EA029056B1 - Гетероциклическое соединение - Google Patents

Гетероциклическое соединение Download PDF

Info

Publication number
EA029056B1
EA029056B1 EA201591122A EA201591122A EA029056B1 EA 029056 B1 EA029056 B1 EA 029056B1 EA 201591122 A EA201591122 A EA 201591122A EA 201591122 A EA201591122 A EA 201591122A EA 029056 B1 EA029056 B1 EA 029056B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
optionally substituted
atom
substituents selected
compound
Prior art date
Application number
EA201591122A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591122A1 (ru
Inventor
Тацуки Койке
Юити Кадзита
Масато Йосикава
Сюхеи Икеда
Еидзи Кимура
Томоаки Хасуи
Тосия НИСИ
Хироми Фукуда
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201591122A1 publication Critical patent/EA201591122A1/ru
Publication of EA029056B1 publication Critical patent/EA029056B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/08—Preparation by ring-closure
    • C07D213/09—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles
    • C07D213/12—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles from unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Целью настоящего изобретения является предоставление соединения или его соли, которое применяют в качестве средства для профилактики или лечения эпилепсии, нейродегенеративного заболевания и подобного. Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулойгде каждый символ является таким, как определено в описании, или его соли.

Description

применяют в качестве средства для профилактики или лечения эпилепсии, нейродегенеративного заболевания и подобного. Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой
где каждый символ является таким, как определено в описании, или его соли.
Область техники
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, обладающему ингибирующим действием в отношении холестерин 24-гидроксилазы (в данном описании в некоторых случаях может быть обозначена, как СН24Н), содержащей их фармацевтической композиции и т.п.
Уровень техники
Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся отложением амилоидного β белка (Αβ), накоплением фосфорилированного тау в нейронах (нейрофибриллярных клубках) и гибелью нейронов. В последние годы, число пациентов с болезнью Альцгеймера увеличивается из-за старения, но эффективный способ лечения до сих пор не разработан. Применяемые в настоящее время в медицинской практике лекарственные средства от болезни Альцгеймера в основном являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АсЬЕ). Хотя подтверждено, что ингибиторы АсЬЕ обладают определенным уровнем полезности, так как они применяются с целью пополнения пониженного ацетилхолина, причем лечение ингибиторами АсЬЕ является только симптоматической терапией. Поэтому крайне желательна быстрая разработка основных лечебных и профилактических средств.
Выяснилось, что присутствие аллели ε4 из аполипопротеина Е (АроЕ), контролирующей метаболизм холестерина, является сильным фактором риска болезни Альцгеймера [непатентный документ 1: 8с1епсе, νοί. 261, 921-923, 1993]. После этого открытия была показана корреляция между множеством генетических полиморфизмов, играющих роль в экспрессии белка, контролирующего метаболизм холестерина, и частотой случаев болезни Альцгеймера, что позволяет предположить наличие корреляции между метаболизмом холестерина и болезнью Альцгеймера [непатентный документ 2: №итоЪю1. Адшд, νοί. 24, 421-426, 2003, непатентный документ 3: Мо1. РкусЫайу, νοί. 8, 635-638, 2003]. Кроме того, было показано, что Сур46 (иногда называемый холестерин 24-гидроксилаза (СН24Н)), которая является холестериноксидазой, которая специфически экспрессируется в головном мозге, является фактором риска болезни Альцгеймера [непатентный документ 4: №игокс1. Ьей., νοί. 328, р. 9-12, 2002]. Кроме того, было показано, что Сур46 (СН24Н) экспрессируется на периферии отложенного амилоида у пациентов с болезнью Альцгеймера [непатентный документ 5: 1. Βίοί. СЬет., νοί. 279, р. 34674-34681, 2004], 248гидроксихолестерин (24-НС), который является его метаболитом, возрастает в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с болезнью Альцгеймера [непатентный документ 6: №игоксй Ьей, νοί. 324, р. 83-85, 2002, непатентный документ 7: №игоксй Ьей, νοί. 397, р. 83-87, 2006], вызывает смерть 8Η-8Υ5Υ клеток, которые являются колонией клеток нейробласта человека [непатентный документ 8: Вташ Кек., νοί. 818, р. 171-175, 1999], и у крыс, которым вводят 24-НС в боковой желудочек мозга, наблюдается ухудшение краткосрочной памяти, которые характерны для болезни Альцгеймера, что позволяет предположить, что нейроны гиппокампа повреждаются 24-НС [непатентный документ 9: Хеигокаепсе, νοί. 164, р. 398-403, 2009]. Эти открытия позволяют предположить, что Сур46 (СН24Н) глубоко вовлечена в патогенез болезни Альцгеймера. Таким образом, необходимо соединение, которое ингибирует активность Сур46 (СН24Н) (т.е. ингибитор Сур46 (СН24Н)), подавляет гибель нейронов, повышение Αβ, интрацеребральное воспаление и подобные явления, характерные для болезни Альцгеймера, через снижение интрацеребрального 24-НС, и является потенциальным терапевтическим или профилактическим лекарственным средством, демонстрирующим не только улучшение симптомов, но и подавление развития заболевания. Кроме того, было показано, что ингибитор АсЬЕ, клинически применяемый в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера, показывает эффект улучшения расстройств памяти, вызываемых Αβ у мышей [непатентный документ 10: ВтШкй ΙοιίΓηαί ο£ РИата^Е^у, νοί. 149, р. 998-1012, 2006]. Таким образом, ингибитор Сур46 (СН24Н), показывающий улучшение расстройств памяти на мышиной модели избыточной экспрессии Αβ (АРР трансгенные мыши, АРР/Р81 двойные трансгенные мыши и т.д.), является перспективным в качестве терапевтического лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
Как понятие предклинической стадии болезни Альцгеймера было предложено умеренное когнитивное нарушение, и у около половины людей, страдающих этим расстройством, предсказано, что у них разовьется болезнь Альцгеймера в будущем. В последние годы было показано, что 24-НС повышается не только у пациентов с болезнью Альцгеймера, а также в СМЖ пациентов с умеренным когнитивным нарушением [непатентный документ 7: №игокс1. Ьей., νοί. 397, р. 83-87, 2006]. Это открытие позволяет предположить, что Сур46 (СН24Н) вовлечена в патологию умеренного когнитивного ухудшения, и поэтому ингибитор Сур46 (СН24Н) является перспективным новым терапевтическим лекарственным средством от болезни Альцгеймера или профилактическим средством для развития болезни Альцгеймера.
Кроме того, в последние годы было показано, что 24-НС в крови увеличится до появления симптомов в модели аутоиммунного энцефаломиелита, которая является животной моделью рассеянного склероза, который является одним из демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы [непатентный документ 11: 1. №игокс1. Кек., νοί. 85, р. 1499-1505, 2007]. Рассеянный склероз часто развивается у более молодых людей в возрасте около 30 лет, и практически не развивается у более старых людей в возрасте 60 лет или старше. Также было показано, что 24-НС в крови увеличивается у пациентов с рассе- 1 029056 янным склерозом в возрасте от 21 до 50 лет [непатентный документ 12: №иго8а. Бей., νοί. 331, р. 163166, 2002]. Эти результаты позволяют предположить, что Сур46 (СН24Н) вовлечена в патологию рассеянного склероза, и, следовательно, ингибитор Сур46 (СН24Н) является перспективным в качестве нового терапевтического или профилактического средства от рассеянного склероза.
Черепно-мозговая травма (в данном описании также названная ЧМТ) является состоянием, оказывающим чрезвычайно плохое влияние на здоровье индивида, и для него в настоящее время нет эффективных методов лечения. Полагают, что в процессе восстановления после повреждения тканей при ЧМТ, активируется восстановление мембраны нейронов и распределения внутримозгового холестерина вместе с ростом глиальных клеток мозга [непатентный документ 13: Ргос. Νηΐί. Асаб. δα. υδΑ, νοί. 102, р. 83338338, 2005]. На крысиной модели ЧМТ была описана повышенная экспрессия Сур46 (СН24Н) после травмы [непатентный документ 14:. 1. №ито1таита, νοί. 25, р. 1087-1098, 2008]. Кроме того, также было описано, что 24-НС повреждает нейронные клетки [непатентный документ 8: Вташ Кек., νοί. 818, р. 171175, 1999]. Поэтому ингибитор Сур46 (СН24Н) является перспективным в качестве нового терапевтического или профилактического агента при ЧМТ.
Было описано, что патологическое значение 24-НС в нейродегенеративных заболеваниях заключается в действии, усиливающем эффект экспрессии воспалительного гена в нейронных клетках [непатентный документ 15: №игоРерог1. νοί. 16, р. 909-913, 2005]. Кроме того, предполагают, что внутримозговая воспалительная реакция, сопровождаемая активацией глиальных клеток, является характеристикой патологических изменений при нейродегенеративных заболеваниях [непатентный документ 16: Ойа, νοί. 50, р. 427-434, 2005]. В последние годы была описана эффективность терапии через подавление внутримозгового воспаления при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, и подобные [непатентный документ 17: Μοί. №игобедепета1юп, νοί. 4, р. 47-59, 2009]. Поэтому подавление внутримозгового воспаления через снижение 24НС ингибированием Сур46 (СН24Н) является перспективным в качестве терапевтического или профилактического средства при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, церебральный инфаркт, глаукома, боковой амиотрофический склероз и подобные.
Глаукома является самой распространенной причиной слепоты и считается серьезной социальной проблемой. Однако не существует эффективной терапии для ограничения поля зрения типа нормального внутриглазного давления, которое является основным симптомом заболевания. В последние годы было показано, что генный полиморфизм Сур46 (СН24Н), связанный с высоким значением 24-НС в крови, связан с риском развития глаукомы [непатентный документ 18: 1пуе81. Орбибиюк νίκ. δα., νοί. 50, р. 5712-5717, 2009]. Таким образом, ингибитор Сур46 (СН24Н) является перспективным в качестве терапевтического или профилактического средства при лечении глаукомы.
Спазм является расстройством, которое судорожно возникает при аномальном электрическом возбуждении нервных клеток в головном мозге. Спазм является одним из характерных клинических результатов болезни Альцгеймера [непатентный документ 19: Ербер81а, νοί. 47, р. 867-872, 2006], и была отмечена взаимосвязь между эпилепсией и наступлением болезни Альцгеймера [непатентный документ 20: Ербер81а, νοί. 52, δиррίетеηΐ 1, р. 39-46, 2011]. Было описано, что спазм возникает достаточно часто у ΑΡΡ/Ρδ1 двойных трансгенных мышей, которые являются одной из моделей болезни Альцгеймера из-за гиперэкспрессии Αβ [непатентный документ 21: 1. №иго8ск, νοί. 29, р. 3453-3462, 2012]. Кроме того, так как астроциты гиппокампа вызывают экспрессию Сур46 (СН24Н) на крысиной модели очагового поражения каиновой кислоты, которая является одной из моделей эпилепсии, была указана взаимосвязь между этим ферментом и патологией эпилепсии [непатентный документ 22: 1. №иго1., νοί. 65, р. 652-663, 2006]. Было описано, что терапевтическое средство от спазма, карбамазепин, оказывает улучшающее действие на кратковременную память в тесте У-лабиринт на мышиной модели эпилептического спазма [непатентный документ 23: 1. №иго1. №иго8игд. РкусЫакту, νοί. 48, р. 459-468, 1985]. Поэтому ингибитор СН24Н, который показывает улучшающее действие на кратковременную память на животной модели, которая показывает симптомы спазма, является перспективным в качестве терапевтического или профилактического средства при спазме, эпилепсии и т. д.
Так как шизофрения показывает множество психологических симптомов, таких как галлюцинации, бред, возбуждение, маниакально-депрессивное состояние и подобные, для них были разработаны терапевтические средства с различными подходами. В последние годы было указано, что изменения в метаболизме холестерина вовлечены в аномалию нейронной активности, наблюдаемую при шизофрении [непатентный документ 24: 1. РкусЫайу №иго8ск, νοί. 36, р. 47-55, 2011]. Так как цитотоксические факторы, такие как окислительный стресс, также способствуют патологии шизофрении, токсичность нейронных клеток 24-НС может обострять симптомы [непатентный документ 25: Ρ8усЬοηеи^οеηбοс^^ηοίο§у, νοί. 28, р. 83-96, 2003]. Таким образом, ингибитор Сур46 (СН24Н), который ингибирует метаболизм холестерина в 24-НС в головном мозге, является перспективным в качестве терапевтического или профилактического средства против шизофрении.
Примеры соединения, имеющего структуру, аналогичную соединению, описанному в данном описании, включают следующие соединения.
В патентном документе 1 описано следующее соединение в качестве агента для лечения ВИЧ,
- 2 029056
СПИД и подобного.
где кольцо А представляет собой
К1 является атомом водорода, С 1-4алкилом или подобными;
К2 является атомом водорода;
К4-К7 независимо являются атомом водорода, атомом галогена или подобными;
X является N или СН;
Υ является 5-7-членным моноциклическим ароматическим гетероциклом или подобными;
Ζ является арилом или ароматической гетероциклической группой; и
К9-К16 независимо друг от друга являются атомом водорода, С1-6алкилом или подобными.
В патентном документе 2 описано следующее соединение, обладающее СН24Н ингибирующим действием, в качестве агента для лечения нейродегенеративного заболевания (например, болезни Альц-
где кольцо Аа является необязательно замещенным кольцом;
К1а является:
(1) группой, представленной формулой -Х1а-К6а, где Х1а является С1-6алкиленовой группой, С2-6алкениленовой группой или С3-6циклоалкиленовой группой и К6а является необязательно замещенной С6-14арильной группой, необязательно замещенной С6-14арилоксигруппой или необязательно замещенной гетероциклической группой;
(2) необязательно замещенной С6-14арильной группой;
(3) необязательно замещенной С6-14арилоксигруппой или (4) необязательно замещенной гетероциклической группой;
К2а является атомом водорода, необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С3-6циклоалкильной группой или необязательно замещенной гидроксигруппой;
К3а является необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С3-6циклоалкильной группой или необязательно замещенной гидроксигруппой, или
К2а и К3а вместе необязательно образуют оксогруппу, С1-3 алкилиденовую группу или необязательно замещенное кольцо; и
К4а и К5а являются одинаковыми или различными, и каждый является атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С3-6циклоалкильной группой или необязательно замещенной гидроксигруппой, или
К4а и К5а в комбинации необязательно образуют оксогруппу, С1-3 алкилиденовую группу или необязательно замещенное кольцо.
В патентном документе 3 описано следующее соединение, обладающее антагонистическим действием в отношении кальций-чувствительного рецептора (Са8К), в качестве средства для лечения костных заболеваний (например, остеопороза, переломов костей и подобных)
где кольцо Аа является необязательно замещенным кольцом; К1а является:
(1) группой, представленной формулой -Х1а-К6а,
- 3 029056 где Х1а является С1-6алкиленовой группой, С2-6алкениленовой группой или Сз_6циклоалкиленовой группой и К6а является необязательно замещенной С3-6циклоалкильной группой, необязательно замещенной С3-6циклоалкильной группой, необязательно замещенной С6-14арильной группой, необязательно замещенной С6-14арилоксигруппой, необязательно замещенной С7-14аралкилоксигруппой, необязательно замещенной гетероциклической группой, необязательно замещенной гетероциклилоксигруппой или необязательно замещенной аминогруппой;
(2) необязательно замещенной С3-6циклоалкильной группой;
(3) необязательно замещенной С3-6циклоалкилоксигруппой;
(4) необязательно замещенной С6-14арильной группой;
(5) необязательно замещенной С6-14арилоксигруппой;
(6) необязательно замещенной С7-14аралкилоксигруппой;
(7) необязательно замещенной гетероциклической группой;
(8) необязательно замещенной гетероциклилоксигруппой или (9) необязательно замещенной аминогруппой;
К2а является атомом водорода, необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С3-6циклоалкильной группой или необязательно замещенной гидроксигруппой;
К3а является необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С3-6циклоалкильной группой или необязательно замещенной гидроксигруппой, или
К2а и К3а вместе необязательно образуют С1-3алкилиденовую группу или необязательно замещенное кольцо; и
К4а и К5а являются одинаковыми или различными и каждый является атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С3-6циклоалкильной группой или необязательно замещенной гидроксигруппой, или
К4а и К5а в комбинации необязательно образуют оксогруппу, С1-3алкилиденовую группу или необязательно замещенное кольцо.
Перечень документов
Патентные документы.
Патентный документ 1: \УО 2007/127635.
Патентный документ 2: \УО 2010/110400.
Патентный документ 3: 1Р 2010-248183.
Непатентные документы.
Непатентный документ 1: §с1епсе, νοί. 261, 921-923, 1993.
Непатентный документ 2: №игоЪю1. Α§ίη§, νοί. 24, 421-426, 2003.
Непатентный документ 3: Μοί. РкусЫайу, νοί. 8, 635-638, 2003.
Непатентный документ 4: №иго8С1. Ьей., νοί. 328, р. 9-12, 2002.
Непатентный документ 5: 1. Βίοί. СЬет., νοί. 279, р. 34674-34681, 2004.
Непатентный документ 6: №игокс1. Ьей, νοί. 324, р. 83-85, 2002.
Непатентный документ 7: №игокс1. Ьей, νοί. 397, р. 83-87, 2006.
Непатентный документ 8: ВтаЫ Кек., νοί. 818, р. 171-175, 1999.
Непатентный документ 9: Ыеигокаепсе, νοί. 164, р. 398-403, 2009.
Непатентный документ 10: Βπΐίκΐι Ιοιιπκιί οί Ρΐιαπιτκοίοβ.γ. νοί. 149, р. 998-1012, 2006.
Непатентный документ 11: 1. №игокс1. Кек., νοί. 85, р. 1499-1505, 2007.
Непатентный документ 12: №игокс1. Ьей., νοί. 331, р. 163-166, 2002.
Непатентный документ 13: Ргос. №й1. Асаб. 8сь υδΑ, νοί. 102, р. 8333-8338, 2005.
Непатентный документ 14: 1. №иго1гаита, νοί. 25, р. 1087-1098, 2008.
Непатентный документ 15: Nеи^οКерο^ι, νοί. 16, р. 909-913, 2005.
Непатентный документ 16: Оба, νοί. 50, р. 427-434, 2005.
Непатентный документ 17: Μοί. №игобедепега1юп, νοί. 4, р. 47-59, 2009.
Непатентный документ 18: 1пуек1. ОрίЬаίтοί. νίκ. δΰ., νοί. 50, р. 5712-5717, 2009.
Непатентный документ 19: Ерберк1а, νοί. 47, р. 867-872, 2006.
Непатентный документ 20: Ерйерк1а, νοί. 52, δиррίетеηΐ 1, р. 39-46, 2011.
Непатентный документ 21: 1. №игокс1., νοί. 29, р. 3453-3462, 2012.
Непатентный документ 22: 1. №цго1., νοί. 65, р. 652-663, 2006.
Непатентный документ 22: 1. №цго1., νοί. 65, р. 652-663, 2006.
Непатентный документ 23: 1. №цго1. №игокиг§. РкусЫайу, νοί. 48, р. 459-468, 1985.
Непатентный документ 24: 1. РкусЫайу №игокс1., νοί. 36, р. 47-55, 2011.
Непатентный документ 25: РκусЬοηеи^οеηбοс^^ηοίο§у, νοί. 28, р. 83-96, 2003.
- 4 029056
Сущность изобретения Задачи, решаемые изобретением
Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения, обладающего превосходным СН24Н ингибирующим действием, которое применяется в качестве средства для профилактики или лечения эпилепсии, нейродегенеративного заболевания (например, болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного расстройства, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, черепно-мозговой травмы, церебрального инфаркта, глаукомы и подобных), шизофрении и подобных.
Средства для решения задач
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить указанную выше задачу и обнаружили, что соединение (I), представленное следующей формулой, обладает превосходным СН24Н ингибирующим действием, и завершили настоящее изобретение.
Следовательно, настоящее изобретение представляет следующее.
[1] Соединение, представленное формулой (I)
где X1 является атомом углерода или атомом азота; кольцо А представляет собой
каждый из которых является необязательно дополнительно замещенным и необязательно соединен мостиком;
К1 является необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной гидроксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенной карбоциклической группой или необязательно замещенной гетероциклической группой, или К1 необязательно связан с атомом на кольце А, с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца или конденсированного кольца, каждое из которых замещено оксогруппой и, необязательно, дополнительно замещено;
К2 является необязательно замещенной С6-14арильной группой или необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой;
К3 является атомом водорода или заместителем, если X1 является атомом углерода, или отсутствует, если X1 является атомом азота (далее обозначенное как соединение (I)) (исключен трет-бутил 4-(4фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат), или его соль.
[2] Соединение или соль по пункту [1], где К1 является необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С1-6алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенной С3-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной С6-14арильной группой или необязательно замещенной неароматической гетероциклической группой (исключен трет-бутил 4-(4фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат).
[А] Соединение или соль по [1], где
К1 является:
(1) С1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами, (c) С6-14арилоксигруппы, (б) С3-8циклоалкильной группы, (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, (ί) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы и (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-6алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами;
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(а) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ϊ) атома галогена, (ϊϊ) цианогруппы, (ϊϊϊ) С3-8циклоалкильной группы, (ΐν) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома га- 5 029056 логена и С1-6алкоксигруппы, (ν) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы и (νΐ) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (b) С3-8циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С6-14арильной группы и (ά) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами;
(4) С3-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами;
(5) С6-14арильной группой или (6) 3-12-членной неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) гидроксильной группы, (ά) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильной группой, (ί) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) гидроксигруппы и (п) С1-6алкоксигруппы, (д) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (й) С1-6алкоксикарбонильной группы и (ΐ) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или
К1 связан с атомом в кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами;
К2 является:
(1) С6-14арильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) 5-12-членной ароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) С3-8циклоалкильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена; и кольцо А представляет собой
каждый из которых необязательно связан мостиком и необязательно дополнительно замещен 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы и (c) оксогруппы (исключен трет-бутил 4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1 -карбоксилат).
[В] Соединение или соль по пункту [1] или [А], где К1 является:
(1) С1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами, (c) С6-14арилоксигруппы, (ά) С3-8циклоалкильной группы, (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, (ί) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы и (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-3алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами;
- 6 029056 (3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, (и) цианогруппы, (ίίί) С3-8циклоалкильной группы, (ίν) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С1-6алкоксигруппы, (ν) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы и (νί) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (b) С3-8циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С6-14арильной группы и (й) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами;
(4) С3-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами;
(5) С6-14арильной группой или (6) 3-12-членной неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) гидроксильной группы, (й) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами, (ί) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и (й) С!-6алкоксигруппы, (д) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (Ь) С1-6алкоксикарбонильной группы и (ί) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или
К1 связан с атомом в кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца, замещенного оксогруппой и необязательно являющегося дополнительно замещенным 1-3 С1-6алкильными группами.
[3] Соединение или соль по пункту [1] или [А], где
К1 является:
(1) С1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С!-6алкоксигруппами, (c) С6-14арилоксигруппы, (й) С3-8циклоалкильной группы, (е) пиразолильной группы, (ί) индазолильной группы и (д) дигидропиридильной группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-6алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами;
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, (и) цианогруппы, (ίίί) С3-8циклоалкильной группы, (ίν) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С1-6алкоксигруппы, (ν) пиридильной группы и (νί) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (b) С3-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С6-14арильной группы и (й) тетрагидропиранильной группы, оксетанильной группы, тетрагидрофурильной группы и пирролидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6алкильными группами;
(4) С3-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 С1-6арильными группами;
(5) С6-14арильной группой или (6) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой или 3,7-диокса-9азабицикло [3.3.1] нонильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы,
- 7 029056 (с) гидроксигруппы, (ά) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1_6алкильными группами, (ί) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) гидроксигруппы и (ϊϊ) С1-6алкоксигруппы, (д) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (й) С1-6алкоксикарбонильной группы и (ΐ) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или
К1 связан с атомом в кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4,5]деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами;
К2 является:
(1) С6-14арильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой или 8-12членной конденсированной ароматической гетероциклической группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) С3-8циклоалкильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена; и кольцо А представляет собой:
(1)
X или каждый из которых необязательно является дополнительно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы и (c) оксогруппы, или (2) 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо или 3азабицикло[3.1.0] гексановое кольцо (исключен трет-бутил 4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат).
[4] Соединение или соль по любому из [1], [3], [А] и [В], где К1 является:
(1) С1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами, (c) С6-14арилоксигруппы, (ά) С3-8циклоалкильной группы, (е) пиразолильной группы, (ί) индазолильной группы и (д) дигидропиридильной группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-3алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами;
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена, (ϊϊ) цианогруппы, (ϊϊϊ) С3-8циклоалкильной группы, (ΐν) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С1-6алкоксигруппы, (ν) пиридильной группы и (νΐ) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (b) С3-8циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
- 8 029056 (с) Сб-14арильной группы и (ά) тетрагидропиранильной группы, оксетанильной группы, тетрагидрофурильной группы и пирролидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-балкильными группами;
(4) С3-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-3 С1-барильными группами;
(5) Сб-14арильной группой или (6) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой или 3,7-диокса-9азабицикло [3.3.1] нонильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-балкильными группами, (ί) С1-балкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и (ίί) С1-балкоксигруппы, (д) С1-балкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (И) С1-балкоксикарбонильной группы и (ί) Сб-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или
К1 связан с атомом в кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4,5]деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-балкильными группами.
[С] Соединение или соль по пункту [1] или [2], где
К1 является 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (ά) С1-балкильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-балкоксигруппами, и (е) С1-балкоксигруппой;
К2 является:
(1) Сб-14арильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-балкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) 5- или б-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-балкильной группы;
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой [Ό] Соединение или соль по пункту [1], [3] и [А], где
К1 является:
(1) С1-балкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-балкоксигруппами, (c) феноксигруппы, (ά) циклопропильной группы, (е) пиразолильной группы, (ί) индазолильной группы и (д) дигидропиридильной группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-балкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами;
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(а) С1-балкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, (ίί) цианогруппы, (ίίί) циклопропильной группы, (ίν) циклобутильной группы, (ν) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома гало- 9 029056 гена и С1-6алкоксигруппы, (νί) пиридильной группы и (νΐΐ) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (b) циклопропильной группой, циклобутильной группой и циклопентильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 атомами галогена, (c) фенильной группы и (ά) тетрагидропиранильной группы, оксетанильной группы, тетрагидрофурильной группы и пирролидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6алкильными группами;
(4) циклопропильной группой, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами;
(5) фенильной группой или (6) азетидинильной группой, пирролидинильной группой, пиперидильной группой, пиперазинильной группой, морфолинильной группой, 1,1-диоксидотиоморфолинильной группой, тетрагидропиранильной группой, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептильной группой, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октильной группой, 2-окса-5-азабицикло [2.2.1] гептильной группой, 3-окса-8-азабицикло [3.2.1] октильной группой, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептильной группой или 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами, (ί) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) гидроксигруппы и (ίί) С1-6алкоксигруппы, (д) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (й) С1-6алкоксикарбонильной группы и (ΐ) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или
К1 связан с атомом в кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4,5] деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами;
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) пиразолильной группой, оксазолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой, пиридильной группой, индазолильной группой или бензотиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена; и кольцо А представляет собой
или каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы и (c) оксогруппы, или (2) 8-азабицикло[3.2.1]октановым кольцом, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановым кольцом или 3азабицикло [3.1.0] гексановым кольцом (исключен трет-бутил 4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1 -карбоксилат).
[Е] Соединение или соль по любому из пунктов [1], [3], [4], [А], [В] и [Ώ], где К1 является:
(1) С1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами,
- 10 029056 (с) феноксигруппы, (к) циклопропильной группы, (е) пиразолильной группы, (ί) индазолильной группы и (д) дигидропиридильной группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-3алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами;
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, (ίί) цианогруппы, (ίίί) циклопропильной группы, (ίν) циклобутильной группы, (ν) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С1-6алкоксигруппы, (νί) пиридильной группы и (νίί) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (b) циклопропильной группой, циклобутильной группой и циклопентильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 атомами галогена, (c) фенильной группы и (к) тетрагидропиранильной группы, оксетанильной группы, тетрагидрофурильной группы и пирролидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6алкильными группами;
(4) циклопропильной группой, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами;
(5) фенильной группой или (6) азетидинильной группой, пирролидинильной группой, пиперидильной группой, пиперазинильной группой, морфолинильной группой, 1,1-диоксидотиоморфолинильной группой, тетрагидропиранильной группой, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептильной группой, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октильной группой, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептильной группой, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октильной группой, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептильной группой или 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (k) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами, (ί) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и (ίί) С£-6алкоксигруппы, (д) С£-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (И) С£-6алкоксикарбонильной группы и (ί) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или
К1 связан с атомом в кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4,5]деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами.
[5] Соединение или соль по любому из пунктов [1]-[4], [А], [В], [Ό] и [Е], где
К1 является:
(l) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, (ίί) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) тетрагидропиранильной группы и (c) тетрагидрофурильной группы, или (2) азетидинильной группой или пирролидинильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (k) С1-6алкильной группы и (е) С1-6алкоксигруппы;
К2 является:
(l) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) пиразолильной группой, тиазолильной группой или тиадиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
- 11 029056 (a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы и (c) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота; К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
[Р] Соединение или соль по любому из пунктов [1]-[5], [А], [В], [Ώ] и [Е], где К1 является:
(1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ι) атома галогена, (п) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) тетрагидропиранильной группы и (c) тетрагидрофурильной группы, или (2) азетидинильной группой или пирролидинильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы;
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) пиразолильной группой или тиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы и (c) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
[О] Соединение или соль по любому из пунктов [1]-[5], [А], [В] и [Э]-[Р], где
К1 является (1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ι) атома галогена, (п) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (b) тетрагидропиранильной группы и (c) тетрагидрофурильной группы, или (2) азетидинильной группой или пирролидинильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 атомами галогена;
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) пиразолильной группой или тиазолильной, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы и (c) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
[Н] Соединение или соль по любому из пунктов [1], [2] и [С], где
- 12 029056
К1 является пирролидинильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (б) С1-балкильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-балкоксигруппами, и (е) С1-балкоксигруппы;
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) пиразолильной группой, тиадиазолильной группой или пиридильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы;
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
[I] Соединение или соль по любому из пунктов [1]-[5], [А], [В], [Ό] и [Е], где
К1 является пирролидинильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (б) С1-6алкильной группы и (е) С1-6алкоксигруппы;
К2 является пиразолильной группой или тиадиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы;
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
[О] Соединение или соль по любому из пунктов [1]-[5], [А], [В], [Ό]-[Ρ] и [Е], где
К1 является пирролидинильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) цианогруппы;
К2 является пиразолильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы;
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
[1] Соединение или соль по любому из пунктов [1], [3], [А] и [Ό], где
К1 является:
(1) С1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) циклопропильной группы и (b) индазолильной группы;
(2) С1-6алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами;
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из: (а) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
- 13 029056 (ί) атома галогена, (ΐΐ) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (ίΐί) пиридильной группы и (ΐν) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1_6алкильными группами, (b) циклопропильной группы, (c) циклопентильной группы, (б) тетрагидропиранильной группы, (е) тетрагидрофурильной группы и (ί) фенильной группы;
(4) циклопропильной группой или (5) азетидинильной группой, пирролидинильной группой, 1,1-диоксидотиоморфолинильной группой или 3-окса-6-азабицикло [3.1.1] гептильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (6) С1_6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 С^алкоксигруппами, (е) С1_6алкоксигруппы и (ί) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или
К1 связан с атомом в кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4,5]деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1_6алкильными группами;
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, или (2) пиразолильной группой, оксазолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой, пиридильной группой или бензотиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (б) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена; и кольцо А представляет собой
X или каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) С1_6алкильной группы, или (2) 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо.
[К] Соединение или соль по любому из пунктов [1]-[4], [А], [В], [Ό] и [Е], где
К1 является пирролидинильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы и (б) С1_6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 Сх.6алкоксигруппами;
К2 является пиразолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой или пиридильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и (b) Сх.6алкильной группы;
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
- 14 029056
[7] (2К)-1 -((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил или его соль, (2К)-1-((1 -(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил или его соль, (2К)-4,4-дифтор-1-((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил или его соль, (3-фторазетидин-1-ил) (1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)метанон или его соль, (1 -(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил) (3 -фторазетидин-1 -ил)метанон или его соль, (1 -(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)((3 §)-3 -фтор-1 -ил)метанон или его соль, (1 -(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)((3 §)-3 -фторпирролидин-1 -ил)метанон или его соль,
Ы-бензил-М-(2-фторэтил)-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид или его соль,
Ы-(4-фторбензил)-М-(2-фторэтил)-4-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперазин-1 карбоксамид или его соль, ((3 §)-3 -фторпирролидин-1 -ил)(1 -(4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)метанон или его соль, (3 -фторазетидин-1-ил)(1 -(4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанон или его соль, (1 -(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1 -ил)метанон или его соль или (1 -(4-(4-циклопропил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1ил)метанон или его соль.
[8] (2К)-1 -((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил или его соль.
[9] (2К)-1 -((1 -(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил или его соль.
[10] (2К)-4,4-дифтор-1-((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил или его соль.
[11] Лекарственное средство, содержащее соединение или соль по любому из пунктов [1]-[10].
[12] Лекарственное средство по пункту [11], которое является ингибитором холестерин 24гидроксилазы.
[13] Лекарственное средство по пункту [11], которое является средством для профилактики или лечения эпилепсии или нейродегенеративного заболевания.
[14] Лекарственное средство по пункту [13], где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное расстройство, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз.
[15] Соединение или соль по любому из пунктов [1]-[10] для применения при профилактике или лечении эпилепсии или нейродегенеративного заболевания.
[16] Соединение или его соль по пункту [15], где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное расстройство, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз.
[17] Способ ингибирования холестерин 24-гидроксилазы у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из пунктов [1]-[10] млекопитающему.
[18] Способ профилактики или лечения эпилепсии или нейродегенеративного заболевания, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из пунктов [1]-[10] млекопитающему.
[19] Способ по [18], где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное расстройство, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз.
[20] Применение соединения или соли по любому из пунктов [1]-[10] для производства средства для профилактики или лечения эпилепсии или нейродегенеративного заболевания.
[21] Применение по пункту [20], где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное расстройство, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз.
- 15 029056
Эффект изобретения
Соединение (I) обладает превосходным ингибирующим СН24Н действием и его применяют в качестве средства для профилактики или лечения эпилепсии, нейродегенеративного заболевания (например, болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного расстройства, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, черепно-мозговой травмы, церебрального инфаркта, глаукомы и подобных), шизофрении и подобных.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
В настоящем описании термин Сыоалкильная группа означает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, октил, нонил, децил или подобные. Среди них предпочтительной является С1-6алкильная группа.
В настоящем описании С1-6алкил (группа) означает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил или подобные.
В настоящем описании С2-10алкенильная группа означает, например, винил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил,
1- октенил или подобные. Среди них предпочтительной является С2-6алкенильная группа.
В настоящем описании термин С2-6алкенил (группа) означает, например, винил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил или подобные.
В настоящем описании С2-10алкинильная группа означает, например, этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1,1диметилпроп-2-ин-1-ил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 1октинил или подобные. Среди них предпочтительной является группа С2-6алкинил.
В настоящем описании термин С2-6алкинил (группа) означает, например, этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1,1диметилпроп-2-ин-1-ил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и подобные.
В настоящем описании С1-6алкокси (группа) означает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси или подобные.
В настоящем описании термин С^залкоксигруппа означает метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
В настоящем описании С2-6алкенилокси (группа) означает, например, винилокси, 1-пропенилокси,
2- пропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 3-метил-2бутенилокси, 1-пентенилокси, 2-пентенилокси, 3-пентенилокси, 4-пентенилокси, 4-метил-3пентенилокси, 1-гексенилокси, 3-гексенилокси, 5-гексенилокси или подобные.
В настоящем описании С2-6алкинилокси (группа) означает, например, этинилокси, 1пропинилокси, 2-пропинилокси, 1-бутинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, 1-пентинилокси, 2пентинилокси, 3-пентинилокси, 4-пентинилокси, 1,1-диметилпроп-2-ин-1-илокси, 1-гексинилокси, 2гексинилокси, 3-гексинилокси, 4-гексинилокси, 5-гексинилокси или подобные.
В настоящем описании термин С1-6алкилендиокси (группа) означает, например, метилендиокси, этилендиокси или подобное.
В настоящем описании С1-6алкоксикарбонил (группа) означает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, третбутоксикарбонил или подобные.
В настоящем описании С£-6алкилкарбонил (группа) означает, например, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил или подобные.
В настоящем описании моно-С1-6алкиламино (группа) означает, например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино или подобные.
В настоящем описании ди-С1-6алкиламино (группа) означает, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди-трет-бутиламино или подобные.
В настоящем описании С3-10циклоалкильная группа означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или подобные. Среди них предпочтительной является С3-6циклоалкильная группа.
В настоящем описании С3-8циклоалкил (группа) означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил или подобные.
В настоящем описании С3-6циклоалкил (группа) означает, например, группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода среди указанных выше С3-8циклоалкильных (групп).
- 16 029056
В настоящем описании Сз-8циклоалкилокси (группа) означает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси или подобные.
В настоящем описании С3-бциклоалкилокси (группа) означает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси или подобные.
В настоящем описании С3-1оциклоалкенил (группа) означает, например, циклопропенил (например, 2-циклопропен-1-ил), циклобутенил (например, 2-циклобутен-1-ил), циклопентенил (например, 2циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил), циклогексенил (например, 1-циклогексен-1-ил, 2-циклогексен-1ил, 3-циклогексен-1-ил), циклогептенил (например, 1-циклогептен-1-ил, 2-циклогептен-1-ил, 2циклогептен-1-ил), циклооктенил (например, 1-циклооктен-1-ил, 2-циклооктен-1-ил, 3-циклооктен-1-ил), циклононенил (например, 1-циклононен-1-ил, 2-циклононен-1-ил, 3-циклононен-1-ил) или подобные. Среди них предпочтительным является С3-8циклоалкенил.
В настоящем описании С3-8циклоалкенил (группа) означает, например, циклопропенил (например, 2-циклопропен-1-ил), циклобутенил (например, 2-циклобутен-1-ил), циклопентенил (например, 2циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил), циклогексенил (например, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1ил) или подобные.
В настоящем описании С3-8циклоалкенилокси (группа) означает, например, циклопропенилокси (например, 2-циклопропен-1-илокси), циклобутенилокси (например, 2-циклобутен-1-илокси), циклопентенилокси (например, 2-циклопентен-1-илокси, 3-циклопентен-1-илокси), циклогексенилокси (например, 2-циклогексен-1-илокси, 3-циклогексен-1-илокси) или подобные.
В настоящем описании С4-10циклоалкадиенильная группа означает, например, 1,3-циклобутадиен1-ил, 1,3-циклопентадиен-1-ил, 1,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 1,3-циклогексадиен1-ил, 1,4-циклогексадиен-1-ил, 1,5-циклогексадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1ил, 1,3-циклооктадиен-1-ил, 1,4-циклооктадиен-1-ил, 1,5-циклооктадиен-1-ил, 1,б-циклооктадиен-1-ил, 1,7-циклооктадиен-1-ил, 2,4-циклооктадиен-1-ил, 2,5-циклооктадиен-1-ил, 2,б-циклооктадиен-1-ил, 2,7циклооктадиен-1-ил, 3,5-циклооктадиен-1-ил, 3,б-циклооктадиен-1-ил или подобные. Среди них предпочтительной является С4-бциклоалкадиенильная группа.
В настоящем описании С4-бциклоалкадиенильная группа означает, например, 1,3-циклобутадиен1-ил, 1,3-циклопентадиен-1-ил, 1,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 1,3-циклогексадиен1-ил, 1,4-циклогексадиен-1-ил, 1,5-циклогексадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил, 2,5-циклогексадиен-1ил или подобные.
Каждая из указанных выше С3-10циклоалкильной группы, С3-£0циклоалкенильной группы и С4-10циклоалкадиенильной группы необязательно конденсирована с бензольным кольцом с образованием конденсированной кольцевой группы, и примеры конденсированной кольцевой группы включают инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, флуоренил и подобные.
Указанные выше С3-£0циклоалкильная группа, С3-£0циклоалкенильная группа и С4-10циклоалкадиенильная группа могут быть С7-£0 мостиковой углеводородной группой. Примеры С7-10мостиковой углеводородной группы включают бицикло[2.2.1]гептил (норборнил), бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил, бицикло [4.3.1] децил, адамантил и подобные.
Каждая из указанных выше С3-10циклоалкильной группы, С3-£0циклоалкенильной группы и С4-10циклоалкадиенильной группы необязательно образует спирокольцевую группу с С3-10циклоалканом, С3-10циклоалкеном или С4-10циклоалкадиеном. Примеры С3-10циклоалкана, С3-10циклоалкена и С4-10циклоалкадиена включают кольца, соответствующие указанным выше С3-10циклоалкильной группе, С3-10циклоалкенильной группе и С4-10циклоалкадиенильной группе. Примеры спирокольцевой группы включают спиро[4.5]декан-8-ил и подобные.
В настоящем описании Сб-14арил (группа) означает, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил или подобные.
В настоящем описании Сб-£4арилокси (группа) означает, например, фенокси, 1-нафтилокси, 2нафтилокси или подобные.
В настоящем описании С7-14аралкил (группа) означает, например, бензил, фенетил или подобные.
В настоящем описании С7-14аралкилокси (группа) означает, например, бензилокси, фенетилокси или подобные.
В настоящем описании С8-13арилалкенил (группа) означает, например, стирил или подобные.
В настоящем описании углеводородная группа означает, например, Сы0алкильную группу, С2-10алкенильную группу, С2-10алкинильную группу, С3-10циклоалкильную группу,
С3-10циклоалкенильную группу, С4-10циклоалкадиенильную группу, Сб-14арильную группу, С7-14аралкильную группу, С8-13арилалкенильную группу или подобные.
В настоящем описании гетероциклическая группа относится к ароматической гетероциклической группе или неароматической гетероциклической группе.
В настоящем описании ароматическая гетероциклическая группа относится к моноциклической ароматической гетероциклической группе или конденсированной ароматической гетероциклической группе, например 5-12-членной ароматической гетероциклической группе, в частности 5-7-членной мо- 17 029056 ноциклической ароматической гетероциклической группе или 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группе.
В настоящем описании примеры моноциклической ароматической гетероциклической группы включают 5-7-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в качестве атомов, образующих кольцо, в дополнение к атомам углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атом азота (необязательно окисленного). Ее примеры включают фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5тиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5изоксазолил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5ил), триазинил (например, 1,2,4-триазин-1-ил, 1,2,4-триазин-3-ил) и подобные.
В настоящем описании примеры конденсированной ароматической гетероциклической группы включают 8-12-членную конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, в частности группу, полученную из конденсированного кольца, где кольцо, соответствующее указанной выше 5-7членной моноциклической ароматической гетероциклической группе, конденсировано с С6-14ароматическим углеводородом; и группу, полученную из конденсированного кольца, где кольца, соответствующие указанным выше 5-7-членным моноциклическим ароматическим гетероциклическим группам, являются конденсированными. Примеры включают хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 6-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), хиназолил (например, 2-хиназолил, 4хиназолил), хиноксалил (например, 2-хиноксалил, 6-хиноксалил), бензофуранил (например, 2бензофуранил, 3-бензофуранил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензизоксазолил (например, 7-бензизоксазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5ил), бензотриазолил (например, 1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-2ил, индол-3-ил, индол-5-ил), индазолил (например, 1Н-индазол-3-ил), пирролопиразинил (например, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил), имидазопиридил (например, 1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, 2Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил), тиенопиридил (например, тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил) имидазопиразинил (например, 1Н-имидазо[4,5Ь]пиразин-2-ил), пиразолопиридил (например, 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил), пиразолотиенил (например, 2Н-пиразоло[3,4-Ь]тиофен-2-ил), пиразолотриазинил (например, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3ил) и подобные.
В настоящем описании неароматическая гетероциклическая группа относится к моноциклической неароматической гетероциклической группе или конденсированной неароматической гетероциклической группе, например 3-12-членной неароматической гетероциклической группе, в частности 3-8-членной циклической неароматической гетероциклической группе или 8-12-членной конденсированной неароматической гетероциклической группе.
В настоящем описании примеры моноциклической неароматической гетероциклической группы включают 3-8-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в качестве атомов, образующих кольцо, в дополнение к атомам углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атом азота (необязательно окисленного). Ее примеры включают азетидинил (например, 1-азетидинил, 2азетидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил), пиперидил (например, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил), морфолинил (например, морфолино), тиоморфолинил (например, тиоморфолино), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 3-пиперазинил), оксазолидинил (например, оксазолидин-2-ил), тиазолидинил (например, тиазолидин-2-ил), дигидротиопиранил (например, дигидротиопиран-3-ил, дигидротиопиран-4-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-3-ил), оксазолинил (например, оксазолин-2-ил), тиазолинил (например, тиазолин-2-ил), имидазолинил (например, имидазолин-2-ил, имидазолин-3-ил), диоксолил (например, 1,3диоксол-4-ил), диоксоланил (например, 1,3-диоксолан-4-ил), дигидрооксадиазолил (например, 4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил), пиранил (например, 2-пиранил, 4-пиранил), тетрагидропиранил (например, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил), тиопиранил (например, 4тиопиранил), тетрагидротиопиранил (например, 2-тетрагидротиопиранил, 3-тетрагидротиопиранил, 4тетрагидротиопиранил), 1-оксидотетрагидротиопиранил (например, 1-оксидотетрагидротиопиран-4-ил), 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил (например, 1,1-диоксидотетрагидротиопиран-4-ил), тетрагидрофурил (например, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил), оксетанил (например, оксетан-2-ил, оксе- 18 029056 тан-3-ил), пиразолидинил (например, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-3-ил), пиразолинил (например, пиразолин-1-ил), тетрагидропиримидинил (например, тетрагидропиримидин-1-ил), дигидротриазолил (например, 2,3-дигидро-1Н-1,2,3-триазол-1-ил), тетрагидротриазолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,2,3-триазол-1-ил), азепанил (например, 1-азепанил, 2-азепанил, 3-азепанил, 4-азепанил), дигидропиридил (например, дигидропиридин-1-ил, дигидропиридин-2-ил, дигидропиридин-3-ил, дигидропиридин-4ил), тетрагидропиридил (например, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил) и подобные.
В настоящем описании примеры конденсированной неароматической гетероциклической группы включают 8-12-членную конденсированную неароматическую гетероциклическую группу, в частности группу, полученную из конденсированного кольца, где кольцо, соответствующее указанной выше 3-8членной моноциклической неароматической гетероциклической группе, конденсировано с С6-14ароматическим углеводородом; группу, полученную из конденсированного кольца, где кольца, соответствующие указанным выше 3-8-членным моноциклическим неароматическим гетероциклическим группам, являются конденсированными; группу, полученную из конденсированного кольца, где кольцо, соответствующее указанным выше 3-8-членным моноциклическим неароматическим гетероциклическим группам, конденсировано с указанной выше 5-7-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой; и группу, где указанная выше группа частично является насыщенной. Примеры включают дигидроиндолил (например, 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил), дигидроизоиндолил (например, 1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил), дигидробензофуранил (например, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил), тетрагидробензофуранил (например, 4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-3-ил), дигидробензодиоксинил (например, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил), дигидробензодиоксепинил (например, 3,4-дигидро-2Н-1,5бензодиоксепин-2-ил), хроменил (например, 4Н-хромен-2-ил, 2Н-хромен-3-ил), дигидрохроменил (например, 3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил), дигидрохинолил (например, 1,2-дигидрохинолин-4-ил), тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил), дигидроизохинолил (например, 1,2дигидроизохинолин-4-ил), тетрагидроизохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил), дигидрофталазинил (например, 1,4-дигидрофталазин-4-ил) и подобные.
Указанные выше моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа и конденсированная неароматическая гетероциклическая группа могут быть необязательно мостиковыми, и их примеры включают 3-окса-6-азабицикло [3.1.1] гептил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октил, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептил и подобные.
В настоящем описании карбоциклическая группа относится к С6-14арильной группе, С3-10циклоалкильной группе, С3-10циклоалкенильной группе или С4-10циклоалкадиенильной группе. Карбоциклическая группа необязательно конденсирована с С6-14ароматическим углеводородом, С3-10циклоалканом, С3-10циклоалкеном или С4-10циклоалкадиеном, или необязательно образует спирокольцо с С3-10циклоалканом, С3-£0циклоалкеном или С4-£0циклоалкадиеном, или является необязательно мостиковой.
В настоящем описании С6-14ароматический углеводород означает, например, бензол или нафталин.
В настоящем описании С3-10циклоалкан означает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан и подобные.
В настоящем описании С3-£0циклоалкен означает, например, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклооктен, циклононен, циклодецен и подобные.
В настоящем описании С4-10циклоалкадиен означает, например, 1,3-циклобутадиен, 1,3циклопентадиен, 1,4-циклопентадиен, 2,4-циклопентадиен, 1,3-циклогексадиен, 1,4-циклогексадиен, 1,5циклогексадиен, 2,4-циклогексадиен, 2,5-циклогексадиен, 1,3-циклооктадиен, 1,4-циклооктадиен, 1,5циклооктадиен, 1,6-циклооктадиен, 1,7-циклооктадиен, 2,4-циклооктадиен, 2,5-циклооктадиен, 2,6циклооктадиен, 2,7-циклооктадиен, 3,5-циклооктадиен, 3,6-циклооктадиен или подобные.
Каждый символ формулы (I) объясняется ниже.
В формуле (I) К1 является необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной гидроксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенной карбоциклической группой или необязательно замещенной гетероциклической группой, или К1 необязательно связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца или конденсированного кольца, каждое из которых замещено оксогруппой и, необязательно, дополнительно замещено.
С^алкильная группа из необязательно замещенной С^алкильной группы, для К1, необязательно имеет 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из следующей группы заместителей А. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Группа заместителей А:
(1) атом галогена;
(2) цианогруппа;
(3) нитрогруппа;
(4) гидроксильная группа;
- 19 029056 (5) С3-8циклоалкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (6) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(6) С6-14арильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (6) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(7) С1-6алкоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) С3-8циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (б) С3-8циклоалкенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (е) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (£) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы;
(8) С2-6алкенилоксигруппа (например, винилокси, пропенилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси), необязательно содержащая 1-3 атома галогена;
(9) С2-6алкинилоксигруппа (например, этинилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси), необязательно содержащая 1-3 атома галогена;
(10) С3-8циклоалкилоксигруппа (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси), необязательно содержащая 1-3 атома галогена;
(11) С3-8циклоалкенилоксигруппа (например, циклопропенилокси, циклобутенилокси, циклопентенилокси, циклогексенилокси), необязательно содержащая 1-3 атома галогена;
(12) С6-14арилоксигруппа, необязательно содержащая 1-3 атома галогена;
(13) С6-14аралкилоксигруппа, необязательно содержащая 1-3 атома галогена;
(14) карбамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:
(a) С1-6алкильной группы, (b) С3-6циклоалкильной группы, (c) С6-14арильной группы, (б) С1-6алкоксигруппы, (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, (£) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы, (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы и (Ь) 8-12-членной конденсированной неароматической гетероциклической группы;
(15) сульфамоильная группа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:
(a) С1-6алкильной группы, (b) С3-6циклоалкильной группы, (c) С6-14арильной группы, (б) С1-6алкоксигруппы, (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, (£) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы, (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы и (Ь) 8-12-членной конденсированной неароматической гетероциклической группы;
(16) формильная группа;
(17) С1-6алкилкарбонильная группа;
(18) С2-6алкенилкарбонильная группа (например, акрилоил, бутеноил, пентеноил, гексеноил, гептеноил);
(19) С2-6алкинилкарбонильная группа (например, пропиолоил, пропинилкарбонил, бутинилкарбонил, пентинилкарбонил, гексинилкарбонил);
(20) С3-8циклоалкилкарбонильная группа (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил);
(21) С3-8циклоалкенилкарбонильная группа (например, циклопропенилкарбонил, циклобутенилкарбонил, циклопентенилкарбонил, циклогексенилкарбонил);
(22) С6-14арилкарбонильная группа (например, бензоил, 1-нафтилкарбонил, 2-нафтилкарбонил);
(23) С3-8циклоалкил-С1-6алкилкарбонильная группа (например, циклопропилацетил, 3циклопропилпропионил, циклобутилацетил, циклопентилацетил, циклогексилацетил, циклогексилпропионил);
(24) С3-8циклоалкенил-С1-6алкилакарбонильная группа (например, циклопентенилацетил, циклогек- 20 029056 сенилацетил, 3-циклогексенилпропионил, 3-циклогексенилпропионил);
(25) С7 -14аралкилкарбонильная группа (например, фенилацетил, 3-фенилпропионил);
(26) 5- или 6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклилкарбонильная группа (например, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, пирролилкарбонил, оксазолилкарбонил, изоксазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, изотиазолилкарбонил, имидазолилкарбонил, пиридилкарбонил, пиразолилкарбонил);
(27) 8-12-членная конденсированная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа (например, бензофуранилкарбонил, изобензофуранилкарбонил, бензотиенилкарбонил, изобензотиенилкарбонил, индолилкарбонил, изоиндолилкарбонил, индазолилкарбонил, бензимидазолилкарбонил, бензоксазолилкарбонил);
(28) 3-8-членная моноциклическая неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (например, оксиранилкарбонил, азетидинилкарбонил, оксетанилкарбонил, тиетанилкарбонил, пирролидинилкарбонил, тетрагидрофурилкарбонил, тиоланилкарбонил, пиперидилкарбонил);
(29) 8-12-членная конденсированная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (например, дигидробензофуранил);
(30) аминогруппа, необязательно моно- или дизамещенная заместителем(ями), выбранным(и) из:
(a) С1-6алкильной группы, необязательно содержащей 1-3 атома галогена, (b) С1-6алкилкарбонильной группы, необязательно содержащей 1-3 атома галогена, (c) С3-8циклоалкилкарбонильной группы, (б) С6-14арилкарбонильной группы, необязательно содержащей 1-3 атома галогена, (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклилкарбонильной группы, (£) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонильной группы и (Ь) 8-12-членной конденсированной неароматической гетероциклилкарбонильной группы;
(31) сульфанильная группа;
(32) С1-6алкилсульфанильная группа (например, метилсульфанил, этилсульфанил);
(33) С2-6алкенилсульфанильная группа (например, винилсульфанил, пропенилсульфанил);
(34) С2-6алкинилсульфанильная группа (например, этинилсульфанил, пропинилсульфанил);
(35) С3-8циклоалкилсульфанильная группа (например, циклопропилсульфанил, циклобутилсульфанил);
(36) С3-8циклоалкенилсульфанильная группа (например, циклопропенилсульфанил, циклобутенилсульфанил);
(37) С6-14арилсульфанильная группа (например, фенилсульфанил);
(38) С3-8циклоалкил-С1-6алкилсульфанильная группа (например, циклопропилметилсульфанил);
(39) С3-8циклоалкенил-С1-6алкилсульфанильная группа (например, циклопентенилметилсульфанил);
(40) С1-6алкилсульфинильная группа (например, метилсульфинил, этилсульфинил);
(41) С2-6алкенилсульфинильная группа (например, винилсульфинил, пропенилсульфинил);
(42) С2-6алкинилсульфинильная группа (например, этинилсульфинил, пропинилсульфинил);
(43) С3-8циклоалкилсульфинильная группа (например, циклопропилсульфинил, циклобутилсульфинил);
(44) С3-8циклоалкенилсульфинильная группа (например, циклопропенилсульфинил, циклобутенилсульфинил);
(45) С6-14арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил);
(46) С3-8циклоалкил-С1-6алкилсульфинильная группа (например, циклопропилметилсульфинил);
(47) С3-8циклоалкенил-С1-6алкилсульфинильная группа (например, циклопентенилметилсульфинил);
(48) С1-6алкилсульфонильная группа (например, метилсульфонил, этилсульфонил);
(49) С2-6алкенилсульфонильная группа (например, винилсульфонил, пропенилсульфонил);
(50) С2-6алкинилсульфонильная группа (например, этинилсульфонил, пропинилсульфонил);
(51) С3-8циклоалкилсульфонильная группа (например, циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил);
(52) С3-8циклоалкенилсульфонильная группа (например, циклопропенилсульфонил, циклобутенилсульфонил);
(53) С6-14арилсульфонильная группа (например, фенилсульфонил);
(54) С3-8циклоалкил-С1-6алкилсульфонильная группа (например, циклопропилметилсульфонил);
(55) С3-8циклоалкенил-С1-6алкилсульфонильная группа (например, циклопентенилметилсульфонил);
(56) С6-14арил-С1-6алкилсульфонильная группа (например, бензилсульфонил);
(57) 5- или 6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, фурилсульфонил, тиенилсульфонил, пиридилсульфонил);
(58) 8-12-членная конденсированная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, бензофуранилсульфонил, изобензофуранилсульфонил);
(59) 3-8-членная моноциклическая неароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, оксиранилсульфонил, азетидинилсульфонил);
(60) 8-12-членная конденсированная неароматическая гетероциклилсульфонильная группа (напри- 21 029056 мер, дигидробензофуранилсульфонил);
(61) 5- или 6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа (например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридил, пиразолил, морфолинил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (c) С£-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(62) 8-12-членная конденсированная ароматическая гетероциклическая группа (например, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (c) С£-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(63) 3-8-членная моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа (например, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, пиперазинил, дигидрооксадиазолил, тиазолинил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С£-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (к) оксогруппы;
(64) 8-12-членная конденсированная неароматическая гетероциклическая группа (например, дигидробензофуранил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (c) С£-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (к) оксогруппы;
(65) 5- или 6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, фурилокси, тиенилокси, пирролилокси, оксазолилокси, изоксазолилокси, тиазолиллокси, изотиазолилокси, имидазолилокси, пиридилокси, пиразолилокси);
(66) 8-12-членная конденсированная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, бензофуранилокси, изобензофуранилокси, бензотиенилокси, изобензотиенилокси, индолилокси, изоиндолилокси, индазолилокси, бензимидазолилокси, бензоксазолилокси);
(67) 3-8-членная моноциклическая неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, оксиранилокси, азетидинилокси, оксетанилокси, тиетанилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофурилокси, тиоланилокси, пиперидилокси);
(68) 8-12-членная конденсированная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, дигидробензофуранилокси);
(69) карбоксигруппа;
(70) С1-6алкоксикарбонильная группа;
(71) С2-6алкенилоксикарбонильная группа (например, винилоксикарбонил, пропенилоксикарбонил, бутенилоксикарбонил, пентенилоксикарбонил, гексенилоксикарбонил);
(72) С2-6алкинилоксикарбонильная группа (например, этинилоксикарбонил, пропинилоксикарбонил, бутинилоксикарбонил, пентинилоксикарбонил, гексинилоксикарбонил);
(73) Сз-8циклоалкилоксикарбонильная группа (например, циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил);
(74) С3-8циклоалкенилоксикарбонильная группа (например, циклопропенилоксикарбонил, циклобутенилоксикарбонил, циклопентенилоксикарбонил, циклогексенилоксикарбонил);
(75) С6-14арилоксикарбонильная группа (например, феноксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2нафтилоксикарбонил);
(76) С3-8циклоалкил-С1-6алкоксикарбонильная группа (например, циклопропилметилоксикарбонил, циклопропилэтилоксикарбонил, циклобутилметилоксикарбонил, циклопентилметилоксикарбонил, циклогексилметилоксикарбонил, циклогексилэтилоксикарбонил);
(77) С3-8циклоалкенил-С1-6алкоксикарбонильная группа (например, циклопентенилметилоксикарбонил, циклогексенилметилоксикарбонил, циклогексенилэтилоксикарбонил, циклогексенилпропилоксикарбонил);
(78) С7-14аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил);
(79) моно-С1-6алкилтиокарбамоильная группа (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, пропилтиокарбамоил);
(80) ди-С1-6алкилтиокарбамоильная группа (например, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, дипропилтиокарбамоил);
(81) С1-6алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетилокси, пропаноилокси, бутаноилокси, 2метилпропаноилокси);
- 22 029056 (82) иминогруппа, необязательно замещенная гидроксигруппой; и (83) С1-6алкилендиоксигруппа (например, метилендиокси, этилендиокси).
Примеры необязательно замещенной гидроксигруппы для К1 включают гидроксигруппу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из С1-10алкильной группы, С2-10алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С3-10циклоалкенильной группы, С6-14арильной группы, С7-14аралкильной группы, С8-13арилалкенильной группы, С1-6алкилкарбонильной группы, гетероциклической группы (например, ароматической гетероциклической группы, неароматической гетероциклической группы) и подобных, каждая из которых является необязательно замещенной. С1-10алкильная группа, С2-10алкенильная группа и С1-6алкилкарбонильная группа необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 13) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей А. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными. С3-10циклоалкильная группа, С3-10циклоалкенильная группа и неароматическая гетероциклическая группа необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из группы заместителей В, представленной ниже. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Группа заместителей В:
(1) указанная выше группа заместителей А;
(2) С1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (й) С3-8циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, (ίί) цианогруппы и (ίίί) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(е) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена, (ίί) цианогруппы и (ίίί) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(ί) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (д) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами, (Ь) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, (ί) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы, (ί) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, (k) 8-12-членной конденсированной неароматической гетероциклической группы, (l) карбоксигруппы и (т) С1-6алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(3) С1-6алкенильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы, (й) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами, (е) карбоксигруппы и (ί) С1-6алкоксикарбонильной группы;
(4) С7-14аралкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) гидроксигруппы, (c) С1-6алкоксигруппы и (й) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена; и (5) оксогруппа.
С6-14арильная группа, С7-14аралкильная группа, С8-13арилалкенильная группа и ароматическая гетероциклическая группа необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры необязательно замещенной аминогруппы для К1 включают аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную заместителями, выбранными из С1-10алкильной группы, С2-10алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С3-10циклоалкенильной группы, С6-14арильной группы, С7-14аралкильной группы, С8-13арилалкенильной группы, гетероциклической группы (например, ароматической гетероциклической группы, неароматической гетероциклической группы) и подобных, каждая из которых является необязательно замещенной; и ацильной группы. Если аминогруппа является дизаме- 23 029056 щенной, два заместителя в комбинации необязательно образуют необязательно замещенную гетероциклическую группу.
С1-10алкильная группа и С2-10алкеиильная группа необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей А. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
С3-10циклоалкильная группа, Сз-10циклоалкеиильиая группа и неароматическая гетероциклическая группа необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
С6-14арильная группа, СЧнаралкильная группа, С8-13арилалкенильная группа и ароматическая гетероциклическая группа необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры ацильной группы, представленной в качестве примера заместителя для аминогруппы, включают группу, представленную формулами: -СОКА, -СО-ОКА, -§О3КА, -§(О)2КА, §ОКА, -СО-ПКА'КВ', -ίΈ-ΝΚΆ1'. -§(О)2ПКа'Кв', где КА является атомом водорода, необязательно замещенной углеводородной группой или необязательно замещенной гетероциклической группой, и КА и КВ являются одинаковыми или различными, и каждый является атомом водорода, необязательно замещенной углеводородной группой или необязательно замещенной гетероциклической группой, или КА и КВ в комбинации необязательно образуют, вместе с соседним атомом азота, необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, и подобные.
Примеры углеводородной группы из необязательно замещенной углеводородной группы для КА, КА или КВ включают С1-10алкильную группу, С2-10алкенильную группу, С2-10алкинильную группу, С3-10циклоалкильную группу, С3-10циклоалкенильную группу, С4-10циклоалкадиенильную группу, С6-14арильную группу, С7-14аралкильную группу, С8-13арилалкенильную группу и подобные.
С1-10алкильная группа, С2-10алкенильная группа и С2-10алкинильная группа, которые являются указанными выше углеводородными группами, необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей А. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
С3-10циклоалкильная группа, С3-10циклоалкенильная группа и С4-10циклоалкадиенильная группа, которые являются указанными выше углеводородными группами, необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
С6-14арильная группа, С7-14аралкильная группа и С8-13арилалкенильная группа, которые являются указанными выше углеводородными группами, необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Гетероциклическая группа из необязательно замещенной гетероциклической группы для КА, КА' или КВ необязательно имеет 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей для ароматической гетероциклической группы включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу, и примеры заместителей для неароматической гетероциклической группы включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры азотсодержащего гетероцикла из необязательно замещенного азотсодержащего гетероцикла, образуемого КА и КВ вместе с соседним атомом азота, включают 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, содержащий, в качестве кольцевых атомов в дополнение к атомам углерода, по меньшей мере, один атом азота, а также необязательно содержит один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Предпочтительные примеры азотсодержащего гетероцикла включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и подобные.
Азотсодержащий гетероцикл необязательно имеет 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Предпочтительные примеры ацильной группы включают:
(1) формильную группу;
- 24 029056 (2) карбоксигруппу;
(3) С1-балкилкарбонильную группу (например, ацетил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(4) С1-балкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(5) Сз -1оциклоалкилкарбонильную группу (например, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил);
(6) Сб-14арилкарбонильную группу (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(7) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную заместителями, выбранными из:
(a) С1-балкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-балкоксигруппы, С1-балкоксикарбонильной группы и карбоксигруппы, и (b) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С1-балкоксикарбонильными группами;
(8) С1-балкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
(9) Сб-14арилсульфонильную группу (например, бензолсульфонил);
(10) сульфамоильную группу;
(11) тиокарбамоильную группу;
(12) ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, фурилкарбонил, тиенилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-балкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(13) неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, тетрагидрофурилкарбонил, пирролидинокарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-балкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
и подобные.
Карбоциклическая группа из необязательно замещенной карбоциклической группы для К1 необязательно имеет 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей Сб-14арильной группы включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу, и примеры заместителей для С3-10циклоалкильной группы, С3-10циклоалкенильной группы и С4-10циклоалкадиенильной группы включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Гетероциклическая группа из необязательно замещенной гетероциклической группы для К1 необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей для ароматической гетероциклической группы включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу, и примеры заместителей для неароматической гетероциклической группы включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры спирокольца или конденсированного кольца, каждое из которых замещено оксогруппой и необязательно является дополнительно замещенным, образованного К1 и атомом кольца А в комбинации, вместе с кольцом А, включают спирокольца, такие как 2,8-диазаспиро[4.5]декановое, 2,7диазаспиро[3.5]нонановое и подобные, и конденсированные кольца, такие как гексатетрагидроимидазо[1,5-а]пиразиновое, гексагидропирроло[1,2-а]пиразиновое и подобные.
Спирокольцо или конденсированное кольцо из спирокольца или конденсированного кольца, каждое из которых замещено оксогруппой и необязательно является дополнительно замещенным, образованного К1 и атомом кольца А в комбинации, вместе с кольцом А, необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
К1 предпочтительно является необязательно замещенной С1-балкильной группой, необязательно замещенной С1-балкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенной С3-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной Сб-14арильной группой или необязательно замещенной неароматической гетероциклической группой, или К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца, замещенного оксогруппой и необязательно являющегося дополнительно замещенным.
К1 более предпочтительно является:
(1) С1-балкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) Сб-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С1-балкоксигруппами (например, метокси),
- 25 029056 (с) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (ά) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила), (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (ί) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы (например, индазолила) и (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, дигидропиридила), необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-6алкоксигруппой (например, метокси, трет-бутокси, предпочтительно, С1-3алкоксигруппой (например, метокси)), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) цианогруппы, (ίίί) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила), (ίν) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), (ν) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (νί) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), (c) С6-14арильной группы (например, фенила) и (ά) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, оксетанила, тетрагидрофурила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
(4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(5) С6-14арильной группой (например, фенилом) или (6) 3-12-членной неароматической гетероциклической группой (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, морфолинилом, 1,1-диоксидотиоморфолинилом, тетрагидропиранилом, 3-окса-б-азабицикло[3.1.1]гептилом, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октилом, 2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептилом, 3 -окса-8-азабицикло [3.2.1] октилом, 6-окса-3 -азабицикло [3.1.1] гептилом)), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, (ί) С1-6алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и (ίί) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (д) С1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), (й) С1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца (например, 2,8диазаспиро[4.5]декана), замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом).
В другом варианте осуществления К1 более предпочтительно является:
(1) С1-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (c) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (ά) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила), (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пира- 26 029056 золила), (ί) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы (например, индазолила) и (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, дигидропиридила), необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-6алкоксигруппой (например, метокси, трет-бутокси, предпочтительно, С1-3алкоксигруппой (например, метокси)), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) цианогруппы, (ίίί) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила), (ίν) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора) и С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (ν) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (νί) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), (c) С6-14арильной группы (например, фенила) и (б) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, оксетанила, тетрагидрофурила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
(4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(5) С6-14арильной группой (например, фенилом) или (6) 3-12-членной неароматической гетероциклической группой (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, морфолинилом, 1,1-диоксидотиоморфолинилом, тетрагидропиранилом, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептилом, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октилом, 2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептилом, 3 -окса-8-азабицикло [3.2.1] октилом, 6-окса-3-азабицикло [3.1.1]гептилом),
3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонилом)), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (б) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами (например, метилом), (ί) С1-балкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и (ίί) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (д) С1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (И) С1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца (например, 2,8диазаспиро[4.5]декана), замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом).
К1 еще более предпочтительно является:
(1) С1-балкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (b) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы (например, индазолила);
(2) С1-6алкоксигруппой (предпочтительно С1-3алкоксигруппой (например, метокси)), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
- 27 029056 (a) С1_6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), (ш) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (ΐν) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила), (c) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, тетрагидрофурила) и (б) С6-14арильной группой (например, фенилом);
(4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом), или (5) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, 1,1-диоксидотиоморфолинилом, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (6) С1-6алкильной группы (например, метила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (ί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца (например, 2,8диазаспиро[4.5]декана), замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом).
В другом варианте осуществления К1 предпочтительно является необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С1-6алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенной Сз-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной С6-14арильной группой или необязательно замещенной неароматической гетероциклической группой.
К1 более предпочтительно является:
(1) С1-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (c) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (б) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила), (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (ί) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы (например, индазолила) и (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, дигидропиридила), необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-6алкоксигруппой (например, метокси, трет-бутокси, предпочтительно, С1-3алкоксигруппой (например, метокси)), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) цианогруппы, (ίίί) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила), (ΐν) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора) и С1-6алкокигруппами (например, метокси), (ν) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (νί) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора),
- 28 029056 (с) С6-14арильной группы (например, фенила) и (б) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, оксетанила, тетрагидрофурила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
(4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(5) С6-14арильной группой (например, фенилом) или (6) 3-12-членной неароматической гетероциклической группой (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, морфолинилом, 1,1-диоксидотиоморфолинилом, тетрагидропиранилом, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептилом, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октилом, 2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептилом, 3 -окса-8-азабицикло [3.2.1] октилом, 6-окса-3-азабицикло [3.1.1]гептилом),
3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонилом)), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (б) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами (например, метилом), (ί) С1-6алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и (ίί) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (д) С1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (Ь) С1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора).
К1 еще более предпочтительно является 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (б) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 С£-6алкоксигруппами (например, метокси), и (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси).
К1 еще более предпочтительно является 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 (предпочтительно 13) заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы и (б) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси).
В другом варианте осуществления К1 еще более предпочтительно является:
(1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и (ίί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (b) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, тетрагидрофурила), или (2) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (б) С1-6алкильной группы (например, метила) и (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси).
- 29 029056
К1 еще более предпочтительно является:
(1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и (ίί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (b) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, тетрагидрофурила), или (2) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) цианогруппы.
К1 особенно предпочтительно является:
(1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора) и (ίί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (b) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила), или (2) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
В другом варианте осуществления К1 еще более предпочтительно является 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (б) С1-6алкильной группы (например, метила) и (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси).
К1 еще более предпочтительно является 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) цианогруппы.
В формуле (I) К2 является необязательно замещенной С6-14арильной группой или необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой.
С6-14арильная группа из необязательно замещенной С6-14арильной группы для К2 необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Ароматическая гетероциклическая группа из необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы для К2 необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
К2 предпочтительно является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5-12-членной ароматической гетероциклической группой (предпочтительно 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом), 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, индазолилом, бензотиазолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 атомами гало- 30 029056 гена (например, атомом фтора), и (б) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила).
К2 более предпочтительно является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С£-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиадиазолилом, пиридилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила).
В другом варианте осуществления К2 более предпочтительно является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), или (2) 5-12-членной ароматической гетероциклической группой (предпочтительно 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом), 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, бензотиазолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С£-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) и (б) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила).
К2 еще более предпочтительно является 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом (предпочтительно пиразолилом, тиадиазолилом, более предпочтительно, пиразолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила).
В другом варианте осуществления К2 более предпочтительно является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), или (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом (предпочтительно пиразолилом, тиазолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила).
В формуле (I) X1 является атомом углерода или атомом азота.
X1 предпочтительно является атомом углерода.
В формуле (I) К3 является атомом водорода или является заместителем, если X1 является атомом углерода, или отсутствует, если X1 является атомом азота.
Заместитель для К3 означает необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную сульфанильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, ацильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена.
Сы0алкильная группа, С2-10алкенильная группа и С2-10алкинильная группа, которые представлены в качестве примеров указанной выше углеводородной группы, необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей А. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
С3-10циклоалкильная группа, С3-10циклоалкенильная группа и С420циклоалкадиенильная группа, которые представлены в качестве примеров указанной выше углеводородной группы, необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
С6-14арильная группа, С7-14аралкильная группа и С8-13арилалкенильная группа, которые представлены в качестве примеров указанной выше углеводородной группы, необязательно имеют 1-5 (предпоч- 31 029056 тительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры необязательно замещенной гетероциклической группы, представленной в качестве примера заместителя для К3, включают группы, аналогично описанной необязательно замещенной гетероциклической группе для К1.
Примеры необязательно замещенной гидроксигруппы, представленной в качестве примера заместителя для К3, включают группы, аналогичные необязательно замещенной гидроксигруппе для К1.
Примеры необязательно замещенной сульфанильной группы, представленной в качестве примера заместителя для К3, включают сульфанильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из С1-10алкильной группы, С2-10алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С3-10циклоалкенильной группы, С6-14арильной группы, С7-14аралкильной группы, С8-13арилалкенильной группы, С1-6алкилкарбонильной группы, гетероциклической группы (например, ароматической гетероциклической группы, неароматической гетероциклической группы) и подобных, каждая из которых является необязательно замещенной.
С1-10алкильная группа, С2-10алкенильная группа и С1-6алкилкарбонильная группа необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей А. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
С3-10циклоалкильная группа, С3-10циклоалкенильная группа и неароматическая гетероциклическая группа необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
С6-14арильная группа, С7-14аралкильная группа, С8-13арилалкенильная группа и ароматическая гетероциклическая группа необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, исключая оксогруппу. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры необязательно замещенной аминогруппы, представленной в качестве примера заместителя для К3, включают группы, аналогично описанной необязательно замещенной аминогруппе для
К1.
Примеры ацильной группы, представленной в качестве примера заместителя для К3, включают группы, аналогично описанной ацильной группе, представленной в качестве примера заместителя необязательно замещенной аминогруппы для К1.
К3 предпочтительно является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора).
К3 более предпочтительно является атомом водорода.
В формуле (I) кольцо А представляет собой
каждый из которых может быть дополнительно замещенным и необязательно связан мостиком. Примеры
в кольце А, каждый из которых необязательно связан мостиком, включают 8азабицикло [3.2.1] октан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан и подобные. 8азабицикло [3.2.1] октан и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан являются предпочтительными.
в кольце А, каждый из которых необязательно связан мостиком, предпочтительным является необязательно связанный мостиком
особенно предпочтительно
- 32 029056
в кольце А, каждый из которых необязательно связан мостиком, необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Кольцо А предпочтительно представляет собой
каждый из которых необязательно связан мостиком, (например, кольцо, представленное указанной выше формулой, 8-азабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан), каждый из которых необязательно замещен 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) оксогруппы.
Кольцо А более предпочтительно представляет собой (1)
каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) оксогруппы, или (2) 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо или 3азабицикло [3.1.0] гексановое кольцо.
Кольцо А еще более предпочтительно представляет собой (1)
каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), или (2) 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо.
Кольцо А еще более предпочтительно представляет собой
Кольцо А особенно предпочтительно представляет собой
Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения.
Соединение А-1.
Соединение (I), в котором
К1 является необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С1-6алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенной С3-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной С6-14арильной группой или необязательно замещенной неароматической гетероциклической группой, или К1 связан с атомом в кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца, замещенного оксогруппой и являющегося дополнительно необязательно замещенным;
К2 является необязательно замещенной С6-14арильной группой или необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода или заместителем, если X1 является атомом углерода, или отсутствует,
- 33 029056 если X1 является атомом азота; и кольцо А представляет собой
X или
каждый из которых является необязательно дополнительно замещенным и необязательно связан мостиком.
Соединение А-2.
Соединение (I), в котором
К1 является необязательно замещенной С1-6алкильной группой, необязательно замещенной С1-6алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, необязательно замещенной С3-8циклоалкильной группой, необязательно замещенной С6-14арильной группой или необязательно замещенной неароматической гетероциклической группой;
К2 является необязательно замещенной С6-14арильной группой или необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода или заместителем, если X1 является атомом углерода, или отсутствует, если X1 является атомом азота; и кольцо А представляет собой
X или каждый из которых является необязательно дополнительно замещенным и необязательно связан мостиком.
Соединение В-1.
Соединение (I), в котором
К1 является:
(1) С1-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (c) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (ά) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила), (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (ί) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы (например, индазолила) и (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, дигидропиридила), необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-6алкоксигруппой (например, метокси, трет-бутокси, предпочтительно Сьзалкоксигруппой (например, метокси)), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) цианогруппы, (ίίί) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила), (ίν) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (ν) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (νί) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (c) С6-14арильной группы (например, фенила) и (ά) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, оксетанила, тетрагидрофурила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
- 34 029056 (4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом), необязательно замещенной 1-3 Сб-14арильными группами (например, фенилом);
(5) Сб-14арильной группой (например, фенилом) или (6) 3-12-членной неароматической гетероциклической группой (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, морфолинилом, 1,1-диоксидотиоморфолинилом, тетрагидропиранилом, 3-окса-б-азабицикло[3.1.1]гептилом, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октилом, 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептилом, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октилом, б-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептилом)), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, (ί) С1-балкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) гидроксигруппы и (ΐΐ) С1-балкоксигруппы (например, метокси), (д) С1-балкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), (H) С1-балкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ί) Сб-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора),
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца (например, 2,8диазаспиро[4.5]декана), замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-балкильными группами (например, метилом);
К2 является:
(I) Сб-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-балкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5-12-членной ароматической гетероциклической группой (предпочтительно 5- или б-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом), 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, индазолилом, бензотиазолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С1-балкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (ά) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила);
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора); и кольцо А представляет собой каждый из которых необязательно связан мостиком (например, кольцо, представленное указанной выше формулой, 8-азабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан), каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) С1-балкильной группы (например, метила) и (c) оксогруппы.
Соединение В-2.
Соединение (I), в котором
К1 является:
(1) С1-балкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
- 35 029056 (a) цианогруппы, (b) Сб-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С£-балкоксигруппами (например, метокси), (c) Сб-14арилоксигруппы (например, фенокси), (ά) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила), (е) 5- или б-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (ί) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы (например, индазолила) и (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, дигидропиридила), необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С£-балкоксигруппой (например, метокси, трет-бутокси, предпочтительно С£-3алкоксигруппой (например, метокси)), необязательно замещенной 1-3 Сб-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-балкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) цианогруппы, (ίίί) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила), (ίν) Сб-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) и С1-балкоксигруппами (например, метокси), (ν) 5- или б-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (νί) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила), необязательно замещенной 1-3 С1-балкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (c) Сб-14арильной группы (например, фенила) и (ά) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, оксетанила, тетрагидрофурила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С1-балкильными группами (например, метилом);
(4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом), необязательно замещенной 1-3 Сб-14арильными группами (например, фенилом);
(5) Сб-14арильной группой (например, фенилом) или (6) 3-12-членной неароматической гетероциклической группой (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, морфолинилом, 1,1-диоксидотиоморфолинилом, тетрагидропиранилом, 3-окса-б-азабицикло[3.1.1]гептилом, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октилом, 2-окса-5азабицикло [2.2.1] гептилом, 3 -окса-8-азабицикло [3.2.1] октилом, б-окса-3-азабицикло [3.1.1]гептилом),
3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонилом)), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-балкильными группами (например, метилом), (ί) С1-балкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и (ίί) С£-балкоксигруппы (например, метокси), (д) С£-балкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (И) С£-балкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ί) Сб-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца (например, 2,8диазаспиро[4.5]декана), замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-балкильными группами (например, метилом);
К2 является:
(1) Сб-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
- 3б 029056 (a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5-12-членной ароматической гетероциклической группой (предпочтительно 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом), 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, индазолилом, бензотиазолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (б) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила);
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора); и кольцо А представляет собой
каждый из которых необязательно связан мостиком (например, кольцо, представленное указанной выше формулой, 8-азабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан), каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) оксогруппы.
Соединение В-3.
Соединение (I), в котором
К1 является:
(1) С[-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (c) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (б) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила), (е) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (ί) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы (например, индазолила) и (д) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, дигидропиридила), необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-3алкоксигруппой (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С[-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ϊϊ) цианогруппы, (ΐΐΐ) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила), (ίν) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) и С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (ν) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (νΐ) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (c) С6-14арильной группы (например, фенила) и
- 37 029056 (б) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, оксетанила, тетрагидрофурила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
(4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(5) С6-14арильной группой (например, фенилом) или (6) 3-12-членной неароматической гетероциклической группой (предпочтительно 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, морфолинилом, 1,1-диоксидотиоморфолинилом, тетрагидропиранилом, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептилом, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октилом, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептилом, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октилом, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептилом), 3,7-диокса-9азабицикло [3.3.1] нонилом)), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (б) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами (например, метилом), (ί) С1-6алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ϊ) гидроксигруппы и (ΐΐ) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (д) С1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (й) С1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ΐ) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца (например, 2,8диазаспиро[4.5]декана), замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
К2 является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5-12-членной ароматической гетероциклической группой (предпочтительно 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом), 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, индазолилом, бензотиазолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (б) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила);
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора); и кольцо А представляет собой
каждый из которых необязательно связан мостиком (например, кольцо, представленное указанной выше формулой, 8-азабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан), каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) оксогруппы.
- 38 029056
Соединение В-4.
Соединение (I), в котором
К1 является:
(1) С1-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (c) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (6) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила), (е) пиразолильной группы, (ί) индазолильной группы и (д) дигидропиридильной группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С£-6алкоксигруппой (например, метокси, трет-бутокси, предпочтительно С£-3алкоксигруппой (например, метокси)), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) цианогруппы, (ίίί) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила), (ίν) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) и С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (ν) пиридильной группы и (νί) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С£-6алкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (c) С6-14арильной группы (например, фенила) и (6) тетрагидропиранильной группы, оксетанильной группы, тетрагидрофурильной группы и пирролидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
(4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(5) С6-14арильной группой (например, фенилом) или (6) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, морфолинилом, 1,1диоксидотиоморфолинилом, тетрагидропиранилом, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептилом, 8-окса-3азабицикло[3.2.1]октилом, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептилом, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октилом, 6окса-3-азабицикло [3.1.1] гептилом) или 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (6) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами (например, метилом), (ί) С1-6алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и (ίί) С£-6алкоксигруппы (например, метокси), (д) С£-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (И) С£-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4.5]деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
К2 является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
- 39 029056 (a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом) или 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, индазолилом, бензотиазолилом), каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (ά) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила);
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора); и кольцо А представляет собой:
(1)
каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) оксогруппы, или (2) 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо или 3азабицикло[3.1.0]гексановое кольцо.
Соединение В-5.
Соединение (I), в котором
К1 является:
(1) С1-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (c) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (ά) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила), (е) пиразолильной группы, (ί) индазолильной группы и (д) дигидропиридильной группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-3алкоксигруппой (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) цианогруппы, (ίίί) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила), (ΐν) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) и С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (ν) пиридильной группы и (νΐ) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (c) С6-14арильной группы (например, фенила) и (ά) тетрагидропиранильной группы, оксетанильной группы, тетрагидрофурильной группы и пирролидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
(4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
- 40 029056 (5) С6-14арильной группой (например, фенилом) или (6) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, пиперидилом, пиперазинилом, морфолинилом, 1,1диоксидотиоморфолинилом, тетрагидропиранилом, 3-окса-6-азабицикло [3.1.1] гептилом, 8-окса-3азабицикло[3.2.1]октилом, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептилом, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октилом, 6окса-3-азабицикло[3.1.1]гептилом) или 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (б) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами (например, метилом), (ί) С1-6алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(Ϊ) гидроксигруппы и (ϊϊ) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (д) С1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (Ь) С1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ΐ) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4.5]деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
К является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом) или 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, индазолилом, бензотиазолилом), каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (б) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила);
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора); и кольцо А представляет собой:
(1)
каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) оксогруппы, или (2) 8-азабицикло [3.2.1]октановое кольцо, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо или 3азабицикло[3.1.0]гексановое кольцо.
Соединение В-6.
Соединение (I), в котором К1 является:
(1) С1-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) цианогруппы,
- 41 029056 (b) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (c) феноксигруппы, (ά) циклопропильной группы, (е) пиразолильной группы, (ί) индазолильной группы и (д) дигидропиридильной группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С£-6алкоксигруппой (например, метокси, трет-бутокси, предпочтительно, С£-3алкоксигруппой (например, метокси)), необязательно замещенной 1-3 фенильными группами;
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С]-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) цианогруппы, (ίίί) циклопропильной группы, (ίν) циклобутильной группы, (ν) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и С^алкоксигруппы (например, метокси), (νί) пиридильной группы и (νίί) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С^алкильными группами (например, метилом), (b) циклопропильной группы, циклобутильной группы и циклопентильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (c) фенильной группы и (ά) тетрагидропиранильной группы, оксетанильной группы, тетрагидрофурильной группы и пирролидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
(4) циклопропильной группой, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами;
(5) фенильной группой или (6) азетидинильной группой, пирролидинильной группой, пиперидильной группой, пиперазинильной группой, морфолинильной группой, 1,1-диоксидотиоморфолинильной группой, тетрагидропиранильной группой, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептильной группой, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октильной группой, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептильной группой, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октильной группой, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептильной группой или 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами (например, метилом), (ί) С1-6алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) гидроксигруппы и (ίί) С£-6алкоксигруппы (например, метокси), (д) С£-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (й) С1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ί) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4.5]деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) пиразолильной группой, оксазолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой, пиридильной группой, индазолильной группой или бензотиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы,
- 42 029056 (с) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (ά) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора); и кольцо А представляет собой:
(1)
каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) оксогруппы, или (2) 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо, 2,5-диазабицикло [2.2.1] гептановое кольцо или 3азабицикло [3.1.0] гексановое кольцо.
Соединение В-7.
Соединение (I), в котором
К1 является:
(1) С1-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (c) феноксигруппы, (ά) циклопропильной группы, (е) пиразолильной группы, (ί) индазолильной группы и (д) дигидропиридильной группы, необязательно замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-3алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами (например, метокси);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) цианогруппы, (ίίί) циклопропильной группы, (ίν) циклобутильной группы, (ν) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (νΐ) пиридильной группы и (νΐΐ) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) циклопропильной группы, циклобутильной группы и циклопентильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (c) фенильной группы и (ά) тетрагидропиранильной группы, оксетанильной группы, тетрагидрофурильной группы и пирролидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
(4) циклопропильной группой, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами;
(5) фенильной группой или (6) азетидинильной группой, пирролидинильной группой, пиперидильной группой, пиперазинильной группой, морфолинильной группой, 1,1-диоксидотиоморфолинильной группой, тетрагидропиранильной группой, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептильной группой, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октильной группой, 2-окса-5-азабицикло [2.2.1] гептильной группой, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октильной группой, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептильной группой или 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) оксогруппы,
- 43 029056 (е) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами (например, метилом), (ί) С1-6алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) гидроксигруппы и (ίί) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (д) С1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (й) С1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) и (ΐ) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4.5]деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) пиразолильной группой, оксазолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой, пиридильной группой, индазолильной группой или бензотиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (ά) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора); и кольцо А представляет собой:
(1)
каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) оксогруппы, или (2) 8-азабицикло [3.2.1] октановое кольцо, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо или 3азабицикло [3.1.0] гексановое кольцо.
Соединение С-1.
Соединение (I), в котором К1 является:
(1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и (ίί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (b) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, тетрагидрофурила), или (2) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (ά) С1-6алкильной группы (например, метила) и (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси);
К2 является:
- 44 029056 (1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом (предпочтительно пиразолилом, тиазолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила);
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение С-2.
Соединение (I), в котором
К1 является (1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и (й) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (b) тетрагидропиранильной группы и (c) тетрагидрофурильной группы, или (2) азетидинильной группой или пирролидинильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (б) С1-6алкильной группы (например, метила) и (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси);
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) или (2) пиразолильной группой, тиазолильной группой или тиадиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение Ό-1.
Соединение (I), в котором К1 является:
(1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и (й) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (b) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, тетрагидрофурила), или (2) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) цианогруппы;
- 45 029056
К2 является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом (предпочтительно пиразолилом, тиазолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила);
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение Ό-2.
Соединение (I), в котором К1 является:
(1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ι) атома галогена (например, атома фтора) и (ΐΐ) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (b) тетрагидропиранильной группы и (c) тетрагидрофурильной группы, или (2) азетидинильной группой или пирролидинильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) цианогруппы;
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) пиразолильной группой или тиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение Е-1.
Соединение (I), в котором К1 является:
(1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и (ΐΐ) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (b) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, тетрагидрофурила), или (2) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
К2 является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом (предпочтительно пиразолилом, тиазолилом)), необязательно
- 46 029056 замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила); X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение Е-2.
Соединение (I), в котором К1 является:
(1) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена (например, атома фтора) и (ίί) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (b) тетрагидропиранильной группы и (c) тетрагидрофурильной группы, или (2) азетидинильной группой или пирролидинильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) пиразолильной группой или тиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) С1-6алкильной группы (например, метила) и (c) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение Р-1.
Соединение (I), в котором
К1 является 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (й) С1-6алкильной группы (например, метила) и (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси);
К2 является 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом (предпочтительно пиразолилом, тиазолилом, более предпочтительно, пиразолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила);
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение Р-2.
Соединение (I), в котором
К1 является пирролидинильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (например, атома фтора),
- 47 029056 (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (б) С1-6алкильной группы (например, метила) и (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси);
К2 является пиразолильной группой или тиадиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила);
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение С-1.
Соединение (I), в котором
К1 является 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) цианогруппы;
К2 является 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом (предпочтительно пиразолилом, тиазолилом, более предпочтительно, пиразолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила);
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение С-2.
Соединение (I), в котором
К1 является пирролидинильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) цианогруппы;
К2 является пиразолильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила);
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение Н-1.
Соединение (I), в котором К1 является:
(1) С1-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (b) 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группы (например, индазолила);
(2) С1-6алкоксигруппой (предпочтительно Сиалкоксигруппой (например, метокси)), необязательно замещенной 1-3 С6-14арильными группами (например, фенилом);
(3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(а) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ί) атома галогена (например, атома фтора), (ίί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (на- 48 029056 пример, атомом фтора), (ϊϊϊ) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (ΐν) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила), (c) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила, тетрагидрофурила) и (б) С6-14арильной группы (например, фенила);
(4) С3-8циклоалкильной группой (например, циклопропилом) или (5) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, азетидинилом, пирролидинилом, 1,1-диоксидотиоморфолинилом, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (6) С1-6алкильной группы (например, метила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (ί) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, спирокольца (например, 2,8диазаспиро[4.5]декана), замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
К2 является:
(1) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), или (2) 5-12-членной ароматической гетероциклической группой (предпочтительно 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом), 8-12-членной конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, бензотиазолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (б) С3-8циклоалкильной группы (например, циклопропила);
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора); и кольцо А представляет собой:
(1)
каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), или (2) 8-азабицикло [3.2.1] октановое кольцо или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо.
Соединение Н-2.
Соединение (I), в котором К1 является:
(1) С1-6алкильной группой (например, метилом, этилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) циклопропильной группой и (b) индазолильной группой;
(2) С1-6алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами (предпочтительно С1-3 алкоксигруппой (например, метокси));
- 49 029056 (3) аминогруппой, необязательно моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ϊ) атома галогена (например, атома фтора), (ϊϊ) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (ϊϊϊ) пиридильной группы и (ΐν) оксетанильной группы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом), (b) циклопропильной группы, (c) циклопентильной группы, (ά) тетрагидропиранильной группы, (е) тетрагидрофурильной группы и (ί) фенильной группы;
(4) циклопропильной группой или (5) азетидинильной группой, пирролидинильной группой, 1,1-диоксидотиоморфолинильной группой или 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы, (ά) С1-6алкильной группы (например, метила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси), (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (ί) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или
К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро [4.5] деканового кольца, замещенного оксогруппой и необязательно дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами (например, метилом);
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), или (2) пиразолильной группой, оксазолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой, пиридильной группой или бензотиазолильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (ά) циклопропильной группы;
X1 является атомом углерода или атомом азота;
К3 является:
(1) атомом водорода или (2) атомом галогена (например, атомом фтора); и кольцо А представляет собой:
(1)
каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), или (2) 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо.
Соединение 1-1.
Соединение (I), в котором
К1 является 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы и
- 50 029056 (к) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами (например, метокси);
К2 является 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом (предпочтительно пиразолилом, тиазолилом, более предпочтительно пиразолилом)), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила);
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение 1-2.
Соединение (I), в котором
К1 является пирролидинильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы и (к) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 С£-6алкоксигруппами (например, метокси);
К2 является пиразолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой, пиридильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила);
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение 1-1.
Соединение (I), в котором
К1 является 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группой (например, пирролидинилом), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы и (k) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 С£-6алкоксигруппами (например, метокси), и (е) С1-6алкоксигруппы (например, метокси);
К2 является:
(l) С6-14арильной группой (например, фенилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группой (например, пиразолилом, тиадиазолилом, пиридилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-6алкильной группы (например, метила);
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение 1-2.
Соединение (I), в котором
К1 является пирролидинильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
- 51 029056 (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) карбамоильной группы и (ά) С1-балкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 С1-балкоксигруппами (например, метокси), и (е) С1-балкоксигруппы (например, метокси);
К2 является:
(1) фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора) и (b) С1-балкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), или (2) пиразолильной группой, тиадиазолильной группой или пиридильной группой, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома хлора) и (b) С1-балкильной группы (например, метила);
X1 является атомом углерода;
К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
Соединение К-1.
Соединение (I), которое выбрано из (2К)-1-((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрила, (2К)-1-((1 -(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрила, (2К)-4,4-дифтор-1 -((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрила, (3 -фторазетидин-1-ил)(1 -(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)метанона, (1 -(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1-ил)метанона, (1 -(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)((3 8)-3-фторпирролидин-1ил)метанона, (1 -(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)((3 8)-3-фторпирролидин-1 -ил)метанона,
Ы-бензил-М-(2-фторэтил)-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамида,
Ы-(4-фторбензил)-М-(2-фторэтил)-4-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперазин-1 карбоксамида, ((3 8)-3-фторпирролидин-1 -ил)(1-(4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)метанона, (3 -фторазетидин-1-ил)(1 -(4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанона, (1 -(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1 -ил)метанона и (1 -(4-(4-циклопропил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1ил)метанона.
Соединение К-2.
(2К)-1-((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
Соединение К-3.
(2К)-1-((1 -(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
Соединение К-4.
(2К)-4,4-дифтор-1 -((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
Если соединение (I) представляет собой соль, их примеры включают соли металлов, соль аммония, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислотными аминокислотами и подобные. Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и подобные; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и подобные; соль алюминия и подобные. Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,б-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином и подобными. Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и
- 52 029056 подобными. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной, уксусной, трифторуксусной, фталевой, фумаровой, щавелевой, винной, малеиновой, лимонной, янтарной, яблочной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой кислотами и подобными.
Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и подобными. Предпочтительные примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и подобными.
Из них предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Например, если соединение имеет кислотную функциональную группу, его примеры включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т. д.), соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония и т.д., и если соединение имеет основную функциональную группу, его примеры включают соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные, и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные.
Способ получения.
Соединение по настоящему изобретению и исходные соединения могут быть получены известным способом, например, способом, показанным на следующей схеме, и подобными. Далее комнатная температура, как правило, означает 0-40°С и, если не указано иное, каждый символ в химических структурных формулах, описанных на схемах, является таким, как определено выше. В формулах каждое соединение включает соли, и примеры таких солей включают соли, подобные солям соединения по настоящему изобретению и подобным. Соединение, полученное на каждой стадии, может быть использовано непосредственно в виде реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для следующей реакции. Оно также может быть выделено из реакционной смеси обычным способом, и может быть легко очищено методами разделения, такими как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и подобные. Если соединение в формуле коммерчески доступно, коммерчески доступный продукт также может быть использован непосредственно. Когда каждое кольцо в формуле (I) имеет заместитель, соответствующий предшественник также имеет подобный заместитель.
Если исходное соединение имеет аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксильную группу или гетероциклическую группу, эти группы могут быть защищены защитной группой, обычно применяемой в химии пептидов, и подобными. Удалением защитной группы, необходимым после реакции, можно получить желаемое соединение. Введение и удаление защитных групп может проводиться известными методами, например методом, описанным в РгоЮсИуе Огоирк ίη Огдашс δуηίЪе8^8, 3гб Еб., ΐοΗη \УПеу апб δοηκ, 1пс. (1999) (ΤЬеοбο^а ^. Огеепе, Ре1ег О.М. \УШ8). Предпочтительные примеры защитных групп включают трет-бутилкарбаматную группу, бензилкарбаматную группу, бензильную группу, метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу и подобные.
Примеры уходящей группы для ЬО1-ЬО3 включают атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.д.), С1-6алкилсульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.д.), С1-6алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) и подобные. Кроме того, заместитель, способный преобразовываться в уходящую группу, включен в ЬО1-ЬО3, и он может быть преобразован в уходящую группу с применением известных реакций на желаемой стадии. Например, если ЬО1-ЬО3 являются метилсульфанильной группой, ее преобразовывают в метансульфонильную группу реакцией окисления.
Каждая представленная ниже стадия может проводиться без растворителя или с растворением или суспендированием исходного соединения в подходящем растворителе перед реакцией. В этом случае, растворитель может быть использован отдельно или один или более типов этих растворителей могут быть смешаны в соответствующем двойном соотношении и использованы. Конкретные примеры растворителя, используемого в способе получения соединения по настоящему изобретению, включают следующие:
спирты: метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, трет-амиловый спирт, 2метоксиэтанол и т. д.;
простые эфиры: диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.;
ароматические углеводороды: бензол, хлорбензол, толуол, ксилол и т.д.; насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.д.;
амиды: Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид, Νметилпирролидон и т.д.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2дихлорэтан и т.д.;
нитрилы: ацетонитрил, пропионитрил и т.д.; сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.д.;
- 53 029056 органические основания: триэтиламин, пиридин, лутидин и т.д.; кислые ангидриды: уксусный ангидрид и т.д.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д.;
неорганические кислоты: хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.д.; сложные эфиры: метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.д.; кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т. д.
Конкретные примеры акцептора основания или кислоты, используемых в способе получения соединения по настоящему изобретению, включают следующие:
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.д.; основные соли: карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т. д.;
органические основания: триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Νметилпирролидин, Ν-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол и т.д.;
алкоксиды металлов: метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.; гидриды щелочных металлов: гидрид натрия, гидрид калия и т.д.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.д.; литийорганические реагенты: метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д. Конкретные примеры кислоты или кислотного катализатора, используемых в способе получения соединения по настоящему изобретению, включают следующие:
неорганические кислоты: хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п.;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т. п.;
кислоты Льюиса: эфирный комплекс трифторида бора, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.д.
Соединение (I) может быть получено в соответствии со способом получения А.
Если не указано иное, каждый символ в общих формулах на схемах являются такими, как определено выше. Каждый Ка является атомом водорода или необязательно замещенной С1-6алкильной группой. Если каждый Ка является необязательно замещенной С1-6алкильной группой, два Ка в комбинации друг с другом необязательно образуют кольцо, такое как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и подобные. К4 является необязательно замещенной углеводородной группой, необязательно замещенной гетероциклической группой или атомом водорода. X2 является необязательно замещенным атомом углерода или атомом азота.
X3 является атомом кислорода или атомом серы.
Примеры необязательно замещенной С1-6алкильной группы для Ка включают группы, такие как необязательно замещенные С1-6алкильные группы для К1.
Примеры необязательно замещенной углеводородной группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для К4 включают группы, такие как необязательно замещенная углеводородная группа и необязательно замещенная гетероциклическая группа для КА, КА или Кв.
Примеры заместителя для необязательно замещенного атома углерода для X2 включают группы, такие как заместитель для необязательно замещенной ароматической гетероциклической группы для К2.
- 54 029056
Способ получения А.
Соединение (6) может быть получено взаимодействием соединения (2) с соединением (3), или соединения (2) с соединением (4), или соединения (2) с соединением (5). Реакцию проводят с использованием соединения (2) и соединения (3), или соединения (2) и соединения (4), или соединения (2) и соединения (5) в присутствии кислотного катализатора, основного или металлического катализатора. Примеры кислотного катализатора включают органические кислоты и подобные. Кислотный катализатор используют в количестве от около 0,05 до 2 моль на 1 моль соединения (2). Примеры основных катализаторов включают основные соли, органические основания, гидриды щелочных металлов, органические литиевые реагенты и подобные. Основание используют в количестве от около 1 до 20 моль на 1 моль соединения (2). Примеры металлического катализатора включают соединения палладия [например, ацетат палладия (II), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11), дихлорбис-(триэтилфосфин)палладий(11), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), [1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс ацетата палладия(Н) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, и подобные], соединения меди [например, йодид меди(1), бромид меди(1) и подобные] и подобные. Металлический катализатор используют в количестве от около 0,000001 до 10 моль на 1 моль соединения (2). Металлический катализатор может использоваться вместе с фосфиновым лигандом [например, трифенилфосфином, 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном, тритрет-бутилфосфином, тетрафторборатом три-трет-бутилфосфина и подобными] или аминным лигандом [например, 8-метилхинолин-1-олом, 1,10-фенантролином, 1,2-диаминоциклогексаном, К,№-диметил-1,2этандиамином и подобными]. Фосфиновый лиганд или аминовый лиганд используют в количестве от около 0,01 до 5 моль на 1 моль соединения (2). Соединение (3), соединение (4) или соединение (5) используют в количестве от около 0,8 до 10 моль на 1 моль соединения (2). Если реакцию проводят с использованием металлического катализатора, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, основные соли и подобные. Основание используют в количестве от около 1 до 20 моль на 1 моль соединения (2). Если реакцию проводят с использованием металлического катализатора, нестабильного к кислороду, например, реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа, такого как газообразный аргон, газообразный азот и подобные. Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока реакции проходит. Его предпочтительные примеры включают спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сложные эфиры, сульфоксиды, вода, смешанные растворители и подобные. Время реакции изменяется в зависимости от типа реагента и используемого растворителя и, как правило, составляет от 1 мин до 200 ч. Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 200°С. Кроме того, облучение микроволнами может ускорять реакцию. Соединение (2), соединение (3), соединение (4) и соединение (5) могут быть коммерчески доступными продуктами, а также могут быть получены известным способом или аналогичным ему способом.
Стадия А-2.
Соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (6) с соединением (7). Реакцию проводят способом, описанным на стадии А-1. Соединение (7) может быть коммерчески доступным продуктом, а также может быть получено известным способом или аналогичным ему способом.
Соединение (6), в котором К2 представляет собой
- 55 029056
также может быть получено из соединения (8) согласно последовательности стадий реакции от стадии А-3 до стадии А-4.
Стадия А-3.
Соединение (10) может быть получено конденсацией соединения (8) с соединением (9). Реакцию конденсации проводят путем взаимодействия соединения (8) или его реакционноспособного производного с соединением (9). Примеры реакционноспособного производного включают галогениды кислоты, такие как хлорангидриды, бромиды кислоты и подобные; амиды кислоты с пиразолом, имидазолом, бензотриазолом и подобными; смешанные ангидриды с уксусной кислотой, пропионовой кислотой, масляной кислотой и подобными; азиды кислоты; активированные сложные эфиры, такие как эфир диэтоксифосфорной кислоты, эфир дифеноксифосфорной кислоты, п-нитрофениловый эфир, 2,4динитрофениловый эфир, цианометиловый эфир, пентахлорфениловый эфир, сложный эфир с Νгидроксисукцинимидом, сложный эфир с Ν-гидроксифталимидом, сложный эфир с 1гидроксибензотриазолом, сложный эфир с 6-хлор-1-гидроксибензотриазолом, сложный эфир с 1гидрокси-1Н-2-пиридоном и подобные; активированные сложные тиоэфиры, такие как 2пиридилтиоэфир, 2-бензотиазолилтиоэфир и подобные, и подобные. Альтернативно, вместо того, чтобы использовать реакционноспособное производное, соединение (8) может взаимодействовать непосредственно с соединением (9) в присутствии подходящего конденсирующего агента. Примеры конденсирующего агента включают Ν,Ν'-дизамещенные карбодиимиды, такие как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (^8С) и подобные; азолиды, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и подобные; дегидратирующие агенты, такие как ^этоксикарбонил-2-этокси1,2-дигидрохинолин, хлорокид фосфора, алкоксиацетилен и подобные; соли 2-галогенопиридиния, такие как йодид 2-хлорметилпиридиния, йодид 2-фтор-1-метилпиридиния и подобные; фосфорилцианиды, такие как диэтилфосфорилцианид и подобные; гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония (НАТИ), тетрафторборат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,^№,№-тетраметилурония и подобные. Считают, что реакция проходит через реакционноспособное производное соединения (8) при использовании конденсирующего агента. Соединение (9) обычно используют в количестве от около 0,8 до 5 моль на 1 моль соединения (8) или его реакционноспособного производного. Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока реакции проходит. Его предпочтительные примеры включают простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания, их смешанные растворители и подобные. Кроме того, когда в результате реакции выделяется кислое вещество, реакция может быть проведена в присутствии акцептора кислоты для удаления кислого вещества из реакционной системы. Примеры такого акцептора кислоты включают основные соли, органические основания и подобные. Кроме того, например, основные соли, органические основания и подобные также могут быть использованы для ускорения реакции. Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа реагента и используемого растворителя, оно, как правило, составляет от 1 мин до 72 ч. Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 100°С. Соединение (8) и соединение (9) могут быть коммерчески доступными продуктами, а также могут быть получены известным способом или аналогичным ему способом.
Стадия А-4.
Соединение (6) может быть получено обработкой соединения (10) кислотой или дегидратирующим агентом. Примеры кислоты включают органические кислоты, неорганические кислоты и подобные. Кислоту используют в количестве 1-50 моль на 1 моль соединения (10). Примеры дегидратирующего агента включают оксихлорид фосфора, метилкарбамат-Ы-(сульфонилтриэтиламмония) (реагент Бургесса) и подобные. Дегидратирующий агент используют в количестве 1-10 моль на 1 моль соединения (10). При желании реакция также может проводиться в присутствии сульфилирующего агента. Примеры сульфилирующего агента включают 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадфосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) и подобные. Сульфилирующий агент используют в количестве от около 1 до 10 моль на 1 моль соединения (10). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока реакции проходит. Его предпочтительные примеры включают простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания, их смешанные растворители и подобные. Кроме того, когда в результате реакции выделяется кислое вещество, реакция может быть проведена в присутствии акцептора кислоты для удаления кислого вещества из реакционной системы. Примеры такого акцептора кислоты включают основные соли, органические основания и подобные. Кроме того, например, основные соли, органические основания и подобные также
- 56 029056 могут быть использованы для ускорения реакции. Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа реагента и используемого растворителя, оно, как правило, составляет от 1 мин до 72 ч. Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 150°С.
В соединении (I), например, соединение (1с), также может быть получено из соединения (1а) с применением способа получения В, описанного ниже. Кроме того, соединение (I), например, соединение (1е), также может быть получено из соединения (И) с применением способа получения В, описанного ниже.
К5 и К8, каждый, являются необязательно замещенной углеводородной группой.
Кб и К7, каждый, являются атомом водорода, С1-10алкильной группой, С2-10алкенильной группой, С3-10циклоалкильной группой, С3-10циклоалкенильной группой, Сб-14арильной группой, С7-14аралкильной группой, С8-13арилалкенильной группой или гетероциклической группой (например, ароматической гетероциклической группой, неароматической гетероциклической группой), каждая из которых является необязательно замещенной, или ацильной группой, или Кб и К7 в комбинации необязательно образуют замещенную гетероциклическую группу.
А1 является необязательно дополнительно замещенным и необязательно мостиковым пиперидиновым кольцом, и А2 является необязательно дополнительно замещенным и необязательно мостиковым пиперазиновым кольцом.
Кольцо А1 и А2 необязательно имеют 1-5 (предпочтительно 1-3) заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В. Если заместителей несколько, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры мостикового пиперидинового кольца и мостикового пиперазинового кольца включают 8-азабицикло [3.2.1] октан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло [3.1.0] гексан и подобные.
Примеры необязательно замещенной углеводородной группы для К5 или К8 включают группу, аналогичную необязательно замещенной углеводородной группе, описанной для КА, КА или Кв.
Примеры необязательно замещенной углеводородной группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для Кб или К7 включают группу, аналогичную необязательно замещенной углеводородной группе и необязательно замещенной гетероциклической группе, описанных для КА, КА или Кв.
Примеры необязательно замещенной гетероциклической группы для Кб или К7 в комбинации включают группу, аналогичную необязательно замещенной гетероциклической группе, описанной для
КА т>А' т>В' , К или К .
Способ получения В.
Соединение (1Ь) может быть получено гидролизом соединения (1а). Реакция гидролиза может проводиться с использованием неорганического основания или неорганической кислоты, в условиях реакции, обычно используемых для реакции гидролиза. Она может проводиться известным способом, например, способом, описанным в Рго1ес1Уе Огоирз ίη Огдашс 8уп1Иез1з, 3гс1 Εά., УПеу-Шегзшепсе (1999) (ТИеобога У. Огеепе, Ре1ег О. М. Уи1з) или подобными.
Стадия В-2.
Соединение (1с) может быть получено конденсацией соединения (1Ь) с соединением (11). Реакция проводится по методике, описанной в способе А-3. Соединение (11) может быть коммерчески доступным продуктом, а также может быть получено известным способом или аналогичным ему способом.
Стадия В-3.
Соединение (12) может быть получено удалением карбаматной группы соединения (Ιά). Удаление карбаматной группы может проводиться известным способом, например, способом, описанным в Рго1есЩе Огоирз ίη Огдашс 8уп1Иез1з, 3Γά Εά. УПеу-ИПегзслепсе (1999) (ТИеобога У. Огеепе, Ре1ег О. М. Уи1з) или подобными.
- 57 029056
Стадия В-4.
Соединение (1е), может быть получено конденсацией соединения (12) с соединением (11) (Κ1=Ν(Κ6)(Κ7)) или соединением (13).
Если соединение (12) конденсируют с соединением (13), реакцию проводят по методике, описанной в способе А-3.
Если соединение (12) конденсируют с соединением (11), реакцию проводят взаимодействием реакционноспособного производного соединения (12) с соединением (11), прямым взаимодействием соединения (12) с соединением (11) в присутствии подходящего конденсирующего агента, или подобными. Примеры реакционноспособного производного включают карбоксамид с имидазолом и подобным, и подобные. Примеры конденсирующего агента включают фосгены, такие как фосген, трифосген и подобные, азолиды, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и подобные, и подобные. Считается, что реакция проходит через реакционноспособное производное соединения (12) с использованием конденсирующего агента. Соединение (11) обычно используют в количестве от около 0,8 до 5 моль на 1 моль соединения (12) или его реакционноспособного производного. Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Растворитель не имеет особых ограничений до тех пор, пока реакции проходит. Его предпочтительные примеры включают простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, органические ароматические основания, их смешанные растворители и подобные. Кроме того, когда в результате реакции выделяется кислое вещество, реакция может быть проведена в присутствии акцептора кислоты для удаления кислого вещества из реакционной системы. Примеры такого акцептора кислоты включают основные соли, органические основания и подобные. Кроме того, например, основные соли, органические основания и подобные также могут быть использованы для ускорения реакции. Хотя время реакции изменяется в зависимости от типа реагента и используемого растворителя, оно, как правило, составляет от 1 мин до 72 ч. Температура реакции предпочтительно составляет 0-100°С. Соединение (13) может быть коммерчески доступным продуктом, а также может быть получено известным способом или аналогичным ему способом.
Исходное соединение и/или полученное промежуточное соединение для соединения (I) может образовывать соль. Хотя соль не имеет особых ограничений до тех пор, пока реакция проходит, ее примеры включают соли, такие как соли, необязательно образованные соединением (I) и подобным, и подобные.
Конфигурационные изомеры (Е, Ζ формы) соединения (I) могут быть выделены и очищены при наличии изомеризации, например, в соответствии с обычными способами разделения, такими как экстракция, перекристаллизация, дистилляция, хроматография и подобные, с получением чистого соединения. Кроме того, соответствующий чистый изомер может быть получен изомеризацией двойной связи с применением нагревания, кислотного катализатора, комплекса переходного металла, металлического катализатора, радикального катализатора, легкого облучения или сильного основного катализатора и подобных, способом, описанным в Еккеп Кадаки Кои/а (Соигкек ίη Е\рептеШа1 СЬеш181гу) 14 (ТИе СЬешка1 8ос1е1у οί 1арап е6.), р. 251-253, 4'1' Ε6ίίίοη Еккеп Кадаки Кои/а 19 (ТИе СЬешка1 8ос1е1у οί 1арап е6.), р. 273-274 или аналогичными способами.
Соединение (I) содержит стереоизомеры в зависимости от типа заместителя, и каждый стереоизомер и их смеси включены в настоящее изобретения.
Соединение (I) может быть гидратом или не гидратом.
При желании соединение (I) может быть синтезировано проведением реакции снятия защиты, реакции ацилирования, реакции алкилирования, реакции гидрирования, реакции окисления, реакции восстановления, реакции удлинения углеродной цепи, реакцией обмена заместителей по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Когда желаемый продукт получают в свободной форме указанной выше реакцией, он может быть преобразован в соль в соответствии с обычным способом, или когда желаемый продукт получают в виде соли, она может быть преобразована в свободную форму или другую соль в соответствии с обычным способом.
Полученное таким образом соединение (I) также может быть выделено и очищено из реакционной смеси известным способом, таким как фазовый переход, концентрация, экстракция растворителем, дистилляция, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и подобные.
Если соединение (I) содержит конфигурационный изомер, диастереомер, конформер и подобные, при желании, каждый из них может быть выделен согласно указанным выше способам отделения и очистки. Кроме того, когда соединение (I) является рацемическим, 6-форма и 1-форма могут быть выделены обычным оптическим разделением.
В каждой из приведенных выше реакций, если соединение имеет функциональную группу, такую как аминогруппа, гидроксигруппа или карбоксигруппа, реакцию можно осуществлять после того, как защитную группу, которую обычно используют в химии пептидов, и подобные введена в эти группы. Желаемое соединение может быть получено удалением защитной группы, как необходимо после реакции.
Примеры защитной группы включают формил, С1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил и
- 58 029056
т.д.), фенилкарбонил, С1-6алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил, С7-10аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.), тритил, фталоил и подобные, каждый из которых является необязательно замещенным. Примеры заместителя включают атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), С£-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, валерил и т.д.), нитро и подобные. Число заместителей составляет, например, 1-3.
Способ удаления защитной группы может быть осуществлен по известной методике и, например, по методике с использованием кислоты, основания, ультрафиолетовых лучей, гидразина, фенилгидразина, Ν-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия и подобных, может применяться метод восстановления и подобные.
Соединение, полученное таким образом (I), его другое промежуточное соединение и его исходные соединения могут быть выделены и очищены из реакционной смеси известным способом, например, экстракцией, концентрацией, нейтрализацией, фильтрованием, дистилляцией, перекристаллизацией, колоночной хроматографией, тонкослойной хроматографией, препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (препаративной ВЭЖХ), препаративной жидкостной хроматографией среднего давления (препаративной ЖХ среднего давления) и подобными.
Соль соединения (I) может быть получена в соответствии с известным способом. Например, когда соединение (I) является основным соединением, она может быть получена добавлением неорганической кислоты или органической кислоты, или когда соединение (I) является кислотным соединением, она может быть получена добавлением органического основания или неорганического основания.
Когда соединение (I) содержит оптический изомер, каждый оптический изомер и его смесь включены в объем настоящего изобретения, и такие изомеры могут быть подвергнуты оптическому разрешению или могут быть получены, в соответствии с известным способом, при желании.
Когда соединение (I) содержит конфигурационный изомер, диастереомер, конформер или подобные, каждый из них может быть выделен указанным выше способом разделения и очистки, при желании. Кроме того, когда соединение (I) является рацемическим, δ-форма и К-форма могут быть выделены известным оптическим разделением.
Когда соединение (I) содержит стереоизомер, каждый изомер и его смесь включены в объем настоящего изобретения.
Соединение (I) может быть пролекарством, и пролекарство соединения (I) является соединением, которое преобразовывается в соединение (I) в результате реакции с ферментом, желудочной кислотой и т.п. в физиологических условиях ш νίνο, т.е. соединение, которое проходит ферментативное окисление, восстановление, гидролиз и тому подобное, преобразовываясь в соединение (I), и соединение, которое проходит гидролиз и подобное под воздействием желудочной кислоты, и т.д. с преобразованием в соединение (I).
Примеры пролекарства соединения (I) включают:
(1) соединение, полученное путем подвергания аминогруппы в соединении (I) ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, полученное путем подвергания аминогруппы в соединении (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метоксикарбонилированию, тетрагидрофурилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию, трет-бутилированию, этоксикарбонилированию, третбутоксикарбонилированию, ацетилированию, циклопропилкарбонилированию и подобным);
(2) соединение, полученное путем подвергания гидроксигруппы в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или боронированию (например, соединение, полученное путем подвергания гидроксигруппы в соединении (I) ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинокарбонилированию и подобным);
(3) соединение, полученное путем подвергания карбоксильной группы в соединении (I) этерификации или амидированию (например, соединение, полученное путем подвергания карбоксильной группы в соединении (I) этильной этерификации, фенильной этерификации, карбоксиметильной этерификации, диметиламинометильной этерификации, пивалоилоксиметильной этерификации, этоксикарбонилоксиэтильной этерификации, фталидильной этерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной этерификации, циклогексилоксикарбонилэтильной этерификации или метиламидированию и т.д.). Любые из этих соединений могут быть получены из соединения (I) известным способом.
Пролекарством соединения (I) также может быть соединение, которое преобразовывается в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в 'ΊΥΑΚϋΗΓΝ ιτο ΚΑΣΗΑΤδυ (^еνеίοртеηΐ οί РЬагтасеийсак), νοί. 7, Эек1дп οί Μοίесиίеκ, р. 163-198, РиЪйкйеб Ъу ΗΚΟΚΑνΑ δΗΟΤΕΝ (1990).
В данном описании соединение (I) и его пролекарство иногда вместе обозначаются как соединение по настоящему изобретению.
Когда соединение (I) имеет изомеры, такие как оптический изомер, стереоизомер, позиционный изомер, ротамер и подобные, такие изомеры и их смеси также включены в соединение (I). Например, когда соединение (I) имеет оптические изомеры, оптический изомер, отделенный от этого соединения, также включен в соединение (I). Эти изомеры могут быть получены в виде отдельного продукта с при- 59 029056 менением известных методов синтеза или способов разделения (например, концентрированием, экстракцией растворителем, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и т.д.).
Соединение (I) может представлять собой кристалл, и отдельные кристаллические формы и смесь кристаллических форм включены в соединение (I). Кристалл может быть получен кристаллизацией с применением известного способа кристаллизации.
Соединение (I) может быть гидратом, негидратом, сольватом или несольватом.
Соединение (I) может быть мечено изотопом (например, 3Н, С. 14С, 18Р, 35δ, 1251 и т.д.) и подобными.
Соединение (I) также включает форму превращения дейтерия, где 1Н преобразовывается в 2Η(Ό).
Соединение (I) может быть фармацевтически приемлемым сокристаллом или его солью. Сокристалл или его соль означают кристаллическое вещество, состоящее из двух или более отдельных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых обладает различными физическими свойствами (например, структура, температура плавления, теплота плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность, и т.д.). Сокристалл или его соль могут быть получены в соответствии с известным методом сокристаллизации.
Соединение (I) также может быть использовано в качестве индикатора ПЭТ.
Соединение по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и может применяться как таковое или в форме фармацевтической композиции, полученной путем смешивания с фармакологически приемлемым носителем и т.д., у млекопитающих (например, человека, мыши, крысы, кролика, собаки, кошки, крупного рогатого скота, лошадей, свиней, обезьян) в качестве средства для профилактики или лечения различных заболеваний, которые будут описаны ниже.
В качестве фармакологически приемлемых носителей могут использоваться различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве фармацевтических материалов. Они включают эксципиенты, лубриканты, связующие вещества и дезинтегрирующие агенты для твердых композиций, или растворители, солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, изотонические агенты, буферные агенты и смягчающие агенты для жидких композиций, и подобные, и препаративные добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители и подобные, которые могут быть добавлены при необходимости.
Предпочтительные примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, Ό-маннит, Ό-сорбит, крахмал, желатинизированный крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, аравийскую камедь, пуллулан, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический силикат алюминия и алюминометасиликат магния.
Предпочтительные примеры лубриканта включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный диоксид кремния.
Предпочтительные примеры связующего агента включают желатинизированный крахмал, сахарозу, желатин, аравийскую камедь, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, Ό-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Предпочтительные примеры дезинтегранта включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкроскармеллозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, легкую безводную кремниевую кислоту и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.
Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекций, физиологический раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и хлопковое масло.
Предпочтительные примеры солюбилизирующих агентов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.
Предпочтительные примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, глицерилмоностеарат и подобные; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и подобные; полисорбаты и полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло.
Предпочтительные примеры изотонического агента включают хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит, Ό-сорбит и глюкозу.
Предпочтительные примеры буферов включают буферы, такие как фосфат, ацетат, карбонат, цитрат и подобные.
Предпочтительные примеры смягчающих агентов включают бензиловый спирт.
Предпочтительные примеры консерванта включают п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфит и аскорбат.
Предпочтительные примеры красителя включают водные водорастворимые красители на основе
- 60 029056 пищевых смол (например, пищевые красители, такие как пищевой красный № 2 и 3, пищевой желтый № 4 и 5, пищевой синий № 1 и 2, и подобные), нерастворимые в воде протравные лакообразующие красители (например, соль алюминия указанного выше водорастворимого красителя на основе пищевых смол) и природные красители (например, β-каротин, хлорофилл, красный оксид железа).
Предпочтительные примеры подсластителя включают сахарин натрия, дикалийглицирризинат, аспартам и стевию.
Примеры дозированных форм фармацевтической композиции включают пероральные препараты, такие как таблетки (включая покрытые сахаром таблетки, покрытые пленкой таблетки, подъязычные таблетки, перорально распадающиеся таблетки), капсулы (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), гранулы, порошки, пастилки, сиропы, эмульсии, суспензии, пленки (например, перорально распадающиеся пленки) и подобные; и парентеральные препараты, такие как инъекции (например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, капельные инфузии), внешние препараты (например, трансдермальные препараты, мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагинальные суппозитории), гранулы, назальные препараты, легочные препараты (ингаляции), глазные капли и подобные.
Их можно соответственно безопасно вводить перорально или парентерально (например, вводить местно, ректально, внутривенно).
Эти препараты могут быть препаратами с контролируемым высвобождением (например, микрокапсулами с пролонгированным высвобождением), такими как препараты с немедленным высвобождением, препараты с замедленным высвобождением и подобные.
Фармацевтические композиции могут быть получены обычными способами, применяемыми в фармацевтической области, например, методом, описанным в .Тарапеке РЬагтасорое1а, и подобными.
Хотя доля соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции изменяется в зависимости от дозированной формы, дозы соединения по настоящему изобретению и подобных, она, например, составляет от около 0,1 до 100 мас.%.
В процессе производства пероральной дозированной формы, при необходимости, может наноситься покрытие с целью маскировки вкуса, улучшения энтеросолюбильных свойств или долговечности.
Примеры основного покрытия, используемого в качестве покрытия, включают сахарное покрытие, водорастворимое пленочное покрытие, энтеросолюбильное пленочное покрытие и пленочное покрытие с замедленным высвобождением.
В качестве сахарного покрытия используют сахарозу. Более того, один или более видов выбирают из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, пуллулана, карнаубского воска и подобных, и они могут использоваться в комбинации.
Примеры водорастворимого пленочного покрытия включают целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.д.; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, аминоалкилметакрилат сополимер Е [Еийгадй Е (торговое название)], поливинилпирролидон и т.д.; и полисахариды, такие как пуллулан и т. д.
Примеры энтеросолюбильного пленочного покрытия включают целлюлозные полимеры, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинатацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы и т.д.; акриловые полимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты Ь [Еийгадй Ь (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты ЬЭ [Еийгадй Ь30Ό55 (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты δ [Еийгадй δ (торговое название)] и т.д.; и природные вещества, такие как шеллак и подобные.
Примеры пленочного покрытия с замедленным высвобождением включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и т.д.; и акриловые полимеры, такие как сополимер аминоалкилметакрилата КБ [ЕийгадИ КБ (торговое название)], суспензия сополимера этилакрилата-метилметакрилата [Еийгадй ИЕ (торговое название)] и т.д.
Описанные выше покрытия могут быть использованы после смешивания двух или более их видов в соответствующих соотношениях. Для нанесения покрытия, например, может использоваться светозащитный агент, такой как оксид титана, красный оксид железа и подобные.
Соединение по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью (например, острой токсичностью, хронической токсичностью, генетической токсичностью, репродуктивной токсичностью, кардиотоксичностью, канцерогенностью) и низкими побочными эффектами. Поэтому он может быть использован в качестве средства для профилактики или лечения или диагностики различных заболеваний у млекопитающих (например, человека, коровы, лошади, собаки, кошки, обезьяны, мыши, крысы).
Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим СН24Н действием и может подавлять гибель нейронов, увеличение Αβ, внутримозговое воспаление и подобные.
Соответственно, соединение по настоящему изобретению применяют для профилактики, улучшения симптомов, подавления прогрессирования или терапии заболеваний, связанных с гиперактивностью СН24Н, например, нейродегенеративных заболеваний.
- 61 029056
В настоящем описании нейродегенеративное заболевание означает заболевание, связанное с дегенерацией нервной ткани.
Конкретные примеры нейродегенеративных заболеваний включают болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное нарушение, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, черепно-мозговую травму, инфаркт головного мозга, глаукому и подобные.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению применяют для профилактики, улучшения симптомов, подавления прогрессирования или терапии заболеваний, связанных с гиперактивностью СН24Н, например, эпилепсии, шизофрении, судороги и подобных.
Доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от пациента, которому его вводят, способа введения, нацеленной болезни, симптомов и т. д. Например, при пероральном введении взрослому пациенту (масса тела 60 кг), доза составляет от около 0,01 до 100 мг/кг массы тела на дозу, предпочтительно от 0,05 до 30 мг/кг массы тела на дозу, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела на дозу, и это количество желательно вводить от одного до трех раз в день.
Когда соединение по настоящему изобретению применяют в отношении вышеуказанных заболеваний, оно может применяться в подходящем сочетании с лекарственными средствами или способом лечения, обычно применяемыми для этого заболевания.
Примеры лекарственных средств (далее названных сопутствующий препарат), используемых в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, галантамин, занапезил и т.д.), агенты против деменции (например, мемантин), ингибиторы производства, секреции, накопления, коагулирования и/или осаждения βамилоидного белка, ингибиторы β-секретазы (например, 6-(4-бифенилил)метокси-2-[2-(Х,Ыдиметиламино)этил]тетралин, 6-(4-бифенилил)метокси-2-(Х,Ы-диметиламино)метилтетралин, 6-(4бифенилил)метокси-2-(Х,Ы-дипропиламино)метилтетралин, 2-(Х,Ы-диметиламино)метил-6-(4'метоксибифенил-4-ил)метокситетралин, 6-(4-бифенилил)метокси-2-[2-(Х,Ы-диэтиламино)этил]тетралин, 2-[2-(Х,Ы-диметиламино)этил]-6-(4'-метилбифенил-4-ил)метокситетралин, 2-[2-(Ν,Νдиметиламино)этил]-6-(4'-метоксибифенил-4-ил)метокситетралин, 6-(2',4'-диметоксибифенил-4ил)метокси-2-[2-^^-диметиламино)этил]тетралин, 6-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]метокси-2-[2^^-диметиламино)этил]тетралин, 6-(3',4'-диметоксибифенил-4-ил)метокси-2-[2-^^диметиламино)этил]тетралин, его оптически активные формы, его соль и его гидрат, ОМ99-2 (ΨΘ 01/00663)), ингибитор γ-секретазы, ингибитор коагулирования β-амилоидного белка (например, ΡΤΙ00703, ΆΕΖΗΕΜΕΌ (N0-531), ΡΡΙ-368 (ΙΡ-Λ-11-514333), ΡΡΙ-558 (ΙΡ-Λ-2001-500852), 8КЕ-74652 (Βίοсйет. ί. (1999), 340(1), 283-289)), β-амилоидная вакцина, β-амилоидная протеаза и подобные, стимуляторы функции мозга (например, анирацетам, ницерголин), другие терапевтические средства против болезни Паркинсона [(например, агонисты допаминового рецептора (например, Ε-ΌΘΡΆ, бромокриптин, перголид, талипексол, прамипексол, каберголин, амантадин), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) (например, депренил, селегилин, ремацемид, рилузол), антихолинергические агенты (например, тригексифенидил, бипериден), ингибиторы СОМТ (например, энтакапон)], терапевтическое средство против бокового амиотрофического склероза (например, рилузол и т.п., нейротрофический фактор), терапевтическое средство против отклонений аномального поведения и подобных явлений вследствие прогрессирования деменции (например, седативные лекарственные средства, противотревожные лекарственные средства), ингибиторы апоптоза (например, СΡI-1189, ΙΌΝ-6556, СЕР-1347), промоторы нейронной дифференциации или регенерации (например, летеприним, ксалипроден (8К-57746-Л), 8Β-216763, Υ-128, УХ-853, прозаптид, 5,6-диметокси-2-[2,2,4,6,7-пентаметил-3-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1-бензофуран5-ил]изоиндолин, 5,6-диметокси-2-[3-(4-изопропилфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидро-1бензофуран-5-ил]изоиндолин, 6-[3-(4-изопропилфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидро-1-бензофуран5-ил]-6,7-дигидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-Г]изоиндол и его оптически активные формы, их соли и гидраты), антидепрессанты (например, дезипрамин, амитриптилин, имипрамин, трамадол), противоэпилептические лекарственные средства (например, ламотриджин), противотревожные лекарственные средства (например, бензодиазепин), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (например, мелоксикам, теноксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин, индометацин), модифицирующие болезнь противоревматические лекарственные средства (ΌΜΛΕΟ). антицитокиновые лекарственные средства (например, ингибиторы ΤΝΡ, ингибиторы МАР-киназы), стероидные лекарственные средства (например, дексаметазон, гексестрол, кортизон ацетат), терапевтические средства от недержания мочи или частого мочеиспускания (например, флавоксата гидрохлорид, оксибутинина гидрохлорид, пропиверина гидрохлорид), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил (цитрат)), агонисты допамина (например, апоморфин и т.д.), антиаритмические лекарственные средства (например, мексилетин), половые гормоны или их производные (например, прогестерон, эстрадиол, эстрадиола бензоат), терапевтические средства для остеопороза (например, альфакальцидол, кальцитриол, элкатонин, кальцитонин лосося, эстриол, иприфлавон, памидронат динатрия, гидрат алендроната натрия, инкадронат динатрия), паратиреоидный гормон (ПТГ), антагонисты рецептора кальция, терапевтические препараты от бессонницы (например, бензодиазепиновые лекарственные средства, небензодиазепиновые ле- 62 029056 карственные средства, агонисты мелатонина), терапевтические препараты против шизофрении (например, типовые нейролептические средства, такие как галоперидол и подобные; атипичные нейролептические средства, такие как клозапин, оланзапин, рисперидон, арипипразола и подобные; лекарственные средства, действующие на рецептор метаботропного глутамата или рецептор конъюгированного с ионным каналом глутамата; ингибитор фосфодиэстеразы) и подобные.
Кроме того, комбинированное применение со способом трансплантации нервных стволовых клеток или нервных клеток-предшественников, полученных из эмбриональных стволовых клеток или нервной ткани, или фетальной нервной ткани, и комбинированное применение с фармацевтическим средством, таким как иммунодепрессант после трансплантации, и подобными.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может применяться в комбинации со следующими сопутствующими лекарственными средствами.
(1) Терапевтическое средство для лечения диабета.
Например, препараты инсулина (например, препараты животного инсулина, извлеченного из поджелудочной железы крупного рогатого скота, свиньи; препараты человеческого инсулина, генетически синтезированы с применением ЕксЬепсЫа той, дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производные инсулина (например, 1Ν8-1), препарат инсулина для перорального введения), усилитель чувствительности рецепторов к инсулину (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, эдаглитазон, метаглидазен, навеглитазар, АМС-131, ТНК-0921), ингибитор α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуанид (например, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимулятор секреции инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или его гидрат кальциевой соли, глюкозозависимый стимулятор секреции инсулина (например, [(38)-6-({2',6'-диметил-4'-[3(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота или его соль), ингибитор дипептидилпептидазы IV (например, алоглиптин, вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, Т-6666, Т8-021), β3-агонист (например, А1-9677), агонист СРК40, агонист рецептора СЬР1 [например, СЬР-1, СЬР-1МК агент, NN-2211, АС-2993 (эксендин-4), ВЙМ-51077, А1Ъ(8,35)ЬСЬР1(7,37)ХН2, СЭС-1131], агонист амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибитор глюконеогенеза (например, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибитор 8СЬиТ (сотранспортера натрийглюкозы) (например, Т-1095), ингибитор Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы (например, ΒνΤ-3498), адипонектин или его агонист, ингибитор П<К (например, А8-2868), препараты, улучшающие резистентность к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Εο-28-1675), СР (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) и подобные.
(2) Терапевтические средства для лечения осложнений диабета.
Например, ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112), нейротрофический фактор и увеличивающий его агент (например, ΝΌΡ, ΝΤ-3, ΒΌΝΡ, нейротрофические факторы и увеличивающий агенты, описанные в АО 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол)), препараты, способствующие регенерации нервов (например, Υ-128), ингибитор РКС (например, мезилат рубоксистаурина), ингибитор АСЕ (например, АЬТ946, пимагедин, пиратоксантин, бромид Νфенацилтиазолия (АЬТ766), АЬТ-711, ЕХО-226, пиридоксамин пиридорина), активные поглотители кислорода (например, тиоктовая кислота), мозговые сосудорасширяющие средства (например, тиаприд, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, ΒIМ23190), ингибитор апоптоза регулирующей сигнал киназы-1 (А8К-1) и подобные.
(3) Терапевтическое средство для лечения гиперлипидемии.
Например, соединения статина (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин или его соль (например, соль натрия, соль кальция)), ингибиторы сквален-синтетазы (например, ацетат лапаквистата или его соль), соединения фибрата (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибитор АСАТ (например, авасимиб, эфлуцимиб), анионообменная смола (например, колестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этил эйкозапентат, растительные стерины (например, соевый стерин, гамма-оризанол) и подобные.
(4) Антигипертензивные препараты.
Например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонист ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, лозартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил4-ил]метил]-2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, азилсартан, азилсартан медоксомил), антагонист кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), средство раскрытия калиевого канала (например, левкромакалим, Ь-27152, АЬ 0671, N№-121), клонидин и подоб- 63 029056 ные.
(5) Средства против ожирения.
Например, средство против ожирения центрального действия (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты рецептора МСН (например, 8В-568849; 8ΝАР-7941; соединения, описанные в \УО 01/82925 и \УО 01/87834); антагонист нейропептида Υ (например, СР-422935); антагонист каннабиноидного рецептора (например, 8К-141716, 8К-147778); антагонист грелина; ингибитор 11βгидроксистероидной дегидрогеназы (например, ВУТ-3498)), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, цетилистат), 33-агонист (например, А1-9677, ΑΖ40140), аноректические пептиды (например, лептин, СЭТР (цилиарный нейротрофический фактор)), агонист холецистокинина (например, линтитрипт, РРЬ-15849), анорексигенное средство (например, Р-57) и подобные.
(6) Диуретики.
Например, производные ксантина (например, салицилат теобромина натрия, салицилат теобромина кальция), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), препарат антиальдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и подобные.
(7) Химиотерапевтическое средство.
Например, алкилирующие средства (например, циклофосфамид, ифосфамид), метаболические антагонисты (например, метотрексат, 5-фторурацил или его производные), противораковые антибиотики (например, митомицин, адриамицин), растительные противораковые агенты (например, винкристин, виндезин, таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и подобные. Среди них предпочтительными являются фуртулон и неофуртулон, которые являются производными 5-фторурацила.
(8) Иммунотерапевтическое средство.
Например, микроорганизм или бактериальные компоненты (например, производные мурамилдипептида, пицибанил), полисахариды, обладающие усиливающим иммунитет действием (например, лентинан, шизофиллан, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (например, интерферон, интерлейкин (ИЛ)), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор эритропоэтин) и подобные, предпочтительно, интерлейкины, такие как ГЬ-1, 1Ь-2, 1Ь12 и подобные.
(9) Антитромботическое средство.
Например, гепарин (например, гепарин натрия, гепарин кальция, дальтепарин натрия), варфарин (например, варфарин калия), антитромбиновый препарат (например, аргатробан), тромболитическое средство (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибитор агрегации тромбоцитов (например, тиклопидина гидрохлорид, цилостазол, этилэйкозапентат, берапрост натрия, сарпогрелата гидрохлорид) и подобные.
(10) Препарат, улучшающий кахексию.
Например, ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин и т.д.) [Сапсег КекеагсЬ, νοί. 49, р. 5935-5939,1989], производные прогестерона (например, мегестрол ацетат) [1оигпа1 οί С1шюа1 Опсо1оду, νοί. 12, р. 213-225, 1994], глюкостероиды (например, дексаметазон и т.д.), средства на основе метоклопрамида, средства на основе тетрагидроканнабинола (указанные выше публикации), средства, улучшающие метаболизм жиров (например, эйкозапентаовая кислота и т.д.) ΙΒπΙίδΙι 1оигпа1 οί Сапсег, νοί. 68, р. 314-318, 1993], гормоны роста, ЮР-1, или антитела к вызывающему кахексию фактору, такому как ΤΝΡα, ЫР, 1Ь-6, онкостатин М и подобные.
Два или более видов указанных выше сопутствующих лекарственных средств можно использовать в комбинации в соответствующем соотношении.
Также возможно применять соединение по настоящему изобретению при каждом из вышеуказанных заболеваний в комбинации с биопрепаратами (например, антителом, вакцинным препаратом), или в виде комбинированной терапии в комбинации с методом генной терапии и подобными.
Примеры антитела и вакцинных препаратов включают вакцинный препарат против ангиотензина II, вакцинный препарат против СЕТР, СЕТР антитело, антитело к ΤΝΡα и антитело к другим цитокинам, βамилоидеый вакцинный препарат, вакцина против диабета 1 типа (например, Э!АРЕР-277 производства РерЮг ЫЛ), анти-ВИЧ антитело, вакцина против ВИЧ и подобные, антитело и вакцинный препарат против цитокина, ренин-ангиотензиновый фермент и его продукт, антитело или вакцинный препарат против фермента или белка, участвующего в метаболизме липидов крови, антитело или вакцинный препарат против фермента или белка, участвующего в свертывании крови или фибринолитической системе, антитело или вакцинный препарат против белка, участвующего в метаболизме глюкозы и резистентности к инсулину.
Кроме того, возможно комбинированное применение с биопрепаратами, вовлеченными в факторы роста, такие как ОН, ЮР и подобные.
- 64 029056
Примеры методов генной терапии включают способ лечения с применением генов, относящихся к цитокину, ренин-ангиотензиновому ферменту и его продукту, О-белку, сопряженному с О-белком рецептору и фосфорилирующему ферменту, способ лечения, связанный с ДНК ловушкой, такой как ΝΡκΒ ловушка и подобные, способ лечения с использованием антисмысла, способ лечения с использованием гена, относящегося к ферменту или белку, вовлеченному в метаболизм липидов крови (например, гена, относящегося к метаболизму, экскреции или абсорбции холестерина или триглицерида или ЛПВПхолестерина или фосфолипидов крови), способ лечения с использованием гена, относящегося к ферменту или белку, вовлеченному в терапию ангиогенеза, направленную на блокаду периферических сосудов и подобную (например, факторы роста, такие как НОР, УБОР и т.д.), способ лечения с использованием гена, относящегося к белку, вовлеченному метаболизм глюкозы или резистентность к инсулину, антисмысловому к цитокину, такому как ΤΝΡ и подобные, и подобные.
Кроме того, возможно применять в комбинации в различными способами регенерации органов, такими как регенерация сердца, регенерация почек, регенерация поджелудочной железы, регенерация кровеносных сосудов и подобные, или трансплантации клеток с применением клеток костного мозга (миеломоноцитов, стволовых миелоидных клеток) или искусственных органов с применением тканевой инженерии (например, искусственного кровеносного сосуда и клеточного пласта сердечной мышцы).
Сроки введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничены, они могут вводиться пациенту одновременно или постадийно. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут вводиться в виде двух видов препаратов, содержащих соответствующие активные ингредиенты, или одного препарата, содержащего оба активных ингредиента.
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определена на основе дозы, применяемой в клинических ситуациях. Соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определено в зависимости от объекта введения, способа введения, целевого заболевания, симптома, комбинации и подобных. Когда объектом введения является человек, например сопутствующее лекарственное средство может быть использовано в количестве 0,01-100 мас.ч. по отношению к 1 мас.ч. соединения по настоящему изобретению.
Примеры
Настоящее изобретение подробно объясняется с помощью представленных ниже примеров, экспериментальных примеров и примеров композиций, которые не должны рассматриваться как ограничивающие, и настоящее изобретения может быть изменено в пределах объема настоящего изобретения.
В представленных ниже примерах комнатная температура, как правило, составляет от около 10°С до около 35°С.
Соотношения, указанные для смешанных растворителей, является объемным соотношением, если не указано иное. % означает мас.%, если не указано иное.
В описании колоночной хроматографии на силикагеле, ΝΗ означает применение связанный аминопропилсиланом силикагель. В ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) С18 означает использование связанного октадецилом силикагеля. Соотношения элюирующих растворителей представляют собой объемные соотношения, если не указано иное.
Аббревиатуры, используемые в описании, означают следующее.
ТГФ: тетрагидрофуран.
ДМЭ: 1,2-диметоксиэтан.
ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид.
ДМА: Ν,Ν-диметилацетамид.
ДМСО: диметилсульфоксид.
ΕδΙ: ионизация электрораспылением.
АРС1: химическая ионизация при атмосферном давлении.
[М+Н]+: пик молекулярного иона.
М: молярная концентрация.
ΙΡΕ: диизопропиловый эфир.
\νδί'.': 1-[3 -(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид.
НАТИ: гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония.
НОВ!: 1-гидроксибензотриазол.
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография.
ΌΙΡΕΑ: Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
ΝΜΡ: ^метил-2-пирролидон.
ΌΡΡΡ: 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен.
Рб2(бЬа)3: трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0).
XаηίρЬο8: 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
1Н ЯМР (спектр протонного ядерного магнитного резонанса) измеряют ЯМР типа преобразования Фурье. Для этого анализа используют АСЭ/БресМанадег (торговое название) и подобные. Пики с очень
- 65 029056 умеренными протонами, такими как гидроксигруппа, аминогруппа и подобные, не описаны.
МС (масс-спектр) измеряют ЖХ/МС (жидкостной хроматографией масс-спектрометрометром). В качестве ΑΡΙ (ионизации при атмосферном давлении) применяют метод ΕδΙ (ионизации электрораспылением) или метод АРС1 (химической ионизации при атмосферном давлении). Данные являются найденными. Обычно наблюдают пик молекулярного иона. Если соединение имеет трет-бутоксикарбонильную группу (-Вос), пик после удаления трет-бутоксикарбонильной группы или трет-бутильной группы может наблюдаться в виде фрагментного иона. Если соединение имеет гидроксигруппу (-ОН), пик после удаления Н2О наблюдается в виде фрагментного иона. В случае соли, обычно наблюдается пик молекулярного иона или пик фрагментарного иона свободной формы. Значения элементного анализа (Анализ) показывают вычисленные значения (рассчитано) и измеренные значения (найдено).
Пример 1.
1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-Х,Ы-диметилпиперидин-4-карбоксамид.
Α) 4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиридин.
Смесь моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,58 г), 4-хлор-3-фторпиридина (2,0 г), 4-хлор1Н-пиразола (1,7 г) и 2-пропанола (10 мл) облучают микроволнами при 130°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, туда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г).
МС (ΑΡΙ+), найдено: 198,2, 200,0.
B) Бензил 4-(диметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси 1-((бензилокси)карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,2 г) и ДМФА (12 мл) добавляют НАТи (2,1 г), триэтиламин (0,83 мл) и раствор диметиламина в ТГФ (2 М, 2,73 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, туда добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (960 мг).
МС (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 291,2.
C) Х,Ы-диметилпиперидин-4-карбоксамид.
Бензил-4-(диметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (960 мг) растворяют в этаноле (15 мл) и этилацетате (15 мл), туда добавляют 10% палладий на углероде (96 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (530 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,31-1,57 (4Н, м), 2,45 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 2,63 (1Н, тт, 1=11,1 Гц, 4,0 Гц), 2,79 (3Н, с), 2,91 (2Н, дт, 1=12,1 Гц, 3,0 Гц), 2,99 (3Н, с), 3,29 (2Н, ушир.с).
Ό) 1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-Х,Ы-диметил-4-карбоксамид.
Смесь 4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиридина (98 мг), Х,Ы-диметилпиперидин-4карбоксамида (160 мг), карбоната калия (140 мг) и ДМА (0,50 мл) облучают микроволнами при 200°С в течение 10 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,57-1,74 (4Н, м), 2,67-2,79 (3Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,86-2,96 (2Н, м), 3,02 (3Н, с), 7,52 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,96 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,48 (1Н, с), 8,77 (1Н, с).
Пример 13.
(3 -экзо)-Х,Х-диметил-8-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]октан-3карбоксамид.
А) трет-Бутил3-(диметилкарбамоил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилат.
Смесь 8-(трет-бутоксикарбонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты (400 мг), гидрохлорида диметиламина (260 мг), НАТИ (770 мг), ΌΙΡΕΑ (0,96 мл) и ДМФА (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют смесью этилацетат/вода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,45-1,56 (11Н, м), 1,60-1,70 (2Н, м), 1,95-2,07 (4Н, м), 2,93 (3Н, с), 3,003,13 (4Н, м), 4,20-4,35 (2Н, м).
- 66 029056
B) Гидрохлорид Ч^диметил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксамида.
К смеси трет-бутил 3-(диметилкарбамоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (440 мг) и этилацетата (4,0 мл) добавляют 4 М смесь хлористый водород/этилацетат (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (340 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,59-1,71 (2Н, м), 1,86-2,06 (6Н, м), 2,81 (3Н, с), 2,99-3,15 (4Н, м), 3,86-4,00 (2Н, м), 8,68 (1Н, ушир.с), 9,39 (1Н, ушир.с).
C) 3-Фтор-4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин.
Смесь моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,83 г), 4-хлор-3-фторпиридина (2,9 г), 4-метил1Н-пиразола (1,9 мл) и 2-пропанола (14 мл) облучают микроволнами при 130°С в течение 2 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,12 (3Н, с), 7,76 (1Н, с), 7,93 (1Н, дд, 1=7,0 Гц, 5,5 Гц), 8,18 (1Н, дд, 1=1,9 Гц, 0,8 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=4,2 Гц).
Ό) (3-Экзо)-НАдиметил-8-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан3-карбоксамид.
Смесь гидрохлорида Ч^диметил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксамида (170 мг), 3-фтор-4-(4метил-1Н-пиразол-1-ил) пиридина (260 мг), карбоната калия (320 мг) и ΝΜΡ (2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 200°С в течение 16 ч. Смесь разбавляют смесью этилацетат/вода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЫН, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,45-1,55 (2Н, м), 1,63-1,72 (2Н, м), 1,98-2,13 (4Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,90-3,03 (4Н, м), 3,05 (3Н, с), 3,59-3,67 (2Н, м), 7,36 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,52 (1Н, с), 8,03-8,07 (1Н, м), 8,20 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,32 (1Н, с).
Пример 21.
1-(4-(1,3-Бензотиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид.
A) 2-(3 -Фторпиридин-4-ил)бензо [б]тиазол.
К смеси 3-фторизоникотиновой кислоты (1,0 г) и ΌΓΡΕΑ (1,9 мл) добавляют 2,4,6-трипропил1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (1,9 мл, 50% этилацетатный раствор) и 2аминобензолтиол (0,76 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи при 70°С. Смесь разбавляют водой и этилацетатом и нагревают до 60°С. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (460 мг).
МС (АИ+): [М+Н]+ 231,1.
B) 1-(4-(1,3-Бензотиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид.
Смесь 2-(3-фторпиридин-4-ил)бензо[б]тиазола (100 мг), N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида (81 мг), карбоната калия (90 мг) и ΝΜΡ (0,50 мл) перемешивают в течение ночи при 150°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (79 мг).
Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,86 (2Н, д, 1=13,0 Гц), 2,24-2,37 (2Н, м), 2,72 (1Н, тт, 1=11,6 Гц, 3,6 Гц), 2,93-3,04 (5Н, м), 3,12 (3Н, с), 3,29 (2Н, д, 1=11,7 Гц), 7,41-7,48 (1Н, м), 7,52 (1Н, тд, 1=7,6 Гц, 1,2 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,52 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,66 (1Н, с).
Пример 33.
(2К)-1-((1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
А) Этил 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь 4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиридина (3,4 г), этилпиперидин-4-карбоксилата (13 мл), карбоната калия (7,1 г) и ΝΜΡ (15 мл) перемешивают при 180°С в течение 4 ч. К смеси добавляют воду при 0°С и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением ука- 67 029056 занного в заголовке соединения (5,3 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 1,16-1,23 (3Н, м), 1,56-1,74 (2Н, м), 1,80-1,93 (2Н, м), 2,37-2,46 (1Н, м), 2,66-2,79 (2Н, м), 2,89 (2Н, дт, 1=12,1 Гц, 3,2 Гц), 4,09 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,96 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,48 (1Н, с), 8,77 (1Н, с).
B) 1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Этил 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат (5,3 г) растворяют в ТГФ (55 мл) и этаноле (20 мл), к смеси добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (12 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь нейтрализуют 1 М хлористоводородной кислотой (24 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,55-1,71 (2Н, м), 1,84 (2Н, дд, 1=13,3 Гц, 3,0 Гц), 2,25-2,39 (1Н, м), 2,64-2,76 (2Н, м), 2,89 (2Н, дт, 1=12,0 Гц, 3,3 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,96 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,48 (1Н, с), 8,77 (1Н, с), 12,27 (1Н, ушир.с).
C) (2К)-1 -((1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
К смеси 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (300 мг) и ДМФА (6,0 мл) добавляют НАТи (480 мг), триэтиламин (0,30 мл) и гидрохлорид (К)-пирролидин-2карбонитрила (160 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (290 мг).
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,60-1,84 (4Н, м), 1,95-2,31 (4Н, м), 2,66-3,04 (5Н, м), 3,36-3,59 (1Н, м), 3,60-3,75 (1Н, м), 4,72 (1Н, дд, 1=7,6 Гц, 3,8 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,97 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,49 (1Н, с), 8,78 (1Н, с).
Пример 43.
1-(4-(4-Бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)Ш^-диметилпиперидин-4-карбоксамид.
A) 4-(4-Бром-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -фторпиридин.
Смесь моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,30 г), 4-хлор-3-фторпиридина (1,0 г), 4-бром1Н-пиразола (1,3 г) и 2-пропанола (5,0 мл) облучают микроволнами при 130°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г).
МС (АР1+), найдено: 242,0, 244,0.
B) 1-(4-(4-Бром-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)Ш^-диметилпиперидин-4-карбоксамид.
Смесь 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиридина (700 мг), КШди\1етилпиперидин-4карбоксамида (680 мг), карбоната калия (800 мг) и ΝΜΡ (2,5 мл) нагревают при 180°С в течение 5 ч.
Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МН, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан/ΙΡΕ с получением указанного в заголовке соединения (410 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,49-1,78 (4Н, м), 2,64-2,84 (6Н, м), 2,86-2,96 (2Н, м), 3,02 (3Н, с), 7,52 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,96 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,48 (1Н, с), 8,77 (1Н, д, 1=0,8 Гц).
Пример 54.
1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)Ш-метилШ-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,50 г), Νметилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина (0,16 г), НАТи (0,81 г), триэтиламина (0,91 мл) и ДМФА (8,2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют к смеси воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г).
'II ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,45-1,65 (2Н, м), 1,65-2,11 (6Н, м), 2,61 (1Н, ушир.с), 2,71-2,97 (5Н, м),
3,13 (2Н, д, 1=11,7 Гц), 3,37-3,59 (2Н, м), 3,94-4,16 (2Н, м), 4,66-4,84 (1Н, м), 7,59 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 8,46 (1Н, с), 8,59 (1Н, с).
- 68 029056
Пример 58.
1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-М-циклопропил-Н-метилпиперидин-4-карбоксамид.
К смеси 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,5 г) и ДМФА (8,2 мл) добавляют НАТи (0,81 г), триэтиламин (0,91 мл) и Ν-метилциклопропанамин (0,14 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют к смеси воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г).
Ίί ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,71-0,99 (4Н, м), 1,71-1,85 (2Н, м), 1,96 (2Н, дд, 1=12,3 Гц, 2,8 Гц), 2,64-2,85 (3Н, м), 2,94 (3Н, с), 3,06-3,22 (3Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 8,46 (1Н, с), 8,62 (1Н, с).
Пример 59.
1-(4-(4-Циклопропил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)У^диметилпиперидин-4-карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)У^диметилпиперидин-4-карбоксамид (80 мг), циклопропилбороновой кислоты (36 мг), комплекса дихлорида дихлорметана 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (17 мг), карбоната цезия (210 мг), ДМЭ (1,5 мг) и воды (0,30 мг) облучают микроволнами при 100°С в течение 30 мин. Добавляют комплекс дихлорида дихлорметана 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П) (17 мг) и циклопропилбороновую кислоту (36 мг) и смесь облучают микроволнами при 100°С в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и затем очищают ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУК)). К полученным фракциям добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 0,56-0,63 (2Н, м), 0,88-0,96 (2Н, м), 1,73-1,83 (3Н, м), 1,86-2,02 (2Н, м), 2,56-2,67 (1Н, м), 2,73 (2Н, тд, 1=11,9 Гц, 2,3 Гц), 2,98 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 3,09-3,17 (2Н, м), 7,49 (1Н, с), 7,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,36 (1Н, с), 8,40 (1Н, с).
Пример 68.
1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (0,36 мл), НАТИ (1,7 г), триэтиламина (1,9 мл) и ДМФА (12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,78 г).
'II ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,35-1,54 (2Н, м), 1,78-1,98 (6Н, м), 2,06-2,21 (4Н, м), 2,70 (2Н, дт, 1=11,7 Гц, 7,2 Гц), 3,12 (2Н, д, 1=12,1 Гц), 3,48 (2Н, тд, 1=11,7 Гц, 2,3 Гц), 3,88-4,09 (3Н, м), 5,37 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,30-8,36 (2Н, м), 8,39 (1Н, с).
Пример 70.
(2К)-1-((1 -(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
A) Этил 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь 3-фтор-4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (2,5 г), этилпиперидин-4-карбоксилата (4,3 мл), карбоната калия (5,8 г) и ΝΜΡ (12 мл) перемешивают при 180°С в течение 7 ч. К смеси добавляют этилпиперидин-4-карбоксилат (2,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 180°С в течение 2 ч и затем в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют воду при 0°С и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г).
МС (АРН): [М+Н]+ 315,2.
B) 1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору этил 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3ил)пиперидин-4-карбоксилата (1,2 г), ТГФ (15 мл) и этанола (5,0 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0°С и нейтрализуют 1 М
- 69 029056 хлористо-водородной кислотой (6,0 мл). Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г).
МС (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 287,2.
С) (2К)-1 -((1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
К раствору 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,25 г) и ДМФА (6,0 мл) добавляют НАТи (0,43 г), триэтиламин (0,27 мл) и гидрохлорид (К)-пирролидин-2карбонитрила (0,14 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,64-1,83 (4Н, м), 1,97-2,07 (2Н, м), 2,10-2,21 (5Н, м), 2,54-2,61 (1Н, м), 2,69-2,81 (2Н, м), 2,89-3,04 (2Н, м), 3,49-3,59 (1Н, м), 3,63-3,73 (1Н, м), 4,72 (1Н, дд, 1=7,6 Гц, 3,8 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,42 (1Н, с), 8,44 (1Н, с).
Пример 70 (другой способ получения).
(2К)-1-((1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
A) Этил 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь 3-фтор-4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (0,80 г), этилпиперидин-4-карбоксилата (1,5 мл) и ΝΜΡ (4,5 мл) перемешивают при 185°С в течение 8,5 ч. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,19 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,60-1,76 (2Н, м), 1,81-1,93 (2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,37-2,48 (1Н, м), 2,65-2,77 (2Н, м), 2,88-2,99 (2Н, м), 4,09 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,42 (1Н, с).
B) 1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору этил 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоесилата (2,8 г), ТГФ (30 мл) и этанола (10 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (7,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализуют добавлением 1 М хлористоводородной кислоты (14 мл) при 0°С. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,54-1,75 (2Н, м), 1,78-1,92 (2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,25-2,41 (1Н, м), 2,63-2,75 (2Н, м), 2,86-2,98 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,39-8,45 (2Н, м), 12,33 (1Н, ушир.с).
C) (2К)-1 -((1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил (неочищенные кристаллы).
К суспензии 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (80 г) и ацетонитрила (0,32 л) добавляют ΌΙΡΕΑ (0,21 л), (К)-пролинамид (40 г) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (1,7 М раствор в этилацетате, 0,28 л) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, к смеси добавляют 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (1,7 М раствор в этилацетате, 0,35 л) и смесь перемешивают в течение ночи при 70°С. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1600 мл) при 0°С и смесь экстрагируют смешанным растворителем этилацетата и ТГФ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют диизопропиловый эфир и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество собирают фильтрованием и промывают диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (93 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,57-1,82 (4Н, м), 1,89-2,30 (7Н, м), 2,53-2,83 (3Н, м), 2,86-3,06 (2Н, м), 3,41-3,58 (1Н, м), 3,62-3,75 (1Н, м), 4,72 (1Н, дд, 1=7,4 Гц, 4,0 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,43 (1Н, с).
Ό) (2К)-1 -((1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
Кристаллы (103 г) (2К)-1-((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрила растворяют в этаноле (620 мл) при 70°С, затем добавляют по каплям гептан (620 мл) при той же температуре и смесь перемешивают в течение 1 ч. Снова добавляют гептан (820 мл) в течение 1 ч и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы собирают фильтрованием и промывают гептаном (1,0 л) с получением указанного в заголовке соединения (92 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,59-1,83 (4Н, м), 1,89-2,29 (7Н, м), 2,53-2,82 (3Н, м), 2,88-3,07 (2Н,
- 70 029056
м), 3,43-3,58 (1Н, м), 3,66-3,72 (1Н, м), 4,72 (1Н, дд, 1=7,6 Гц, 3,8 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,43 (1Н, с).
Т.пл.: 178°С.
Пример 79.
1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-3,3-дифтор-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин4-карбоксамид.
A) 3-(4-((Бензилокси)метил)-3,3-дифторпиперидин-1 -ил)-4-хлорпиридин.
Смесь 4-((бензилокси)метил)-3,3-дифторпиперидина (560 мг), 3-бром-4-хлорпиридина (490 мг), ацетата палладия (26 мг), Хап1р1ю5 (140 мг), трет-бутоксида натрия (340 мг) и толуола (12 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 120°С в течение 3 ч. Смесь фильтруют через слой ΝΉсиликагеля (этилацетат) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (550 мг).
ΊI ЯМР (300 МГц, СИСЬ): δ 1,74-1,92 (1Н, м), 2,13-2,37 (2Н, м), 2,83-2,94 (1Н, м), 2,98-3,15 (1Н, м), 3,44-3,56 (2Н, м), 3,59-3,71 (1Н, м), 3,94 (1Н, дд, 1=9,3 Гц, 4,0 Гц), 4,53 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 7,27-7,40 (6Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,29 (1Н, с).
B) 3-(4-((Бензилокси)метил)-3,3-дифторпиперидин-1 -ил)-4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин.
Смесь 3-(4-((бензилокси)метил)-3,3-дифторпиперидин-1-ил)-4-хлорпиридина (1,9 г), 4-хлор-1Нпиразола (0,72 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,21 г) и 2-пропанола (12 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 150°С в течение 6 ч. Смесь разбавляют смесью этилацетат/насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г).
Ίί ЯМР (300 МГц, СИСЬ): 1,59-1,74 (1Н, м), 2,05-2,33 (2Н, м), 2,65-2,79 (1Н, м), 2,94-3,16 (2Н, м), 3,27-3,40 (1Н, м), 3,52 (1Н, т, 1=8,9 Гц), 3,92 (1Н, дд, 1=9,3 Гц, 4,0 Гц), 4,53 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 4,57 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 7,27-7,40 (5Н, м), 7,63 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,44 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,52 (1Н, с).
C) (1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-3,3-дифторпиперидин-4-ил)метанол.
К смеси 3-(4-((бензилокси)метил)-3,3 -дифторпиперидин-1-ил)-4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридина (1,5 г) и ацетонитрила (30 мл) добавляют йодид триметилсилила (5,0 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. К смеси добавляют воду при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин. К смеси добавляют пиридин (15 мл), водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МН, этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г).
'II ЯМР (300 МГц, С1)С1;): 1,57-1,78 (2Н, м), 1,90-2,21 (2Н, м), 2,70-2,83 (1Н, м), 2,95-3,17 (2Н, м), 3,29-3,42 (1Н, м), 3,70-3,81 (1Н, м), 4,03-4,12 (1Н, м), 7,64 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,46 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,51 (1Н, с).
Ό) Тетрафторборат (1К,38,5К,7 8)-1-метил-2-оксо-2-азаадамантан-2-ия.
К смеси Ν-оксила 1-метил-2-азаадамантана (1,5 г) и воды (5,0 мл) добавляют по каплям 42% водный раствор тетрафторбороновой кислоты (1,9 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. Убедившись в том, что реакционный раствор стал золотисто-коричневым, добавляют водный раствор гипохлорита натрия (6,1 мл) в течение 1 ч при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение еще 1 ч. Осадок собирают фильтрованием, промывают ледяным 5% водным бикарбонатом натрия (15 мл), водой (15 мл) и ледяным диэтиловым эфиром (75 мл) и сушат при 50°С в течение 24 ч с получением указанного в заголовке соединения (850 мг).
Анализ, рассчитано для С10Н16ВР4МО: С, 47,46; Н, 6,37; Ν, 5,49. Найдено: С, 47,47; Н, 6,40; Ν, 5,50.
Е) 1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-3,3-дифторпиперидин-4-карбоновая кислота.
К смеси (1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-3,3-дифторпиперидин-4-ил)метанола (0,91 г) и ацетонитрила (20 мл)/забуференный раствор фосфорной кислоты при рН 6,8 (10 мл) последовательно добавляют хлорит натрия (1,3 г) и тетрафторборат (1К,3§,5К,78)-1-метил-2-оксо-2-азаадамантан-2-ия (42 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, добавляют 2-метилбут-2-ен (6,0 мл) и смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Большую часть растворителя выпаривают, добавляют воду и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г).
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 1,82-2,00 (2Н, м), 2,79-2,94 (2Н, м), 3,00-3,13 (1Н, м), 3,19-3,34 (2Н, м), 7,58 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=0,5 Гц), 8,43 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 8,57 (1Н, с), 8,63 (1Н, д, 1=0,5 Гц),
- 71 029056
12.90 (1Н, ушир.с).
Р) 1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)-3,3-дифтор-Х-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)-3,3-дифторпиперидин-4-карбоновой кислоты (30 мг), тетрагидропиран-4-иламина (12 мг), НАТи (43 мг), ОРЕЛ (20 мкл) и ДМФА (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют смесью этилацетат/вода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1,43-1,59 (2Н, м), 1,87-2,01 (2Н, м), 2,05-2,15 (2Н, м), 2,64-2,83 (2Н, м), 3,02-3,25 (2Н, м), 3,41-3,56 (3Н, м), 3,90-4,11 (3Н, м), 5,80 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,43-8,50 (3Н, м).
Пример 82.
2-Метил-8-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-1 -он.
A) 1 -трет-Бутил-4-этил-4-(цианометил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К смеси диизопропиламина (4,7 г) и ТГФ (75 мл) добавляют раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 29 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют смесь 1-третбутил-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (6,0 г) и ТГФ (10 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 3 ч и добавляют 2-бромацетонитрил (5,6 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 12 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,21 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,39 (9Н, с), 1,43-1,54 (2Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,87 (2Н, с), 2,96-3,12 (2Н, м), 3,57-3,67 (2Н, м), 4,11-4,22 (2Н, м).
B) трет-Бутил1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат.
К смеси 1-трет-бутил 4-этил-4-(цианометил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,5 г), гексагидрата хлорида кобальта(П) (1,0 г) и метанола (50 мл) добавляют боргидрид натрия (1,6 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 дней и затем при 60°С в течение 1 ч. Добавляют 28% водный аммиак, осадок отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,25-1,35 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,45-1,58 (2Н, м), 1,90-1,98 (2Н, м),
2.90 (2Н, ушир.с), 3,16 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 3,76-3,86 (2Н, м), 7,56 (1Н, ушир.с).
C) Гидрохлорид 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она.
К смеси трет-бутил 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (400 мг), этилацетата (10 мл) и этанола (2,0 мл) добавляют 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (5,0 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом и полученное твердое вещество собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (240 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 1,47-1,64 (2Н, м), 1,77-1,92 (2Н, м), 1,93-2,03 (2Н, м), 2,81-3,03 (2Н, м), 3,11-3,34 (4Н, м), 7,72 (1Н, ушир.с), 8,62-9,33 (2Н, м).
Ό) 8-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-1 -он.
Смесь 3-фтор-4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин (50 мг), гидрохлорида 2,8диазаспиро[4.5]декан-1-она (54 мг), карбоната калия (120 мг) и ΝΜΡ (0,20 мл) перемешивают при 160°С в течение 1 дня и затем при 180°С в течение 7 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг).
МС (АРН): [М+Н]+ 312,2.
Е) 2-Метил-8-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он.
К смеси 8-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-она (35 мг) и ДМФА (0,50 мл) добавляют гидрид натрия (60%,6,7 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота, к смеси добавляют смесь метилйодида (7,0 мкл) и ДМФА (0,50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилаце- 72 029056 тат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (18 мг).
'II ЯМР (300 МГц, СНС13) δ 1,4б (2Н, д, 1=13,б Гц), 1,95-2,12 (4Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,7б (2Н, тд, 1=12,0 Гц, 2,5 Гц), 2,87 (3Н, с), 3,08 (2Н, дт, 1=12,1 Гц, 3,4 Гц), 3,27-3,37 (2Н, м), 7,53 (1Н, с), 7,б0 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,40 (2Н, д, 1=4,9 Гц).
Пример 83.
1-(4-(4-Циано-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)-Ы^-диметилпиперидин-4-карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-Ы^-диметил-4-карбоксамида (б0 мг), РД2(ДЬа)3 (15 мг), цианида цинка (5б мг), ΌΡΡΡ (18 мг) и безводного ДМФА (1,5 мл) нагревают при 100°С в течение 7 ч в атмосфере аргона. Смесь охлаждают до комнатной температуры, к смеси снова добавляют РД2(ДЬа)3 (7,0 мг) и смесь нагревают при 100°С в течение 5 ч в атмосфере аргона. Смесь охлаждают до комнатной температуры и нерастворимое вещество отфильтровывают. К фильтрату добавляют этилацетат и воду, органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и затем очищают ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУК)). К полученным фракциям добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/ТГФ/гексан с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..) δ 1,58-1,б9 (4Н, м), 2,б5-2,91 (8Н, м), 3,01 (3Н, с), 7,54 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,44 (1Н, с), 8,53 (1Н, с), 9,32 (1Н, с).
Пример 8б.
^Циклопропил-Ы-метил-1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,5 г) и ДМФА (8,2 мл) добавляют НАТИ (0,8б г), триэтиламин (0,97 мл) и Ν-метилциклопропанамин (0,15 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СНС13) δ 0,б8-1,00 (4Н, м), 1,77 (2Н, с), 1,9б (2Н, дд, 1=12,3 Гц, 2,8 Гц), 2,17 (3Н, с), 2,б5-2,83 (3Н, м), 2,94 (3Н, с), 3,14 (3Н, д, 1=11,7 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,б2 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,25-8,50 (3Н, м).
Пример 87.
(2К)-1-((1-(4-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин2-карбонитрил.
A) Ν'-Ацетил-3 -фторизоникотиногидразид.
Смесь 3-фторизоникотиновой кислоты (4,5 г) и тионилхлорида (20 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в толуоле и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в ТГФ (20 мл), суспензию добавляют по каплям к смеси ацетогидразида (2,8 г), триэтиламина (9,8 мл) и ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г).
МС (АР1+): [М+Н]+ 198,1.
B) 2-(3-Фторпиридин-4-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол.
К смеси №-ацетил-3-фторизоникотиногидразида (3,8 г) и толуола (100 мл) добавляют 2,4дисульфид 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана (7,8 г) и смесь перемешивают при 110°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,б г).
МС (АР1+): [М+Н]+ 19б,1.
C) Этил 1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь 2-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола (1,5 г), этилпиперидин-4-карбоксилата (1,8 г), карбоната калия (1,б г) и NΜΡ (8,0 мл) перемешивают при 150°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество промывают смесью этилацетат/гексан с получением указан- 73 029056 ного в заголовке соединения (1,5 г).
МС (АР1+): [М+Н]+ 333,2.
Ό) 1-(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К смеси этил 1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3ил)пиперидин-4-карбоксилата (1,5 г), ТГФ (10 мл) и метанола (3,0 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (2,2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи. К смеси снова добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (2,2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь нейтрализуют 1 М хлористо-водородной кислотой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).
МС (АР1+): [М+Н]+ 305,2.
Е) (2К) -1 -((1 -(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
К смеси 1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (80 мг), ΌΙΡΕΑ (0,23 мл) и ДМФА (0,50 мл) добавляют НАТИ (150 мг) и туда добавляют смесь гидрохлорида (К)-пирролидин-2-карбонитрила (52 мг) и ДМФА (0,50 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (59 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,77-2,01 (2Н, м), 2,07-2,41 (6Н, м), 2,45-2,63 (1Н, м), 2,80-2,88 (3Н, м), 2,89-3,08 (2Н, м), 3,18 (2Н, д, 1=3,4 Гц), 3,44-3,65 (1Н, м), 3,68-3,81 (1Н, м), 4,66-4,85 (1Н, м), 8,20 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 8,53 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,60-8,68 (1Н, м).
Пример 114.
-((1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-Ь-пролинамид.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 мг), Э1РЕА (0,31 мл) и ДМФА (2,0 мл) добавляют НАТИ (200 мг) и (8)-пирролидин-2-карбоксамид (48 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют водой и насыщенным раствором соли и экстрагируют смесью этилацетат/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг).
ΊI ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,74-2,23 (10Н, м), 2,36-2,58 (2Н, м), 2,65-2,82 (2Н, м), 3,05-3,23 (2Н, м), 3,49-3,72 (2Н, м), 4,61 (1Н, дд, 1=8,1 Гц, 2,1 Гц), 5,28 (1Н, ушир.с), 6,88 (1Н, ушир.с), 7,54 (1Н, с), 7,587,63 (1Н, м), 8,30-8,37 (2Н, м), 8,37-8,42 (1Н, м).
Пример 118.
4,4-Дифтор-1-((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-Ьпролинамид.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (300 мг) и ДМФА (6,0 мл) добавляют НАТИ (520 мг), триэтиламин (0,32 мл) и (8)-4,4-дифторпирролидин-2карбоксамид (240 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и часть (53 мг) полученного твердого вещества промывают простым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).
Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,56-1,85 (4Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,25-2,37 (1Н, м), 2,62-2,80 (3Н, м), 2,88-3,04 (3Н, м), 3,86-4,24 (2Н, м), 4,44 (1Н, дд, 1=9,5 Гц, 4,9 Гц), 7,07 (1Н, с), 7,38 (1Н, ушир.с), 7,53 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,40 (1Н, с), 8,43 (1Н, с).
Пример 120.
(28)-1-((1 -(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 мг), Э1РЕА (0,31 мл) и ДМФ (2,0 мл) добавляют НАТИ (200 мг) и гидрохлорид (8)-пирролидин-2карбонитрила (56 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют водой и насыщенным раствором соли и экстрагируют смесью этилацетат/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (86 мг).
ΊI ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,70-2,05 (4Н, м), 2,10-2,60 (8Н, м), 2,62-2,88 (2Н, м), 3,02-3,27 (2Н, м),
- 74 029056
3,44-3,60 (1Н, м), 3,64-3,77 (1Н, м), 4,59-4,88 (1Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,30-8,38 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 121.
(2δ)-4,4-Дифтор-1 -((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
К смеси 4,4-дифтор-1 -((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-Ьпролинамида (380 мг), имидазола (62 мг) и пиридина (4,5 мл) добавляют хлороксид фосфора (0,17 мл) при -40°С и перемешивают при -20°С в течение 1 ч. К смеси добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (N4, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг).
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,52-1,85 (4Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,61-3,06 (6Н, м), 3,92-4,32 (3Н, м), 5,04 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 3,0 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,42 (2Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 124.
-((1 -(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-О-пролинамид.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (52 мг) и ДМФА (1,0 мл) добавляют НАТи (90 мг), триэтиламин (0,056 мл) и (К)-пролинамид (25 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,58-1,98 (8Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,62-2,81 (2Н, м), 2,87-3,04 (2Н, м), 3,40-3,67 (2Н, м), 4,15-4,39 (1Н, м), 5,74 (1Н, с), 6,84 (1Н, с), 7,12-7,23 (1Н, м), 7,50-7,56 (1Н, м), 7,63 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,39-8,46 (2Н, м).
Пример 125.
2-Метил-1-((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-Опролинамид.
Α) Гидрохлорид (К)-метил 2-метилпирролидин-2-карбоксилата.
К смеси (К)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (400 мг) и метанола (10 мл) добавляют по каплям тионилхлорид (0,68 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в этилацетате и полученное твердое вещество собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,86 (3Н, с), 1,93-2,25 (3Н, м), 2,33-2,53 (1Н, м), 3,48-3,69 (2Н, м), 3,86 (3Н, с), 9,47 (1Н, ушир.с), 10,48 (1Н, ушир.с).
B) (К)-метил 2-метил-1 -(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4карбонил)пирролидин-2-карбоксилат.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (200 мг), гидрохлорида (К)-метил 2-метилпирролидин-2-карбоксилата (150 мг) и ДМФА (3,0 мл) добавляют НАТи (400 мг) и ΡΙΡΕΑ (0,61 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МН, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг).
МС (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 412,3.
C) (К)-2-Метил-1-(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
К смеси (К)-метил 2-метил-1-(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4карбонил)пирролидин-2-карбоксилата (160 мг), ТГФ (1,0 мл) и метанола (0,30 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,39 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем в течение ночи при 50°С. Смесь подкисляют (рН 4) добавлением 1 М хлористо-водородной кислоты, разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют смесью этилацетат/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).
МС (ΑΡΙ+): [М+Н]+ 398,2.
Ό) 2-Метил-1 -((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-Эпролинамид.
- 75 029056
К смеси (К)-2-метил-1-(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (160 мг), ΌΡΕΑ (0,11 мл) и ДМФА (2,0 мл) добавляют НАТи (230 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 0,4 М раствор аммиака/ТГФ (1,5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,68 (3Н, с), 1,70-2,03 (7Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,43-2,79 (4Н, м), 3,09-3,21 (2Н, м), 3,55-3,77 (2Н, м), 5,25 (1Н, ушир.с), 6,91 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,31-8,38 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 126.
2-Метил-1-((1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-Опролинамид.
A) (К)-Метил 2-метил-1-( 1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4карбонил)пирролидин-2-карбоксилат.
К смеси 1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (200 мг), гидрохлорида (К)-метил 2-метилпирролидин-2-карбоксилата (130 мг) и ДМФА (3,0 мл) добавляют НАТи (380 мг) и ΌΓΡΕΑ (0,57 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΚ этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).
МС (ΑΡΗ): [М+Н]+ 430,1.
B) (К)-2-Метил-1 -(1-(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
К смеси (К)-метил 2-метил-1-(1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4карбонил)пирролидин-2-карбоксилата (250 мг), ТГФ (1,5 мл) и метанола (0,50 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь подкисляют (рН 4-5) добавлением 1 М хлористо-водородной кислоты, разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют смесью этилацетат/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (230 мг).
МС (ΑΡΗ): [М+Н]+ 416,2.
C) 2-Метил-1 -((1 -(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-Эпролинамид.
К смеси (К)-2-метил-1-(1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (220 мг), ΌΗΕΑ (0,14 мл) и ДМФА (2,0 мл) добавляют НАТи (300 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. К смеси добавляют 0,4 М раствор аммиака/ТГФ (2,0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют смесью этилацетат/ТГФ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,71 (3Н, с), 1,73-2,23 (7Н, м), 2,49-2,68 (2Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,89-3,01 (2Н, м), 3,11-3,22 (2Н, м), 3,60-3,81 (2Н, м), 5,29 (1Н, ушир.с), 6,83 (1Н, ушир.с), 8,20 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,52 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,65 (1Н, с).
Пример 127.
(2К)-2-Метил-1 -((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
К смеси 2-метил-1-((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-Опролинамида (100 мг) и пиридина (2,0 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (0,039 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси снова добавляют трифторуксусный ангидрид (0,039 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют трифторуксусный ангидрид (0,078 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения
- 76 029056 (76 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,76 (3Н, с), 1,80-2,14 (7Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,36-2,60 (2Н, м), 2,71 (2Н, т, 1=11,7 Гц), 3,07-3,24 (2Н, м), 3,53-3,76 (2Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,31-8,36 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 128.
(2К)-2-Метил-1 -((1 -(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
К смеси 2-метил-1 -((1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)Ό-пролинамида (160 мг) и пиридина (2,0 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (0,12 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в атмосфере азота при охлаждении льдом в течение 15 мин. К смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия при охлаждении льдом и смесь разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПН, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (87 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,78 (3Н, с), 1,82-1,97 (2Н, м), 2,03-2,28 (5Н, м), 2,44-2,61 (2Н, м), 2,86 (3Н, с), 2,93 (2Н, тт, 1=11,9 Гц, 2,5 Гц), 3,11-3,22 (2Н, м, 1=5,9 Гц, 3,6 Гц), 3,59-3,79 (2Н, м), 8,20 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 8,53 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,64 (1Н, с).
Пример 129.
(2К)-1-((1 -(4-(5-Метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
A) 3-Фтор-Ы-(2-гидроксипропил)изоникотинамид.
Смесь 3-фторизоникотиновой кислоты (4,5 г) и тионилхлорида (20 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют безводный ТГФ (20 мл). К смеси по каплям добавляют смесь 1аминопропан-2-ола (2,9 г), ΌΡΕΑ (12 мл) и ТГФ (20 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют ТГФ. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,9 г).
МС (АИ+): [М+Н]+ 199,1.
B) 3-Фтор-Ы-(2-оксопропил)изоникотинамид.
К смеси 3-фтор-Ы-(2-гидроксипропил)изоникотинамида (4,4 г), триэтиламина (6,2 мл) и ДМСО (70 мл) добавляют комплекс триоксида серы (7,0 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду и этилацетат. Смесь подщелачивают добавлением 1 М водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом и ТГФ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г).
МС (АИ+): [М+Н]+ 197,2.
C) 2-(3-Фторпиридин-4-ил)-5-метилтиазол.
К смеси 3-фтор-Ы-(2-оксопропил)изоникотинамида (1,9 г) и толуола (30 мл) добавляют 2,4дисульфид 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана (4,7 г) и смесь перемешивают при 110°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПН, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
МС (АИ+): [М+Н]+ 195,1.
Ό) Этил-1 -(4-(5-метил-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Смесь 2-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метилтиазол (500 мг), этилпиперидин-4-карбоксилата (610 мг), карбоната калия (530 мг) и ΝΜΡ (2,0 мл) перемешивают в течение ночи при 150°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилпиперидин-4-карбоксилат (2,0 мл). Смесь перемешивают при 180°С в течение 2 ч и затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (780 мг).
МС (ΑΡΣ+): [М+Н]+ 332,2.
Е) 1-(4-(5-Метил-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Этил 1-(4-(5-метил-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат (770 мг) растворяют в ТГФ (5,0
- 77 029056 мл) и метаноле (2,0 мл), к раствору добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (2,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют добавлением 1 М хлористо-водородной кислоты (4,7 мл) и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (480 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 304,1.
Р) (2К) -1 -((1 -(4-(5-Метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
К смеси 1-(4-(5-метилтиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и ДМФА (1,0 мл) добавляют НАТи (8б мг), триэтиламин (0,053 мл) и гидрохлорид (К)-пирролидин-2-карбонитрила (28 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 2 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 1,75-2,30 (8Н, м), 2,53 (3Н, д, 1=0,8 Гц), 2,б1-2,75 (1Н, м), 2,91-3,11 (4Н, м), 3,52-3,б3 (1Н, м), 3,б8-3,78 (1Н, м), 4,75 (1Н, дд, 1=7,2 Гц, 3,8 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,б8 (1Н, с).
Пример 130.
(2К)-4,4-Дифтор-1 -((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
А) (2К,4К)-1 -(трет-Бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота.
Смесь (2К,4К)-4-оксипирролидин-2-карбоновой кислоты (5,3 г), ди-трет-бутилдикарбоната (19 мл), триэтиламина (10 мл) и метанола (90 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток доводят до рН 2 добавлением дигидрофосфата натрия (400 мг) и разбавленной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин и экстрагируют смесью этилацетат/2-пропанол (5:1). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,3 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 1,31-1,41 (9Н, м), 1,75-1,8б (1Н, м), 2,23-2,39 (1Н, м), 3,03-3,15 (1Н, м), 3,43-3,54 (1Н, м), 4,03-4,13 (1Н, м), 4,15-4,25 (1Н, м).
в) (2К,4К)-трет-Бутил 2-карбамоил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат.
К смеси (2К,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (500 мг) и ацетонитрила (б,0 мл) добавляют гидрохлорид УБС (500 мг) и моногидрат НОВ! (400 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, охлаждают до 0°С и туда добавляют 28% водный раствор аммиака (0,б0 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют сульфат натрия, нерастворимые вещества отфильтровывают на силикагеле (ΝΉ, этилацетат) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 1,30-1,43 (9Н, м), 1,б5-1,75 (1Н, м), 2,21-2,35 (1Н, м), 3,13-3,22 (1Н, м), 3,41-3,50 (1Н, м), 3,97-4,17 (2Н, м), 5,25 (1Н, д, 1=б,8 Гц), 7,04-7,1б (1Н, м), 7,39-7,49 (1Н, м).
С) (К)-трет-Бутил 2-карбамоил-4-оксопирролидин-1-карбоксилат.
К смеси (2К,4К)-трет-бутил 2-карбамоил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (4,0 г) и этилацетата (40 мл)/воды (40 мл) добавляют моногидрат оксида рутения с (IV) (0,13 г) и периодат натрия (11 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и экстрагируют смесью этилацетат/2-пропанол (5:1). Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 1,3б-1,44 (9Н, м), 2,24-2,37 (1Н, м), 2,93-3,12 (1Н, м), 3,б3-3,85 (2Н, м), 4,44-4,58 (1Н, м), 7,04-7,21 (1Н, м), 7,58 (1Н, ушир.с).
Ό) (К)-трет-Бутил 2-карбамоил-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилат.
К смеси (К)-трет-бутил 2-карбамоил-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (2,4 г) и дихлорметана (50 мл) добавляют трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (5,8 мл) при -5°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин при той же температуре и затем при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Смесь выливают в бикарбонат натрия и лед, перемешивают в течение 40 мин и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г).
- 78 029056 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,30-1,46 (9Н, м), 2,20-2,42 (1Н, м), 2,65-2,88 (1Н, м), 3,61-3,83 (2Н, м), 4,19-4,32 (1Н, м), 7,05-7,19 (1Н, м), 7,40-7,53 (1Н, м).
Е) (К)-трет-Бутил 2-циано-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилат.
К смеси (К)-трет-бутил 2-карбамоил-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата (1,1 г) и пиридина (10 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (0,79 мл) при -5°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют смесью этилацетат/вода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,45 (9Н, с), 2,67-3,01 (2Н, м), 3,63-3,87 (2Н, м), 4,96 (1Н, дд, 1=9,1 Гц, 2,7 Гц).
Р) 4-Метилбензолсульфонат (К)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонитрила.
Смесь (К)-трет-бутил 2-циано-4,4-дифторпирролидин-1-карбоксилата (0,82 г), моногидрата птолуолсульфокислоты (1,3 г) и ацетонитрила (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и раствор концентрируют снова при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляют последовательно диэтиловый эфир и этилацетат и осадок собирают фильтрованием и промывают холодным этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г).
1Н ЯМР (300 МГц, С1ТО1)) δ 2,37 (3Н, с), 2,81-3,13 (2Н, м), 3,71-3,95 (2Н, м), 5,02-5,11 (1Н, м), 7,23 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,68-7,74 (2Н, м).
О) (2К)-4,4-Дифтор-1-((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (60 мг), 4метилбензолсульфоната (К)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонитрила (96 мг), НАТи (110 мг), ЭРЕА (0,11 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют смесью этилацетат/вода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,60-1,84 (4Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,54-3,04 (7Н, м), 4,04-4,30 (2Н, м), 5,04 (1Н, дд, 1=9,3 Гц, 3,2 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,39-8,44 (2Н, м).
Пример 131.
(2К)-1-((4-Фтор-1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
Α) Этил 4-фтор-1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь 2-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола (300 мг), этил 4-фторпиперидин-4карбоксилата (650 мг), карбоната калия (320 мг) и ΝΜΡ (1,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 180°С в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).
МС (ΑΡΣ+): [М+Н]+ 351,1.
В) (2К) -1 -((4-Фтор-1 -(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
К смеси этил 4-фтор-1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилата (120 мг), ТГФ (1,0 мл) и метанола (0,30 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,35 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь подкисляют (рН 4) добавлением 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагируют смесью этилацетат/ТГФ/2-пропанол, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в толуоле и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом. К смеси полученного твердого вещества, гидрохлорида (К)-пирролидин-2-карбонитрила (56 мг) и ДМФА (1,0 мл) добавляют НАТИ (160 мг) и ЭРЕА (0,19 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,96-2,76 (8Н, м), 2,80-2,91 (3Н, м), 2,96-3,11 (2Н, м), 3,17-3,39 (2Н, м), 3,47-4,03 (2Н, м), 4,70-5,21 (1Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,55 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,70 (1Н, с).
- 79 029056
Пример 132.
(2К)-4,4-Дифтор-1 -((1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
К смеси 1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (60 мг), 4-метилбензолсульфоната (К)-4,4-дифторпирролидин-2-карбонитрила (54 мг) и ДМФА (1 мл) добавляют ΗΑΤυ (100 мг) и ΌΣΡΕΑ (0,12 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют смесью этилацетат/ТГФ. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (41 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,80-1,99 (2Η, м), 2,08-2,28 (2Η, м), 2,37-2,56 (1Η, м), 2,72-2,84 (2Η, м), 2,86 (3Η, с), 2,95 (2Η, тд, 1=11,9 Гц, 2,7 Гц), 3,12-3,25 (2Η, м), 3,92-4,11 (2Η, м), 5,00 (1Η, т, 1=6,6 Гц), 8,21 (1Η, д, 1=4,9 Гц), 8,54 (1Η, д, 1=5,3 Гц), 8,64 (1Η, с).
Пример 133.
((2К)-2-(Метоксиметил)пирролидин-1-ил)(1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3ил)пиперидин-4-ил)метанон.
К смеси 1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (80 мг), (К)-2-(метоксиметил)пирролидина (36 мг) и ДМФА (1,0 мл) добавляют ΗΑΤυ (150 мг) и Ό!ΡΕΑ (0,14 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (76 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ 1,73-2,38 (8Η, м), 2,46-2,81 (1Η, м), 2,84 (3Η, с), 2,94 (2Η, т, 1=12,1 Гц), 3,08-3,22 (2Η, м), 3,27-3,67 (7Η, м), 4,08-4,36 (1Η, м), 8,20 (1Η, д, 1=5,3 Гц), 8,52 (1Η, д, 1=5,3 Гц), 8,64 (1Η, с).
Пример 142.
(2К)-1-((1 -(2,4'-Бипиридин-3 '-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
A) сульфат 1,3-диметил-2,3-дигидро-2-оксопиридиния.
К смеси 1,3-диметилмочевины (40 г), 1,1,3,3-тетраметоксипропана (55 мл) и метанола (400 мл) медленно добавляют по каплям концентрированную серную кислоту (27 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 5°С и осадок собирают фильтрованием, промывают метанолом с получением указанного в заголовке соединения (31 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,71 (6Η, с), 7,05 (1Η, т, 1=6,1 Гц), 9,09 (2Η, д, 1=6,1 Гц).
B) 3'-Бром-2,4'-бипиридин.
К смеси 1-(3-бромпиридин-4-ил)этанона (1,0 г), сульфата 1,3-диметил-2,3-дигидро-2оксопиридиния (0,91 г) и ацетонитрила (4,0 мл) добавляют триэтиламин (1,1 мл) при охлаждении льдом и смесь нагревают до 45°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют уксусную кислоту (4,0 мл) и ацетат аммония (2,1 г) и смесь перемешивают при 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 8 М водный раствор гидроксида натрия (35 мл, охлажден до 0°С) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,38 (1Η, ддд, 1=7,6 Гц, 4,9 Гц, 1,1 Гц), 7,52 (1Η, дд, 1=4,9 Гц, 0,8 Гц), 7,66-7,73 (1Η, м), 7,78-7,87 (1Η, м), 8,61 (1Η, д, 1=4,9 Гц), 8,73-8,79 (1Η, м), 8,85 (1Η, с).
C) Этил 1-([2,4'-бипиридин]-3'-ил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь 3'-бром-2,4'-бипиридина (1,1 г), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0,25 г), этилизонипекотата (7,0 мл) и Ό1ΡΕΑ (5,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 200°С в течение 18 ч. Смесь разбавляют смесью этилацетат/вода и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,25 (3Η, т, 1=7,2 Гц), 1,58-1,75 (1Η, м), 1,82-1,93 (2Η, м), 2,28-2,40 (1Η, м), 2,67-2,78 (2Η, м), 3,12-3,22 (2Η, м), 4,14 (2Η, кв, 1=7,2 Гц), 7,25-7,31 (2Η, м), 7,50 (1Η, д, 1=4,5 Гц), 7,72-7,80 (1Η, м), 8,08 (1Η, д, 1=8,3 Гц), 8,36-8,40 (2Η, м), 8,71-8,76 (1Η, м).
Ό) 1-([2,4'-Бипиридин]-3'-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К смеси этил 1-([2,4'-бипиридин]-3'-ил)пиперидин-4-карбоксилата (0,44 г) и ТГФ (4,0 мл)/этанол
- 80 029056 (1,0 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,8 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь нейтрализуют добавлением 2 М хлористо-водородной кислоты (1,8 мл) при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрованием и промывают водой с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,43-1,60 (2Н, м), 1,71-1,82 (2Н, м), 2,21-2,35 (1Н, м), 2,64-2,76 (2Н, м), 2,99-3,10 (2Н, м), 7,38-7,44 (1Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,87-7,95 (1Н, м), 8,08-8,14 (1Н, м), 8,31 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,38 (1Н, с), 8,70-8,74 (1Н, м), 12,21 (1Н, с).
Ε) (2К) -1 -((1-(2,4'-Бипиридин-3'-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
Смесь 1-([2,4'-бипиридин]-3'-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (57 мг), гидрохлорида (К)пирролидин-2-карбонитрила (32 мг), НАТИ (92 мг), ΌΙΡΕΑ (0,11 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют смесью этилацетат/вода и экстрагируют этилацетатом.
Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΚ этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
Ίΐ ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,67-1,92 (4Н, м), 2,09-2,45 (5Н, м), 2,66-2,79 (2Н, м), 3,18-3,31 (2Н, м), 3,45-3,56 (1Н, м), 3,63-3,73 (1Н, м), 4,61-4,78 (1Н, м), 7,27-7,31 (1Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,75-7,83 (1Н, м), 8,10 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,37-8,41 (2Н, м), 8,71-8,75 (1Н, м).
Пример 144.
(2К,4§)-4-Метокси-1 -((1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
А) (2К,4§)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота.
Смесь (2К,4§)-4-оксипирролидина-2-карбоновой кислоты (7,1 г), ди-трет-бутилдикарбоната (25 мл), триэтиламина (14 мл) и метанола (130 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют дигидрофосфат натрия (590 мг) при 0°С и смесь подкисляют (рН 2) добавлением разбавленной хлористо-водородной кислоты. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и экстрагируют смесью этилацетат/2-пропанол (5:1). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (11 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,40-1,52 (9Н, м), 2,07-2,43 (2Н, м), 3,43-3,68 (2Н, м), 4,34-4,57 (2Н, м), 5,00 (2Н, ушир.с).
Β) (2К,4§)-трет-Бутил 2-карбамоил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат.
К смеси (2К,4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (11 г) и ацетонитрила (130 мл) добавляют гидрохлорид VδС (11 г) и моногидрат НОВ! (8,7 г) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до 0°С, добавляют 28% водный раствор аммиака (25 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и затем в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси этилацетат-метанол (4:1), нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г).
Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,31-1,41 (9Н, м), 1,73-1,87 (1Н, м), 1,93-2,09 (1Н, м), 3,20-3,28 (1Н, м), 3,33-3,44 (1Н, м), 4,02-4,13 (1Н, м), 4,21 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 4,96 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 6,79-6,93 (1Н, м), 7,267,39 (1Н, м).
С) (2К,4§)-трет-Бутил 2-циано-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат.
К смеси (2К,4§)-трет-бутил 2-карбамоил-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,0 г) и пиридина (30 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (4,6 мл) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СО3ОО) δ 1,46-1,54 (9Н, м), 2,29-2,40 (2Н, м), 3,37-3,56 (2Н, м), 4,37-4,45 (1Н, м), 4,61 (1Н, т, 1=8,0 Гц).
Ό) (2К,4§)-трет -Бутил 2-циано-4-метоксипирролидин-1-карбоксилат.
Смесь (2К,4§)-трет-бутил 2-циано-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (550 мг), метилйодида (3,2 мл), оксида серебра (1,0 г) и ацетонитрила (6,0 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота и перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч. Смесь фильтруют через NΗ-силикагель и слой целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
- 81 029056
Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,43 (9Н, с), 2,20-2,35 (1Н, м), 2,37-2,47 (1Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,393,45 (2Н, м), 3,98 (1Н, ушир.с), 4,55 (1Н, т, 1=7,8 Гц).
Е) (2К,48)-4-Метоксипирролидин-2-карбонитрил.
К смеси (2К,48)-трет-бутил 2-циано-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата (85 мг) и ацетонитрила (1,0 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (140 мг) при комнатной температуре, смесь перемешивают в течение 2 ч и нагревают при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с использованием МП-карбоната (макропористого полистирола с анионообменной смолой) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,09-2,36 (2Н, м), 2,99-3,09 (1Н, м), 3,12-3,21 (1Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,974,04 (1Н, м), 4,10-4,21 (1Н, м), 5,25 (1Н, ушир.с).
Ρ) (2К,48)-4-Метокси-1 -((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (52 мг) и ДМФА (1,0 мл) добавляют НАТи (90 мг), триэтиламин (0,051 мл) и (2К,48)-4-метоксипирролидин-2карбонитрил (45 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΚ этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,62-1,84 (4Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,22-2,32 (1Н, м), 2,37-2,47 (1Н, м), 2,67-2,83 (2Н, м), 2,90-3,05 (2Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,34-3,40 (1Н, м), 3,66-3,76 (2Н, м), 4,05-4,11 (1Н, м), 4,63 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,43 (1Н, с).
Пример 160.
трет-Бутил (18,48)-5-(4-фенилпиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат.
A) (18,48)-трет-Бутил 5-(4-хлор-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат.
Смесь 3-бром-4-хлорпиридина (580 мг), (18,48)-трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксилата (500 мг), Рб2(бЪа)3 (69 мг), Хап1р1юк (130 мг), трет-бутоксида натрия (364 мг) и толуола (10 мл) перемешивают в атмосфере аргона при 110°С в течение 3 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и колоночной хроматографией на силикагеле (МН, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (590 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,34-1,55 (9Н, м), 1,86-2,03 (2Н, м), 3,24-3,51 (2Н, м), 3,55-3,75 (1Н, м), 3,92 (1Н, дд, 1=9,4 Гц, 2,3 Гц), 4,44-4,66 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,08 (1Н, с).
B) трет-Бутил (18,48)-5-(4-фенилпиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат.
Смесь (18,48)-трет-бутил 5-(4-хлор-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (590 мг), фенилбороновой кислоты (260 мг), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (110 мг) и карбоната калия (790 мг) в смеси ДМЭ/вода (10/2,0 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 140°С в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют через ИН силикагель (этилацетат) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,39 (9Н, с), 1,72-1,89 (2Н, м), 2,55 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 2,87-3,04 (1Н, м), 3,25-3,35 (1Н, м), 3,51-3,61 (1Н, м), 4,17-4,40 (2Н, м), 6,98-7,10 (1Н, м), 7,29-7,46 (5Н, м), 8,03-8,20 (2Н, м).
Пример 161.
2-Циклопропил-1-((18,48)-5-(4-фенилпиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этанон.
A) Дигидрохлорид (18,48)-2-(4-фенилпиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана.
К смеси трет-бутил (18,48)-5-(4-фенилпиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (440 мг) и метанола (5,0 мл) добавляют 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют метанол и толуол и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (410 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,85-2,10 (2Н, м), 2,81-3,00 (2Н, м), 3,08-3,42 (2Н, м), 4,22 (1Н, ушир.с), 4,63 (1Н, с), 7,41-7,61 (5Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 8,54 (1Н, с), 9,14 (1Н, ушир.с), 9,82 (1Н, ушир.с).
B) 2-Циклопропил-1-((18,48)-5-(4-фенилпиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этанон.
Смесь дигидрохлорида (18,48)-2-(4-фенилпиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (140 мг), циклопропилуксусной кислоты (0,047 мл), НАТИ (190 мг), триэтиламина (0,29 мл) и ДМФА (3,0 мл) пе- 82 029056 ремешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (65 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 0,02-0,15 (2Н, м), 0,41-0,56 (2Н, м), 0,89-1,05 (1Н, м), 1,74-2,26 (4Н, м), 2,47-2,59 (1Н, м), 2,97 (0,6Н, дд, 1=9,8 Гц, 2,3 Гц), 3,05 (0,4Н, дд, 1=9,4 Гц, 1,9 Гц), 3,37-3,47 (1Н, м), 3,66 (0,6Н, д, 1=9,4 Гц), 3,74 (0,4Н, дд, 1=11,5 Гц, 1,3 Гц), 4,22 (0,4Н, с), 4,36 (1Н, ушир.с), 4,75 (0,6Н, с), 7,007,09 (1Н, м), 7,30-7,46 (5Н, м), 8,06-8,21 (2Н, м).
Пример 165.
Циклопропил(4-(5-фтор-4-фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон.
A) 3-Бром-5-фтор-4-фенилпиридин.
К смеси 3-бром-5-фторпиридина (2,5 г), йодида меди (0,28 г), хлорида лития (0,12 г) и ТГФ (23 мл) добавляют по каплям фенилхлорформиат (2,0 мл) при -20°С и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют по каплям 2 М раствор фенилмагнийбромида в ТГФ (7,9 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч. Смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, 2,3,5,6-тетрахлорциклогекса-2,5-диен-1,4-диона (3,6 г) и толуола (15 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 2 М водным раствором гидроксида натрия (15 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и фильтруют через целит (этилацетат). Органический слой фильтрата отделяют, промывают 2 М водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через силикагель (ΝΉ, этилацетат), фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,33-7,41 (2Н, м), 7,46-7,56 (3Н, м), 8,48 (1Н, с), 8,67 (1Н, с).
B) трет-Бутил 4-(5-фтор-4-фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь 3-бром-5-фтор-4-фенилпиридина (600 мг), трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата (490 мг), Ρύ2(ύ^·ι)3 (65 мг), Хаи1рЬо8 (83 мг), трет-бутоксида натрия (270 мг) и толуола (10 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют через силикагель (ΝΉ, этилацетат) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг).
'II ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,43 (9Н, с), 2,77-2,89 (4Н, м), 3,22-3,33 (4Н, м), 7,37-7,57 (5Н, м), 8,14 (1Н, с), 8,27 (1Н, с).
C) Дигидрохлорид 1-(5-фтор-4-фенилпиридин-3-ил)пиперазина.
Смесь трет-бутил 4-(5-фтор-4-фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (480 мг) и 2 М раствора хлористый водород/метанол (16 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (440 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 2,84-2,97 (4Н, м), 3,02-3,13 (4Н, м), 7,45-7,64 (5Н, м), 8,33 (1Н, с), 8,47 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 9,33 (2Н, ушир.с).
Ό) Циклопропил(4-(5-фтор-4-фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1 -ил)метанон.
К смеси дигидрохлорида 1-(5-фтор-4-фенилпиридин-3-ил)пиперазина (100 мг) и ТГФ (2,0 мл) последовательно добавляют ΌΙΡΕΑ (0,21 мл) и циклопропанкарбонилхлорид (0,036 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют смесью этилацетат/насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют через силикагель (ΝΉ, этилацетат) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,69-0,79 (2Н, м), 0,90-1,01 (2Н, м), 1,58-1,71 (1Н, м), 2,80-2,97 (4Н, м), 3,44-3,59 (4Н, м), 7,37-7,58 (5Н, м), 8,15 (1Н, с), 8,28 (1Н, с).
Пример 169.
Бензил 4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Α) Бензил 4-(2-оксо-2-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилат.
К смеси бензилпиперазин-1-карбоксилата (3,1 г), карбоната калия (2,7 г) и ацетонитрила (30 мл) добавляют по каплям смесь 2-хлор-1-фенилэтанона (2,0 г) и ацетонитрила (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический
- 83 029056 слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Ν4, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г).
МС (АИ+): [М+Н]+ 339,1.
в) Бензил 4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь бензил 4-(2-оксо-2-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилата (4,2 г) и диметилацеталя Ν,Νдиметилформамида (40 мл) перемешивают в течение ночи при 100°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К смеси остатка н-бутанола (50 мл) и ΌΓΡΕΑ (50 мл) добавляют формамидинацетат (7,7 г) и смесь перемешивают в течение ночи при 110°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 2,92 (4Н, ушир.с), 3,46-3,59 (4Н, м), 5,12 (2Н, с), 7,29-7,39 (5Н, м), 7,427,52 (3Н, м), 7,99-8,07 (2Н, м), 8,39 (1Н, с), 8,95 (1Н, с).
Пример 175.
N-Бензил-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
A) 4-Фенил-5-(пиперазин-1-ил)пиримидин.
Смесь бензил 4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,1 г), 10% палладия на углероде (около 50% водный продукт, 0,30 г) и этанола (30 мл) перемешивают при 50°С в течение 3 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г).
МС (АИ+): [М+Н]+ 241,1.
B) N-Бензил-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
К смеси 4-фенил-5-(пиперазин-1-ил)пиримидина (100 мг) и ТГФ (2,0 мл) добавляют бензилизоцианат (0,054 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,85-3,00 (4Н, м), 3,28-3,47 (4Н, м), 4,42 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 4,69 (1Н, т, 1=5,1 Гц), 7,27-7,37 (5Н, м), 7,41-7,51 (3Н, м), 7,99-8,07 (2Н, м), 8,40 (1Н, с), 8,95 (1Н, с).
Пример 186.
Метил 4-метил-1-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоксилат.
Дегазированную смесь 5-бром-4-фенилпиримидина (600 мг), гидрохлорида метил 4метилпиперидин-4-карбоксилата (520 мг), Гб2(бЬа)3 (120 мг), УаШрИох (150 мг), трет-бутоксида натрия (620 мг) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°С в течение 9 ч. Смесь фильтруют через силикагель (ΝΉ, этилацетат) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МН, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).
ΊI ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,22 (3Н, с), 1,41-1,54 (2Н, м), 2,06-2,15 (2Н, м), 2,68-2,79 (2Н, м), 2,983,08 (2Н, м), 3,69 (3Н, с), 7,39-7,51 (3Н, м), 8,01-8,07 (2Н, м), 8,39 (1Н, с), 8,89 (1Н, с).
Пример 198.
(2К)-1-((4-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.
А) трет-Бутил 4-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат.
К смеси трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (5,9 г), карбоната калия (6,0 г) и ацетонитрила (60 мл) добавляют по каплям 2-хлор-1-(4-фторфенил)этанон (5,0 г) и ацетонитрил (40 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10 г).
МС (АИ+): [М+Н]+ 323,2.
в) трет-Бутил4-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Смесь трет-бутил 4-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилата (8,2 г) и Ν,Νдиметилформамиддиметилацеталя (50 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К смеси остатка н-бутанола (40 мл) и ΌΡ ΡΕΑ (40 мл) добавляют формамидинацетат (9,3 г) и смесь перемешивают в течение ночи при 100°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения
- 84 029056 (5,81 г).
МС (АРН): [М+Н]+ 359,2.
С) Дигидрохлорид 4-(4-фторфенил)-5-(пиперазин-1-ил)пиримидина.
К смеси трет-бутил 4-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5,8 г) и этилацетата (50 мл) добавляют 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (50 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и осадок собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (5,6 г).
МС (АРК): [М+Н]+ 259,1.
Ό) (2К)-1-((4-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил.
К смеси дигидрохлорида 4-(4-фторфенил)-5-(пиперазин-1-ил)пиримидина (200 мг), ЭРЕА (0,74 мл) и ацетонитрила (2,0 мл) добавляют бис-(трихлорметил)карбонат (72 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, к смеси добавляют гидрохлорид (К)пирролидин-2-карбонитрила (160 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (58 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,83-2,01 (1Н, м), 2,01-2,39 (3Н, м), 2,87-3,05 (4Н, м), 3,27-3,52 (6Н, м), 4,73-4,85 (1Н, м), 7,12-7,22 (2Н, м), 8,07-8,16 (2Н, м), 8,42 (1Н, с), 8,95 (1Н, с).
Пример 219.
Ю(4-Фторбензил)-4-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
A) трет-Бутил 4-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперазин-1-карбоксилат.
К смеси трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,41 г) и ТГФ (5,0 мл) добавляют раствор нбутиллития в гексане (1,6 М, 1,4 мл) при -78°С и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин. К смеси добавляют раствор 3-фтор-4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил) пиридина (0,30 г) в ТГФ (1,0 мл) и смесь перемешивают в атмосфере азота при -78°С в течение 15 мин. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г).
Ίΐ ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,46-1,49 (9Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,81-2,88 (4Н, м), 3,45-3,56 (4Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,29 (1Н, с), 8,38 (2Н, т, 1=2,7 Гц).
B) 1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперазин.
К смеси трет-бутил 4-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г), этилацетата (10 мл) и метанола (5,0 мл) добавляют 4 М раствор хлористый водород/этилацетат (10 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Водный раствор подщелачивают добавлением 1 М водного раствора гидроксида натрия, добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют смешанным растворителем этилацетата и ТГФ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2,17 (3Н, с), 2,81-2,90 (4Н, м), 2,91-3,00 (4Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,32-8,43 (3Н, м).
C) Ю(4-Фторбензил)-4-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперазин-1-карбоксамид.
К смеси бис-(трихлорметил)карбоната (31 мг), ЭРЕА (0,11 мл) и ТГФ (2,0 мл) добавляют раствор (4-фторфенил)метанамина (0,035 мл) в ТГФ (0,5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют раствор 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперазина (50 мл) в ТГФ (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (51 мг).
'II ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 2,16 (3Н, с), 2,84-2,92 (4Н, м), 3,41-3,51 (4Н, м), 4,40 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 4,74 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 6,97-7,06 (2Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,53-7,59 (2Н, м), 8,24 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 8,348,42 (2Н, м).
Пример 265.
(5-(Метоксиметил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил)(1 -(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 ил)пиперидин-4-ил)метанон (оптический изомер).
- 85 029056
Рацемический (5-(метоксиметил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил)(1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанон (120 мг) разделяют ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК ΑΌ, 50 мм ВДх500 мм Д, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=860/140/1) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг), имеющего более короткое время удерживания.
Пример 266.
(5-(Метоксиметил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил)(1 -(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 ил)пиперидин-4-ил)метанон (оптический изомер).
Рацемический (5-(метоксиметил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил)(1-(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанон (120 мг) разделяют ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК ΑΌ, 50 мм ВДх500 мм Д, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=860/140/1) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг), имеющего более длительное время удерживания.
Пример 267.
5,5-Диметил-1 -((1 -(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4ил)карбонил)пролинамид (оптический изомер).
Рацемический 5,5-диметил-1 -((1 -(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пролинамид (63 мг) разделяют ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК А§, 50 мм ВДх500 мм Д, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=700/300/1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг), имеющего более короткое время удерживания.
Пример 268.
5,5-Диметил-1 -((1 -(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4ил)карбонил)пролинамид (оптический изомер).
Рацемический 5,5-диметил-1 -((1 -(4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пролинамид (63 мг) разделяют ВЭЖХ (колонка: СН1КАЬРАК А§, 50 мм ВДх500 мм Д, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=700/300/1) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг), имеющего более длительное время удерживания.
Пример 277.
№Циклопропил-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)-№метилпиперидин-4-карбоксамид.
A) Этил 1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-карбоксилат.
К смеси этилпиперидин-4-карбоксилата (5,0 г), карбоната калия (6,0 г) и ацетонитрила (60 мл) добавляют по каплям 2-хлор-1-(4-фторфенил)этанон (5,0 г) и ацетонитрил (40 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,7 г).
'II ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,19-1,30 (3Н, м), 1,75-1,98 (4Н, м), 2,15-2,37 (3Н, м), 2,92 (2Н, дт, 1=11,6 Гц, 3,5 Гц), 3,72 (2Н, с), 4,13 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,05-7,17 (2Н, м), 8,01-8,13 (2Н, м).
B) Этил 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь этил 1-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)пиперидин-4-карбоксилата (8,0 г) и Ν,Νдиметилформамиддиметилацеталя (50 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К смеси полученного остатка н-бутанола (40 мл) и ΌΙΡΕΑ (40 мл) добавляют формамидинацетат (9,9 г) и смесь перемешивают в течение ночи при 100°С. К смеси добавляют 1 М хлористо-водородную кислоту и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,27 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,67-1,84 (2Н, м), 1,87-2,00 (2Н, м), 2,38 (1Н, тт, 1=11,2 Гц, 4,0 Гц), 2,68 (2Н, тд, 1=11, Гц, 2,7 Гц), 3,21 (2Н, дт, 1=12,2 Гц, 3,2 Гц), 4,16 (2Н, кв, 1=7,2 Гц),
7,12-7,21 (2Н, м), 8,07-8,18 (2Н, м), 8,41 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
C) 1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Этил 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоксилат (2,2 г) растворяют в ТГФ (20 мл) и метаноле (5,0 мл), к смеси добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (6,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Смесь концентрируют, остаток нейтрализуют 2 М хлористо-водородной кислотой и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г).
Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,51-1,68 (2Н, м), 1,76-1,88 (2Н, м), 2,24-2,38 (1Н, м), 2,62-2,75 (2Н, м), 3,06-3,18 (2Н, м), 7,30-7,41 (2Н, м), 8,09-8,20 (2Н, м), 8,54 (1Н, с), 8,85 (1Н, с), 12,25 (1Н, ушир.с).
Ό) №Циклопропил-1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)-№метилпиперидин-4-карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,10 г), Νметилциклопропанамина (28 мг), НАТИ (0,15 г), ΌΙΡΕΑ (0,15 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при
- 86 029056 комнатной температуре в течение 4ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (94 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 0,70-0,81 (2Н, м), 0,85-0,96 (2Н, м), 1,65-1,77 (2Н, м), 1,82-1,99 (2Н, м), 2,62-2,75 (3Н, м), 2,93 (3Н, с), 3,02-3,17 (1Н, м), 3,24-3,37 (2Н, м), 7,13-7,22 (2Н, м), 8,11-8,20 (2Н, м), 8,42 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 278.
(3-Фторазетидин-1-ил)(1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,10 г), гидрохлорида 3-фторазетидина (0,056 г), НАТи (0,16 г), ΌΙΡΕΛ (0,23 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и растирают с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г).
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,62-1,94 (4Н, м), 2,18-2,31 (1Н, м), 2,59-2,73 (2Н, м), 3,21-3,34 (2Н, м), 4,03-4,49 (4Н, м), 5,18-5,46 (1Н, м), 7,12-7,21 (2Н, м), 8,09-8,17 (2Н, м), 8,41 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 280.
(3 -Фторазетидин-1-ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (60 мг), гидрохлорида 3-фторазетидина (28 мг), НАТи (96 мг), Э1РЕА (0,091 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).
'II ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,67-1,99 (4Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,20-2,33 (1Н, м), 2,64-2,78 (2Н, м), 3,073,19 (2Н, м), 4,04-4,52 (4Н, м), 5,19-5,48 (1Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,32-8,36 (2Н, м), 8,39 (1Н, с).
Пример 281.
(1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1 -ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,060 г), гидрохлорида 3-фторазетидина (0,026 г), НАТИ (0,089 г), Э1РЕА (0,085 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,062 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,69-2,01 (4Н, м), 2,21-2,36 (1Н, м), 2,68-2,81 (2Н, м), 3,05-3,18 (2Н, м), 4,03-4,53 (4Н, м), 5,19-5,48 (1Н, м), 7,59 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,44 (1Н, с), 8,56 (1Н, с).
Пример 282.
((3 8)-3 -Фторпирролидин-1 -ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (60 мг), гидрохлорида (8)-3-фторпирролидина (32 мг), НАТи (96 мг), Э1РЕА (0,091 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).
'II ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,68-2,10 (5Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,20-2,56 (2Н, м), 2,66-2,79 (2Н, м), 3,093,20 (2Н, м), 3,45-3,99 (4Н, м), 5,14-5,44 (1Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,32-8,37 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 283.
((3К)-3 -Фторпирролидин-1-ил)(1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (60 мг), гидрохлорида (К)-3-фторпирролидина (32 мг), НАТИ (96 мг), Э1РЕА (0,091 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемеши- 87 029056 вают при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (64 мг).
'II ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 1,70-2,15 (5Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,21-2,56 (2Н, м), 2,65-2,80 (2Н, м), 3,083,20 (2Н, м), 3,45-4,00 (4Н, м), 5,15-5,43 (1Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,33-8,37 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 284.
(1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)((3 8)-3 -фторпирролидин-1ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,060 г), гидрохлорида (8)-3-фторпирролидина (0,030 г), НАТи (0,089 г), ЭРЕЛ (0,085 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,064 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 1,72-2,58 (7Н, м), 2,69-2,84 (2Н, м), 3,08-3,20 (2Н, м), 3,46-4,01 (4Н, м),
5.13- 5,44 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8.45 (1Н, с), 8,59 (1Н, с).
Пример 285.
(1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)((3К)-3-фторпирролидин-1ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (60 мг), гидрохлорида (К)-3-фторпирролидина (30 мг), НАТИ (89 мг), ЭРЕЛ (0,085 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 1,74-2,59 (7Н, м), 2,69-2,84 (2Н, м), 3,07-3,20 (2Н, м), 3,45-3,99 (4Н, м), 5,15-5,44 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8.46 (1Н, с), 8,59 (1Н, с).
Пример 286.
(1 -(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)((3 8)-3 -фторпирролидин-1 -ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,060 г), гидрохлорида (8)-3-фторпирролидина (0,030 г), НАТИ (0,091 г), ЭРЕЛ (0,087 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,059 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 1,66-2,54 (7Н, м), 2,61-2,74 (2Н, м), 3,25-3,36 (2Н, м), 3,45-3,98 (4Н, м),
5.14- 5,41 (1Н, м), 7,12-7,22 (2Н, м), 8,11-8,18 (2Н, м), 8,42 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 287.
(1 -(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)((3К)-3 -фторпирролидин-1 -ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (60 мг), гидрохлорида (К)-3-фторпирролидина (30 мг), НАТИ (91 мг), ЭРЕА (0,087 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЫН, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 1,64-2,53 (7Н, м), 2,61-2,75 (2Н, м), 3,24-3,37 (2Н, м), 3,46-3,98 (4Н, м), 5,13-5,43 (1Н, м), 7,12-7,21 (2Н, м), 8,10-8,18 (2Н, м), 8,42 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 288.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)-N-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (60 мг), М-метил-Ν(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амина (28 мг), НАТи (91 мг), ЭРЕА (0,087 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным
- 88 029056 сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (68 мг).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,46-2,06 (8Н, м), 2,48-2,77 (3Н, м), 2,81-2,95 (3Н, м), 3,21-3,57 (4Н, м), 3,96-4,13 (2Н, м), 4,62-4,84 (1Н, м), 7,12-7,21 (2Н, м), 8,10-8,19 (2Н, м), 8,42 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 290.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)-Ы-((3§)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,30 г), (§)тетрагидрофуран-3-амина (0,15 г), НАТи (0,45 г), ЭРЕА (0,43 мл) и ДМФА (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЫН, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,70-1,87 (5Н, м), 2,06-2,19 (1Н, м), 2,22-2,36 (1Н, м), 2,59-2,71 (2Н, м),
3.21- 3,34 (2Н, м), 3,66 (1Н, дд, 1=9,4 Гц, 2,3 Гц), 3,74-3,85 (2Н, м), 3,89-3,99 (1Н, м), 4,47-4,60 (1Н, м), 5,63 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 7,12-7,21 (2Н, м), 8,08-8,16 (2Н, м), 8,41 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 291.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)-М-((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,30 г), (К)тетрагидрофуран-3-амина (0,15 г), НАТи (0,45 г), ЭРЕА (0,43 мл) и ДМФА (5,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,71-1,86 (5Н, м), 2,04-2,18 (1Н, м), 2,22-2,36 (1Н, м), 2,59-2,71 (2Н, м),
3.22- 3,32 (2Н, м), 3,62-3,69 (1Н, м), 3,74-3,85 (2Н, м), 3,89-3,99 (1Н, м), 4,47-4,60 (1Н, м), 5,63 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,12-7,22 (2Н, м), 8,06-8,17 (2Н, м), 8,41 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 292.
1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-И-((3 §)-тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г), (§)тетрагидрофуран-3-амина (0,43 г), НАТи (1,7 г), триэтиламина (1,9 мл) и ДМФА (12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г).
Ίί ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,72-1,92 (5Н, м), 2,07-2,21 (4Н, м), 2,22-2,38 (1Н, м), 2,69 (2Н, дт, 1=11,7 Гц, 7,2 Гц), 3,12 (2Н, д, 1=12,1 Гц), 3,66 (1Н, дд, 1=9,5 Гц, 2,7 Гц), 3,74-3,87 (2Н, м), 3,88-4,01 (1Н, м), 4,47-4,61 (1Н, м), 5,73 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,39 (1Н, с).
Пример 293.
1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-М-((3§)-тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,50 г), (§)тетрагидрофуран-3-амина (0,20 г), НАТИ (0,81 г), триэтиламин (0,91 мл) и ДМФА (5,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,72-1,96 (5Н, м), 2,10-2,37 (2Н, м), 2,73 (2Н, тд, 1=10,8 Гц, 4,2 Гц), 3,043,18 (2Н, м), 3,67 (1Н, дд, 1=9,5 Гц, 2,3 Гц), 3,74-3,87 (2Н, м), 3,89-4,00 (1Н, м), 4,49-4,62 (1Н, м), 5,71 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,44 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, 1=0,8 Гц).
Пример 294.
1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)-М-((3К)-тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г), (К)- 89 029056 тетрагидрофуран-3-амина (0,43 г), ΗΑΤυ (1,7 г), триэтиламина (1,9 мл) и ДМФА (12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,67-1,93 (5Н, м), 2,05-2,37 (5Н, м), 2,69 (2Н, дт, 1=12,0 Гц, 7,2 Гц), 3,12 (2Н, д, 1=11,7 Гц), 3,67 (1Н, дд, 1=9,5 Гц, 2,3 Гц), 3,73-3,87 (2Н, м), 3,88-4,00 (1Н, м), 4,55 (1Н, дтд, 1=7,6 Гц, 4,8 Гц, 2,8 Гц), 5,75 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,60 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,31 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,39 (1Н, с).
Пример 295.
1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-И-((3К)-тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,50 г), (К)тетрагидрофуран-3-амина (0,20 г), НАТи (0,81 г), триэтиламина (0,91 мл) и ДМФА (5,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΚ этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,69-1,97 (5Н, м), 2,10-2,37 (2Н, м), 2,73 (2Н, тд, 1=10,8 Гц, 4,2 Гц), 3,053,17 (2Н, м), 3,67 (1Н, дд, 1=9,5 Гц, 2,3 Гц), 3,73-3,87 (2Н, м), 3,89-4,01 (1Н, м), 4,55 (1Н, ддт, 1=7,6 Гц, 5,1 Гц, 2,4 Гц), 5,69 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,44 (1Н, с), 8,54 (1Н, д, 1=0,8 Гц).
Пример 296.
И-Метил-1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин4-карбоксамид.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (80 мг), Νметил-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амина (39 мг), НАТи (0,13 г), ΌΙΡΕΑ (0,12 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΚ этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).
Ίΐ ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,49-2,07 (8Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,52-2,81 (3Н, м), 2,84-2,96 (3Н, м), 3,083,21 (2Н, м), 3,38-3,57 (2Н, м), 3,97-4,13 (2Н, м), 4,67-4,83 (1Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,338,39 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 297.
И-(4-Фторбензил)-И-метил-4-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперазин-1карбоксамид.
К смеси И-(4-фторбензил)-4-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперазин-1-карбоксамид (0,20 г) и ДМФА (3,0 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 30 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют метилйодид (0,047 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетат и пиридин и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,17 (3Н, с), 2,78 (3Н, с), 2,88-2,95 (4Н, м), 3,30-3,38 (4Н, м), 4,38 (2Н, с), 6,97-7,07 (2Н, м), 7,19-7,26 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,30 (1Н, с), 8,35-8,41 (2Н, м).
Пример 298.
И-Бензил-И-метил-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
К смеси И-бензил-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамида (0,15 г) и ДМФА (3,0 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 24 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют метилйодид (0,038 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при охлаждении льдом. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетат и пиридин и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,75 (3Н, с), 2,93-3,02 (4Н, м), 3,25-3,33 (4Н, м), 4,40 (2Н, с), 7,19-7,37
- 90 029056 (5Н, м), 7,42-7,52 (3Н, м), 8,03-8,11 (2Н, м), 8,41 (1Н, с), 8,94 (1Н, с).
Пример 299.
(1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)((3 8)-3 -метоксипирролидин-1ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,10 г), гидрохлорид (8)-3-метоксипирролидина (49 мг), НАТИ (0,16 г), триэтиламина (0,18 мл) и ДМФА (1,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,066 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,73-2,22 (6Н, м), 2,37-2,55 (1Н, м), 2,69-2,82 (2Н, м), 3,06-3,20 (2Н, м), 3,34 (3Н, д, 1=5,3 Гц), 3,41-3,76 (4Н, м), 3,92-4,07 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,60 (1Н, с).
Пример 300.
(1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)((3К)-3-метоксипирролидин-1 ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,10 г), гидрохлорида (К)-3-метоксипирролидина (49 мг), НАТИ (0,16 г), триэтиламина (0,18 мл) и ДМФА (1,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,076 г).
Ίΐ ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,73-2,20 (6Н, м), 2,36-2,55 (1Н, м), 2,68-2,83 (2Н, м), 3,13 (2Н, дд, 1=11,4 Гц, 3,0 Гц), 3,34 (3Н, д, 1=5,3 Гц), 3,41-3,76 (4Н, м), 3,92-4,07 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,60 (1Н, с).
Пример 301.
((3 8)-3 -Метоксипирролидин-1-ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,10 г), гидрохлорида (8)-3-метоксипирролидина (53 мг), НАТИ (0,17 г), триэтиламина (0,20 мл) и ДМФА (1,2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,050 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,71-2,20 (9Н, м), 2,44 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 2,72 (2Н, тд, 1=11,9 Гц, 2,7 Гц), 3,14 (2Н, д, 1=12,1 Гц), 3,34 (3Н, д, 1=5,3 Гц), 3,42-3,77 (4Н, м), 3,92-4,06 (1Н, м), 7,53 (1Н, с).
Пример 302.
((3К)-3 -Метоксипирролидин-1-ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 мг), гидрохлорида (8)-3-метоксипирролидина (53 мг), НАТИ (0,17 г), триэтиламина (0,20 мл) и ДМФА (1,2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,039 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,72-2,21 (9Н, м), 2,33-2,55 (1Н, м), 2,72 (2Н, тд, 1=12,0 Гц, 2,5 Гц), 3,14 (2Н, д, 1=12,1 Гц), 3,34 (3Н, д, 1=5,3 Гц), 3,43-3,76 (4Н, м), 3,90-4,11 (1Н, м), 7,53 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,29-8,43 (3Н, м).
Пример 303.
(1 -(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)((3 8)-3 -метоксипирролидин-1-ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,10 г), гидрохлорида (8)-3-метоксипирролидина (50 мг), НАТИ (0,16 г), триэтиламина (0,19 мл) и ДМФА (1,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,073 г).
- 91 029056 'ΐ I ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,65-2,20 (6Н, м), 2,34-2,51 (1Н, м), 2,67 (2Н, тд, 1=11,8 Гц, 2,5 Гц), 3,213,37 (5Н, м), 3,41-3,74 (4Н, м), 3,89-4,05 (1Н, м), 7,09-7,23 (2Н, м), 8,07-8,19 (2Н, м), 8,41 (1Н, с).
Пример 304.
(1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)((3К)-3-метоксипирролидин-1-ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,10 г), гидрохлорида ^)-3-метокси-пирролидина (50 мг), НΑТи (0,16 г), триэтиламина (0,19 мл) и ДМФА (1,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,074 г).
'II ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,66-2,22 (6Н, м), 2,31-2,51 (1Н, м), 2,58-2,76 (2Н, м), 3,21-3,38 (5Н, м), 3,39-3,77 (4Н, м), 3,90-4,07 (1Н, м), 7,16 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 8,15 (2Н, дд, 1=8,7 Гц, 5,7 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 305.
Ν-МетилЛ -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)-N-((3δ)-тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин4-карбоксамид.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-N-((3δ)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4карбоксамида (0,12 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 20 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют метилйодид (0,032 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетата и пиридина и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,084 г).
'II ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,69-2,05 (5Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,20-2,35 (1Н, м), 2,51-3,03 (6Н, м), 3,083,20 (2Н, м), 3,60-3,85 (3Н, м), 4,00-4,13 (1Н, м), 5,30-5,43 (1Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,338,37 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 306.
Ν-МетилЛ -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)-М-((3К)-тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин4-карбоксамид.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-М-((3К)-тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4карбоксамида (0,12 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 20 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют метилйодид (0,032 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетат и пиридин и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,066 г).
'II ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,70-2,03 (5Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,20-2,35 (1Н, м), 2,51-3,03 (6Н, м), 3,093,19 (2Н, м), 3,61-3,85 (3Н, м), 4,01-4,14 (1Н, м), 5,30-5,43 (1Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,338,37 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 307.
1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-М-метил-М-((3 δ)-тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4карбоксамид.
К смеси 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-М-(^)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4карбоксамида (0,12 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 19 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют метилйодид (0,030 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетат и пиридин и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,094 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,71-2,03 (5Н, м), 2,19-2,35 (1Н, м), 2,53-3,02 (6Н, м), 3,07-3,19 (2Н, м), 3,60-3,85 (3Н, м), 4,01-4,12 (1Н, м), 5,30-5,44 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,58 (1Н, с).
Пример 308.
1-(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-М-метил-М-((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4карбоксамид.
- 92 029056
К смеси 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-И-((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4карбоксамида (0,12 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (б0%,19 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют метилйодид (0,030 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетат и пиридин и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,092 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,70-2,03 (5Н, м), 2,18-2,35 (1Н, м), 2,53-3,04 (бН, м), 3,08-3,20 (2Н, м), 3,б0-3,85 (3Н, м), 4,01-4,12 (1Н, м), 5,31-5,43 (1Н, м), 7,б0 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,бб (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,58 (1Н, с).
Пример 309.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)-Н-метил-Ы-((3§)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4карбоксамид.
К смеси 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)-Ы-((3§)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4карбоксамида (0,12 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (б0%,19 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют метилйодид (0,034 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при охлаждении льдом. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетат и пиридин и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,091 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,бб-2,03 (5Н, м), 2,17-2,35 (1Н, м), 2,4б-2,75 (3Н, м), 2,83-3,01 (3Н, м),
3.23- 3,35 (2Н, м), 3,б0-3,82 (3Н, м), 4,00-4,12 (1Н, м), 5,27-5,42 (1Н, м), 7,12-7,22 (2Н, м), 8,09-8,19 (2Н, м), 8,42 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 310.
1-(4-(4-Фторфенил)пиримидин-5-ил)-Н-метил-Ы-((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4карбоксамид.
К смеси 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)-Ы-((3К)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4карбоксамида (0,12 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (б0%,19 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют метилйодид (0,034 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при охлаждении льдом. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, этилацетат и пиридин и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,087 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,05-2,02 (5Н, м), 2,1б-2,3б (1Н, м), 2,48-2,77 (3Н, м), 2,84-3,02 (3Н, м),
3.24- 3,35 (2Н, м), 3,б0-3,81 (3Н, м), 4,00-4,11 (1Н, м), 5,29-5,41 (1Н, м), 7,12-7,21 (2Н, м), 8,10-8,19 (2Н, м), 8,42 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
Пример 311.
^(2-Фторэтил)-1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К смеси 1 -(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4карбоксамида (0,12 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (б0%,19 мг) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют раствор 2-фторэтил 4-метилбензолсульфоната (0,11 г) в ДМФА (1,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1б ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 мг).
'II ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,б1-2,04 (8Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,5б-2,85 (3Н, м), 3,0б-3,22 (2Н, м), 3,383,89 (5Н, м), 3,97-4,15 (2Н, м), 4,35-4,74 (2Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,б1 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,31-8,45 (3Н, м).
Пример 312.
^(2-Фторэтил)-1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-Ы-((3 8)-тетрагидрофуран-3ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-Н-((38)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4карбоксамида (0,12 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (б0%, 20 мг) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют раствор 2-фторэтил 4-метилбензолсульфоната (0,11 г) в ДМФА (1,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1б ч. К смеси добавляют насыщенный
- 93 029056 водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг).
'II ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,70-2,06 (5Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,23-2,41 (1Н, м), 2,62-2,84 (3Н, м), 3,063,22 (2Н, м), 3,51-3,90 (5Н, м), 4,03-4,14 (1Н, м), 4,42-5,00 (3Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,318,43 (3Н, м).
Пример 313.
N-(2-Фторэтил)-1-(4-(4-метил-1Η-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-Ы-((3К)-тетрагидрофуран-3ил)пиперидин-4-карбоксамид.
К смеси 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-Н-((3К)-тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4карбоксамида (0,12 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (60%, 20 мг) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют раствор 2-фторэтил 4-метилбензолсульфоната (0,11 г) в ДМФА (1,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг).
'II ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,70-2,04 (5Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,22-2,39 (1Н, м), 2,62-2,84 (3Н, м), 3,073,22 (2Н, м), 3,50-3,92 (5Н, м), 4,03-4,14 (1Н, м), 4,43-5,01 (3Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,318,44 (3Н, м).
Пример 314.
N-Бензил-N-(2-фторэтил)-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид.
К смеси N-бензил-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамида (0,11 г), 15-краун 5-эфира (0,078 мл) и ТГФ (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (16 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют раствор (1,0 мл) 2-фторэтил 4метилбензолсульфоната (0,12 г) в ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакцию гасят добавлением водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле (МН, этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,91-3,01 (4Н, м), 3,28-3,50 (6Н, м), 4,42-4,65 (4Н, м), 7,17-7,38 (5Н, м), 7,43-7,52 (3Н, м), 8,03-8,10 (2Н, м), 8,40 (1Н, с), 8,94 (1Н, с).
Пример 315.
N-(4-Фторбензил)-N-(2-фторэтил)-4-(4-(4-метил-1Η-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1карбоксамид.
К смеси N-(4-фторбензил)-4-(4-(4-метил-1Η-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперазин-1-карбоксамида (0,12 г), 15-краун 5-эфира (0,079 мл) и ТГФ (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (0,016 г) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют раствор (1,0 мл) 2фторэтил 4-метилбензолсульфоната (0,12 г) в ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. К смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографии на силикагеле (ΝΗ этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,072 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 2,17 (3Н, с), 2,87-2,96 (4Н, м), 3,32-3,50 (6Н, м), 4,44-4,67 (4Н, м), 6,997,09 (2Н, м), 7,17-7,25 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,28 (1Н, с), 8,36-8,40 (2Н, м),
Пример 316.
((3 8)-3 -Фторпирролидин-1 -ил)(1 -(4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)метанон.
Смесь 1-(4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,080 г), гидрохлорида (8)-3-фторпирролидина (0,040 г), НАТИ (0,12 г), ΌΡΕΑ (0,12 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (КН, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,075 г).
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,78-2,65 (10Н, м), 2,87-3,02 (2Н, м), 3,17-3,28 (2Н, м), 3,49-4,03 (4Н, м), 5,16-5,47 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=0,9 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,59 (1Н, с).
Пример 317.
- 94 029056 (3 -Фторазетидин-1-ил)(1-(4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)метанон.
Смесь 1-(4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,080 г), гидрохлорида 3-фторазетидина (0,035 г), НАТи (0,12 г), ЭРЕА (0,12 мл) и ДМФА (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,071 г).
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,74-1,92 (2Н, м), 2,12-2,28 (2Н, м), 2,29-2,41 (1Н, м), 2,53 (3Н, д, 1=0,9 Гц), 2,86-2,99 (2Н, м), 3,15-3,27 (2Н, м), 4,07-4,57 (4Н, м), 5,22-5,50 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=0,9 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,58 (1Н, с).
Пример 318.
(1 -(4-(4-Бром-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)((3Б)-3 -фторпирролидин-1ил)метанон.
A) Этил 1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиридина (3,0 г), этилпиперидин-4-карбоксилата (4,2 мл) и ΝΜΡ (12 мл) перемешивают при 180°С в течение 4 ч. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывают смесью этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г).
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,73-1,91 (2Н, м), 1,95-2,07 (2Н, м), 2,35-2,50 (1Н, м), 2,68-2,82 (2Н, м), 2,99-3,13 (2Н, м), 4,18 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,44 (1Н, с), 8,58 (1Н, с).
B) 1-(4-(4-Бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Смесь этил 1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилата (1,2 г), 2 М водного раствора гидроксида натрия (2,4 мл), ТГФ (4,0 мл) и этанола (4,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрируют и остаток нейтрализуют 2 М хлористоводородной кислотой (2,4 мл). Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,54-1,72 (2Н, м), 1,77-1,90 (2Н, м), 2,26-2,41 (1Н, м), 2,64-2,77 (2Н, м), 2,83-2,95 (2Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,96 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 8,48 (1Н, с), 8,77 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
C) (1-(4-(4-Бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)((3 δ)-3 -фторпирролидин-1ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,30 г), гидрохлорида (Б)-3-фторпирролидина (0,13 г), НАТи (0,39 г), ЭРЕА (0,37 мл) и ДМФА (3,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г).
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,73-2,59 (7Н, м), 2,68-2,85 (2Н, м), 3,06-3,21 (2Н, м), 3,47-4,01 (4Н, м), 5,14-5,44 (1Н, м), 7,59 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,46 (1Н, с), 8,61 (1Н, с).
Пример 319.
(1 -(4-(4-Бром-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1 -ил)метанон.
Смесь 1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,078 г), гидрохлорида 3-фторазетидина (0,025 г), НАТИ (0,11 г), триэтиламина (0,12 мл) и ДМФА (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,052 г).
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,68-2,03 (4Н, м), 2,17-2,37 (1Н, м), 2,64-2,84 (2Н, м), 3,03-3,19 (2Н, м), 4,02-4,53 (4Н, м), 5,15-5,49 (1Н, м), 7,59 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,44 (1Н, с), 8,59 (1Н, с).
Пример 322.
(1 -(4-(4-Циклопропил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил)((3Б)-3-фтор-1 -ил)метанон.
Смесь (Б)-( 1 -(4-(4-бром-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиперидин-4-ил) (3-фторпирролидин-1ил)метанона (0,10 г), карбоната калия (0,13 г), бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (0,017 г), калиевой соли циклопропилтрифторбората (0,11 г), толуола (2,0 мл) и воды (0,40 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°С в течение 12 ч. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) и
- 95 029056
ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащий 0,1% ТФУК). Полученные фракции концентрируют, остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,04б г).
2Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 0,55-0,бб (2Н, м), 0,87-0,99 (2Н, м), 1,70-2,57 (8Н, м), 2,б5-2,83 (2Н, м), 3,07-3,21 (2Н, м), 3,4б-4,01 (4Н, м), 5,13-5,45 (1Н, м), 7,48-7,71 (2Н, м), 8,32-8,б4 (3Н, м).
Пример 323.
(1 -(4-(4-Циклопропил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1ил)метанон.
Смесь (1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1ил)метанона (0,10 г), карбоната калия (0,14 г), бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (0,017 г), калиевой соли циклопропилтрифторбората (0,11 г), толуола (2,0 мл) и воды (0,40 мл) перемешивают при микроволновом облучении при 110°С в течение 12 ч. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (N4, этилацетат/гексан) и ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил) (содержащий 0,1% ТФУК). Полученные фракции концентрируют, остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г).
2Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 0,5б-0,б3 (2Н, м), 0,88-0,97 (2Н, м), 1,б7-2,00 (5Н, м), 2,21-2,33 (1Н, м), 2,б3-2,80 (2Н, м), 3,05-3,18 (2Н, м), 4,04-4,52 (4Н, м), 5,18-5,50 (1Н, м), 7,4б-7,73 (2Н, м), 8,30-8,б1 (3Н, м).
Соединения примеров, полученные описанными выше способами или аналогичными способами, показаны в представленной ниже таблице. МС в таблице показывает измеренное значение.
Таблица 1-1
Пример Название ШРАС Структура мс
1 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν,Ν- диметилпиперидин-4-карбоксамид ..0-,+ Ф 334,2
2 Ν,Ν-диметил-1-(4-(5-метил-1,3- оксазол-2-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид 315, 2
3 И-циклопропил-4-фтор-1-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1- ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4- карбоксамид Фо? и 345, 2
4 Ν-(циклопропилметил)-4-фтор- 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4- карбоксамид фЪ ф 359, 2
5 4-φτορ-Ν-(4-фторбензил)-1-(4- (4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4- карбоксамид __1ф Ή ОФ 'О 'Г ''] !Г 413,2
6 Ν,И-диметил-1-(4-(2-метил-1,3- оксазол-4-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид 315, 2
- 9б 029056
7 3-окса-б- азабицикло[3.1.1]гепт-б-ил(1- (4-(4-(трифторметил)-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)метанон У 422,1
И-циклопропил-1-(4-(4- ©
8 (трифторметил)-1Н-пиразол-1- ж А? 380,2
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- --А
карбоксамид и
Ν-(циклопропилметил)-1-(4-(4-
(трифторметил)-1Н-пиразол-1- и ь
9 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- Оу 394,2
карбоксамид и
Ν,Ν-диметил-1-(4-(4-метил-1,3- НС Н X
10 тиазол-2-ил)пиридин-3- 'Ζ XX 331,2
ил)пиперидин-4-карбоксамид и
Таблица 1-2
Пример Название ЮРАС Структура МС
11 Ν,Ν-диметил-1-(4-(4-метил-1,3- оксазол-2-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид Ж 315, 2
12 И-метил-1-(4-(4- (трифторметил)-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- карбоксамид Ж 354,1
13 (3-экзо)-Ν,Ν-диметил-8-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)-8- азабицикло[3.2.1]октан-3- карбоксамид 340,2
- 97 029056
14 Ν-(циклопропилметил)-3,3- дифтор-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид Ч 376, 1
15 3,3-дифтор-Ы-метил-1-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-карбоксамид 4 336, 1
16 (3,З-дифторазетидин-1-ил)(3,3- дифтор-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)метанон У 398,1
17 (3,З-дифтор-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)(З-окса-6- азабицикло[3.1.1]гепт-6- ил)метанон НзС у 404,2
18 1-(4-(2Н-индазол-2-ил)пиридин- 3-ил)-Ν,Ы-диметилпиперидин-4- карбоксамид -у 350,2
19 Ы-циклопропил-1-(5-фтор-4-(3- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-карбоксамид Х4 Ь V 344.2
20 1-(5-фтор-4-(3-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)- Ν,Ы-диметилпиперидин-4- карбоксамид -.х'ъ Ч' 332,3
Таблица 1-3
Пример Название ЮРАС Структура МС
1- (4-(1,З-бензотиазол-2- я
21 ил)пиридин-3-ил)-Ν,Ν- диметилпиперидин-4-карбоксамид Ч 367,1
- 98 029056
- 99 029056
Таблица 1-4
Пример Название 1ИРАС Структура МС
1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-
ил)пиридин-3-ил)-Ν-((3- 0 οΫ
31 метилоксетан-3- ΆΛ 390,2
ил)метил)пиперидин-4- \о/
карбоксамид
32 1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- о С1 . ъ X Ν 360, 1
ил)(2-метилазетидин-1- СНЭ “X
ил)метанон 13
(2Н)-1-((1-(4-(4-хлор-1Н- С1
пиразол-1-ил)пиридин-3- о ο
33 ил)пиперидин-4- А ΑΖ 385, 1
ил)карбонил)пирролидин-2-
карбонитрил τα
1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- С1
34 ил)пиридин-3-ил)-Ν- (тетрагидрофуран-3- οχ Ά Аз 376, 1
ил)пиперидин-4-карбоксамид
(1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- С1
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- 0 ο
35 ил) (3-окса-б- Ί Γ 388,1
азабицикло[3.1.1]гепт-6- А
ил)метанон
1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- С1
36 ил)пиридин-3-ил)-Ν- А ФЬ 382,1
циклопропил-3,3-
дифторпиперидин-4-карбоксамид к>
1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- А
37 ил)пиридин-3-ил)-Ν-циклобутил- Ϋ 396, 2
3,З-дифторпиперидин-4- А
карбоксамид Μ
38 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν- Αχ С1 А 410, 1
циклопентил-3,3- Ап
дифторпиперидин-4-карбоксамид и МА
1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ο а У-л
39 ил)пиридин-3-ил)-3,3-дифтор- ρχ А1 370, 0
Ν,И-диметилпиперидин-4- мА
карбоксамид А
40 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- 0 С1 388,2
ил) (2-этилпирролидин-1-
ил)метанон н,с А X
- 100 029056
Таблица 1-5
Пример Название ЮТАС Структура МС
41 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν-(2,2- дифторциклопропил)пиперидин-4- карбоксамид Ф 382,1
42 Ν-циклопропил-З,З-дифтор-1-(4- (5-метил-1,З-тиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- карбоксамид И 379, 2
43 1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν,Ν- диметилпиперидин-4-карбоксамид 378,1
44 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)(З-метоксипирролидин-1- ил)метанон 390,2
45 1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν- циклобутилпиперидин-4- карбоксамид 360, 1
46 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)(З-метилморфолин-4- ил)метанон 390,2
47 (1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)(8-окса-З- азабицикло[3.2.1]окт-3- ил)метанон ©50 402, 1
48 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил) (3,З-дифторазетидин-1- ил)метанон уЛ0 382,1
49 (1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил) ( (13,43)-2-окса-5- азабицикло[2.2.1]гепт-5- ил)метанон 388,1
50 (1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)((2Н,63)-2,6- диметилморфолин-4-ил)метанон У0 404,2
- 101 029056
Таблица 1-6
Пример Название ЮТАС Структура мс
1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- а
51 ил)пиридин-3-ил)-Ν- циклопропил-Ы-этилпиперидин-4- Ас у 374,1
карбоксамид
1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-
52 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- о 410,3
ил)(4,4-дифторпиперидин-1-
ил)метанон
(1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- С1
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- 0 II Ул
53 ил) (З-окса-8- Ах Ί А 402,1
азабицикло[3.2.1]окт-8- А
ил)метанон
54 1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν-метил-Ы- (тетрагидро-2Н-пиран-4- СХф. л 404,2
ил)пиперидин-4-карбоксамид
1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- л
55 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)(3,5-диметилморфолин-4- фф 404,2
ил)метанон
1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- С|\_
56 ил)пиридин-3-ил)-Ν- циклопентилпиперидин-4- карбоксамид л 374,1
1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-
57 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)(3,3-дифторпирролидин-1- О τ' Ί ъ 396, 2
ил)метанон
58 1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν- циклопропил-Ы-метилпиперидин- ΦΥ а Ул а 4х 360, 1
4-карбоксамид и
1-(4-(4-циклопропил-1Н- ч
59 пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)- Ν,Ы-диметилпиперидин-4- карбоксамид Фс % 340,3
(1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- а
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- I
60 ил)(6-окса-З- хА 0 А 388,1
азабицикло[3.1.1]гепт-3- А
ил)метанон
- 102 029056
Таблица 1-7
Пример Название ШРАС Структура МС
1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-
61 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)(2-метилморфолин-4- -А Α1 390,2
ил)метанон
1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- . ъ
62 ил)пиридин-3-ил)-Ν- 1 I 320, 1
метилпиперидин-4-карбоксамид 0 V
1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- Ъ
63 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- 390,2
ил) (З-гидрокси-З-
метилпирролидин-1-ил)метанон 40
1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- Н3С С.
64 ил)пиридин-3-ил)-Ν-метил-Ы-(1- ОД Ул 403,2
ме тилпирролидин-3-
ил)пиперидин-4-карбоксамид 40
3,З-дифтор-Ν,Ν-диметил-1-(4-
65 (5-метил-1,З-тиазол-2- 40 Ί Υ 367,1
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-
карбоксамид υ
(1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- С1
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-
66 ил)((ΙΗ,4Н)-2-окса-5- А 1 '0, >0 I 0 388,2
азабицикло[2.2.1]гепт-5-
ил)метанон
азетидин-1-ил(1-(4-(4-хлор-1Н- 5 Ул
67 пиразол-1-ил)пиридин-3- Ί л 346, 2
ил)пиперидин-4-ил)метанон υ
1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- Η,
68 ил)пиридин-3-ил)-Ν- 0.0 370,2
(тетрагидро-2Н-пиран-4- ι
ил)пиперидин-4-карбоксамид Μ
(1,1-диоксидотиоморфолин-4-
69 ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол- 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- α. II 0 404,2
ил)метанон 40
(2Н)-1-((1-(4-(4-метил-1Н- н5с
пиразол-1-ил)пиридин-3- 0 0
70 ил)пиперидин-4- Α 0Ζ 365, 2
ил)карбонил)пирролидин-2- νΝ υ
карбонитрил
- 103 029056
Таблица 1-8
Пример Название ШРАС Структура мс
1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- нэс
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- О 1 Ул
71 ил) (З-окса-8- азабицикло[3.2.1]окт-8- ил)метанон >-р г\ 382,2
72 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-3- А Н,с V 365, 2
карбонитрил
73 1- (4- (4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν- фенилпиперидин-4-карбоксамид фЪ А 360, 0
(2Н)-1-(((4Н)-1-(4-(4-хлор- N С1
74 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)- 3,З-дифторпиперидин-4- \й 0 7 —7^ . ъ 4 А 421,1
ил)карбонил)пирролидин-2- Г η
карбонитрил
(2К)-1-( ( (43)-1- (4-(4-хлор-1Н- N си
пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)- АА Г А А
75 3,З-дифторпиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил 421,1
(1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-
76 ил)пиридин-3-ил)-3,3- дифторпиперидин-4-ил) ((13,43)- 2-окса-5- ©к 424,1
азабицикло[2.2.1]гепт-5- и
ил)метанон
77 (1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-3,3- дифторпиперидин-4- ок V V 412,2
ил)(морфолин-4-ил)метанон
(1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- а
ил)пиридин-3-ил)-3,3- 0 н
78 дифторпиперидин-4-ил)(1,1- диоксидотиоморфолин-4- Ά Ч'' А 460, 1
ил)метанон
79 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-3,З-дифтор-Ν- (тетрагидро-2Н-пиран-4- г,/© 0 А V 426, 1
ил)пиперидин-4-карбоксамид и
80 (1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)(морфолин-4-ил)метанон Ас л 376, 1
- 104 029056
Таблица 1-9
Пример Название ЮРАС Структура МС
(1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- 0 II ъ
81 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)(пирролидин-1-ил)метанон оу 360, 1
82 2-метил-8-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)- 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-он о , ъ 0 326, 3
83 1- (4-(4-циано-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν,Ν- оУ у 325, 2
диметилпиперидин-4-карбоксамид СИ,
(3,З-дифторпирролидин-1-ил)(1- У
84 (4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- 376, 1
ил)метанон
(3,- З-дифторазетидин-1-ил) (1- 0
85 (4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ,γΛ У V 362,1
ил)метанон
86 Ы-циклопропил-Ы-метил-1-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-карбоксамид V у 34 0,2
87 (2Н)-1-((1-(4-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4- 0 ну Υ=Ν ΊΫ 383, 1
ил)карбонил)пирролидин-2- и
карбонитрил ни
88 (2-метилпирролидин-1-ил)(1—(4— (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- 0 У н,с V Уф 372,2
ил)метанон ΊΓ
89 (2,2-диметилпирролидин-1- ил)(1-(4-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-ил)пиридин-3- у У У 386, 2
ил)пиперидин-4-ил)метанон
90 Ы-циклопропил-Ы-метил-1-(4-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- У У У -У 358,1
карбоксамид
- 105 029056
Таблица 1-10
Пример Название ШРАС Структура МС
91 (3,З-дифторпирролидин-1-ил)(1- (4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)метанон н,с ΑΑ 394,2
92 (1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-3,3- дифторпиперидин-4-ил)(8-окса- 3-азабицикло[3.2.1]окт-3- ил)метанон 438,1
93 (1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-3,3- дифторпиперидин-4-ил)(6-окса- 3-азабицикло[3.1.1]гепт-3- ил)метанон 424,2
94 (43)-1-((1-(4-(4-хлор-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-Ν- циклопропил-3,3- дифторпиперидин-4-карбоксамид С1 ААц ь 382,1
95 (4Н)-1-((1-(4-(4-хлор-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-Ν- циклопропил-3,3- дифторпиперидин-4-карбоксамид С1 «ц Ъ 382,1
96 1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-3,З-дифтор-Ν- диметилпиперидин-4-карбоксамид ».чхАъ 370, 0
97 1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-3,З-дифтор-Ν- диметилпиперидин-4-карбоксамид -,ν,ρ 370, 1
98 Ы-циклопропил-4-фтор-1-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-карбоксамид н>с Υ 344,2
99 4-фтор-Ы-метил-1-(4-(4-метил- 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид Υ 318,2
100 (1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-3,3- дифторпиперидин-4-ил)(3-окса- 8-азабицикло[3.2.1]окт-8- ил)метанон 438,1
- 106 029056
Таблица 1-11
- 107 029056
Таблица 1-12
Пример Название ЮТАС Структура МС
111 (1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- сг ъ 418,2
ил) ( (23)-2-(2-гидроксипропан-
2-ил)пирролидин-1-ил)метанон нас
(1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- 0 С1
112 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)((2Н)-2-(2-гидроксипропан- А А 418,2
2-ил)пирролидин-1-ил)метанон н/ °н и
113 метил 2-метил-1-( (1-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)- 0 \ 1,«СНА н,с ъ 412,3
ϋ-пролинат А А
1-((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол- (Ъ С
114 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)-Ъ-пролинамид 383,2
(1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- С1
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- . ъ
115 ил) ( (23)-2- (метоксиметил)пирролидин-1- ил)метанон X Чн, А 404,2
(1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- С1
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- 0 х Ъ
116 ил)((2Н)-2- (метоксиметил)пирролидин-1- О к А 404,2
ил)метанон
117 1-((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол- 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)-4,4-дифтор-Ъ- пролинамид X фъ н 439, 2
118 4,4-дифтор-1-((1-(4-(4-метил- 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-Ъ- пролинамид Η?Ν нэс А А 419, 2
(23)-1- ( (1-(4-(4-хлор-1Н- С1
пиразол-1-ил)пиридин-3- . ъ
119 ил)пиперидин-4-ил)карбонил)- 4,4-дифторпирролидин-2- ЦА V; 421,1
карбонитрил чснэ
(23)-1-((1-(4-(4-метил-1Н- и3с
пиразол-1-ил)пиридин-3- 0 А
120 ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- СПС X А 365, 2
карбонитрил
- 108 029056
Таблица 1-13
Пример Название ЮТАС Структура мс
(23)-4,4-дифтор-1-((1-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 0 н,с Ул
121 3-ил)пиперидин-4- Υα. 401,2
ил)карбонил)пирролидин-2- р ч и
карбонитрил
(1-(4-(5-метил-1,3,4- Н3с
122 тиадиазол-2-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)(З-окса-8- 0 уЧ а У 400, 1
азабицикло[3.2.1]окт-8- V
ил)метанон N
(1-(4-(5-метил-1,3,4- Н,С
123 тиадиазол-2-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил) (3,3,4,4- 'УЛ эЧ 430, 1
тетрафторпирролидин-1- А V
ил)метанон
1-((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол- 0 нас Ул
124 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)-ϋ-пролинамид η2ν \ V 383,2
125 2-метил-1-((1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-ϋ- 0 \ 1 н,с п 397,2
пролинамид Η,Ν
126 2- метил-1-((1-(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин- 3- ил)пиперидин-4-ил)карбонил)- 0 \ |.й«сиэ 1 н,с у 415, 2
ϋ-пролинамид Н2М
(2Н)-2-метил-1-( (1- (4- (4-
метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- О А Ъ
127 3-ил)пиперидин-4- \_1 у 4х 379, 3
ил)карбонил)пирролидин-2- V
карбонитрил
128 (2Н)-2-метил-1-( (1- (4-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- 0 нэс V- У 397,2
ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил НО
(2И)-1-((1-(4-(5-метил-1,3- н3с
129 тиазол-2-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4- сЧ 382,1
ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил ч
(2Н)-4,4-дифтор-1-((1-(4-(4- Н3С
метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 0 Ул
130 3-ил)пиперидин-4- N X 401,2
ил)карбонил)пирролидин-2- и
карбонитрил
- 109 029056
Таблица 1-14
Пример Название ЮТАС Структура мс
131 (2К)-1-((4-фтор-1-(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил АА 401,1
132 (2К)-4,4-дифтор-1-( (1- (4 - (5- метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил ХА 419, 1
133 ( (2К)-2- (метоксиметил)пирролидин-1- ил) (1-(4-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)метанон н^с 5 X °\н, 402,1
134 (2К,43)-4-гидрокси-1-( (1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил хА 381,2
135 2К,43)-1-((1-(4-(4-хлор-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-4- гидроксипирролидин-2- карбонитрил ь ........х 7 Т 1 ί 401,1
136 (2К,4К)-4-гидрокси-1-( (1- (4- (4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил н,с Η0_οΛθ ъ 381,1
137 (2К,4К)-4-гидрокси-1-( (1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)-4- гидроксипирролидин-2- карбонитрил 401,1
138 (2К,4К)-4-метокси-1-( (1- (4- (4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил . роб -X 395, 3
139 (2К,4Н)-1-((1-(4-(4-хлор-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-4- метоксипирролидин-2- карбонитрил хА 415, 2
140 (2К,4К)-4-метокси-1-((1-(4-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил хА 413,2
- 110 029056
Таблица 1-15
Пример Название 1ИРАС Структура мс
141 (2Н)-1-( (1- (4-(2Н-индазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил 401,2
142 (2Н)-1-((1-(2,4'-бипиридин-3'- ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил АХ 362,2
143 (2Н)-1-((1-(2,4'-бипиридин-3'- ил)пиперидин-4-ил)карбонил)- 4,4-дифторпирролидин-2- карбонитрил 398,1
144 (2Н,43)-4-метокси-1-( (1- (4 - (4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил ζ..... 395, 3
145 2-(4-метоксифенил)-1-(4-(4- фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1- ил)этанон 388,2
146 З-фенил-1-(4-(4-фенилпиридин- 3-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1- он САО^ 372,2
147 2-циклопропил-1-(4-(4- фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1- ил)этанон 0 ОА 322,2
148 2-циклопропил-1-(4-(4-(4- метилфенил)пиридин-3- ил)пиперазин-1-ил)этанон Г3 О 336, 2
149 2-циклопропил-1-(4-(4-(4- фторфенил)пиридин-3- ил)пиперазин-1-ил)этанон ду 340,2
150 2- циклопропил-1-(4-(4-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин- 3- ил)пиперазин-1-ил)этанон о оа 326, 3
- 111 029056
Таблица 1-16
Пример Название ШРАС Структура МС
151 2-циклопропил-1-(4-(4- фенилпиримидин-5-ил)пиперазин- 1-ил)этанон А 0 ОХ о 323,2
152 циклопропил(4-(4-фенилпиридин- 3-ил)пиперазин-1-ил)метанон А 308,2
153 И-циклопропил-4-(4- фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1- ил)карбоксамид н 1 1 Т 323,2
154 2- циклопропил-1-(4-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3- ил)пиперазин-1-ил)этанон н3с О-Х Ъ о 326, 2
155 (3,З-дифторазетидин-1-ил)(4- (4-фенилпиридин-З- ил)пиперазин-1-ил)метанон м 359, 1
156 (4- (4-фенилпиридин-З- ил)пиперазин-1-ил)(тетрагидро- 2Н-пиран-4-ил)метанон оо 352,2
157 морфолин-4-ил(4-(4- фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1- ил)метанон ОУ 353,2
158 бензил (2Н)-2-метил-4-(4- фенилпиримидин-5-ил)пиперазин- 1-карбоксилат 0. . п Тал о ох м 389, 2
159 2-циклопропил-1-((2Н)-2-метил- 4-(4-фенилпиримидин-5- ил)пиперазин-1-ил)этанон О СН, гОО оу О оу. о 337,2
160 трет-бутил (15,45)-5-(4- фенилпиридин-3-ил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- карбоксилат сн, о гОХ О ОХ 352,2
- 112 029056
Таблица 1-17
Пример Название ЮРАС Структура МС
161 2-циклопропил-1-((13,43)-5-(4- фенилпиридин-3-ил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гепт-2- ил)этанон X 0 334,2
162 бензил (23)-2-метил-4-(4- фенилпиримидин-5-ил)пиперазин- 1-карбоксилат 0. ФАЛ О ОД. м 389, 2
163 1-(4-(2,4'-бипиридин-3'- ил)пиперазин-1-ил)-2- циклопропилэтанон оО 0 А 323,2
164 2-циклопропил-1-(4-(4-(3- фторфенил)пиридин-3- ил)пиперазин-1-ил)этанон Λ 0 СО ОД 0 у 340,2
165 циклопропил(4-(5-фтор-4- фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1- ил)метанон Χ, 326, 2
166 2-циклопропил-1-(4-(5-фтор-4- фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1- ил)метанон Όϊ.-. О А© 340,2
167 2-циклопропил-1-(4-(4-(2- фторфенил)пиридин-3- ил)пиперазин-1-ил)этанон X сх 340,2
168 1- (4- (4-(2-хлорфенил)пиридин- 3-ил)пиперазин-1-ил)-2- циклопропилэтанон 05 356, 2
169 бензил 4-(4-фенилпиримидин-5- ил)пиперазин-1-карбоксилат О, с О γΧ 375, 2
170 2-циклопропил-1-((23)-2-метил- 4- (4-фенилпиримидин-5- ил)пиперазин-1-ил)этанон о сн, ОД Υ ? То 337,2
- 113 029056
Таблица 1-18
Пример Название ШРАС Структура МС
171 2-циклопропил-1-(4-(4-(ΙΗ- пиразол— 1 —ил ) пиридин-3- ил)пиперазин-1-ил)этанон V 312,2
172 Ν-циклопропил-1-(4- фенилпиридин-3-ил)пиперидин-4- карбоксамид ΔΟΟ ОТОТ 322,2
173 трет-бутил 4-(4-фенилпиридин- 3-ил)пиперазин-1-карбоксилат СИ, ° ίι% и от 340,2
174 2-фенокси-1-(4-(4- (фенилпиримидин-5- ил)пиперазин-1-ил)этанон ОТ ОД, м 375, 2
175 Ы-бензил-4-(4-фенилпиримидин- 5-ил)пиперазин-1-карбоксамид Χ|Λο5 374,2
176 Ы-этил-4-(4-фенилпиримидин-5- ил)пиперазин-1-карбоксамид от 312,2
177 Ы-метил-4-(4-фенилпиримидин-5- ил)пиперазин-1-карбоксамид 0 чА и Оту ОТмОТм и 298,2
178 циклопропил(4-(4 - фенилпиримидин-5-ил)пиперазин- 1-ил)метанон от 309, 2
179 ( (13,23)-2- фенилциклопропил) (4-(4- фенилпиримидин-5-ил)пиперазин- 1-ил)метанон 9= п ОТр 9 Ч/От-» Ха 385, 1
180 Ν-циклопропил-1-(4- фенилпиримидин-5-ил)пиперидин- 4-карбоксамид ОТо ха 323,2
- 114 029056
Таблица 1-19
Пример Название 1ЫРАС Структура МС
1- (2-оксо-2-(4-(4- и
181 фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1- О- 375, 1
ил)этил)пиридин-2(1Н)-он и
1- (4-(4-фенилпиридин-З- 0 Ч+ ✓ч Чб
182 ил)пиперазин-1-ил)-2-(1Н)- Чр 348,2
пиразол-1-ил)этанон Ν'
183 3-(1Н-индазол-1-ил)-1-(4-(4- фенилпиридин-3-ил)пиперазин-1- 0 0 А 412, 6
ил)пропан-1-он О
0 М
184 4-ОКСО-4-(4-(4-фенилпиридин-З- Μ-θ Μ 321,1
ил)пиперазин-1-ил)бутаннитрил Уч Μ Α
0 1 ц | Μ
185 фенил(4-(4-фенилпиридин-З- Оц Μ 344,1
ил)пиперазин-1-ил)метанон Α
ЧЧ
метил 4-метил-1-(4- Ч ί ч. Ά
186 фенилпиримидин-5-ил)пиперидин- чч 'Чн 312,2
4-карбоксилат к Α
Ν,Ν-диметил-1-(4- чАч ί 4 4^
187 фенилпиримидин-5-ил)пиперидин- го 4 311,2
4-карбоксамид
4- (4-фенилпиримидин-5-ил)-Ν- 91 1'
188 ί пиридин-2-илметил) пиперазин- з о) 375, 2
1-карбоксамид
Ν-циклопропил-1-(4-(4-метил- щс Ч-Ч *
189 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3- вчч 326, 2
ил)пиперидин-4-карбоксамид 6
(2- (4-фторфенил)азетидин-1- м
190 ил) (4-(4-фенилпиридин-З- Яч! 417,1
ил)пиперазин-1-ил)метанон мА
карбоксамид
- 115 029056
Таблица 1-20
Пример Название ШРАС Структура мс
191 4- (4-фенилпиридин-З-ил)-Ν- (2,2,2-трифторэтил)пиперазин- 1-карбоксамид лЛд? А 365, 0
192 8-окса-З-азабицикло[3.2.1]окт- 3-ил(4-(4-фенилпиридин-З- ил) пиперазин-1-ил)метанон ®Ао.$ 379, 2
193 И-циклопропил-1-(4-(4- фторфенил)пиримидин-5- ил)пиперидин-4-кар бо кс амид V 341,2
194 Ν,Ν-диметил-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид ХЬ 314,3
195 азетидин-1-ил(1-(4-(4-метил- 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)метанон 326, 2
196 1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5- ил)-Ν,И-диметилпиперидин-4- карбоксамид Р 0 ГгА γ 329, 2
197 И-циклопропил-1-(4-(ΙΗ- пиразол— 1 —ил ) пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид О Υ 312,2
198 (2Н)-1-( (4- (4- (4- фторфенил)пиримидин-5- ил)пиперазин-1- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил Р 381,1
199 (4-(4-(4-фторфенил)пиримидин- 5-ил)пиперазин-1- ил)пирролидин-1-ил)метанон сАоЧ и 356, 2
200 И-циклопропил-1-(4-(3,4- диметил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- карбоксамид н,с СИ, Υ 340,3
- 11б 029056
Таблица 1-21
Пример Название ЮРАС Структура МС
201 И-метил-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид О 300,2
202 (1- (4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)(З-окса-6- азабицикло[3.1.1]гепт-б- ил) метанон 368,2
203 1-(2,4'-бипиридин-3'-ил)-Ν- циклопропилпиперидин-4- карбоксамид Р 323,2
204 1-(2,4'-бипиридин-3'-ил)-Ν- метилпиперидин-4-карбоксамид □ ζζ О ж 297,2
205 1- (2,4'-бипиридин-3'-ил)-Ν,Ν- диметилпиперидин-4-карбоксамид 0 201С 311,2
206 4-фтор-1-(4-(4- фторфенил)пиримидин-5- ил)пиперидин-4-карбоксамид м 319, 2
207 Ν-(4-фторфенил)-(4-(4-(4- фторфенил)пиримидин-5- ил)пиперазин-1-карбоксамид ,,ζΟοί 410,2 1
208 (33)-Ы-этил-4-(4-(4- фторфенил)пиримидин-5-ил)-3- метилпиперазин-1-карбоксамид Οζί м 344,2
209 (33)-4-(4-(4- фторфенил)пиримидин-5-ил)- Ν,Ν,З-триметилпиперазин-1- карбоксамид ОА м 344,2
210 Ы-циклопропил-1-(4-(4-метил1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)2-оксопиперидин-4-карбоксамид 340,2
- 117 029056
Таблица 1-22
Пример Название ЮТАС Структура МС
211 4-((3,З-дифторазетидин-1- ил)карбонил)-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-2-он 4© 376, 1
212 Ν-(циклобутилметил)-4-(4-(4- фторфенил)пиримидин-5- ил)пиперазин-1-карбоксамид Ф„4 0 04 Хо 370,2
213 1-(2,4'-бипиридин-3'- ил)пиперидин-4-ил)(3,3— дифторазетидин-1-ил)метанон о4 359, 1
214 1-(2,4'-бипиридин-3'- ил)пиперидин-4-ил)(3,3— дифторпирролидин-1-ил)метанон 40 373,2
215 1- (2,4'-бипиридин-3'- ил)пиперидин-4-ил)(З-окса-6- азабицикло[3.1.1]гепт-6- ил)метанон 04 365, 2
216 1-(2,4'-бипиридин-3'-ил)-Ν- циклопропил-Ν-этилпиперидин-4- карбоксамид у А 351,2
217 Ν-(циклопропилметил)-4-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперазин-1-карбоксамид ' 4 341,2
218 Ы-этил-4-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперазин-4-карбоксамид н,с X 0 4 315, 3
219 Ν- (4-фторбензил)-4-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперазин-1-карбоксамид ,£х4у] 395, 3
220 8- (4-(4-фторфенил)пиримидин-5- ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан- 1-он 4 327,2
- 118 029056
Таблица 1-23
Пример Название ШРАС Структура мс
221 И-циклопропил-1-(4-(4-метил1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5ил)пиперидин-4-карбоксамид 327,2
222 8 - (4 - (4-фторфенил)пиримидин-5ил)-2-метил-2,8- диазаспиро[4.5]декан-1-он и 341,1
223 Ν,Ν-диметил-1-(4-(4-метил-1Нпиразол-1-ил)пиримидин-5ил)пиперидин-4-карбоксамид ФК 315, 3
224 (3,З-дифторазетидин-1-ил)(1(4-(4-метил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4- ил)метанон 363,2
225 И-циклопропил-1-(4-(4(трифторметил)фенил)пиримидин5-ил)пиперидин-4-карбоксамид м 391,2
226 Ν,Ν-диметил-1-(4-(4(трифторметил)фенил)пиримидин5-ил)пиперидин-4-карбоксамид м 379, 2
227 (1К,53,6г)-Ν-циклопропил-З-(4(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)- 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6- карбоксамид 01 ФК 339, 2
228 (3,З-дифторазетидин-1ил)((1Н,53,6г)-3-(4-(4фторфенил)пиримидин-5-ил)-3- азабицикло[3.1.0]гекс-6- ил)метанон р 1 / О < χσ V 375, 1
229 Ν,Ν-диметил-1-(4-(4(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- карбоксамид 368,1
230 Ν-(4-фторбензил)-4-(4- (4- метил-1Н-пиразол-1- ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1- карбоксамид ф 396, 2
- 119 029056
Таблица 1-24
Пример Название ЮТАС Структура мс
231 Ν-(циклопропилметил)-4-(4-(4- метил-1Н-пиразол-1- ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1- карбоксамид V о 'А. 1x^0 ' °ф 342,2
232 Ы-этил-4-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиримидин-5- ил)пиперазин-1-карбоксамид и,с ' Οά и 316, 2
233 (3,З-дифторазетидин-1-ил)(1- (4-(2-метил-1,З-тиазол-4- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)метанон 379, 2
234 Ы-циклопропил-1-(5-фтор-4- (4- метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-карбоксамид Ау 344,2
235 1-(5-фтор-4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)- Ν,Ы-диметилпиперидин-4- карбоксамид и,с ХА 332,2
236 (3,З-дифторазетидин-1-ил)(5- фтор-4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)метанон н,с ХА 380,2
237 Ν-циклопропил-З,З-дифтор-1-(4- (4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- карбоксамид Н3С © Υί ф ^ЬА 362,1
238 3,З-дифтор-Ν,Ν-диметил-!-(4- (4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- карбоксамид хх 350, 1
239 (3,З-дифторазетидин-1-ил)(1- (4-(3-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4- ил)метанон гчл \_/ X 363,2
240 Ν,Ν-диметил-!-(4-(3-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиримидин-5- ил)пиперидин-4-карбоксамид Н3С ТАх и 315, 3
- 120 029056
Таблица 1-25
Пример Название ШРАС Структура мс
241 (ЗН)-Ы-этил-4-(4-(4- фторфенил)пиримидин-5-ил)-3- метилпиперазин-1-карбоксамид О 344,3
242 (ЗН)-Ν-(циклопропилметил)-4- (4 - (4-фторфенил)пиримидин-5- ил)-З-метилпиперазин-1- карбоксамид ш. и 370,2
243 Ν,Ν-диметил-1-(4-(3-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид к,с АсУ 314,3
244 1- (4-(4-этил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν,Ν- диметилпиперидин-4-карбоксамид -.Хр 'Ъ 328,2
245 (3,З-дифторазетидин-1-ил)(1- (4-(2-метил-1,З-оксазол-4- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)метанон сн3 О о-/ Асу 363,2
246 Ν,Ν-диметил-1-(4-(5-метил-1,3- тиазол-2-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид аа 331,2
247 1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν- (цианометил)-Ν-метилпиперидин- 4-карбоксамид -Х-А А 359, 1
248 Ν-(цианометил)-Ы-метил-1-(4- (4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- карбоксамид О АА о ху 339, 2
249 Ы-циклопропил-1-(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-карбоксамид А осу 344,1
250 (2Н)-1-((1-(4-(5-циклопропил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4- ил)пирролидин-2-карбонитрил 409, 2
- 121 029056
Таблица 1-26
Пример Название ШРАС Структура МС
251 (2Н,43)-4-этокси-1-((1-(4-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил АН 427,2
252 (2Н,43)-4-изопропокси-1-((1- (4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил 441,1
253 (2Н,43)-4-метокси-1-( (1- (4-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил -АН 413,2
254 (2Н)-2- (метоксиметил)пирролидин-1- ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол- 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)метанон ц,с 5 Ул Ή, 384,2
255 (2Н)-1-((1-(4-(5-циклопропил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил С о ΑΑ 397,2
- 122 029056
Таблица 1-27
Пример Название ШРАС Структура МС
3,7-диокса-9- азабицикло[3.3.1]нон-9-ил(1- ъ
256 (4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- А 398,2
ил)метанон
(2К,43)-4-этокси-1-( (1- (4- (4-
метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 0 НА
257 3-ил)пиперидин-4- (......сз х 409, 2
ил)карбонил)пирролидин-2- к ч и
карбонитрил
(2Н, 43)-4-изопропокси-1-((1-
(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- о
258 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ......сз ΑΧ μνζ 423,2
ил)карбонил)пирролидин-2- А
карбонитрил
(2Н,43)-4-(дифторметокси)-1-
((1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- Н3С ξΛ
259 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил αΎ 431,1
(2Н,43)-4-(дифторметокси)-1-
260 ((1-(4-(5-метил-1,3,4- тиадиазол-2-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пирролидин-2- карбонитрил С А Ύ А 449, 0
261 метил 5,5-диметил-1-( (1-( 4-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пролинат 'X \сн к 444,2
262 Ν,Ν-диметил-1-((1-(4-(4-метил- 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)карбонил)-ϋ- ъ Αί 411,3
пролинамид ХСН3
263 Ν,Ν-диметил-1-((1-(4-(5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)- ϋ-пролинамид сфс к 429, 2
(5-(метоксиметил)-2,2-
диметилпирролидин-1-ил) (1— (4 — ’А
265 (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)метанон (оптический изомер) А \сн А 430,2
- 123 029056
Таблица 1-28
Пример Название ШРАС Структура МС
(5-(метоксиметил)-2,2-
диметилпирролидин-1-ил) (1— (4 — ΆΤΙ м Ί X
266 (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2- и 430,2
АХ
ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- чсн ха
ил)метанон (оптический изомер)
5,5-диметил-1-((1-(4-(5-метил-
1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин- н Ан’ А Хт
267 3-ил)пиперидин-4- ш X Υ 429, 2
ил)карбонил)пролинамид А Ό
(оптический изомер)
5,5-диметил-1-((1-(4-(5-метил- н’с\
1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин- VI о
268 3-ил)пиперидин-4- ил)карбонил)пролинамид А о 429, 2
(оптический изомер)
Ν,Ν-диметил-1-(4-(1Н-пиразол- X О
269 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- и А Та 300,2
карбоксамид и
270 Ы-фенил-1-(4-фенилпиримидин-5- СХот 359, 2
ил)пиперидин-4-карбоксамид
м
1-(4-фенилпиримидин-5-ил)-Ν- п
271 (пиридин-2-илметил)пиперидин- XX н ι ΟΑζ 374,2
4-карбоксамид и
1-(4-фенилпиримидин-5- О
272 ил)пиперидин-4-ил)(пиперидин- оА Ί X 351,2
1-ил)метанон и
(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- £ Н3С
273 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- оА А 354,2
ил)(пиперидин-1-ил)метанон и
(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- н н
274 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ОТ А 340, 0
ил)(пирролидин-1-ил)метанон и
(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- у К3С
275 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- оА -А 356, 2
ил)(морфолин-1-ил)метанон и
- 124 029056
Таблица 1-29
Пример Название ШРАС Структура мс
(З-метоксиазетидин-1-ил) (1-(4- Н, ,С
276 (4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ,05' Ύ о х5 356, 2
ил)метанон ©А
Ы-циклопропил-1-(4-(4- V к ί| V,
277 фторфенил)пиримидин-5-ил)-Ν- о 355, 2
метилпиперидин-4-карбоксамид снз Αν Υ γ
(З-фторазетидин-1-ил) (1-(4-(4- 11 ίί
278 фторфенил)пиримидин-5- А- т 359, 2
ил)пиперидин-4-ил)метанон [1 Υν Υ
279 Ν-(4-метоксибензил)-4-(4- фенилпиримидин-5-ил)пиперазин- АР ЛА О 404,2
1-карбоксамид СН
(З-фторазетидин-1-ил) (1-(4-(4- 0 и н,с V
280 метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-ил)метанон А г 6 344,1
281 (1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил) (З-фторазетидин-1- У С1 Ύ Ул 4х ά 364,2
ил)метанон
((33)-З-фторпирролидин-1- 0 нэс Ул 4х Рк
282 ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол- 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- 358,1
ил)метанон к X
((ЗН)-З-фторпирролидин-1- н.с \ А 6
283 ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол- 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- РА ч 358,1
ил)метанон
284 (1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил) ( (33)-З-фторпирролидин-1- 0 С1 1 м Гл ίΊ 378,1
ил)метанон и
(1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- О С1 Гл 4х 6
285 ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)((ЗН)-З-фторпирролидин-1- ил)метанон ол ч 378,1
- 125 029056
Таблица 1-30
Пример Название ЮТАС Структура МС
286 (1- (4 - (4-фторфенил)пиримидин- 5-ил)пиперидин-4-ил)((33)-3- фторпирролидин-1-ил)метанон рЧ г и 373, 1
287 (1-(4-(4-фторфенил)пиримидин- 5-ил)пиперидин-4-ил)((ЗН)-З- фторпирролидин-1-ил)метанон ?Ч 373,2
288 1- (4- (4-фторфенил)пиримидин-5- ил)-Ν-метил-Ы-(тетрагидро-2Н- пиран-4-ил)пиперидин-4- карбоксамид и 399, 1
289 1- (4- (4-фторфенил)пиримидин-5- ил)-Ν-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пиперидин-4-карбоксамид °ч 383, 1
290 1- (4-(4-фторфенил)пиримидин-5- ил)-Ν-( (33)-тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид ач 5 и 368,9
291 1- (4- (4-фторфенил)пиримидин-5- ил)-Ν-((ЗН)-тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид <Ау ό и 368,9
292 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν-((33)- тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид аЧ 356, 2
293 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν-( (3 3)- тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид уъ 376, 1
294 1-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν-((ЗН)- тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид чч'ь и 356, 2
295 1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν-((ЗН)- тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид РК,, Ъ У 376, 1
- 126 029056
Таблица 1-31
Пример Название ШРАС Структура мс
296 И-метил-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-Ν- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пиперидин-4-карбоксамид °Ύ!Υ 'Р 384,2
297 Ν- (4-фторбензил)-Ν-метил-4-(4- (4-метил-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1- карбоксамид 409, 2
298 И-бензил-И-метил-4-(4- фенилпиримидин-5-ил)пиперазин- 1-карбоксамид аА5 388,1
299 (1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)((33)-3-метоксипирролидин- 1-ил)метанон ρΛθ Ъ 390, 1
300 (1-(4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)((ЗН)-3-метоксипирролидин- 1-ил)метанон -Ар 390, 1
301 ((33)-З-метоксипирролидин-1- ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол- 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)метанон нэс 370, 1
302 ((ЗН)-З-метоксипирролидин-1- ил)(1-(4-(4-метил-1Н-пиразол- 1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)метанон 1 А .Ар 370, 1
303 (1-(4-(4-фторфенил)пиримидин- 5-ил)пиперидин-4-ил) ((33)-3- метоксипирролидин-1-ил)метанон А| 385, 1
304 (1-(4-(4-фторфенил)пиримидин- 5-ил)пиперидин-4-ил)((ЗН)—3— метоксипирролидин-1-ил)метанон Α 385, 1
305 Ы-метил-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-Ν- ( (33)-тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид Аь 370, 1
- 127 029056
Таблица 1-32
Пример Название ЮТАС Структура мс
306 Ы-метил-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-Νί (ЗК)-тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид <х.р.'Ъ 370, 1
307 1- (4-(4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-И-метил-Ν- ( (33)-тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид ΟΧχ Ъ 390, 1
308 1- (4- (4-хлор-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-Ν-метил-И- ((ЗК)-тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид ож, ъ 390, 1
309 1- (4 - (4-фторфенил)пиримидин-5- ил)-Ν-метил-И-((33)- тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид х> 385, 1
310 1- (4 - (4-фторфенил)пиримидин-5- ил)-Ν-метил-Ы-((ЗК)- тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид 385, 1
311 Ν- (2-фторэтил)-1-(4-(4-метил- 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)- Ν- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пиперидин-4-карбоксамид Н.С СЛК-, о 416, 2
312 Ν- (2-фторэтил)-1-(4-(4-метил- 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)- Ν- ( (33)-тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид о.,ж Ъ 4 02,1
313 Ν- (2-фторэтил)-1-(4-(4-метил- 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)- Ν-((ЗК)-тетрагидрофуран-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид Н5С <Х-Ж Ъ АЗ 402,1
- 128 029056
Таблица 1-33
Пример Название ШРАС Структура МС
314 Ν-бензил-И-(2-фторэтил)-4-(4- фенилпиримидин-5-ил)пиперазин- 1-карбоксамид 9= η о их Хе 420, 0
315 Ν- (4-фторбензил)-Ν-(2- фторэтил)-4-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперазин-1-карбоксамид Хъ 441,1
316 ( (33)-З-фторпирролидин-1- ил)(1-(4-(5-метил-1,3-тиазол- 2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил)метанон рУ 375, 0
317 (З-фторазетидин-1-ил) (1-(4-(5- метил-1,З-тиазол-2-ил)пиридин- 3-ил)пиперидин-4-ил)метанон .А 361,1
318 (1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил) ( (33)-З-фторпирролидин-1- ил)метанон рА 421,9
319 (1-(4-(4-бром-1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4- ил) (З-фторазетидин-1- ил)метанон и 408,0
320 Ν,Ν-диэтил-1-(4-(4-метил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид А 342,1
321 И-этил-И-метил-1-(4-(4-метил- 1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-карбоксамид н,с А 328,2
322 (1-(4-(4-циклопропил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил) ((33)-3- φτορ-1-ил)метанон рУ^ь 384,0
323 (1-(4-(4-циклопропил-1Н- пиразол-1-ил)пиридин-3- ил)пиперидин-4-ил)(3- фторазетидин-1-ил)метанон А 370, 0
Пример композиции 1 (получение капсулы).
1) Соединение из примера 1 30 мг
2) Тонкоизмельченная целлюлоза 10 мг
3) Лактоза 19 мг
4) Стеарат магния 1 мг
Всего 60 мг
1), 2), 3) и 4) смешивают и помещают в желатиновые капсулы.
- 129 029056
Пример композиции 2 (получение таблеток).
1) Соединение из примера 1 30 мг
2) Лактоза 50 мг
3) Кукурузный крахмал 15 мг
4) Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 44 мг
5) Стеарат магния 1 мг
Всего 60 мг
1000 таблеток всего 140 г
Общее количество 1), 2), 3) и 4) (30 г) замешивают с водой, сушат в вакууме и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 4) (14 г) и 5) (1 г) и смесь таблетируют в таблетировочной машине, с получением 1000 таблеток, каждая из которых содержит 30 мг соединения примера 1 на таблетку.
Экспериментальный пример 1. Конструкция вектора экспрессии человеческой СН24Н ΑΥΡ46).
Плазмидную ДНК для экспрессии человеческой СН24Н в клетках Ргеез1у1е 293 получают следующим образом. Используя Ри11-1епд1й МаттаНап Оепе Со11ес1юп № 4819975 (ЧисНгодеи) в качестве шаблона, и следуя двум типам синтетических ДНК:
5'-ОССССООАОССАТОАОССССОООСТО-3' (δΕς ΙΌ ΝΟ: 1) и
5'-ОТССТОССТООАООСССССТСАОСАО-3' (δΕς ΙΌ ΝΟ: 2), проводят ПЦР для амплификации 91-1625 п.о. области человеческой СН24Н (ВС022539). Полученный фрагмент клонируют с использованием ТОРО ТА С1ошпд КН (ЧисНгодеи, ΙηΑ. Полученный фрагмент субклонируют до ρс^NΑ3.1(+), расщепленный ВатН! и ΧΡοΙ, с получением плазмидной ДНК для экспрессии человеческой СН24Н (рсГЖА3.1(-)ч СН24Н).
Экспериментальный пример 2. Экспрессия человеческой СН24Н и получение лизата человеческой СН24Н.
Экспрессию человеческой СН24Н проводят с использованием Ргеез1у1е 293 ΕχρίΌδδίοη δуδίет (Ιηνί1годеп). В соответствии с прилагаемым руководством Ргеез1у1е 293 ΕχρίΌδδίοη δуδίет и с применением плазмидной ДНК для экспрессии человеческой СН24Н (ρс^NΑ3.1(+)/чСН24Н), построенной в экспериментальном примере 1, проводят временную экспрессию с применением клеток Ргее81у1е 293-Р. После трансфекции, клетки культивируют при 37°С, 8% СО2 при встряхивании при 125 об./мин в течение двух дней. Клетки собирают центрифугированием и суспендируют в буфере для суспендирования (100 мМ фосфата калия (рН 7,4), 0,1 мМ ΕΏΤΑ, 1 мМ ДТТ, 20% глицерина). Суспендированный продукт разрушают с использованием гомогенизатора Ρο^ΐΓοη (производства Ктетайса) и центрифугируют при 9000хд в течение 10 мин и супернатант собирают. Собранный супернатант крио сохраняют (-80°С) в виде стандартного продукта лизата человеческой СН24Н.
Экспериментальный пример 3. Измерение ингибирующей активности СН24Н.
Для измерения ингибирующей активности СН24Н с использованием лизата человеческой СН24Н, полученного в экспериментальном примере 2, количество 24-НС, полученного из холестерина вследствие каталитической активности СН24Н, измеряют в присутствии тестируемого соединения и сравнивают со значением, измеренным в отсутствии тестируемого соединения. Другими словами, раствор тестируемого соединения в различных концентрациях смешивают с реакционном буфере (50 мМ фосфата калия, содержащего 0,1% ΒδΑ и полный фермент, свободный от ΕΏΤΑ, рН 7,4) и лизатом человеческой СН24Н. Затем добавляют [14С] холестерин (53 мКи/ммоль удельная активность, 15 мкм) и реакцию СН24Н осуществляют при 37°С в течение 5 ч. После завершения реакции добавляют гасящий раствор, состоящий из хлороформа/метанола/дистиллированной воды (2:2:1 об./об.), и полученный 24-НС экстрагируют встряхиванием. Экстракт наносят на силикагель тонкослойной хроматографии (этилацетат: толуол=4:6) и полученную 14С-24НС фракцию измеряют с использованием ΒΑδ2500 (Рирй1т Сотрот!^).
Степень ингибирования (%) рассчитывают из соотношения радиоактивности в присутствии тестируемого соединения и радиоактивность в отсутствии тестируемого соединения. Результаты показаны в табл. 2 далее.
- 130 029056
Таблица 2-1
- 131 029056
Таблица 2-2
Тестируемое соединение
Пример 152 Пример 153 Пример 158 Пример 165 Пример 169 Пример 170 Пример 172 Пример 175
Степень ингибирования в 1 мкМ (%)
Пример 176 Пример 177
Пример 180
Пример 188
Пример 190 Пример 193 Пример 194
Пример 198
Пример 200
Пример 213
Пример 214
Пример 222
Таблица 2-3
Тестируемое соединение Степень ингибирования в 1 мкМ (%)
Пример 5 4 99
Пример 5 8 96
Пример 8 6 98
Пример 277 94
Пример 278 75
Пример 280 78
Пример 281 84
Пример 282 83
Пример 283 85
Пример 284 80
Пример 285 82
Пример 286 83
Пример 287 89
Пример 288 84
Пример 296 86
Пример 297 84
Пример 298 79
Пример 299 84
Пример 300 83
- 132 029056
Пример 301 86
Пример 302 87
Пример 303 85
Пример 304 86
Пример 305 85
Пример 3 0 б 85
Пример 307 81
Пример 308 83
Пример 309 85
Пример 310 82
Пример 311 79
Пример 312 71
Пример 313 82
Таблица 2-4
Тестируемое соединение Степень ингибирования в 1 мкМ (%)
Пример 314 91
Пример 315 94
Пример 316 94
Пример 317 95
Пример 318 94
Пример 319 96
Пример 322 93
Пример 323 93
Экспериментальный пример 4.
Количественный анализ 24-НС.
Используемыми животными являются 6-недельные самки мышей С57ВЬ/6П (3 мыши/группа). Тестируемое соединение суспендируют в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы [133-14255 ШАКО] (1 мг/мл). Массу тела мышей измеряют и раствор принудительно вводят перорально и систематически один раз в день в течение 3 дней. Через 16 ч после третьего введения собирают половину мозга и измеряют количество 24-НС.
Измеряют влажную массу мозга и мозг гомогенизируют с 4-кратным количеством физиологического раствора. Полученный раствор используют в качестве экстракта мозга. 24-НС в экстракте мозга экстрагируют раствором ацетонитрила (98% ацетонитрил, 1,98% метанол, 0,02% муравьиная кислота) и количественно оценивают с использованием ВЭЖХ. Среднее значение количества 24-НС рассчитывают и результаты показаны относительно контрольной группы, принятой за 100%. Результаты показаны в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Тестируемое соединение Степень снижения в 30 мг/кг (%)
Пример 3 3 49
Пример 7 0 61
Пример 124 59
Пример 127 44
Пример 129 44
Пример 130 54
Пример 132 65
Пример 133 70
Пример 142 69
Экспериментальный пример 5.
Тест на распознавание нового объекта с использованием АРР трансгенных мышей (Тд2576). Используемыми животными являются 6-недельные мыши Тд2576 и их дикий тип (10 мышей/группа). Тестируемые соединения суспендируют в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы [13314255 ШАКО] (3 мг/мл). Массу тела мышей измеряют и раствор принудительно вводят перорально и систематически в дозе 10 мл/кг один раз в день в течение 6 недель. Затем проводят тест на распознавание
- 133 029056 новых объектов следующим образом. За день до сбора данных мышей, содержащихся в одной клетке, помещают в коробку для наблюдения, в которой установлено освещение 300 лк и оставляют акклиматизироваться в течение 30 мин. После акклиматизации перорально вводят соединение. На следующий день мышей помещают для сбора данных в коробку для наблюдения, в которой находятся два одинаковых объекта, и длительность и количество контактов с объектами измеряют в течение 5 мин при 300 лк. Соединение вводят перорально после измерения. На следующий день после сбора данных один объект заменяют новым объектом и длительность и количество контактов с каждым объектом измеряют в течение 5 мин. В этом исследовании используют металлический цилиндр и керамическую треугольную пирамиду. Контрольную группу (не обработанную тестируемым соединением группу) и контрольную группу мышей дикого типа используют для сравнения. Результаты показаны как доля (%) количества и времени контактов с новым объектом по отношению к общему количеству и длительности контактов с объектами. Результаты представлены в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Дикие мыши АРР трансгенные мыши
Контрольная группа Контрольная группа Пример 70
Доля (%) исследований нового объекта количество контактов 61,2 50, 0 55,2
длительность контактов 69, 7 52,1 65,2
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим действием на СН24Н, и его применяют в качестве средства для профилактики или лечения эпилепсии, нейродегенеративного заболевания (например, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, черепно-мозговой травмы, церебрального инфаркта, глаукомы и подобных), шизофрении и подобных.
Данное изобретение основано на патентных заявках № 2012-270445, поданной 11 декабря 2012 г., и № 2013-210439, поданной 7 октября 2013 г. в Японии, содержание которых включено в данное описание во всей своей полноте.
(1) С1-6алкильной группой, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) цианогруппы, (b) фенильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 С1-6алкоксигруппами, (c) феноксигруппы, (б) циклопропильной группы, (е) пиразолильной группы, (ί) индазолильной группы и (д) дигидропиридильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 оксогруппами;
(2) С1-3алкоксигруппой, незамещенной или замещенной 1-3 фенильными группами;
(3) аминогруппой, незамещенной или моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
(a) С1-6алкильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(ΐ) атома галогена, (ίί) цианогруппы, (ΐπ) циклопропильной группы, (ίν) циклобутильной группы, (ν) фенильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С1-6алкоксигруппы, (νί) пиридильной группы и (νϋ) оксетанильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (b) циклопропильной группы, циклобутильной группы и циклопентильной группы, каждая из кото-

Claims (15)

  1. рых не замещена или замещена 1-3 атомами галогена, (c) фенильной группы и
    - 134 029056 (ά) тетрагидропиранильной группы, оксетанильной группы, тетрагидрофурильной группы и пирролидинильной группы, каждая из которых не замещена или замещена 1-3 С1-6алкильными группами;
    (4) циклопропильной группой, незамещенной или замещенной 1-3 фенильными группами;
    (5) фенильной группой или (6) азетидинильной группой, пирролидинильной группой, пиперидильной группой, пиперазинильной группой, морфолинильной группой, 1,1-диоксидотиоморфолинильной группой, тетрагидропиранильной группой, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептильной группой, 8-окса-3-азабицикло [3.2.1] октильной группой, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептильной группой, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октильной группой, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептильной группой или 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонильной группой, каждая из которых не замещена или замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) гидроксигруппы, (ά) оксогруппы, (е) карбамоильной группы, незамещенной или моно- или дизамещенной С1-6алкильными группами, (ί) С1-6алкильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ΐ) гидроксигруппы и (ίί) С1-6алкоксигруппы, (д) С1-6алкоксигруппы, незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена, (й) С1-6алкоксикарбонильной группы и (ΐ) фенильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена, или
    К1 связан с атомом на кольце А с образованием, вместе с кольцом А, 2,8-диазаспиро[4.5]деканового кольца, замещенного оксогруппой и незамещенного или дополнительно замещенного 1-3 С1-6алкильными группами;
    К2 является:
    (1) фенильной группой, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена и (b) С1-6алкильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) пиразолильной группой, оксазолильной группой, тиазолильной группой, тиадиазолильной группой, пиридильной группой, индазолильной группой или бензотиазолильной группой, каждая из которых не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) С1-6алкильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена, и (ά) циклопропильной группы;
    X1 является атомом углерода или атомом азота;
    К3 является атомом водорода или атомом галогена, если X1 является атомом углерода, или отсутствует, если X1 является атомом азота; и кольцо А представляет собой:
    (1) каждый из которых не замещен или дополнительно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) С1-6алкильной группы и (c) оксогруппы, или (2) 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептановое кольцо или 3азабицикло[3.1.0]гексановое кольцо.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где К1 является:
    (1) аминогруппой, незамещенной или моно- или дизамещенной заместителями, выбранными из:
    (a) С1-6алкильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
    (ΐ) атома галогена и (ίί) фенильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена, (b) тетрагидропиранильной группы и (c) тетрагидрофурильной группы, или (2) азетидинильной группой или пирролидинильной группой, каждая из которых не замещена или замещена 1-5 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) цианогруппы,
    - 135 029056 (с) карбамоильной группы, (б) Србалкильной группы и (е) С1-балкоксигруппы;
    К2 является:
    (1) фенильной группой, незамещенной или замещенной 1-3 атомами галогена, или (2) пиразолильной группой, тиазолильной группой или тиадиазолильной группой, каждая из которых не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) Србалкильной группы и (c) циклопропильной группы;
    X1 является атомом углерода или атомом азота;
    К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
  3. 3. Соединение или соль по п.1, где
    К1 является пирролидинильной группой, незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена и (b) цианогруппы;
    К2 является пиразолильной группой, незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена и (b) Србалкильной группы;
    X1 является атомом углерода; К3 является атомом водорода; и кольцо А представляет собой
  4. 4. (2К)-1-((1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил или его соль, (2К)-1-((1 -(4-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил или его соль, (2К)-4,4-дифтор-1-((1 -(4-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил или его соль, (3-фторазетидин-1-ил)(1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанон или его соль, (1 -(4-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1 -ил)метанон или его соль, (1 -(4-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)((3 8)-3-фторпирролидин-1ил)метанон или его соль, (1-(4-(4-фторфенил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)((38)-3-фторпирролидин-1-ил)метанон или его соль, №бензил-№(2-фторэтил)-4-(4-фенилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид или его соль, №(4-фторбензил)-№(2-фторэтил)-4-(4-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперазин-1 карбоксамид или его соль, ((3 8)-3-фторпирролидин-1 -ил)(1 -(4-(5 -метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)метанон или его соль, (3-фторазетидин-1-ил)(1-(4-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)метанон или его соль, (1 -(4-(4-бром-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1 -ил)метанон или его соль или (1-(4-(4-циклопропил-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)(3-фторазетидин-1ил)метанон или его соль.
  5. 5. (2К)-1-((1-(4-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил или его соль.
  6. 6. (2К)-1 -((1 -(4-(4-Хлор-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)карбонил)пирролидин-2карбонитрил или его соль.
  7. 7. (2К)-4,4-Дифтор-1 -((1 -(4-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)пиперидин-4ил)карбонил)пирролидин-2-карбонитрил или его соль.
  8. 8. Лекарственное средство для профилактики или лечения эпилепсии или нейродегенеративного за- 13б 029056 болевания, которое содержит соединение или соль по п.1.
  9. 9. Лекарственное средство по п.8, которое является ингибитором холестерин 24-гидроксилазы.
  10. 10. Лекарственное средство по п.8, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное расстройство, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз.
  11. 11. Применение соединения или его соли по п.1 при профилактике или лечении эпилепсии или нейродегенеративного заболевания.
  12. 12. Применение по п.11, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное расстройство, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз.
  13. 13. Способ ингибирования холестерин 24-гидроксилазы у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по п.1 млекопитающему.
  14. 14. Способ профилактики или лечения эпилепсии или нейродегенеративного заболевания, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по п.1 млекопитающему.
  15. 15. Способ по п.14, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное расстройство, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
    - 137 -
EA201591122A 2012-12-11 2013-12-10 Гетероциклическое соединение EA029056B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012270445 2012-12-11
JP2013210439 2013-10-07
PCT/JP2013/083140 WO2014092100A1 (ja) 2012-12-11 2013-12-10 複素環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591122A1 EA201591122A1 (ru) 2015-11-30
EA029056B1 true EA029056B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=50934388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591122A EA029056B1 (ru) 2012-12-11 2013-12-10 Гетероциклическое соединение

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9643957B2 (ru)
EP (1) EP2933247B1 (ru)
JP (1) JP6224004B2 (ru)
KR (1) KR20150093240A (ru)
CN (1) CN104981457B (ru)
AP (1) AP2015008591A0 (ru)
AU (1) AU2013358112B2 (ru)
CA (1) CA2894492A1 (ru)
CL (1) CL2015001599A1 (ru)
CR (1) CR20150364A (ru)
DO (1) DOP2015000140A (ru)
EA (1) EA029056B1 (ru)
EC (1) ECSP15028917A (ru)
ES (1) ES2695350T3 (ru)
GE (1) GEP201706756B (ru)
HK (1) HK1210769A1 (ru)
HU (1) HUE039922T2 (ru)
IL (1) IL239278B (ru)
MX (1) MX2015007495A (ru)
PE (1) PE20151162A1 (ru)
PH (1) PH12015501316B1 (ru)
SG (1) SG11201504516PA (ru)
TN (1) TN2015000245A1 (ru)
TR (1) TR201814885T4 (ru)
UA (1) UA115156C2 (ru)
WO (1) WO2014092100A1 (ru)
ZA (1) ZA201504980B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之***酮化合物
AP2015008591A0 (en) * 2012-12-11 2013-07-31 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compounds
US9624184B2 (en) 2013-04-04 2017-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2014163161A1 (ja) 2013-04-04 2014-10-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA2916338C (en) 2013-07-22 2021-07-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
US9963443B2 (en) * 2014-06-09 2018-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
TR201900680T4 (tr) 2015-01-15 2019-02-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd CXCR3 Reseptör modülatörleri olarak hidroksialkil- piperazin türevleri.
KR102613179B1 (ko) * 2015-06-01 2023-12-14 뤼겐 홀딩스 (케이맨) 리미티드 Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 3,3-디플루오로피페리딘 카바메이트 헤테로사이클릭 화합물
WO2018098128A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders
US11285139B2 (en) 2017-08-31 2022-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of CNS conditions
CN111655687A (zh) * 2017-09-08 2020-09-11 Pi工业有限公司 新型杀真菌杂环化合物
WO2020027344A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ch24h inhibitors for mdd use
WO2020059894A1 (en) * 2018-09-20 2020-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited CH24H Inhibitors For Pain Use
TW202110824A (zh) * 2019-05-24 2021-03-16 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents
IL305530A (en) * 2021-03-18 2023-10-01 Sironax Ltd Inhibitors of receptor-binding protein 1, their preparations and their uses
WO2022261510A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009535352A (ja) * 2006-04-25 2009-10-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ウイルス薬としてのジケト−ピペラジンおよびピペリジン誘導体
WO2010110400A1 (ja) * 2009-03-26 2010-09-30 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011016559A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2013146969A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規二置換シクロヘキサン誘導体

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11514333A (ja) 1995-03-14 1999-12-07 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド アミロイドの凝集の調節剤
EP0929574B1 (en) 1996-08-27 2005-06-29 Praecis Pharmaceuticals Incorporated MODULATORS OF beta-AMYLOID PEPTIDE AGGREGATION COMPRISING D-AMINO ACIDS
ATE482233T1 (de) 1999-06-28 2010-10-15 Oklahoma Med Res Found Inhibitoren des memapsin 2 und ihre verwendung
DE60142961D1 (de) 2000-04-28 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2005019200A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CA2568524A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
CN101432278B (zh) * 2006-04-25 2012-11-28 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为抗病毒剂的二酮基哌嗪和哌啶衍生物
JP2010248183A (ja) 2009-03-26 2010-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物
UA115133C2 (uk) 2011-10-07 2017-09-25 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Сполуки 1-арилкарбоніл-4-оксипіперидину, придатні для лікування нейродегенеративних захворювань
WO2014061676A1 (ja) 2012-10-16 2014-04-24 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
AP2015008591A0 (en) * 2012-12-11 2013-07-31 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compounds
WO2014163161A1 (ja) 2013-04-04 2014-10-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9963443B2 (en) * 2014-06-09 2018-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009535352A (ja) * 2006-04-25 2009-10-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ウイルス薬としてのジケト−ピペラジンおよびピペリジン誘導体
WO2010110400A1 (ja) * 2009-03-26 2010-09-30 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011016559A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2013146969A1 (ja) * 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規二置換シクロヘキサン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2014092100A1 (ja) 2017-01-12
TR201814885T4 (tr) 2018-10-22
EA201591122A1 (ru) 2015-11-30
IL239278A0 (en) 2015-07-30
CN104981457B (zh) 2017-09-19
PE20151162A1 (es) 2015-08-28
KR20150093240A (ko) 2015-08-17
GEP201706756B (en) 2017-10-25
ZA201504980B (en) 2016-09-28
MX2015007495A (es) 2015-09-04
US10112956B2 (en) 2018-10-30
SG11201504516PA (en) 2015-07-30
WO2014092100A1 (ja) 2014-06-19
IL239278B (en) 2018-10-31
US20170197983A1 (en) 2017-07-13
PH12015501316A1 (en) 2015-08-24
CL2015001599A1 (es) 2015-10-09
CA2894492A1 (en) 2014-06-19
HUE039922T2 (hu) 2019-02-28
AU2013358112A1 (en) 2015-07-30
EP2933247A1 (en) 2015-10-21
PH12015501316B1 (en) 2015-08-24
CR20150364A (es) 2016-09-20
DOP2015000140A (es) 2015-07-15
ECSP15028917A (es) 2017-08-31
US20150315209A1 (en) 2015-11-05
CN104981457A (zh) 2015-10-14
AU2013358112A2 (en) 2015-08-13
TN2015000245A1 (en) 2016-10-03
EP2933247A4 (en) 2016-07-27
EP2933247B1 (en) 2018-08-29
JP6224004B2 (ja) 2017-11-01
HK1210769A1 (en) 2016-05-06
ES2695350T3 (es) 2019-01-03
AP2015008591A0 (en) 2013-07-31
US9643957B2 (en) 2017-05-09
UA115156C2 (uk) 2017-09-25
AU2013358112B2 (en) 2018-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10112956B2 (en) Heterocyclic compounds having cholesterol 24-hydroxylase activity
US10717748B2 (en) 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
US9598398B2 (en) Heterocyclic compound
EP2927229B1 (en) Benzene-fused 5-membered nitrogen-containing heteroaromatic compounds useful for prophylaxis or treatment of neurodegenerative diseases or epilepsy
TW201536758A (zh) 雜環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU