden preparar fácilmente mediante técnicas normales de Química orgánica, utilizando las rutas sintéticas generales que se representan más adelante en los esquemas XI y XII. Los compuestos precursores se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica.
ESQUEMA XI tolueno ESQUEMA XII PhCOCI Los compuestos de fórmula I e? donde X es una porción de fórmula II, y A es O o CR17R18, se pueden preparar fácilmente mediante técnicas normales de Química orgánica, utilizando las rutas sintéticas generales que se representan en los siguientes esquemas XIII-XXII. Los compuestos precursores se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica.
ESQUEMA XIV ESQUEMA XV ESQUEMA XVI TFA ESQUEMA XVII ESQUEMA XVIII 2-metoxietiIamina ESQUEMA XIX (0 NaOH DMSO, Calor (III) (IV) (V) ESQUEMA XX ESQUEMA XXI ESQUEMA XXII Los compuestos de fórmula I en donde X es una porción de fórmula II y A es (CR?7Ri8)mS, se pueden preparar fácilmente mediante métodos sintéticos normales tales como oxidación del tiol correspondiente. Los compuestos de fórmula I en donde X es una porción de fórmula II y A es S, se pueden preparar fácilmente mediante técnicas sintéticas normales. Por ejemplo, se puede modificar el esquema XXII comenzando con un compuesto tio sustituido apropiadamente. Además, los compuestos de esta clase también se pueden preparar mediante adición de Michael de un derivado tiol sustituido apropiadamente, a un éster D,D^ insaturado.
Los compuestos de fórmula I en donde X es una porción de fórmula lll, se pueden preparar fácilmente usando rutas sintéticas normales, tales como la reacción de un derivado glutamato con disulfuro de carbono.
VIA DE ADMINISTRACIÓN En los métodos de la presente invención, los compuestos se pueden administrar mediante cualquier técnica efectiva conocida en la técnica, que Incluye: oralmente, parenteralmente, mediante aerosol de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, o mediante un depósito implantado en formulaciones dosificadas que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, como se usa aquí, incluye técnicas de inyección e infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, ¡ntraperitoneal, intratecal, intraventricuiar, intraestemal, intracraneal o ¡ntraósea. Se prefieren las técnicas invasivas, particularmente la administración directa al tejido neuronal dañado. En particular, para ser terapéuticamente efectivos teniendo como blanco el sistema nervioso central, los compuestos preferentemente deben penetrar con facilidad la barrera hematoencefálica cuando se administran periféricamente. Los compuestos que no penetran fádlmente la barrera hematoencefálica se pueden administrar efectivamente mediante una vía intraventricular.
Los compuestos también se pueden administrar en la forma de preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas en la materia usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. Las preparaciones inyectables estériles también pueden ser soluciones o suspensiones estériles inyectables en diluyentes o solventes no tóxicos, parenteralmente aceptables, por ejemplo como soluciones en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear, está el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como solventes o medios de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando tal cómo un mono- o diglicérido sintético. En la preparación de inyectables, son útiles los ácidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, incluyendo aceite de oliva y aceite de ricino, especialmente en sus formas polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden contener también diluyentes o dispersantes de alcohol de cadena larga. Además, los compuestos se pueden administrar oralmente en la forma de cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. Las tabletas pueden contener vehículos tales como lactosa y almidón de maíz, y/o agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Las cápsulas pueden contener diluyentes que incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Las suspensiones acuosas pueden contener agentes emulsionantes y de suspensión combinados con el ingrediente activo. Las formas dosificadas orales pueden contener adicionalmente agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Adicionalmente, los compuestos se pueden administrar rectalmente en la forma de supositorios. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con excipientes no irritantes adecuados que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura rectal, de tal forma que se funden en el recto para liberar el fármaco. Tales excipientes incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Los compuestos también se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando las condiciones que se pretende tratar incluyen áreas u órganos accesibles fácilmente por aplicación tópica, que incluyen trastornos neurológicos del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Para aplicación tópica al ojo o uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferiblemente, como una solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservador tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, los compuestos se pueden formular en ungüentos tales como los de petrolato. Para aplicación tópica en la piel, los compuestos se pueden formular en ungüentos adecuados que contienen el compuesto suspendido o disuelto, por ejemplo, en mezclas de uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuestos de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos se pueden formular en lociones o cremas adecuadas que contienen el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. La aplicación tópica al tracto intestinal inferior se puede efectuar en formulaciones rectales de supositorio (véase más arriba) o en formulaciones de enema adecuadas. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante una sola dosis, dosis múltiples discretas o infusión continua. Puesto que los compuestos son pequeños, fácilmente difundibles y relativamente estables, son bien adecuados para infusión continua. Para la infusión continua, se prefieren medios de bombeo, particularmente medios de bombeo subcutáneo.
DOSIFICACIÓN Niveles de dosificación del orden de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg del compuesto activo, son útiles en el tratamiento de las condiciones arriba mencionadas, siendo los niveles preferidos de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 1 ,000 mg. El nivel de dosis específica para cualquier paciente en particular, varía dependiendo de una variedad de factores que ¡ncluyen la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la severidad de la enfermedad particular a tratar; y la forma de administración. Típicamente, los resultados in vitro del efecto dosis-respuesta proveen una guía útil sobre las dosis apropiadas para su administración al paciente. También son de ayuda los estudios en modelos de animales. Son bien conocidas en la técnica las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados. En una modalidad preferida, los compuestos se administran en forma liofilizada. En este caso, se pueden liofilizar de 1 a 100 mg de un compuesto de la presente invención en frascos individuales, junto con un vehículo y un amortiguador tales como manitol y fosfato de sodio. El compuesto se puede reconstituir en frascos con agua bacteriostática antes de su administración. En el tratamiento de isquemia global, ios compuestos de la presente inven ón se administran preferiblemente en forma oral, rectal, parenteral o tópica, por lo menos 1 vez a 6 veces al día, y puede seguir a una dosis de bolo inicial de concentración más alta. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos, incluyendo agentes quimioterapéuticos. El cuadro I provee dosificaciones medias conocidas para agentes quimioterapéuticos seleccionados. Los niveles de dosis específica para estos agentes y otros agentes terapéuticos, dependerán de consideraciones tales como las que se mencionaron arriba para los compuestos de la presente invención.
CUADRO I CUADRO I (CONTINUACIÓN) RÉGIMEN DE ADMINISTRACIÓN Para ios métodos de la presente invención, se puede usar cualquier régimen de administración que regule el tiempo y secuencia de suministro del fármaco, y se puede repetir conforme sea necesario para realizar el tratamiento. Dicho régimen puede incluir pretratamiento y/o coadministración con agentes terapéuticos adicionales. Para llevar al máximo la protección del tejido nervioso al trauma, los compuestos se deben administrar a las células afectadas tan pronto como sea posible. En situaciones en las cuales se puede anticipar el trauma nervioso, los compuestos se deben administrar antes del trauma ervioso esperado. Dichas situaciones de probabilidad incrementada de trauma nervioso incluyen cirugía (endarterectomía carotidea, cardiaca, vascular, aórtica, ortopédica); procedimientos endovasculares tales como cateterización arterial (carotidea, vertebral, aórtica, cardiaca, renal, espinal, de Adamkiewicz); inyecciones de agentes embólicos; serpentines o balones para hemostasis; interrupciones de vascularidad para el tratamiento de lesiones cerebrales; y condiciones médicas de predisposición tales como ataques isquémicos transitorios crecientes, embolia y apoplejía secuencial. Cuando el pretratamiento de apoplejía o isquemia es imposible o impracticable, es importante proporcionar los compuestos a las células afectadas tan pronto como sea posible, durante o después del evento. En el lapso entre ataques apopléjicos, los procedimientos de diagnóstico y tratamiento se deben llevar a! mínimo para salvar a las células de daño adicional y muerte. Es claro que tanto en modelos de animales de apoplejía como en humanos, el efecto de la isquemia cerebral se manifiesta rápidamente en el metabolismo cerebral, con una escala de tiempo medida en minutos u horas. Por lo tanto, cualquier forma de tratamiento neuroprotector potencial debe darse por la vía más rápidamente efectiva, que en la práctica es la intravenosa. La duración y la vía de administración óptimas del tratamiento dependerán de las propiedades farmacocinéticas individuales del compuesto neuroprotector, del perfil de efectos adversos del fármaco, y de la naturaleza del trauma que dio origen a la apoplejía. El daño excitotóxico después de apoplejía se desarrolla durante por lo menos 4 horas en los roedores, y posiblemente más allá de 48 horas en los humanos. Dyker y otros, "Duration of Neuroprotective Treatment for Ischemic Stroke" [Duración del tratamiento neuroprotector de apoplejía isquémica], Stroke, Vol. 29, pág. 535-542 (1998). De esta manera, sería conveniente proveer neuroprotección durante todo este período crítico. Idealmente, cualquier compuesto para el tratamiento de apoplejía, debe atravesar adecuadamente la barrera hematoencefálica y alcanzar niveles suficientemente terapéuticos dentro del cerebro y CSF. Para pacientes con cáncer de próstata no avanzado ni metastásico, los compuestos de la presente invención se pueden administrar (i) antes de cirugía o tratamiento de radiación para reducir el riesgo de metástasis; (ii) durante cirugía o en conjunto con tratamiento de radicación; y/o (iii) después de cirugía o terapia de radiación, para reducir el riesgo de recurrencia y para inhibir el crecimiento de cualquier célula tumoral residual. Para pacientes con cáncer de próstata avanzado o metastásico, los compuestos de la presente invención se pueden administrar como un suplemento continuo o como un reemplazo de ablación hormonal para retardar el crecimiento de células tumorales, tanto en el tumor primario no tratado como en las lesiones metastásicas existentes. Los métodos de la presente invención son particularmente útiles cuando las células esparcidas no se pueden remover por intervención quirúrgica. Después de recuperación postquirúrgica, los métodos de la presente invención serían efectivos para reducir la probabilidad de recurrencia de un tumor engendrado por dichas células esparcidas.
COMBINACIÓN CON OTROS TRATAMIENTOS (a) Trauma nervioso En los métodos de tratamiento de trauma nervioso (particularmente apoplejía isquémica aguda e isquemia global ocasionada por ahogamiento y trauma de la cabeza), los compuestos de la presente invención se pueden coadministrar con uno o más agentes terapéuticos, preferiblemente agentes que pueden reducir el riesgo de apoplejía (tal como aspirina), y muy preferiblemente agentes que pueden reducir el riesgo de un segundo evento isquémico (tal como ticlopidina). Los compuestos de la presente invención se pueden coadministrar con uno o más agentes terapéuticos, (i) juntos en una sola formulación, o (ii) separadamente en formulaciones individuales diseñadas para dar una velocidad de liberación óptima de sus respectivos agentes activos. Cada formulación puede contener aproximadamente de 0.01% a aproximadamente 99.99% en peso, de preferencia aproximadamente de 3.5% a aproximadamente 60% en peso de un compuesto de la presente invención, así como también uno o más excipientes farmacéuticos tales como agentes humectantes, emulsionantes y amortiguadores de pH. (b) Enfermedad dependiente de angiogénesis Los inhibidores de NAALADasa se pueden coadministrar con uno o más agentes terapéuticos, (i) juntos en una sola formulación, o (ii) separadamente en formulaciones individuales diseñadas para dar una velocidad de liberación óptima de sus respectivos agentes activos. Cada formulación puede contener aproximadamente de 0.01 % a aproximadamente 99.99% en peso, de preferencia aproximadamente de 3.5% a aproximadamente 60% en peso de un inhibidor de NAALADasa, así como también uno o más excipientes farmacéuticos tales como agentes humectantes, emulsionantes y amortiguadores de pH. (c) Cáncer Cirugía y tratamiento de radiadón En general, se emplean cirugía y tratamiento de radiación como terapias potencialmente curativas para pacientes con cáncer localizado que tienen menos de 70 años de edad, y se espera que vivan por lo menos 10 años más. Sin embargo, si se tratan solo con cirugía, muchos pacientes experimentarán una recurrencia dei cáncer. El tratamiento con radiación puede ser problemático también, ya que los agentes radioterapéuticos son tóxicos para los tejidos normales y frecuentemente ocasionan efedos secundarios que amenazan la vida. El uso de la presente invención en conjunto con cirugía y tratamiento de radiación, podría prevenir la remisión y permitir el uso de niveles de dosificación más bajos de los agentes radioterapéuticos tóxicos.
En base a ia estadística de arriba, existe una considerable oportunidad de usar la presente invención en conjunto con la cirugía y/o el tratamiento de radiación, o como una alternativa a los mismos. Radiosensibilizadores Se sabe que los radiosensibilizadores aumentan ia sensibilidad de las células cancerosas a los efectps tóxicos de la radiación electromagnética. Se han sugerido en la literatura varios mecanismos del modo de acción de los radiosensibilizadores, que incluyen: los radiosensibiiizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) promueven la reoxigenación del tejido hipóxico, y/o catalizan la generación de radicales de oxígeno dañinos; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo pirimidinas halogenadas), que pueden ser análogos de bases de ADN, se incorporan preferentemente en el ADN de las células cancerosas y con ello promueven el rompimiento de moléculas de ADN inducido por radiación, y/o impiden los mecanismos normales de reparación de ADN; y se han propuesto otros varios mecanismos de acción potenciales para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedad. Actualmente, muchos protocolos para el tratamiento de cáncer emplean radiosensibilizadores activados por la radiación electromagnética de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, sin limitación: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (lUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatina, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (PDT) emplea luz visible como el activador de radiación electromagnética del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores electromagnéticos fotodinámicos incluyen, sin limitación: derivados de hematoporfirina, Photofrin, derivados de benzoporfirina, NPe6, etioporfirina de estaño SnET2, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con radiosensibilizadores electromagnéticos para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación electromagnética. El uso de la presente invención en conjunto con radiosensibilizadores electromagnéticos, podría prevenir la remisión y permitir el uso de niveles de dosificación más bajos de radiación eledromagnética. Combinando la radiación electromagnética con los compuestos, las composiciones y métodos de la presente invención serían más efectivos que la radiación electromagnética sola en el tratamiento de cáncer. Cuando se combinan con radiosensibilizadores electromagnéticos, los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en conjunto con uno o más de los siguientes compuestos: compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/o oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación electromagnética adicional; u otros agentes terapéuticos para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades. Los ejemplos de tales agentes terapéuticos incluyen, sin limitación: 5-fluorouracilo, leucovorina, 5'-amino-5'-desoxitimidina, oxígeno, carbogen, transfusiones de eritrocitos, perfluorocarbonos (por ejemplo Fluosol-DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores del canal de calcio, pentoxifilina, hidralazina y L-BSO. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos se enlistan en el cuadro I. Terapia hormonal Se usa ablación hormonal por medicación y/o orquiectomía para bloquear las hormonas que promueven crecimiento adicional y metástasis del cáncer. Con el tiempo, tanto los tumores primarios como los metastásicos de virtualmente todos estos pacientes, se hacen independientes de las hormonas y resistentes a la terapia. Se puede usar suplementación continua con los compuestos de la presente invención para impedir o revertir este estado potencialmente permisivo de metástasis. Quimioterapia La quimioterapia ha sido exitosa en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Sin embargo, en el tratamiento de otras formas de cáncer ia quimioterapia se ha reservado solamente como último recurso. En cualquier caso, la quimioterapia puede ser problemática pues los agentes quimioterapéuticos son tóxicos para los tejidos normales y frecuentemente ocasionan efectos secundarios que amenazan la vida. Además, la quimioterapia con frecuencia tiene altas tasas de fracaso y/o remisión. El uso de la presente invención en conjunto con la quimioterapia, podría prevenir la remisión y permitir el uso de niveles de dosificación más bajos de los agentes quimioterapéuticos tóxicos. La combinación de la quimioterapia con los métodos de la presente invención, sería más efectiva que la quimioterapia sola en el tratamiento de cáncer. Inmunoterapia Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con anticuerpos monoclonales para tratar el cáncer. También, la presente invención se puede usar con inmunoterapias basadas en readivos derivados de anticuerpos policlonales o monoclonales. Estos reactivos son bien conocidos en ia técnica e incluyen anticuerpos monoclonales radiomarcados tales como los anticuerpos monoclonales conjugados con estroncio 89.
Toxicidad in vivo de los inhibidores de NAALADasa Se ha examinado en ratones ei efecto toxicológico in vivo de la inhibición de NAALADasa. Los resultados muestran que los inhibidores de NAALADasa no son tóxicos para los ratones, sugiriendo que serían similarmente no tóxicos para los humanos cuando se administran en cantidades terapéuticamente efectivas. Se puede encontrar una descripción representativa en las patentes de E.U.A. Nos. 5,672,592, 5,795,877, 5,804,602, 5,824,662, 5,863,536, 5,880,112 y 5,902,817; y las solicitudes concedidas de patente de E.U.A. Nos. 08/825,997, 08/833,628, 08/842,360 y 08/899,319, para las cuales se han pagado los derechos de expedición; el contenido completo de estas patentes y solicitudes se incorpora en la presente como referencia.
Inhibición in vitro de la actividad de NAALADasa Se probó la inhibición in vitro de la actividad de NAALADasa de varios compuestos de las fórmulas l-V. Algunos resultados se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,672,592, 5,795,877, 5,863,536, 5,880,112 y 5,902,817; y las solicitudes concedidas de patente de E.U.A. Nos. 08/825,997, 08/833,628, 08/842,360 y 08/899,319 para las cuales se han pagado los derechos de expedición; el contenido completo de estas patentes y solicitudes se incorpora en la presente como referencia. A continuación se proveen otros resultados en el cuadro II.
CUADRO II Inhibición in vitro de la actividad de NAALADasa Compuesto K¡ (nM) 740 ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico ácido 2-(2-sulfani|hexil)pentanodioico ácido 2-(1 -metil-2-sulfaniletil)pentanodioico ácido 2-(2-sulfanilpropil)pentanodioico ácido 2-(2-fenil-2-sulfaniletil)pentanodioico ácido 2-(1 -etil-2-sulfaniIetil)pentanodioico ácido 2-(2-naftil-2-sulfaniletil)pentanodioico ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico V ^?T^ ácido 2-(3-sulfanil-2-metiIf^opiI)pentanodioico ácido 2-(4-sulfanilbutil)pentanodioico ácido 2-[2-[(3,5-dicarboxipentil)ditio]etil]pentanodioico Prueba in vitro de los inhibidores de NAALADasa en la isquemia Para examinar el efedo in vitro de los inhibidores de NAALADasa sobre la isquemia, se trataron cultivos de células corticales con varios inhibidores de NAALADasa durante un trauma isquémico (cianuro de potasio y 2-desoxiglucosa), y durante una hora después (para detalles experimentales, véase Vornov y otros, J. Neurochem., Vol. 65, No.4 pág. 1681-1691 (1995)). Algunos resultados se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,672,592, 5,795,877, 5,863,536, 5,880,112 y 5,902,817; y las solicitudes concedidas de patente de E.U.A. Nos. 08/825,997, 08/833,628, 08/842,360 y 08/899,319 para las cuales se han pagado los derechos de expedición; el contenido completo de estas patentes y solicitudes se incorpora en la presente como referencia. A continuación se proveen otros resultados en el cuadro III. El efecto neuroprotedor se expresa como CE50, la concentración que se requiere para ocasionar una reducción del 50% de la toxicidad del glutamato después de un trauma isquémico.
CUADRO lll Compuesto CE50 (nM) ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico ácido 2-(2-sulf ani Ihexil )pentanodioico ácido 2-(1 -metil-2-sulfaniletil)pentanodioico ácido 2-(2-fenil-2-sulfaniletiI)pentanodioico ácido 2-(1 -etil-2-sulfaniletil)pentanodioico ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico 80 ácido 2-(3-sulfanil-2-metilpropil)pentanodioico ácido 2-(4-sulfaniibutil)pentanodioico ácido 2-[2-[(3,5-dicarboxipentil)ditio]etil]pentanodioico La dosis-respuesta de este efecto, medida como el % de toxicidad a diferentes concentraciones del compuesto 3 inhibidor de NAALADasa, se provee en las patentes de E.U.A. Nos. 5,672,592, 5,795,877, 5,804,602, 5,824,662, 5,863,536, 5,880,112 y 5,902,817; y las solicitudes concedidas de patente de E.U.A. Nos. 08/825,997, 08/833,628, 08/842,360 y 08/899,319 para las cuales se han pagado los derechos de expedición; el contenido completo de estas patentes y solicitudes se incorpora en la presente como referencia.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre trauma cerebral después de MCAO en ratas Sprague-Dawley Para examinar el efecto neuroprotector de los inhibidores de NAALADasa sobre daño cerebral in vivo, se trataron ratas Sprague-Dawley con un vehículo, y compuesto 1 o ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico. El grupo de control recibió solución salina a pH regulado con Hepes. Cuatro grupos tratados con fármaco recibieron el compuesto 1. Para cada rata, el tratamiento se inició 60 minutos después de la oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) mediante una inyección de bolo IV que fue seguida inmediatamente por infusión IV durante 4 horas a una velocidad de 0.5 ml/hr. El grupo 1 (n = 9) recibió una dosis de 100 mg/kg de bolo IV, seguido por 20 mg/kg/hr de infusión IV durante 4 horas. El grupo 2 (n = 11) recibió una dosis de 30 mg/kg de bolo IV seguido por 6 mg/kg/hr de infusión IV durante 4 horas. El grupo 3 (n = 9) recibió una dosis de 10 mg/kg de bolo IV seguido por 2 mg/kg/hr de infusión IV durante 4 horas. Las ratas del grupo 3 también se trataron 120 minutos, 180 minutos y 360 minutos después de la oclusión. El grupo 4 (n = 8) recibió una dosis de 3 mg/kg de bolo IV seguido por 3 mg/kg/hr de infusión IV durante 4 horas. Dos grupos adicionales tratados con fármaco recibieron ácido 2- (3-suifanilpro?il)pentanodioico. Para cada rata, el tratamiento se inició 120 minutos después de la oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) por medio de una inyección de bolo IV, que fue seguida inmediatamente por infusión IV durante 4 horas a una velocidad de 0.5 ml/hr. El grupo 5 recibió una dosis de 30 mg/kg de bolo intravenoso seguido por 6 mg/kg/hr de infusión IV durante 4 horas. El grupo 6 recibió una dosis de 10 mg/kg de bolo IV seguido por 2 mg/kg/hr de infusión IV. Veintidós horas después de la reperfusión, las ratas se sometieron a eutanasia y se les extrajo el cerebro. Se tomaron siete secciones coronales (2 mm de espesor) y se marcaron con solución al 1 % de cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) durante 20 minutos, y después se fijaron en formalina al 10%. Se obtuvo la imagen de las superficies anterior y posterior de la sección cerebral más rostral, y la superficie posterior de cada una de las 6 secciones restantes. Se cuantificó la magnitud del infarto de cada cerebro usando un sistema de análisis de imagen digital asistido por computadora (LOATS). Las regiones cerebrales carentes completamente de marcación con TTC se caracterizaron como representativas de tejido infartado. Se calculó el volumen total del infarto mediante la integración numérica de las áreas del cerebro secuenciales respedivas. En los siguientes cuadros IV(a) y IV(b) se da el volumen total de infarto para cada grupo de ratas.
CUADRO IVfa> Ratas tratadas con el compuesto 1 CUADRO IV(b) Ratas tratadas con ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico Las ratas tratadas con vehículo exhibieron un volumen total promedio de infarto cerebral de 265 ± 33 mm3. Las ratas tratadas con el compuesto 1 exhibieron una magnitud de infarto significativamente menor. Los volúmenes totales promedio de infarto cerebral para los cuatro grupos tratados con el compuesto 1 fueron: 123 ± 31 mm3 para el grupo 1 (p = 0.014 contra el grupo de vehículo); 141 ± 78 mm3 para el grupo 2 (p = 0.002 contra el grupo de vehículo); 152 ± 32 mm3 para el grupo 3 (tratado 60 minutos después de la oclusión; p = 0.0058 contra ei grupo de vehículo); 117 ± 22 mm3 para el grupo 4 (p = 0.0037 contra el grupo de vehículo). Estos resultados indican que el compuesto 1 es neuroprotector en el modelo de apoplejía de MCAO de rata cuando se administra 60 minutos, 120 minutos, 180 minutos y 360 minutos después de la oclusión. Las ratas tratadas con ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico a 30 mg/kg de bolo IV, seguido por 6 mg/kg/hr de infusión IV durante 4 horas, también exhibieron una magnitud de infarto significativamente menor que las ratas tratadas con vehículo. Así, a un nivel de dosis particular, el ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico es neuroprotector en el modelo de apoplejía de MCAO de rata cuando se administra 120 minutos después de la oclusión. Los pacientes de apoplejía frecuentemente sufren una demora temporal significativa entre ei comienzo de la isquemia y el momento de iniciación de la terapia. De esta manera, existe la necesidad de neuroprotectores con una ventana terapéutica de oportunidad grande. Los datos de arriba muestran que los compuestos de la invención tienen una ventana terapéutica de oportunidad de por lo menos 6 horas en el modelo de apoplejía de MCAO de rata Una persona de conocimientos medios en la materia esperaría que la ventana fuera más grande en humanos.
Protocolo para la prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre daño al cerebro Se usaron ratas Sprague-Dawley macho (260-320 g). Se alojaron individualmente y se les dejó libre acceso a alimento y agua. Dos días antes del experimento, se les restringió el alimento conforme fue necesario para mantener su peso corporal. Cada rata recibió dos cirugías: canalización de la vena femoral para infusión IV y MCAO. Durante las cirugías, las ratas se anestesiaron con halotano al 1.5% suministrado en oxígeno mediante una máscara de inhalación. Se monitoreó y reguló la temperatura corporal al nivel normotérmico usando un sistema de calentamiento homeotérmico. En primer lugar, se insertó un catéter en la vena femoral izquierda. Treinta minutos después, la rata se volvió a anestesiar para cirugía de MCAO. Esta se realizó usando el método de sutura endovascular que describen Long y otros, Stroke, Vol. 20, pág. 84-91 (1989). Específicamente, se expuso la arteria carótida externa (ECA) derecha, se coaguló y se dividió. Se introdujo una sutura de monofilamento de nylon 3-0 con un extremo despuntado y una cubierta de pol¡-1 -lisina al 0.05% en el truncado próximo de la ECA mediante una arteriotomía. Se avanzó 22 mm de la bifurcación carótida hasta alojarla en la región próxima de la arteria cerebral anterior, ocluyendo con ello el origen de la MCA. Se dejó incorporar a las ratas; dos horas después, las ratas se volvieron a anestesiar para reperfusión, durante la cual se replegó al truncado de la ECA permitiendo la recirculación de sangre a la MCA.
Prueba in vivo de I03 inhibidores de NAALADasa sobre el aumento de los niveles de glutamato en el cerebro inducido por apoplejía Se probó el efecto in vivo del compuesto 3 sobre trastornos hiperglutamatonérgicos en ratas, con aumentos de glutamato extracelular inducidos por apoplejía. El protocolo y los resultados se describen en la solicitud concedida de patente de E.U.A. No. 08/899,319, para la cual se han pagado los derechos de expedición, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia. Los resultados mostraron que el tratamiento con el compuesto 3 atenuó significativamente los aumentos de glutamato extracelular inducidos por apoplejía en el estriado; e impidió completamente cambios concurrentes de glutamato en la corteza parietal.
Prueba in vitro de los inhibidores de NAALADasa sobre la mielinación en cocultivos de ganglios de raíz dorsal-células de Schwann La inhibición de NAALADasa da como resultado un aumento significativo del número de axones mielinizados y del grosor de mielina en comparación con ratones tratados con vehículo después de criotesión del nervio ciático (Soc. Neurosci. Abstr., Vol. 23 No. 2, pág. 2302 (1997)). Los presentes inventores formulan la hipótesis de que la NAALADasa puede tener una función en la señalización para formar mielina, y la inhibición de NAALADasa puede facilitar la mielinación. Para probar esta hipótesis, los inventores examinaron ios efectos de varios inhibidores de NAALADasa en un sistema modelo in vitro bien establecido de mielihación. Se establecieron cocuitivos de ganglios de raíz dorsal-células de Schwann como se describió previamente (Einheber y otros, J. Cell. Biol., Vol. 123, pág. 1223). Después de 7 días en cocultivo, se inició la mielinación, después de la adición de suero y ácido ascórbico con varias dosis de inhibidores de NAALADasa (1 nM a 10 µM) o progesterona (20 nM; control positivo). Se examinó la magnitud de mielinación entre los días 14-21 usando mareaje inmunocitoquímico para proteína básica de mielina (MBP), un marcador conocido de mielina. El análisis cualitativo de los cultivos inmunomarcados reveló un incremento significativo relacionado con la dosis-respuesta en el número de axones mielinizados después de la adición de inhibidores de NAALADasa, en comparación con los axones en cultivos tratados con vehículo. Como se representa en las figuras 1A-C y 2A-C, un tratamiento de dos semanas de los compuestos 3 y 2 inhibidores de NAALADasa (1 nM), ocasionó un aumento significativo en el inmunomarcaje de MBP. Los cultivos tratados con una dosis alta de compuesto 3 o compuesto 2 (1 µM), tuvieron una mayor magnitud de mielinación que los cultivos tratados con dosis máximas de ácido ascórbico y progesterona. Estos resultados sugieren que la inhibición de NAALADasa puede facilitar la mielinación y puede ser clínicamente útil en el tratamiento de enfermedades desmielinizantes. Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre la formación de mielina después de criolesión del nervio ciático Se probaron los efectos del compuesto 3 in vivo sobre la regeneración nerviosa y mielinación subsiguientes a criolesión del nervio ciático en ratones machos. El protocolo y ios resultados se describen en la solicitud concedida de patente de E.U.A. No. 08/899,319, para la cual se ha pagado un derecho de expedición, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia. Los resultados muestran que los nervios ciáticos en ratones tratados con el compuesto 3, exhibieron un incremento del número de axones mielinizados y un incremento del grosor de mielina.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre la enfermedad de Parkinson Se probaron los efectos in vivo del compuesto 3 sobre la enfermedad de Parkinson en ratones lesionados con MPTP. El protocolo y los resultados se describen en la solicitud concedida de patente de E.U.A. No. 08/899,319, para la cual se ha pagado un derecho de expedición, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia. Los resultados muestran que los ratones lesionados con MPTP que recibieron el compuesto 3, exhibieron una recuperación significativa de las neuronas dopaminérgicas marcadas con TH, sugiriendo que el compuesto 3 protege contra la toxicidad de MPTP.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre daño a la médula spinal inducido por dinorfina Se probaron los efectos in vivo del compuesto 3 sobre daño excitotóxico de la médula espinal inducido por dinorfina en ratas. El protocolo y los resultados se describen en la solicitud concedida de patente de E.U.A. No. 08/899,319, para la cual se ha pagado un derecho de expedición, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referenda. Los resultados muestran que cuando el compuesto 3 se coadministra con dinorfina A, se ocasiona un mejoramiento significativo en las calificaciones motoras 24 horas después de la inyección, sugiriendo que el compuesto 3 provee protección efectiva contra daño a la médula espinal inducido por dinorfina.
Prueba in vitro de los inhibidores de NAALADasa sobre esclerosis lateral amiotrófica (ALS) Se probaron los efectos in vitro del compuesto 3 sobre esclerosis lateral amiotrófica (ALS) en cultivos organotípicos de la médula espinal. El protocolo y los resultados se describen en la solicitud concedida de patente de E.U.A. No. 08/899,319, para la cual se ha pagado un derecho de expedición, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia. Los resultados muestran que el compuesto 3 exhibió protección dependiente de la dosis contra la toxicidad inducida por THA.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre el consumo de etanol en ratas con preferencia por el alcohol Se probaron los efectos in vivo del compuesto 3 sobre el consumo de etanol en ratas con preferencia por el alcohol. El protocolo y los resultados se describen en la solicitud concedida de patente de E.U.A. No. 08/899,319, para la cual se ha pagado un derecho de expedición, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia. Los resultados muestran que el compuesto 3 redujo significativamente el consumo de etanol sin afectar los pesos coforales ni ias ingestiones de agua en 24 horas, sugiriendo que la NAALADasa puede estar implicada en sistemas neuronales que regulan la conducta de ingestión de alcohol.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre la autoadministración de nicotina en ratas macho Long-Evans Se probaron los efectos in vivo del compuesto 3 sobre la autoadministración de nicotina en ratas. El protocolo y los resultados se describen en la solicitud concedida de patente de E.U.A. No. 08/899,319, para la cual se ha pagado un derecho de expedición, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia. Los resultados muestran que el compuesto 3 redujo la autoadministración de nicotina y también las ingestiones acumulativas de alimento. Aunque los resultados sugieren que otros factores diferentes a la inhibición de NAALADasa pueden ser los responsables de la reducción de la autoadministración de nicotina, no refutan la implicación de NAALADasa en los sistemas neuronales que regulan el uso de nicotina. El efecto sobre la ingestión de comida en las ratas se podría atribuir a una toxicidad ocasionada por una dosis excesiva del fármaco.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre la conducta de sensibilización hacia la cocaína en ratas Sprague-Dawley Lá NAALADasa hidroliza el abundante neuropéptido NAAG para liberar glutamato (GLU). Los inventores de la presente formulan la hipótesis de que la inhibición de NAALADasa atenúa la sensibilización bloqueando esta fuente de GLU. Los presentes inventores evaluaron la influencia del compuesto 3 sobre la sensibilización que se desarrolla a los efectos estimulantes psicomotores de la cocaína. Ratas macho Sprague-Dawley recibieron inyecciones en su jaula de cocaína (20 mg/kg/día x 5 días; i.p.) o solución salina (1.0 ml/kg). Quince minutos antes de las inyecciones, recibieron el compuesto 3 a dosis de 10 y 50 mg/kg. Tres días después se determinó la adividad locomotora inducida por la cocaína (20 mg/kg). La cocaína aguda aumentó la actividad de exposidón a la cocaína (por ejemplo, sensibilización). En animales que habían recibido el compuesto 3 con cocaína, el incremento de actividad se redujo significativamente. El compuesto 3 por sí solo no altera la actividad locomotora basal ni la respuesta a la solución salina. Los resultados se representan gráficamente en la figura 23. Los datos muestran que el compuesto 3 atenúa el desarrollo de sensibilización inducida por cocaína. Dada la función postulada del GLU en la sensibilización, se sugiere que los inhibidores de NAALADasa pueden impedir las adaptaciones de conducta que ocurren como consecuencia de la administración repetida de cocaína.
Prueba in vitro de los inhibidores de NAALADasa sobre el cáncer Se probaron los efectos sobre el cáncer de próstata del compuesto 3 y ácido quiscuálico en células LNCaP. El protocolo y los resultados se describen en la patente de E.U.A. No. 5,804,602, cuyo contenido completo se incorpora en la presente como referencia. Los resultados muestran que la proliferación de células LNCaP disminuyó significativamente conforme aumenta la concentración del compuesto 3 y ácido quiscuálico, sugiriendo que los inhibidores de NAALADasa serían efectivos en el tratamiento de cáncer, particularmente el cáncer de próstata.
Protocolo para la prueba in vitro de cáncer Se sembraron en placa células en medio RPMI 1640 conteniendo suero fetal de becerro (FCS) al 10% en placas de 24 pozos, y se les dejó adherir durante 24 horas antes de la adición de ácido quiscuálico (10"s a 10"6) o compuesto 3 (10"11 a 10"8) durante 7 días. El séptimo día, las células se sometieron a pulsación con 3H-timidina durante 4 horas y se cosecharon; se midió la radioactividad. Los valores representan medias +/- SEM de 6 pozos separados de células para cada tratamiento. Todos los experimentos se realizaron por lo menos dos veces. Para controlar los efectos citostáticos no específicos del ácido quiscuálico y el compuesto 3, los agentes se evaluaron simultáneamente en una línea de células prostéticas que no contenían NAALADasa, DU145 (Cárter y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA (93) 749-753, 1996). Si los tratamientos con ácido quiscuálico y compuesto 3 no tienen efecto significativo sobre el crecimiento celular, la actividad inhibidora de NAALADasa de los agentes es únicamente responsable de sus efectos citostáticos sobre las líneas de células de carcinoma prostético. Líneas celulares y cultivo de tejidos Las células LNCaP se obtuvieron del Dr. William Nelson de la escuela de Medicina Johns Hopkins de Baltimore, Maryland. Las células DU145 se obtuvieron de la colección American Type Culture Collection (Rockville, Maryland). Las células se desarrollaron en medio RPMI-1640 suplementado con suero fetal de becerro al 5% inactivado con calor, glutamina 2 mM, penicilina 100 unidades/ml, y estreptomicina 100 µg/ml (Paragon) en una incubadora humidificada a 37°C en una atmósfera de C02 5%/aire 95%. Pruebas de incorporación de ñ-ll-Timidina Las células se suspendieron a 1 x 103 células/ml en medio RPMI-1640 y se sembraron en placas de 24 pozos a 500 µl por pozo. Después de 24 horas de incubación, se agregaron a los pozos varias concentraciones de ácido quiscuálico (Sigma) o el potente inhibidor de NAALADasa compuesto 3 (sintetizado de acuerdo con los métodos de Jackson y otros, J. Med. Chem., Vol. 39, No. 2, pág. 619-622), y las placas se regresaron a la incubadora. Los días 3, 5 y 7, se renovó el fármaco y el medio. El día 8 después de la siembra, cada pozo se sometió a pulsación con 1 µCi de 3H-timidina (New England Nuclear) durante 4 horas. Después se removió el medio y los pozos se lavaron 2 veces con solución salina amortiguadora de fosfato (pH = 7.4). Subsecuentemente, el contenido de cada pozo se disolvió en 250 µl de NaOH 0.2N y se transfirió a frascos de escintilación. Se agregaron 5 ml de coctel de escintilación UltimaGold (Packard), y se cuantificó la radioactividad usando un contador de escintilación Beckman LS6001. Se determinó la pureza y/o identidad de todos los compuestos sintéticos por medio de cromatografía en capa delgada, cromatografía de líquidos de alta presión (CLAP), espectrometría de masas y análisis elemental. Se obtuvieron los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) usando un espectrómetro Bruker. Los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón con respedo a tetrametilsilano como patrón interno. Se realizó cromatografía en capa delgada (CCD) analítica sobre placas de gel de sílice precubiertas GHLF (Analtech, Newark, Deíaware). Las placas se observaron usando luz ultravioleta, ácido fosfomolíbdico-etanol, y/o carbonización con yodoplatinato. Se realizó cromatografía de vaporización instantánea sobre Kieselgel 60, malla 230-400 (E. Merck, Darmstadt, Alemania). Los solventes son grado readivo o grado CLAR. Las reacciones se efectuaron a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno.-a menos que se indique de otra manera. Las soluciones se evaporaron bajo presión reducida en un evaporador giratorio Buchi.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre el cáncer Para examinar el efecto in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre el cáncer, se inyectaron ratones ncr con células LNCaP y se inyectaron ratas singénicas Copenhague con células Dunning G, y se les administraron subcutáneamente y/o intratumoralmente varias dosis de compuesto 3. En las figuras 3-7 se presentan gráficamente, el volumen promedio de tumor (mm3) y la relación tumor: control (% T/C) después del tratamiento. Los resultados muestran que los tumores LNCaP respondieron al tratamiento subcutáneo con el compuesto 3. Las dosis más bajas de 1 y 3 mg/kg y la dosis más alta de 30 mg/kg, aparentemente no tuvieron efecto sobre el crecimiento del tumor (figura 3). La dosis de 10 mg/kg inhibió significativamente el crecimiento de tumor 24% con respedo a los controles el día 86 (p = 0.006) (figura 4). Los tumores Dunning G también respondieron al tratamiento subcutáneo con el compuesto 3. Las dosis más bajas de 1 y 3 mg/kg no tuvieron efecto sobre el crecimiento de tumor, mientras que las dos dosis más altas, 10 y 30 g/kg, redujeron significativamente el tamaño del tumor (figura 5). El tamaño de tumor disminuyó 38% con respecto a los controles (p = O.03) a la dosis de 10 mg/kg, y 22% con respedo a los controles a la dosis de 30 mg/kg (figura 6). Los tumores LNCaP también respondieron al tratamiento intratumoral con el compuesto 3. Los tres niveles de dosis más bajas (O.025, 0.25 y 2.5 µg/día) retardaron sustancialmente el crecimiento de tumor, aunque la reducción más grande se observó con la dosis de 0.025 µg/día (cuadro V).
El volumen de tumor después de 42 días de tratamiento en el grupo de control, fue de 807.3 ± 197.3 mm3 en comparación con 465.7 ± mm3 en el grupo tratado con 0.025 µg/día (figura 7).
CUADRO V Actividad antitumoral del compuesto 3 Grupo de tratamiento % T/C Regresiones Óptimo Control 100 0/7 Compuesto 3 Intratumoral 25.0 µg/día 76 0/7 2.5 µg/día 45 0/7 0.25 µg/día 51 1/7 0.025 µg/día 42 1/7 Protocolo para la prueba in vivo de cáncer Administración subcutánea del fármaco , Modelo LNCaP (Compuesto 3): Se inyectaron ratones macho ncr sin pelo de 5 a 6 semanas de edad en el flanco derecho con 5 x 106 células LNCaP en Matrigel™ (0.1 ml de volumen total de inyección). Dos semanas después de la inyección de células, se iniciaron inyecciones subcutáneas (s.c.) diarias de compuesto 3 a las siguientes dosis: 1, 3, 10 y 30 mg/kg. Los controles recibieron HEPES 50 mM s.c. diariamente. Una vez palpables los tumores, se midieron dos veces a la semana. Modelo Dunning G (Compuesto 3): Se inyectaron ratas singénicas macho Copenhague de 8 a 10 semanas de edad en ambos flancos con 107 células Dunning G. Dos semanas después de la inyección de células, se iniciaron inyecciones s.c. diarias de compuesto 3 a las siguientes dosis: 1 , 3, 10 y 30 mg/kg. Los controles recibieron HEPES 50 mM s.c. diariamente. Los tumores se midieron dos veces a la semana.
Administración intratumoral del fármaco Modelo LNCaP (Compuesto 3): Se inyectaron ratones macho ncr sin pelo de 5 a 6 semanas de edad en el flanco derecho con 107 células LNCaP en Matrigel™ (0,1 ml de volumen total de inyección). Cuando los tumores alcanzaron un tamaño predeterminado (50 a 60 mm3), los ratones se colocaron aleatoriamente en grupos de tratamiento de 6 a 8 ratones cada uno. Se administró diariamente el compuesto 3 intratumoralmente, en un volumen de 0.05 ml a las siguientes dosis: 25, 2.5, 0.25 y 0.025 µg/kg. Los controles recibieron diariamente 50 µl de HEPES 50 mM intratumoralmente. Los tumores se midieron dos veces a la semana.
La respuesta al tratamiento se monitoreó de dos maneras. En primer lugar, el volumen promedio de tumor de cada grupo se presentó como la relación tumopcontrol (% T/C), y estos valores se compararon en un punto en el tiempo. En segundo lugar, se monitoreó el volumen de tumor contra el tiempo.
Prueba in vivo de dosis diarias de inhibidores de NAALADasa sobre la angiogénesis Se inyectaron subcutáneamente ratones hembra C57B1 de 8 a 10 semanas de edad (5/grupo) con 0.5 ml de Matrigel™, 150 ng/ml del factor básico angiogénico FGF (bFGF), y con 0, 0.47 µM o 4.7 µM del compuesto 3.
El Matrigel™ inyectado formó rápidamente un gel. El mismo día de la inyección de Matrigel™, se iniciaron inyecciones diarias subcutáneas del compuesto 3 alrededor de la pella de Matrigel™. Siete días después de la inyección de Matrigel™, se extifaron tas pellas de Matrigel™ y se realizó su histología. En el cuadro VI siguiente se dan las concentraciones de las dosis diarias así como también las composiciones coincidentes iniciales de la pella de Matrigel™.
CUADRO VI Concentraciones de las dosis diarias de los inhibidores de NAALADasa Como se indica detalladamente en la figura 8A, se observó una buena respuesta angiogénica en el grupo de dosis del vehículo. En las figuras 8B y 8C se muestra la reducción resultante de los vasos sanguíneos o angiogénesis en las pellas de Matrigel™ de los grupos de dosis diaria de 3 mg/kg y 30 mg/kg, respectivamente.
Prueba in vivo de una dosis continua de inhibidores de NAALADasa sobre la angiogénesis Se implantaron bombas miniosmóticas en ratones hembra C57B1 (5/grupo) a las concentraciones de compuesto 3 que se muestran en el siguiente cuadro Vil. Al mismo también se implantaron minibombas con vehículo (Hepes 50 mM). Veinticuatro horas más tarde, los ratones se inyectaron subcutáneamente con 0.5 ml de Matrigel™ y 150 ng/ml del factor angiogénico FGF básico (bFGF). Trece días después de la inyección de Matrigel™/bFGF, los geles se recuperaron, se fijaron en formalina y se marcaron secciones con colorante de Tricromo-Masson.
CUADRO Vil Concentraciones de inhibidores de NAALADasa administrados continuamente Compuesto 3 liberado por medio de minibomba Hepes 50 M 1 µg/día 10 µg/día 100 µg/día Se observó una fuerte respuesta angiogénica en el vehículo y en el grupo de dosis de 1 µg/día, como se muestra en las figuras 9 y 10, respectivamente. Como se indica detalladamente en las figuras 11 y 12, respectivamente, la administración de 10 µg/día y 100 µg/día de compuesto 3, redujo significativamente la angiogénesis en los geles Matrigel™/bFGF.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre neuropatía diabética Se estudió la inhibición de NAALADasa en un modelo in vivo de neuropatía diabética periférica inducida por estreptozotocina (STZ). Se provocó diabetes a ratas macho Sprague-Dawley que pesaban 200-250 g, por medio de inyección intravenosa de 60 mg/kg STZ en la vena de la cola. Se determinaron los niveles de glucosa 3 semanas después de la administración de STZ. Solo se usaron en el estudio los animales STZ con niveles de glucosa en plasma > 300 mg/dl (17 mM). Se usó el umbral de dolor térmico y la latencia de retiro para determinar el estado de las neuronas sensoriales del ganglio de raíz dorsal (DRG) pequeño. Se monitoreó el dolor usando la prueba plantar (método de Hargreaves) usando un aparato Basile Plantar construido por Ugo Basil, Vaarese, Italia. Dos meses después de la administración de STZ, los animales diabéticos eran hiperalgésicos en comparación con controles no diabéticos según se determinó por su diferencia en latencia de retiro. En este momento, se administró intraperitonealmente a las ratas el compuesto 2 inhibidor de NAALADasa (50 mg/kg) o vehículo, una vez al día durante 20 días. Se midieron las respuestas al dolor térmico los días 3, 5, 12 y 19 después de la dosificación. Como se representa en la figura 13, después de 5 días de dosificación, los animales a los que se administró el compuesto 2 mostraron un aumento significativo en su latencia de retiro en comparación con los animales tratados con vehículo. Esta diferencia se mantuvo en todo el período de observación. Estos datos sugieren que los inhibidores de NAALADasa protegen contra neuropatía sensorial diabética experimental y pueden ser de utilidad en el tratamiento de neuropatías periféricas.
Prueba in vivo de tos inhibidores de NAALADasa sobre hiperalgesia en modelos de dolor inducido por constricción crónica (CCP, formalina y ácido acético Evidencia reciente sugiere que ei aminoácido excitador glutamato juega una función principal en la nocicepción mediada tanto centralmente como periféricamente. Se piensa que una fuente de gtutamato neuronal deriva del abundante neuropéptido NAAG que es hidrolizado por NAALADasa para liberar gtutamato libre. Los inventores de la presente formulan la hipótesis de que la inhibición de NAALADasa podría limitar el dolor bloqueando esta fuente de glutamato. Para probar esta hipótesis, tos inventores examinaron los efectos antinociceptivos de varios inhibidores de NAALADasa en tos modelos de dolor por daño de formalipa, ácido acético y constricción crónica (CCI; "modelo de Bennett"). En et modelo de formalina, las ratas se dosificaron diariamente vía i.p. con el compuesto 3 (50 mg/kg) o vehículo, durante 7 días. El día 7 se inyectó formaüna al 5% en et dorso de ta pata trasera de las ratas. Los resultados se presentan gráficamente en las figuras 14-19. Et pretratamiento con et compuesto 3 atenuó fuertemente et comportamiento titubeante en tas fases tanto temprana como tardía del modelo de formalina (13.8 ± 6.4 se redujo a 2.5 ± 3, p = 0.02 y 58.0 ± 9.8 se redujo a 0.5 ± 0.58, p = 0.0001 , respectivamente, figura 14). Ef tratamiento con el compuesto 3 fue más fuerte que el pretratamiento agudo con morfina (5 mg/kg). En el modelo de dolor de ácido acético, la contorsión inducida por ácido acético (0.6%) se atenuó significativamente en ratones pretratados con compuesto 3 (figura 15), compuesto 2 (figura 16), compuesto 1 (figura 17), en comparación con animales de control tratados con vehículo. Finalmente, en el modelo de dolor inducido por CCf, los animales se dosificaron diariamente por vía i.p. con el compuesto 3 (50 mg/kg) comenzando 10 días después de cirugía durante 18 días. El compuesto 3 redujo dramáticamente la hiperalgesia subsiguiente a constricción del nervio ciático determinada por respuesta al dolor térmico. Ef día 18, el dolor se atenuó 98% en comparación con un grupo de vehículo operado de manera similar (diferencia de puntuaciones de -0.2 ± 1.9 contra -4.75 ± 2.4; p = 0.0001, figura 18). Estos datos sugieren que la inhibición de NAALADasa puede ser una modalidad útil para tratamiento de dolor tanto agudo como crónico.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre dolor neuropático Se hizo diabéticas a ratas macho Sprague-Dawley (200-225 g) mediante la administración intravenosa de estreptozotocina (STZ, 70 mg/kg en solución salina amortiguadora de fosfato). Los animales diabéticos se dividieron en cinco grupos: un grupo recibió el compuesto 2 (10 mg/kg o 1 mg/kg), compuesto 1 (10 mg/kg o 1 mg/kg) o vehículo. Otro grupo de animales sirvió como control no diabéti?p (no tratados con STZ). Se inició el tratamiento fármaco/vehículo en fos animales diabéticos 45 días después de la administración de STZ. Se probó la sensibilidad a una fuente de calor de ías ratas con diabetes inducida por STZ tan pronto como fos nivefes de glucosa en sangre subieron hasta 320 mg/dl o más (30 días después de la administración de STZ). Después, se aclimató a fas ratas af aparato de Hargreaves y se monitoreó la nocicepción térmica usando una fuente de calor infrarrojo dirigida hacia fa superficie dorsal de la pata trasera, y se tomó el tiempo en el que el animal retiró su pata a los 0.1 segundos más cercanos (véase Hargreaves y otros, 1998 para detalles del método). La intensidad de fa fuente del haz se ajustó para que la latencia promedio para los animales de control (no tratados con STZ) fuera de aproximadamente 10 segundos. Cada animal se probó 8 veces, y la diferencia promedio de la puntuación (entre ta tatencia promedio del control no diabético y la latencia promedio de los animales diabéticos) se presenta gráficamente en las figuras 19A y 19B. Las ratas diabéticas exhibieron una hiperatgesia (latencia de respuesta más corta) en comparación con los controles no diabéticos, comenzando 30 días después de tratamiento con STZ y empeorando progresivamente en ratas tratadas con vehículo. Esta respuesta hiperalgésica fue invertida completamente en ratas diabéticas que recibieron tratamiento con ef compuesto 1 o 2 (10 mg/kg i.p. diaria). De esta manera, los resultados muestran que la inhibición de NAALADasa atenúa el dolor neuropático.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre la progresión de dolor neuropático Compuesto 3: Se realizó en ratas ligación dei nervio ciático, que consiste de 4 ligaduras atadas débilmente alrededor del nervio ciático a intervalos de 1 mm próximos a la trifurcación del nervio. Después de este tratamiento, tas ratas exhibieron una hiperalgesia térmica y alodinia. Se habituó a los animales al aparato de Hargreaves y la fuente de calor infrarrojo se dirigió sobre la superficie dorsal de ia pata trasera y se anotó el tiempo tomado por el animal para retirar su pata. Se determinó la diferencia de puntuación (entre la latencia de respuesta de ta pata sobre et lado operado contra el lado de control). Los animales recibieron el compuesto 3 (50 mg/kg diariamente vía i.p.) o vehículo, empezando 10 días después de la cirugía. Et tratamiento con el compuesto 3 normalizó dramáticamente la diferencia en puntuaciones entre las dos patas en comparación con los controles que continuaron hiperalgésicos tratados con vehículo. Las ratas normales (no operadas) tenían latencias aproximadamente iguales para ambas patas. Este efecto fue significativo comenzando a los 11 días de tratamiento con fármaco y persistió hasta el final del estudio (durante 21 días de dosificación diaria). Las diferencias en puntuación se presentan gráficamente en la figura 20. Los resultados muestran que la inhibición de NAALADasa atenúa la hiperalgesia asociada a CCf.
Compuestos 1 y 2: Las ratas BB W (BRI, Massachusetts) desarrollan espontáneamente una destrucción autoinmune mediada por células de las células B pancreáticas, originando la aparición de diabetes dependiente de insulina (tipo I) (Guberski, 1994). Estas ratas se han caracterizado y muestran neuropatías con déficits neurales acompañantes tales como pérdida de fibra y degeneración, cambios que son correlativos con los observados en el nervio de pacientes diabéticos humanos (Yagihasi, 1997). Esto los hace valiosos para pruebas experimentales de nuevos compuestos para tratamientos futuros de este trastorno mayor. En el presente estudio, se examinó la capacidad del compuesto 1 y del compuesto 2 para alterar la progresión de neuropatía diabética. Las ratas recibieron una inyección diaria de compuesto 1 o compuesto 2 (10 mg/kg i.p.) o vehículo, empezando al comienzo de la diabetes (hiperglucemia) y hasta 6 meses después. Se probó otro grupo de ratas no diabéticas que también recibió vehículo. Todos los animales se monitorearon continuamente para determinar su peso coforal, volumen de orina, azúcar en la sangre y hemoglobina glicada. El primer mes del estudio, se probó la nocicepción térmica de todos los animales en un aparato Hargreaves, semanalmente. Después del primer mes, esto se hizo quincenalmente y después mensualmente. La prueba consiste en dirigir una fuente de calor infrarrojo sobre la superficie dorsal de la pata trasera de la rata y anotando el tiempo tomado por el animal para retirar su pata (para detalles del método véase Hargreaves y otros, 1998). Cada animal se probó 8 veces y se anotó ia fatencia de retiro promedio. Los resultados se presentan gráficamente en fa figura 24. Los resultados muestran que las ratas diabéticas exhibieron hiperalgesia (latencia de respuesta más corta) en comparación con controfes de ratas no diabéticas. Las ratas diabéticas tratadas con fármaco (tanto compuesto 1 como compuesto 2) exhibieron tatencias de retiro más largas que las ratas diabéticas tratadas con vehículo, empezando después de 4 semanas de tratamiento y persistiendo durante tos seis meses del tratamiento. También se midió la velocidad de conducción nerviosa cada dos semanas durante las primeras ocho semanas de tratamiento y después cada mes durante los seis meses de tratamiento (véase De Koning y otros, 1987 para detalles del método). Los resultados se presentan gráficamente en la figura 25. Los animales diabéticos mostraron en general una reducción de la velocidad de conducción nerviosa en comparación con controtes no diabéticos. Sin embargo, los animales diabéticos que recibieron dosis diarias de inhibidor de NAALADasa (compuesto 1 o compuesto 2 a una dosis de 10 mg/kg) mostraron déficits de conducción nerviosa significativamente menos severos que los controles diabéticos que recibieron tratamiento con vehículo. Esto fue evidente a partir de las 8 semanas de tratamiento, y persistió en un grado similar hasta el punto de terminación de seis meses del estudio. Los animales diabéticos tratados con vehículo, por otra parte, mostraron un deterioro progresivo de la velocidad de conducción nerviosa de 6 a 16 semanas después de empezar la administración de vehículo, que se mantuvo durante los seis meses.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre neuropatía diabética También se midió la velocidad de conducción nerviosa motora y sensorial en animales STZ-diabéticos después de 4, 8 y 12 semanas de tratamiento (véase De Koning y Gispen, 1987, para detalles del método). Brevemente, se insertaron electrodos estimuladores de aguja cerca de los nervios ciático y tibial, colocando los electrodos registradores subcutáneamente sobre los músculos de la pata distal, en ratas anestesiadas. Los resultados se presentan gráficamente en las figuras 21 A, 21 B, 22A y 22B. Los animales diabéticos que recibieron vehículo mostraron una reducción significativa de la conducción nerviosa motora y sensorial en comparación con animales no diabéticos. El tratamiento diario con 10 mg/kg de compuesto 2 durante 4, 8 y 12 semanas, tiende a mejorar (aumentar) ias velocidades de conducción nerviosa tanto motora como sensorial, observándose un mejoramiento significativo después de 12 semanas y 8 semanas, para velocidad de conducción nerviosa motora y sensorial, respectivamente (figura 21 A). La dosis más baja probada de compuesto 2 (1 mg/kg) tuvo efectos similares (figura 21 B). El tratamiento de los animales con ef compuesto 1 a cualquier dosis, también aumentó la velocidad de conducción nerviosa tanto motora como sensorial por arriba de los controles diabéticos, significativamente después de 12 semanas de tratamiento para el grupo de tratamiento con 10 mg/kg, y en períodos más tempranos después del tratamiento con ia dosis de 1 mg/kg (figuras 22A y 22B). De esta manera, los resultados muestran que la inhibición de NAALADasa altera la progresión de la neuropatía diabética.
Prueba in vivo de los inhibidores de NAALADasa sobre esquizofrenia Ratas tratadas con PCP desarrollan síntomas tales como correr frenéticamente y girar la cabeza incesantemente, que son paralelos a los síntomas psicóticos en ios humanos. Así, para examinar los efectos de la inhibición de NAALADasa sobre la esquizofrenia, se trataron ratas intraperitonealmente con compuesto 1 (50 mg/kg), compuesto 2 (50 mg/kg) o un vehículo (H20) antes de recibir PCP (5 mg/kg). Se midieron las puntuaciones de rotación de la cabeza durante 2 horas después de la inyección de PCP. Los resultados se presentan gráficamente en tas figuras 26 y 27. Los resultados muestran que el pretratamiento con el compuesto 1 (figura 27) o 2 (figura 26) redujo significativamente tos efectos activadores de locomoción de PCP. Puesto que se ha visto que el PCP aumenta la efusión de glutamato en ta corteza prefrontal, la reducción de actividad locomotora inducida por PCP sugiere que la inhibición de NAALADasa mejora tos efectos de conducta inducidos por PCP, atenuando la actividad glutamatonérgica presináptica. De esta manera, los inhibidores de NAALADasa presentaron eficacia en el modelo de esquizofrenia de PCP.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, y no se consideran limitativos de fa misma. A menos que se indique de otra manera, todos los porcentajes están basados en 100% en peso de la composición final.
EJEMPLO 1 Preparación de ácido 2-fT(2.3,4.5«ß-pentafluorobencil)- hidroxifosfinipmetillpentanodioico Esquema V: Ri = 2,3,4,5,6-pentaffuorobencilo. Se agregó hexametifdisifazano (21.1 ml, 100 mmoles) a fosfinato de amonio agitado vigorosamente (8.30 g, 100 mmoles), y la suspensión resultante se agitó a 105°C durante 2 horas. Se agregó entonces a fa suspensión, gota a gota, una solución de bromuro de 2,3,4,5,6-pentafluorobenciio (5.0 g, 27.0 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (50 ml) y se lavó con HCl 1 N (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 4.72 g de un sólido blanco. Este se disolvió en diclorometano (50 mf) y se le agregó a la sofución alcohof bencílico (3.24 g, 30 mmoles). Después se le agregó a ía solución 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 6.19 g, 30 mmoles) a 0°C y ia suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se suspendió en EtOAc. La suspensión resultante se filtró y el filtrado de concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: EtOAc, 4:1 a 1:1) para dar ácido 2-[[(2,314,5,6-pentafluorobencil)hidroxifosfinil]-metil]pentanodioico como un sólido blanco (34% de rendimiento). R 0.69 (i-PrOH:H20, 7:3). 1H RMN (D2O): d 1.8-2.0 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 1 H), 3.29 (d, 2H). Análisis elemental: Calculado CisH^FsOeP, 0.45 H20: C, 39.20; H, 3.26. Encontrado: C, 39.17; H, 3.28.
EJEMPLO 2 Preparación de ácido 2-(fosfonometil)pentanodioico Esquema lll 2-Metilenpentanodioato de dibencilo Se calentó acrilato de bencilo (500 g, 3.0 mmoles) en un baño de aceite a 100°C. Se detuvo el calentamiento y se le agregó a gotas HMPT (10 g, 61 mmoles), manteniendo al mismo tiempo una temperatura interna de menos de 140°C. Una vez terminada la adición, la mezcla se agitó y se enfrió a temperatura ambiente. Se le agregó una suspensión de sílice (hexano/EtOAc 5:1) y la mezcla se colocó en una columna conteniendo una pella de sílice seco. La columna se lavó con hexano/EtOAc 1 :1 y las fracciones se combinaron y evaporaron para dar 450 g de un líquido de color oro claro. El líquido se destiló al alto vacío (200 µ de Hg) a 185°C para dar 212 g (42%) de un líquido claro e incoloro. 1H RMN (CDCI3): 7.3 ppm (m, 10H), 6.2 ppm (s, 1 H), 5.6 ppm (s, 1H), 5.2 ppm (s, 2H), 5.1 ppm (s, 2H), 2.6 ppm (m, 4H). 2-frbis?benciloxi)fosforipmet¡ppentanodioato de dibencilo Se enfrió a 0°C fosfito de dibencilo (9.5 g, 36 mmoles) en 350 ml de diclorometano. A esta solución agitada se le agregó trimetilaluminio (18.2 ml, solución 2.0 M en hexano, 36. 4 mmoles). Después de 30 minutos, se le agregó a gotas durante 10 minutos 2-metilenpentanodioato de dibencilo (2, 6.0 g, 37 mmoles) en 90 ml de diclorometano. Después se calentó a temperatura ambiente la solución clara e incolora y se dejó agitando durante la noche. Se inactivo entonces la mezcla mediante la adición lenta de HCl al 5%. Después de agitar 1.5 horas más, se removió la capa orgánica inferior y la capa acuosa se extrajo una vez con 100 ml de diclorometano. Se combinaron ios extractos orgánicos, se secaron (MgSO4) y se evaporó para producir un líquido de color oro claro. El líquido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (4 cm * 30 cm) y se eluyó con un sistema gradiente (4:1-1:1) de solventes (hexano/EtOAc). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporó para producir 2-[[bis(benciloxi)fosforil]metii]pentanodioato de díbencilo (7.1 g, 42%) como un líquido claro e incoloro. Se destiló entonces ei líquido en un aparato Kughieror a 0.5 mm de Hg y 195-200°C. Se desechó ei destilado y el aceite remanente de color oro claro se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (1:1 , hexano/EtOAc) para dar 2.9 g de 2-[[bis(bencitoxi)fosforit]metil]-pentanodioato de dibencilo como un aceite claro e incoloro. CCD Rf 0.5 (1:1 hexano/EtOAc). 1H RMN (CDCIs): 7.1-7.4 (m, 20H), 5.05 (s, 2H), 4.8-5.03 (m, 6H), 2.8 (1H), 2.22-2.40 (m, 3H), 1.80-2.02 (m, 3H).
Acido 2-(fosfonometil)pentanodioico El pentanodioato de bencilo (2.9 g, 4.9 mmoles) se agregó a una mezcla de 20 mt de metanot conteniendo 0.29 g (6 moles %) de Pd 10%/C.
Esta mezcla se hidrogenó en un hidrogenador de Parr a 2.80 kg/cm2 durante 24 horas, se filtró y se evaporó para dar un aceite viscoso claro ligeramente dorado (3, 1.0 g, 90%). 1H RMN (D20): 2.6-2.78 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.75-2.15 (m, 4H).
EJEMPLO 3 Preparación de ácido 2-pT2-(carboxi)propiphidroxifosfinip- metillpentanodioico Esquema X 2-Metilenpentanodioato de di-ter-butilo Se calentó a 100°C bajo nitrógeno, acrilato de ter-butilo (465 g, 3.628 moles), después se le agregó a gotas triamida de hexametilfósforo (10 g, 61.2 mmoles) y la velocidad de adición se ajustó para mantener la temperatura de reacción a 100°C. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, después se vació sobre una pella de sílice (~1000 ml) y se lavó completamente de la sílice con hexano/acetato de etilo 4:1. El solvente se removió bajo presión reducida y el aceite resultante se destiló. Se recolectó algo de material desde temperatura ambiente hasta 50°C al alto vacío y se desechó. Después se elevó la temperatura a ~80°C y el producto se recolectó como un aceite claro (300 g, 65%, p. e. 67-70°C a 300 µ). 1H RMN (CDCI3): d 1.4 (m, 18H), 2.4 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 5.5 (s, 1H), 6.0 (s, 1 H). 2-í(Hidroxifosfinil)met¡ppentanodioato de di-ter-butilo Se calentó a 105°C durante 2 horas una mezcla de fosfinato de amonio (162.6 g, 1.96 moles) y 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametitdisilazano (316 g, 1.96 moles). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se le agregó a gotas 2-metilenpentano-1 ,5-dioato de di-ter-butilo (251 g, 0.079 moles) disuelto en diclorometano (1000 ml). Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Después se extinguió la mezcla de reacción con agua destilada (500 ml) y se retuvo la capa orgánica. La capa acuosa se lavó una segunda vez con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. Posteriormente se removió el solvente bajo presión reducida dejando un aceite ligeramente amarillo (315 g, 100%). Se encontró que este producto era de suficiente pureza para usar en la siguiente reacción. 1H RMN (CDCI3): d 1.4 (m, 18H), 1.9 (m, 3H), 2.1 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 2.7 (m, 1 H), 6.5 & 7.9 (d, 1 H, el P-H), 11.0 (s, 1 H). 2-[Yter-Butox¡fosfin¡0met¡ppentanodioato de di-fer-butilo A una solución de 2-[(hidroxifosfinil)metil]pentano-1,5-dioato de di-ter-butilo (315 g, 0.977 moles) en diclorometano (1000 ml), enfriado en un baño de hielo y bajo nitrógeno, se le agregó ter-butanol (123.1 g, 1.66 moles), 4-dimetilaminopiridina (1 g, 8.2 mmoles) y 1-etil-3-(3-dimetiIaminopropil)carbodiimida (281 g, 1.47 moles). La reacción se dejó agitando durante la noche. Se le agregó agua a la mezcla de reacción, la capa de diclorometano se retuvo y se secó, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna y el producto deseado se eluyó con hexano/acetato de etilo 1:1 a 2:3.
Se concentraron las fracciones que contenían el producto bajo presión reducida dejando un aceite claro (260 g, 70%). 1H RMN (CDC13): d 1.4 (m, 27H), 1.8 (m, 1 H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 1 H), 6.7 & 8.0 (d, 1 H, el P-H). 2-rfr2-(Bencilcarboxi)propil]ter-butoxifosfinil]metillpentanodioato de di-ter-butilo A una solución de 2-[(ter-butoxifosfinil)metil]pentano-1,5-dioato de di-ter-butilo (13.62 g, 36.0 mmoles) y metacrilato de bencilo (6.35 g, 36.0 mmoles) en THF (100 ml) bajo nitrógeno, se le agregó hidruro de sodio (0.14 g, dispersión al 60% en aceite, 3.60 mmoles). Después de tres horas, la mezcla de reacción se vació en agua (300 ml) y se le agregó éter (100 ml). La capa orgánica se separó y se retuvo y la capa acuosa se lavó de nuevo con éter (100 ml). Los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna y el produdo se eluyó con EtOAc hexano 2:3. El solvente se removió bajo presión reducida dejando un aceite claro (10.5 g, 53%). 1H RMN (CDCI3): d 1.3 (m, 3H), 1.5 (m, 27H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (m, 1 H), 5.1 (m, 2H), 7.3 (m, 5H).
Acido 2-ííf2-bencilcarboxi)propif|h¡droxifosfin¡pmetil]-pentanodioico A una solución de 2-[[[2-(bencilcarboxi)propil]ter-butox¡fosfinil]metil]pentano-1,5-dioato de di-ter-butilo (1.6 g, 2.89 mmoles) en diclorometano (10 ml), bajo nitrógeno, se le agregó ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y después se concentró bajo presión reducida. Se le agregó más diclorometano al residuo de la reacción y se removió bajo presión reducida. El producto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua; después se secó ta capa orgánica sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida dejando un aceite claro (800 mg, 72%). 1H RMN (D20): d 1.2 (m, 3H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.6 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 5.0 (m, 2H), 7.3 (m, 5H). Análisis Calculado para CÍTHZBPOS, 1.0 H20: C, 50.50; H, 6.23. Encontrado: C, 50.52; H, 5.92. 2-|"|"í2-(Carboxi)propipter-butox¡fosfin¡nmetippentanodioato de di-ter-butilo Una solución de 2-[[[2-(bencilcarboxi)prop¡l]ter-butoxifosfinil]metil]pentano-1,5-dioato de di-ter-butilo (8.9 g, 16.1 mmoles), catalizador de paladio sobre carbono (10%, 1.0 g) y acetato de etilo (100 ml), se agitó bajo hidrógeno (4.20 kg/cm2) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida dejando un aceite claro (7.5 g, 100%). 1H RMN (CDCI3): d 1.3 (d, 3H), 1.4-1.5 (m, 27H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1 H).
Acido 2-ííí2-(carboxi propillhidroxifosfinipmet¡ppentanodioico A una solución de 2-[[[2-(carboxi)propil]ter-butoxifosfinil]metil]pentano-1 ,5-dioato de di-ter-butilo (2.1 g, 4.53 mmoles) en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno, se le agregó ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y después se concentró bajo presión reducida. Se le agregó más diclorometano al residuo de la reacción y se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con acetonitrilo y después se secó bajo presión reducida dejando un aceite espeso claro (1.2 g, 89%). 1H RMN (D20): d 1.2 (d, 3H), 1.9 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H). Análisis Calculado para C?0H?7PO8l 0.2 CH3CN: C, 41.03; H, 5.83. Encontrado: C, 41.05; H, 5.92.
EJEMPLO 4 Preparación de ácido 2- r(frbencilamino1met¡l>(hidroxifosfinil))metinpentanodioico Esquema XI 2-í((ter-Butox¡)(fbencilam¡no1metil}fosforil)metinpentano-1 ,5-dioato de di-ter-butilo Una solución de 1 ,3,5-tribencilhexahidro-1 ,3,5-triazina (14.30 g, 40.0 mmoles) y 2-{[(ter-butoxi)fosforil]metil}pentano-1 ,5-dioato de di-ter-butilo (37.85 g, 100 mmoles) en tolueno (200 ml), se agitó a 110°C durante 14 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 2/1) para dar 23.40 g de un aceite amarillo claro (43% de rendimiento). 1H RMN (CDC13) d 1.40-1.48 (m, 27H), 1.7-2.1 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.6-3.0 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H).
Acido 2-r({íbencilamino]metil hidroxifosfinil))metil]pentanodioico A una solución de 2-[((ter-butoxi){[bencilamino]metil}-fosforil)metil]pentano-1 ,5-dioato de di-ter-butilo (0.498 g, 1.0 mmol) en diclorometano (10 ml), se le agregó ácido trifluoroacético (5 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El aceite residual se tomó con diclorometano (10 ml) y se concentró. Este procedimiento se repitió tres veces para remover completamente el ácido trifluoroacético. El aceite resultante se cristalizó de metanol para dar 0.174 g de un sólido blanco (53% de rendimiento). 1H RMN (D20) d 1.40-1.48 (m, 27H), 1.7-2.1 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.6-3.0 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H).
EJEMPLO 5 Preparación de ácido 2- r(írfenilamino1metil>(hidroxifosf¡nil))metinpentanodioico Usando un método similar al que se describió arriba en el ejemplo 4, se sintetizó ácido 2-[({[feniiamino]metil}(hidroxifosfinil))metil]-pentanodioico. 1H RMN (D2O) d 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.7-1.9 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.2-2.4 ( , 2H), 2.5-2.7 (m, 1 H), 3.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H).
EJEMPLO 6 Preparación de ácido 2-IW ?4- fluorofenilaminolmetil hidroxifosfinilDmetinpentanodioico Usando un método similar al que se describió arriba en el ejemplo 4, se sintetizó ácido 2-[({[4-fluorofenilamino]metil}(hidroxifosfinil))-metii]pentanodioico. H RMN (D2O) d 1.5-1.7 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1 H), 3.84 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.2-7.5 (4H).
EJEMPLO 7 Preparación dß ácido 2-IT-f 14- metoxifenilammolmetilXhidroxifosfiniMimetippentanodioico Usando un método similar al que se describió arriba en el ejemplo 4, se sintetizó ácido 2-[({[4-metoxifenilamino]metil}(hidroxifosfinil))-metil]pentanodioico. 1H RMN (D2O) d 1.2-1.3 (m, 1 H), 1.6-1.7 (m, 3H), 2.22-2.23 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 3.4 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 12Hz, 2H), 7.4 (d, J= 12 Hz, 2H).
EJEMPLO 8 Preparación de ácido 2- (fr(fenilsulfonamido)metin(hidroxifosfinil)>metil)pentanodioico Usando un método similar al que se describió arriba en el ejemplo 4, se sintetizó ácido 2-({[(fenilsulfonamido)metil](hidroxifosfinil)}-metil)pentanodíoico. 1H RMN (D2O) d 1.6-2.1 (m, 4H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 7.7-8.0 (m, 5H).
EJEMPLO 9 Preparación de ácido 2- ((r(fenilcarboxamido)metin(hidroxifosfinil)>metil)pentanodioico Esquema XII 2-MAminometil)(ter-butoxi)fosforipmetil}pentano-1 ,5-dioato de di-ter-butilo A una solución de 2-[((ter-butoxi)-{[bencilamino]metil}-fosforil)metil]pentano-1 ,5-dioato de di-ter-butiio (8.20 g, 16.5 mmoles) en etanol (100 ml), se le agregó paladio sobre carbono (0.50 g), y la suspensión se agitó bajo hidrógeno (3.50 kg/cm2) durante 4 días. El catalizador se removió por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dar 6.629 g de aceite incoloro (99% de rendimiento). 1H RMN (CD3OD) d 1.40-1.60 (m, 27H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.7-3.0 (m, 3H). 2-(((ter-Butoxi)f(fen¡lcarboxamido)metil]fosforil>metil)pentano-1.5-dioato de di-ter-butilo A una solución de 2-{[(aminometil)-(ter-butoxi)fosforil]metil}-pentano-1 ,5-dioato de di-ter-butilo (1.222 g, 3.0 mmoles) y cloruro de benzoilo (0.46 ml, 4.0 mmoles) en diclorometano (10 ml), se le agregó trietilamina (0.56 ml, 4.0 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 ml), se lavó con HCl 1 N (25 ml), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2/1) para dar 1.259 g de aceite incoloro (74% de rendimiento). 1H RMN (CDCb) d 1.30-1.60 (m, 27H). 1.60-2.00 (m, 3H), 2.20-2.40 (m, 3H), 2.70-2.90 (m, 3H), 3.5-4.2 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 1H).
Acido 2-( enilcarboxamido)met¡phidroxifosfinilHmetiO-pentanodioico A una solución de 2-({(ter-butoxi)-[(fenilcarboxamido)metil]-fosforil}metil)pentano-1 ,5-dioato de di-ter-butilo (1.230 g, 2.4 mmoles) en diclorometano (10 ml), se le agregó ácido trifluoroacético (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El aceite residual se tomó con diciorometano (10 ml) y se concentró. Este procedimiento se repitió tres veces para remover completamente el ácido trifluoroacético. El aceite resultante se cristalizó de acetonitrilo-agua para dar 0.620 g de sólido blanco (75% de rendimiento). 1H RMN (D20) d 1.9-2.1 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 1 H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2H), 7.5-7.9 (m, 5H).
EJEMPLO 10 Preparación de ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico Esquema XIII, Río = hidrógeno. 3-(2-Oxotetrahidro-3-tiofenil)propanoato A una solución enfriada (-78°C) de diisopropilamida de litio (LDA, 98 mmoles) en THF (100 ml), se le agregó a gotas ?-tiobutiroladona (10 g, 98 mmoles). Después de agitar durante quince minutos, se le agregó 3-bromopropanoato de etilo (35.4 g, 196 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y ej residuo resultante se purificó por cromatografía en columna produciendo 3 g (16%) de aceite claro. 1H RMN (CDCb) d 1.2 (t, 3H), 1.7 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 4.2 (q, 2H).
Acido 2-(2-sulfanilet¡Dpentanodioico A una solución de 3-(2-oxotetrahidro-3-tiofenil)propanoato de etilo (0.77 g, 3.81 mmoles) en THF (5 ml), se le agregó hidróxido de sodio (1M en agua, 5 ml). La mezcla se dejó agitar durante dos días y después se removió el THF bajo presión reducida; la capa acuosa se lavó con éter y después se acidificó a pH 1 con HCl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio y ef soivente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna produciendo 150 mg de un aceite claro (20%). 1H RMN (d6-DMSO) d 1.7 (m, 3H), 1.8 (m, 1 H), 2.2 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 4H). Análisis calculado para C7H12S04: C, 43.74; H, 6.29; S, 16.68. Encontrado: C, 43.61 ; H, 6.39; S, 16.55.
EJEMPLO 11 Preparación de ácido 2-f3-sulfanilprop¡ppentanodioico Esquema XIX 2.2-Dimetil-5-f3-frtrifenilmetit)tio'lpropilT-1.3-dioxano-4.6-d¡ona a) Se disolvieron 20 mmoles de ácido 3-[(trifen¡lmetil)tio]propiónico (6.9 g) con 22 mmoles de ácido de Meldrum (2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona, 3.2 g) y 31 mmotes de 4-dimetiiaminopiridina (3.85 g) en 100 mt de CH2Cl2. La mezcla de reacción se enfrió a -5°C, y se ie agregó a gotas durante 1 hora, una solución de 22 mmoles de diciciohexitcarbodiimida (4.74 g) en 50 mt de CH2CI2. La mezcla se dejó a < 0°C de temperatura durante la noche, durante la cual precipitaron cristales finos de diciciohexilurea. Después de filtrar, la mezcla de reacción se lavó 4x con KHSO4 at 10%, 1x con salmuera, y se secó con MgS04 durante 2 horas. Esta solución se usó para el segundo paso sin caraderización ni purificación adicional. La solución de la reacción anterior se enfrió a -5°C y se te agregaron 13.3 mt (220 mmoles) de ácido acético at 98%. Después, se le agregaron en pequeñas porciones 1.85 g (50 mmoles) de NaBH4 agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó en el refrigerador durante ia noche y después se lavó 3x con agua y 2x con salmuera. La fase orgánica se secó con gSO^ se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y la pequeña cantidad precipitada de diciclohexiiurea se separó por filtración y et filtrado se llevó a cristalización mediante la adición de hexano.
Rinde 7.5 g de 2,2-dimetil-5-[3-[(trifenilmetil)tio]propil]-1,3-dioxano-4,6-diona (I) (86% -los dos pasos). 13C-RMN d 20.0 (q), 26.2 (q), 27.2 (t), 28.9 (t), 32.0 (t), 46.2 (d), 67.0 (s), 105.3 (s), 127.0 (d), 128.3 (d), 130.0 (d), 145.2 (s), 165.6 (s).
Ester metílico de ácido 2.2-d¡metil-4.6-dioxo-5-í3-f(trifenilmetil)-tiolpropil]-1.3-dioxano-5-propanoico Se disolvieron 5 mmoles de 2,2-dimetil-5-[3-[(trifenilmetil)tio]propi ]-1 ,3-dioxano-5-propano-4,6-diona (I) (2.3 g) con 20 mmoles de 3-bromoprop¡onato de metilo (3.34 g = 2.18 ml) y 4.6 ml de solución metanólica 4-37 M de metóxido de sodio (20 mmoles) en 10 ml de metanol. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche, después de lo cual una CCD en hexano/acetato de etilo 1:1 no detectó material de partida. La mezcla se evaporó entonces hasta sequedad y se mezcló con 40 ml de KHSO4 acuoso al 10%. El material orgánico se extrajo con 3 porciones de EtOAc; las capas orgánicas se combinaron, se secó con MgS?4 y se evaporó. El residuo $e cristalizó de hexano/acetato de etilo para producir 2.1 g (77%) de éster metílico de ácido 2,2-dimetil-4,6-dioxo-5-[3-[(trifenilmetil)tio]propil]-1 ,3-dioxano-5-propanoico (II). 13C-RMN (CDCb) d 24.6, 29.4, 29.5, 29.6, 31.4, 32.6, 37.7, 51.9, 52.8, 66.8, 105.7, 126.7, 127.9, 129.5, 144.7, 168.4, 172.0.
Acido 6-frtrifenilmet¡ptio1-1.3,3-hexanotricarboxílico (III) Se disolvieron 2.56 mmofes de éster metílico de ácido 2,2-dimetil-4,6-dioxo-5-[3-[(trifenilmetil)tio]propil]-1 ,3-dioxano-5-propanoico (II) (1.4 g) con 18 mmoles de hidróxido de sodio (0.72 g), en una mezcla de 5 ml de 1,4-dioxano y 5 ml de agua. La mezcla se calentó entonces a 100°C durante 1 hora, se evaporó hasta sequedad, se disolvió en agua y se precipitó mediante la adición e ácido sulfúrico 1M. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en un desecador. Rinde 1.36 g de ácido 6-[(trifenilmetil)tio]-1 ,3,3-hexanotricarboxíiico (lll) (-100%). 13C-RMN (MeOH) d 25.4, 29.2, 30.7, 33.5, 33.7, 58.0, 68.3, 128.1 , 129.3, 131.2, 146.7, 174.9, 176.9.
Acido 6-f(trifenilmetil)tio]-1 ,3-hexanodicarboxílico (IV) Se disolvieron 2.56 mmoles de ácido 6-[(trifenilmetil)tio]-1,3,3-hexanotricarboxílico (III) (1.36 g) en 5 ml de sulfóxido de dimetilo, y la solución se calentó a 100°C durante 1 hora; se evaporó a sequedad, se disolvió en agua y se precipitó mediante la adición de ácido sulfúrico 1 M. El aceite precipitado solidificó después de 1 hora de tratamiento en un baño de ultrasonido. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en un desecador. Rinde 1.1 g de ácido 6-[(trifenilmetil)tio]-1 ,3-hexanodicarboxílico (IV) (89% los dos pasos desde II). 13C-RMN {MeOH) d 27.9, 28.6, 33.0 (dos carbonos), 33.1 , 45.9, 68.1 , 128.1 , 129.2, 131.2, 146.8, 177.1 , 179.4.
Acido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico (V) Se disolvieron 2.46 mmoles de ácido 6-[(trifenilmetil)tio]-1 ,3-hexanodicarboxílico (IV) (1.1 g) con 5 mmoles de triisopropilsilano (0.79 g) en una mezcla' de 3 ml de CH2CI2 / 3 ml de ácido trifluoroacético, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó entonces hasta sequedad y se lavó 3x con hexano. El residuo oleoso remanente se disolvió en agua, se filtró y se liofilizó para producir 0.35 g de ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico (V) (76%). 13C-RMN (MeOH) d 25.2 (t), 28.8 (t), 32.4 (t), 33.0 (t), 33.2 (t), 45.9 (d), 177.2 (s), 179.6 (s).
EJEMPLO 12 Preparación de ácido 2-(4-sulfanilbutil)pentanodioico Se preparó ácido 2-(4-sulfanilbutil)pentanodioico usando los métodos que se describen arriba para ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico. 13C-RMN (MeOH) d 25.1 (t), 27.4 (t), 28.8 (t), 33.0 (t), 33.2 (t), 35.4 (t), 46.3 (d), 177.2 (s), 179.7 (s).
EJEMPLO 13 Preparación de ácido 2-(3-sulfanil-2-metilpropil)pentanodioico Se preparó ácido 2-(3-sulfanil-2-metilrpopil)pentanodioico (mezcla de dos diasteroisómeros) usando los métodos que se describen arriba para ácido 2-(3-sulfanilpropit)pentanodioico. 13C-RMN (MeOH) d 18.9 (q), 19.5 (q), 29.1 (t), 29.6 (t), 31.7 (t), 32.6 (t), 32.9 (t), 32.0 (t), 35.5 (d), 35.9 (d), 39.2 (t), 39.7 (t), 44.2 (d), 44.3 (d), 177.0 (s), 177.1 (s), 179.7 (s), 179.9 (s).
EJEMPLO 14 El ácido 2-(2-suifanilpropil)pentanodioico y el ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico se probaron en cada uno de los ejemplos, y las pruebas in vitro e in vivo se describen arriba. Se encontró que ambos compuestos exhiben actividad in vitro o in vivo en cada una de sus respectivas pruebas y ejemplos. Una vez descrita la invención, será obvio que la misma puede variar de muchas formas. Se considera que dichas variaciones no se apartan del espíritu y alcance de la invención, y se pretende que todas estas modificaciones están incluidas dentro dei alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (45)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I, o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmula fl, fll o IV: lit
IV; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; Z es SRis, SO3R13, S02Ri3, SOR13, SO(NR?3)Ri4 o S(NR?3Ri4)2R?s; B es N o CR?6; A es O, S, CR17R18 o (CR?7Ri8)mS; Rg y R13 son hidrógeno; Rs, R10, R11, R12, R14, 15, Ríe, 17, Ríe y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena reda o ramificada, cicloalquilo de C3-Cs, cicloalquenilo de C5-C7l Ar-i, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, están independientemente ?o sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y Ar? es una porción carbocíclica o heterocíclica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con la condición de que: (i) cuando X sea una porción de fórmula II, Rs sea -(CH2)2COOR?9 o -(CH2)2CONHRi9, A sea CH2, y n sea 0, entonces Z no sea SR13; (ii) cuando X sea una porción de fórmula III, B sea N y Rs sea -(CH2)2COOH, entonces Rn no sea hidrógeno; (iii) cuando X sea una porción de fórmula II y A sea O, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CRi7R?s)mS, entonces n sea 0, 2, 3 o 4; (iv) cuando X sea una porción de fórmula II, Rs sea -(CH2)2COOH, A sea O o CR17R18, y n sea 0, entonces Z no sea SO2R13, SOR13, o SO(NR?3)Ri4; (v) cuando X sea una porción de fórmula II, Rß sea H o alquilo no sustituido, y A sea CH2, entonces n no sea 0; (vi) cuando X sea una porción de fórmula II, Rß sea naftilmetilo, ciciohexilmetilo, 1-(1 -feniletilo), 1-(1-fenilpropiio) o bencilo, en donde dicho bencilo no está sustituido o está sustituido con F, Cl, Br, CH3, A sea CH2 y Z sea SH, entonces n no sea 0; (vii) cuando X sea una porción de fórmula II, Rs sea bencilo, A sea CH2, Z sea SH y n sea 3, entonces R10 y Rn no sean ambos hidrógeno; (viii) cuando X sea una porción de fórmula II, Rß sea bencilo, A sea S o CH2S, Z sea SH y n sea 2, entonces Río y Rn no sean ambos hidrógeno; (ix) cuando X sea una porción de fórmula II, Rs sea H o metilo, A sea CR17R18, R17 sea H, Ríe sea H o metilo y n sea 0, entonces Z no sea SO2R13; (x) cuando X sea una porción de fórmula II, Rß sea CH2CO2H, A sea CH2 y n sea 0, entonces Z no sea SO3H; (xi) cuando X ea una porción de fórmula II, Rs sea metilo o bencilo, A sea CH2 y Z sea SO3H, entonces n no sea 0; (xii) cuando X sea una porción de fórmula lll, B sea N, Rn sea H y R10 sea H, entonces Rß no sea H, metilo, CHOHCH3, CH2CH2CO2H o ß-indolilmetilo; y (xiii) cuando X sea una porción de fórmula lll, B sea N, Rn sea H y R10 sea etilo, entonces Rs no sea metilo, sec-butilo, CH(CH3)2, CH2CH2C02H, (CH2)4NH(C=S)S-Et, bencilo, p-hidroxibencilo, CH2C02H, CH2CONH2, CH2OH, CH2OCOCH3, CHOHCH3, o ß-indolilmetilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caraderizado además porque X es una porción de fórmula II; n es 0, 1 , 2 o 3; Z es SH, SO3H, S02H, SOH o S(NRHR?4)2R?5; y A es O, S o CR17R18.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z es SH.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Re es -(CH2)2COOH.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3-(2-sutfaniletil)-1 ,3,5-pentanotricarboxíiico; ácido 2-(2-sulfanilpropit)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanilbutil)pentanodioico; ácido 2-(2-suífanit-2-feniletil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanilhexit)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanil-1 -metitetil)pentanodioico; ácido 2-[1-(sulfanilmetil)propii]pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanilpentit)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanifpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-suffanil-2-metitpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-2-fenilpropii)pentanodioico; ácido 2-(3-sutfanilbutii)pentanodioico; ácido 2-[3-suffanil-2-(fenilmetil)propil]pentanodioico; ácido 2-[2-(suffanilmetil)butil]pentanodioico; ácido 2-[2-(sulfanilmetil)pentii]pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanit-4-metitpentil)pentanodioico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque et compuesto de fórmula i se selecciona del grupo que consiste de ácido 2-(2-sulfaníletif)pentanodioico, ácido 2-(2-sulfanilpropil)pentanodioico, ácido 2-(3-sulfanifpropit)pentanodioico y equivalentes farmacéuticamente aceptables.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico, ácido 2-(2-sutfanilpropil)pentanodioico, ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además, porque el compuesto de fórmula I es un enantiómero o una mezcla enriquecida con enantiómeros.
9.- Un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, que es efectivo en el tratamiento de apoplejía en un mamífero cuando se administra más de 60 minutos después del comienzo de la apoplejía.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque es efectivo en el tratamiento de apoplejía en un mamífero cuando se administra más de 180 minutos después del comienzo de la apoplejía.
11.- El uso de un compuesto de fórmula I, o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmula II, III o IV: III IV; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; Z es SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR?3)Ri4 o S(NR13Ri4)2R?s; B es N o CR?6; A es O, S, CR17R18 o (CR?7R?s)mS; R9 y R13 son hidrógeno; Rs, R10, Rn, R12, R14, R15, Ríe, R17 y Ris son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena reda o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, Ar-i, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y An es una porción carbocíclica o heterocíclica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula II y A sea O, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n sea 2, 3 o 4; y cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CRi7R?s)mS, entonces n sea 0, 2, 3 o 4; para preparar un medicamento para inhibir la adividad de la enzima NAALADasa en un mamífero.
12.- El uso de un compuesto de fórmula I o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmuia II, lll o IV: lll m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; Z es SRi3, SO3R13, S?2Ri3, SOR13, SO(NR?3)Ri4 o S(NR13R?4)2Ri5; B es N o CR?ß; A es O, S, CR1 R18 o (CR?7R?s)mS; Rg y R13 son hidrógeno; Rß, Río, R11, R12, R14, R15, Ríe, R17 y Ríe son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, An, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidriio, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y A^ es una porción carbocíclica o heterocíclica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula lll, B sea N y Rs sea -(CH2)2COOH, entonces Rn no sea hidrógeno; cuando X sea una porción de fórmuia II y A sea O, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n es 2, 3 o 4; y cuando X sea una porción de fórmuia II y A sea (CRi7R?ß)mS, entonces n sea 0, 2, 3 o 4; y con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula II, Rs sea -(CH2)2COOH, A sea O o CR17R18 y n sea 0, entonces Z no sea SO2R13, SOR13 ni SO(NR?3)Ri4; para preparar un medicamento para tratar una anormalidad de glutamato en un mamífero.
13.- El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde Z es SH y Rs es -(CH2)2COOH.
14.- El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la anormalidad de glutamato es isquemia.
15.- Ei uso de un compuesto de fórmula I, o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmula II, III o IV: IV; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; Z es SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, S0(NR13)Ri4 o S(NR?3Ri4)2R?s; B es N o CRi6; A es O, S, CR17R18 o (CR?7R?s)mS; Rg y Ri3 son hidrógeno; Rs, R10, Rn, R12, R14, R15, Ríe, R17 y Ríe son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenito de C2-Cg de cadena reda o ramificada, cicloalquito de C3-C8, cicioalquenilo de C5-C7, An, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonifo, sutfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dicho alquilo, atquenilo, cicloatquilo o cicfoatquenito, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y Ap es una porción carbocíciica o heterocíclica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula II y A sea 0, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n sea 2, 3 o 4; y cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CR Ris S, entonces n sea O, 2, 3 o 4; y con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula II, Rs sea -(CH2J2COOH, A sea O o CR17R?s y n sea O, entonces Z no sea SO2R13, SOR13 o S0(NRi3)Ri4; para preparar un medicamento para tratar una anormalidad de glutamato seleccionada del grupo que consiste de trastorno compulsivo, apoplejía, enfermedad desmielinizante, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y ALS en un mamífero.
16.- El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la anormalidad de glutamato es la esquizofrenia.
17.- El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la anormalidad de glutamato es un trastorno compulsivo.
18.- Ei uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el trastorno compulsivo se selecciona del grupo que consiste de farmacodependencia y trastorno de la alimentación.
19.- El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la farmacodependencia es dependencia al alcohol, dependencia a ia nicotina o dependencia a la cocaína.
20.- El uso de un compuesto de fórmula I, I o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmula II, til o IV: IV; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; Z es SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)Ri4 ? S(NR13Ri4)2Ri5; B es N o CR?6; A es O, S, CR17R18 o (CR?7R?ß) S; Rg y R13 son hidrógeno; Re, R10, Rn, R12, R14, R15, R16, R17 y Ríe son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, aiquenifo de C2-C9 de cadena reda o ramificada, cicfoaiquito de C3-C8, cicloalqueniio de C5-C7, Ar-i, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, suifonifo, suffoxi, tio, tiocarbonito, tiociano, formanifido, tioformamido, suffhidrifo, halógeno, haloafquifo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos afquifo, atquenifo, cicfoafquito y cictoalquenilo, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y An es una porción carbocícfica o heterocícfica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con fa condición de que cuando X sea una porción de fórmula II y A sea O, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n sea 2, 3 o 4; y cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CR? Ri8)mS, entonces n sea 0, 2, 3 o 4; y con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula II, Rs sea -(CH2)2COOH, A sea O o CR17 8 y n sea 0, entonces Z no sea SO2R13, SOR13 o S0(NRi3)Ri4; para preparar un medicamento para producir una actividad neuronal en un mamífero.
21.- El uso de conformidad con ia reivindicación 20, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración y tratamiento de un trastorno neurológico.
22.- El uso de conformidad con la reivindicación 21 , en donde el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por daño físico o enfermedad, daño traumático al cerebro, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con daño cerebral, enfermedad desmieiinizante y trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración.
23.- El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson y ALS.
24.- El uso de un compuesto de fórmula I, o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmula II, III o IV: IV; m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; Z es SR13, S?3Ri3, SO2R13, SOR13, SO(NR?3)Ri4 o S(NR13Ri4)2R?s; B es N o CR?6; A es O, S, CR17R18 o (CR17R?s)mS; Rg y R13 son hidrógeno; Rs, Río, Rn, R12, R14, R15, Ríe, R17 y Ris son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-Cg de cadena reda o ramificada, cicloalquilo de C3-C8. cicloalquenilo de C5-C7, An, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, cíano, ¡sociano, nitro, sulfonifo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrifo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicfoalquilo y cictoalquenito, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y Ap es una porción carbocíclica o heterocíclica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula II y A sea O, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n sea 2, 3 o 4; y cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CRi7R?ß)mS, entonces n sea 0, 2, 3 o 4; para preparar un medicamento para tratar una enfermedad de la próstata en un mamífero.
25.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la enfermedad de la próstata es el cáncer de próstata.
26.- El uso de un compuesto de fórmula I, o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmula II, lll o IV: IV; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; Z es SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NRi3)Ri4 o S(NR?3Ri4)2R?s; B es N o CR?6; A es O, S, CR17R18 o (CR?7R?s)mS; Rg y R13 son hidrógeno; Rß, R10, Rn, R12, R14, R15, Ríe, R17 y Ris son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena reda o ramificada, alquenilo de C2-C de cadena reda o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, An, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y An es una porción carbocíclica o heterocíclica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con ia condición de que cuando X sea una porción de fórmula II y A sea O, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n sea 2, 3 o 4; y cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CR RißJmS, entonces n sea 0, 2, 3 o 4; para preparar un medicamento para tratar cáncer en un mamífero. 27.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 , 12, 15, 20, 24 o 26, en donde Z es SH y Rs es -(CH2)2COOH. 28.- El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico; ácido 3-(2-sulfaniietil)-1 ,3,5-pentanotricarboxíiico; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; Z es SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR?3)Ri4 o S(NR 3R?4)2R?s; B es N o CR?6; A es O, S, CR17R18 o (CR?7R?s)mS; R9 y R13 son hidrógeno; Rß, R10, R11, R12, R14, Ris, Ríe, R1 y Ríe son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cg de cadena reda o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, An, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y An es una porción carbocíclica o heterocíclica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con la condición de que cuando X sea una porción de fórmula II y A sea O, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea S, entonces n sea 2, 3 o 4; y cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CR RisJmS, entonces n sea 0, 2, 3 o 4; para preparar un medicamento para tratar cáncer en un mamífero.
27.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 , 12, 15, 20, 24 o 26, en donde Z es SH y Rs es -(CH2)2COOH.
28.- El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el compuesto de fórmula l se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico; ácido 3-(2-sulfaniletil)-1 ,3,5-pentanotricarboxílico; ácido 2-(2-sulfanilpropil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanilbutil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanil-2-feniletil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanilhexil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanil-1-metileti!)pentanodioico; ácido 2-[1 -(sulfanilmetil)propil]pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanilpentil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-2-metilpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-2-fenilpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfaniibutil)pentanodioico; ácido 2-[3-sulfanil-2-(fenilmetil)propil]pentanodioico; ácido 2-[2-(sulfanilmetil)butil]pentanodioico; ácido 2-[2-(sulfanilmetil)pentil]pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-4-metilpentil)pentanodioico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables.
29.- El uso de un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido para preparar un medicamento para tratar apoplejía en un mamífero, en donde dicho medicamento se administra a dicho mamífero más de 60 minutos después del comienzo de la apoplejía.
30.- El uso de conformidad con la reivindicación 29, en donde el medicamento se administra a dicho mamífero más de 180 minutos después del comienzo de la apoplejía.
31.- El uso de un inhibidor de NAALADasa para preparar un medicamento para inhibir la angiogénesis en un mamífero.
32.- El uso de un inhibidor de NAALADasa para preparar un medicamento para tratar el dolor en un mamífero.
33.- El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde dicho inhibidor de NAALADasa es un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1.
34.- El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde dicho dolor no es dolor crónico, y dicho inhibidor de NAALADasa no es un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1.
35.- El uso de conformidad con la reivindicación 32, en donde el dolor es dolor neuropático diabético.
36.- El uso de un inhibidor de NAALADasa para preparar un medicamento para tratar neuropatía diabética en un mamífero.
37.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29, 31, 32 o 36, en donde el compuesto contiene tanto azufre como un grupo ácido, y el inhibidor de NAALADasa es un compuesto de fórmula I, y en donde Z es SH; y Rs es -(CH2)2COOH.
38.- El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde ei compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico; ácido 3-(2-sulfaniletil)-1 ,3,5-pentanotricarboxílico; ácido 2-(2-sulfanilpropil)pentanodioico; ácido 2-(2-sutfanilbutil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanil-2-fenitetit)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfaniihexil)pentanodioico; ácido 2-(2-suffanit-1 -metiletil)pentanodioico; ácido 2-[1-(sulfanilmetil)propil]pentanodioico; ácido 2-(3-sutfanilpentil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanit-2-metilpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-2-fenilpropii)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfapilbutit)pentanodioico; : ácido 2-[3-sutfanil-2-(fenilmetii)propil]pentanodioico; ácido 2-[2-(suifanitmetil)butil]pentanodioico; ácido 2-[2-(suifanitmetil)pentil]pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-4-metilpentii)pentanodioico; y equivalentes farmacéuticamente aceptables.
39.- Un método para preparar un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, que comprende el paso de hacer reaccionar una tioiactona con un éster sustituido para formar un compuesto de fórmula VI, VI en donde: D es (CR2iR22)n; n es 0, 1 , 2, 3 o 4; y R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, An, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, am?do, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquiio y cicloalquenilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y An es una porción carbocíclica o heterocíclica, que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes.
40.- Un compuesto caraderizado porque se prepara por medio del método que se reclama en la reivindicación 39.
41.- Un método para preparar un compuesto que contiene tanto azufre como un grupo ácido, que comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un ácido de Meldrum con un reactivo que contiene azufre para formar un derivado ácido de Meldrum que contiene azufre; y (ii) hacer reaccionar el derivado ácido de Meldrum que contiene azufre con un éster para formar un compuesto de fórmula Vil: Vil en donde E es una porción que contiene azufre; y F es una porción que contiene un éster de ácido propiónico.
42.- Un compuesto caraderizado porque se prepara por medio del método que se reclama en la reivindicación 41.
43.- Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I); o un equivalente farmacéuticamente aceptable, en donde: X es una porción de fórmula II, III o IV: lll IV; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4; Z es SR13, SO3R13, SO2R13, SOR13, SO(NR13)Ri4 o S(NR?3Ri4)2 ?s; B es N o CR?6; A es O, S, CR17R18 o (CR?7R?s)mS; Rg y R13 son hidrógeno; Rß, R10, R11, R12, i4, R15, Ríe, R17 y Ríe son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cg de cadena recta o ramificada, alquenilo de C?-Cg de cadena reda o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, An, hidroxi, carboxi, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, sulfonilo, sulfoxi, tio, tiocarbonilo, tiociano, formanilido, tioformamido, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo u oxi, en donde dichos alquilo, alquenilo, cícloalquilo y cicloalquenilo, están independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y Ari es una porción carbocíclica o heterocíciica que no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes; con la condición de que: (i) cuando X sea una porción de fórmula II, Rß sea -(CH2)2COORi9 o A sea CH2, y n sea 0, entonces Z no sea SR13; (ii) cuando X sea una porción de fórmula lll, B sea N y Rs sea -(CH?^COOH, entonces Rn no sea hidrógeno; (¡ii) cuando X sea una porción de fórmula II y A sea O, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula il y A sea S, entonces n sea 2, 3 o 4; cuando X sea una porción de fórmula II y A sea (CR 7R?s)mS, entonces n sea 0, 2, 3 o 4; (iv) cuando X sea una porción de fórmula II, Rß sea -(CH2)2COOH, A sea O o CR17R18, y n sea 0, entonces Z no sea SO2R13, SOR13, o SO(NRi3)Ri4¡ (v) cuando X sea una porción de fórmula II, Rß sea H o alquilo no sustituido, y A sea CH2, entonces n no sea 0; y (vi) cuando X sea una porción de fórmula II, Rß sea metilo o bencilo, A sea CH2 y Z sea SO3H, entonces n no es 0; (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
44.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque Z es SH y Rs es - (CH2)2COOH.
45.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque el compuesto de fórmula I se selecciona dei grupo que consiste de: ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico; ácido 3-(2-sulfanitetil)-1 ,3,5-pentanotricarboxílico; ácido 2-(2-sulfanilpropil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfanilbutil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfaniI-2-feniletil)pentanodioico; ácido 2-(2-sulfaniihexil)pentanodioico; ácido 2-(2-suIfanil-1 -??etiletil)pentanodioico; ácido 2-[1 -(sulfanilmetil)propil]pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanilpentil)pentanodioico; ácido 2-(3-suIfanilpropil)pentanodio¡co; ácido 2-(3-sulfanil-2-r?et¡ipropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-2-fenilpropil)pentanodioico; ácido 2-(3-sutfaniIbutil)pentanodioico; ácido 2-[3-sulfanil-2-(fenilmetil)prop¡l]pentanodioico; ácido 2-[2-(sulfanilmetil)butil]pentanodioico; ácido 2-[2-(sulfanilmetil)pentil]pentanodioico; ácido 2-(3-sulfanil-4-metilpentii)pentanodioico; equivalentes farmacéuticamente aceptables.
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