EA028200B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ (1r,4r)-6'-ФТОР-N,N-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'H-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН И ПРОИЗВОДНОЕ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ВЫБРАННОЕ ИЗ ГРУППЫ, СОСТОЯЩЕЙ ИЗ ИБУПРОФЕНА И ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, И НАБОР, СОДЕРЖАЩИЙ УКАЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный компонент, который выбирают из (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный компонент, который представляет собой производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена и его физиологически приемлемых солей. Изобретение также относится к набору, содержащему указанные соединения.

Description

(57) Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный компонент, который выбирают из (1г,4г)-6'-фтор-1\Г,]\Г-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный компонент, который представляет собой производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена и его физиологически приемлемых солей. Изобретение также относится к набору, содержащему указанные соединения.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный компонент, которые выбирают из (1г,4г)-6'-фтор-М,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный компонент, который представляет собой производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, фенбуфена, супрофена, пирпрофена, инлопрофена, тиапрофеновой кислоты, оксапрозина, ибупроксама, флуноксапрофена, алминопрофена, напроксцинода и их физиологически приемлемых солей.

(1г,4г)-6'-Фтор-М,И-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]4-амин и его соответствующие физиологически приемлемые соли, также как и способы их получения являются хорошо известными, например, из \7О 2004/043967 и \7О 2008/040481. Соединения демонстрируют анальгезирующие свойства и являются особенно подходящими для лечения острой, висцеральной, невропатической или хронической (ноцицептивной) боли.

Производные пропионовой кислоты могут быть предпочтительно рассмотрены в качестве ΝδΆΙΌδ, т.е. нестероидных противовоспалительных и противоревматических лекарственных средств, несущих общую структурную особенность пропионовой кислоты, и могут быть использованы для лечения различных болевых состояний, в частности воспалительной боли.

Хотя оба из упомянутых выше классов веществ могут применяться для профилактики и лечения боли и, как таковые, являются терапевтически эффективными, тем не менее, могут иметь место побочные действия, особенно после их продолжительного введения, или когда их вводят в высоких дозах.

Кроме того, известно, что определённые комбинации фармакологически активных соединений проявляют сверхаддитивное (синергическое) терапевтическое действие после их введения. Преимущество этих особых случаев состоит в том, что общая доза и соответственно риск нежелательных побочных действий могут быть снижены.

В дополнительном аспекте два фармакологически активных соединения, которые проявляют синергическое действие, могут быть объединены в одной отдельной фармацевтической лекарственной форме, например таблетке, повышая, таким образом, соблюдение больным режима и схемы лечения.

Задачей изобретения было обеспечить фармацевтические композиции, которые имеют преимущества по сравнению с фармацевтическими композициями предшествующего уровня техники. В частности, фармацевтические композиции должны обеспечивать быстрое терапевтическое действие, а также должны иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение режима лечения и безопасность.

Указанная задача была достигнута с помощью объекта формулы изобретения.

Неожиданно было выяснено, что фармацевтическая композиция, содержащая (1г,4г)-6'-фтор-Х^ диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и оксикам, является полезной для лечения (боли, в частности хронической воспалительной боли или острой или нехронической послеоперационной (после хирургического вмешательства)) боли.

Кроме того, неожиданно было выяснено, что указанная композиция показывает синергическое терапевтическое действие после введения. Вследствие этого, общая применяемая доза может быть снижена, таким образом, будет происходить меньше нежелательных побочных действий.

Первый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а) первый фармакологически активный компонент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и

б) второй фармакологически активный компонент, который представляет собой производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, фенбуфена, супрофена, пирпрофена, индопрофена, тиапрофеновой кислоты, оксапрозина, ибупроксама, флуноксапрофена, альминопрофена, напроксцинода и их физиологически приемлемых солей.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей.

Для цели описания (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин представляет собой соединение в соответствии с формулой (Ι), которое также может быть упомянуто как 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9тетрагидропирано[3,4-Ь]индол (транс)

- 1 028200

Определение первого фармакологически активного компонента включает (ΐΓ,4Γ)-6'-φτορ-Ν,Νдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I) в любой из возможных форм, включая сольваты, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Фармакологически активный компонент (1г,4г)-6'-фтор-Н^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина может присутствовать в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в виде физиологически приемлемой соли, предпочтительно соли присоединения кислоты, при этом может применяться любая подходящая кислота, способная к образованию такой соли присоединения.

Превращение (1г,4г)-6'-фтор-Н^диметнл-4-феннл-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например, посредством реакции с подходящей кислотой может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, в ацетоне и/или 2-бутаноне. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для получения гидрохлоридов.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный компонент представляет собой (1^,4^)-6'-φτορ-N,N-димеτил-4-φеннл-4',9'-дигидρο-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный компонент представляет собой (1^,4^)-6'-φτορ-N,N-димеτнл-4-φеннл-4',9'-дигидρο-3Ή-спиρο[циклοгексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, все количества первого фармакологически активного компонента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством (1 г,4г)-6'-ф)тор-Н N -диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в виде свободного основания, т.е. соединения в соответствии с формулой (I).

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент, который представляет собой производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, фенбуфена, супрофена, пирпрофена, индопрофена, тиапрофеновой кислоты, оксапрозина, ибупроксама, флуноксапрофена, альминопрофена, напроксцинода и их физиологически приемлемые соли.

Определение второго фармакологически активного компонента включает вышеупомянутые производные пропионовой кислоты в любой возможной форме, включая любые энантиомеры, если это применимо, карбоксамиды, сольваты, пролекарства, сокристаллы и полиморфы, а также их физиологически приемлемые соли, в частности кислотно-аддитивные соли и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.

Предпочтительные производные пропионовой кислоты в соответствии с изобретением предпочтительно содержат свободные карбоновые группы и дополнительно могут содержать азотные функциональные группы. Таким образом, превращение в соль может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники, например посредством реакции с подходящей основой, а также с кислотой или солью металла. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды натрия, калия, кальция и/или магния. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для получения гидрохлоридов. Подходящие соли металлов включают, но не ограничиваются ими, щелочные соли такие как соли натрия, калия или литий-фосфат, сульфат, метансульфонат, фор- 2 028200 мат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глутамат, аспартат и/или силилы, так же как и соли щелочно-земельных металлов, в частности соли магния и кальция, включая такие их соли, как фосфат, сульфат, метансульфонат, формат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глютамат, аспартат и/или силил. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, в алкилацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне.

В качестве пролекарств предпочтительных производных пропионовой кислоты амиды, сложные эфиры и, в частности, сложные эфиры нитроксибутила и Ν-гидроксикарбоксамиды являются наиболее предпочтительными. Подходящие способы выбора и получения пролекарства заданного вещества, например, описаны в Тех1Ьоок о£ Эгидх Эечдп апб П18соуегу, 3-е изд., 2002, раздел 14, стр. 410-458, издатели: Кгодкдаагб-Ьагкеп е1 а1., Тау1ог апб Ргапс18.

Второй фармакологически активный компонент представляет собой производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, фенбуфена, супрофена, пирпрофена, индопрофена, тиапрофеновой кислоты, оксапрозина, ибупроксама, флуноксапрофена, альминопрофена, напроксцинода и их физиологически приемлемых солей.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный компонент представляет собой производное арилпропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, супрофена, пирпрофена, индопрофена, ибупроксама, флуноксапрофена, альминопрофена, напроксцинода и их физиологически приемлемых солей.

В другом предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный компонент представляет собой производное арилпропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, ибупроксама, супрофена, индопрофена, альминопрофена и их физиологически приемлемых солей.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, все количества второго фармакологически активного компонента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством соединения в свободном виде, т.е. в форме свободной карбоновой кислоты.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный компонент представляет собой производное пропионовой кислоты в форме свободного соединения.

В другом предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный компонент представляет собой производное арилпропионовой кислоты в форме свободного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный компонент представляет собой производное арилпропионовой кислоты в форме его натриевой соли.

В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный компонент представляет собой ибупрофен.

В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный компонент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный компонент представляет собой производное пропионовой кислоты.

В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный компонент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный компонент представляет собой производное арилпропионовой кислоты.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный компонент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный компонент представляет собой производное арилпропионовой кислоты в виде соответствующей натриевой соли.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный компонент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный компонент представляет собой ибупрофен предпочтительно в виде карбоновой кислоты.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный компонент представляет собой (1г.4г)-6'-фтор-Ы.Ы-диметил-4-фенил-4'.9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный компонент представляет собой ибупрофен предпочтительно в виде карбоновой кислоты.

Поскольку второй фармакологически активный компонент содержит карбоновою кислоту, он мо- 3 028200 жет вступать в реакцию с первым фармакологически активным компонентом в соответствии с формулой (I), образуя соль, которая включает оба фармакологически активных компонента.

Таким образом, в другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый и второй фармакологически активный компонент в виде соли, образованной из указанных двух фармакологически активных компонентов. Такое образование соли может быть частичным, т.е. фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит один или оба указанных фармакологически активных компонента, также в их несолевом виде, или образование соли может в основном быть полным.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением.

Первый и второй фармакологически активные компоненты обычно содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое является терапевтически эффективным количеством, варьируется в зависимости от фармакологически активных компонентов, состояния, подлежащего лечению, серьёзности указанного состояния, пациента, подлежащего лечению, а также в зависимости от того, составлена ли фармацевтическая лекарственная форма для немедленного или контролированного высвобождения.

В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного компонента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 10 мас.%, или по большей мере 5 мас.%, или по большей мере 3 мас.%, или по большей мере 1,0 мас.%, более предпочтительно по большей мере 0,8 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 0,5 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 0,2 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 0,05 мас.% и в частности по большей мере 0,01 мас.%, или по большей мере 0,005 мас.%, или по большей мере 0,001 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного компонента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 95 мас.%, более предпочтительно по большей мере 80 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 70 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 60 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 55 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 50 мас.% и в частности по большей мере 45 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного компонента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,0001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,0003 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,0005 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,0008 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,003 мас.% и в частности по меньшей мере 0,005 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного компонента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 1 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 3 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5 мас.% и в частности по меньшей мере 10 мас.%.

До тех пор пока не будет явным образом указано иное, указание мас.% в смысле изобретения будет означать массу соответствующего компонента на общую массу фармацевтической лекарственной формы или на общую массу фармацевтической композиции соответственно.

Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:1,000,000, более предпочтительно 1:30-1:1,000,000, наиболее предпочтительно 1:100-1:1,000,000 и в частности 1:1,000-1,500,000.

В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:10,000, более предпочтительно 1:200-1:7,500, еще более предпочтительно 1:5001:5,000, более предпочтительно 1:750-1:2,500 и в частности 1:900-1:2,000.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответ- 4 028200 ственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1,000 до 1:100,000, более предпочтительно 1:2,000-1:80,000, еще более предпочтительно 1:4,000-1:50,000 и еще более предпочтительно 1:6,000-1:20,000, наиболее предпочтительно 1:8,000-1:15,000 и в частности 1:9,000-1:12,500.

В ещё одном другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:5,000 до 1:500,000, более предпочтительно 1:10,000-1:400,000, еще более предпочтительно 1:20,000-1:300,000, наиболее предпочтительно 1:40,000-1:250,000 и в частности 1:50,000-1:200,000.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100,000 до 1:900,000, более предпочтительно 1:250,000 до 1:800,000, еще более предпочтительно от 1:300,000 до 1:700,000, наиболее предпочтительно 1:350,000-1:650,000 и в частности 1:400,000-1:600,000.

В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100,000 до 1:1,000,000, более предпочтительно 1:250,0001:980,000, еще более предпочтительно 1:500,000-1:960,000, наиболее предпочтительно 1:600,0001:950,000 и в частности 1:700,000-1:900,000.

Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2-1:1,000,000, более предпочтительно 1:10-1:1,000,000 и наиболее предпочтительно 1:500-1:1,000,000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:10-1:1000, более предпочтительно 1:20-1:750, еще более предпочтительно 1:501:500, наиболее предпочтительно 1:75-1:250 и в частности 1:90-1:200.

В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:10,000, более предпочтительно 1:200-1:7,500, еще более предпочтительно 1:500-1:5,000, наиболее предпочтительно 1:750-1:2,500 и в частности 1:900-1:2,000.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1,000 до 1:100,000, более предпочтительно 1:2,000-1:80,000, еще более предпочтительно 1:4,000-1:50,000 и более предпочтительно 1:6,000-1:20,000, наиболее предпочтительно 1:8,0001:15,000 и в частности 1:9,000-1:12,500.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:5,000 до 1:500,000, более предпочтительно 1:10,000-1:400,000, еще более предпочтительно 1:20,000-1:300,000, наиболее предпочтительно 1:40,000-1:250,000 и в частности 1:50,0001:200,000.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100,000 до 1:900,000, более предпочтительно 1:250,000-1:800,000, еще более

- 5 028200 предпочтительно 1:300,000-1:700,000, наиболее предпочтительно 1:350,000-1:650,000 и в частности 1:400,000-1:600,000.

В еще одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение молярной массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100,000 до 1:1,000,000, более предпочтительно 1:250,0001:980,000, еще более предпочтительно 1:500,000-1:960,000, наиболее предпочтительно 1:600,0001:950,000 и в частности 1:700,000-1:900,000.

Количества первого и второго фармакологически активного компонента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут варьироваться в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, от массы пациента, способа введения, серьёзности заболевания и подобного.

Как правило, оба фармакологически активных компонента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут применяться в количествах до их максимальной дневной дозы, которая является известной специалистам в данной области техники. Например, в качестве второго фармакологически активного компонента ибупрофен может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 3,200 мг.

Когда вводят предписанным способом, например, один раз в день или два раза в день, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно содержат первый и второй фармакологически активный компонент, независимо друг от друга, в количестве, которое соответствует 75±15 мас.%, 75±10 мас.%, 75±5 мас.%, 50±15 мас.%, 50±10 мас.%, 50±5 мас.%, 25±15 мас.%, 25±10 мас.% или 25±5 мас.% от соответствующей максимальной дневной дозы первого и второго фармакологически активного компонента соответственно.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 0,1 до 5000 мкг, более предпочтительно 0,1-2500 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1,0-1000 мкг, ещё более предпочтительно 10-800 мкг, наиболее предпочтительно 15-600 мкг и в частности 20-440 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 13±12 мкг, более предпочтительно 13±10 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 13±8 мкг, ещё более предпочтительно 13±6 мкг, даже более предпочтительно 13±5 мкг, наиболее предпочтительно 13 ±4 мкг и в частности 13 ±3 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 20±15 мкг, более предпочтительно 20±13 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 20±12 мкг, ещё более предпочтительно 20±10 мкг, даже более предпочтительно 20±8 мкг, наиболее предпочтительно 20±6 мкг и в частности 20±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 40±25 мкг, ещё более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг и в частности 40±5 мкг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 60±50 мкг, более предпочтительно 60±40 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 60±30 мкг, ещё более предпочтительно 60±20 мкг, наиболее предпочтительно 60±10 мкг и в частности 60±5 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 80±70 мкг, более предпочтительно 80±60 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 80±50 мкг, ещё более предпочтительно 80±40 мкг, даже более предпочтительно 80±20 мкг, наиболее предпочтительно 80±10 мкг и в частности 80±5 мкг.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 100±90 мкг, более предпочтительно 100±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 100±60 мкг, ещё более предпочтительно 100±40 мкг, даже более предпочтительно 100±20 мкг, наиболее предпочтительно 100±10 мкг и в частности 100±5 мкг.

В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекар- 6 028200 ственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 120±100 мкг, более предпочтительно 120±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 120±60 мкг, ещё более предпочтительно 120±40 мкг, даже более предпочтительно 120±20 мкг, наиболее предпочтительно 120±10 мкг и в частности 120±5 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 150±90 мкг, более предпочтительно 150±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 150±60 мкг, ещё более предпочтительно 150±40 мкг, даже более предпочтительно 150±20 мкг, наиболее предпочтительно 150±10 мкг и в частности 150±5 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 170±130 мкг, более предпочтительно 170±100 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 170±80 мкг, ещё более предпочтительно 170±60 мкг, даже более предпочтительно 170±40 мкг, наиболее предпочтительно 170±20 мкг и в частности 170±10 мкг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 200±175 мкг, более предпочтительно 200±150 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 200±125 мкг, ещё более предпочтительно 200±100 мкг, даже более предпочтительно 200±75 мкг, наиболее предпочтительно 200±50 мкг и в частности 200±25 мкг.

В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 400±250 мкг, ещё более предпочтительно 400±200 мкг, даже более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 400±100 мкг и в частности 400±50 мкг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 600±400 мкг, более предпочтительно 600±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 600±250 мкг, ещё более предпочтительно 600±200 мкг, даже более предпочтительно 600±150 мкг, наиболее предпочтительно 600±100 мкг и в частности 600±50 мкг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 800±550 мкг, более предпочтительно 800±400 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 800±350 мкг, ещё более предпочтительно 800±250 мкг, даже более предпочтительно 800±150 мкг, наиболее предпочтительно 800±100 мкг и в частности 800±50 мкг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1000±800 мкг, более предпочтительно 1000±600 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1000±500 мкг, ещё более предпочтительно 1000±300 мкг, даже более предпочтительно 1000±200 мкг, наиболее предпочтительно 1000±100 мкг и в частности 1000±50 мкг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1200±1000 мкг, более предпочтительно 1200±800 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1200±600 мкг, ещё более предпочтительно 1200±400 мкг, даже более предпочтительно 1200±200 мкг, наиболее предпочтительно 1200±100 мкг и в частности 1200±50 мкг.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 10 до 7,500 мг, более предпочтительно, 20-6,000 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 50-5,000 мг, наиболее предпочтительно 80-4,000 мг и в частности 100-3,000 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 150±125 мг, более предпочтительно 150±100 мг, наиболее предпочтительно 150±75 мг и в частности 150±50 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 300±250 мг, более предпочтительно 300±200 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 300±150 мг, еще более предпочтительно 300±125 мг, даже более предпочтительно 300±100 мг, наиболее предпочтительно 300±75 мг и в частности 300±50 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе в преде- 7 028200 лах диапазона, который составляет 500±400 мг, более предпочтительно 500±300 мг, еще более предпочтительно 500±200 мг, еще более предпочтительно 500±150 мг, даже более предпочтительно 500±100 мг, наиболее предпочтительно 500±75 мг и в частности 500±50 мг.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 750±500 мг, более предпочтительно 750±400 мг, еще более предпочтительно 750±250 мг и более предпочтительно 750±100 мг, даже более предпочтительно 750±75 мг, наиболее предпочтительно 750±50 мг и в частности 750±25 мг.

В ещё другом дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1,000±500 мг, более предпочтительно 1,000±400 мг, еще более предпочтительно 1,000±250 мг и более предпочтительно 1,000±100 мг, даже более предпочтительно 1,000±75 мг, наиболее предпочтительно 1,000±50 мг и в частности 1,000±25 мг.

В ещё одном дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1,500±500 мг, более предпочтительно 1,500±400 мг, еще более предпочтительно 1,500±250 мг и более предпочтительно 1,500±100 мг, даже более предпочтительно 1,500±75 мг, наиболее предпочтительно 1,500±50 мг и в частности 1,500±25 мг.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1,800±1,000 мг, более предпочтительно 1,800±750 мг, еще более предпочтительно 1,800±500 мг и более предпочтительно 1,800±300 мг, даже более предпочтительно 1,800±200 мг, наиболее предпочтительно 1,800±100 мг и в частности 1,800±50 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 2,000±1,000 мг, более предпочтительно 2,000±750 мг, еще более предпочтительно 2,000±500 мг и более предпочтительно 2,000±300 мг, даже более предпочтительно 2,000±200 мг, наиболее предпочтительно 2,000±100 мг и в частности 2,000±50 мг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный компонент в дозе в пределах диапазона, который составляет 350-2,750 мг, даже более предпочтительно в пределах диапазона 500-2,500 мг, еще более предпочтительно в пределах диапазона 650-2,200 мг, наиболее предпочтительно в пределах диапазона 800-1,850 мг и в частности в пределах диапазона 1,000-1,500 мг.

В фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением доза первого фармакологически активного компонента находится предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:20 до 20:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного компонента. В этом отношении равноэффективная предпочтительно означает дозу, которая будет необходима для достижения эквивалентного желательного терапевтического действия, когда компонент вводят отдельно. Специалист в данной области техники знает, что когда желательное терапевтическое действие представляет собой анальгезирующее действие, то равноэффективную дозу определяют по отношению к анальгезирующим свойствам первого фармакологически активного компонента и второго фармакологического компонента.

Например, когда доза второго фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, составляет, например, 30 мг, и обеспечивает анальгезирующее действие Е, когда компонент вводят в этой дозе отдельно, и когда равноэффективное количество первого фармакологически активного компонента, т.е. количество, необходимое для того, чтобы обеспечить то же анальгезирующее действие Е, когда его вводят отдельно, будет, например, составлять 4 мкг, то доза первого фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, может варьироваться от 0,2 мкг (4 мкг/20) до 80 мкг (20-4 мкг).

В предпочтительном варианте осуществления доза первого фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:15 до 15:1, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:10 до 10:1, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:8 до 8:1, ещё дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:6 до 6:1, ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:4 до 4:1, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:3 до 3:1 и в частности предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 2:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного компонента.

Подходящие способы введения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интра- 8 028200 дермальное, трансдермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное, местное и/или ректальное введение.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для перорального введения.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного введения. В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для ректального введения.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, может быть твёрдой, мягкой или жидкой.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, могут содержать вспомогательные вещества, например наполнители, заполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор вспомогательных веществ и их количеств, которые должны применяться, зависит, например, от того, каким образом первый и второй фармакологически активные компоненты будут применяться, например, перорально, внутривенно, интраперитонеально, интрадермально, трансдермально, интратекально, внутримышечно, интраназально, трансмукозально, подкожно, ректально или местно.

Подходящие вспомогательные вещества, в частности, представляют собой любые вещества, известные специалисту в данной области техники, которые являются полезными для получения галеновых лекарственных форм. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются ими, воду, этанол, 2-пропанол, глицерол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатину, сорбит, инозитол, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицеролстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложный полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и сложный полипропиленовый эфир жирной кислоты, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, кремния диоксид, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, карбонат калия, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кроссповидон, агар и бентонит.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для перорального введения, включают, но не ограничиваются ими, таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки, драже, капсулы, капли, экстракты и сиропы. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть представлены в виде множества частиц, например, такие как гранулы, пеллеты, шарики, кристаллы и подобные, необязательно спрессованные в таблетку, наполненные в капсулу, наполненные в саше, или суспендированные в подходящей жидкой среде. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть снабжены кишечнорастворимой оболочкой.

Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для парентерального, наружного и ингаляционного введения, включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи.

Суппозитории являются подходящей фармацевтической лекарственной формой для ректального введения. Лекарственные формы в виде депо-формы, в растворённом виде, например, в пластыре, необязательно с добавлением веществ, которые способствуют проникновению в кожу, представляют собой примеры подходящих лекарственных форм для чрескожного введения.

В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой таблетку.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения шесть раз в день, пять раз в день, четыре раз в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день или менее часто. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения дважды в день.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда второй фармакологически активный компонент представляет собой ибупрофен, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения несколько раз в день, в частности два раза в день, три раза в день или до шести раз в день.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения три раза в день.

Для цели описания введение три раза в день (йб) предпочтительно означает, что фармацевтиче- 9 028200 ская лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного введения в соответствии со схемой, содержащей введение трёх фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным введением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 3 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно не менее 6 ч и в частности приблизительно 8 ч.

Для цели описания введение два раза в день (ЫД) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного введения в соответствии со схемой, содержащей введение двух фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным введением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 6 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 10 ч и в частности приблизительно 12 ч.

Для цели описания введение один раз в день (διά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного введения в соответствии со схемой, содержащей введение одной фармацевтической лекарственной формы на день, где интервал времени между последовательным введением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 18 ч, предпочтительно по меньшей мере 20 ч, более предпочтительно по меньшей мере 22 ч и в частности приблизительно 24 ч.

Специалист в данной области техники вполне осознаёт, что приведенные выше схемы введения могут быть реализованы посредством введения одной фармацевтической лекарственной формы, содержащей полное количество первого фармакологически активного компонента и полное количество второго фармакологически активного компонента, подлежащих введению на определённый момент времени, или в качестве альтернативы посредством введения нескольких единиц дозирования, т.е. двух, трёх или более единиц дозирования, при этом сумма нескольких единиц дозирования включает полное количество первого фармакологически активного компонента и второго фармакологически активного компонента, подлежащих введению на указанный определённый момент времени, где отдельные единицы дозирования приспособлены для одновременного введения или введения в пределах короткого периода времени, например, в пределах 5, 10 или 15 мин.

Далее дозы первого и второго фармакологически активного компонента выражают в соответствии с количеством предписанных введений п на день, т.е. количеством введений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч. Как пример, 100/п мкг в случае введения один раз в день (п = 1) соответствует дозе, составляющей 100 мкг, и 100/п мкг в случае введения два раза в день (п = 2) соответствует дозе, составляющей 50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п- 80/п мкг, и второй фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 50/п до 2,500/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального введения, предпочтительно в виде таблетки.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 50/п до 2,500/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального введения предпочтительно в виде таблетки. Кроме того, согласно этому варианту осуществления введение три раза в день может быть особенно предпочтительным, так как предпочтительные дозы второго фармакологически активного компонента могут быть столь же высокими, как 2,500/п мг, что, таким образом, делает таблетку, содержащую, например, максимум 2,500/3 мг второго фармакологически активного компонента гораздо более податливой для пациента. В еще одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения один раз в день (п = 1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 150/п до 1,200/п мкг, предпочтительно 200/п-800/п мкг, и второй фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 50/п до 2,500/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального введения предпочтительно в виде таблетки.

В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения несколько раз в день (п = 2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 150/п до 1,200/п мкг, предпочтительно 200/п - 800/п мкг, и второй фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 50/п до 2,500/п мг. В соответствии

- 10 028200 с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального введения предпочтительно в виде таблетки. Кроме того, согласно этому варианту осуществления введение три раза в день может быть особенно предпочтительным, так как предпочтительные дозы второго фармакологически активного компонента могут быть столь же высокими, как 2,500/п мг, что, таким образом, делает таблетку, содержащую, например, максимум 2,500/3 мг второго фармакологически активного компонента гораздо более податливой для пациента.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может обеспечивать в условиях ίη νίίτο немедленное высвобождение или контролированное высвобождение первого фармакологически активного компонента и/или второго фармакологически активного компонента. Высвобождение ίη νίίτο предпочтительно определяют в соответствии с Европейской фармакопеей предпочтительно способом с использованием лопастной мешалки с синкером, 75 об/мин, 37°С, 900 мл искусственного желудочного сока, рН 6,8.

Первый фармакологически активный компонент и/или второй фармакологически активный компонент могут независимо друг от друга присутствовать в фармацевтической лекарственной форме, по меньшей мере, частично в форме контролированного высвобождения. Например, первый фармакологически активный компонент и/или второй фармакологически активный компонент могут высвобождаться из фармацевтической лекарственной формы пролонгированным образом, например, если ее вводят перорально, ректально или чрескожно. Такие фармацевтические лекарственные формы являются особенно полезными для препаратов, применяемых один раз в день или два раза в день, которые должны приниматься только один раз в день, два раза в день соответственно. Подходящие материалы для контролированного высвобождения являются хорошо известными специалистам в данной области техники.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, обеспечивающая контролированное высвобождение первого фармакологически активного компонента и/или второго фармакологически активного компонента, может быть приготовлена с использованием материалов, средств, устройств и процессов, которые являются хорошо известными в предшествующем уровне техники фармацевтических лекарственных форм.

Для того чтобы получить твёрдую фармацевтическую лекарственную форму, например, такую как таблетка, фармакологически активные компоненты фармацевтической композиции могут быть гранулированы с использованием фармацевтического наполнителя, например традиционных компонентов таблетки, таких как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, а также фармацевтических разбавителей, например воды, для того, чтобы составить твёрдую композицию, которая содержит фармакологически активные компоненты в гомогенном распределении. Термин гомогенное распределение означает, что фармакологически активные компоненты однородно распределены по всей композиции, так что указанная композиция может быть легко разделена на равноэффективные единицы дозирования, такие как таблетки, драже или капсулы и подобное. Затем твёрдую композицию разделяют на единицы дозирования. Таблетки или драже фармацевтической композиции в соответствии с изобретением также могут быть покрыты или составлены разными способами для того, чтобы обеспечить лекарственную форму с контролированным высвобождением.

Если один из фармакологически активных компонентов должен высвобождаться перед другим фармакологически активным компонентом, например, по меньшей мере за 30 мин или 1 ч, то могут быть приготовлены фармацевтические лекарственные формы, имеющие соответствующий профиль высвобождения. Пример такой фармацевтической лекарственной формы представляет собой осмотически управляемую систему высвобождения для достижения отсроченного высвобождения либо первого, либо второго фармакологически активного компонента из внутренней части (сердцевины) фармацевтической лекарственной формы через покрытие, которое само по себе содержит другой фармакологически активный компонент, который соответственно высвобождается раньше. В системе высвобождения этого типа, которая является особенно подходящей для перорального введения, по меньшей мере часть поверхности и предпочтительно вся поверхность системы высвобождения, предпочтительно те части, которые будут входить в контакт со средой высвобождения, является/являются полупроницаемыми, предпочтительно снабжены полупроницаемым покрытием, так что поверхность(и) является/являются проницаемыми для среды высвобождения, но в основном, предпочтительно полностью, непроницаемы для фармакологически активного компонента, который содержится в сердцевине, при этом поверхность(и) и/или необязательно покрытие содержит по меньшей мере одно отверстие для высвобождения фармакологически активного компонента, который содержится в сердцевине. Более того, именно та/те поверхность(и), которая находится/которые находятся в контакте со средой высвобождения, обеспечена/обеспечены покрытием, содержащим и высвобождающим другой фармакологически активный компонент. Это предпочтительно означает систему в виде таблетки, содержащей отверстие для высвобождения, сердцевину, содержащую первый или второй фармакологически активный компонент, часть полимера, который оказывает давление вследствие набухания, полупроницаемую мембрану и покрытие, содержащее другой фармакологически активный компонент. Варианты осуществления и примеры систем осмотически- 11 028200 управляемого высвобождения, например, раскрыты в патентах И8 4765989, 4783337 и 4612008.

Дополнительный пример подходящей фармацевтической лекарственной формы представляет собой гель-матричную таблетку. Подходящие примеры представлены в патентах И8 4389393, 5330761, 5399362, 5472711 и 5455046. Особенно подходящей является матричная лекарственная форма с замедленным высвобождением, с неоднородным распределением фармацевтической композиции, при этом, например, один фармакологически активный компонент, т.е. первый или второй фармакологически активный компонент, распределен во внешней области (части, которая входит в контакт со средой высвобождения наиболее быстро) матрицы, и другой фармакологически активный компонент распределен в середине матрицы. При контакте со средой высвобождения внешний матричный слой вначале (и быстро) набухает, и вначале высвобождается фармакологически активный компонент, который содержится там, за чем следует в значительной степени (в большей степени) контролированное высвобождение другого фармакологически активного компонента. Примеры подходящей матрицы включают матрицы с от 1 до 80% от массы одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве фармацевтически приемлемых формирователей матрицы.

Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного компонента и немедленное или контролированное высвобождение второго фармакологически активного компонента.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение обоих, первого и второго фармакологически активного компонента.

В данном конкретном случае введение несколько раз в день, в частности введение два раза в день, три раза в день или шесть раз в день является предпочтительным.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного компонента и контролированное высвобождение второго фармакологически активного компонента. Указанный профиль высвобождения может быть реализован посредством введения упомянутых выше способов, например посредством системы осмотически управляемого высвобождения, обеспечивающей первый фармакологически активный компонент в покрытии и второй фармакологически активный компонент в сердцевине, или посредством матричной лекарственной формы с замедленным высвобождением, содержащей первый фармакологически активный компонент во внешнем матричном слое и второй фармакологически активный компонент в середине матрицы.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает контролированное высвобождение как первого, так и второго фармакологически активного компонента.

В дополнительном аспекте изобретение относится к введению фармацевтической композиции в соответствии с изобретением и фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, соответственно, для профилактики или лечения боли.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением и фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для введения в лечении боли, где боль предпочтительно представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.

Для цели описания острая боль предпочтительно относится к боли, которая длится приблизительно до 4 недель, подострая боль предпочтительно относится к боли, которая длится от более чем приблизительно 4 недель до приблизительно 12 недель, и хроническая боль предпочтительно относится к боли, которая длится на протяжении более чем приблизительно 12 недель.

Предпочтительно боль выбирают из группы, состоящей из раковой боли, периферической невропатической боли, остеоартрита, хронической висцеральной боли, невропатической боли (диабетическая полинейропатия, связанная с ВИЧ нейропатическая боль, посттравматическая нейропатическая боль, постгерпетическая невралгия, вызванная химиотерапией боль), невралгии опоясывающего герпеса, послеоперационной невропатической боли, воспалительной боли, мигрени, поясничной боли, фибромиалгии и невралгии тройничного нерва.

В другом предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой хроническую боль, в частности хроническую ноцицептивную боль и/или хроническую воспалительную боль.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой не хроническую или острую боль, в частности боль после операции (послеоперационная боль).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления боль является выбранной из острой или хронической послеоперационной невропатической боли и хронической воспалительной боли.

- 12 028200

Далее дозы первого и второго фармакологически активного компонента опять-таки выражают в соответствии с количеством введений п на день, т.е. количеством введений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для введения в лечении невропатической боли, которая может необязательно совмещаться с ноцицептивной болью, где доза первого фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п мкг - 800/п мкг, или 1/п мкг - 600/п мкг, или 1/п мкг - 400/п мкг, или 1/п мкг - 250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п мкг - 150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п мкг - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п мкг - 80/п мкг, и в частности в диапазоне, который составляет 30/п мкг - 50/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления доза второго фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 100/п мг - 2,500/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для введения в лечении невропатической боли, и второй фармакологически активный компонент представляет собой ибупрофен, доза первого фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п мкг - 800/п мкг, или 1/п мкг - 600/п мкг, или 1/п мкг - 400/п мкг, или 1/п мкг - 250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п мкг - 150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п мкг - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п мкг - 80/п мкг, и в частности в диапазоне, который составляет 30/п мкг - 50/п мкг; и доза второго фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 100 мг - 2,500 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 200 мг - 2,200 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 400 мг - 2,000 мг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 600 мг - 1,800 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 800 мг - 1,600 мг, и в частности в диапазоне, который составляет 1,000 мг - 1,400 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для введения в лечении ноцицептивной боли, которая может необязательно совмещаться с невропатической болью, где доза первого фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п мкг - 2000/п мкг, или 50/п мкг - 1400/п мкг, или 50/п мкг - 1200/п мкг, или 50/п мкг - 1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п мкг - 800/п мкг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п мкг - 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п мкг - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п мкг - 450/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления доза второго фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 100/п мг - 2,500/п мг.

В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для введения в лечении ноцицептивной боли и второй фармацевтически активный компонент представляет собой ибупрофен, доза первого фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п мкг - 2,000/п мкг, или 50/п мкг - 1,400/п мкг, или 50/п мкг - 1,200/п мкг, или 50/п мкг - 1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п мкг - 800/п мкг, еще более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п мкг - 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п мкг - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п мкг - 450/п мкг; доза второго фармакологически активного компонента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 100/п мг - 2,500/п мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 200/п мг 2,200/п мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 400/п мг - 2,000/п мг, еще более предпочтительно в диапазоне, который составляет 600/п мг - 1,800/п мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 800/п мг - 1,600/п мг, и в частности; в диапазоне, который составляет 1,000/п мг - 1,400/п мг.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит первый и второй фармакологически активные компоненты в таком соотношении массы, что они будут проявлять синергическое терапевтическое действие после их введения пациенту. По этой причине термин синергическое терапевтическое действие относится к синергическому терапевтическому действию по отношению к профилактике или лечению боли (синергическое анальгезирующее действие). Подходящие соотношения масс фармакологически активных компонентов, вызывающих синергическое терапевтическое действие, могут быть определены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения или профилактики боли, содер- 13 028200 жащему введение предпочтительно два раза в день или один раз в день, предпочтительно пероральное введение фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением пациентом, который в этом нуждается.

В особенно предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный компонент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Х^диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в соответствии с формулой (Ι) в виде его свободного основания или его гемицитрат, гидрохлорид или соль малеиновой кислоты; и/или второй фармакологически активный компонент, который представляет собой производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, супрофена, пирпрофена, индопрофена, ибупроксама, флуноксапрофена, альминопрофена, напроксцинода и их физиологически приемлемых солей; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат первый фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 20 до 80 мкг, или составляет от 80 до 200 мкг, или составляет от 200 до 800 мкг, или составляет от 800 до 1200 мкг; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат второй фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 100 до 2,500 мг; и/или соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента в фармацевтической композиции и фармацевтической лекарственной форме, соответственно, находится в пределах диапазона, который составляет от 1:30 до 1:1000000; и/или фармацевтическая композиция предназначена для введения в профилактике или лечении боли; и/или фармацевтическая композиция предназначена для введения в лечении боли, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль; и/или фармацевтическая композиция и фармацевтическая лекарственная форма, соответственно, содержат первый фармакологически активный компонент и второй фармакологически активный компонент в таком соотношении массы, что после их введения пациенту они будут проявлять синергическое терапевтическое действие; и/или фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное высвобождение ίη νίΐτο первого фармакологически активного компонента в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или фармацевтическая лекарственная форма обеспечивает немедленное или контролированное высвобождение ίη νίΐτο второго фармакологически активного компонента в соответствии с Европейской фармакопеей; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для перорального введения; и/или фармацевтическая лекарственная форма предназначена для введения один раз в день, два раза или три раза в день.

В дополнительном аспекте изобретение относится к набору, содержащему первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный компонент, как описано выше, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный компонент, как описано выше.

Подходящий вариант осуществления представляет собой набор, в котором первая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая первый фармакологически активный компонент, и вторая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая второй фармакологически активный компонент, притом, что они разделены в пространственном отношении, представлены в общей форме выпуска, например упаковке.

Предпочтительно первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для одновременного или последовательного введения, где первая фармацевтическая лекарственная форма может применяться до или после второй фармацевтической лекарственной формы, и где первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму вводят либо посредством того же, либо разных способов введения.

Для цели описания термин одновременное введение предпочтительно относится к введению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно введение от другого, который составляет 15 мин, при этом термин последовательное введение предпочтительно относится к введению первой и второй фармацевтической лекарственной формы в пределах интервала времени, который отделяет одно введение от другого, который составляет более чем 15 мин.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для введения пациентом посредством одинакового способа.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для введения пациентом посредством разных способов.

В предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму вводят одновременно.

В другом предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму вводят последовательно.

- 14 028200

В предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для введения один раз в день.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для введения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для введения один раз в день, и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для введения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

Подходящие способы введения фармацевтических лекарственных форм, содержащихся в наборе, включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное и/или ректальное введение.

В предпочтительном варианте осуществления, одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для перорального введения.

В другом предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного введения.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для ректального введения.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы предназначены для перорального, одновременного введения раз в день.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическиелекарственные формы предназначены для перорального, одновременного введения несколько раз в день, два раза в день или три раза в день.

В ещё другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного введения один раз в день.

В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы предназначены для последовательного введения один раз в день, каждая, где первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлены для введения посредством разных способов, например, перорального и парентерального или ректального введения.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного введения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.

В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы предназначены для последовательного введения несколько раз в день, каждая, в частности два раза в день или три раза в день, где первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для введения посредством разных способов, например перорального и парентерального или ректального введения.

Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение, но не должны быть истолкованы как ограничивающие его объём.

Фармакологические методы

Далее первый фармакологически активный компонент (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин применяли в виде гемицитратной соли. Вследствие этого все количества первого фармакологически активного компонента указаны в отношении гемицитратной соли.

В качестве второго фармакологически активного компонента применяли ибупрофен.

Пример 1. Модель надреза лапы у крыс (послеоперационная боль).

Исследования проводили на самцах белых крыс (линия Спраг Доули), с массой тела 170-230 г, от коммерческого заводчика (компания 1апу1ет; Франция). Животных размещали в стандартных условиях: ритм света/темноты (06.00 ч - 18.00 ч свет, 18.00 ч - 06.00 ч темнота); комнатная температура 20-24°С; соответствующая влажность воздуха 35-70%; 15 воздухообменов в час, движение воздуха <0,2 м/с. Животным давали водопроводную воду и рацион стандартной лабораторной пищи (δδηίίΐ К/М-НаНипд, компания %ш1Т 5рехлаЮла1еп ОтЬН, Зоест, Германия) без ограничений. Две крысы были сняты с испытания. Все крысы использовались только один раз. На экспериментальную группу использовали десять крыс. Было по меньшей мере пять дней между поставкой животных и днем операции.

Крыс помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. Исследовали порог отдёргивания задней лапы после механического раздражения с использованием электронных нитей фон Фрея (компания ЗотеФс §а1е8 АВ, Хьорбю, Швеция). Животных помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. На поведенческую адаптацию давали 30 мин. В каждом случае реакцию отдёргивания устанавливали по площади, прилегающей к надрезу (ипсилатеральной), и по отношению к такой же площади на неповреждённой подошве (контралатеральной). Через два часа после операции исследовали первичную гиперчувствительность как

- 15 028200 тактильный порог отдёргивания незадолго до введения лекарственного средства и на разные моменты времени после введения лекарственного средства. Животных инъецировали плацебо, которое служило в качестве контроля. Предварительное измерение до исследования осуществляли перед операцией и устанавливали два порога на исследование и затем их усредняли.

Операцию проводили, как описано ранее (Вгеппап Τ.Ι. Уаийегтеи1еп Е.Р., апб СеЬНаП г.Р., Сйагас1еп/аИоп оП а га1 тобе1 оП тсЫопа1 рат, Рат 1996; 64:493-501).

Вкратце, крыс анестезировали изофлураном и осуществляли продольный надрез в 1 см через кожу и оболочку мышц подошвенного участка лапы, начиная от проксимального края пяты и продолжая в направлении к плюсневой кости пальцев. Подошвенная мышца была приподнята и продольно надрезана. Место прикрепления мышцы и само прикрепление мышцы остались нетронутыми. После расправления мышцы и гемостаза с легким надавливанием кожу закрывали с помощью двух отдельных узловых швов. После операции крысам давали восстановиться в их домашних клетках и животных возвращали в сознание в пределах 2-5 мин. Для того чтобы обеспечить полное восстановление от анестезии, исходные значения для каждого отдельного животного устанавливали не ранее 2 ч после операции.

Первый фармакологически активный компонент растворяли в 5% ДМСО и 95% раствора глюкозы (5%). Второй фармакологически активный компонент растворяли в 1% КМЦ в дистиллированной воде. Внутривенные (в.в.) и интраперитонеальные (и.п.) введения осуществляли в объёме, составляющем 5 мл/кг.

Устанавливали данные и среднее значение рассчитывали, исходя из пяти значений для каждого животного и измерения.

Структурные средние отдельных латентных периодов рассчитывали как процент максимально возможного действия (% МВД) в соответствии со следующей формулой:

% МВД = 100 - [(значение после введения- предварительное исследование до операции)/ (предварительное исследование после операции-предварительное исследование до операции) · 100].

Отдельные значения % МВД усредняли для соответствующей группы, которую подвергали лечению, и выражали как среднее значение % МВД ± стандартная ошибка среднего значения (§ЕМ).

Фармакологически активные компоненты вводили, используя логарифмически отсроченную во времени схему дозирования. Результаты представлены на графиках как средние значения ± §ЕМ в зависимости от времени после операции.

Данные были проанализированы посредством двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с повторными измерениями. Значимость лечения-, время- или лечение х время эффекта взаимодействия было проанализировано посредством лямба-статистики Уилкса. В случае значительного лечебного действия проводили попарное сравнение на разные моменты времени действия с использованием критерия Фишера. Результаты считались статистически значимыми, если р <0,05.

Значения ЭД25 определяли с помощью регрессионного анализа в случае результатов, зависимых от дозы (в соответствии с ЬПсНПеИ РТ. апб ХУбсохоп Ρ.Α., Α тпрППеб тебюб оП еуа1иабпд бохе-еПсс! ехрептепК 1. РйагтасоР Ехр. Тйег. 1949; 96: 99-113). Анализ результатов по отношению к сверхаддитивному действию первого и второго фармакологически активного компонента в соответствии с изобретением проводили посредством статистического сравнения теоретического аддитивного ЭД25-значения или посредством сравнения теоретически аддитивного действия определённых доз первого и второго фармакологически активных компонентов с экспериментально определённым действием их комбинации. Если ЭД₂₅-значение могло быть рассчитано, то проводили статистическое сравнение теоретического ЭД₂₅значения с экспериментально определённым ЭД₂₅-значением так называемого фиксированного соотношения комбинации (изоболографический анализ в соответствии с Та11апс1а РТ., Роггеса Р., апб Со\уап Α., §1аб8бса1 апаРъР оП бгид-бгид апб 8Йе-8Йе пИегасбогв \νί11ι 18оЬо1одгат8, ЫПе §ск 1989; 45: 947-961).

Исследования взаимодействия, представленные здесь, были выполнены с использованием эффективных доз первого и второго фармакологически активных компонентов, рассчитанные из соотношения соответствующих значений ЭД25 первого и второго фармакологически активных компонентов при введении отдельно.

Способ введения представлял собой внутривенное (в.в.) введение для первого фармакологически активного компонента и интраперитонеальное (и.п.) введение для второго фармакологически активного компонента.

Испытания проводились с использованием дозы от 0,001 до 0,01 мг/кг массы тела первого фармакологически активного компонента и от 21,5 до 147 мг/кг массы тела второго фармакологически активного компонента.

Второй фармакологически активный компонент ибупрофен вводили за 30 мин до первого фармакологически активного компонента.

Момент времени расчета ЭД₂₅ в случае комбинированного введения первого и второго фармакологически активного компонента в соответствии с изобретением соответствует временной точке пикового эффекта соответствующего фармакологически активного компонента.

Изоболографический анализ показал, что экспериментальные ЭД25-значения в отношении комби- 16 028200 нированного введения первого и второго фармакологически активного компонента были значительно ниже, чем соответствующие теоретические ЭД₂5-значения, и влияние других экспериментов с фиксированными комбинациями доз показал высшую, определенную экспериментальную эффективность, чем теоретически рассчитанная эффективность. Таким образом, исследования комбинирования показывают значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного компонента со вторым фармакологически активным компонентом.

При введении в виде комбинации первый и второй фармакологически активные компоненты показали зависимую от дозы анальгетическую эффективность. При соотношении доз 1:16,757 комбинированное введение первого фармакологически активного компонента (0,010 мг/кг массы тела внутривенно) и второго фармакологически активного компонента (147 мг/кг массы тела внутрибрюшинно) приводит к максимальному эффекту в 66% МВД на 30 мин после введения первого фармакологически активного компонента.

Полученные результаты приведены на фиг. 1 и 2 и в табл. 1-5.

Фиг. 1 показывает порог отдергивания в граммах в зависимости от времени, прошедшего после введения.

•	доза [мг/кг] 0.0 + 0.0	наполнитель
о	0.001+21.5 А
▲	0.003 + 46.4 1	первый фармакологически активный компонент
Δ	0.006+ 100 |	+второй фармакологически активный компонент
	0.010+147
_	ипсилатеральный
----	контралатеральный
ОП:	операция(процесс)

Фиг. 2 показывает графический анализ экспериментальных ЭД25-значений, соответствующий однократному введении первого фармакологически активного компонента и ибупрофена в качестве второго фармакологически активного компонента, соответственно, и соответствующие теоретические аддитивные значения для комбинированного введения первого и второго фармакологически активного компонента по сравнению с экспериментальными ЭД25 значениями, определенными для указанной комбинации.

ЭД₂₅ (95% КВ)[мг/кг] (внутривенно/внутрибрюшинно) первый фармакологически активный = 0.0065 (0.0057-0.0072) компонент второй фармакологически активный = 117(90.1 - 196) компонент теоретическое аддитивное значение = 56.3 (42.7 - 70.0) часть первого фармакологически активного = 0.0034 (0.0026 - 0.0042) компонента часть второго фармакологически активного = 56.3 (42.7 - 70.0) компонента

ЭД₂₅ (95% КВ) [мг/кг] (внутривенно/внутрибрюшинно) • экспериментальное значение

комбинированного введения первого и	30.6 (21.8 -38.6)
второго фармакологически	активного
компонента
часть первого фармакологически	активного	0.0018 (0.0016-0.0020)
компонента
часть второго фармакологически	активного	30.6 (15.3 -45.9)
компонента	=

Таблица 1

Данные, соответствующие фиг. 1.

% МВД (максимально возможного действия) комбинированного введения первого и второго фармакологически активного компонента в зависимости от времени после введения и изоболографический анализ взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным компонентом

- 17 028200

%мвд
	доза [мг/кг]	30 мин. (п = 10)	60 мин. (п = 10)	90 мин. (и = 10)
Среднее ЗЕМ	Среднее ЗЕМ	Среднее ЗЕМ
Плацебо	0.0 + 0.0	-1.76 + 0.97	-1.5 + 0.63	-0.64+ 1.68
Первый фармакологически активный компонент + второй фармакологически активный компонент	0.001 +21.5	19.0 + 2.46 р< 0.001	5.55+ 1.41 н.з.	2.21 ± 1.07 н.з.
0.003 +46.4	35.0 + 4.05 р< 0.001	18.2 + 2.79 р <0.001	9.56 + 2.13 р< 0.001
0 006 + 100	39.0 + 4.01 р < 0.001	12.2 + 2.66 р< 0.001	10.3 ± 2.64 р < 0.001
0.010+ 147	66.2 + 3.15 р< 0.001	36.2 + 3.82 р< 0.001	25.4 ± 2.44 р< 0.001

р: уровень статистической значимости, н.з.: не значительно.

Таблица 2

Данные, соответствующие фиг. 1.

Ипсилатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера_

ОЛМ (общая линейная модель) ипсилатеральная
лечение	время	взаимодействие
Р(4,45) = 69.446 р< 0.001	Р(2,90)= 138.450 р< 0.001	Р(8,90) = 14.100 р < 0.001
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера]
доза [мг/кг]	30 мин.	60 мин.	90 мин.
0.001 +21.5	р< 0.001	р - 0.109	р = 0.570
0.003 + 46.4	р< 0.001	р <0.001	р = 0.014
0.006+ 100	р< 0.001	р = 0.002	р = 0.002
0.010+ 147	р< 0.001	р < 0.001	р< 0.001

р: уровень статистической значимости.

Таблица 3

Данные, соответствующие фиг. 1.

Контралатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера

ОЛМ (общая линейная модель) контралатеральная
лечение	время	взаимодействие
Р(4,45)= 19.623 р< 0.001	Р(2,90) = 25.334 р< 0.001	Р(8,90) = 8.826 р < 0.001
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера]
доза [мг/кг]	30 мин.	60 мин.	90 мин.
0.001 +21.5	р - 0.627	р-0.554	р-0.883
0.003 + 46.4	р = 0.909	р = 0.882	р = 0.204
0.006 + 100	р = 0.069	р = 0.519	р = 0.334
0.010 + 147	р < 0.001	р = 0.029	р< 0.001

р: уровень статистической значимости.

- 18 028200

Таблица 4

Данные, соответствующие фиг. 2.

ЭД₂₅ значения первого и второго фармакологически активного компонента и изоболографический анализ взаимодействия первого и второго фармакологически активного компонента

Вещество / ЭД25 [мг/кг] (доверительный интервал)
первый фармакологиче ски активный компонент	второй фармакологиче ски активный компонент	Теоретические ЭД25 [мг/кг] комбинирован ного введения	Теоретические ЭД25 [мг/кг] комбинирован ного введения	Взаимодей ствие
0.0065 (0.0057 0.0072)	117 (90.1 - 196)	56.3 (42.7 - 70.0)	30.6 (21.8-38.6)	сверхаддит явный (р<0.001)

р: уровень статистической значимости.

Таблица 5

Данные, соответствующие фиг. 2.

% МВД: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных двухфакторного анализа отклонения (ΆΝΟΥΆ) и критерий Фишера_

ОЛМ (общая линейная модель) %МВД
лечение	время	взаимодействие
Р(4,45) = 75.033 р< 0.001	Р(2,90) = 138.640 р< 0.001	Р(8,90) = 13.978 р< 0.001
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера]
доза [мг/кг]	30 мин.	60 мин.	90 мин.
0.001 +21.5	р< 0.001	р = 0.055	р = 0.335
0.003 + 46.4	р< 0.001	р< 0.001	р = 0.001
0.006+ 100	р< 0.001	р< 0.001	р< 0.001
0.010+147	р< 0.001	р< 0.001	р< 0.001

р: уровень статистической значимости.

Пример 2. Исследование крыс по Рэндаллу-Селитто.

Соотношения масс первого и второго фармакологически активного компонента, которые приводят к сверхаддитивному действию (синергическому действию), могут быть определено посредством исследования по Рэндаллу и Селитто, как описано в АгсЬ. ЫТ РЬагтасобуп., 1957, 111: 409-419, которое представляет собой модель воспалительной боли. Соответствующая часть документа включена здесь посредством ссылки и составляет часть настоящего описания.

С помощью инъекции 0,1 мл суспензии каррагенина вентрально в заднюю лапу крысы вызывали отёчность, где через 4 ч посредством непрерывно возрастающего давления с использованием штампа (диаметр наконечника 2 мм) вызывали боль. Противоноцицептивное и противогипералгезическое действие тестируемого фармакологически активного компонента определяли на разные моменты времени после введения фармакологически активного компонента. Определяли необходимые значения, и при этом конечной точкой исследования боли является давление, при котором крыса пищит. Рассчитывали процент максимально возможного действия (% МВД). Максимально давление штампа составляло 250 г. Размер группы составляет п = 12.

В случае зависимых от дозы результатов, значения ЭД₅₀ определяли с помощью регрессионного анализа (в соответствии с РйсЬйеЫ РТ. апб АЛсохоп Р.А., А 81шрНйеб ше1йоб о£ еуа1иайп§ бо§е-е££ес1 ехрепшеШз, Р РЬагшасо1. Ехр. ТЬег. 1949; 96: 99-113). Анализ результатов по отношению к сверхаддитивному действию первого и второго фармакологически активного компонента проводили с помощью статистического сравнения теоретического аддитивного ЭД₅₀-значения с экспериментально определённым ЭД₅₀-значением так называемого фиксированного соотношения комбинации (изоболографический анализ в соответствии с: Тайапба РТ., Роггеса Р., и Со\\лп А., $1аЙ8Йса1 апа1у818 о£ бгид-бгид апб 8йе-8йе: Ыегасйопз \\ЛН 18оЬо1одгаш8, Ы£е 8сг 1989; 45: 947-961).

Исследования взаимодействий, представленные здесь, проводили, используя равноэффективные дозы первого и второго фармакологически активного компонента, рассчитанные, исходя из соотношения соответствующих значений ЭД₅₀ первого и второго фармакологически активного компонента, когда их вводят отдельно.

Способ введения представлял собой внутривенное (в.в.) введение первого фармакологически активного компонента и интраперитонеальное (и.п.) введение второго фармакологически активного компонента. Первый фармакологически активный компонент растворяли в 5% ДМСО, 5% кремофора и 90%

- 19 028200 раствора глюкозы (5%). Второй фармакологически активный компонент растворяли в 1% КМЦ в дистиллированной воде. Внутривенное (в.в.) и интраперитонеальное (и.п.) введения осуществляли в объёме, составляющем 5 мл/кг.

В случае комбинированного одновременного введения соответствующее соотношение дозы первого фармакологически активного компонента и второго фармакологически активного компонента составляло 1:41,937.

Когда первый фармакологически активный компонент (1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в виде гемицитратной соли применяли, один пик действия был достигнут через 15 мин после введения (временная точка первого измерения), что соответствовало ЭД5о-значению, составляющему 3,31 (2.85-3.75) мкг/кг в.в. Второй фармакологически активный компонент мелоксикам вызывал зависимое от дозы анальгезирующее действие при ЭД₅₀значении, составляющем 138,810 (130,305-147,084) мкг/кг и.п., достигая пика действия через 30 мин после введения. В соответствии с его соответствующей временной точке пика действия первый фармакологически активный компонент применяли за 15 мин и второй фармакологически активный компонент применяли за 30 мин до временной точки в соответствии с данными исследования взаимодействия (т.е. второй фармакологически активный компонент применяли за 15 мин до первого фармакологически активного компонента).

Таким образом, момент времени рассчитанного ЭД₅₀ в случае комбинированного введения первого и второго фармакологически активного компонента в соответствии с изобретением соответствует временной точке пика действия соответствующего фармакологически активного компонента. Изоболографический анализ выявил, что экспериментальные ЭД5₀-значения, относящиеся к комбинированному введению первого и второго фармакологически активного компонента, были в значительной степени ниже, чем соответствующие теоретические ЭД5₀-значения. Таким образом, исследования комбинаций демонстрируют значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного компонента и второго фармакологически активного компонента.

Результаты изоболографического анализа подытожены в следующей табл. 6.

Фиг. 3 показывает графический анализ экспериментальных ЭД5₀-значений, соответствующих отдельному введению первого фармакологически активного компонента и ибупрофена в качестве второго фармакологически активного компонента, соответственно, и соответствующие теоретические аддитивные значения в случае комбинированного введения первого и второго фармакологически активного компонента по сравнению с экспериментальными ЭД5₀-значениями, определёнными для указанной комбинации.

ЭД₂₅ (95% КВ) [мг/кг] (внутривенно/внутрибрю шинно) первый фармакологически активный = 3.31 (2.85 - 3.75) компонент второй фармакологически активный = 138,810 (130,305 - 147,084) компонент теоретическое аддитивное значение = 69,407 (64,287 - 74,526) часть первого фармакологически активный = 1.66 (1.53 - 1.78) компонента часть второго фармакологически активного = 69,405 (64,286 - 74,524) компонента • экспериментальное значение комбинированного введения первого и = 36,877 (29,866-41,500) второго фармакологически активного компонента часть первого фармакологически активного = 0.879 (0.759- 1.0) компонента часть второго фармакологически активного = 36,876 (34,647-39,105) компонента

- 20 028200

Таблица 6

Экспериментальные значения ЭД₅₀ первого и второго фармакологически активного компонента и изоболографический анализа взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным компонентом

Вещество / ЭД50 [мкг/кг] (доверительный интервал)
первый фармакологически активный компонент	первый фармакологически активный компонент	первый фармакологически активный компонент	первый фармакологически активный компонент	первый фармаколо- гически активный компонент
3.31 (2.85 - 3.75)	138,810 (130,305 147,084)	69,407 (64,287 74,526)	36,877 (29,866 41,500)	сверх- аддитивное (р<0.001)

р: уровень статистической значимости.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

   а) первый фармакологически активный компонент, который выбирают из соединения в соответствии с формулой (I) и его физиологически приемлемых солей, и

   б) второй фармакологически активный компонент, который представляет собой производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из ибупрофена и его физиологически приемлемых солей.
2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где первый фармакологически активный компонент представляет собой соединение в соответствии с формулой (I)
3. 3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая содержит первый и второй фармакологически активные компоненты в таком соотношении массы, что они будут проявлять синергическое терапевтическое действие после их введения пациенту.
4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного компонента к массе второго фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:30 до 1:1000000.
5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для профилактики или лечения боли.
6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.

   - 21 028200
7. 7. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из предшествующих пунктов.
8. 8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.7, которая содержит первый фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 10 до 1200 мкг.
9. 9. Фармацевтическая лекарственная форма по п.7 или 8, которая содержит второй фармакологически активный компонент в дозе, которая составляет от 0,05 до 5 г.
10. 10. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.7-9, где доза первого фармакологически активного компонента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:20 до 20:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного компонента.
11. 11. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.7-10, которая предназначена для перорального, внутривенного, интраперитонеального, трансдермального, интратекального, внутримышечного, интраназального, трансмукозального, подкожного или ректального введения.
12. 12. Набор, содержащий первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный компонент, как определено в п.1 или 2, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный компонент, как определено в п.1.
13. 13. Набор по п.12, где первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для одновременного или последовательного введения либо посредством того же, либо разных способов введения.

    - 22 028200

    150000η 140000- X о X 130000- о с Σ 120000- 110000- Ξ X со 100000- X £ 90000- η X 80000- о о н 70000- ц 60000- Я^- О· « ю Σ 5 50000- о. £ 8· х 40000- >х “ о т? 30000- Οί * 20000- со Ζ 10000- 0-

    I-1-1-1-Г

    0 12 3 4

    Первый фармацевтически активный компонент [мг/кг] внутривенно

    Фиг. 3