JP2002187880A - 含窒素化合物及びそれを有効成分とするｃｃｒ３阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 CCR3阻害薬を提供することによりリンパ球、
好酸球、好塩基球などの白血球集積が原因となるアレル
ギー性炎症疾患の予防及び治療を可能とすること。 【解決手段】 式I： 【化１】 （式中、lは0〜2の整数；mは0〜5の整数；Arは、例えば
2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、フェニル、ピリ
ジル等のアリール基；Aは、例えば-CONH-等の窒素含有
２価の基；Bは、例えば4-(ジフェニルメチル)ピペリジ
ノ等の基を表す。）で示される含窒素化合物又はその薬
学的に許容される塩、及びそれを有効成分とするCCR3阻
害薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、含窒素化合物又は
その薬学的に許容される塩、及びこれらを有効成分とす
るCCR3阻害薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性副
鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性気管支肺アス
ペルギルス症、チャーグ・ストラウス症候群、過好酸球
性症候群、寄生虫症、あるいは潰瘍性大腸炎等の炎症性
疾患における病理学的特徴の一つは、炎症局所への好酸
球の集積である（例えばSamter's Immunologic Disease
s第29章、501-527頁、1995年）。好酸球の細胞質には、
major basic protein (MBP)、eosinophil cationic pro
tein (ECP)、eosinophil-derived neurotoxin (EDN)、e
osinophil peroxidase (EPO)とよばれる塩基性タンパク
質によって主に構成される顆粒が存在している。これら
のタンパク質は、強力な細胞障害活性を示す他、好塩基
球、肥満細胞、血小板、あるいは好酸球自身を刺激する
ことで、ヒスタミン、セロトニン、活性酸素、あるいは
インターロイキン-8などの炎症性メディエーターの遊離
を誘導することが知られている（例えば、Asthma第1
巻、第45章、593-608頁、1997年）。炎症局所に集積し
た好酸球は、このような顆粒タンパク質を放出すること
によって、前述したような炎症性疾患の発症に重要な役
割を果たしている。従って、好酸球の組織集積を抑制す
る薬剤は、このような疾患の治療に貢献すると考えられ
る。

【０００３】ステロイド性抗炎症薬は、好酸球性炎症性
疾患を含む、多くの慢性炎症性疾患に対する有効な治療
薬として臨床利用されており、好酸球の組織集積を強く
抑制することが知られている。しかし、ステロイド剤に
は副腎萎縮、成長阻害、コラーゲン合成阻害による結合
組織の脆弱化等の様々な副作用、あるいは耐性獲得によ
る使用量の漸増といった問題が指摘されており、ステロ
イド剤に代わる、副作用の少ない好酸球集積抑制薬の開
発が望まれている。

【０００４】白血球の遊走反応や活性化を誘導するサイ
トカインとして、近年、ケモカインとよばれる一群のタ
ンパク性メディエーターが見い出されてきた。その構造
的な特徴から、ケモカインはC、CC、CXC及びCX3Cケモカ
インに分類されている。この中で、CCケモカインに属す
るeotaxin-1、eotaxin-2、MCP-3、MCP-4、RANTES等のケ
モカインは、好酸球に対する強い遊走活性やメディエー
ター遊離促進作用を有すると報告されている（例えば、
N. Engl. J. Med. 第338巻、436-445頁、1998年）。白
血球は、その細胞表面にケモカイン受容体を発現してお
り、ケモカインがその受容体と結合することによって白
血球の遊走反応やメディエーター遊離反応が惹起され
る。好酸球表面にはCCR1及びCCR3とよばれるケモカイン
受容体が発現しており、なかでもCCR3が好酸球のケモカ
イン応答にとって重要であることが知られている（J. B
iol. Chem. 第270巻、16491-16494頁、1995年；J. Bio
l. Chem. 第271巻、7725-7730頁、1996年；J. Clin. In
vest. 第99巻、178-184頁、1997年）。CCR3は好酸球の
他、好塩基球やヘルパーT細胞タイプ2にも発現している
ことが報告されており（J. Clin. Invest. 第100巻、11
37-1143頁、1997年；J.Exp. Med. 第185巻、2171-2176
頁、1997年；Science 第277巻、2005-2007頁、1997
年）、CCR3を介する白血球の反応を特異的に抑制する薬
剤は、好酸球の主に関与する炎症性疾患、なかでもアレ
ルギー性疾患に対する治療薬となり得ると考えられる。
これを示唆する例として、抗CCR3抗体をマウスに投与す
ることによって、血流及び組織中の好酸球が枯渇するこ
とが報告されている（J. Leukoc. Biol.第65巻、846-85
3頁、1999年）ほか、CCR3のリガンドの一つであるeotax
inに対する中和抗体は、マウスやモルモットのアレルギ
ー性炎症モデルにおいて好酸球の組織集積を抑制するこ
とが示されている（J. Clin. Invest. 第98巻、2332-23
45頁、1996年；J. Exp. Med. 第185巻、758-790頁、199
7年；J. Clin. Invest. 第100巻、1657-1666頁、1997
年；J. Exp. Med. 第188巻、157-167頁、1998年）。ま
た、現在までにCCR3阻害薬として数種の例が報告されて
いる（例えば、WO 98/04554）。更に、CCR3はエイズウ
イルス（HIV-1）が宿主細胞へ侵入する際のレセプター
の一つであることが明らかとなっており、CCR3阻害薬は
一部のHIV-1株の感染を予防する医薬品としても期待さ
れる（Cell 第85巻、1135-1148頁、1996年；Nature 第3
85巻、645-649頁、1997年）。これを示唆する例とし
て、eotaxinがin vitroにおいて細胞株へのHIV-1の感染
を防御することが示されている（Cell第85巻、1135-114
8頁、1996年）。

【０００５】更に、鼻茸（慢性副鼻腔炎）の組織抽出液
中には活性化好酸球の浸潤が認められ、CCR3のリガンド
であるeotaxin、eotaxin-2及びMCP-4が有意に増加して
いる（J. Immunol. 第163巻、1545-1551、1999年）こ
と、RA患者の末梢血及び滑液中にCCR3陽性単核球が健常
人と比べて有意に増加していることが明らかになってい
る（Arthritis Rheum. 第44巻、1022-1032、2001年）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、CCR3阻害薬を見出すことによりリンパ球、
好酸球、好塩基球などの白血球集積が原因となるアレル
ギー性炎症疾患の予防及び治療を可能とすることにあ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、特定の含窒素化合物又はその薬学的に許
容される塩が、CCR3阻害する活性を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、以下
の発明を包含する。

【０００８】（１）式I：

【化７】 ［式中、lは、0〜2の整数であり、mは、0〜5の整数であ
り、Arは、式II、III又はIV：

【０００９】

【化８】 （式中、nは、1〜3の整数であり、Ｖ及びＷは、独立し
て炭素原子又は窒素原子を表し、X及びYは、独立して水
素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル
基、水酸基、アミノ基、フェニル基、メトキシ基、フェ
ノキシ基又はベンジルオキシ基を表し、Zは存在しても
しなくてもよく、Zが存在する場合、Zは、炭素数1〜3の
アルキレン基を表す。）で示される基を表し、Arが式II
で示される基である場合、Aは、式V（但し、m＝0の場合
を除く。）、VI又はVII：

【００１０】

【化９】 （式中、oは、0〜3の整数であり、Cは、窒素原子又は酸
素原子を表し、D及びEは、独立して炭素原子又は窒素原
子（但し、Dが窒素原子の場合、Eは、窒素原子でな
い。）を表し、R₁は、水素原子、炭素数1〜6の直鎖アル
キル基又はベンジル基を表す。）で示される基を表し、
Arが式III又は式IVで示される基である場合、Aは、式IX
又は式X：

【００１１】

【化１０】 （式中、C、o及びR₁は、前記定義と同じである。）で示
される基を表し、Bは、前記式IIIもしくはIV、又は次式
XIもしくはXII：

【００１２】

【化１１】 （式中、o、X及びYは、前記定義と同じであり、Fは、炭
素原子又は窒素原子を表し、R₂及びR₃は、独立して水素
原子又は炭素数1〜6の直鎖アルキル基を表し、あるいは
R₂及びR₃が一緒になって鎖員２〜３の２価の基を表し、
R₄及びR₅を含む基は、Fを含む環並びにR₂及びR₃が一緒
になって形成される鎖員２〜３の２価の基のいずれの位
置に結合していてもよく、Gは存在してもしなくてもよ
く、Gが存在する場合、Gは、炭素数1〜3のアルキレン
基、カルボニル基、-NH-SO₂-、-SO₂-、酸素原子又は窒
素原子を表し、点線は、R₄とこれに隣接する炭素原子と
の結合が単結合又は二重結合であることを表し、R₄及び
R₅は、独立して水素原子、炭素数1〜6の直鎖アルキル
基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数5〜10のシク
ロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、又は
前記式IIIもしくはIVで示される基を表し、R₄とこれに
隣接する炭素原子との結合が二重結合の場合、R₄は酸素
原子を表し、又は、R₄、R₅及びこれらの間に存在する炭
素原子が一緒になって、前記式IIIもしくはIV、又は次
式XIIIもしくはXIV：

【００１３】

【化１２】 （式中、X、Y及びR₁は、前記定義と同じである。）で示
される基を表し、R₆は、水素原子、フェニル基、ベンズ
アミド基、アセタミド基、プロパナミド基又は2-メチル
プロパナミド基を表す。）で示される基を表す。]で示
される含窒素化合物又はその薬学的に許容される塩。

【００１４】（２）式I中、mは、0〜4の整数であり、Ar
は、式II、III又はIV（式中、nは、1〜2の整数であり、
X及びYは、独立して水素原子、ハロゲン原子、メチル
基、トリフルオロメチル基、水酸基、フェニル基、メト
キシ基、フェノキシ基又はベンジルオキシ基を表す。）
で示される基を表し、R₂及びR₃は、独立して水素原子又
はメチル基を表し、Gは、存在してもしなくてもよく、G
が存在する場合、Gは、炭素数1〜2のアルキレン基、カ
ルボニル基、-NH-SO₂-又は-SO₂-であり、前記定義以外
の定義は、前記（１）と同じである、前記（１）に記載
の含窒素化合物又はその薬学的に許容される塩。 （３）式I中、mは、0〜4の整数であり、Arは、式II、II
I又はIV（式中、nは、1〜2の整数であり、X及びYは、独
立して水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオ
ロメチル基、水酸基、フェニル基、フェノキシ基又はベ
ンジルオキシ基を表す。）で示される基を表し、R₁は、
水素原子、メチル基、エチル基又はベンジル基を表し、
R₂及びR₃は、独立して水素原子又はメチル基を表し、G
は存在してもしなくてもよく、Gが存在する場合、Gは、
炭素数1〜2のアルキレン基、カルボニル基、-NH-SO₂-又
は-SO₂-であり、R₄及びR₅は、独立して水素原子、炭素
数1〜3の直鎖アルキル基、炭素数3〜6の分岐アルキル
基、炭素数5〜8のシクロアルキル基もしくはシクロアル
キルアルキル基、又は式XIII、XIVを表し、R₆は、水素
原子、フェニル基、ベンズアミド基又はアセタミド基で
あり、前記定義以外の定義は、前記（１）と同じであ
る、前記（１）に記載の含窒素化合物又はその薬学的に
許容される塩。 （４）前記（１）ないし（３）のいずれかに記載の含窒
素化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する医薬。 （５）前記（１）ないし（３）のいずれかに記載の含窒
素化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有するCCR3阻害薬。 前述のように、本発明の含窒素化合物は前記式Iで示さ
れる。式I中、lは、0〜2の整数であり、mは、0〜5の整
数であり、Arは、式II、III又はIV：

【００１５】

【化１３】 （式中、nは、1〜3の整数であり、Ｖ及びＷは、独立し
て炭素原子又は窒素原子を表し、X及びYは、独立して水
素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル
基、水酸基、アミノ基、フェニル基、メトキシ基、フェ
ノキシ基又はベンジルオキシ基を表し、Zは存在しても
しなくてもよく、Zが存在する場合、Zは、炭素数1〜3の
アルキレン基を表す。）で示される基を表す。前記ハロ
ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子が挙げられる。Arが式IIで示される基である
場合、Aは、式V（但し、m＝0の場合を除く。）、VI又は
VII：

【００１６】

【化１４】 （式中、oは、0〜3の整数であり、Cは、窒素原子又は酸
素原子を表し、D及びEは、独立して炭素原子又は窒素原
子（但し、Dが窒素原子の場合、Eは、窒素原子でな
い。）を表し、R₁は、水素原子、炭素数1〜6の直鎖アル
キル基又はベンジル基を表す。）で示される基を表し、
Arが式III又は式IVで示される基である場合、Aは、式IX
又は式X：

【００１７】

【化１５】 （式中、C、o及びR₁は、前記定義と同じである。）で示
される基を表す。前記炭素数1〜6の直鎖アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル
基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基が挙げられる。式I
中、Bは、前記式IIIもしくはIV、又は次式XIもしくはXI
I：

【００１８】

【化１６】 （式中、o、X及びYは、前記定義と同じであり、Fは、炭
素原子又は窒素原子を表し、R₂及びR₃は、独立して水素
原子又は炭素数1〜6の直鎖アルキル基を表し、あるいは
R₂及びR₃が一緒になって鎖員２〜３の２価の基を表し、
R₄及びR₅を含む基は、Fを含む環並びにR₂及びR₃が一緒
になって形成される鎖員２〜３の２価の基のいずれの位
置に結合していてもよく、Gは存在してもしなくてもよ
く、Gが存在する場合、Gは、炭素数1〜3のアルキレン
基、カルボニル基、-NH-SO₂-、-SO₂-、酸素原子又は窒
素原子を表し、点線は、R₄とこれに隣接する炭素原子と
の結合が単結合又は二重結合であることを表し、R₄及び
R₅は、独立して水素原子、炭素数1〜6の直鎖アルキル
基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数5〜10のシク
ロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、又は
前記式IIIもしくはIVで示される基を表し、R₄とこれに
隣接する炭素原子との結合が二重結合の場合、R₄は酸素
原子を表し、又は、R₄、R₅及びこれらの間に存在する炭
素原子が一緒になって、前記式IIIもしくはIV、又は次
式XIIIもしくはXIV：

【００１９】

【化１７】 （式中、X、Y及びR₁は、前記定義と同じである。）で示
される基を表し、R₆は、水素原子、フェニル基、ベンズ
アミド基、アセタミド基、プロパナミド基又は2-メチル
プロパナミド基を表す。）で示される基を表す。

【００２０】R₂又はR₃で表される炭素数1〜6の直鎖アル
キル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、
n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基が挙げられ
る。R₂及びR₃が一緒になって鎖員２〜３の２価の基、例
えばエチレン基、トリメチレン基を表す場合、前記式XI
で示される基は、例えば、8-アザビシクロ[3.2.1]オク
タン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、9-アザビ
シクロ[3.3.1]ノナン、3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン、3,10-ジアザビシクロ[4.3.1]デカンなどの二環系基
本骨格を有することになる。

【００２１】Gで表される炭素数1〜3のアルキレン基と
しては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン
基が挙げられる。R₄又はR₅で表される炭素数1〜6の直鎖
アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル
基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基が挙げら
れ、炭素数3〜8の分岐アルキル基としては、例えば1-メ
チルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロピル
基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブ
チル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-
メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-メチルヘキ
シル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-
メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、3,5-ジメチル
ヘキシル基、3,6-ジメチルヘキシル基、4,5-ジメチルヘ
キシル基が挙げられ、炭素数5〜10のシクロアルキル基
としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基が挙げられ、炭素数5〜10のシク
ロアルキルアルキル基としては、例えばシクロペンチル
メチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメ
チル基が挙げられる。

【００２２】また、前記各置換基の定義において、ある
基が「存在しない」又は「ない」とは、「構造式の中に
記載されない」ことを意味し、実際に存在しない場合と
水素原子が存在する場合の両者の可能性が包含される。
例えば、式IIにおいて、Zが存在しないとは、ベンゼン
環と窒素原子が直接結合することを意味する。また、例
えば、式V〜IXにおいて、Cが窒素原子の場合、Cには1個
の水素原子が結合することを意味する。いずれに該当す
るかは化学常識に従い容易かつ明確に理解できる。本発
明の化合物としては、例えば、表１〜表４に示す化合物
が挙げられる。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】

【００２５】

【表３】

【００２６】

【表４】

【００２７】以下に式Iで示される化合物の製造法を示
すが、各化合物の製造法は、それらに限定されるもので
はない（以下、例えば「式I等で示される化合物」を単
に「式I」等のように表すことがある。）。また、各種
製造法において、反応条件は以下に記載したものから適
宜選択される。本発明で用いる含窒素化合物が1個又は
それ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、
ジアステレオ異性体及び個々の光学異性体が存在し得る
が、本発明はそれらすべてを用いることができる。

【００２８】式I中、Arが式IIで示される基であり、ｌ
が0であり、Aが式V、VI又はVIIで示される基であり、C
が酸素原子で表される式XV、XVI又はXVII：

【００２９】

【化１８】 （式中、X、Y、Z、o、m、n、B、D及びR₁は、前記定義と
同じである。）は、式XIX：

【００３０】

【化１９】 （式中、X、Y、Z及びnは、前記定義と同じである。）と
式XX、XXI又はXXII：

【００３１】

【化２０】 （式中、o、m、B、D及びR₁は、前記定義と同じであ
る。）をそれぞれテトラヒドロフランやジメチルホルム
アミドなどの極性溶媒中、トリエチルアミンなどの3級
アミン存在下、通常、室温〜50℃程度で反応させること
によって製造することができる。

【００３２】式XIXと式XX、XXI、XXII又はXXIIIの混合
比率（モル比）は、特に限定されないが、通常1：1〜
2：1程度であり、3級アミンの添加量は、特に限定され
ないが、通常、式XIXに対して、1〜3当量程度である。
反応時間は、特に限定されないが、通常2〜24時間程度
である。また、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭酸
水素ナトリウムなどの塩基存在下、通常0〜50℃程度で
式XX、XXI又はXXIIとクロロギ酸p-ニトロフェニルやク
ロロギ酸フェニルと反応させた後、アセトニトリル、ジ
クロロメタン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
などの溶媒中、通常、式XX、XXI又はXXIIに対して、1〜
3当量程度のトリエチルアミンやジイソプロピルエチル
アミンなどの3級アミン存在下、0℃〜加熱還流温度程度
で式XXIV：

【００３３】

【化２１】 （式中、X、Y、Z及びnは、前記定義と同じである。）と
反応させることによっても製造することができる。

【００３４】反応に用いる炭酸水素ナトリウムの使用量
は、特に限定されないが、通常、式XX、XXI又はXXIIに
対して、1〜4当量程度である。また、式XX、XXI、XXII
とクロロギ酸p-ニトロフェニルとの混合比率（モル比）
は、特に限定されないが、通常1：1〜1：2程度である。

【００３５】式XIXは、式XXIVをジクロロメタンやクロ
ロホルムなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロ
ピルエチルアミンなどの3級アミン存在下、式XXIVに対
して、0.5〜2当量程度のジホスゲンやトリホスゲンを用
いて、通常、0℃〜室温程度の温度下で1時間〜24時間程
度反応させることによって製造できる。用いる3級アミ
ンの添加量は特に限定されないが、式XXIVに対して、通
常1〜4当量程度である。

【００３６】また、前記方法により製造した式XIXの反
応系内に式XX、XXI又はXXIIを加えることによっても式X
V、XVI又はXVIIを製造することができる。式I中、Arが
式III又はIVで示される基であり、Aが式IXで示される基
であり、Cが酸素原子である式XXV又はXXVI：

【００３７】

【化２２】 （式中、V、W、X、Y、l、m、o及びBは、前記定義と同じ
である。）は、式XXVII又はXXVIII：

【００３８】

【化２３】 （式中、V、W、X、Y、l及びoは、前記定義と同じであ
る。）と式XXIX：

【００３９】

【化２４】 （式中、m及びBは、前記定義と同じであり、P₁は、ハロ
ゲン原子、メシル基又はｐ-トシル基等の脱離基を表
す。）をジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド
などの溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシ
ドなどの塩基存在下、通常、0〜50℃程度の温度で2〜48
時間程度反応させることによって製造できる。式XXVII
又はXXVIIIと式XXIXの混合比率（モル比）は、特に限定
されないが、通常1：1〜1：2程度である。塩基の添加量
は、特に限定されないが、通常、式XXVII又はXXVIIIに
対して、1〜3当量程度である。

【００４０】式XXVII又はXXVIIIは、式XXX：

【化２５】 （式中、oは、前記定義と同じである。）と式XXXI又はX
XXII：

【００４１】

【化２６】 （式中、V、W、X、Y及びlは、前記定義と同じであり、P
₂は、ハロゲン原子、メシル基又はｐ-トシル基等の脱離
基を表す。）をジメチルホルムアミドやジメチルスルホ
キシドなどの溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムt-ブ
トキシドなどの塩基存在下、通常、0〜80℃程度で2〜48
時間程度反応させた後、エタノールなどの溶媒中、塩酸
などの酸によってイソウレアを加水分解することによっ
て製造できる。式XXXと式XXXI又はXXXIIの混合比率（モ
ル比）は、特に限定されないが、通常1：1〜1：2程度で
ある。塩基の添加量は、特に限定されないが、通常、式
XXXに対して、1〜2当量程度である。酸による加水分解
は、特に限定されないが、通常、室温〜100℃程度で2〜
48時間程度で実施することができ、酸の添加量は、特に
限定されないが、通常、式XXXに対して、0.1〜2当量程
度である。

【００４２】式I中、Arが式III又は式IVで示される基で
あり、Aが式Xで示される基である式XXXIII又はXXXIV：

【化２７】 （式中、V、W、X、Y、m、B及びR₁は、前記定義と同じで
ある。）は、式XXXV又はXXXVI：

【００４３】

【化２８】 （式中、V、W、X、Y及びR₁は、前記定義と同じであ
る。）と式XXXVII：

【００４４】

【化２９】 （式中、m及びBは、前記定義と同じである。）をn-ブタ
ノールなどの溶媒中、触媒量のLa(OTf)₃、Y(OTf)₃、Nd
(OTf)₃、Sm(OTf) ₃、Eu(OTf)₃、Ho(OTf)₃、Tb(OTf)₃など
のルイス酸存在下、通常、室温〜還流温度で5〜48時間
反応させることによって製造できる。式XXXV又はXXXVI
と式XXXVIIの混合比率（モル比）は、特に限定されない
が、通常1：1〜2：1程度である。用いるLa(OTf)₃などの
ルイス酸の添加量は、特に限定されないが、通常、式XX
XV又はXXXVIに対して、0.1〜1当量程度である。

【００４５】式XXXV又はXXXVIは、下記の工程によって
製造することができる。

【化３０】 （式中、V、W、X、Y及びR₁は、前記定義と同じであ
る。） 工程1は、式XXXVIII又はXXXIXのホルミル基をシアノ基
に変換する工程である。式XXXVIII又はXXXIXをテトラヒ
ドロフランやジメトキシエタンなどの溶媒中、オキシ塩
化リンやオキザリルクロリドなどと反応させた後、テト
ラブチルアンモニウムアジドやナトリウムアジドなどで
処理することによって製造できる。オキシ塩化リンやオ
キザリルクロリドなどとの反応は、特に限定されない
が、通常、0〜40℃で2〜24時間反応させればよい。オキ
シ塩化リンやオキザリルクロリドの添加量は、特に限定
されないが、通常、式XXXVIII又はXXXIXに対して、1〜3
当量程度である。テトラブチルアンモニウムアジドやナ
トリウムアジドなどとの反応は、特に限定されないが、
通常、0〜40℃で2〜24時間反応させればよい。テトラブ
チルアンモニウムアジドやナトリウムアジドなどの添加
量は、特に限定されないが、通常、式XXXVIII又はXXXIX
に対して、1〜3当量程度である。

【００４６】また、式XXXIII又はXXXIVを製造する方法
として、式XXXX又はXXXXI：

【化３１】 （式中、V、W、X、Y及びR₁は、前記定義と同じであ
る。）と式XXIXを用いて、式XXV又は式XXVIの製造条件
と同様に実施できる。また、テトラヒドロフランなどの
溶媒中、式XXXX又はXXXXIとHO-(CH₂)_m-Bをトリフェニル
ホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在
下、通常、室温〜60℃程度で5時間〜3日間程度反応させ
ることによっても製造することができる。式XXXX又はXX
XXIとHO-(CH₂)_m-Bとトリフェニルホスフィンとジエチル
アゾジカルボキシレートの混合比率（モル比）は、特に
限定されないが、通常1：1：1：1〜1：2：3：3程度であ
る。

【００４７】式XXXX及びXXXXIは、下記に示す方法によ
って製造できる。

【化３２】 （式中、V、W、X、Y及びR₁は、前記定義と同じであ
る。） 工程1は、触媒量のLa(OTf)₃、Y(OTf)₃、Nd(OTf)₃、Sm(O
Tf)₃、Eu(OTf)₃、Ho(OTf)₃、Tb(OTf)₃などのルイス酸存
在下、通常、室温〜150℃程度で、シアナミドと5〜48時
間反応させることによって製造できる。式XXXXII又は式
XXXXIIIとシアナミドとの混合比率（モル比）は、通常
1：1〜1：10程度である。用いるLa(OTf) ₃などのルイス
酸の添加量は、特に限定されないが、通常、式XXXXII又
は式XXXXIIIに対して、0.1〜1当量程度である。また、
式XXXX及びXXXXIは、テトラヒドロフランなどの溶媒
中、室温〜100℃程度で式XXXXII又はXXXXIIIとピラゾー
ルカルボキサミジンを反応させることによっても製造で
きる。反応時間は、特に限定されないが、通常5〜72時
間程度である。式XXXXII又は式XXXXIIIとピラゾールカ
ルボキサミジンとの混合比率（モル比）は、特に限定さ
れないが、通常1：0.3〜1：2程度である。

【００４８】式I中、Arが式IIで示される基であり、lが
0であり、Aが式Vで示される基であり、Cが窒素原子であ
る式XXXXIV：

【化３３】 （式中、X、Y、Z、n、m、B及びR₁は、前記定義と同じで
ある。）は、式XXXXV：

【００４９】

【化３４】 （式中、X、Y、Z、n及びR₁は、前記定義と同じであ
る。）と式XXIXをジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
通常、式XXXXVに対して、1〜4当量の炭酸カリウムなど
の塩基存在下、室温〜100℃程度で5時間〜1週間反応さ
せることによって製造できる。XXXXVとXXIXの混合比率
（モル比）は、特に限定されないが、通常1：1〜1：2程
度である。

【００５０】式XXXXVは、式XXIVとピラゾールカルボキ
サミジンから、式XXXX又はXXXXIの製造工程1と同様に実
施できる。式XVにおいて、Bが式XIで表され、Fが窒素原
子、Gが炭素数1〜3のアルキレン基であり、Ｇが窒素原
子に結合している式XXXXVI：

【００５１】

【化３５】 （式中、m、n、o、X、Y、Z、G、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅
は、前記定義と同じである。）は、式XXXXVII：

【００５２】

【化３６】 （式中、m、n、o、X、Y、Z、R₁、R₂及びR₃は、前記定義
と同じである。）と、式XXXXVIII：

【００５３】

【化３７】 （式中、P₂はハロゲン原子、メシル基又はp-トシル基等
の脱離基を表し、G、R₄及びR₅は、前記定義と同じであ
る。）からも製造することができる。

【００５４】式XXXXVIIと式XXXXVIIIをジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンなどの
溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭
酸カリウムなどの塩基存在下、特に限定されないが、通
常、室温〜100℃程度の温度で2〜48時間程度反応させる
ことによって製造できる。式XXXXVIIと式XXXXVIIIの混
合比率は、特に限定されないが、通常、1：1〜1：2程度
である。塩基の添加量は、特に限定されないが、通常、
式XXXXVIIIに対して1〜3当量程度である。

【００５５】式XXXXVIIは、下記の工程によって製造で
きる。

【化３８】 （式中、Qは、窒素の保護基を表し、P₃は、ハロゲン原
子、メシル基又はp-トシル基等の脱離基を表し、m、n、
o、X、Y、Z、R₁、R₂、R₃は、前記定義と同じである。） 式XXXXIXのQは、窒素の保護基を表し、その保護基の種
類、及びその導入方法は、例えば、グリーン（Green）
及びウィツ（Wuts）著、「Protective Group inOrganic
Synthesis（第3版）」に記載されている。これらの反
応条件に応じて適宜用いればよい。

【００５６】工程1は、式XXXXVIIと式XXXXVIIIから式XX
XXVIを製造する条件と同様の条件により実施できる。工
程2は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 7, 919 (1968)
又はJ. Chem. Soc.,2348 (1926)記載の条件を用いるこ
とによって実施できる。工程3は、式XXと式XIX、又は式
XXIVから式XVを製造する条件と同様の条件により実施で
きる。工程4は、窒素の保護基を除去する工程である。
その除去方法は、前記の「Protective Group in Organi
c Synthesis（第3版）」に記載されている。これらの反
応条件に応じて適宜用いればよい。

【００５７】前記各製法によって得られた反応生成物
は、遊離化合物、その塩あるいは水和物などの各種の溶
媒和物として単離され、精製される。塩は、通常の造塩
処理に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽
出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種カラムク
ロマトグラフィーなど、通常の化学操作を適用して行わ
れる。

【００５８】各種異性体は、異性体間の物理化学的な差
を利用して常法により単離できる。光学異性体は、一般
的な光学分割法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラ
フィーなどにより分離できる。また、光学異性体は、適
当な光学活性化合物を原料として製造することもでき
る。

【００５９】式Iで示される化合物の薬学的に許容され
る塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ホウ酸
塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、パラトルエ
ンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、
リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン、
グルタミン酸付加塩などが挙げられる。更に、本発明
は、本発明化合物（I）及びその塩の各種の水和物や溶
媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。

【００６０】式Iで示される含窒素化合物又はその薬学
的に許容される塩は、下記実施例において具体的に示さ
れるように、CCR3を介するケモカインの作用を阻害す
る。従って、本発明の含窒素化合物又はその薬学的に許
容される塩は、気管支喘息やアトピー性皮膚炎、アレル
ギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎などのアレルギー性炎症疾患
の予防及び治療薬として有用である。これ以外にもCCR3
を介するケモカインの関与する種々の疾患に対し、予防
及び治療薬として用いることができる。

【００６１】式Iで示される化合物又はその薬学的に許
容される塩は、そのまま粉末剤として、又は適当な剤形
の医薬組成物として哺乳動物に対して経口的又は非経口
的（例えば経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与
など）に投与することができる。投与のための剤形とし
ては、具体的には錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒
剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤な
どが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって
製造され、製剤分野において通常用いられる各種担体を
含有するものである。例えば、固形製剤における賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、
溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤などが挙げられる。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、
吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。

【００６２】賦形剤としては、例えば乳糖、D-マンニト
ール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、D-マンニトー
ル、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられ
る。崩壊剤としては、例えば澱粉、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが
挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコー
ル、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、ト
ウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、
例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、
コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤と
しては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レ
シチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、
モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、又はポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例
えばブドウ糖、塩化ナトリウム、D-ソルビトール、D-マ
ンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えば
リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液な
どが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパ
ラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベン
ジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、
例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

【００６３】式Iで示される化合物又はその薬学的に許
容される塩の有効投与量及び投与回数は投与形態、患者
の年齢、体重、治療すべき症状の性質又は重篤度によっ
ても異なるが、通常成人１日当り1〜1000mg、好ましく
は1〜300mgを１回又は数回に分けて投与することができ
る。

【００６４】なお、前記各剤形は式Iで示される化合物
又はその塩との配合により好ましくない相互作用を生じ
ない限り、他の治療のための有効成分を含有してもよ
い。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、リ
ポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、気管支
拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキサン拮
抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、血小
板活性化因子（PAF）拮抗剤、セロトニン拮抗剤、アデ
ノシン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体刺激剤、免
疫抑制剤、免疫調節剤などが挙げられる。

【００６５】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明は下記実施例に限定されるものではな
い。

【００６６】実施例1 2-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒド
ロピリミジン

【化３９】 3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン1.0 g及びト
リフルオロメタンスルホン酸メチル1.72 gを1,2-ジクロ
ロエタン20 mlに溶かし、18時間加熱還流した。反応混
合物に炭酸カリウム水溶液を加えてジエチルエーテルで
3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮すると、
1.10 gの2-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミジン
が得られた（収率100％）。 MS(m/z):114 (M⁺) IR(neat):3288,2949,2854,1651,1520,1463,1444,1365,1
323,1289,1269,1220,1200,1038,971,955cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.73 (2H,quint,J=5.8),3.33
(4H,t,J=5.8),3.62 (3H,s),3.90-4.04 (1H,brs)

【００６７】実施例2 1-ベンジル-1,3-ジアザパーヒド
ロイン-2-オン

【化４０】 60％水素化ナトリウム132 mgをジメチルホルムアミド2
mlに懸濁させ、氷冷下、2-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒ
ドロピリミジン342 mgのジメチルホルムアミド溶液を加
えて2時間撹拌した。反応溶液にベンジルブロミド564 m
gを加えて室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加
えて酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をエタノール20mlに溶かし、濃塩酸
を加えて14時間加熱還流した。反応溶液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで3回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮すると、280 mgの1-ベ
ンジル-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得られた
（収率49％）。 m.p.145-147 ℃ MS(m/z):190(M⁺) IR(KBr):3292,3211,3062,2931,2858,1651,1519,1452,14
19,1366,1349,1294,1211,1175,1070,1029,1015,968,78
2,759,724,697,681cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.89 (2H,quint,J=6.0),3.16
(2H,t,J=6.0),3.31 (2H,td,J=5.8,2.2),4.55 (2H,s),4.
88-4.94 (1H,brs),7.21-7.36 (5H,m)

【００６８】実施例3 1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-3-ベンジル-1,3-ジアザパーヒドロ
イン-2-オン

【化４１】 60％水素化ナトリウム12 mgをジメチルホルムアミド1 m
lに懸濁させ、氷冷下、1-ベンジル-3,4,5,6-テトラヒド
ロ-2(1H)-ピリミジノン50 mgのジメチルホルムアミド溶
液を加えて2時間撹拌した。反応溶液に3-(4-(ジフェニ
ルメチル)ピペリジノ)プロピルクロリド98 mgのジメチ
ルホルムアミド溶液を加えて室温で37時間撹拌した。反
応混合物に水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機
相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：
1）で精製すると、47 mgの1-(3-(4-(ジフェニルメチル)
ピペリジノ)プロピル)-3-ベンジル-1,3-ジアザパーヒド
ロイン-2-オンが得られた（収率37％）。 MS(m/z):481(M⁺) IR(KBr):3059,3027,2926,1625,1510,1451,1354,1281,12
14,1073,925,750,732,707 cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.64-1.77 (2H,brd),1.86-2.0
4 (4H,m),2.11-2.34 (3H,m),2.54-2.70 (2H,brq),2.94-
3.04 (2H,m),3.14-3.20 (2H,brt),3.30-3.36 (2H,brt),
3.40-3.54 (4H,m),3.62 (1H,d,J=11.2),4.50 (2H, s),
7.13-7.33 (15H,m)

【００６９】実施例4 (2-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピルアミノ)エチル)ベンジルアミン

【化４２】 N-ベンジルエチレンジアミン150 mgのジメチルホルムア
ミド溶液に3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピ
ルクロリド一塩酸塩(364 mg)及び炭酸カリウム(276 mg)
を加えて85℃で4日間撹拌した。反応混合物に水を加え
て酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロマト（Fu
ji silysiachemical LTD、クロロホルム：メタノール＝
50：1）で精製すると、132 mgの(2-(3-(4-(ジフェニル
メチル)ピペリジノ)プロピルアミノ)エチル)ベンジルア
ミンが得られた（収率30％）。 MS(m/z):441 (M⁺) IR(neat):3418,3320,3085,3060,3026,3005,2941,2849,2
811,2775,1598,1583,1495,1452,1255,1219 cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.17-1.31 (2H,brq),1.51-1.5
8 (2H,brd),1.73-1.94 (4H,m),2.02-2.18 (1H,m),2.33-
2.41 (2H,brt),2.71-2.90 (4H,m),3.18-3.31 (2H,m),3.
49 (1H,d,J=11.0),3.77 (2H,s),4.04 (2H,brt,),7.10-
7.38 (15H,m)

【００７０】実施例5 1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-3-ベンジルイミダゾリジン-2-オン

【化４３】 (2-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピルアミ
ノ)エチル)ベンジルアミン44 mgのジクロロメタン溶液
に1,1'-カルボニルジイミダゾール18 mgを加え、室温で
6時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロ
マトレックスカラムクロマト（Fuji silysia chemical
LTD、ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）で精製すると、30
mgの1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)
-3-ベンジルイミダゾリジン-2-オンが得られた（収率64
％）。 MS(m/z):467(M⁺) IR(KBr):3060,3026,2940,2772,1780,1739,1708,1494,14
50,1399,1357,1258,1137,1078,1030,748,704 cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.15-1.31 (2H,m),1.50-1.60
(2H,brd),1.85-2.00 (4H,m),2.01-2.17 (1H,m),2.41-2.
49 (2H,brt),2.83-2.95 (2H,brd),3.24 (2H,t,J=8.0),
3.49 (1H,d,J=11.0),3.76 (2H,t,J=8.0),4.27 (2H,t,J=
6.6),4.41 (2H,s),7.11-7.38 (15H,m)

【００７１】実施例6 1-(2-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)エチル)-3-ベンジル-1,3-ジアザパーヒドロイ
ン-2-オン

【化４４】 60％水素化ナトリウム18 mgをジメチルホルムアミドに
懸濁させ、氷冷下、1-ベンジル-3,4,5,6-テトラヒドロ-
2(1H)-ピリミジノン76 mgのジメチルホルムアミド溶液
を加えて2時間撹拌した。反応溶液に2-(4-(ジフェニル
メチル)ピペリジノ)エチルクロリド138 mgのジメチルホ
ルムアミド溶液を加え、室温で18時間撹拌した。反応混
合物に水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機相を
合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）
で精製すると、60 mgの1-(2-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)エチル)-3-ベンジル-1,3-ジアザパーヒドロイ
ン-2-オンが得られた（収率32％）。 MS(m/z):467(M⁺) IR(KBr):3084,3060,3026,3000,2937,2857,2800,1632,15
05,1449,1350,1282,1210,1139,1114cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.16-1.35 (2H,brq),1.51-1.6
2 (2H,brd),1.88 (2H,quint,J=6.0),1.96-2.20 (3H,m),
2.50-2.62 (2H,brt),2.90-3.00 (2H,brd),2.94-3.04 (2
H,m),3.14 (2H,t,J=6.0),3.32 (2H,t,J=6.0),3.46-3.54
(3H,m),4.54 (2H, s),7.11-7.33 (15H,m)

【００７２】実施例7 1-フェニル-1,3-ジアザパーヒド
ロイン-2-オン

【化４５】 アニリン2.16 gのジクロロメタン溶液に3-クロロプロピ
ルイソシアネート5.0gのジクロロメタン溶液を加え、室
温で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をt-ブタノール3
00 mlに溶解し、カリウムt-ブトキシド9.60 gを加えて
室温で17時間撹拌した。t-ブタノールを留去し、6規定
塩酸を加えてクロロホルムで3回抽出した。有機相を合
わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノールから再結晶す
ると、2.37 gの1-フェニル-1,3-ジアザパーヒドロイン-
2-オンが得られた（収率57％）。 m.p.217-218 ℃ MS(m/z):176(M⁺) IR(KBr):3302,3222,3069,2980,2952,2869,1649,1597,15
00,1445,1372,1353,1311,1114,1072,1031,1011,929,91
1,765,698,676cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:2.07 (2H,quint,J=6.0),3.41
(2H,t,J=6.0),3.69 (2H,d,J=6.0),5.31-5.47 (1H,brs),
7.13-7.20 (1H,m),7.27-7.38 (4H,m)

【００７３】実施例8 1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-3-フェニル-1,3-ジアザパーヒドロ
イン-2-オン

【化４６】 60％水素化ナトリウム9 mgをジメチルホルムアミドに懸
濁させ、1-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリ
ミジノン37 mgのジメチルホルムアミド溶液を加え、4時
間撹拌した。反応溶液に3-(4-(ジフェニルメチル)ピペ
リジノ)プロピルクロリド49 mgのジメチルホルムアミド
溶液を加えて室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を
加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロマト
（Fuji silysia chemical LTD、ヘキサン：酢酸エチル
＝1：2）で精製すると、35 mgの1-(3-(4-(ジフェニルメ
チル)ピペリジノ)プロピル)-3-フェニル-1,3-ジアザパ
ーヒドロイン-2-オンが得られた（収率50％）。 MS(m/z): 467(M⁺) IR(KBr):3434,3059,3025,2939,2805,2770,1645,1597,14
92,1448,1429,1390,1340,1297,1207,756,705 cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.15-1.33 (2H,m),1.50-1.60
(2H,brd),1.77 (2H,quint,J=7.1),1.83-1.96 (2H,brt),
2.03-2.17 (3H,m),2.30-2.39 (2H,m),2.83-2.94(2H,br
d),3.33-3.73 (4H,m),3.49 (1H,d,J=11.0),3.67 (2H,t,
J=5.8),7.08-7.35(15H,m)

【００７４】実施例9 1-((2-フェニルフェニル)メチ
ル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化４７】 60％水素化ナトリウム132 mgをジメチルホルムアミドに
懸濁させ、2-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミジ
ン342 mgのジメチルホルムアミド溶液を加え、4時間撹
拌した。反応溶液に2-フェニルベンジルブロミド815 mg
を加えて室温で14時間撹拌した。反応溶液に水を加えて
酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃
縮した。残渣をエタノール15mlに溶かし、濃塩酸を加え
て3時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてクロロホルムで3回抽出した。有
機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝2
0：1）で精製すると、470 mgの1-((2-フェニルフェニ
ル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得られ
た（収率59％）。 m.p. 205.5-206.5℃ MS(m/z):266(M⁺) IR(KBr):3296,3207,3065,2972,2941,2869,1652,1524,14
78,1464,1448,1349,1334,1307,1205,1180,1159,1112,10
69,1011,963,914,820,789,771,755,703,680cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.83 (2H,quint,J=6.0),2.95
(2H,t,J=6.0),3.27 (2H,brt),4.57 (2H,s),4.87-4.93
(1H,brs),7.21-7.45 (9H,m)

【００７５】実施例10 1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-3-((2-フェニルフェニル)メチル)-
1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化４８】 60％水素化ナトリウム9 mgをジメチルホルムアミド2 ml
に懸濁させ、1-(2-フェニルベンジル)-3,4,5,6-テトラ
ヒドロ-2(1H)-ピリミジノン53 mgのジメチルホルムアミ
ド溶液を加えて4時間撹拌した。反応溶液に3-(4-(ジフ
ェニルメチル)ピペリジノ)プロピルクロリド49 mgのジ
メチルホルムアミド溶液を加え、室温で20時間撹拌し
た。反応混合物に水を加えてクロロホルムで3回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマト
レックスカラムクロマト（Fuji silysia chemical LT
D、ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）で精製すると、15 mg
の1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)-3
-((2-フェニルフェニル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロ
イン-2-オンが得られた（収率13％）。 MS(m/z):557(M⁺) IR(KBr):3058,3025,2938,2806,2771,1631,1508,1477,14
49,1349,1295,1210,750,704 cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.18-1.38 (2H,m),1.51-1.62
(2H,brd),1.65-2.21 (7H,m),2.32-2.42 (2H,brs),2.93
(2H,t,J=5.8),3.21 (2H,t,J=5.8),3.35 (2H,t,J=7.1),
3.50 (1H,d,J=11.0),4.55 (2H, s),7.10-7.42 (19H,m)

【００７６】実施例11 1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-3-((3-フェノキシフェニル)メチ
ル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化４９】 60％水素化ナトリウム9 mgをジメチルホルムアミド2ml
に懸濁させ、3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロ
ピルクロリド60 mgのジメチルホルムアミド溶液を加え
て室温で2時間撹拌した。反応溶液に3-フェノキシベン
ジルクロリド35mlを加え、90℃で10時間撹拌、室温で12
時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ
て、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝100：1〜3：1)
で精製すると、12.9 mgの1-(3-(4-(ジフェニルメチル)
ピペリジノ)プロピル)-3-((3-フェノキシフェニル)メチ
ル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得られた(収率
15%)。 MS (m/z):573 (M⁺) IR (neat):3421, 3027, 2938, 1631, 1489, 1447, 1249
cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.27-1.38 (2H, m),1.57 (2H,b
rd.J=12.3),1.77-1.93 (4H,m),1.98-2.18 (3H,m),2.40-
2.48 (2H,br),3.00 (2H,brd,J=10.5),3.16 (2H,t,J=6.
0),3.25 (2H,t,J=6.0),3.37 (2H,t,J=7.2),3.50 (1H,d,
J=11.1),4.52 (2H,s),6.83-7.33 (19H,m)

【００７７】実施例12 1-((4-フルオロフェニル)メチ
ル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５０】 60%水素化ナトリウム252 mgをジメチルホルムアミド2 m
lに懸濁し、2-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミジ
ン600 mgのジメチルホルムアミド溶液を加え、室温で3
時間攪拌した。反応溶液に4-フルオロベンジルブロミド
786 μlのジメチルホルムアミド溶液を加えて室温で2時
間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えて
酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃
縮した。残渣をエタノール20 mlに溶かし、濃塩酸を少
量加えて85℃で一晩撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで5回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマト
レックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia che
mical LTD、ヘキサン：酢酸エチル＝5：1〜1：100)で精
製すると、770 mgの1-((4-フルオロフェニル)メチル)-
1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得られた(収率70
%)。 m.p. 135-137℃ MS (m/z):208 (M⁺) IR (KBr):3292, 3212, 3063, 2946, 2853, 2361, 1652,
1511, 1301, 1220 cm^-1NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.91
(2H,quint,J=5.7),3.16 (2H,t,J=5.7),3.32 (2H,t,J=5.
7), 4.52 (2H,s),4.68-4.78 (1H,m),7.05-7.96 (2H,m),
7.22-7.30 (2H,m)

【００７８】実施例13 1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-3-((4-フルオロフェニル)メチル)-
1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５１】 60%水素化ナトリウム115 mgをジメチルホルムアミド2 m
lに懸濁させ、1-((4-フルオロフェニル)メチル)-1,3-ジ
アザパーヒドロイン-2-オン500 mgのジメチルホルムア
ミド溶液を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液に3-
(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピルクロリド1.
0 gのジメチルホルムアミド溶液を加えて室温で2時間撹
拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸
エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後した後、濃縮
した。クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fu
ji silysia chemical LTD、ヘキサン：酢酸エチル＝5：
1-1：1)で精製すると、417 mgの1-(3-(4-(ジフェニルメ
チル)ピペリジノ)プロピル)-3-((4-フルオロフェニル)
メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得られた
(収率35%)。 MS (m/z):499 (M⁺) IR (neat):3026, 2940, 2809, 2773, 1629, 1508, 145
0, 1215 cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ：1.19-1.34 (2H,m),1.52-1.98
(8H,m),2.07-2.16 (1H,m),2.30-2.40 (2H,m), 2.85-2.9
5 (2H,m),3.14 (2H,t,J=6.0),3.26 (2H,t,J=6.0),3.38
(2H,t,J=7.2), 3.50 (1H,d,J=10.8),4.49 (2H,s),7.98
(2H,t,J=9.0), 7.11-7.30 (12H,m)

【００７９】実施例14 1-((4-(トリフルオロメチル)フ
ェニル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５２】 60%水素化ナトリウム84 mgをジメチルホルムアミド1 ml
に懸濁させ、2-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミ
ジン200 mgのジメチルホルムアミド溶液を加えて室温で
3時間攪拌した。反応溶液をに4-(トリフルオロメチル)
ベンジルブロミド502 mgのジメチルホルムアミド溶液を
加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエタノー
ル7 mlに溶かし、少量の濃塩酸を加えて85℃で一晩撹拌
した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てクロロホルムで5回抽出した。有機相を合わせて、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1〜10：1)で精
製すると、321 mgの1-((4-(トリフルオロメチル)フェニ
ル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得られ
た(収率74%)。 m.p. 130-131℃ MS (m/z):258 (M⁺) IR (KBr):3431, 3293, 3220, 3059, 2966, 2362, 1658,
1540, 1330, 1113 cm^-1NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.90-
1.98 (2H,m),3.19 (2H,t, J=5.7),3.34 (2H,t,J=6.0),
4.61 (2H,s),4.70-4.77 (1H,m),7.40 (2H,d,J=8.1),7.5
9 (2H,d,J=8.1)

【００８０】実施例15 1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-3-((4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５３】 60%水素化ナトリウム29 mgをジメチルホルムアミド1 ml
に懸濁させ、1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メ
チル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン120 mgのジメ
チルホルムアミド溶液を加えて室温で5時間攪拌した。
反応溶液に3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピ
ルクロリド200 mgのジメチルホルムアミド溶液を加えて
室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶
液を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ
て、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロ
マトグラフィー（Fuji silysia chemical LTD、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10：1〜1：2)で精製すると、62.8 mg
の1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)-3
-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-1,3-ジア
ザパーヒドロイン-2-オンが得られた(収率23%)。 MS (m/z):549 (M⁺) IR (neat):3026, 2940, 2813, 1614, 1494, 1450 cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.17-1.26 (2H,m),1.50-1.61
(2H,m),1.62-1.80 (2H,m), 1.83-1.96 (4H,m),2.07-2.1
5 (1H,m),2.27-2.37 (2H,m),2.89 (2H,d,J=11.4),3.16
(2H,t,J=5.7), 3.27 (2H,t,J=5.7),3.38 (2H,t,J=7.2),
3.49 (1H,d,J=10.5),4.58 (2H,s),7.11-7.18 (2H,m),
7.23-7.33 (8H,m), 7.36 (2H,d,J=8.1),7.55 (2H,d,J=
8.1)

【００８１】実施例16 1-((2-フルオロフェニル)メチ
ル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５４】 60%水素化ナトリウム84 mgをジメチルホルムアミド1 ml
に懸濁させ、2-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミ
ジン200 mgのジメチルホルムアミド溶液を加えて室温で
3時間攪拌した。反応溶液に2-フルオロベンジルブロミ
ド254μlのジメチルホルムアミド溶液を加えて室温で2
時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え
て酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣をエタノール7 mlに溶かし、少量の濃塩
酸を加えて85℃で一晩撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで5回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノ
ール＝50：1〜10：1)で精製すると、281 mgの1-((2-フ
ルオロフェニル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-
オンが得られた(収率77%)。 m.p. 129-132℃ MS (m/z):208 (M⁺) IR (KBr):3213, 3068, 2943, 2871, 2364, 1657, 1521,
1451, 1304, 1215 cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.89-1.97 (2H,m),3.25 (2H,t,
J=6.0),3.32 (2H,t,J=6.0),4.63 (2H,s),4.80 (1H,br
s),7.00-7.06 (1H,m),7.12 (1H,dt,J=1.2,6.3),7.20-7.
28 (1H,m),7.38 (1H,dt,J=1.8,6.3)

【００８２】実施例17 1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-3-((2-フルオロフェニル)メチル)-
1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５５】 60%水素化ナトリウム40 mgをジメチルホルムアミド1 ml
に懸濁させ、1-((2-フルオロフェニル)メチル)-1,3-ジ
アザパーヒドロイン-2-オン140 mgのジメチルホルムア
ミド溶液を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液に3-
(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピルクロリド36
7 mgのジメチルホルムアミド溶液を加えて室温で2時間
撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えて酢
酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィ
ー（Fuji silysia chemical LTD、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝5：1〜1：1)で精製すると、141 mgの1-(3-(4-(ジフ
ェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)-3-((2-フルオロフ
ェニル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得
られた(収率42%)。 MS (m/z):499 (M⁺) IR (neat):3447, 3026, 2940, 2807, 2772, 2233, 163
2, 1508, 1452, 1211 cm^{- 1} NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.16-1.31 (2H,m),1.50-1.60
(2H,m),1.67-1.79 (2H,m), 1.84-1.96 (4H,m),2.06-2.1
5 (1H,m),2.29-2.37 (2H,m),2.84-2.93 (2H,m),3.19-3.
29 (4H,m), 3.36 (2H,t,J=7.4),3.49 (1H,d,J=11.1),4.
60 (2H,s),6.97-7.38 (14H,m)

【００８３】実施例18 1-((3-フルオロフェニル)メチ
ル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５６】 60%水素化ナトリウム84 mgをジメチルホルムアミド1 ml
を加えて氷冷し、2-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロピ
リミジン200 mgのジメチルホルムアミド溶液を加えて室
温で3時間攪拌した。反応溶液に3-フルオロベンジルブ
ロミド258 μlのジメチルホルムアミド溶液を加えて室
温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液
を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ
て、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をエタノール7 mlに溶かし、少
量の濃塩酸を加えて85℃で一晩撹拌した。反応溶液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで5
回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン：メタノール＝50：1〜25：1)で精製すると、215 mg
の1-((3-フルオロフェニル)メチル)-1,3-ジアザパーヒ
ドロイン-2-オンが得られた(収率59%)。 m.p. 128℃ MS (m/z):208 (M⁺) IR (KBr):3291, 3210, 3062, 2944, 2854, 2364, 1648,
1517, 1296 cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.88-1.98 (2H,m),3.19 (2H,t,
J=5.9),3.34 (2H,t,J=5.9), 4.55 (2H,s),4.78 (1H,br
s),6.91-7.08 (3H,m),7.24-7.33 (1H,m)

【００８４】実施例19 1-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-3-((3-フルオロフェニル)メチル)-
1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５７】 60%水素化ナトリウム 33 mgをジメチルホルムアミド1 m
lに懸濁させ、1-((3-フルオロフェニル)メチル)-1,3-ジ
アザパーヒドロイン-2-オン115 mgのジメチルホルムア
ミド溶液を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液に3-
(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピルクロリド29
8mgのジメチルホルムアミド溶液を加えて室温で2時間撹
拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸
エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー
（Fuji silysia chemical LTD、ヘキサン：酢酸エチル
＝10：1〜1：1)で精製すると、106 mgの1-(3-(4-(ジフ
ェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)-3-((3-フルオロフ
ェニル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得
られた(収率38%)。 MS (m/z):499 (M⁺) IR (neat):3445, 2940, 2360, 2232, 1632, 1508, 144
9, 1291, 1210 cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.14-1.32 (2H,m),1.50-1.61
(2H,m),1.64-1.80 (2H,m), 1.83-1.97 (4H,m),2.06-2.2
1 (1H,m),2.30-2.38 (2H,m),2.85-2.93 (2H,m),3.16 (2
H,t,J=6.0), 3.28 (2H,t,J=7.4),3.38 (1H,t,J=7.4),3.
49 (2H,d,J=10.8),4.53 (2H,s),6.88-7.30 (14H,m)

【００８５】実施例20 1-((4-(フェニルメトキシ)フェ
ニル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５８】 60%水素化ナトリウム 84 mgをジメチルホルムアミド1 m
lに懸濁させ、2-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロピリミ
ジン200 mgのジメチルホルムアミド溶液を加えて室温で
5時間攪拌した。反応溶液に4-ベンジルオキシベンジル
クロリド489 mgのジメチルホルムアミド溶液と少量のヨ
ウ化カリウムを加えて室温で3日間撹拌した。反応混合
物に炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出
した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣ををエタ
ノール7 mlに溶かし、少量の濃塩酸を加えて85℃で一晩
撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてクロロホルムで5回抽出した。有機相を合わせ
て、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロ
マトグラフィー（Fujisilysia chemical LTD、ジクロロ
メタン：メタノール＝100：1〜50：1)で精製すると、37
8 mgの1-((4-(フェニルメトキシ)フェニル)メチル)-1,3
-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得られた(収率73%)。 m.p. 157-160℃ MS (m/z):296 (M⁺) IR (KBr):3309, 3033, 2922, 2856, 1649, 1615, 1513,
1009 cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.84-1.93 (2H,m),3.15 (2H,t,
J=6.0),3.30 (2H,dt,J=2.4,5.7), 4.49 (2H,s),4.76 (1
H,br s),5.05 (2H,s),7.19-7.24 (2H,m),7.29-7.46 (7
H,m)

【００８６】実施例21 3-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-1-((4-(フェニルメトキシ)フェニ
ル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化５９】 60%水素化ナトリウム32mgをジメチルホルムアミド2 ml
に懸濁させ、1-((4-(フェニルメトキシ)フェニル)メチ
ル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン200 mgのジメチ
ルホルムアミド溶液を加えて室温で3時間攪拌した。反
応溶液に3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピル
クロリド285mgのジメチルホルムアミド溶液を加えて室
温で一晩撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を
加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロマト
グラフィー（Fuji silysia chemical LTD、ヘキサン：
酢酸エチル＝10：1〜1：2)で精製すると、160 mgの3-(3
-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)-1-((4-
(フェニルメトキシ)フェニル)メチル)-1,3-ジアザパー
ヒドロイン-2-オンが得られた(収率40%)。 MS (m/z):587 (M⁺) IR (neat):3434, 2939, 1631, 1509 cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.14-1.32 (2H,m),1.50-1.96
(8H,m),2.06-2.15 (1H,m), 2.28-2.38 (2H,m),2.81-2.9
4 (2H,m),3.13 (2H,t,J=5.9),3.24 (2H,t,J=5.7),3.37
(2H,t,J=7.4), 3.49 (1H,d,J=11.1),4.47 (2H,s),5.04
(2H,s),6.88-6.95(2H,m),7.11-7.45 (17H,m)

【００８７】実施例22 3-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-1-((4-ヒドロキシフェニル)メチ
ル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オン

【化６０】 3-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)-1-
((4-(フェニルメトキシ)フェニル)メチル)-1,3-ジアザ
パーヒドロイン-2-オン158 mgのエタノール溶液に5%パ
ラジウム/カーボン16 mgを加え、水素雰囲気下で一晩撹
拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を濃縮した。残
渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji
silysia chemical LTD、ヘキサン：酢酸エチル＝1：1
〜1：100)で精製すると、79.9 mgの3-(3-(4-(ジフェニ
ルメチル)ピペリジノ)プロピル)-1-((4-ヒドロキシフェ
ニル)メチル)-1,3-ジアザパーヒドロイン-2-オンが得ら
れた(収率60%)。 MS (m/z):497 (M⁺) IR (neat):3164, 2941, 2244, 1736, 1611, 1515 cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.18-1.32 (2H,m),1.55 (2H,br
d,J=12.3),1.69-1.83 (4H,m),1.93 (2H,brt,J=12.0),2.
04-2.17 (1H,m),2.34-2.39 (2H,m),2.93 (2H,brd,J=11.
7),3.06 (2H,brt,J=6.0),3.15 (2H,brt,J=6.0),3.35 (2
H,brt,J=6.6),3.48 (1H,d,J=11.1),4.41 (2H,s),6.68-
6.73 (2H,m),6.99-7.03 (2H,m),7.11-7.18(2H,m),7.22-
7.28 (8H,m)

【００８８】実施例23 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン-2-カルボニルクロリド

【化６１】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン665 mgのジクロロメ
タン溶液に、氷冷下、トリホスゲン743 mgを加えて10分
間撹拌した後、トリエチルアミン747 mgのジクロロメタ
ン溶液を加えて30分間撹拌した。反応混合物に1規定塩
酸を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合
わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮すると、1.0 gの1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン-2-カルボニルクロリドが得られた（収
率100％）。 MS(m/z):195(M⁺) IR(neat):3066,3025,2978,2936,2900,1736,1585,1497,1
456,1405,1280,1249,1206,1183,1165,1110,1048,979cm
^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:2.90-2.98 (2H,m),3.85 (0.9
H,t,J=6.0),3.92(1.1H,t,J=6.0),4.75 (1.1H,s),4.84
(0.9H,s),7.10-7.25 (4H,m)

【００８９】実施例24 N-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リルカルボキサミド

【化６２】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニルクロ
リド20 mgのテトラヒドロフラン溶液に3-(4-(ジフェニ
ルメチル)ピペリジノ)プロピルアミン168 mgのテトラヒ
ドロフラン溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝5：1）で精製すると、25 mgのN-(3-
(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミドが得られた
（収率54％）。 MS(m/z):467(M⁺) IR(KBr):3422,3060,3025,2938,2770,1628,1534,1494,14
50,1398,1344,1296,1254,1109,1065,1033,973,931,749,
705 cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.35-1.57 (2H,brq),1.60-1.7
2 (2H,brd),1.75-1.88 (2H,brq),2.04-2.29 (3H,m),2.6
1-2.70 (2H,brt),2.86 (2H,t,J=6.0),3.09-3.20(2H,br
d),3.34-3.42 (2H,brq),3.52 (1H,d,J=11.0),3.66 (2H,
t,J=6.0),4.57 (2H,s),6.53-6.61 (1H,brt),7.13-7.31
(14H,m)

【００９０】実施例25 N-(3-(4-(4-フルオロフェニル)
ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリルカルボキサミド

【化６３】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニルクロ
リド88 mgのテトラヒドロフラン溶液に3-(4-(4-フルオ
ロフェニル)ピペリジノ)プロピルアミン71 mgのテトラ
ヒドロフラン溶液とトリエチルアミン45 mgを加え、室
温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機相
を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：
1）で精製すると、95 mgのN-(3-(4-(4-フルオロフェニ
ル)ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリルカルボキサミドが得られた（収率80％）。 MS(m/z):395(M⁺) IR(neat):3335,3064,3045,3005,2929,2848,2809,2768,2
674,1626,1539,1510,1453,1397,1378,1344,1296,1253,1
222,1159,1128,1087,1038,1013,979 cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.70-1.97 (6H,m),2.03-2.15
(2H,brt),2.50-2.62 (2H,m),2.86 (2H,t,J=6.0),3.14-
3.23 (2H,brd),3.41 (2H,q,J=6.0),3.66 (2H,t,J=6.0),
4.57 (2H,s),6.40-6.47 (1H,brt),6.94-7.21 (8H,m)

【００９１】実施例26 N-(3-(4-(ビス(4-フルオロフェ
ニル)メチル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化６４】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド150 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-ピペラ
ジニル)プロピルアミン168 mgのテトラヒドロフラン溶
液を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水、飽和炭
酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。
有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレックス
カラムクロマトグラフィー（Fujisilysia chemical LT
D、酢酸：エチルヘキサン=5：1）で精製すると、204 mg
のN-(3-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)-1-ピペ
ラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リルカルボキサミドが得られた(収率44％)。 MS(m/z):504(M⁺) IR(neat):3353,2930,2814,1631,1533,1506,1223,1153,8
28,749cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.74 (2H,m),2.20-2.80 (10H,
m),2.82 (2H,t,J=5.5), 3.37 (2H,q,J=4.7),3.59 (2H,
t,J=6.0),4.23 (1H,s),4.54 (2H,s),6.29 (1H,s),6.98
(4H,,t,J=8.5), 716-7.35 (8H,m)

【００９２】実施例27 N-(3-(4-(6-フルオロインドー
ル-3-イル)ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド

【化６５】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド159 mgのテトラヒドロフラン溶
液に、3-[4-(6-フルオロインドール-3-イル)ピペリジ
ノ]プロピルアミン168 mgのテトラヒドロフラン溶液、
及びトリエチルアミン150μlを加え、室温で一晩撹拌し
た。反応混合物に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィ
ー（Fuji silysia chemical LTD、酢酸エチル）で精製
すると、196 mgのN-(3-(4-(6-フルオロインドール-3-イ
ル)ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリルカルボキサミドが得られた(収率55％)。 MS (m/z):434(M⁺) IR(neat):3248,2926,1628,1533,1457,1254,1143,802,75
0cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.70-2.30 (8H,m),2.60(2H,s),
2.85 (2H,t,J=5.8),2.91(1H,m),3.20 (2H,brd),3.44 (2
H,q,J=5.2),3.66 (2H,t,J=5.8),4.56 (2H,s),6.59 (1H,
s),6.87 (2H,m),7.00-7.18 (4H,m),7.53 (1H,dd,J=8.8,
5.2),8.07 (1H,s) 塩酸塩の元素分析:C₂₆H₃₂ClFN₄O/0.1H₂Oとして 計算値 C66.04%,H6.86%,N11.84%,Cl7.50% 実測値 C66.02%,H7.00%,N11.62%,Cl7.43%

【００９３】実施例28 N-(3-(4-(インドール-3-イル)
ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリルカルボキサミド

【化６６】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド160 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-(4-(インドール-3-イル)ピペリジノ)プロピルア
ミン153 mgのテトラヒドロフラン溶液、及びトリエチル
アミン150μlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物
に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3
回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をク
ロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silys
ia chemical LTD、酢酸エチル）で精製すると、185 mg
のN-(3-(4-(インドール-3-イル)ピペリジノ)プロピル)-
2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミドが
得られた(収率75％)。 MS (m/z):416(M⁺) IR(neat):3236,2922,1630,1527,1452,1252,743cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.70-2.32 (8H,m),2.63(2H,m),
2.85 (2H,t,J=5.9),2.93(1H,m),3.24 (2H,m),3.43 (2H,
q,J=15.5),3.66 (2H,s),4.57 (2H,s),6.66 (1H,brt),6.
94 (1H,s),7.11-7.26 (6H,m), 7.39 (1H,d,J=8.2),7.64
(1H,d,J=7.7),8.02 (1H,s) 塩酸塩の元素分析:C₂₆H₃₃ClN₄O/0.1H₂Oとして 計算値C68.67%,H7.33%,N12.32%,Cl7.79% 実測値 C68.55%,H7.50%,N12.13%,Cl8.01%

【００９４】実施例29 N-(3-(4-(5-フルオロインドー
ル-3-イル)ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド

【化６７】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド145 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-(4-(5-フルオロインドール-3-イル)ピペリジノ)
プロピルアミン180 mgのテトラヒドロフラン溶液、及び
トリエチルアミン200μlを加え、室温で一晩撹拌した。
反応混合物に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー
（Fuji silysia chemical LTD、酢酸エチル：エタノー
ル=50：1）で精製すると、140 mgのN-(3-(4-(5-フルオ
ロインドール-3-イル)ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミドが得られた
(収率61％)。 MS (m/z):434(M⁺) IR(neat):3233,2920,2811,1630,1529,1454,1251,1170,9
34,800,758cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.70-2.32 (8H,m),2.65(2H,s),
2.86 (2H,t,J=5.8),2.87(1H,m),3.24 (2H,m),3.44 (2H,
q,J=6.1),3.66 (2H,t,J=5.8),4.57 (2H,s),6.58(1H,s),
6.91-7.32 (8H,m), 8.03 (1H,s) 塩酸塩の物性 m.p.215-218℃ 元素分析:C₂₆H₃₂ClFN₄O/0.1H₂Oとして 計算値C66.04%,H6.86%,N11.84%,Cl7.50% 実測値C65.94%,H7.05%,N11.63%,Cl7.68%

【００９５】実施例30 N-(3-(4-((6-フルオロ(2-ナフ
チル))メチル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化６８】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド200 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-(4-((6-フルオロ(2-ナフチル)メチル)-1-ピペラ
ジニル)プロピルアミン223 mgのテトラヒドロフラン溶
液、及びトリエチルアミン200μlを加え、室温で一晩撹
拌した。反応今後物に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラ
フィー（Fuji silysia chemical LTD、酢酸エチル：ヘ
キサン=4：1）で精製すると、330 mgのN-(3-(4-((6-フ
ルオロ(2-ナフチル))メチル)-1-ピペラジニル)プロピ
ル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミ
ドが得られた(収率97％)。 MS (m/z):460(M⁺) IR(neat):3334,2938,2814,1734,1634,1538,1374,1251,1
141,1046,932,871,749cm ^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.75 (2H,m),2.30-2.79 (10H,
m),2.83 (2H,t,J=5.8), 3.37 (2H,q,J=5.5),3.62 (2H,
t,J=5.8),3.68 (2H,s),4.56 (2H,s), 6.38 (1H,s),7.13
-7.29 (4H,m),7.43 (1H,d,J=8.8),7.49 (1H,d,J=8.2),
7.71-7.82 (4H,m) 塩酸塩の物性 m.p.155-158℃ 元素分析:C₂₈H₃₅Cl₂FN₄Oとして 計算値C63.04%,H6.61%,N10.50%,C13.29% 実測値 C62.83%,H6.53%,N10.40%,Cl3.28%

【００９６】実施例31 N-(3-(4-((4-フルオロフェニ
ル)メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)
-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化６９】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド508 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル](1,4-ジアザパ
ーヒドロエピニル)]プロピルアミン608 mgのテトラヒド
ロフラン溶液、及びトリエチルアミン600μlを加え、室
温で一晩撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸カリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合
わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムク
ロマトグラフィー（Fuji silysia chemical LTD、酢酸
エチル）で精製すると、884 mgのN-(3-(4-((4-フルオロ
フェニル)メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プ
ロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキ
サミドが得られた(収率90％)。 MS (m/z):424(M⁺) NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.80 (2H,m),1.93 (2H,m),2.60
-3.00 (8H,m),2.71 (2H,t,J=6.0), 2.86 (2H,t,J=5.8),
3.41 (2H,q,J=5.5),3.58 (2H,s),3.59 (2H,s),3.64 (2
H,t,J=6.0), 4.56 (2H,s), 6.40 (1H,s),6.99 (2H,t,J=
8.8),7.13-7.29 (6H,m)

【００９７】実施例32 N-(3-(4,4-ジフェニルピペリジ
ノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカ
ルボキサミド

【化７０】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド150 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-(4,4-ジフェニルピペリジノ)プロピルアミン200
mgのテトラヒドロフラン溶液、及びトリエチルアミン20
0μlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭
酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。
有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレック
スカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemical
LTD、酢酸エチル=3：2）で精製すると、237 mgのN-(3-
(4,4-ジフェニルピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリルカルボキサミドが得られた(収率7
7％)。 MS (m/z):453(M⁺) IR(KBr):3383,2930,2811,1632,1531,1452,1256,751,702
cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.72 (2H,m),2.38-2.80 (10H,
m),2.80 (2H,t,J=5.8), 3.38 (2H,q,J=5.5),3.65 (2H,
t,J=6.0),4.51 (2H,s), 6.76 (1H,s),6.97-7.30 (14H,
m)

【００９８】実施例33 N-(3-(4-(フェニルメチル)-1-
ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリルカルボキサミド

【化７１】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド1.19 gのテトラヒドロフラン溶
液に3-(4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル)プロピル
アミン1.32 gのテトラヒドロフラン溶液、及びトリエチ
ルアミン1.1mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合
物に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣
をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji s
ilysia chemical LTD、酢酸エチル：ヘキサン=2：1）で
精製すると、2.22 gのN-(3-(4-(フェニルメチル)-1-ピ
ペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリルカルボキサミドが得られた(収率98％)。 MS (m/z):392(M⁺) IR(neat):3337,2941,2810,1739,1634,1539,1455,1250,1
156,1013,746,700cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.73 (2H,m),2.28-2.79 (10H,
m),2.83 (2H,t,J=5.8), 3.37 (2H,q,J=5.2),3.54 (2H,
s),3.6 (2H,t,J=5.8),4.55 (2H,s), 6.43 (1H,s),7.13-
7.37 (9H,m) 塩酸塩の物性 m.p.135-138℃ 元素分析:C₂₄H₃₄Cl₂N₄O/0.2H₂O 計算値C61.45%,H7.39%,N11.94%,C15.11% 実測値C61.45%,H7.41%,N11.94%,Cl75.19%

【００９９】実施例34 N-(3-(3-(インドール-3-イル)
ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリルカルボキサミド

【化７２】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド170 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-(3-(インドール-3-イル)ピペリジノ)プロピルア
ミン202 mgのテトラヒドロフラン溶液、及びトリエチル
アミン210μlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物
に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3
回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をク
ロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silys
ia chemical LTD、酢酸エチル：ヘキサン=5：1）で精製
すると、230 mgのN-(3-(3-(インドール-3-イル)ピペリ
ジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル
カルボキサミドが得られた(収率64％)。 MS (m/z):416(M⁺) IR(KBr):3256,2928,1628,1537,1452,1253,1101,743cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.50-2.23 (7H,m),2.56 (2H,
m),2.89 (2H,t,J=5.8),3.10-3.40 (4H,m), 3.42 (2H,q,
J=6.3),3.70 (2H,m),4.62 (2H,s),6.62 (1H,brt),6.99
(1H,,d,J=2.5),7.07-7.22 (5H,m),7.37 (1H,d,J=8.0),
7.60 (1H,d,J=8.0),8.05 (1H,s)

【０１００】実施例35 N-(3-(4-((2-フェニルフェニ
ル)メチル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化７３】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド87 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン200μl及び2-フェニルベンジ
ルブロミド64μlを加え、一晩撹拌した。反応溶液に炭
酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレ
ックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemi
cal LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製すると、
102 mgのN-(3-(4-((2-フェニルフェニル)メチル)-1-ピ
ペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリルカルボキサミドが得られた(収率76％)。 MS (m/z):468(M⁺) IR(neat):3356,2938,2766,1738,1652,1540,1140,1040,1
012,933,750,702cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.71 (2H,m),2.20-2.70 (10H,
m),2.77 (2H,t,J=6.0), 3.35 (2H,q,J=4.4),3.45 (2H,
s),3.57 (2H,t,J=5.8),4.51 (2H,s),6.49 (1H,s),7.07-
7.52 (13H,m)

【０１０１】実施例36 N-(3-(4-((4-フルオロフェニ
ル)メチル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化７４】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド80 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン200μl及び4-フルオロベンジ
ルブロミド40μlを加え、一晩撹拌した。反応溶液に炭
酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレ
ックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemi
cal LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製すると、
73 mgのN-(3-(4-((4-フルオロフェニル)メチル)-1-ピペ
ラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リルカルボキサミドが得られた(収率67％)。 MS (m/z):410(M⁺) IR(neat):3334,2937,2812,1737,1650,1546,1347,1220,1
154,1043,1012,932,840,749cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ：1.70 (2H,quint,J=6.0),2.20-
2.80 (10H,m),2.84 (2H,t,J=6.0), 3.37 (2H,q,J=4.5),
3.49 (2H,s),3.62 (2H,t,J=6.0),4.54 (2H,s), 6.32 (1
H,s),7.00 (2H,t,J=8.8), 7.15-7.29 (6H,m)

【０１０２】実施例37 N-(3-(4-(1-メチルインドール-
3-イル)ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリルカルボキサミド

【化７５】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド160 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピペリジノ]プ
ロピルアミン168 mgのテトラヒドロフラン溶液、及びト
リエチルアミン200μlを加え、室温で一晩撹拌した。反
応混合物に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。
残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fu
ji silysia chemical LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：
1）で精製すると、230 mgのN-(3-(4-(1-メチルインドー
ル-3-イル)ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミドが得られた(収率86
％)。 MS (m/z):430(M⁺) IR(KBr):3247,2928,1628,1537,1472,1254,1143,742cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.72-2.20 (8H,m),2.56(2H,t,J
=5.8),2.85 (2H,t,J=5.9),2.87 (1H,m), 3.16 (2H,d,J=
11.1),3.41 (2H,q,J=4.9),3.67 (2H,t,J=5.9),3.75 (3
H,m),4.56 (2H,s),6.71 (1H,brt), 6.76 (1H,s),7.11-
7.26 (6H,m),7.05-7.33 (7H,m),7.64 (1H,d,J=7.6)

【０１０３】実施例38 N-(3-(4-((4-(トリフルオロメ
チル)フェニル)メチル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化７６】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド80 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン200μl及び4-トリフルオロメ
チルベンジルブロミド83 mgを加え、一晩撹拌した。反
応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3
回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をク
ロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silys
ia chemical LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製
すると、64 mgのN-(3-(4-((4-(トリフルオロメチル)フ
ェニル)メチル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリルカルボキサミドが得られた
(収率52％)。 MS (m/z):460(M⁺) IR(neat):3333,2938,2815,1629,1538,1327,1162,1122,1
066,1015,850,748cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.71 (2H,quint,J=5.8),2.25-
2.80 (10H,m),2.86 (2H,t,J=6.0), 3.37 (2H,q,J=4.7),
3.56 (2H,s),3.63 (2H,t,J=6.1),4.55 (2H,s), 6.24 (1
H,s),7.15-7.22 (4H,m), 7.44 (2H,d,J=8.0),7.57 (2H,
d,J=8.0)

【０１０４】実施例39 N-(3-(4-(ジフェニルメチル)
(1,4-ジアザペルヒドロエピニル))プロピル)-2-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化７７】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド180 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-[4-(ジフェニルメチル)-1,4-ジアザペルヒドロエ
ピニル]プロピルアミン154 mgのテトラヒドロフラン溶
液、及びトリエチルアミン200μlを加え、室温で一晩撹
拌した。反応混合物に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラ
フィー（Fuji silysia chemical LTD、酢酸エチル：ヘ
キサン=3：1）で精製すると、288 mgのN-(3-(4-(ジフェ
ニルメチル)(1,4-ジアザペルヒドロエピニル))プロピ
ル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミ
ドが得られた(収率85％)。 MS (m/z):482(M⁺) IR(neat):3336,2937,2818,1740,1634,1540,1242,1112,1
048,932,747,708cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.67 (2H,quint,J=6.0),1.79
(2H,quint,J=6.1),2.60-2.72 (8H,m),2.78-2.86 (4H,
m),3.36 (2H,q,J=5.0),3.60 (2H,t,J=6.0),4.51 (2H,
s),4.57 (1H,s), 6.40 (1H,s),7.09-7.41 (14H,m)

【０１０５】実施例40 N-(3-(4-(ベンゾ(d)イソオキサ
ゾール-3-イル)ピペリジノ)プロピル)-2-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化７８】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド123 mgのテトラヒドロフラン溶
液に3-(4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリ
ジノ)プロピルアミン154 mgのテトラヒドロフラン溶
液、及びトリエチルアミン200μlを加え、室温で一晩撹
拌した。反応混合物に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラ
フィー（Fuji silysia chemical LTD、酢酸エチル：ヘ
キサン=3：1）で精製すると、153 mgのN-(3-(4-(ベンゾ
(d)イソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ)プロピル)-2-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミドが得
られた(収率62％)。 MS (m/z):418(M⁺) IR(neat):3334,2943,2814,2770,1737,1635,1540,1455,1
241,1118,980,934,861,752cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ：7.71 (1H,d,J=7.9),7.52-7.60
(2H,m),7.13-7.52 (5H,m),6.36 (1H,brt),4.55 (2H,
s),3.65 (2H,t,J=6.1),3.40 (2H,q,J=6.3),3.06-3.12
(3H,m),2.87 (2H,t.J=5.5), 2.56 (2H,t,J=5.6),2.00-
2.24 (6H,m),1.77 (2H,quint,J=5.4)

【０１０６】実施例41 N-(3-(4-((4-クロロフェニル)
メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)-2-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化７９】 アルゴン雰囲気下、3-(4-((4-クロロフェニル)メチル)
(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピルアミン1.41
gをアセトニトリルに溶解し、クロロギ酸-4-ニトロフェ
ニルエステル1.11 g及び炭酸水素ナトリウム670 mgを加
え、室温で50分間撹拌した。反応溶液にテトラヒドロイ
ソキノリン800 mg及びトリエチルアミン1.7 mlのアセト
ニトリル溶液を加え、一晩撹拌した。反応混合物に水、
飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出
した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマト
レックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia che
mical LTD、酢酸エチル）で精製すると、1.98gのN-(3-
(4-((4-クロロフェニル)メチル)(1,4-ジアザパーヒドロ
エピニル))プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リルカルボキサミドが得られた(収率90％)。 MS (m/z):440(M⁺) IR(neat):3336,2929,2821,1627,1537,1491,1347,1257,1
088,1015,747cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.67 (2H,quint,J=6.0),1.81
(2H,quint,J=5.5),2.61 (2H,t,J=5.9), 2.64-2.78 (8H,
m),2.85 (2H,t,J=5.8),3.37 (2H,q,J=5.8),3.58 (2H,
s),3.61 (2H,t,J=5.8),4.53 (2H,s), 6.33 (1H,s),7.09
-7.30 (8H,m)

【０１０７】実施例42 N-(3-(4-((6-フルオロ(2-ナ
フチル))メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロ
ピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサ
ミド

【化８０】 N-(3-(1,4-ジアザパーヒドロエピニル)プロピル)-2-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド80 mg
のジクロロメタン溶液に(6-フルオロ(2-ナフチル))メチ
ルブロミド 65 mg及びトリエチルアミン200 μlを加
え、室温で二日間撹拌した。反応混合物に水、10%炭酸
カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。
有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレック
スカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemical
LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製すると、51 m
gのN-(3-(4-((6-フルオロ(2-ナフチル))メチル)(1,4-ジ
アザパーヒドロエピニル))プロピル)-2-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリルカルボキサミドが得られた(収率42
％)。 MS (m/z):474 (M⁺) IR(neat):3334,2933,2821,1633,1539,1478,1347,1297,1
252,1140,1112,870,747cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.68 (2H,quint,J=6.0),1.84
(2H,quint,J=5.8),2.62 (2H,t,J=6.0), 2.70-2.81 (8H,
m),2.85 (2H,t,J=6.0),3.37 (2H,q,J=5.8),3.61 (2H,t,
J=6.0),3.76 (2H,s),4.53 (2H,s), 6.37 (1H,s),7.10-
7.27 (4H,m),7.42 (1H,dd,J=9.6,2.7),7.53 (1H,d,J=7.
7),7.70-7.80 (4H,m)

【０１０８】実施例43 4-(2-(4-フルオロフェニル)エ
チル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル)2-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリルケトン

【化８１】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニルクロ
リド85 mgのテトラヒドロフラン溶液に1-[2-(4-フルオ
ロフェニル)エチル]-1,4-ジアザパーヒドロエピン91 mg
のテトラヒドロフラン溶液、及びトリエチルアミン150
μlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水、飽
和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレ
ックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemi
cal LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：4）で精製すると、
149mgの4-(2-(4-フルオロフェニル)エチル)(1,4-ジアザ
パーヒドロエピニル)2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リルケトンが得られた(収率95％)。 MS (m/z):381(M⁺) IR(neat):2935,2835,1644,1509,1417,1371,1221,1157,1
127,935,827,753cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.92 (2H,quint,J=6.0),2.64-
2.81 (8H,m),2.92 (2H,t,J=6.0), 3.43-3.53 (6H,m),4.
37 (2H,s), 6.90-6.96 (2H,m),7.10-7.19 (6H,m)

【０１０９】実施例44 4-(3-(4-フルオロフェニル)
プロピル)-1-ピペラジニル2-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリルケトン

【化８２】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニルクロ
リド72 mgのテトラヒドロフラン溶液に1-(3-(4-フルオ
ロフェニル)プロピル)ピペラジン80 mgのテトラヒドロ
フラン溶液、及びトリエチルアミン110μlを加え、室温
で一晩撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸カリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わ
せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロ
マトグラフィー（Fuji silysia chemical LTD、酢酸エ
チル：ヘキサン=4：5）で精製すると、144 mgの4-(3-(4
-フルオロフェニル)プロピル)-1-ピペラジニル2-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリルケトンが得られた(収率95
％)。 MS (m/z):381(M⁺) IR(neat):2929,2850,2790,1636,1505,1449,1409,1370,1
241,1209,1130,1017,749cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.79 (2H,quint,J=7.4),2.36
(2H,t,J=7.7),2.44 4H,t,J=5.2), 2.61 (2H,t,J=7.7),
2.90 (2H,t,J=5.8),3.32 (4H,t,J=5.2),3.50 (2H,t,J=
5.8),4.30 (2H,s), 6.95 (2H,t,J=8.8),7.06-7.26 (6H,
m)

【０１１０】実施例45 N-(3-(4-(2-(4-フルオロフェニ
ル)エチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)
-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化８３】 アルゴン雰囲気下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-2-カルボニルクロリド40 mgのテトラヒドロフラン溶液
に3-[4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル](1,4-ジアザパ
ーヒドロエピニル)]プロピルアミン52 mgのテトラヒド
ロフラン溶液、及びトリエチルアミン150μlを加え、室
温で一晩撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸カリウム
水溶液を加え酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わ
せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロ
マトグラフィー（Fuji silysia chemical LTD、酢酸エ
チル）で精製すると、60 mgのN-(3-(4-(2-(4-フルオロ
フェニル)エチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プ
ロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキ
サミドが得られた(収率81％)。 MS (m/z):438(M⁺) IR(neat):3336,2934,2822,1633,1539,1510,1449,1455,1
297,1221,1158,1113,932,857,749cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.68 (2H,quint,J=6.4),1.83
(2H,quint,J=5.2),2.60 (2H,t,J=5.8), 2.65-2.80 (12
H,m), 2.86 (2H,t,J=5.8),3.37 (2H,q,J=5.0),3.62(2H,
t,J=6.0),4.54 (2H,s), 6.32 (1H,s),6.95 (2H,t,J=8.
8),7.10-7.20 (6H,m)

【０１１１】実施例46 4-((6-フルオロ(2-ナフチル))
メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル)2-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリルケトン

【化８４】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニルクロ
リド48 mgのテトラヒドロフラン溶液に1-((6-フルオロ
(2-ナフチル))メチル)-1,4-ジアザパーヒドロエピン61
mgのテトラヒドロフラン溶液、及びトリエチルアミン11
0μlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水、飽
和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレ
ックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemi
cal LTD、酢酸エチル：ヘキサン=2：3）で精製すると、
71mgの4-((6-フルオロ(2-ナフチル))メチル)(1,4-ジア
ザパーヒドロエピニル)2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリルケトンが得られた(収率72％)。 MS (m/z):417(M⁺) IR(KBr):3339,2934,2820,1627,1538,1508,1453,1347,12
96,1251,1220,834,748cm ^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ：1.93 (2H,quint,J=5.8),2.70
(2H,t,J=5.5),2.77 (2H,t,J=5.0),2.89 (1H,t,J=5.4),
3.45 (2H,t,J=5.8),3.48-3.54 (4H,m),3.74 (2H,s),4.3
8 (2H,s),7.08-7.24 (5H,m),7.42 (1H,dd,J=9.6,2.8),
7.53 (1H,d,J=8.5),7.69-7.71 (2H,m),7.34 (1H,s)

【０１１２】実施例47 4-(3,3-ジフェニルプロピル)
(1,4-ジアザパーヒドロエピニル)2-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリルケトン

【化８５】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニルクロ
リド56 mgのテトラヒドロフラン溶液に1-(3,3-ジフェニ
ルプロピル)-1,4-ジアザパーヒドロエピン78 mgのテト
ラヒドロフラン溶液、及びトリエチルアミン110μlを加
え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸カ
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機
相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカ
ラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemical LT
D、酢酸エチル：ヘキサン=1：2）で精製すると、115 mg
の4-(3,3-ジフェニルプロピル)(1,4-ジアザパーヒドロ
エピニル)2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルケトン
が得られた(収率96％)。 MS (m/z):453(M⁺) IR(KBr):3024,2936,1737,1635,1494,1451,1414,1371,12
39,1046,750,702cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.88 (2H,quint,J=6.0),2.21
(2H,t,J=7.4),2.39 (2H,t,J=8.0),2.60 (2H,t,J=6.0),
2.70 (2H,t,J=5.0),2.90 (2H,t,J=5.8),3.41-3.49(6H,
m),3.99 (1H,t,J=8.7), 4.36 (2H,s),7.08-7.29 (14H,
m)

【０１１３】実施例48 N-(3-(4-((4-ピリジル)メチル)
(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)-2-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化８６】 N-(3-(1,4-ジアザパーヒドロエピニル)プロピル)-2-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド72 mg
のジクロロメタン溶液に4-ピコリルクロリド塩酸塩39 m
g及び炭酸カリウム80 mgを加え、室温で一晩撹拌した。
反応混合物に水、10%炭酸カリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー
（Fuji silysia chemical LTD、酢酸エチル：エタノー
ル=10：1）で精製すると、71 mgのN-(3-(4-((4-ピリジ
ル)メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)
-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド
が得られた(収率77％)。 MS (m/z):407(M⁺) IR(KBr):3346,2934,2825,1626,1540,1453,1415,1257,11
09,749cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.69 (2H,t,J=6.1),1.84 (2H,
t,J=5.8),2.62 (2H,t,J=6.0),2.67-2.80 (8H,m), 2.86
(2H,t,J=5.8),3.37 (2H,q,J=4.9),3.60-3.63 (4H,m),4.
53 (2H,s),6.21 (1H,s), 7.10-7.20 (4H,m),7.27 (2H,
d,J=4.4),8.52 (2H,d.J=4.4)

【０１１４】実施例49 N-(3-(4-((4-フルオロフェニ
ル)スルホニル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロ
ピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサ
ミド

【化８７】 N-(3-(1,4-ジアザパーヒドロエピニル)プロピル)-2-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド76 mg
のジクロロメタン溶液に4-フルオロベンゼンスルホニル
クロリド53 mg及びトリエチルアミン80 μlを加え、室
温で一晩撹拌した。反応混合物に水、10%炭酸カリウム
水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機相を
合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラム
クロマトグラフィー（Fuji silysiachemical LTD、酢酸
エチル：ヘキサン=3：1）で精製すると、112 mgのN-(3-
(4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)(1,4-ジアザパー
ヒドロエピニル))プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリルカルボキサミドが得られた(収率98％)。 MS (m/z):474(M⁺) IR(KBr):3336,2938,1736,1626,1652,1539,1335,1294,12
40,1155,1092,1040,897,841,821,752cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.67 (2H,t,J=6.4),1.85 (2H,
t,J=5.8),2.57 (2H,t,J=5.8),2.80-2.74 (4H,m), 2.86
(2H,t,J=6.0),3.31-3.39 (6H,m),3.59 (2H,t,J=6.1),4.
51 (2H,s),5.50 (1H,s), 7.07-7.25 (6H,m),7.80 (2H,d
d,J=8.8,5.3)

【０１１５】実施例50 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリン-2-カルボニルクロリド

【化８８】 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン76 mgの
ジクロロメタン溶液に、氷冷下、トリホスゲン74 mgを
加えて5分間撹拌した後、トリエチルアミン75 mgのジク
ロロメタン溶液を加えて30分間撹拌した。反応混合物に
1規定塩酸を加えてジクロロメタンで3回抽出した。有機
相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濃縮すると、1.0gの6-フルオロ-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニルクロリ
ドが得られた（収率100％）。 MS(m/z):213(M⁺) IR(neat):3062,2979,2938,2904,1733,1618,1597,1503,1
458,1431,1406,1385,1274,1251,1188,1163,1144,1118,1
098,1048,981cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:2.88-2.96 (2H,m),3.82 (0.9
H,t,J=6.0),3.90(1.1H,t,J=6.0),4.71 (1.1H,s),4.80
(0.9H,s),6.84-6.98 (2H,m),7.05-7.14 (1H,brt)

【０１１６】実施例51 N-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリル)カルボキサミド

【化８９】 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カル
ボニルクロリド32 mgのテトラヒドロフラン溶液にトリ
エチルアミン20 mgと3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジ
ノ)プロピルアミン46 mgのテトラヒドロフラン溶液を加
え、室温で19時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマト
レックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia che
mical LTD、ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）で精製する
と、33 mgのN-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プ
ロピル)-2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リル)カルボキサミドが得られた（収率45％）。 MS(m/z):485(M⁺) IR(KBr):3357,3060,3026,2940,2813,2773,1626,1541,15
01,1450,1399,1345,1281,1256,1233,1215,1142,1118,10
64,1033,972,916,865,809,753cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.36-1.58 (2H,m),1.61-1.72
(2H,m),1.76-1.90 (2H,m), 2.02-2.30 (3H,m),2.56-2.7
7 (2H,m),2.84 (2H,t,J=5.9),3.04-3.26 (2H,m),3.34-
3.43 (2H,m), 3.51 (1H,d,J=11.0),3.63 (2H,t,J=5.9),
4.53 (2H,s),6.54-6.63 (1H,m),6.83-6.96 (2H,m), 7.0
8-7.31 (11H,m)

【０１１７】実施例52 N-(3-(4-(4-フルオロフェニル)
ピペリジノ)プロピル)-2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリル)カルボキサミド

【化９０】 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カル
ボニルクロリド45 mgのテトラヒドロフラン溶液にトリ
エチルアミン36 mgと3-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリ
ジノ)プロピルアミン47 mgのテトラヒドロフラン溶液を
加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウ
ム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機
相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレックス
カラムクロマトグラフィー（Fujisilysia chemical LT
D、ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）で精製すると、61 mg
のN-(3-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジノ)プロピル)
-2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)カ
ルボキサミドが得られた（収率70％）。 MS(m/z):413(M⁺) IR(KBr):3357,3050,2930,2851,2810,2770,1627,1541,15
10,1468,1449,1379,1345,1281,1256,1231,1160,1142,10
87,1042,981,916,833,811,769cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.62-1.80 (4H,m),1.86-2.10
(4H,m),2.48-2.61 (3H,m), 2.84 (2H,t,J=5.8),3.10-3.
19 (2H,m),3.35-3.43 (2H,m),3.63 (2H,t,J=5.9),4.51
(2H,s), 6.36-6.45 (1H,m),6.78-6.88 (2H,m),6.94-7.0
3 (3H,m), 7.11-7.18 (2H,m)

【０１１８】実施例53 N-(3-(4-(6-フルオロ-2-ナフチ
ルメチル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-(6-フルオロ-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)カルボキサミド

【化９１】 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カル
ボニルクロリド24 mgのテトラヒドロフラン溶液にトリ
エチルアミン22 mgと3-(4-(6-フルオロ-2-ナフチルメチ
ル)-1-ピペラジニル)プロピルアミン30 mgのテトラヒド
ロフラン溶液を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合
物に炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回
抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をク
ロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silys
ia chemical LTD、ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）で精
製すると、46 mgのN-(3-(4-(6-フルオロ-2-ナフチルメ
チル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-(6-フルオロ-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリル)カルボキサミドが得ら
れた（収率96％）。 MS(m/z):478(M⁺) IR(KBr):3347,3059,2937,2876,2814,1627,1534,1508,14
79,1459,1400,1378,1345,1282,1254,1231,1168,1140,10
12,992,972,916,869,807,765cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.64-1.76 (2H,m),2.41-2.68
(10H,m),2.78 (2H,t,J=5.9), 3.27-3.40 (2H,m),3.57
(2H,t,J=5.9),3.67 (2H,s),4.50 (2H,s),6.33-6.43 (1
H,m), 6.80-6.95 (2H,m),7.07-7.14 (1H,m),7.20-7.30
(1H,m),7.39-7.54 (2H,m),7.68-7.84 (3H,m)

【０１１９】実施例54 N-(3-(4-(4-フルオロフェニル
メチル)-1,4-ジアザぺルヒドロエピニル)プロピル)-2-
(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)カル
ボキサミド

【化９２】 6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カル
ボニルクロリド96 mgのテトラヒドロフラン溶液にトリ
エチルアミン45 mgと3-(4-(4-フルオロフェニルメチル)
-1,4-ジアザぺルヒドロエピニル)プロピルアミン80 mg
のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で16時間撹拌し
た。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロ
メタンで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー
（Fuji silysia chemical LTD、ヘキサン：酢酸エチル
＝1：3）で精製すると、96 mgのN-(3-(4-(4-フルオロフ
ェニルメチル)-1,4-ジアザぺルヒドロエピニル)プロピ
ル)-2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ル)カルボキサミドが得られた（収率72％）。 MS(m/z):442(M⁺) IR(neat):3336,3065,2934,2822,1626,1538,1507,1451,1
398,1347,1281,1256,1232,1219,1154,1141,1092cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.62-1.72 (2H,m),1.76-1.86
(2H,m),2.57-2.79 (10H,m), 2.83 (2H,t,J=5.9),3.32-
3.40 (2H,m),3.55-3.62 (4H,m),4.49 (2H,s),6.34-6.46
(1H,m), 6.83-7.09 (5H,m),7.23-7.31 (2H,m)

【０１２０】実施例55 N-(3-(4-ベンズアミド-4-フェ
ニルピペリジノ)プロピル)-2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリル)カルボキサミド

【化９３】 アルゴン雰囲気下、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-2-カルボニルクロリド55 mgのテトラヒド
ロフラン溶液に3-(4-ベンズアミド-4-フェニルピペリジ
ノ)プロピルアミン84 mgのテトラヒドロフラン溶液、及
びトリエチルアミン150μlを加え、室温で一晩撹拌し
た。反応混合物に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィ
ー（Fuji silysia chemical LTD、酢酸エチル）で精製
すると、93 mgのN-(3-(4-ベンズアミド-4-フェニルピペ
リジノ)プロピル)-2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリル)カルボキサミドが得られた(収率72
％)。 m.p.225-227℃ MS (m/z):514 (M⁺) IR(KBr):3385,2941,2804,1656,1631,1532,1495,1308,12
70,1233,1140,760,698cm ^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.75 (2H,quint,J=6.0),2.22-
2.38 (4H,m),2.45 (2H,t,J=7.4), 2.52 (2H,d,J=12.9),
2.81 (2H,t,J=5.8),2.97 (2H,brd),3.39 (2H,q,J=5.0),
3.62 (2H,t,J=6.1), 4.48 (2H,s),6.24 (2H,s),6.77-6.
88 (3H,m),7.25-7.52 (8H,m),7.76 (2H,m)

【０１２１】実施例56 N-(3-(4-(2-ナフチル)ピペリジ
ノ)プロピル)-2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリル)カルボキサミド

【化９４】 アルゴン雰囲気下、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-2-カルボニルクロリド36 mgのテトラヒド
ロフラン溶液に3-[4-(2-ナフチル)ピペリジノ]プロピル
アミン47 mgのテトラヒドロフラン溶液、及びトリエチ
ルアミン110μlを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合
物に水、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣
をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji s
ilysia chemical LTD、酢酸エチル）で精製すると、75
mgのN-(3-(4-(2-ナフチル)ピペリジノ)プロピル)-2-(6-
フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)カルボキ
サミドが得られた(収率96％)。 m.p.144-145℃ MS (m/z):445(M⁺) IR(KBr):3347,3055,2821,1737,1635,1541,1376,1255,11
43,1045,917,860,809,751cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.77 (2H,quint,J=6.0),1.80-
2.17 (8H,m),2.56 (2H,t,J=6.0), 2.69-2.81 (1H,m),2.
85 (2H,t,J=5.8),3.20 (2H,d,J=11.5),3.41 (2H,q,J=5.
8),3.66 (2H,t,J=6.0),4.53 (2H,s), 6.61 (1H,s),6.66
-6.69 (1H,m),6.83(2H,dd,J=9.0,2.8),6.99 (1H,dd,J=
8.2,5.5),7.35 (1H,dd,J=8.5,1.6),7.43-7.51 (2H,m),
7.63 (1H,s),7.74-7.84 (3H,m)

【０１２２】実施例57 N-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピル)-2-(8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリル)カルボキサミド

【化９５】 3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピルアミン46
mgのアセトニトリル溶液に炭酸水素ナトリウム27 mg及
びクロロギ酸4-ニトロフェニル40 mgを加えて室温で1時
間撹拌した後、8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン30 mgとトリエチルアミン51 mgのアセトニトリ
ル溶液を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に
水を加えてクロロホルムで3回抽出した。有機相を合わ
せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラムク
ロマトグラフィー（Fuji silysia chemical LTD、ヘキ
サン：酢酸エチル＝1：1）で精製すると、64 mgのN-(3-
(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)-2-(8-フ
ルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル)カルボキサ
ミドが得られた（収率66％）。 MS(m/z):485(M⁺) IR(KBr):3358,3083,3059,3025,2940,2852,2812,2771,16
29,1526,1492,1467,1449,1399,1377,1342,1281,1245,77
7,754cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.17-1.34 (2H,m),1.53-1.64
(2H,m),1.63-1.74 (2H,m), 1.78-1.94 (2H,m),2.04-2.2
1 (1H,m),2.46 (2H,t,J=5.6),2.86 (2H,t,J=5.8),2.93-
3.03 (2H,m), 3.33-3.42 (2H,m),3.56 (1H,d,J=11.0),
3.70 (2H,t,J=5.8),4.51 (2H,s),6.77-6.83 (1H,m), 6.
96-7.05 (2H,m),7.12-7.32 (11H,m)

【０１２３】実施例58 N-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ]プロピル](7-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリル))カルボキサミド

【化９６】 7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン0.3 gを
ジクロロメタン15mlに溶解し、0℃でトリホスゲン0.3 g
及びトリエチルアミン0.4 mlを加えた。反応混合物に1
規定塩酸を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機
相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮すると、0.49gの7-フルオロ-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニルクロリド
が得られた。このうちの30mgをTHF2 mlに溶かし、トリ
エチルアミン0.05 ml、3-[4-(ジフェニルメチル)ピペリ
ジノ]プロピルアミン37 mgのTHF溶液を加えて室温で13.
5時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロ
ロホルム：メタノール＝10：1〜1：1）で精製すると、3
0 mgのN-(3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピ
ル)(7-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ル))カルボキサミドが得られた（収率44％）。 MS(m/z):485(M⁺) IR(KBr):951,1032,1097,1139,1218,1257,1302,1450,149
7,1537,1631,1735,2775,2815,2851,2942,3027,3331cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.26 (2H,m),1.65 (2H,br d,J=
15.4),1.72 (2H,quint,J=6.7),1.96 (2H,br t,J=11.3),
2.18 (1H,m),2.51 (2H,t,J=5.8),2.82 (2H,t,J=5.8),3.
02 (2H,br d,J=11.8),3.36 (2H,q,J=5.0),3.49 (1H,d,J
=11.0),3.63 (2H,t,J=5.9),4.53 (2H,s),6.67 (1H,br
s),6.88-6.97 (2H,m),7.10-7.20 (3H,m),7.23-7.31 (7
H,m)

【０１２４】実施例59 N-[3-[4-(4-フルオロフェニル)
ピペリジノ]プロピル](7-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリル))カルボキサミド

【化９７】 7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カル
ボニルクロリド60 mgをTHF4 mlに溶かし、トリエチルア
ミン0.1 ml及び3-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジノ)
プロピルアミン57.4 mgのTHF溶液を加えて室温で17.5時
間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル：メタノール＝10：1）で精製すると、57 mgのN-[3-
[4-(4-フルオロフェニル)ピペリジノ]プロピル](7-フル
オロ(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))カルボキ
サミドが得られた（収率48％）。 MS(m/z):425(M⁺) IR(KBr):951,980,1045,1097,1139,1225,1255,1376,139
9,1434,1511,1538,1632,1737,2770,2809,2849,2931,333
5cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.67-1.84 (4H,m),1.93 (2H,br
d,J=13.2),2.09 (2H,brt,J=12.0),2.50-2.62 (3H,m),
2.82 (2H,t,J=5.8),3.18 (2H,br d,J=11.5),3.40(2H,q,
J=5.4),3.64 (2H,t,J=5.9),4.54 (2H,s),6.43 (1H,br
s),6.79 (1H,dd,J=2.6,6.6),6.87 (1H,dt,J=2.7,5.7),
6.99 (2H,m),7.09 (1H,dd,J=5.6,8.3),7.16(2H,m)

【０１２５】実施例60 N-(3-(4-(3,4-ジフルオロフェ
ニルカルボニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化９８】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド70 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン100μl及び3,4-ジフルオロベ
ンゾイルクロリド35μlを加え、一晩撹拌した。反応溶
液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽
出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマ
トレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia c
hemical LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製する
と、82 mgのN-(3-(4-(3,4-ジフルオロフェニルカルボニ
ル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリルカルボキサミドが得られた(収率86％)。 MS (m/z):442(M⁺) IR(neat):3399,2925,1734,1642,1633,1539,1443,1202,1
118,1025,747cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.76 (2H,quint,J=6.3),2.40-
2.62 (4H,m),2.87 (2H,t,J=5.8), 3.30-3.90 (4H,m),3.
37 (2H,q,J=5.2),3.62 (2H,t,J=6.0),4.54 (2H,s),5.49
(1H,s),7.09-7.29 (7H,m)

【０１２６】実施例61 N-(3-(4-(2,6-ジフルオロフェ
ニルカルボニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化９９】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド86 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン200μl及び2,6-ジフルオロベ
ンゾイルクロリド44μlを加え、3時間撹拌した。反応溶
液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽
出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマ
トレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia c
hemical LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製する
と、112 mgのN-(3-(4-(2,6-ジフルオロフェニルカルボ
ニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミドが得られた(収率88
％)。 MS (m/z):442(M⁺) IR(neat):3365,2924,1736,1654,1467,1237,1154,1003,9
33,794cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.80 (2H,m),2.61 (4H,m),2.87
(2H,t,J=6.0),3.40-4.00 (4H,m),3.39 (2H,q,J=5.4),
3.63 (2H,t,J=7.0),4.54 (2H,s),6.96-6.93 (2H,t,),7.
12-7.25 (4H,m)

【０１２７】実施例62 N-(3-(4-(3,5-ジフルオロフェ
ニルカルボニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化１００】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド88 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン200μl及び3,5-ジフルオロベ
ンゾイルクロリド44μlを加え、3時間撹拌した。反応溶
液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽
出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマ
トレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia c
hemical LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製する
と、127 mgのN-(3-(4-(3,5-ジフルオロフェニルカルボ
ニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミドが得られた(収率99
％)。 MS (m/z):442(M⁺) IR(neat):3347,2928,2815,1738,1651,1239,1123,1040,9
89,870,754cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.77 (2H,m),2.53 (4H,m),2.87
(2H,t,J=5.8),3.30-3.90 (4H,m),3.39 (2H,q,J=5.4),
3.62 (2H,t,J=7.0),4.54 (2H,s),6.86-6.93 (3H,m),7.1
2-7.25 (4H,m)

【０１２８】実施例63 N-(3-(4-(2,4-ジフルオロフェ
ニルカルボニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド

【化１０１】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド91 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン200μl及び2,4-ジフルオロベ
ンゾイルクロリド52μlを加え、3時間撹拌した。反応溶
液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽
出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマ
トレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia c
hemical LTD、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製する
と、125mgのN-(3-(4-(2,4-ジフルオロフェニルカルボニ
ル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリルカルボキサミドが得られた(収率94％)。 MS (m/z):442(M⁺) IR(neat):3367,3066,2926,2818,1633,1537,1441,1348,1
296,1267,1142,1095,1053,1019,1003,969,932,851,822,
750cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.51-1.66 (2H,m),1.69-1.83
(2H,m),2.32-2.69 (4H,m), 2.87 (2H,t,J=5.9),3.30-3.
45 (4H,m),3.62 (2H,t,J=5.9),3.76-3.94 (2H,m),4.54
(2H,s), 5.54-5.72 (1H,m),6.81-7.00 (2H,m),7.07-7.2
2 (4H,m),7.36-7.44 (1H,m)

【０１２９】実施例64 N-(3-(4-((2-ナフチル)カルボ
ニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド

【化１０２】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド84 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン200μl及び2-ナフトイルクロ
リド64 mgを加え、3時間撹拌した。反応溶液に炭酸カリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機
相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカ
ラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemical LT
D、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製すると、117mg
のN-(3-(4-((2-ナフチル)カルボニル)-1-ピペラジニル)
プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボ
キサミドが得られた(収率92％)。 MS (m/z):456(M⁺) IR(neat):3377,2924,1629,1535,1509,1468,1438,1390,1
344,1294,1251,1208,1154,1046,1018,997,932,866,800,
781,748cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.68-1.80 (2H,m),2.36-2.68
(6H,m),2.86 (2H,t,J=5.9), 3.32-4.00 (8H,m),4.54 (2
H,s),5.60-5.72 (1H,m),7.06-7.24 (4H,m),7.44-7.58
(3H,m), 7.82-7.92 (4H,m)

【０１３０】実施例65 N-(3-(4-((1-ナフチル)カルボ
ニル)-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド

【化１０３】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド89 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン200μl及び1-ナフトイルクロ
リド53μlを加え、3時間撹拌した。反応溶液に炭酸カリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機
相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカ
ラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemical LT
D、酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製すると、130mg
のN-(3-(4-((1-ナフチル)カルボニル)-1-ピペラジニル)
プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボ
キサミドが得られた(収率97％)。 MS (m/z):456(M⁺) IR(neat): 3423,2925,1626,1543,1476,1438,1294,1151,
821,754cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.70 (2H,quint,J=6.3),2.22-
2.38 (2H,m),2.48 (2H,t,J=6.5), 2.62 (2H,t,J=5.1),
2.84 (2H,t,J=5.9),3.13-3.26 (2H,m),3.29-3.39 (2H,
m),3.60 (2H,t,J=5.9), 3.86-4.06 (2H,m),4.51 (2H,
s),5.58-5.70 (1H,m),7.04-7.23 (4H,m),7.37-7.55 (4
H,m), 7.78-7.91 (3H,m)

【０１３１】実施例66 N-(3-(4-(フェニルカルボニル)
-1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリルカルボキサミド

【化１０４】 N-(3-(1-ピペラジニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリルカルボキサミド83 mgのジクロロメタ
ン溶液にトリエチルアミン200μl及びベンゾイルクロリ
ド44μlを加え、3時間撹拌した。反応溶液に炭酸カリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機相
を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレックスカラ
ムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemical LTD、
酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で精製すると、76 mgのN-
(3-(4-(フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)プロピ
ル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミ
ドが得られた(収率65％)。 MS (m/z):406(M⁺) IR(neat):3350,2928,2812,1737,1653,1540,1436,1258,1
159,1016,932,790,752,713cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.76 (2H,quint,J=6.3),2.54
(4H,m),2.87 (2H,t,J=6.0),3.30-3.90 (4H,m),3.80 (2
H,q,J=6.0),3.62 (2H,t,J=6.0),4.54 (2H,s),5.66(1H,
s),7.09-7.21 (4H,m),7.38-7.41 (6H,m)

【０１３２】実施例67 N-アミジノ-N-メチルベンジル
アミン

【化１０５】 1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩2.20 gのジメ
チルホルムアミド溶液にジイソプロピルエチルアミン1.
94 g、N-メチルベンジルアミン1.82 gを加え、室温で17
時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロマ
トレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia c
hemical LTD、クロロホルム：メタノール＝3：1）で精
製すると、1.95 gのN-アミジノ-N-メチルベンジルアミ
ンが得られた（収率80％）。 m.p. 104-107℃ MS(m/z):163(M⁺) IR(KBr):3328,3205,1632,1521,1455,1431,1358,1077,10
27,735,700,612 cm^-1NMR (300 MHz, CD₃OD)δ:3.00 (3
H,s),4.61 (2H,s),7.22-7.28 (2H,brd),7.30-7.37 (1H,
brt),7.37-7.44 (2H,brt)

【０１３３】実施例68 N-((3-(4-(ジフェニルメチル)
ピペリジノ)プロピルアミノ)イミノメチル)-N-メチルベ
ンジルアミン

【化１０６】 3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピルクロリド
塩酸塩1.09 gのジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウ
ム2.07 g、N-アミジノ-N-メチルベンジルアミン489 mg
を加え、室温で6日間撹拌した。反応混合物をセライト
濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトレックスカラ
ムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemical LTD、
クロロホルム：メタノール＝10：1）で精製すると、720
mgのN-((3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピ
ルアミノ)イミノメチル)-N-メチルベンジルアミンが得
られた（収率53％）。 MS(m/z):454(M⁺) IR(KBr):3222,3085,3060,3027,2942,2814,2779,1609,14
94,1451,1378,1351,1307,1268,1147,1121,1078,1063,10
29,974,934,752,704cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:0.85-0.99 (2H,brq),1.42-1.4
9 (2H,brd),1.67-1.83 (4H,m),1.95-2.05 (1H,m),2.38
(2H,t,J=6.0),2.81-2.89 (2H,brd),2.89 (3H,s),3.19-
3.28 (3H,m),3.47 (1H,,s),4.47 (2H, s),7.10-7.42 (1
5H,m)

【０１３４】実施例69 N-シアノ-N-メチルアニリン

【化１０７】 N-メチルホルムアニリド840 mgのジメトキシエタン溶液
に二塩化オキサリル790 mgを加え、室温で20時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮した後、残渣にアジ化テトラブチ
ルアンモニウム3.58 gのジメトキシエタン溶液を加え、
室温で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝67：33）で精製すると、180 mgのN-シアノ-N
-メチルアニリンが得られた（収率22％）。 MS(m/z):132(M⁺) IR(neat):3045,2940,2920,2833,2223,1600,1499,1479,1
456,1333,1300,1284,1227,1114 cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:3.34 (3H,s),7.06-7.14 (3H,
m),7.34-7.42 (2H,m)

【０１３５】実施例70 N-((3-(4-(ジフェニルメチル)
ピペリジノ)プロピルアミノ)イミノメチル)-N-メチルア
ニリン

【化１０８】 N-シアノ-N-メチルアニリン75 mgの1-ブタノール溶液に
3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピルアミン16
6 mg、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン塩30 mg
を加え、43時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した
後、残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー
（Fuji silysia chemical LTD、クロロホルム：メタノ
ール＝5：1）で精製すると、96 mgのN-((3-(4-(ジフェ
ニルメチル)ピペリジノ)プロピルアミノ)イミノメチル)
-N-メチルアニリンが得られた（収率38％）。 m.p. 50.5-54.5℃ MS(EI,m/z):440(M⁺) IR(KBr):3788,3060,3026,2941,2813,1610,1591,1494,14
49,1379,1281,1255,1151,1031cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:0.87-1.02 (2H,brq),1.43-1.5
1 (2H,brd),1.73 (2H,quint,J=6.0),1.78-1.88 (2H,br
t),1.97-2.10 (1H,m),2.33 (2H,t,J=6.0),2.72-2.82 (2
H,brd),3.29 (2H,t,J=6.0),3.34 (3H,s),3.40 (1H,d,J=
11.0),3.48 (2H,s),7.10-7.31 (13H,m),7.39-7.45 (2H,
m)

【０１３６】実施例71 N-((2-(4-(ジフェニルメチル)
ピペリジノ)エチルアミノ)イミノメチル)-N-メチルベン
ジルアミン

【化１０９】 2-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)エチルクロリド塩
酸塩350 mgのジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウム
690 mg、N-アミジノ-N-メチルベンジルアミン163 mg加
え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢
酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィ
ー（Fuji silysia chemical LTD、クロロホルム：メタ
ノール＝10：1）で精製すると、110mgのN-((2-(4-(ジフ
ェニルメチル)ピペリジノ)エチルアミノ)イミノメチル)
-N-メチルベンジルアミンが得られた（収率25％）。 m.p. 55.5-60.5℃ MS(m/z):440(M⁺) IR(KBr):3180,3060,3026,2941,2807,1610,1493,1450,13
88,1355,1306,1276,1133,1116,1063,1030,962,748cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:0.85-1.02 (2H,brq),1.43-1.5
2 (2H,brd),1.90-2.13 (3H,m),2.47-2.53 (2H,brt),2.7
2-2.90 (2H,brd),3.09 (3H,s),3.24-3.31 (2H,brt),3.3
8 (1H,,d,J=11.3),3.48 (1H,s),4.51 (2H, s),7.10-7.4
2 (15H,m)

【０１３７】実施例72 N-アミジノ-N-メチルアニリン
塩酸塩

【化１１０】 N-メチルアニリン1.07 gを1規定塩酸-エタノール10.5 m
lに加え、室温で30分間撹拌した。エタノールを留去し
た後、残渣にシアナミド1.05 gを加えて150℃で5時間撹
拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物を濾
別した後、ろ液を1規定塩酸で3回抽出した。水相に10規
定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで5
回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣に
1規定塩酸-エタノール20 mlを加え、凍結乾燥すると、
1.89 gのN-アミジノ-N-メチルアニリン塩酸塩が定量的
に得られた。 m.p. 216-221℃ MS(m/z):150(M+H)⁺ IR(KBr):3347,3195,1649,1616,1589,1520,1493,1457,14
21,1193,1134,1045,898cm^-1 NMR (300 MHz, D₂O)δ:3.23 (3H,brs),7.24-7.30 (2H,b
rd),7.30-7.48 (3H,m)

【０１３８】実施例73 N-((2-(4-(ジフェニルメチル)
ピペリジノ)エチルアミノ)イミノメチル)-N-メチルアニ
リン

【化１１１】 2-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)エチルクロリド塩
酸塩350 mgのジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウム
1.38 g及びN-アミジノ-N-メチルアニリン塩酸塩185 mg
を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え
て酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃
縮した。残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフ
ィー（Fujisilysia chemical LTD、クロロホルム：メタ
ノール＝30：1）で精製すると、57mgのN-((2-(4-(ジフ
ェニルメチル)ピペリジノ)エチルアミノ)イミノメチル)
-N-メチルアニリンが得られた（収率13％）。 MS(m/z):426(M⁺) IR(KBr):3376,3059,3025,2940,2808,1591,1494,1449,13
84,1367,1306,1138,1113,1029,984,918,749cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:0.83-1.00 (2H,brq),1.40-1.4
8 (2H,brd),1.82-1.92 (2H,brd),1.94-2.09 (1H,m),,2.
40 (2H,t,J=6.0),2.72-2.90 (2H,brd),2.63-2.69(2H,br
d),3.16 (2H,t,J=6.0),3.28 (3H,s), 3.39 (1H,,d,J=1
1.0),7.11-7.30 (13H,m),7.35-7.42 (2H,brt)

【０１３９】実施例74 2-アミジノ-6-フルオロ-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン

【化１１２】 1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩107 mgのジメ
チルホルムアミド溶液にジイソプロピルエチルアミン94
mg及び6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
110 mgを加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を濃
縮した後、残渣をクロマトレックスカラムクロマトグラ
フィー（Fuji silysia chemical LTD、クロロホルム：
メタノール＝5：1）で精製すると、140 mgの2-アミジノ
-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが定量
的に得られた。 MS(m/z):193(M⁺) IR(KBr):3365,3315,3200,3137,2963,2926,2881,1672,16
14,1529,1501,1467,1442,1413,1289,1248,1184,1143,10
92,932,911,870,820cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:2.92 (2H,t,J=6.0),3.58 (2H,
t,J=6.0),4.51 (2H,s),6.83-6.93 (2H,m),7.10-7.16 (1
H,m)

【０１４０】実施例75 2-((3-(4-(ジフェニルメチル)
ピペリジノ)プロピルアミノ)イミノメチル)-6-フルオロ
-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン

【化１１３】 3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピルクロリド
塩酸塩73 mgのジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウ
ム55 mg、2-アミジノ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン39 mgを加え、室温で4日間撹拌した。反
応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をク
ロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silys
ia chemical LTD、クロロホルム：メタノール＝30：1）
で精製すると、8 mgの2-((3-(4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジノ)プロピルアミノ)イミノメチル)-6-フルオロ-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた（収率8
％）。 MS(m/z):484(M⁺) IR(KBr):3423,2938,1608,1560,1543,1499,1449,1383,12
42,1142,916,750cm^-1 NMR (300 MHz, CDCl₃)δ:1.07-1.24 (2H,brq),1.55-1.6
5 (2H,brd),1.75 (2H,quint,J=5.8),1.81-1.94 (2H,br
t),2.05-2.22 (1H,m),2.43 (2H,t,J=5.8),2.86-2.98 (4
H,m),3.20 (2H,t,J=5.8),3.41 (1H,d,J=11.0),3.57 (2
H,t,J=5.8),4.48 (2H, s),6.87-6.97 (2H,m),7.08-7.31
(11H,m)

【０１４１】実施例76 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リン-2-カルボキシアミジン

【化１１４】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.2 mlのジメチルホ
ルムアミド溶液にジイソプロピルエチルアミン1.7 ml及
び1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン塩酸塩1.4 gを
加え、室温で14時間撹拌した後、濃縮した。残渣をクロ
マトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia
chemical LTD、ジクロロメタン：メタノール＝10：1〜
2：1)で精製すると、1.67 gの1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン-2-カルボキシアミジンが定量的に得られ
た。 m.p. 180-183℃ MS (m/z):175 (M⁺) IR (KBr):3330, 3149, 2923, 2750, 2364, 1623, 1444,
753cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:2.98 (2H,t,J=6.0),3.64 (2H,
t,J=6.0),4.58 (2H,s), 7.17-7.27 (4H,m)

【０１４２】実施例77 (3-(4-(ジフェニルメチル)ピペ
リジノ)プロピル)(イミノ-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリルメチル)アミン

【化１１５】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシアミ
ジン300 mgのジメチルホルムアミド溶液に3-(4-(ジフェ
ニルメチル)ピペリジノ)プロピルクロリド塩酸塩430 m
g、炭酸カリウム473 mg及びヨウ化テトラ-n-ブチルアン
モニウム63 mgを加え、７日間撹拌した。反応混合物を
濃縮した後、残渣をクロマトレックスカラムクロマトグ
ラフィー（Fuji silysia chemical LTD、ジクロロメタ
ン：メタノール＝20：1〜10：1)で精製すると、239 mg
の(3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジノ)プロピル)(イ
ミノ-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルメチル)アミ
ンが得られた(収率30%)。 m.p. 110-113℃ MS (m/z):466 (M⁺) IR (KBr):3153, 2939, 2370, 1610, 1449, 749cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.13-1.24 (2H,m),1.63 (2H,br
d,J=12.9),1.78-1.86 (2H,m),1.92 (2H,brt,J=10.8),2.
11-2.22 (1H,m),2.42 (2H,t,J=5.6),2.90 (2H,brd,J=1
0.8),2.97 (2H,brt,J=5.6),3.39 (2H,brt,J=5.6),3.48
(1H,d,J=10.8),3.73 (2H,t,J=6.0),4.65 (2H,s),7.14-
7.25 (14H,m)

【０１４３】実施例78 (3-(4-(6-フルオロインドール-
3-イル)ピペリジノ)プロピル)(イミノ-2-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリルメチル)アミン

【化１１６】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシアミ
ジン71 mgのジメチルホルムアミド溶液に3-(1-(3-クロ
ロプロピル)-4-ピペリジル)-6-フルオロインドール80 m
g及び炭酸カリウム75 mgを加え、80℃で3時間撹拌し
た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ジクロロメタン：メタノール＝50：1〜10：1)で精
製すると、13.2 mgの(3-(4-(6-フルオロインドール-3-
イル)ピペリジノ)プロピル)(イミノ-2-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリルメチル)アミンが得られた(収率11
%)。 MS (m/z):433 (M⁺) IR (neat):3372, 2928, 1682, 1457, 1231cm^-1 NMR (300 MHz,CDCl₃)δ:1.85-2.13 (7H,m),2.18-2.35
(1H,m), 2.52-2.68 (2H,m), 2.76-2.96 (3H,m),3.07-3.
22 (2H,m),3.65-3.77 (2H,m),4.22 (2H,t,J=6.3),4.63
(2H,s), 6.87 (1H,dt,J=2.4,9.9), 6.96 (1H,s),7.05
(1H,dd,J=2.4,9.9),7.09-7.23 (4H,m),7.54 (1H,dd,J=
5.4,8.7), 8.08-8.20 (1H,m)

【０１４４】実施例79 (3-(4-((4-フルオロフェニル)
メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)(イ
ミノ-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルメチル)アミ
ン

【化１１７】 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボキシアミ
ジン200 mgのジメチルホルムアミド溶液に1-(3-クロロ
プロピル)-4-((4-フルオロフェニル)メチル)-1,4-ジア
ザパーヒドロエピン325 mg、炭酸カリウム315 mg及びヨ
ウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム42 mgを加え、10日間
撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロマトレ
ックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemi
cal LTD、ジクロロメタン：メタノール＝50：1〜3：1)
で精製すると、83.4 mgの(3-(4-((4-フルオロフェニル)
メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)(イ
ミノ-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルメチル)アミ
ンが得られた(収率17%)。 MS (m/z):423 (M⁺) IR (neat):3155, 2940, 2829, 2462, 1613, 1455, 1220
cm^-1 NMR (300 MHz CDCl₃)δ:1.75-1.87 (4H,m),2.52-2.58
(2H,m),2.60-2.75 (8H,m), 2.91-2.98 (2H,t,J=5.4),3.
36-3.44 (2H,m),3.57 (2H,s),3.73 (2H,t,J=5.9),4.68
(2H,s),6.93-7.30 (8H,m)

【０１４５】実施例80 1-(4-フェニルフェニル)-1,4-
ジアザパーヒドロエピン(80)

【化１１８】 アルゴン雰囲気下、ホモピペラジン2.06gをキシレン20m
lに溶解し、トリ-o-トリルホスフィン1.61g、p-ブロモ
ビフェニル996mg、ナトリウムtert-ブトキシド577mg、
酢酸パラジウム333mgを加え、110℃で6時間撹拌した。
反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合
わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、
419mgの1-(4-フェニルフェニル)-1,4-ジアザパーヒドロ
エピンが得られた。 MS(m/z)：252(M⁺) IR(neat)：3447,2941,1609,1526,1469,1194,820,764cm
^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.92(2H,quint,J=5.7),2.85(2
H,t,J=5.7), 3.06(2H,t,J=5.5),3.57-3.62(4H,m),6.78
(2H,d,J=8.8),7.23(1H,t,J=7.1), 7.38(2H,t,J=7.7),7.
48(2H,d,J=8.8),7.54(2H,d,J=7.2)

【０１４６】実施例81 3-(4-(4-フェニルフェニル)-1,
4-ジアザパーヒドロエピニル)プロピルアミン(81)

【化１１９】 1-(4-フェニルフェニル)-1,4-ジアザパーヒドロエピン3
62mgをジメチルホルムアミド7mlに溶解し、炭酸カリウ
ム300mg、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド400mg、ヨ
ウ化カリウム60 mgを加え、70℃で3時間、室温で一晩撹
拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチル
で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝3：1）で粗精製した(424mg)。そのうちの309 mgを
エタノール(18 ml)に溶解し、ヒドラジン水和物 (100μ
l）を加え室温で一晩撹拌した。析出した沈殿を濾別
し、濾液を濃縮した後、残渣をアミン用クロマトレック
スカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール
＝5：1）で精製すると、227mgの3-(4-(4-フェニルフェ
ニル)-1,4-ジアザパーヒドロエピニル)プロピルアミン
が得られた(収率54％)。 MS(m/z)：309(M⁺) IR(neat)：3500,3361,2925,2823,1614,1530,1487,1395,
1360,1199,818,762,697cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.57-1.67(2H,m),1.99(2H,quin
t,J=6.0), 2.54(2H,t,J=7.1),2.62(2H,t,J=5.5),2.73(2
H,t,J=6.9),3.53(2H,t,J=6.3), 3.59(2H,t,J=5.0),6.76
(2H,d,J=9.0),7.23(1H,t,J=7.2),7.38(2H,t,J=7.3), 7.
48(2H,d,J=8.8),7.54(2H,d,J=7.2)

【０１４７】実施例82 (6-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリル))-N-(3-(4-(4-フェニルフェニル)
(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)カルボキサ
ミド(82)

【化１２０】 アルゴン雰囲気下、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-2-カルボニルクロリド49 mgをテトラヒド
ロフラン2mlに溶解し、3-(4-(4-フェニルフェニル)-1,4
-ジアザパーヒドロエピニル)プロピルアミン78mgのテト
ラヒドロフラン5ml溶液、トリエチルアミン200μlを加
え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に10％炭酸カリウム
水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、95mg
の(6-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))
-N-(3-(4-(4-フェニルフェニル)(1,4-ジアザパーヒドロ
エピニル))プロピル)カルボキサミドが得られた(収率84
％)。 MS(m/z)：486(M⁺) IR(neat)：3342,2935,1738,1634,1540,1395,1201,1045,
917,819,764,699cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.71(2H,quint,J=6.0),1.98(2
H,quint,J=5.5), 2.63(2H,t,J=6.0),2.68(2H,t,J=5.0),
2.86(2H,t,J=5.0),3.37(2H,q,J=6.1), 3.46(2H,t,J=6.
0),3.53-3.60(4H,m),4.44(2H,s),6.13(1H,s), 6.75-6.8
6(4H,m),6.95-7.00(1H,m),7.22-7.55(7H,m)

【０１４８】実施例83 1-(3-フェニルフェニル)-1,4-
ジアザパーヒドロエピン(83)

【化１２１】 アルゴン雰囲気下、ホモピペラジン2.23gをキシレン20m
lに溶解し、トリ-o-トリルホスフィン2.00g、p-ブロモ
ビフェニル1.00g、ナトリウムtert-ブトキシド580mg、
酢酸パラジウム331mgを加え、110℃で6時間撹拌した。
反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合
わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、
559mgの1-(3-フェニルフェニル)-1,4-ジアザパーヒドロ
エピンを得られた。 MS(m/z)：252(M⁺) IR(neat)：3451,2938,1610,1530,1420,12010,816,764cm
^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.92(2H,quint,J=6.0),2.85(2
H,t,J=5.8), 3.06(2H,t,J=5.5),3.58-3.66(4H,m),6.68-
6.72(1H,m),6.85-6.89(2H,m), 7.25-7.59(6H,m)

【０１４９】実施例84 3-(4-(3-フェニルフェニル)-1,
4-ジアザパーヒドロエピニル)プロピルアミン(84)

【化１２２】 1-(3-フェニルフェニル)-1,4-ジアザパーヒドロエピン4
50mgをジメチルホルムアミド7mlに溶解し、炭酸カリウ
ム374mg、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド490mg、ヨ
ウ化カリウム38mgを加え、70℃で3時間、室温で一晩撹
拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣に水を加えて酢酸
エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）
で粗精製した(627mg)。そのうちの530mgをエタノール16
mlに溶解し、ヒドラジン水和物 150μlを加え室温で一
晩撹拌した。析出した沈殿を濾別し、濾液を濃縮した
後、残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：エタノール＝10：1）で精製す
ると、253mgの3-(4-(3-フェニルフェニル)-1,4-ジアザ
パーヒドロエピニル)プロピルアミンが得られた(収率54
％)。 MS(m/z)：309(M⁺) IR(neat)：3498,3358,2930,1618,1532,1201,1487,1360,
818,762cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.56-1.67(2H,m),1.99(2H,quin
t,J=6.0), 2.53(2H,t,J=7.1),2.62(2H,t,J=5.5),2.73(2
H,t,J=6.9),2.79(2H,t,J=5.0), 3.54(2H,t,J=6.3),3.61
(2H,t,J=5.0),6.67-6.71(1H,m),6.86-8.89(1H,m), 7.24
-7.59(2H,m)

【０１５０】実施例85 (6-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリル))-N-(3-(4-(3-フェニルフェニル)
(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)カルボキサ
ミド(85)

【化１２３】 アルゴン雰囲気下、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-2-カルボニルクロリド60mgをテトラヒド
ロフラン2mlに溶解し、3-(4-(3-フェニルフェニル)-1,4
-ジアザパーヒドロエピニル)プロピルアミン81mgのテト
ラヒドロフラン4ml溶液、トリエチルアミン200μlを加
え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に10％炭酸カリウム
水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン=3：1）で
精製すると、89mgの(6-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリル))-N-(3-(4-(3-フェニルフェニル)(1,4-
ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)カルボキサミド
が得られた(収率70％)。 MS(m/z)：486(M⁺) IR(neat)：3347,2934,1738,1731,1235,1046,916,757,70
0cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.71(2H,quint,J=5.7),1.99(2
H,quint,J=5.5), 2.61-2.71(4H,m),2.87(2H,t,J=4.0),
3.36(2H,q,J=6.0),3.45(2H,t,J=6.1), 3.55-3.61(4H,
m),4.44(2H,s),6.19(1H,s),6.69-6.99(6H,m),7.26-7.59
(6H,m)

【０１５１】実施例86 N-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピ
ペリジル]プロピル](5-フルオロイソインドリン-2-イ
ル)カルボキサミド(86)

【化１２４】 3-(4-ジフェニルメチルピペリジル)プロピルアミン116m
gをジクロロメタンに溶解し、クロロギ酸4-ニトロフェ
ニル82mg、炭酸水素ナトリウム55mgを加え90分撹拌し、
5-フルオロイソインドリン(特開平2-62875記載の合成法
に従って合成、51mg)、トリエチルアミン0.1mlを加え、
一晩撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出
した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：エタノ
ール＝8：1)で精製すると、82mgのN-[3-[4-(ジフェニル
メチル)ピペリジル]プロピル](5-フルオロイソインドリ
ン-2-イル)カルボキサミドが得られた(収率46%)。 MS(m/z)：471(M⁺) IR(neat)：3352,2940,1632,1544,1495,1368,1264,1131,
752,704cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.60-1.74(4H,m),1.90(2H,t,J=
10.1),2.14-2.18(1H,m),2.45(2H,t,J=6.0),2.96(2H,d,J
=12.3),3.36(2H,q,J=5.0),3.45(1H,d,J=10.9),4.65(2H,
s),4.69(2H,s),6.06(1H,s)6.98-7.28(13H,m)

【０１５２】実施例87 8-アザ-8-メチル-3-(フェニル
メチレン)ビシクロ[3.2.1]オクタン(87)

【化１２５】 トロピノン2.33gをキシレン30mlに溶解し、ベンジルホ
スホン酸ジメチルエステル5ml、カリウムtert-ブトキシ
ド2.75gを加え、120℃で8時間撹拌した。反応溶液に水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製すると、3.4gの8-アザ
-8-メチル-3-(フェニルメチレン)ビシクロ[3.2.1]オク
タンが得られた (収率95%)。 MS(m/z)：213(M⁺) IR(neat)：2940,1710,1468,1446,1350,1133,1013,733,7
00cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.55-1.64(2H,m),1.80-2.00(2
H,m),2.05(1H,d,J=14.0),2.35(3H,s),2.49(2H,s),2.73
(1H,d,J=14.0),3.21(1H,s),3.22(1H,s),6.34(1H,s),7.1
5-7.32(5H,m)

【０１５３】実施例88 8-アザ-3-(フェニルメチレン)
ビシクロ[3.2.1]オクタン(88)

【化１２６】 8-アザ-8-メチル-3-(フェニルメチレン)ビシクロ[3.2.
1]オクタン808mgをジクロロエタン20mlに溶解し、クロ
ロエチルクロロホルメート420μlを加え室温で一晩撹拌
した。ジクロロエタンを留去し、メタノール10mlを加え
60℃で1時間撹拌した。メタノールを留去し、残渣に10
％炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有
機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレ
ックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
すると、558mgの8-アザ-3-(フェニルメチレン)ビシクロ
[3.2.1]オクタンが得られた。(収率74%) MS(m/z)：199(M⁺) NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.40-1.75(4H,m),2.17(1H,d,J=
14.0),2.29 (1H,d,J=14.0),2.57(1H,d,J=14.0),2.65(1
H,d,J=14.0),3.53(1H,s),3.62 (1H,s),6.33(1H,s),7.15
-7.34(5H,m)

【０１５４】実施例89 3-(8-アザ-3-(フェニルメチレ
ン)ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)プロピルアミン(89)

【化１２７】 8-アザ-3-(フェニルメチレン)ビシクロ[3.2.1]オクタン
(490mg)をジメチルホルムアミド6mlに溶解し、炭酸カリ
ウム510mg、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド672mg、
ヨウ化カリウム100mgを加え、70℃で3時間、室温で一晩
撹拌した。ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝1：2）で精製すると、835mgの油状
物が得られた。その油状物の776mgをエタノール20mlに
溶解し、ヒドラジン水和物 200μlを加えて室温で一晩
撹拌した。析出した沈殿を濾別し、濾液を濃縮した後、
残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：エタノール＝5：1）で精製すると、
365mgの3-(8-アザ-3-(フェニルメチレン)ビシクロ[3.2.
1]オクト-8-イル)プロピルアミンが得られた(収率71
％)。 MS(m/z)：256(M⁺) IR(KBr)：2945,1649,1598,1574,1493,1444,1349,1106,1
073,1011cm^-1 NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.27-7.34(3H,m),7.17-7.20 (2H,
m),6.33(1H,s),3.31-3.36(1H,m),3.22-3.26(1H,m),2.80
(2H,t,J=6.87),2.73(1H,d,J=13.8),2.53 (2H,t,J=7.4),
2.48(2H,s),2.04(1H,dd,J=2.9,13.8),1.84(1H,dt,J=6.
3,12.9), 1.70(2H,s),1.65(1H,t,J=6.9),1.59(1H,t,J=
8.9 ),1.36(1H,dt,J=3.9,11.7)

【０１５５】実施例90 N-(3-(8-アザ-3-(フェニルメチ
レン)ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)プロピル)(6-フル
オロ(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))カルボキ
サミド(90)

【化１２８】 3-(8-アザ-3-(フェニルメチレン)ビシクロ[3.2.1]オク
ト-8-イル)プロピルアミン128 mgのアセトニトリル溶液
にクロロギ酸4-ニトロフェニル120.9 mg、炭酸水素ナト
リウム67.2 mgを加え、30分撹拌し、6-フルオロ-1,2,3,
4-テトラヒドロイソキノリン71.8 mg、トリエチルアミ
ン0.35 mlを加えて2時間撹拌した。反応溶液を濃縮した
後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残
渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル：ヘキサン＝2：1)で精製すると、94mgの
N-(3-(8-アザ-3-(フェニルメチレン)ビシクロ[3.2.1]オ
クト-8-イル)プロピル)(6-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリル))カルボキサミドが得られた(収率4
3%)。 MS(m/z)：434(M⁺) IR(neat)：2944,1625,1543,1502,1282,1257,1234,1143,
1012,917,700cm^-1 NMR(300 MHz, CDCl₃)δ：1.65(1H,t,J=9.1),1.68-1.78
(2H, m), 1.83-1.94(2H,m), 2.17(2H, d,J=12.6 ),2.49
-2.58(2H, m), 2.63(2H,t,J=5.7),2.84(2H,t,J=5.9),
3.09(1H,br),3.33(1H,br),3.44(4H,br),3.56-3.76(2H,
m),4.52(2H,s), 6.43(1H, s),6.81-6.86(1H,m),6.96(1
H,s),6.99(1H,d,J=6.0),7.02(1H,d,J=5.7), 7.17-7.23
(2H,m),7.27-7.34(3H,m)

【０１５６】実施例91 N-[3-[8-アザ-3-ベンジルビシ
クロ[3.2.1]オクト-8-イル)プロピル](6-フルオロ(2-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))カルボキサミド(91)

【化１２９】 N-(3-(8-アザ-3-(フェニルメチレン)ビシクロ[3.2.1]オ
クト-8-イル)プロピル)(6-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリル))カルボキサミド49mgを酢酸エチル
18 mlに溶解し酢酸0.1ml、10%パラジウムカーボン18mg
を加え水素雰囲気下、一晩撹拌した。パラジウム/カー
ボンを濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をアミン用ク
ロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）で精製すると、38mgのN-[3-[8-アザ-3-ベンジルビ
シクロ[3.2.1]オクト-8-イル)プロピル](6-フルオロ(2-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))カルボキサミドが
得られた(収率78％)。 MS(m/z)：435(M⁺) IR(neat)：3358,2926,1631,1538,1502,1257,1141,1004,
826,701cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.39-2.20(10H,m),2.42-2.54(3
H,m),2.75-2.80 (4H,m),3.26(2H,s),3.39(2H,q,J=5.5),
3.58(2H,t,J=5.8),4.48(2H,s),6.83-7.33(8H,m)

【０１５７】実施例92 3-(8-アザ-8-メチルビシクロ
[3.2.1]オクト-3-イル)インドール(92)

【化１３０】 インドール1.03g、トロピノン1.22gをメタノール10mlに
溶解し、水酸化カリウム1.56gを加え80℃で20時間撹拌
した。メタノールを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をア
ミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）で精製すると、390mgの油状物が得られた。
その油状物の380mgをテトラヒドロフラン30mlに溶解
し、酢酸0.6ml、10%パラジウムカーボン48mgを加えて水
素雰囲気下、一晩撹拌した。パラジウムカーボンを濾過
した後、濾液を濃縮した。残渣をアミン用クロマトレッ
クスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製す
ると、299mgの3-(8-アザ-8-メチルビシクロ[3.2.1]オク
ト-3-イル)インドールが得られた(収率78％)。 MS(m/z)：240(M⁺) IR(neat)：3049,2929,1450,1354,1225,1111,1008,770,8
37,740,678cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.56-1.62(2H,m),1.86-2.04(4
H.m),2.30(3H,s), 2.47-2.56(2H,m),3.21(2H,s),3.34-
3.42(1H,m),7.06(1H,m),7.10 (1H,d,J=8.0),7.18(1H,t,
J=8.0),7.35(1H,d,J=8.0),7.63(1H,d,J=8.0), 7.91(1H,
s)

【０１５８】実施例93 3-(8-アザ-3-インドール-3-イ
ルビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)プロピルアミン(93)

【化１３１】 3-(8-アザ-8-メチルビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)イ
ンドール336mgを1,2-ジクロロエタン7mlに溶解し、1-ク
ロロエチルクロロホルメート165μlを加え室温で一晩撹
拌した。1,2-ジクロロエタンを留去しメタノール10mlを
加え60℃で1時間撹拌した。メタノールを留去し、残渣
に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、183m
gの油状物が得られた。この油状物の170mgをジメチルホ
ルムアミド5mlに溶解し、炭酸カリウム160mg、N-(3-ブ
ロモプロピル)フタルイミド205mg、ヨウ化カリウム48mg
を加え、70℃で3時間、室温で一晩撹拌した。ジメチル
ホルムアミドを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで
抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をアミン
用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝1：1）で精製すると、油状物が得られ
た。その油状物の156mgをエタノール(8ml)に溶解し、ヒ
ドラジン水和物 (100μl）を加え室温で一晩撹拌した。
析出した沈殿を濾別し、濾液を濃縮した後、残渣をアミ
ン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：エタノール＝5：1）で精製すると、85mgの3-(8
-アザ-3-インドール-3-イルビシクロ[3.2.1]オクト-8-
イル)プロピルアミンが得られた(収率79％)。 MS(m/z)：283(M⁺) IR(neat)：3480,3410,2926,1735,1458,1342,1243,1111,
1047,1012,742cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.56-2.00(8H,m),2.43(2H.t.J=
7.0),2.48-2.53(2H,m),2.81(2H,t,J=6.8),3.30(2H,s),
3.35-3.42(1H,m),7.04-7.11(2H,m),7.17 (1H,t,J-7.0),
7.34(1H,d,J=7.2),7.62(1H,d,J=8.0),7.92(1H,s)

【０１５９】実施例94 N-(3-(8-アザ-3-インドール-3-
イルビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)プロピル)(6-フル
オロ(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))カルボキ
サミド(94)

【化１３２】 3-(8-アザ-3-インドール-3-イルビシクロ[3.2.1]オクト
-8-イル)プロピルアミン99mgのジクロロメタン溶液にク
ロロギ酸4-ニトロフェニル62mg、炭酸水素ナトリウム37
mgを加え、90分間撹拌した後、6-フルオロ-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン40mg、トリエチルアミン0.1ml
を加え、一晩撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をア
ミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル)で精製すると、73mgのN-[3-(8-アザ-3-インド
ール-3-イルビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)プロピル]
(6-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))カ
ルボキサミドが得られた(収率59%)。 MS(m/z)：460(M⁺) IR(neat)：3265,2931,2863,1624,1539,1504,1234,1142,
1106,1011,917,810,742cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.63-2.07(8H,m),2.44-2.57(4
H,m),2.84(2H,t,J=5.8),3.35(2H,m),3.42-3.47(3H,m),
3.66(2H,t,J=5.8),4.55(2H,s), 6.81-6.87(3H,m),6.99-
7.04(1H,m),7.07-7.13(2H,m)7.20(1H,t,J=6.9), 7.36(1
H,d,J=10.8),7.58(1H,d,J=7.7),8.08(1H,s)

【０１６０】実施例95 N-(2-(2-フルオロフェニル)エ
チル)メトキシカルボキサミド(95)

【化１３３】 2-フルオロフェネチルアミン1mlをジクロロメタン76ml
に溶解し、クロロメチルホルメート0.71ml、トリエチル
アミン1.1mlを加え、室温で2時間40分間撹拌した。反応
溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて酢酸エチルで抽
出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
1：4)で精製すると、1.41gのN-(2-(2-フルオロフェニ
ル)エチル)メトキシカルボキサミドが得られた(収率94
%)。 MS(m/z)： 197(M⁺) IR(neat)： 3335,1704,1538,1493,1257,1230,758cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：2.79-2.91(2H,t,J=6.9),3.34-
3.49(2H,m),3.66(3H,s),4.71(1H,br s),6.98-7.13(2H,
m),7.14-7.28(2H,m)

【０１６１】実施例96 N-(2-(2-フルオロフェニル)エ
チル)メトキシ-N-メチルカルボキサミド(96)

【化１３４】 N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]メトキシカルボキサ
ミド1.36gをテトラヒドロフラン 35mlに溶解し、水素化
ナトリウム331mg、ヨードメタン0.9mlを加え、室温で一
晩撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1
6)で精製すると、1.34gのN-(2-(2-フルオロフェニル)エ
チル)メトキシ-N-メチルカルボキサミドが得られた(収
率92%)。 MS(m/z)：211(M⁺) IR(neat)：2954,1706,1493,1395,1229,1206,758 cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：2.78-2.94(5H,m),3.40-3.73(5
H,m),6.98-7.10(2H,m), 7.12-7.28(2H,m)

【０１６２】実施例97 5-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-1-オン(97)

【化１３５】 N-(2-(2-フルオロフェニル)エチル)メトキシ-N-メチル
カルボキサミド700mgのオキシ塩化リン溶液7mlに五酸化
二リン989mgを加え、100℃で3時間30分間撹拌した。オ
キシ塩化リンを減圧下留去し、氷冷下、水で希釈した。
水相に1規定水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽
出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝
1：2)で精製すると、355mgの5-フルオロ-2-メチル-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オンが得られた(収率
56%)。 MS(m/z)：179(M⁺) IR(neat)：1651,1579,1494,1331,1256,1061,953,751cm
^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：3.02(2H,t,J=6.7),3.04(3H,s),
3.58(2H,t,J=6.7), 7.12-7.20(1H,m),7.25-7.34(1H,m),
7.85-7.92(1H,d,J=7.7)

【０１６３】実施例98 5-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン(98)

【化１３６】 5-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-1-オン355mgのテトラヒドロフラン溶液20mlに水素化
リチウムアルミニウム113mgを加え、3時間撹拌した。反
応溶液に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮すると、31
9mgの5-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリンが得られた(収率97%)。 MS(m/z)：165(M⁺) IR(neat)： 2938,2785,1584,1461,1380,1247,1068,101
0,914,775,706 cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：2.46(3H,s),2.69(2H,t,J=6.0),
2.87(2H,t,J=6.0), 3.57(2H,s),6.79-6.89(2H,m),7.04-
7.13(1H,m)

【０１６４】実施例99 5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリン(99)

【化１３７】 5-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン206mgのジクロロメタン溶液6.3mlに1-クロロエチルク
ロロホルメート0.15mlを加え、室温で3時間撹拌した。
反応溶媒を減圧留去し、メタノール6.3mlを加えて60℃
で一晩撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、10%炭酸カリ
ウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合
わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、濃縮すると、157mgの5-フルオロ-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリンが得られた(収率83%)。 MS(m/z)：151(M⁺) IR(neat)：3322,2934,1584,1465,1246,1126,1068,1009,
978,912,775,705 cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：2.68-2.82(2H,m),3.02-3.20(2
H,m),3.99(2H,s), 6.70-6.98(2H,m),7.04-7.15(1H,m)

【０１６５】実施例100 N-(3-(4-(ジフェニルメチル)
ピペリジル)プロピル)(5-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリル)カルボキサミド(100)

【化１３８】 3-(4-(ジフェニルメチル)ピペリジル)プロピルアミン18
4mgのジクロロメタン溶液にクロロギ酸4-ニトロフェニ
ル110mg、炭酸水素ナトリウム67mgを加え、1時間40分間
撹拌した後、5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリン75mg、トリエチルアミン0.17mlを加え、一晩撹拌
した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有
機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をアミン用クロマト
レックスカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキ
サン＝3：5)で精製すると、113mgのN-(3-(4-(ジフェニ
ルメチル)ピペリジル)プロピル)(5-フルオロ(2-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリル)カルボキサミドが得られた
(収率47%)。 MS(m/z)：485(M⁺) IR(neat)：3336,3026,2940,1629,1536,1466,1449,1249,
1003,776,750,703cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.58-1.75(4H,m), 1.82-1.96(4
H,m), 2.08-2.27(1H,m),2.42-2.50(2H,m),2.92-3.04(4
H,m),3.30-3.53(3H,m),3.58-3.68(2H,m), 4.56(2H,s),
6.68(1H,s),6.92-7.02(2H,m),7.00-7.36(11H,m)

【０１６６】実施例101 N-(3-(4-((4-クロロフェニル)
メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)(6-
フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))カル
ボキサミド(101)

【化１３９】 3-[4-((4-クロロフェニル)メチル)-1,4-ジアザパーヒド
ロエピニル]プロピルアミン167mgのジクロロメタン溶液
にクロロギ酸4-ニトロフェニル120mg、炭酸水素ナトリ
ウム67mgを加え、1時間40分間撹拌し、6-フルオロ-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン75mg、トリエチルアミン
0.17mlを加え、一晩撹拌した。反応溶液に水を加えて酢
酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。
残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル：ヘキサン＝3：1)で精製すると、183m
gのN-(3-(4-((4-クロロフェニル)メチル)(1,4-ジアザパ
ーヒドロエピニル))プロピル)(6-フルオロ(2-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリル))カルボキサミドが得られた
(収率67%)。 MS(m/z)：459(M⁺) IR(neat)：3337,2935,2824,1628,1537,1502,1281,1256,
1233,1087,916,755cm^-1 NMR(300 MHz,CDCl₃)δ：1.60-1.76(2H,m), 1.77-1.87(2
H,m), 2.58-2.87(12H,m), 3.33-3.40(2H,m),3.56-3.64
(4H,m),4.50(2H,s),6.38(1H,s),6.83-6.94(2H,s),7.03-
7.10(1H,m),7.22-7.31(4H,m)

【０１６７】実施例102 1-[(4-クロロフェニル)メチ
ル]-1,4-ジアザパーヒドロエピン(102)

【化１４０】 ホモピペラジン17.89 gをジクロロメタン130 mlに溶解
し、トリエチルアミン17 ml、4-クロロベンジルブロミ
ド10.12 gを加え室温で一晩撹拌した。水、飽和炭酸カ
リウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機
相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレッ
クスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
=2：1）で精製すると、9.50 gの1-[(4-クロロフェニル)
メチル]-1,4-ジアザパーヒドロエピンが得られた(収率8
6％)。 MS (m/z)：224(M⁺) IR(neat)：3292,2931,2821,1596,1490,1459,1345,1163,
1087,1014,800cm^-1 NMR (300 MHzCDCl3)δ：1.73(2H,quint,J=6.1),2.60-2.
66(4H,m),2.87 (2H,t,J=5.5),2.94(2H,t,J=6.0),3.60(2
H,s),7.27(4H,s)

【０１６８】実施例103 2-[3-[4-[(4-クロロフェニル)
メチル](1,4-ジアザパーヒドロエピニル)]プロピル]イ
ソインドリン-1,3-ジオン(103)

【化１４１】 1-((4-クロロフェニル)メチル)-1,4-ジアザパーヒドロ
エピン5.13 gをジメチルホルムアミド70 mlに溶解し、
炭酸カリウム4.7 g、ヨウ化カリウム1.0 g、N-(3-ブロ
モプロピル)フタルイミド6.7 gを加え、70℃で5時間撹
拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加えてクロロホ
ルムで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン：エタノール＝7：2：1）で精製すると、6.63
gの2-[3-[4-[(4-クロロフェニル)メチル](1,4-ジアザパ
ーヒドロエピニル)]プロピル]イソインドリン-1,3-ジオ
ンが得られた(収率71％)。 m.p.49-52℃ MS (m/z)：411(M⁺) IR(neat)：2929,2820,1699,1697,1398,1359,1112,1018,
715cm^-1 NMR (300 MHzCDCl₃)δ：1.70 (2H,quint,J=6.0),1.82
(2H,quint,J=6.9), 2.51-2.68 (10H,m), 3.52 (2H,s),
3.72 (2H,t,J=7.4),7.26 (4H,s),7.69-7.73 (2H,m),7.8
1-7.85 (2H,m)

【０１６９】実施例104 3-[4-[(4-クロロフェニル)メ
チル](1,4-ジアザパーヒドロエピニル)]プロピルアミン
(104)

【化１４２】 2-[3-[4-[(4-クロロフェニル)メチル](1,4-ジアザパー
ヒドロエピニル)]プロピル]イソインドリン-1,3-ジオン
6.52 gをエタノール150 mlに溶解し、ヒドラジン水和物
2.5 mlを加えて室温で一晩撹拌した。エタノールを留
去し、残渣に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルム
で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をアミ
ン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：エタノール＝10：1）で精製すると、4.2gの3-
[4-[(4-クロロフェニル)メチル](1,4-ジアザパーヒドロ
エピニル)]プロピルアミンが得られた(収率94％)。 MS (m/z)：281(M⁺) IR(neat)：3364,3282,2937,2812,1597,1491,1460,1351,
1119,1089,1015, 833cm^{- 1} NMR (300 MHzCDCl₃)δ：1.59 (2H,quint,J=7.1),1.77
(2H,quint,J=5.8),2.52 (2H,t,J=6.4), 2.60-2.74 (12
H,m),3.58 (2H,s),7.26 (4H,s)

【０１７０】実施例105 N-(3-(4-((4-クロロフェニル)
メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)-2-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミド(1
05)

【化１４３】 アルゴン気流下、3-[4-[(4-クロロフェニル)メチル](1,
4-ジアザパーヒドロエピニル)]プロピルアミン1.41 gを
アセトニトリル80 mlに溶解し、クロロギ酸4-ニトロフ
ェニル1.11 g、炭酸水素ナトリウム670 mgを加え、室温
で50分撹拌した。反応溶液にテトラヒドロイソキノリン
800 mg、トリエチルアミン1.7 mlのアセトニトリル20 m
l溶液を加え、一晩撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム
水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ
て飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、1.98
gのN-(3-[4-[(4-クロロフェニル)メチル](1,4-ジアザパ
ーヒドロエピニル)]プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリルカルボキシアミドが得られた(収率90％)。 MS (m/z)：440(M⁺) IR(neat)：3336,2929,2821,1627,1537,1491,1347,1257,
1088,1015,747cm^-1 NMR (300 MHzCDCl₃)δ：1.67(2H,quint,J=6.0),1.81(2
H,quint,J=5.5),2.61 (2H,t,J=5.9), 2.64-2.78(8H,m),
2.85(2H,t,J=5.8),3.37(2H,q,J=5.8),3.58 (2H,s),3.61
(2H,t,J=5.8),4.53(2H,s),6.33(1H,s),7.09-7.30(8H,m)

【０１７１】実施例106 N-(3-(1,4-ジアザパーヒドロ
エピニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノ
リルカルボキシアミド(106)

【化１４４】 N-(3-(4-((4-クロロフェニル)メチル)(1,4-ジアザパー
ヒドロエピニル))プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリルカルボキシアミド1.82 gをエタノール120 ml
に溶解し、10%パラジウムカーボン1.5 g、酢酸3 mlを加
え、水素雰囲気下、2日間撹拌した。パラジウムカーボ
ンを濾別し、濾液を濃縮した後、残渣に10%炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックス
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール=
5：1）で精製すると、663 mgのN-(3-(1,4-ジアザパーヒ
ドロエピニル)プロピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリルカルボキシアミドが得られた(収率63％)。 MS (m/z)：316(M⁺) IR(neat)：3329,2929,2835,1627,1538,1453,1400,1255,
1165,1109,1042,932, 748cm^-1 NMR (300 MHzCDCl₃)δ：1.69 (2H,quint,J=6.0),1.80
(2H,quint,J=5.8), 2.62(2H,t,J=6.0),2.68-2.76(4H,
m),2.86(2H,t,J=5.8),2.92-2.98(4H,m), 3.37 (2H,q,J=
4.7),3.63(2H,t,J=5.8),6.27(1H,s),7.10-7.20(4H,m)

【０１７２】実施例107 N-(3-(4-((3-フルオロフェニ
ル)メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)
-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミ
ド(107)

【化１４５】 N-(3-(1,4-ジアザパーヒドロエピニル)プロピル)-2-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミド100m
gのテトラヒドロフラン溶液にトリエチルアミン88μl、
3-フルオロベンジルブロミド43μlを加え、一晩撹拌し
た。反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣
をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji s
ilysia chemical LTD、メタノール：ジクロロメタン=
1：10）で精製すると、102mgのN-(3-(4-((3-フルオロフ
ェニル)メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロ
ピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキシ
アミドが得られた(収率76％)。 MS(m/z):424(M⁺) IR(neat):3408,2932,1707,1618,1537,1451,1363,1257,1
154,1040cm^-1 NMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.86-2.10(2H,m),2.26-2.36(2H,
m),2.64-2.77(3H,m),2.86(2H, t,J=5.7),2.91-2.98(1H,
m),3.40-3.88(10H,m),4.69(2H,s),4.76(1H,d,J=12.9),
4.82(1H,d, J=12.9),6.70(1H,t,J=5.4),6.91-7.44(8H,
m)

【０１７３】実施例108 N-(3-(4-((2-フルオロフェニ
ル)メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロピル)
-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミ
ド(108)

【化１４６】 N-(3-(1,4-ジアザパーヒドロエピニル)プロピル)-2-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミド100m
gのテトラヒドロフラン溶液にトリエチルアミン88μl、
2-フルオロベンジルブロミド42μlを加え、一晩撹拌し
た。反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣
をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji s
ilysia chemical LTD、メタノール：ジクロロメタン=
1：10）で精製すると、134mgのN-(3-(4-((2-フルオロフ
ェニル)メチル)(1,4-ジアザパーヒドロエピニル))プロ
ピル)-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキシ
アミドが得られた(収率100％)。 MS(m/z):424(M⁺) IR(neat):3423,1618,1541,1492,1456,1394,1230,1035cm
^-1 NMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.90-2.15(2H,m),2.25-2.35(2H,
m),2.67-2.79(3H,m), 2.88(2H,t,J=5.4),2.97-3.04(1H,
m),3.46-3.89(10H,m),4.674.77(4H,m),6.64-6.70(1H,
m),6.99-7.24(6H,m),7.42-7.52(1H,m),7.76-7.80(1H,m)

【０１７４】実施例109 (6-フルオロ(2-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリル))-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェ
ニル]カルボキシアミド(109)

【化１４７】 アルゴン雰囲気下、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-2-カルボニルクロリド221mgのテトラヒド
ロフラン溶液に3-アミノベンジルアルコール127mg、ト
リエチルアミン144μlを加え、室温で１時間撹拌した。
反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残
渣をクロマトレックスカラムクロマトグラフィー（Fuji
silysia chemical LTD、メタノール：ジクロロメタン=
1：10）で精製すると、186mgの(6-フルオロ(2-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリル))-N-[3-(ヒドロキシメチル)
フェニル]カルボキシアミドが得られた(収率60％)。 MS(m/z):300(M⁺) IR(neat):3348,2926,1641,1611,1545,1488,1440,1394,1
254,1229,1142cm^-1 NMR(300MHz,CDCl₃)δ:2.00(1H,brs),2.92(2H,t,J=5.7),
3.71(2H,t,J=5.7),4.62(2H,s), 4.65(2H,brd,J=3.9),6.
49(1H,s),6.88-7.31(6H,m),7.43(1H,brs)

【０１７５】実施例110 N-(3-([4-(ジフェニルメチル)
ピペリジル]メチル)フェニル)(6-フルオロ(2-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリル))カルボキシアミド(110)

【化１４８】 (6-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))-N
-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルボキシアミド184
mgのジクロロメタン溶液にトリフェニルホスフィン178m
g、四臭化炭素226mgを加え、室温で４時間撹拌し、反応
溶液を濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶かし、
4-(ジフェニルメチル)ピペリジン156mg、トリエチルア
ミン52μlを加え、４時間撹拌した。反応混合物に飽和
炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出し
た。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロマトレ
ックスカラムクロマトグラフィー（Fuji silysia chemi
cal LTD、メタノール：ジクロロメタン=1：10）で精製
すると、92mgのN-(3-[[4-(ジフェニルメチル)ピペリジ
ル]メチル]フェニル)(6-フルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリル))カルボキシアミドが得られた(収率2
8％)。 MS(m/z):533(M⁺) IR(KBr):2938,1641,1545,1492,1439,1254,1230,1142,91
4,704cm^-1 NMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.19-1.30(2H,m),1.50-1.54(2H,
m),1.91-1.98(2H,m),2.07-2.17(1H,m),2.85(2H,brd,J=1
1.1),2.91(2H,t,J=6.0),3.46-3.51(3H,m),3.70(2H,t,J=
6.0),4.62(2H,s),6.43(1H,brs),6.87-6.99(3H,m),7.09-
7.20(3H,m),7.21-7.31(11H,m)

【０１７６】実施例111 N-(4-((4-(ジフェニルメチル)
ピペリジル)メチル)フェニル)(6-フルオロ(2-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリル))カルボキシアミド(111)

【化１４９】 アルゴン雰囲気下、4-((4-(ジフェニルメチル)ピペリジ
ル)メチル)フェニルアミン 50mgのジクロロメタン溶液
にクロロギ酸4-ニトロフェニル33mg、炭酸水素ナトリウ
ム20mgを加えて1時間40分間撹拌した後、6-フルオロ-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリン33mg、トリエチルアミ
ン0.1mlを加え、一晩撹拌した。反応溶液に水を加えて
酢酸エチルで抽出した。有機相を1規定塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をアミン用ク
ロマトレックスカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1：2)で精製すると、29mgのN-(4-((4-
(ジフェニルメチル)ピペリジル)メチル)フェニル)(6-フ
ルオロ(2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル))カルボ
キシアミドが得られた(収率39%)。 MS(m/z):533(M⁺) IR(neat):3027,2937,1737,1646,1597,1519,1417,1372,1
442 cm^-1 NMR(300MHz,CDCl₃)δ:1.15-1.30(2H,m),1.46-1.57(2H,
m),1.84-1.98(2H,m),2.02-2.14(1H,m),2.78-2.94(4H,
m),3.40-3.49(3H,m),3.63-3.73(2H,m),4.60(2H,s),6.46
(1H,brs),6.84-6.95(2H,m),7.06-7.36(15H,m)

【０１７７】実施例112 ヒトCCR3発現細胞（CCR3/B300
-19細胞）を用いた細胞内Ca²⁺濃度評価 1%のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地に蛍光指示薬で
あるfura-2 AM（（株）同仁化学研究所）を最終濃度が5
μMとなるように添加した溶液を作製し、1×10⁷cells/m
lとなるように、ヒトCCR3を形質転換させたB300-19細胞
（Cell第27巻、381-390頁、1981年）を懸濁した。37℃
にて、30分間静置することにより細胞内にfura-2 AMを
取り込ませた後、0.1%のウシ血清アルブミンを含むbasi
c salt solution（5.4mM KCl、130mM NaCl、2.5mM CaCl
₂、1mM MgCl₂、5.5mM glucose、20mMHEPES、pH7.4）に
て2回洗浄し、2×10⁶cells/mlとなるように再懸濁し
た。細胞内Ca²⁺濃度（[Ca²⁺]_i）の測定は、CAF-110（日
本分光（株））を用いて行った。細胞懸濁液に最終濃度
が50 ng/mlとなるようにhuman eotaxin（Peprotech In
c.,USA）を添加すると、[Ca²⁺]_iの増加が観察された。h
uman eotaxinを添加する1分前に被験化合物を添加し、h
uman eotaxinによる[Ca²⁺]_iの増加に対する影響を測定
することで、被験化合物のCCR3阻害活性をIC₅₀値（huma
n eotaxinを添加することにより生じる[Ca²⁺]_iの増加を
50%抑制する濃度）で示した。表５に代表的な化合物の
阻害活性を示した。

【０１７８】

【表５】

【０１７９】

【発明の効果】本発明によれば、CCR3阻害薬として有用
な新規含窒素化合物を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/513 Ａ６１Ｋ 31/513 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 11/06 11/06 17/04 17/04 17/06 17/06 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 217/06 Ｃ０７Ｄ 217/06 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 403/06 403/06 413/14 413/14 451/02 451/02 (72)発明者 今岡 孝之 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 富岡 洋樹 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 畠山 大悟 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 新田 亜衣子 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 金子 正之 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 滝澤 聡子 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 鳥居 裕一 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 森平 浩一郎 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 宝方 達昭 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C034 AC10 4C054 AA02 CC06 DD01 EE01 FF05 FF08 4C063 AA01 AA03 BB03 BB07 BB08 BB09 CC10 CC15 CC23 CC29 CC34 CC37 CC51 DD07 DD10 DD15 EE01 4C064 AA01 AA22 CC01 DD02 DD09 EE01 FF04 GG03 GG10 GG13 HH05 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC30 BC39 BC42 BC50 BC54 BC68 CB15 GA06 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA06 NA14 ZA34 ZA59 ZA89 ZB13 ZC42

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式I： 【化１】 ［式中、lは、0〜2の整数であり、mは、0〜5の整数であ
   り、Arは、式II、III又はIV： 【化２】 （式中、nは、1〜3の整数であり、Ｖ及びＷは、独立し
   て炭素原子又は窒素原子を表し、X及びYは、独立して水
   素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル
   基、水酸基、アミノ基、フェニル基、メトキシ基、フェ
   ノキシ基又はベンジルオキシ基を表し、Zは存在しても
   しなくてもよく、Zが存在する場合、Zは、炭素数1〜3の
   アルキレン基を表す。）で示される基を表し、Arが式II
   で示される基である場合、Aは、式V（但し、m＝0の場合
   を除く。）、VI又はVII： 【化３】 （式中、oは、0〜3の整数であり、Cは、窒素原子又は酸
   素原子を表し、D及びEは、独立して炭素原子又は窒素原
   子（但し、Dが窒素原子の場合、Eは、窒素原子でな
   い。）を表し、R₁は、水素原子、炭素数1〜6の直鎖アル
   キル基又はベンジル基を表す。）で示される基を表し、
   Arが式III又は式IVで示される基である場合、Aは、式IX
   又は式X： 【化４】 （式中、C、o及びR₁は、前記定義と同じである。）で示
   される基を表し、Bは、前記式IIIもしくはIV、又は次式
   XIもしくはXII： 【化５】 （式中、o、X及びYは、前記定義と同じであり、Fは、炭
   素原子又は窒素原子を表し、R₂及びR₃は、独立して水素
   原子又は炭素数1〜6の直鎖アルキル基を表し、あるいは
   R₂及びR₃が一緒になって鎖員２〜３の２価の基を表し、
   R₄及びR₅を含む基は、Fを含む環並びにR₂及びR₃が一緒
   になって形成される鎖員２〜３の２価の基のいずれの位
   置に結合していてもよく、Gは存在してもしなくてもよ
   く、Gが存在する場合、Gは、炭素数1〜3のアルキレン
   基、カルボニル基、-NH-SO₂-、-SO₂-、酸素原子又は窒
   素原子を表し、点線は、R₄とこれに隣接する炭素原子と
   の結合が単結合又は二重結合であることを表し、R₄及び
   R₅は、独立して水素原子、炭素数1〜6の直鎖アルキル
   基、炭素数3〜8の分岐アルキル基、炭素数5〜10のシク
   ロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、又は
   前記式IIIもしくはIVで示される基を表し、R₄とこれに
   隣接する炭素原子との結合が二重結合の場合、R₄は酸素
   原子を表し、又は、R₄、R₅及びこれらの間に存在する炭
   素原子が一緒になって、前記式IIIもしくはIV、又は次
   式XIIIもしくはXIV： 【化６】 （式中、X、Y及びR₁は、前記定義と同じである。）で示
   される基を表し、R₆は、水素原子、フェニル基、ベンズ
   アミド基、アセタミド基、プロパナミド基又は2-メチル
   プロパナミド基を表す。）で示される基を表す。]で示
   される含窒素化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 式I中、mは、0〜4の整数であり、Arは、
   式II、III又はIV（式中、nは、1〜2の整数であり、X及
   びYは、独立して水素原子、ハロゲン原子、メチル基、
   トリフルオロメチル基、水酸基、フェニル基、メトキシ
   基、フェノキシ基又はベンジルオキシ基を表す。）で示
   される基を表し、R₂及びR₃は、独立して水素原子又はメ
   チル基を表し、Gは、存在してもしなくてもよく、Gが存
   在する場合、Gは、炭素数1〜2のアルキレン基、カルボ
   ニル基、-NH-SO₂-又は-SO₂-であり、前記定義以外の定
   義は、請求項１と同じである、請求項１記載の含窒素化
   合物又はその薬学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 式I中、mは、0〜4の整数であり、Arは、
   式II、III又はIV（式中、nは、1〜2の整数であり、X及
   びYは、独立して水素原子、ハロゲン原子、メチル基、
   トリフルオロメチル基、水酸基、フェニル基、フェノキ
   シ基又はベンジルオキシ基を表す。）で示される基を表
   し、R₁は、水素原子、メチル基、エチル基又はベンジル
   基を表し、R₂及びR₃は、独立して水素原子又はメチル基
   を表し、Gは存在してもしなくてもよく、Gが存在する場
   合、Gは、炭素数1〜2のアルキレン基、カルボニル基、-
   NH-SO₂-又は-SO₂-であり、R₄及びR₅は、独立して水素原
   子、炭素数1〜3の直鎖アルキル基、炭素数3〜6の分岐ア
   ルキル基、炭素数5〜8のシクロアルキル基もしくはシク
   ロアルキルアルキル基、又は式III、IVを表し、R₆は、
   水素原子、フェニル基、ベンズアミド基又はアセタミド
   基であり、前記定義以外の定義は、請求項１と同じであ
   る、請求項１記載の含窒素化合物又はその薬学的に許容
   される塩。
4. 【請求項４】 請求項１ないし３のいずれか1項に記載
   の含窒素化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成
   分として含有する医薬。
5. 【請求項５】 請求項１ないし３のいずれか1項に記載
   の含窒素化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成
   分として含有するCCR3阻害薬。