EA026745B1 - Модуляторы s1p - Google Patents
Модуляторы s1p Download PDFInfo
- Publication number
- EA026745B1 EA026745B1 EA201300887A EA201300887A EA026745B1 EA 026745 B1 EA026745 B1 EA 026745B1 EA 201300887 A EA201300887 A EA 201300887A EA 201300887 A EA201300887 A EA 201300887A EA 026745 B1 EA026745 B1 EA 026745B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- carboxylic acid
- piperidine
- naphthalen
- tert
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy Chemical group 0.000 claims description 233
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 21
- WAWOERKJBSUJQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-propan-2-ylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 WAWOERKJBSUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- WMKDWIKWNQJCEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-ethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(CC)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 WMKDWIKWNQJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- GEBIPVKHQAHGCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(CC)(C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(CC2)C(C)(C)C)C=C2)C2=C1 GEBIPVKHQAHGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CQHYLGAMPOLYCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]azepane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CCC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 CQHYLGAMPOLYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- MGMHIOBEPGGAFH-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-spiro[4.5]decan-8-yloxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC3(CCCC3)CC2)C=C2)C2=C1 MGMHIOBEPGGAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KNRXRVSMGZNFNT-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]-3-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)C(C)CN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(CC2)C(C)(C)C)C=C2)C2=C1 KNRXRVSMGZNFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFHMUWUTAVPZPG-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2C(CCCC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 OFHMUWUTAVPZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMKDWIKWNQJCEJ-RXAXNXDRSA-N CC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 WMKDWIKWNQJCEJ-RXAXNXDRSA-N 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 6
- WHGJLQAMMMVIBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-cycloheptyloxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCCCCC2)C=C2)C2=C1 WHGJLQAMMMVIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JPIIVKJKBROSOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-cyclopentyloxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCCC2)C=C2)C2=C1 JPIIVKJKBROSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BIMCKTMXFSPJSA-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-spiro[5.5]undecan-3-yloxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC3(CCCCC3)CC2)C=C2)C2=C1 BIMCKTMXFSPJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- COOVQCGYVQWMBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]-4-propylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(CCC)(C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(CC2)C(C)(C)C)C=C2)C2=C1 COOVQCGYVQWMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LCAGVIGFMLRUSK-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(oxan-4-yloxy)naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCOCC2)C=C2)C2=C1 LCAGVIGFMLRUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CSEQFEUSAPUBQM-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(4-tert-butylcyclohexylidene)methyl]naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1=CC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 CSEQFEUSAPUBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GQXZGTMRQQIDIH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC(O)=O)CC2)C=C2)C2=C1 GQXZGTMRQQIDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEAPPLGPARCGRM-RQNOJGIXSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(C)(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(C)(CC3)C(O)=O)ccc2c1 KEAPPLGPARCGRM-RQNOJGIXSA-N 0.000 claims description 5
- BBDRTYUXILCZKN-HZCBDIJESA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2n1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2n1 BBDRTYUXILCZKN-HZCBDIJESA-N 0.000 claims description 5
- BHPWHSPLJQDYNZ-YHBQERECSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(ccc2c1)C(=O)N1CCC(CC1)C(O)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(ccc2c1)C(=O)N1CCC(CC1)C(O)=O BHPWHSPLJQDYNZ-YHBQERECSA-N 0.000 claims description 5
- WVZWNNAIGBOEKJ-AQYVVDRMSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 WVZWNNAIGBOEKJ-AQYVVDRMSA-N 0.000 claims description 5
- RVGQGWUOOHAAOY-MXVIHJGJSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ncc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ncc2c1 RVGQGWUOOHAAOY-MXVIHJGJSA-N 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- VIMMAHWNEICOLE-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-spiro[3.5]nonan-7-yloxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC3(CCC3)CC2)C=C2)C2=C1 VIMMAHWNEICOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GORNWLQGHZVFPU-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(CCCC)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 GORNWLQGHZVFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PLNGVGHYWUKTNH-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]-4-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(O)(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 PLNGVGHYWUKTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UZLGUFVRAJEZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C=C2)C2=C1 UZLGUFVRAJEZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UDEVWUIEXXADMG-PSWAGMNNSA-N CC(C)(C)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 UDEVWUIEXXADMG-PSWAGMNNSA-N 0.000 claims description 4
- NMZHANJCXNTVEM-AFARHQOCSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ncc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ncc2c1 NMZHANJCXNTVEM-AFARHQOCSA-N 0.000 claims description 4
- RVQYZUSQUUOFQZ-JGPFKASNSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(ccc2c1)C(N1CCC(CC1)C(O)=O)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(ccc2c1)C(N1CCC(CC1)C(O)=O)C(F)(F)F RVQYZUSQUUOFQZ-JGPFKASNSA-N 0.000 claims description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- KHWOLZYPNKPAJL-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(CC2)C(F)(F)F)C=C2)C2=C1 KHWOLZYPNKPAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 7
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 192
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 148
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 144
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 126
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 125
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 77
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 72
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- FARKWLWDNMKGNU-KICRTILUSA-N OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@H](CC4)c4ccccc4)ccc3c2)CC1 Chemical compound OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@H](CC4)c4ccccc4)ccc3c2)CC1 FARKWLWDNMKGNU-KICRTILUSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 18
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 18
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 18
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 18
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- NSXAVAJZNUFXGT-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-cyclohexyloxyquinolin-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCCCC2)C=C2)C2=N1 NSXAVAJZNUFXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 14
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 13
- GJBRTIVYEVJONS-BZVIIMAKSA-N CCOC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(C)(C)C)ccc3c2)CC1C Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(C)(C)C)ccc3c2)CC1C GJBRTIVYEVJONS-BZVIIMAKSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 10
- ZGQMPGQCFFVDGB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(C=O)C=C2)C2=C1 ZGQMPGQCFFVDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- KGLAFSCTPBWXRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(6-cyclohexyloxyquinolin-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCCCC2)C=C2)C2=N1 KGLAFSCTPBWXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 210000000020 growth cone Anatomy 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- ZHYQNKOGBGHSQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(6-hydroxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(O)C=C2)C2=C1 ZHYQNKOGBGHSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- RKGTZXBLZWICJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-(4-propan-2-ylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(CC2)C(C)C)C=C2)C2=C1 RKGTZXBLZWICJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VAQBDDYCCGEUAA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalene Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1 VAQBDDYCCGEUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CCOQPGVQAWPUPE-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(O)CC1 CCOQPGVQAWPUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010013731 Myelin-Associated Glycoprotein Proteins 0.000 description 6
- 102000017099 Myelin-Associated Glycoprotein Human genes 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 6
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- IHNUKBZLLPOGDS-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-methylidenecyclohexane Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(=C)CC1 IHNUKBZLLPOGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 5
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- KTHSGEFBKYTICG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-[(4-tert-butylcyclohexylidene)methyl]naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(C=C2CCC(CC2)C(C)(C)C)C=C2)C2=C1 KTHSGEFBKYTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLWVFINKOPKUNH-HZCBDIJESA-N CN(Cc1ccc2cc(O[C@H]3CC[C@@H](CC3)C(C)(C)C)ccc2c1)C(C)(C)C(O)=O Chemical compound CN(Cc1ccc2cc(O[C@H]3CC[C@@H](CC3)C(C)(C)C)ccc2c1)C(C)(C)C(O)=O HLWVFINKOPKUNH-HZCBDIJESA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- ZWVFJXWWZDGXJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-(trifluoromethylsulfonyloxy)naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2)C2=C1 ZWVFJXWWZDGXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 4
- XYZOPPYWEMJIAD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-trimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C([Si](C)(C)C)C=C1 XYZOPPYWEMJIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMRFYSSPPNUNOK-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylcyclohexyl) methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 DMRFYSSPPNUNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBAKUYPHABTDLL-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-2-nitrophenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CO)=C1 SBAKUYPHABTDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDYKIZHCZDVPOS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxyquinazolin-2-yl)methanol Chemical compound N1=C(CO)N=CC2=CC(OC)=CC=C21 IDYKIZHCZDVPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUTYDIWZXQKUMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(4-tert-butylcyclohexyl)oxyquinoxalin-6-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CN=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=N1 SUTYDIWZXQKUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBVJGJSVFQOIKL-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[4-(2-methylbutan-2-yl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)CC)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 JBVJGJSVFQOIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZKKEKNWKXLQRG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethanol Chemical compound C1=C(C(O)C(F)(F)F)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 FZKKEKNWKXLQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGGVCRAOYGXCLP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylcyclohexyl)oxyquinoline-6-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(C=O)C=C2)C2=N1 FGGVCRAOYGXCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWFGJQKHZPXWKV-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinolin-7-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C=NC(C)=CC2=C1 UWFGJQKHZPXWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBLRCPXWWKKKMN-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilylcyclohexan-1-one Chemical compound C[Si](C)(C)C1CCC(=O)CC1 HBLRCPXWWKKKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNTDDWPHSMILHQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1 BNTDDWPHSMILHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMHLCINNHZUZMT-UHFFFAOYSA-N 6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=O)C=CC2=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C21 JMHLCINNHZUZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEZNAQFNUNCCCA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinazoline-2-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=O)N=CC2=CC(OC)=CC=C21 BEZNAQFNUNCCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWXFAWCBWWJTLJ-DIVCQZSQSA-N CCOC(=O)C1(C)CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(C)(C)C)ccc3c2)CC1 Chemical compound CCOC(=O)C1(C)CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(C)(C)C)ccc3c2)CC1 BWXFAWCBWWJTLJ-DIVCQZSQSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXQITQXBJSBMAN-UHFFFAOYSA-N [2,2,2-trifluoro-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethyl] methanesulfonate Chemical compound C1=C(C(OS(C)(=O)=O)C(F)(F)F)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 NXQITQXBJSBMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQOOFFLYDAJCIS-UHFFFAOYSA-N [2-(2-formyl-4-methoxyanilino)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)COC(C)=O)C(C=O)=C1 GQOOFFLYDAJCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- HTFKGBZWPKAKEX-UHFFFAOYSA-N dimethyl piperidine-4,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C(=O)OC)CCNCC1 HTFKGBZWPKAKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- NMNVNUFQLAKABA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-(4-tert-butylcyclohexyl)oxyquinoxalin-6-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(N=C(OC2CCC(CC2)C(C)(C)C)C=N2)C2=C1 NMNVNUFQLAKABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWDUJCIHCZBTJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-(4-phenylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(CC2)C=2C=CC=CC=2)C=C2)C2=C1 IWDUJCIHCZBTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDYWTZFXSMOHTO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyquinolin-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C2)C2=N1 SDYWTZFXSMOHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWVGFZFOOYRFLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1CCNCC1C DWVGFZFOOYRFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- CUXLFBHBXXZYJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(6-acetyloxynaphthalene-2-carbonyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=C(OC(C)=O)C=C2)C2=C1 CUXLFBHBXXZYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHTNFAHZAHESSS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(6-hydroxynaphthalene-2-carbonyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=C(O)C=C2)C2=C1 IHTNFAHZAHESSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUZGGAZDRAPJMD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(6-hydroxyquinazolin-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1CC1=NC=C(C=C(O)C=C2)C2=N1 BUZGGAZDRAPJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNAIRUFRDWOFNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(6-methoxyquinazolin-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1CC1=NC=C(C=C(OC)C=C2)C2=N1 ZNAIRUFRDWOFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBZUSDLZFDJDCT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2,2,2-trifluoro-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1C(C(F)(F)F)C1=CC=C(C=C(OC)C=C2)C2=C1 NBZUSDLZFDJDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUSZTSIDQLUDAE-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-cyclobutyloxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC2)C=C2)C2=C1 YUSZTSIDQLUDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMWAXIUUAFBWRA-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-cyclohexyloxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCCCC2)C=C2)C2=C1 LMWAXIUUAFBWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHUYCJJNDLURV-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-spiro[2.5]octan-6-yloxynaphthalen-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC3(CC3)CC2)C=C2)C2=C1 PWHUYCJJNDLURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKZIVXLQGXZZEE-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-spiro[2.5]octan-6-yloxyquinolin-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC3(CC3)CC2)C=C2)C2=N1 IKZIVXLQGXZZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIDNZNCVWHEAFK-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-spiro[3.5]nonan-7-yloxyquinolin-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC3(CCC3)CC2)C=C2)C2=N1 VIDNZNCVWHEAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQRYCXXPUKFMFG-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-spiro[4.5]decan-8-yloxyquinolin-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC3(CCCC3)CC2)C=C2)C2=N1 KQRYCXXPUKFMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEAMCFIWAIRTIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-spiro[5.5]undecan-3-yloxyquinolin-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC3(CCCCC3)CC2)C=C2)C2=N1 MEAMCFIWAIRTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRQHVOASQKWQDF-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(4-tert-butylcyclohexyl)oxyquinazolin-6-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=NC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=N1 RRQHVOASQKWQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMGNUOPGHQYWMV-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-inden-5-yloxy)naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CC3CCCC3CC2)C=C2)C2=C1 AMGNUOPGHQYWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBYLDXFBLKWYTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(2-methylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 GBYLDXFBLKWYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTISGUPMJSIFHD-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(2-methylcyclopentyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 RTISGUPMJSIFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYGUPOPPDZPYCS-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(3,3,5-trimethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 NYGUPOPPDZPYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNJFOPUMJBJOFE-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(3,4-dimethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)C(C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 PNJFOPUMJBJOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAKYIZFVXMLAMF-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(3-bicyclo[3.1.0]hexanyloxy)naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CC3CC3C2)C=C2)C2=C1 VAKYIZFVXMLAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKEWSRIAXOQECA-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(3-methylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)CCCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 JKEWSRIAXOQECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVNHCFVHHBDIQN-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(3-methylcyclopentyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 DVNHCFVHHBDIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYSHRFYOWXURZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4,4-difluorocyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(F)(F)CC2)C=C2)C2=C1 FQYSHRFYOWXURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSASDXONINRURM-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]-4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(CC)(C(O)=O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(C)(C)CC2)C=C2)C2=C1 SSASDXONINRURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUDYDSZGJMHHEB-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CC(CCC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 ZUDYDSZGJMHHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUCGIOZYVSTNLE-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 JUCGIOZYVSTNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUHXHTIANJAMDV-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxyquinolin-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1OC1=CC=C(N=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 ZUHXHTIANJAMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGVLQPQCQKCKRO-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyloxy)naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2C3CC(C=C3)C2)C=C2)C2=C1 FGVLQPQCQKCKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHMSRRXRMHMRCT-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(oxolan-3-yloxy)naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2COCC2)C=C2)C2=C1 OHMSRRXRMHMRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYASASFJGAEYRS-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2,2,4-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)oxy]naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)C(C2)CCC2(C)C1OC(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2CN1CCC(C(O)=O)CC1 WYASASFJGAEYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFMBUXILCZIVJM-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(4-tert-butylcyclohexyl)methyl]naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1CC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 YFMBUXILCZIVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCQAUUAJDGWXLA-UHFFFAOYSA-N 1-[[7-(4-tert-butylcyclohexyl)oxy-1,8-naphthyridin-3-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=N2)C2=N1 VCQAUUAJDGWXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWGZKQGSVTXIDS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxynaphthalene Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1OC1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1 PWGZKQGSVTXIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSQQASIZNTRAJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinolin-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=NC(C)=CC=C21 USSQQASIZNTRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKXRHAACRPUBIC-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-3-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCCNC1 WKXRHAACRPUBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKIUBABXSPXHC-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilylcyclohexan-1-ol Chemical compound C[Si](C)(C)C1CCC(O)CC1 XWKIUBABXSPXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFXNQKRQPQAPEW-UHFFFAOYSA-N 6-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1OC1=CC=C(C=C(C=O)C=C2)C2=C1 NFXNQKRQPQAPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGTGJMXBCPTCQO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-tert-butylcyclohexyl)oxy-1,8-naphthyridine Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(Br)C=N2)C2=N1 QGTGJMXBCPTCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIEBQFHCINJGEW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-tert-butylcyclohexyl)oxyquinoline Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=N1 LIEBQFHCINJGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBSKJPXYKKIWJX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-tert-butylcyclohexyl)oxyquinoxaline Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=CN=C(C=C(Br)C=C2)C2=N1 CBSKJPXYKKIWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLDFTMJPQJXGSS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-naphthol Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(O)=CC=C21 YLDFTMJPQJXGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIBRIYQVQCXESP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-methylisoquinoline Chemical compound C1=C(C)N=CC2=CC(OC)=CC=C21 UIBRIYQVQCXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022388 Acylglycerol kinase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101710083269 Acylglycerol kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XNAOKHHYJSSRFE-IYARVYRRSA-N C1=C2C=NC(C)=CC2=CC=C1O[C@H]1CC[C@H](C(C)(C)C)CC1 Chemical compound C1=C2C=NC(C)=CC2=CC=C1O[C@H]1CC[C@H](C(C)(C)C)CC1 XNAOKHHYJSSRFE-IYARVYRRSA-N 0.000 description 2
- IDDBYNYDXUVSRP-QAQDUYKDSA-N C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1O[C@H]1CC[C@H](C(C)(C)C)CC1 Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1O[C@H]1CC[C@H](C(C)(C)C)CC1 IDDBYNYDXUVSRP-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 2
- LUSCMOMLXJXARF-SAABIXHNSA-N C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C(C=C(C=O)N=C2)C2=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C(C=C(C=O)N=C2)C2=C1 LUSCMOMLXJXARF-SAABIXHNSA-N 0.000 description 2
- DRMFDSQZVYOSTL-JCNLHEQBSA-N C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C(N=C(C=O)C=C2)C2=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C(N=C(C=O)C=C2)C2=C1 DRMFDSQZVYOSTL-JCNLHEQBSA-N 0.000 description 2
- YAKFMEOVTTYQCX-WBANQOEISA-N CC(C)(C)OC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)(C)OC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 YAKFMEOVTTYQCX-WBANQOEISA-N 0.000 description 2
- YAKFMEOVTTYQCX-IHRKKFBRSA-N CC(C)(C)OC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)(C)OC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 YAKFMEOVTTYQCX-IHRKKFBRSA-N 0.000 description 2
- PCQQRGVICZJZJE-YHBQERECSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)(C(O)=O)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)(C(O)=O)C(O)=O)ccc2c1 PCQQRGVICZJZJE-YHBQERECSA-N 0.000 description 2
- APIORGQGXLWOQC-TTWGZAGKSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCCC(CC(O)=O)C3)ccc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCCC(CC(O)=O)C3)ccc2c1 APIORGQGXLWOQC-TTWGZAGKSA-N 0.000 description 2
- UTXZXMBDIIYSDU-ANRZFKABSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCCCC3CC(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCCCC3CC(O)=O)ccc2c1 UTXZXMBDIIYSDU-ANRZFKABSA-N 0.000 description 2
- DOTWSSNPYMEFBA-RVZUZXSLSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCCC(C3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCCC(C3)C(O)=O)ccc2c1 DOTWSSNPYMEFBA-RVZUZXSLSA-N 0.000 description 2
- OKRMRNNXMDYJEP-WVPZODRTSA-N CC(C)COC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)COC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 OKRMRNNXMDYJEP-WVPZODRTSA-N 0.000 description 2
- CNRHTGPNJAOOPG-WBANQOEISA-N CC(C)OC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)OC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 CNRHTGPNJAOOPG-WBANQOEISA-N 0.000 description 2
- FJYJKJJTEFCSFT-CXGRPWHSSA-N CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 FJYJKJJTEFCSFT-CXGRPWHSSA-N 0.000 description 2
- WAWOERKJBSUJQQ-LSNLESRRSA-N CC(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 WAWOERKJBSUJQQ-LSNLESRRSA-N 0.000 description 2
- NNZNJAHMDKPTPB-TYDDIIMESA-N CC(N1CCC(CC1)C(O)=O)c1ccc2cc(O[C@H]3CC[C@@H](CC3)C(C)(C)C)ccc2c1 Chemical compound CC(N1CCC(CC1)C(O)=O)c1ccc2cc(O[C@H]3CC[C@@H](CC3)C(C)(C)C)ccc2c1 NNZNJAHMDKPTPB-TYDDIIMESA-N 0.000 description 2
- KNRXRVSMGZNFNT-BLTZYIRHSA-N CC1CN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(C)(C)C)ccc3c2)CCC1C(O)=O Chemical compound CC1CN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(C)(C)C)ccc3c2)CCC1C(O)=O KNRXRVSMGZNFNT-BLTZYIRHSA-N 0.000 description 2
- BINQGGNZWOXWOJ-AFARHQOCSA-N CCC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CCC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 BINQGGNZWOXWOJ-AFARHQOCSA-N 0.000 description 2
- XCJIXALJIAUWSN-WBANQOEISA-N CCCOC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CCCOC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 XCJIXALJIAUWSN-WBANQOEISA-N 0.000 description 2
- XCJIXALJIAUWSN-IHRKKFBRSA-N CCCOC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CCCOC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 XCJIXALJIAUWSN-IHRKKFBRSA-N 0.000 description 2
- GTOJBMYSTHAVAX-ALOJWSFFSA-N CCOC(=O)C1CCN(Cc2cc3ccc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(C)(C)C)cc3cn2)CC1 Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(Cc2cc3ccc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(C)(C)C)cc3cn2)CC1 GTOJBMYSTHAVAX-ALOJWSFFSA-N 0.000 description 2
- QKTPDOKRFSHXJM-DQMBHMMVSA-N CCOC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CCOC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 QKTPDOKRFSHXJM-DQMBHMMVSA-N 0.000 description 2
- KFCKNRLWTAOGEN-CYWCHRQTSA-N CC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 KFCKNRLWTAOGEN-CYWCHRQTSA-N 0.000 description 2
- KFCKNRLWTAOGEN-UEDWGHLCSA-N CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 KFCKNRLWTAOGEN-UEDWGHLCSA-N 0.000 description 2
- ZENTUCRAZBQLKL-YIQCUVMYSA-N COC(=O)C1CCc2cc(O[C@H]3CC[C@@H](CC3)C(C)(C)C)ccc2C1 Chemical compound COC(=O)C1CCc2cc(O[C@H]3CC[C@@H](CC3)C(C)(C)C)ccc2C1 ZENTUCRAZBQLKL-YIQCUVMYSA-N 0.000 description 2
- JJDDQTMQEPUPBT-QRTMHTFLSA-N COC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound COC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 JJDDQTMQEPUPBT-QRTMHTFLSA-N 0.000 description 2
- VMUKGYTZJYLWAW-UKIBZPOASA-N C[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound C[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2nc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 VMUKGYTZJYLWAW-UKIBZPOASA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010067601 Dysmyelination Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUTIKQGZYFHZJO-UAPYVXQJSA-N OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3n2)CC1 Chemical compound OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3n2)CC1 FUTIKQGZYFHZJO-UAPYVXQJSA-N 0.000 description 2
- NVKHDCFMPWSCQD-OKDASEJXSA-N OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)c4ccccc4)ccc3n2)CC1 Chemical compound OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@@H](CC4)c4ccccc4)ccc3n2)CC1 NVKHDCFMPWSCQD-OKDASEJXSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034285 Serine/threonine-protein phosphatase 6 regulatory ankyrin repeat subunit A Human genes 0.000 description 2
- 101710169586 Serine/threonine-protein phosphatase 6 regulatory ankyrin repeat subunit A Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047631 Vitamin E deficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone, 4-(1,1-dimethylethyl)- Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(=O)CC1 YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- NDNNTCUUXKHTAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(6-hydroxyquinolin-2-yl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(O)C=C2)C2=N1 NDNNTCUUXKHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GACCKXTWJBTGBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-(4-ethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(CC)CC2)C=C2)C2=C1 GACCKXTWJBTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKUXRXVKLABVFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyloxy)naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2C3CC(C=C3)C2)C=C2)C2=C1 FKUXRXVKLABVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUDMILQRRPDQDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-[(4-tert-butylcyclohexyl)methyl]naphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(C=C(CC2CCC(CC2)C(C)(C)C)C=C2)C2=C1 AUDMILQRRPDQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- FMTKFZVQOQMFQN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2,2,2-trifluoro-1-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)ethyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1C(C(F)(F)F)C1=CC=C(C=C(O)C=C2)C2=C1 FMTKFZVQOQMFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGKVBQZXOAPJGY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]-4-ethylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(CC)(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(C)(C)CC2)C=C2)C2=C1 SGKVBQZXOAPJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZBDAVCRAYHBPX-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]-4-methylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(C)CCN1CC1=CC=C(C=C(OC2CCC(C)(C)CC2)C=C2)C2=C1 MZBDAVCRAYHBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCLBOVLIDHZER-UHFFFAOYSA-N methyl 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2CC(C(=O)OC)CCC2=C1 VHCLBOVLIDHZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 2
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QSZDYSWCZIFCJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(2-methylquinolin-6-yl)oxysilane Chemical compound C1=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC2=NC(C)=CC=C21 QSZDYSWCZIFCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MYIUNQNFLCMWFP-UHFFFAOYSA-N (4-ethylcyclohexyl) methanesulfonate Chemical compound CCC1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 MYIUNQNFLCMWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFPVVMKZTVQDTL-UHFFFAOYSA-N (Z)-9-hexadecenal Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC=O QFPVVMKZTVQDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropan-2-one Chemical compound COC(OC)C(C)=O ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQHJTNUKFLYEA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azepane-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C(O)=O)CC1 RZQHJTNUKFLYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NLZYYYKCVZAPES-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-tert-butylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]ethanone Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C2C=C1OC1CCC(C(C)(C)C)CC1 NLZYYYKCVZAPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOCLGNZMKFENB-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]-4-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(C)(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 GUOCLGNZMKFENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHNRJIOKSATGDP-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(4-propylcyclohexyl)oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(CCC)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 OHNRJIOKSATGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGPLDRHNJIJFJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]methyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(C)(O)C)CCC1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(CC2)C(O)=O)C=C2)C2=C1 AUGPLDRHNJIJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- SLWQDGUUAOAPFF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ON1CCC(C(O)=O)CC1 SLWQDGUUAOAPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)CC1 HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- IXLCEJNZWAYHPL-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 IXLCEJNZWAYHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGUJNJQFAWNYEY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(=O)C(F)(F)F)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 DGUJNJQFAWNYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCNCC1 YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OVSKGTONMLKNPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(C=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(=O)NC1=O OVSKGTONMLKNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IFRKXMIEHXHLNL-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-1-ium-4-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.CC1CNCCC1C(O)=O IFRKXMIEHXHLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQZABQVXYELSI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylbutan-2-yl)cyclohexan-1-ol Chemical compound CCC(C)(C)C1CCC(O)CC1 VDQZABQVXYELSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKKAGIATNDDON-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)CCNCC1 KXKKAGIATNDDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVUSIMLVPJXMY-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1C1=CC=CC=C1 YVVUSIMLVPJXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKKRDMLKVSKFMJ-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(O)CC1 DKKRDMLKVSKFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBRYBMTNCETLK-UHFFFAOYSA-N 4-propylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1(C(O)=O)CCNCC1 NRBRYBMTNCETLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- URADKXVAIGMTEG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 URADKXVAIGMTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFLZWAZSSPLCO-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptyl Chemical group C1[C-]2C([CH2+])([CH2-])[C+]1CCC2 HXFLZWAZSSPLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTLBCXRDNIJMI-UHFFFAOYSA-N 6-acetyloxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(OC(=O)C)=CC=C21 NFTLBCXRDNIJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUYWQSBQPNNOB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(O)=NC=C21 HNUYWQSBQPNNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLAFBGATSQRSTB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC(Br)=CC=C21 YLAFBGATSQRSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDBWPIXISLYKEG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=NC2=CC(Br)=CC=C21 BDBWPIXISLYKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGYJNKJORYWIW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-tert-butylcyclohexyl)oxyquinazoline Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC1=NC=C(C=C(Br)C=C2)C2=N1 YNGYJNKJORYWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRYULKFLVMRGPW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2CC(C(=O)O)CCC2=C1 RRYULKFLVMRGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRYNJOJHKYNLIS-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 PRYNJOJHKYNLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- GPDLLNYOMAVDQJ-RZYVOTBYSA-N C(C)C1N(CCCC1)CC1=NC2=CC=C(C=C2C=C1)O[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)CC Chemical compound C(C)C1N(CCCC1)CC1=NC2=CC=C(C=C2C=C1)O[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)CC GPDLLNYOMAVDQJ-RZYVOTBYSA-N 0.000 description 1
- DZJBBHNTGAAWKA-KOMQPUFPSA-N C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1I Chemical compound C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1I DZJBBHNTGAAWKA-KOMQPUFPSA-N 0.000 description 1
- UMVBJKGFMIOWMA-SOAUALDESA-N CC(C)(C)[C@H](CC1)CC[C@@H]1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(C)(C)CC2)C=C2)C2=C1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H](CC1)CC[C@@H]1OC1=CC=C(C=C(CN2CCC(C)(C)CC2)C=C2)C2=C1 UMVBJKGFMIOWMA-SOAUALDESA-N 0.000 description 1
- HIVWMWKZXSIAJF-KTDGPJBASA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2CC(CCc2c1)C=O Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2CC(CCc2c1)C=O HIVWMWKZXSIAJF-KTDGPJBASA-N 0.000 description 1
- BXRHMBGJYCEIFN-FJOXCSBYSA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2CC(CN3CCC(CC3)C(O)=O)CCc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2CC(CN3CCC(CC3)C(O)=O)CCc2c1 BXRHMBGJYCEIFN-FJOXCSBYSA-N 0.000 description 1
- WUDCJXUKGVUFJQ-KTDGPJBASA-N CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2CC(CO)CCc2c1 Chemical compound CC(C)(C)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2CC(CO)CCc2c1 WUDCJXUKGVUFJQ-KTDGPJBASA-N 0.000 description 1
- OKRMRNNXMDYJEP-PGCGBBBBSA-N CC(C)COC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC(C)COC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 OKRMRNNXMDYJEP-PGCGBBBBSA-N 0.000 description 1
- GAQAATIAVSKHOM-FLNJBDGRSA-N CCC(CCCC1)N1C(C)C(C=CC1=C2)=CC1=CC=C2O[C@H](CC1)CC[C@@H]1C(C)(C)C Chemical compound CCC(CCCC1)N1C(C)C(C=CC1=C2)=CC1=CC=C2O[C@H](CC1)CC[C@@H]1C(C)(C)C GAQAATIAVSKHOM-FLNJBDGRSA-N 0.000 description 1
- LUJQGBWFQHWULW-DIQPJDCBSA-N CCC1N(CC(C=CC2=C3)=CC2=CC=C3O[C@H]2CC[C@@H](COC)CC2)CCCC1 Chemical compound CCC1N(CC(C=CC2=C3)=CC2=CC=C3O[C@H]2CC[C@@H](COC)CC2)CCCC1 LUJQGBWFQHWULW-DIQPJDCBSA-N 0.000 description 1
- GCDKDLHOPZEFCE-UVXAETBJSA-N CCC1N(CC(C=CC2=C3)=NC2=CC=C3O[C@H](CC2)CC[C@@H]2C(F)(F)F)CCCC1 Chemical compound CCC1N(CC(C=CC2=C3)=NC2=CC=C3O[C@H](CC2)CC[C@@H]2C(F)(F)F)CCCC1 GCDKDLHOPZEFCE-UVXAETBJSA-N 0.000 description 1
- LQNQRSYEDPDEOV-GNHLHLOHSA-N CCCOC[C@H](CC1)CC[C@H]1OC1=CC=C(C=C(CN2C(CC)CCCC2)C=C2)C2=C1 Chemical compound CCCOC[C@H](CC1)CC[C@H]1OC1=CC=C(C=C(CN2C(CC)CCCC2)C=C2)C2=C1 LQNQRSYEDPDEOV-GNHLHLOHSA-N 0.000 description 1
- MSEICZOFVQZGIV-MKPDMIMOSA-N CCOC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(C)(C)CC)ccc3c2)CC1 Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(Cc2ccc3cc(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(C)(C)CC)ccc3c2)CC1 MSEICZOFVQZGIV-MKPDMIMOSA-N 0.000 description 1
- BNQNDTQSCXWHLH-XFHMXUHZSA-N CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1 Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1 BNQNDTQSCXWHLH-XFHMXUHZSA-N 0.000 description 1
- WMKDWIKWNQJCEJ-QRTMHTFLSA-N CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)C(O)=O)ccc2c1 WMKDWIKWNQJCEJ-QRTMHTFLSA-N 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- JREPNCNXQXQHFF-YHBQERECSA-N COC(=O)C(C)(C)N(C)Cc1ccc2cc(O[C@H]3CC[C@@H](CC3)C(C)(C)C)ccc2c1 Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N(C)Cc1ccc2cc(O[C@H]3CC[C@@H](CC3)C(C)(C)C)ccc2c1 JREPNCNXQXQHFF-YHBQERECSA-N 0.000 description 1
- 101100489917 Caenorhabditis elegans abf-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- 101150044367 MKC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100113036 Mus musculus Cers1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010054808 Peripheral paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000019194 Sorbus aucuparia Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000011101 acute retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002502 anti-myelin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 1
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 description 1
- BCVGGQNBSCMMPV-UHFFFAOYSA-N azepane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNCC1 BCVGGQNBSCMMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWLYUUJGYMITQ-UHFFFAOYSA-N azepane-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1CCCNCC1 FFWLYUUJGYMITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- MKOSBHNWXFSHSW-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hept-2-en-5-ol Chemical compound C1C2C(O)CC1C=C2 MKOSBHNWXFSHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- QKEJRKXVLGOJMB-YYBMGDPWSA-N cucurbitacin E 2-O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound C([C@@H]1C(C(C2=O)(C)C)=CC[C@H]3[C@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]([C@]4(CC(=O)[C@]31C)C)[C@@](C)(O)C(=O)/C=C/C(C)(C)OC(=O)C)=C2O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QKEJRKXVLGOJMB-YYBMGDPWSA-N 0.000 description 1
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000026721 endothelial cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMCUIMGFQRWFKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(6-hydroxyquinolin-2-yl)methyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1CC1=CC=C(C=C(O)C=C2)C2=N1 KMCUIMGFQRWFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAYQPPNWPWMBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-(4-tert-butylcyclohexyl)oxyquinazolin-6-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(N=C(OC2CCC(CC2)C(C)(C)C)N=C2)C2=C1 FPAYQPPNWPWMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUCZQHHWFNEOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyquinolin-2-yl]methyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1CC1=CC=C(C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C2)C2=N1 GGUCZQHHWFNEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLIQRQJICOVSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[7-(4-tert-butylcyclohexyl)oxy-1,8-naphthyridin-3-yl]methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CN=C(N=C(OC2CCC(CC2)C(C)(C)C)C=C2)C2=C1 HOLIQRQJICOVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXSWDQLJWHKMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C)CCNCC1 YWXSWDQLJWHKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Chemical compound C=C1CCCCC1 YULMNMJFAZWLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003705 neurological process Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000535 oligodendrocyte precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVYNEIVHNNYCSE-UHFFFAOYSA-N piperidine-4,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCNCC1 ZVYNEIVHNNYCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000022670 retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102200042754 rs121912898 Human genes 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006414 serbal de cazadores Nutrition 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- KLJFYXOVGVXZKT-CCEZHUSRSA-N trans-hexadec-2-enal Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\C=O KLJFYXOVGVXZKT-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
- C07K16/2842—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily against integrin beta1-subunit-containing molecules, e.g. CD29, CD49
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Abstract
Представлены соединения, способные модулировать активность рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P). Представлены также фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей S1P активностью, на основе заявленных соединений и способы предотвращения или лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, ассоциированного с активностью рецепторов S1P.
Description
Данное изобретение относится к соединениям, представляющим собой модуляторы §1Р, и способам получения и применения таких соединений.
Известный уровень техники
Сфингозин-1-фосфат (81Р) представляет собой лизосфинголипидный медиатор, который вызывает разнообразные клеточные ответы путем стимулирования пяти членов семейства рецепторов гена дифференциации эндотелиальных клеток (ЕБС). Рецепторы ЕБС представляют собой О-белок сопряженные рецепторы (ОРСК) и при стимулировании распространяют сигналы вторичного мессенджера путем активации гетеротримеров α-субъединиц О-белка (Оа) с β-γ димерами (Οβγ). В конечном счете, такая §1Рстимулированная передача сигналов приводит к выживанию клеток, усилению клеточной миграции и, часто, митогенезу. Недавно разработанные агонисты, нацеленные на рецепторы §1Р, дали возможность понять роль этой сигнальной системы в физиологическом гомеостазе. Например, иммуномодулятор ΡΤΥ720 (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол), который после фосфорилирования становится агонистом 4 из 5 рецепторов §1Р, показал, что изменение активности рецептора 81Р влияет на миграцию лимфоцитов. Кроме того, антагонисты рецепторов §1Р типа 1 (31Рх) вызывают просачивание эндотелия легочных капилляров, что позволяет предположить, что 81Р может быть задействован в поддержании целостности эндотелиального барьера в некоторых тканевых руслах. Рецепторы §1Р типа 4 (81Р4) экспрессируются преимущественно в лейкоцитах, и именно §1Р4 медиирует иммуносупрессорные эффекты §1Р путем ингибирования пролиферации и секреции эффекторных цитокинов, в то же время усиливая секрецию супрессорного цитокина Ш-10. См., например, Аапд. А. с1. а1. (2005), РА8ЕВ 1. 19(12): 1731-3, которая целиком включена сюда в качестве ссылки. Рецепторы §1Р типа 5 (§1Р5) экспрессируются исключительно в олигодендроцитах и клетках-предшественниках олигодендроцитов (ОРС) и жизненно важны для клеточной миграции.
Стимулирование §1Р5 ингибирует миграцию ОРС, которые в норме мигрируют на значительные расстояния в процессе развития головного мозга. См., например, Ыоудогобоу, А. с1 а1. (2007), РА8ЕВ 1, 21: 1503-1514, которая целиком включена сюда в качестве ссылки.
Было продемонстрировано, что 81Р индуцирует многие клеточные процессы, включая приводящие к агрегации тромбоцитов, клеточной пролиферации, морфологии клеток, инвазии опухолевых клеток, хемотаксису эндотелиальных клеток и ангиогенезу. По этим причинам рецепторы §1Р являются хорошими мишенями для терапевтического применения, такого как заживление ран, ингибирование опухолевого роста и аутоиммунные болезни.
Сфингозин-1-фосфат передает сигналы клеткам частично через набор О-белок сопряженных рецепторов, названных 81Р4, §1Р2, §1Р3, 81Р4 и §1Р5 (ранее называвшихся ЕБО1, ЕБО5, ЕБО3, ЕБО6 и ЕБО8). Рецепторы ЕБО представляют собой О-белок сопряженные рецепторы (ОРСК) и при стимулировании выделяют сигналы вторичного месенджера путем активации гетеротримеризации а-субъединиц Обелка (Оа) с β-γ димерами (О|3“/). Эти рецепторы имеют в общем 50-55% идентичности аминокислотных последовательностей и группируются с тремя другими рецепторами (ЬРА1, ЬРА2 и ЬРА3 (ранее ЕБО2, ЕБО4 и ЕБО7) с образованием структурно родственной лизофосфатидиновой кислоты (БРА)).
При связывании лиганда с О-белок сопряженным рецептором (ОРСК) в этом рецепторе индуцируется конформационный сдвиг, приводящий к замещению ГДФ (гуанизиндифосфата) на ГТФ (гуанизинтрифосфат) в а-субъединице ассоциированных О-белков и последующему высвобождению О-белков в цитоплазму. Затем α-субъединица диссоциирует от βγ-субъединицы и затем каждая субъединица может затем ассоциироваться с эффекторными белками, которые активируют вторичные мессенджеры, приводящие к клеточному ответу. Со временем ГТФ О-белков гидролизуется до ГДФ и субъединицы О-белков повторно ассоциируются друг с другом и затем с рецептором. Амплификация играет важную роль в общем пути ОРСК. Связывание одного лиганда с одним рецептором приводит к активации многих Обелков, каждый из которых способен ассоциироваться со многими эффекторными белками, приводя к амплифицированному клеточному ответу.
Рецепторы §1Р являются хорошими мишенями для лекарственных препаратов, поскольку индивидуальные рецепторы являются специфичными как в отношении тканей, так и по реакциям. Тканевая специфичность рецепторов §1Р является желательной, поскольку разработка агониста или антагониста, селективного к одному рецептору, локализует клеточный ответ в тканях, содержащих этот рецептор, ограничивая нежелательные побочные эффекты. Реакционная специфичность рецепторов §1Р также важна, потому что позволяет разрабатывать агонисты или антагонисты, инициирующие или подавляющие определенные клеточные ответы, не влияя на другие реакции. Например, реакционная специфичность рецепторов §1Р может позволить получить §1Р миметик, инициирующий агрегацию тромбоцитов без воздействия на морфологию клеток.
Сфингозин-1-фосфат образуется как метаболит сфингозина в результате его реакции с сфингозин- 1 026745 киназой и хранится в больших количествах в агрегатах тромбоцитов, в которых содержатся высокие уровни сфингозинкиназы и отсутствует сфингозинлиаза. 81Р высвобождается в ходе агрегации тромбоцитов, накапливается в сыворотке и также присутствует в злокачественных асцитах. Обратимая биодеградация 81Р наиболее вероятно протекает путем гидролиза эктофосфогидролазами, конкретнее, сфингозин-1-фосфатфосфогидролазами. Необратимая деградация 81Р катализируется 81Р-лиазой с образованием этаноламинфосфата и гексадеценаля.
Сущность изобретения
В одном аспекте соединение или его фармацевтически приемлемая соль может быть выбрана из группы, состоящей из:
1-«6-(транс-4-трет- бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2трифторэтил)пилеридин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-{4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
- 2 026745
1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((б-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-(6-(транс-4-трет-бутилцикпогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-{(6-({4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилцикпогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-пропилпиперидин4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-3-метилпиперидин4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-фенилпиперидин4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пергидроазепин-4карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил метил ]-4-гидроксипиперидин-4-карбоновой кислоты;
{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-ил}уксусной кислоты;
1-[7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((б-(циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро13.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты и
1-[6-(4-трет-бутилцикпогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-2карбоновой кислоты.
Соединение может быть селективным к рецептору 81Р, например, рецептору 81Р4, рецептору 81Р4 или рецептору 81Р5. Соединение может обладать афинностью к рецептору 81Р4, по меньшей мере в 5 раз большей, чем к рецептору 81Р4, рецептору 81Р2, рецептору 81Р3 или рецептору 81Р5. Соединение может обладать активностью агониста рецептора или антагониста рецептора по отношению к одному или нескольким рецепторам 81Р.
В другом аспекте фармацевтическая композиция может включать соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.
- 3 026745
В другом аспекте предлагается способ предотвращения или лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, в которых задействована активность рецепторов 81Р, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, может способствовать миелинизации или ремиелинизации. Способ лечения может включать введение соединения по изобретению в клетки для промотирования миелинизации или ремиелинизации.
В другом аспекте, аутоиммунной болезни, хронического воспалительного расстройства, ишемически-реперфузионного повреждения, солидной опухоли, опухолевых метастазов, болезни, ассоциированной с ангиогенезом, болезни сосудов, болевого состояния или острой вирусной болезни у млекопитающего может включать введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, способ предотвращения или лечения неврологической болезни у млекопитающего включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Неврологическая болезнь может быть болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Гентингтона, болезнью двигательных нейронов, боковым амиотрофическим склерозом, рассеянным склерозом, травмой нейронов или ишемией головного мозга. Профилактика или лечение патологического состояния могут включать ремиелинизацию и регенерацию аксонов при рассеянном склерозе, блокирование астроглиоза или активацию микроглии при заболеваниях, связанных с воспалением нервной ткани.
В другом аспекте, способ предотвращения или лечения невропатической боли у млекопитающего включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте, способ предотвращения или лечения аутоиммунной болезни у млекопитающего включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте предусматривается соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении или профилактике рассеянного склероза, аутоиммунной болезни, хронического воспалительного расстройства, астмы, воспалительной невропатии, артрита, отторжения трансплантата, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, красной волчанки, псориаза, ишемически-реперфузионного повреждения, солидной опухоли, опухолевых метастазов, болезни, ассоциированной с ангиогенезом, болезни сосудов, болевого состояния, острой вирусной болезни, воспалительной болезни кишечника, инсулинзависимого диабета или инсулиннезависимого диабета.
В другом аспекте предусматривается использование соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики рассеянного склероза, аутоиммунной болезни, хронического воспалительного расстройства, астмы, воспалительной невропатии, артрита, отторжения трансплантата, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, красной волчанки, псориаза, ишемически-реперфузионного повреждения, солидной опухоли, опухолевых метастазов, болезни, ассоциированной с ангиогенезом, болезни сосудов, болевого состояния, острой вирусной болезни, воспалительной болезни кишечника, инсулинзависимого диабета или инсулиннезависимого диабета.
Другие отличительные признаки или преимущества будут понятны из следующего далее детального описания нескольких вариантов воплощения, а также из прилогаемой формулы изобретения.
- 4 026745
Детальное описание
Раскрытые соединения могут обладать активностью агонистов рецептора или антагонистов рецептора по отношению к одному или нескольким рецепторам §1Р. В частности, соединения могут быть антагонистами §1Р4.
Соединение выбирают из группы, состоящей из:
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-изопропилциклогексипокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(4-этилциклогексипокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(4-бутилциклогексипокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-({6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
- 5 026745
1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-({6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-ип)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-6утилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-пропилпиперидин4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметилЗ-3-метилпиперидин4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил метил ]-4-фенилпипер идин4-карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пергидроазепин-4карбоновой кислоты;
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-гидроксипиперидин-4-карбоновой кислоты;
{1 -[6-(4-трет-бути л циклогексилокси)нафтален-2-ил метил]пипериди н-4-ил}уксусной кислоты;
1-[7-{транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-«6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4- карбоновой кислоты;
1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты и
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-2карбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемых солей.
При использовании в данном документе термин алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту. Предпочтительно алкил содержит от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, без ограничений, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, ннонил или н-децил.
Алкилен относится к двухвалентной алкильной группе. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкилен присоединен к остальной части молекулы с помощью простой связи и к радикальной группе с помощью простой связи. Точками присоединения алкилена к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть один атом углерода или любые два атома углерода углеродной цепи.
При использовании в данном документе термин галоидалкил относится к алкилу, определенному в данном документе, замещенному одной или несколькими галоидными группами, определенными в данном документе. Предпочтительно галоидалкил может быть моногалоидалкилом, дигалоидалкилом
- 6 026745 или полигалоидалкилом, включая пергалоидалкил. Моногалоидалкил может содержать один йод, бром, хлор или фтор как заместитель. Дигалоидалкильные и полигалоидалкильные группы могут быть замещены двумя или больше одинаковыми галоидными атомами или комбинацией разных галоидных групп. Неограничивающие примеры галоидалкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалоидалкил относится к алкилу, все атомы водорода которого замещены атомами галоидов. Предпочтительными галоидалкильными группами являются трифторметил и дифторметил.
Галоген или галоид могут быть фтором, хлором, бромом или йодом.
При использовании в данном документе термин гидроксиалкил относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими гидроксигруппами (т.е. -ОН).
При использовании в данном документе термин алкенил относится к олефинненасыщенной разветвленной или линейной группе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь. Алкенильные группы включают, без ограничений, 1-пропенил, 2-пропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, гексенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и т.п.
При использовании в данном документе термин алкокси относится к алкил-О-, где алкил был определен выше. Типичные примеры алкокси включают, без ограничений, метокси, этокси, пропокси, 2пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и т.п. Предпочтительно алкоксигруппы содержат приблизительно 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, приблизительно 1-4 атомов углерода.
При использовании в данном документе термин галоидалкокси относится к галоидалкил-О-, где галоидалкил был определен выше. Типичными примерами галоидалкокси групп являются трифторметокси, дифторметокси и 1,2-дихлорэтокси. Предпочтительно галоидалкоксигруппы содержат приблизительно 1-6 атомов углерода, более предпочтительно приблизительно 1-4 атома углерода.
При использовании в данном документе термин алкоксиалкил относится к алкильной группе, определенной в данном документе, замещенной одной или несколькими алкоксигруппами, определенными в данном документе.
При использовании в данном документе термин карбоциклил относится к насыщенным или частично ненасыщенным (но не ароматическим) моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группа, состоящим из 3-14 атомов углерода, предпочтительно 3-9 или более предпочтительно 3-8 атомов углерода. Карбоциклилы включают конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы. Термин карбоциклил охватывает циклоалкильные группы. Термин циклоалкил относится к полностью насыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам, состоящим из 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-9 или более предпочтительно 3-8 атомов углерода. Типичные моноциклические карбоциклильные группы включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или циклогексенил. Типичные бициклические карбоциклильные группы включают борнил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6триметилбицикло[3.1.1]гептил или бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические карбоциклильные группы включают адамантил.
При использовании в данном документе термин галоидциклоалкил относится к циклоалкилу, определенному в данном документе, замещенному одной или несколькими галоидными группами, определенными в данном документе. Предпочтительно галоидциклоалкил может представлять собой моногалоидциклоалкил, дигалоидциклоалкил или полигалоидциклоалкил, включая пергалоидциклоалкил. Моногалоидциклоалкил может содержать один йод, бром, хлор или фтор в качестве заместителя. Дигалоидциклоалкильные и полигалоидциклоалкильные группы могут быть замещены двумя или более одинаковыми атомами галоидов или комбинацией разных галоидных групп.
При использовании в данном документе термин циклоалкенил относится к олефинненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам, состоящим из 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-9 или более предпочтительно 3-8 атомов углерода, и имеющим одну или несколько двойных связей. Типичные моноциклические циклоалкенильные группы включают, без ограничений, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и т.п. Типичные бициклические циклоалкенильные группы включают, без ограничений, бицикло[2.2.1]гепт-5-енил и бицикло[2.2.2]окт-2-енил.
При использовании в данном документе термин циклоалкокси относится к циклоалкил-О-, где циклоалкил был определен выше.
При использовании в данном документе термин галоидциклоалкокси относится к галоидциклоалкил-О-, где галоидциклоалкил был определен выше.
При использовании в данном документе термин циклоалкоксиалкил относится к алкильной группе, определенной в данном документе, замещенной одной или несколькими циклоалкокси группами, определенными данном документе.
Термин бициклический или бициклическая кольцевая система, при использовании в данном документе, может включать конденсированную кольцевую систему, мостиковую кольцевую систему или
- 7 026745 спирокольцевую систему.
Термин конденсированная кольцевая система, при использовании в данном документе, представляет собой кольцевую систему, содержащую два или три кольца (предпочтительно два кольца), независимо выбранные из карбоциклических, гетероциклических, арильных или гетероарильных колец, имеющих одну общую сторону. Конденсированная кольцевая система может содержать 4-15 кольцевых атомов, предпочтительно, 5-10 кольцевых атомов. Примеры конденсированных кольцевых систем включают октагидроизохинолин-2(1Н)-ил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразинил и декагидроизохинолинил.
Термин мостиковая кольцевая система, при использовании в данном документе, обозначает кольцевую систему, имеющую карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, в котором два несмежных атома кольца соединены (с образованием мостика) одним или несколькими (предпочтительно, от одного до трех) атомами. Мостиковая кольцевая система может иметь более одного мостика в кольцевой системе (например, адамантил). Мостиковая кольцевая система может содержать 6-10 кольцевых атомов, предпочтительно 7-10 кольцевых атомов. Примеры мостиковых кольцевых систем включают адамантил, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, бицикло[2.2.2]октанил, 3азабицикло[3.1.1]гептанил, бицикло[2.2.1]гептанил, (1К,5§)-бицикло[3.2.1]октанил, 3азабицикло[3.3.1]нонанил и бицикло[2.2.1]гептанил. Более предпочтительно мостиковую кольцевую систему выбирают из группы, состоящей из 9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ила, 8-азабицикло[3.2.1]октанила и бицикло[2.2.2]октанила.
Термин спиро-кольцевая система, при использовании в данном документе, обозначает кольцевую систему, имеющую два кольца, каждое из которых независимо выбирают из карбоциклила или гетероциклила, где две кольцевые структуры имеют один общий атом. Спиро-кольцевые системы содержат от 5 до 14 кольцевых атомов. Примеры спиро-кольцевых систем включают 2-азаспиро[3.3]гептанил, спиропентанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,7-диазаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, 6окса-9-азаспиро[4.5]деканил, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил и 2,8диазаспиро[4.5]деканил.
Термин арил относится к моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 14 атомов углерода в кольцевой части. В одном варианте воплощения, термин арил относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 10 атомов углерода. Типичные примеры арильных групп включают фенил, нафтил, флуоренил и антраценил.
Термин арил также относится к бициклической или трициклической группе, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и сконденсировано с одним или двумя неароматическими углеводородными кольцами. Неограничивающие примеры включают тетрагидронафталин, дигидронафталенил и инданил.
При использовании в данном документе термин гетероциклил относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей от 3 до 15 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых является гетероатомом и до 10 из которых могут быть гетероатомами, где гетероатомы независимо выбирают из О, δ и N и где N и δ могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. В одном варианте воплощения гетероциклил является 3-8-членным моноциклическим. В другом варианте воплощения гетероциклил является 6-12-членным бициклическим. В еще одном варианте воплощения, гетероциклил является 1015-членной трициклической кольцевой системой. Гетероциклильная группа может быть присоединена по гетероатому или по атому углерода. Гетероциклилы включают конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Термин гетероциклил охватывает гетероциклоалкильные группы. Термин гетероциклоалкил относится к полностью насыщенному моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклилу, содержащему 3-15 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых является гетероатомом, и до 10 из которых могут быть гетероатомами, где гетероатомы независимо выбирают из О, δ и N и где N и δ могут быть необязательно окисленными до различных степеней окисления. Примеры гетероциклилов включают дигидрофуранил, [1,3]диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, пиперазинил, 1,3-диоксолан, имидазолидинил, имидазолинил, пирролидин, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3диоксан, 1,3-дитианил, оксатианил, тиоморфолинил, оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксазепинил и диазепинил.
Термин спирогетероциклоалкил, при использовании в данном документе, обозначает гетероциклоалкил, имеющий один общий кольцевой атом с группой, к которой он присоединен. Спирогетероциклоалкильные группы могут содержать от 3 до 15 кольцевых атомов. В предпочтительном варианте воплощения, спирогетероциклоалкил содержит от 3 до 8 кольцевых атомов, выбранных из углерода, азота, серы и кислорода, и является моноциклическим.
При использовании в данном документе термин гетероарил относится к 5-14-членным моноциклическим, бициклическим, или трициклическим кольцевым системам, содержащим от 1 до 10 гетероатомов, независимо выбранных из N О или δ, где N и δ могут быть необязательно окисленными до различ- 8 026745 ных степеней окисления, и где по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе является ароматическим. В одном варианте воплощения гетероарил является моноциклическим и содержит 5 или 6 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают пиридил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и тетразолил. В другом варианте воплощения гетероарил является бициклическим и содержит от 8 до 10 кольцевых атомов. Примеры бициклических гетероарильных групп включают индолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, индазолил, индолинил, изоиндолил, индолизинил, бензамидазолил, хинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,2-Л]пиримидин.
Амино представляет собой группу, имеющую формулу ΝΗ2-. Термин Ν-алкиламино обозначает аминогруппу, в которой один из атомов водорода замещен на алкильную группу. Термин Ν,Νдиалкиламино обозначает аминогруппу, в которой каждый из атомов водорода замещен на алкильную группу, которые могут быть одинаковыми или разными.
Термин триалкилсилил относится к (алкил)3-8,-. где все алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
Число атомов углерода в группе обозначается в данном документе индексами Сх-хх, где х и хх являются целыми числами. Например, С1-4алкил обозначает алкильную группу, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода; С1-6- обозначает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; С6-10арил обозначает арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода; С1-4галоидалкил обозначает галоидалкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
Раскрытые соединения могут содержать в молекуле один или несколько асимметричных центров. В соответствии с данным описанием, любая структура без указания стереохимии должна пониматься как охватывающая все различные оптические изомеры (например, диастереомеры и энантиомеры) в чистой или по существу чистой форме, а также их смеси (такие как рацемическая смесь или энантиомерно обогащенная смесь). Специалистам хорошо известно, как получить такие оптически активные формы (например, разделением рацемической формы методами перекристаллизации, синтезом из оптическиактивных исходных материалов, хиральным синтезом, или хроматографическим разделением с использованием хиральной неподвижной фазы). Соединения могут быть изотопно мечеными соединениями, например, соединениями, включающими различные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода или хлора. Раскрытые соединения могут существовать в таутомерных формах, и предусматриваются смеси и отдельные индивидуальные таутомеры. В дополнение к этому, некоторые соединения могут проявлять полиморфизм.
Соединение по изобретению может модулировать активность рецепторов §1Р. Соединение по изобретению может обладать активностью агониста или антагониста рецептора 81Р. Соединение может быть селективным к рецептору §1Р4. Соединение может быть селективным антагонистом §1Р4. Селективный может означать, что соединение связывается с рецептором (или относительно маленькой группой родственных молекул или белков) в сложной смеси или, другими словами, при экспозиции различными близко родственными типами рецепторов, соединение может предпочтительно связываться только с одним из типов рецепторов. Соединение может обладать афинностью к рецептору §1Р4, по меньшей мере в 100 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 5 раз или по меньшей мере в 2 раза большей, чем к рецептору 81Р4, рецептору 81Р2, рецептору 81Р3 или рецептору 81Р5.
Ингибитор в §1Р4-медиируемой активности может блокировать взаимодействие 81Р с рецептором 81Р4. Например, ингибитор может быть антагонистом рецептора §1Р4. Антагонист может быть молекулой, обладающей аффинностью к рецептору, но не индуцирующей активность или специфическую активность рецептора. Антагонист может связываться с рецептором §1Р4 с величиной 1С50 менее 1 мкМ, менее 750 нМ, менее 500 нМ, менее 250 нМ или менее 100 нМ. Антагонист может связываться с рецептором §1Р4 с величиной 1С50 в интервале значений от 1 нМ до 1 мкМ, от 1 до 500 нМ, от 10 до 250 нМ, от 25 до 100 нМ или от 50 до 100 нМ.
Соединения могут также промотировать дифференциацию клеток-предшественников олигодендроцитов. Соединения могут способствовать миелинизации или ремиелинизации.
Модулятор 81Р относится к соединению или композиции, способным индуцировать детектируемое изменение активности рецептора 81Р ίη νίνο или ίη νίίτο (например, по меньшей мере 10% увеличения или снижения активности §1Р при измерении данным методом анализа, таким как биотест, описанный в примерах и известный специалистам. Рецептор 81Р относится ко всем субтипам рецептора 81Р (например, рецепторам §1Р, §1РЬ 81Р2, 81Р3, 81Р4 или §1Р5), если не будет указан конкретный субтип. Специалистам хорошо известно, как определить активность агониста или антагониста 81Р с использованием стандартных тестов, описанных в данном документе, или с использованием других подобных тестов, которые хорошо известны специалистам. В некоторых случаях, в зависимости от типа клеток и используемых условий, модулятор 81Р может обладать активностью агониста или антагониста, даже для одного и того же субтипа рецепторов.
Биологические эффекты модулятора 81Р могут изменяться в зависимости от того, обладает соединение активностью агониста или антагониста рецептора 81Р. Потенциальные области применения моду- 9 026745 лятора 81Р включают, без ограничений, профилактику или лечение патологического состояния или симптома у млекопитающего. Например, состояние может включать астму, воспалительные невропатии, артрит, красную волчанку, псориаз, ишемически-реперфузионное повреждение, солидную опухоль, опухолевые метастазы, болезни, ассоциированные с ангиогенезом, болезнь сосудов, болевое состояние, острую вирусную болезнь или инсулинзависимый диабет и инсулиннезависимый диабет. Состояние может изменять миграцию лимфоцитов как способ лечения невропатической боли, индуцированной воспалением боли (например, в тех случаях, когда задействованы простагландины) или лечения аутоиммунных патологий, таких как увеит, диабет типа I, ревматоидный артрит, хронические воспалительные расстройства, воспалительные болезни кишечника (например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), рассеянный склероз и в стентах с лекарственным покрытием. Дополнительные области применения могут включать лечение дегенеративных болезней мозга, болезней сердца, раков или гепатита С. См., например, АО 2005/085295, АО 2004/010987, АО 03/097028 и АО 2006/072562, каждый из которых целиком включен сюда в качестве ссылки.
Класс агонистов рецептора 81Р описан во временной заявке США № 60/956111, поданной 15 августа 2007 г., и РСТ/И82008/073378, поданной 15 августа 2008 г., каждая из которых целиком включена сюда в качестве ссылки. См. также временную заявку США № 61/231539, поданную 5 августа 2009 г., и РСТ/и82010/44607, поданную 5 августа 2010 г., каждая из которых целиком включена сюда в качестве ссылки.
Дополнительные потенциальные области применения модулятора 81Р включают, без ограничений, профилактику или лечение патологического состояния или симптома у млекопитающего. Например, состояние может включать ингибированную клеточную миграцию клеток-предшественников олигодендроцитов (ОРС). Потенциальные области применения антагониста рецептора 81Р и селективных антагонистов рецепторов типа §1Р4 включают, в частности, без ограничений, профилактику или лечение патологического состояния или симптома у млекопитающего.
Лечение рассеянного склероза включает лечение различных форм болезни, включая рецидивирующе-ремиттирующую, хронически прогрессирующую, и агонисты/антагонисты рецептора 81Р могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими агентами для облегчения проявлений и симптомов болезни, а также профилактически.
В дополнение к этому, раскрытые соединения могут быть использованы для изменения миграции лимфоцитов как способ увеличения продолжительности выживания аллотрансплантата, например, трансплантации, включая трансплантаты солидных органов, лечение болезни трансплантат против хозяина, трансплантации костного мозга и т.п.
В дополнение к этому, раскрытые соединения могут быть пригодными для ингибирования §1Рлиазы. §1Р-лиаза представляет собой внутриклеточный фермент, который необратимо разрушает §1Р. Ингибирование 81Р-лиаза нарушает миграцию лимфоцитов с сопутствующей лимфопенией. Соответственно, ингибиторы §1Р-лиазы могут быть пригодными для модулирования функции иммунной системы. Таким образом, раскрытые соединения могут быть использованы для ингибирования §1Р-лиазы. Это ингибирование может быть взаимосвязанным с активностью рецептора 81Р, или быть независимым от активности любого рецептора 81Р.
В дополнение к этому, раскрытые соединения могут быть пригодны для использования в качестве антагонистов каннабиноидного рецептора СВ!.
Антагонизм СВ! ассоциирован со снижением веса тела и улучшением профилей липидов крови. Антагонизм СВ1 может быть взаимосвязанным с активностью рецептора 81Р, или быть независимым от активности любого рецептора 81Р.
В дополнение к этому, раскрытые соединения могут быть пригодны для ингибирования группы 1УА цитозольной РЬА2 (цитозольной фосфолипазы А2, еРЬА2). сРЬА2 катализирует высвобождение эйкозановых кислот (например, арахидоновой кислоты). Эйкозановые кислоты трансформируются в провоспалительные эйкозаноиды, такие как простагландины и лейкотриены. Таким образом, раскрытые соединения могут быть пригодны для использования в качестве противовоспалительных агентов. Такое ингибирование может быть взаимосвязано с активностью рецептора 81Р, или быть независимым от активности любого рецептора 81Р.
В дополнение к этому, раскрытые соединения могут быть пригодны для ингибирования мультисубстратной липидной киназы (МиЬК). МиЬК экспрессируется с высокими уровнями во многих человеческих опухолевых клетках, и потому ее ингибирование может замедлять рост или распространение опухолей.
Фармацевтические композиции могут включать соединения по изобретению. Более конкретно, могут быть приготовлены фармацевтические композиции таких соединений с использованием стандартных фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, солюбилизаторов и стабилизаторов, известных квалифицированным специалистам. Например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, или ее соль, аналог, производное, или модификацию, как описано в данном документе, используется для введения соответствующего соединения субъекту.
Соединения по изобретению являются пригодными для лечения болезни или расстройства, вклю- 10 026745 чающего введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически приемлемого количества соединения по изобретению, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Аксоны и дендриты могут отходить от нейронов. Дистальный конец отходящего аксона или нейрита может включать специализированный участок, известный как ростовой конус. Ростовые конусы могут ощущать локальное окружение и могут направлять рост аксона в сторону нейронной клетки-мишени.
Ростовые конусы могут реагировать на внешние стимулы, например, поверхностную адгезионную способность, факторы роста, нейротрансмиттеры и электрические поля. Ростовые конусы могут продвигаться со скоростью одного-двух миллиметров в день. Ростовой конус может обследовать область впереди и по обе стороны с помощью отростков, называемых ламеллоподиями и филоподиями. В тех случаях, когда отросток входит в контакт с неблагоприятной поверхностью, он может отодвинуться. В тех случаях, когда отросток входит в контакт с благоприятной для роста поверхностью, он может продолжать продвигаться и направлять ростовой конус в эту сторону. Когда ростовой конус достигнет соответствующей клетки-мишени, может образовываться синаптическая связь.
На функцию нервной клетки могут влиять контакты между нейронами и другими клетками, находящимися в их ближайшем окружении (КибкЬаикег, е! а1., 1988, ΡΗνκίοΙ. Кеу. 68:819, которая целиком включена сюда в качестве ссылки). Такие клетки могут включать специализированные глиальные клетки, олигодендроциты в центральной нервной системе (ЦНС) и шванновские клетки в периферической нервной системе (ПНС), которые могут создавать вокруг нейронального аксона миелиновую оболочку (Ьешке, 1992, в: Ап 1п!гобисЬоп ΐο Мо1еси1аг ИеигоЪю1оду, Ζ. На11, Еб., р. 281, §1иаиег, каждая из которых целиком включена сюда в качестве ссылки).
Нейроны ЦНС могут обладать врожденным потенциалом к регенерации после повреждений, но эта их способность может ингибироваться ингибиторными белками, присутствующими в миелине (Βήΐίίδ е! а1., 2001, Иеигоп 30:11-14; 1опе8 е! а1., 2002, 1. Иеигокст 22:2792-2803; Огннре е! а1., 2002, 1. Иеигокст 22:3144-3160, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок).
Было охарактеризовано несколько миелин-ингибирующих белков, присутствующих в олигодендроцитах. Известные примеры миелин-ингибирующих белков могут включать ИодоА (СЬеп е! а1., Иа!иге, 2000, 403, 434-439; Огапбрге е! а1., Иа!иге 2000, 403, 439-444, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок), миелин-ассоциированный гликопротеин (МАО) (МсКеггасЬег е! а1., 1994, Иеигоп 13:805811; МикЬорабЬуау е! а1., 1994, Иеигоп 13:757-767, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок) или гликопротеин олигодендроцитов (ОМ-др), М1ко1 е! а1., 1988, 1. Се11. Вю1. 106:1273-1279, которые все целиком включены сюда в качестве ссылок). Каждый из этих белков может быть лигандом нейронального рецептора Иодо-1 (ИдК1; Аапд е! а1., Иа!иге 2002, 417, 941-944; Огапбрге е! а1., Иа!иге 2000, 403, 439-444; СЬеп е! а1., Иа!иге, 2000, 403, 434-439; Иотешсош е! а1., Иеигоп 2002, опубликовано онлайн 28 июня 2002 г., которые все целиком включены сюда в качестве ссылок).
Рецептор Иодо-1 (ИдК1) может быть ΟΡΙ (гликозилфосфатидилинозитол)-заякоренным мембранным белком, содержащим 8 лейцин-богатых повторов (Роит1ег е! а1., 2001, Иа!иге 409:341-346, которая целиком включена сюда в качестве ссылки). При взаимодействии с ингибирующими белками (например, ИодоА, МАО и ОМ-др), комплекс ИдК1 может трансдуцировать сигналы, приводящие к коллапсу ростового конуса и ингибированию разрастания нейрита.
Существует потребность в молекулах и способах ингибирования ИдК1-медиируемого коллапса ростового конуса и возникающего вследствие этого ингибирования разрастания нейрита. Дополнительно, существует потребность в молекулах, которые увеличивают нейрональное выживание и регенерацию аксонов, в особенности, для лечения болезни, расстройства или травм, связанных с повреждением аксонов, гибелью нейрональных клеток или олигодендроцитов, демиелинизацией или дисмиелинизацией, или вообще относящихся к нервной системе.
Такие болезни, расстройства или поражения могут включать, без ограничений, рассеянный склероз (М§), прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (РМЬ), энцефаломиелит (ЕРЬ), центральный понтийный миелиноз (СРМ), адренолейкодистрофию, болезнь Александера, болезнь ПелицеусаМерцбахера (ΡМΖ), глобоидно-клеточную лейкодистрофию (болезнь Краббе) и валлеровское перерождение, ретробульбарный неврит, поперечный миелит, боковой амиотрофический склероз (АЬ§), болезнь Г ентингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, травму спинного мозга, травматическое повреждение мозга, пострадиационное поражение, неврологические осложнения химиотерапии, инсульт, острую ишемическую нейропатию зрительного нерва, дефицит витамина Е, синдром Фриедрих-подобной атаксии с селективным дефицитом витамина Е, АК, синдром Бессена-Корнцвейга, синдром МаркиафавыБиньями, метахроматическую лейкодистрофию, тригеминальную невралгию или периферический паралич лицевого нерва. Наиболее распространенной из этих болезней может быть рассеянный склероз (РС), поражающий приблизительно 2,5 миллиона человек во всем мире.
РС может начинаться с рецидивирующе-ремиттирующего течения неврологического процесса, которое затем может прогрессировать до хронической фазы с усиливающимся неврологическим поражением. РС может быть ассоциирован с разрушением миелина, олигодендроцитов или аксонов, локализованных на участках хронического поражения. Демиелинизация, наблюдающаяся при РС, не всегда может
- 11 026745 быть постоянной и на ранних стадиях болезни была задокументирована ремиелинизация. Для ремиелинизации нейронов могут требоваться олигодендроциты.
Могут быть доступны различные модифицирующие течение болезни схемы лечения РС, включая использование кортикостероидов и иммуномодуляторов, таких как интерферон-бета или тисабри (ТукаЪй®). В дополнение к этому, вследствие центральной роли олигодендроцитов и миелинизации в РС, были попытки разработки терапий, направленных на увеличение числа олигодендроцитов или усиление миелинизации. См., например, Сойеи е! а1., И8 Ра!. Νο. 5574009; СЬаид е! а1., N. Еи§1. I. Меб. 346: 165-73 (2002), которые все целиком включены сюда в качестве ссылок. Однако, продолжает существовать неотложная потребность в создании дополнительных терапий РС и других расстройств, связанных с демиелинизацией и дисмиелинизацией.
Соединение по изобретению может способствовать миелинизации или ремиелинизации. Способ может включать введение в клетки соединения по изобретению. Способ промотирования дифференциации клеток-предшественников олигодендроцитов может включать введение в клетки соединения по изобретению. Способ лечения рассеянного склероза может включать введение соединения по изобретению субъекту.
Доза соединения по изобретению, которая вводится субъекту, может составлять менее 10 мкг, менее 25 мкг, менее 50 мкг, менее 75 мкг, менее 0,10 мг, менее 0,25 мг, менее 0,5 мг, менее 1 мг, менее 2,5 мг, менее 5 мг, менее 10 мг, менее 15 мг, менее 20 мг, менее 50 мг, менее 75 мг, менее 100 мг или менее 500 мг.
Введение может включать местное, энтеральное, парентеральное, трансдермальное, трансмукозальное, ингаляционное, интрацистернальное, эпидуральное, интравагинальное, внутривенное, внутримышечное, подкожное, интрадермальное или интравитреальное введение.
Продолжительность введения может составлять менее 30 с, менее 1 мин, приблизительно 1 мин, от 1 до 5 мин, от 5 до 10 мин, от 10 до 20 мин, от 20 до 30 мин, от 30 мин до 1 ч, от 1 до 3 ч, от 3 до 6 ч, от 6 до 12 ч, от 12 до 24 ч, более 24 ч.
Введение ингибитора или соединение может включать многократное введение. Период времени между введениями может составлять менее 30 с, менее 1 мин, приблизительно 1 мин, от 1 до 5 мин, от 5 до 10 мин, от 10 до 20 мин, от 20 до 30 мин, от 30 мин до 1 ч, от 1 до 3 ч, от 3 до 6 ч, от 6 до 12 ч, от 12 до 24 ч, более 24 ч.
Период времени между последовательными введениями может составлять менее 30 с, менее 1 мин, приблизительно 1 мин, от 1 до 5 мин, от 5 до 10 мин, от 10 до 20 мин, от 20 до 30 мин, от 30 мин до 1 ч, от 1 до 3 ч, от 3 до 6 ч, от 6 до 12 ч, от 12 до 24 ч, от 24 до 48 ч, от 48 до 72 ч, от 72 ч до 1 недели или от 1 до 2 недель.
Введение ингибитора или соединения в клетки может включать клетки ίη νίίτο или ίη νίνο системы или модели. Клетки могут быть частью клеточной линии. Клеточная линия может быть первичной или вторичной клеточной линией. Клеточная линия может быть бессмертной клеточной линией. Клетки могут быть разрушены и иметь вид клеточного лизата. Клетки могут быть частью живого организма, т.е., субъекта, например, млекопитающего. Млекопитающее может включать крысу, мышь, песчанку, хомяка, кролика или человека. Человек может быть субъектом или пациентом.
Способ может дополнительно включать контроль какой-либо характеристики образца или субъекта. Образец может быть извлечен из субъекта. Например, образец может включать образец клеток или ткани субъекта. Образец может включать кровь, плазму или нейрональную ткань, включая нейроны или глиальные клетки. Образец также может оставаться в субъекте. Например, образец может быть тканью или клетками внутри пациента, за которыми проводится наблюдение.
Способ может дополнительно включать обеспечение не подвергнутых воздействию контрольных клеток, образца или субъекта и измерение характеристики образца не подвергнутых воздействию контрольных клеток, образца или субъекта.
Характеристика может включать присутствие или отсутствие молекулы, концентрацию молекулы, например, основного белка миелина, миелин-ассоциированного гликопротеина или гликопротеина миелина олигодендроцитов. В некоторых вариантах воплощения, определение присутствия молекулы может включать определение концентрации молекулы, определение степени чистоты молекулы или определение количества молекулы.
Характеристика может быть проводимостью ткани или клетки. Характеристика может быть излучением, например, электромагнитным излучением.
Контроль характеристики может включать одно лишь наблюдение характеристики образца или субъекта. Контроль характеристики может включать контроль характеристики до того, как соединение по изобретению будет введено в образец или субъекту. Контроль характеристики может включать контроль характеристики после того, как соединение будет введено в образец или субъекту. Контроль характеристики может включать контроль характеристики после того, как в образец или субъекту будет введена известная концентрация соединения.
Контроль характеристики образца или субъекта может включать наблюдение за характеристикой с помощью микроскопа. Контроль характеристики композиции может включать измерение характеристи- 12 026745 ки с помощью микроскопа. Контроль характеристики композиции может включать контроль характеристики с использованием фотоснимков или видеозаписей. Фотографирование или видеозапись может производиться на пленку или в цифровой форме. Контроль характеристики может включать проведение сканирования, например, магнитно-резонансной визуализации (ΜΚΙ) или компьютерной томографии (СТ).
Промотирование миелинизации, ремиелинизации или дифференциации клеток-предшественников олигодендроцитов может предотвращать или может лечить патологическое состояние или симптом у млекопитающего. Патологическое состояние может быть рассеянным склерозом, аутоиммунными болезнями, хроническими воспалительными расстройствами, астмой, воспалительными невропатиями, артритом, отторжением трансплантата, болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом, красной волчанкой, псориазом, ишемически-реперфузионными повреждениями, солидными опухолями и опухолевыми метастазами, болезнью, ассоциированной с ангиогенезом, болезнями сосудов, болевыми состояниями, острыми вирусными заболеваниями, воспалительной болезнью кишечника, инсулинзависимым диабетом или инсулиннезависимым диабетом.
Соединение может быть введено в виде фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может включать соединение по изобретению. Более конкретно, соединение по изобретению может быть приготовлено в виде фармацевтических композиций с использованием стандартных фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, солюбилизаторов и стабилизаторов, известных квалифицированным специалистам. Например, фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, или его соль, аналог, производное или модификацию, как описано в данном документе, может быть использована для введения субъекту соответствующего соединения.
Соединение по изобретению может быть пригодным для лечения болезни или расстройства, например, в способе, включающем введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически приемлемого количества соединения по изобретению, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
В тех случаях, когда соединение по изобретению может быть достаточно основным или кислотным для образования стабильных нетоксичных кислых или основных солей, может быть приемлемым приготовление и введение соединений в виде фармацевтически приемлемых солей. Примерами фармацевтически приемлемых солей могут быть органические соли присоединения кислоты, полученные с кислотами, образующими физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат или α-глицерофосфат. Также могут быть приготовлены неорганические соли, включая гидрохлоридные, сульфатные, нитратные, бикарбонатные и карбонатные соли.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием стандартных процедур, хорошо известных специалистам, например, путем проведения реакции достаточно основного соединения, такого как амин, с пригодной кислотой, дающей физиологически приемлемый анион. Также могут быть приготовлены соли карбоновых кислот с щелочным металлом (например, натрием, калием или литием) или щелочноземельным металлом (например, кальцием).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть приготовлены из неорганических и органических оснований. Соли неорганических оснований могут включать, без ограничений, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция или магния. Соли, полученные из органических оснований, могут включать, без ограничений, соли первичных, вторичных или третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенные алкил)амины, три(замещенные алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенные алкенил)амины, три(замещенные алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенный циклоалкиламин, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенный циклоалкениламин, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, или смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два из заместителей амина могут быть разными и могут быть алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклоалкенилом, замещенным циклоалкенилом, арилом, гетероарилом или гетероциклическим радикалом и т.п. Также могут быть включены амины, в которых два или три заместителя, вместе с азотом аминогруппы, образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Неограничивающие примеры аминов могут включать изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Νалкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин или Ν-этилпиперидин и т.п. Могут быть пригодными другие производные карбоновой кислоты, например, амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, низшие алкилкарбоксамиды или диалкилкарбоксамиды и т.п.
Соединение по изобретению, приготовленное в виде фармацевтической композиции и введенное
- 13 026745 хозяину-млекопитающему, такому как пациент, в виде различных форм, адаптированных к выбранному пути введения, например, перорально или парентерально, в виде глазных капель, внутривенным, внутримышечным, местным или подкожным путями.
Таким образом, соединение по изобретению может быть системно введено, например, перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный разбавитель или усвояемый съедобный носитель. Они могут быть заключены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, могут быть спрессованы в таблетки, или могут быть включены непосредственно в пищевые продукты рациона пациента. Для перорального терапевтического введения, активное соединение может быть объединено с одним или несколькими эксципиентами и использовано в виде таблеток для приема внутрь, таблеток для рассасывания в щечном кармане, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов или облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать, по меньшей мере, приблизительно 0,1% активного соединения. Процентное содержание в композициях и препаратах может, конечно, меняться и может условно составлять от приблизительно 2 до приблизительно 60% от веса данной дозированной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях может быть таким, чтобы оно обеспечивало получение эффективной дозы.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п могут включать следующие материалы: связующие, такие как трагакант, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; распушивающий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; или подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам, или может быть добавлено вкусовое вещество, такое как перечная мята, винтергриновое масло или вишневый ароматизатор. В тех случаях, когда дозированная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к материалам вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или иначе модифицировать физическую форму твердой дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут иметь покрытие из желатина, воска, шеллака или сахара и т.п. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил- или пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусовое вещество, такое как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любой материал, используемый для приготовления любой дозированной лекарственной формы, должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. В дополнение к этому, активное соединение может быть включено в препараты и устройства с замедленным высвобождением.
Активное соединение также может быть введено внутривенно или интраперитонеально путем инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его солей могут быть приготовлены в воде, необязательно смешанной с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смесях и в маслах. В обычных условиях хранения и применения, такие препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Типичные фармацевтические дозированные формы для инъекции или инфузии могут содержать стерильные водные растворы или дисперсии, или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, адаптированный для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекции или инфузии, необязательно, инкапсулированных в липосомах. Во всех случаях, конечная дозированная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях изготовления и хранения. Жидкий носитель или среда могут быть растворителем или жидкой дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и т.п.), растительные масла, или нетоксичные глицериновые сложные эфиры и их смеси. Требуемая текучесть может поддерживаться, например, путем формирования липосом, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий или путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты или тимеросала и т.п. Во многих случаях, предпочтительным является включение изотонических агентов, например, Сахаров, буферов или хлорида натрия. Пролонгированное всасывание композиций для инъекций может обеспечиваться путем использования в композициях агентов, замедляющих всасывание, например, алюминия моностеарата или желатина.
Стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены путем включения активного соединения в требуемое количество соответствующего растворителя с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости, с последующей стерилизацией на фильтре. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, предпочтительными способами приготовления могут быть методики вакуумной сушки и сушки вымораживанием, которые могут давать порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желательный ингредиент, присутствующий в предварительно подвергнутых стерилизации фильтрованием растворах.
Для местного введения соединение по изобретению может быть нанесено в чистом виде, например,
- 14 026745 в тех случаях, когда они представляют собой жидкости. Однако обычно может быть желательным наносить их на кожу в виде композиций или составов, в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым веществом или жидкостью.
Типичные твердые носители могут включать тонкодисперсные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и т.п. Пригодные жидкие носители включают воду, спирты или гликоли или смеси вода-спирт/гликоль, в которых соединения по настоящему изобретению могут быть растворены или диспергированы в эффективных количествах, необязательно, с помощью нетоксичных поверхностно-активных веществ. Адъюванты, такие как ароматизаторы и дополнительные антимикробные агенты, могут быть добавлены для оптимизации свойств для данных условий применения. Г отовые жидкие композиции могут быть нанесены с помощью впитывающих тампонов, использованы для пропитки бинтов и других перевязочных материалов, или нанесены разбрызгиванием на пораженный участок с помощью насосных или аэрозольных распылителей.
Загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли или сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные материалы, также могут быть использованы с жидкими носителями с образованием намазываемых паст, гелей, жидких мазей, мыл и т.п., для нанесения непосредственно на кожу пользователя.
Примеры пригодных дерматологических композиций, которые могут быть использованы для нанесения соединений по изобретению на кожу, известны специалистам; например, см. 1асс|ие1 е! а1. (патент США № 4608392), Сепа (патент США № 4992478), 8шкк е! а1. (патент США № 4559157) и \Уог1/шап (патент США № 4820508), которые все целиком включены сюда в качестве ссылок.
Пригодные дозировки соединений по изобретению могут быть определены путем сравнения их ίη νίίΓΟ активности и ίη νίνο активности на животных моделях. Способы экстраполяции доз, эффективных для мышей и других животных, на людей, известны специалистам; например, см. патент США № 4938949, который целиком включен сюда в качестве ссылки.
Обычно, концентрация соединения (соединений) по изобретению в жидкой композиции, такой как лосьон, может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 25 мас.%, предпочтительно приблизительно 0,5-10 мас.%.
Концентрация в полутвердой или твердой композиции, такой как гель или порошок, может составлять приблизительно 0,1-5 мас.%, предпочтительно приблизительно 0,5-2,5 мас.%, от общего веса композиции.
Количество соединения или его активной соли или производного, необходимое для использования при лечении, может меняться в зависимости не только от конкретной выбранной соли, но также от пути введения, характера состояния, лечение которого проводится, и возраста и состояния пациента, и может в конечном итоге определяться на усмотрение лечащего или клинического врача. В общем, однако, доза может иметь значение в интервале от приблизительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг веса тела в день.
Соединение можно удобно вводить в виде дозированной лекарственной формы; например, содержащей от 0,01 до 10 мг или от 0,05 до 1 мг активного ингредиента на дозированную лекарственную форму. В некоторых вариантах воплощения может быть пригодной доза, равная 5 мг/кг или меньше.
Активный ингредиент может быть введен для достижения желательной пиковой концентрации активного соединения в плазме. Желательная пиковая концентрация в плазме может составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 75 мкМ, предпочтительно от приблизительно 1 до 50 мкМ или от приблизительно 2 до приблизительно 30 мкМ. Этого можно достичь, например, с помощью внутривенной инъекции 0,05-5% раствора активного ингредиента, необязательно, в физиологическом растворе, или путем перорального введения в виде болюса, содержащего от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента.
Желательная доза может условно иметь вид разовой дозы или кратных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например, по две, три, четыре или больше поддоз в день. Поддоза сама по себе может быть дополнительно разделена, например, на ряд отдельных приемов через неопределенные промежутки времени; таких как многократные ингаляции из инсуфлятора или путем введения множества капель в глаз.
Раскрытый способ может включать набор, содержащий соединение по изобретению и инструктивные материалы, описывающие введение соединения или композиции, содержащей соединение, в клетку или субъекту. Следует понимать, что изобретение может включать другие варианты воплощения наборов, известные квалифицированным специалистам, такие как набор, содержащий (предпочтительно стерильный) растворитель для растворения или суспендирования соединения или композиции перед введением соединения или композиции в клетку или субъекту. Предпочтительно субъект может быть человеком.
В соответствии с раскрытыми способами, описанными выше или рассмотренными в примерах ниже, могут быть использованы обычные химические, клеточные, гистохимические, биохимические, молекулярно-биологические, микробиологические и ίη νίνο методики, известные квалифицированным специалистам. Такие методики полностью описаны в литературе.
- 15 026745
Примеры
Пример 1. цис-4-трет-Бутилциклогексилметансульфонат
Цис-4-1-бутилциклогексанол (6,0 г, 38,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (10 мл). Затем медленно добавляли к смеси ангидрид метансульфокислоты (8, 03 г, 46,2 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Затем добавляли к смеси триэтиламин (6,4 мл, 46,2 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органический слой концентрировали, получая продукт в виде белого порошка (8,0 г, выход: 90%). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СБСЕ) δ 4,99-4,98 (м, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 2,14-2,12 (м, 2Н), 1,65-1,28 (м, 7Н), 0,84 (с, 9Н).
Пример 2. 2-Бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин
т-бутанол12-бутаном (2/1) 110°С, 15ч
6-Бромнафтален-2-ол (СА§ № 15231-91-1) (3,0 г, 14,8 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в смеси тбутанола/2-бутанона (4 мл/2 мл). Затем добавляли к смеси карбонат цезия (12 г, 37,2 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при 110°С в течение 10 мин. Затем добавляли к смеси транс-4-третбутилциклогексилметан-сульфонат (3,48 г, 16,2 ммоль, 1,1 экв.). Суспензию перемешивали при 110°С под атмосферой азота в течение 15 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой очищали хроматографией на колонке силикагеля с использованием петролейного эфира в качестве элюента, получая 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин в виде светло-желтого твердого вещества (1,7 г, выход: 32%).
ЭС-МС: 361,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,89 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 4,26-4,24 (м, 1Н), 2,27-2,25 (м, 2Н), 1,89-1,87 (м, 2Н), 1,45-1,09 (м, 5Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 3. 6-(Транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегид
2-Бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин (2,249 г, 6,25 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (10 мл) под атмосферой азота. Затем смесь охлаждали до -78°С и раствор н-ВиЫ в ТГФ (2,5 М, 7,5 мл, 18,8 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к смеси по каплям. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем добавляли к смеси ДМФ (2,4 мл, 31,2 ммоль, 5,0 экв.) и перемешивали при -78°С в течение 1 ч. После завершения реакции добавляли 1 М НС1, чтобы довести рН до 6. Смесь экстрагировали ЕЮАс и органический слой концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием петролейного эфира/этилацетата (10/1) в качестве элюента, получая 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2нафтальдегид в виде белого твердого вещества (1,16 г, 60%).
ЭС-МС: 311,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 10,08 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,22-7,19 (м, 2Н), 4,42-4,30 (м, 1Н), 2,30-2,28 (м, 2Н), 1,93-1,90 (м, 2Н), 1,48-1,11 (м, 5Н), 0,82 (с, 9Н).
Пример 4. 6-Бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-йоднафталин
Раствор 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталина (160,0 г, 444,4 ммоль) в метиленхлориде (2,5 л) продували под атмосферой аргона. Добавляли Ν-йодсукцинимид (202,1 г, 888,8 ммоль) и тетрахлорид циркония (20,4 г, 88,9 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре под атмосферой аргона. Реакцию контролировали с помощью Ή ЯМР и показали полное превращение в продукт после 30 мин. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении, получая около 250 г сырого продукта в виде коричневого твердого вещества. Сырой материал очищали хроматографией на силикагеле с гексанами, получая 200 г требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества (выход: 92,6%).
- 16 026745
ΕΌΙ-Μδ: 487,1 (М+Н)+.
Пример 7. (5-Метокси-2-нитрофенил)метанол
К раствору 5-метокси-2-нитробензойной кислоты (20 г, 1,0 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли ВН3 (1,0 М в ТГФ, 30,4 мл, 3,0 экв.) при 0°С. Смесь нагревали под обратным холодильником в течение 3 ч, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали ДХМ (100 млх3). Объединенные органические слои осушали над Мд§О4, выпаривали для получения (5-метокси-2-нитрофенил)метанола (18 г, выход: 97%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Де) δ: 8,13 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,60-5,58 (м, 1Н), 4,84 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
ЭС-МС: т/ζ 184,1 (М+Н)+.
Пример 8. 5-Метокси-2-нитробензальдегид
К раствору (5-метокси-2-нитрофенил)метанола (18 г, 0,098 моль) в безводном ДХМ (0,2 л) добавляли порциями РОС (11,5 г, 0,147 моль, 1,5 экв.) и 4А Μδ (120 г). Смесь \\ак перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтровали через слой целита. Фильтрат выпаривали досуха под вакуумом для получения 5-метокси-2-нитробензальдегида (10 г, выход: 57%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ: 10,24 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н).
ЭС-МС: т/ζ 182,0 (М+Н)+.
Пример 9. 2-(2-Формил-4-метоксифениламино)-2-оксоэтилацетат
К раствору 5-метокси-2-нитробензальдегида (6 г, 0,33 моль) в ЕЮАс (100 мл) добавляли 20% РЮ2/С (1,2 г, 20%) и ЫаОАс (1,2 г, 20%). Реакцию перемешивали под водородом при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат осушали над безводным Να2δΟ.·|. После фильтрования раствор охлаждали до -78°С и добавляли к нему ΌΙΡΕΑ (6,4 г, 0,5 моль, 1,5 экв.) и 2-хлор-2-оксоэтилацетат (4,5 г, 0,33 моль, 1,0 экв.). Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь дважды промывали водой, осушали над №28О4 и выпаривали большую часть растворителя под вакуумом. Затем выделившееся твердое вещество собирали фильтрованием, получая 2-(2-формил-4-метоксифениламино)-2оксоэтилацетат (5,6 г, выход: 71%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ: 10,95 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=3,2 Гц,1Н), 7,30 (дд, 1=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
ЭС-МС: т/ζ 252,1 (М+Н)+.
Пример 10. (6-Метоксихиназолин-2-ил)метанол
Раствор 2-(2-формил-4-метоксифениламино)-2-оксоэтилацетата (5 г, 0,02 моль) и аммиака (6,8 г, 0,4 моль, 20 экв.) в ЕЮН (30 мл) вводили в реакцию при высоком давлении (30 ρκί (207 кПа)) при 135°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали под вакуумом. Оставшийся водный раствор экстрагировали ДХМ (100 млх3). Объединенные экстракты осушали над безводным №28О4 и выпаривали досуха под вакуумом. Сырой продукт очищали хроматографией (элюируя ДХМ/МеОН = 100/1), получая (6-метоксихиназолин-2-ил)метанол (4,1 г, выход: 90%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 9,46 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,8, 3,2 Гц, 1Н), 7,52 (д,
- 17 026745
1=2,8 Гц, 1Н), 5,34 (т, 1=6,4 Гц,1Н), 4,72 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,91 (м, 3Н). ЭС-МС: т/ζ 191,1 (М+Н)+.
Пример 11. 6-Метоксихиназолин-2-карбальдегид
К раствору (6-метоксихиназолин-2-ил)метанола (4 г, 0,21 моль) в ЕА (этилацетате) (30 мл) добавляли 1ВХ (11,6 г, 4,2 моль, 2 экв.). Реакцию перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После фильтрования раствор выпаривали под вакуумом, получая 6-метоксихиназолин-2-карбальдегид (3,8 г, выход: 95%) в виде белого твердого вещества.
ЭС-МС: т/ζ 189,2 (М+Н)+.
Пример 12. Метил-1-((6-метоксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
К раствору соединения 6-метоксихиназолин-2-карбальдегида (3,8 г, 0,019 моль) и метилового сложного эфира изонипекотиновой кислоты (2,8 г, 0,021 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (20 мл) добавляли уксусную кислоту (3,4 г, 0,057 моль, 3 экв.) и ЫаВН(ОАс)з (8 г, 0,038 моль, 2 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением 50 млнасыщенного водного раствора Ыа2СО3, экстрагировали ДХМ (100 млх3). Объединенные органические слои осушали над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя: РЕ/ЕА = 3/1) для получения метил-1-((6-метоксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (3,8 г, выход: 60%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 9,45 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,8 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,78 (с, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,88-2,85 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,17 (м, 2Н), 1,78-1,77 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н).
ЭС-МС: т/ζ 316,2 (М+Н)+.
Пример 13. Метил-1 -((6-гидроксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
К раствору метил-1-((6-метоксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (3,0 г, 9,5 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ВВг3 (9,5 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С под Ν2. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления растворителя добавляли §ОС12 (2,8 г, 0,238 моль, 1,5 экв.) и МеОН (20 мл) при 0°С. Смесь нагревали под обратным холодильником при 80°С в течение 3 ч, выливали в водный раствор NаНСО3 и экстрагировали ДХМ (100 млх3). Объединенные экстракты осушали над безводным №28О4 и выпаривали досуха под вакуумом. Сырой продукт очищали хроматографией (элюируя ДХМ/МеОН = 25/1), получая метил-1-((6-гидроксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат (1,7 г, выход: 77%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 10,36 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,86-2,84 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н).
ЭС-МС: т/ζ 302,1 (М+Н)+.
Пример 14. Метил-1-((6-((транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
В круглодонную колбу на 25 млдобавляли метил-1-((6-гидроксихиназолин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилат (0,5 г, 1,6 ммоль), цис-4-трет-бутилциклогексанол (0,38 г, 0,24 ммоль, 1,5 экв.), РРЬ3 (0,87 г, 3,3 ммоль, 2 экв.) и сухой ТГФ (0,5 мл) под атмосферой Ν2. Затем быстро добавляли ΌΙΛΌ (0,53 г, 0,33 ммоль, 2 экв.) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (20 млх3). Объединенные органические слои осушали над М§§О4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной
- 18 026745
ТСХ (ДХМ/МеОН = 15/1), получая метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (300 мг, выход: 20%) в виде коричневой маслянистой жидкости.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 9,27 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,00-2,98 (м, 2Н), 2,28-2,18 (м, 4Н), 1,85-1,82 (м, 6Н), 1,40-1,34 (м, 2Н), 1,18-1,03 (м, 4Н), 0,86 (с, 9Н).
ЭС-МС: т/ζ 440,1 (М+1)+.
Пример 15. 1 -((6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Смесь метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (150 мг, 0,34 ммоль) и ЫаОН (27 мг, 0,68 ммоль, 2,0 экв.) в ЕЮН (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли водный раствор 1Ν НС1 (5 мл) для установки рН 3-4. Растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (МеОН в 0,05%ТФК/Н2О 30-95% об./об. в качестве подвижной фазы), получая 1-((6-(транс-4трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (105 мг, выход: 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 9,45 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,47-4,39 (м, 1Н), 3,81-3,80 (м, 2Н), 3,31-3,27 (м, 1Н), 2,70-2,69 (м, 1Н), 2,302,26 (м, 5Н), 2,08-2,07 (м, 2Н), 1,92-1,89 (м, 2Н), 1,46-1,42 (м, 2Н) 1,29-1,26 (м, 2Н) 1,12-1,11 (м, 1Н), 0,81 (с, 9Н).
ЭС-МС: т/ζ 426 ([М+1]+).
Пример 16. Этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь 4А молекулярных сит, 6-гидрокси-2-нафтальдегида (1,0 г, 5,81 ммоль), этилпиперидин-4карбоксилата (0,91 г, 5,81 ммоль), ΝαΒΕ^Αο^ (3,76 г, 17,43 ммоль) и ТЮН (0,1 г, 0,581 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водой (5 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (20 млх2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (20 млх3) и затем концентрировали. Белый осадок фильтровали и растворяли в воде (10 мл) и ЕЮАс (10 мл), добавляли №-1НСО3, до рН 8-9. Смесь экстрагировали ЕЮАс (20 млх2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (20 млх2), осушали над №28О4, концентрировали и перекристаллизовывали с ЕЮАс, получая этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,83 г, выход: 41%).
ЭС-МС: 314,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 9,65 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,61-7,63 (м, 2Н), 7,32-7,35 (м, 1Н), 7,03-7,08 (м, 2Н), 4,02-4,03 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,72-2,75 (м, 2Н), 2,25-2,32 (м, 2Н), 1,982,03 (м, 1Н), 1,77-1,79 (м, 2Н), 1,51-1,61 (м, 2Н), 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 17. 2,2,2-Трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этанол
Смесь 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этанона (1 г, 3,9 ммоль) и Ν;·ιΒΠ·ι (312 мг, 7,8 ммоль, 2 экв.) в ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл), промывали рассолом (10 млх2), осушали над №28О4 и концентрировали, получая 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этанол (800 мг, выход: 80%) в виде белого твердого вещества.
ЭС-МС (М+1)+: 255,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,80 (с, 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 5,09 (кв, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
- 19 026745
Пример 18. 2,2,2-Трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этилметан-сульфонат
К раствору 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этанола (500 мг, 2 ммоль) и ТЕА (610 мг, 6 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям МкС1 (680 мг, 6 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. ΝαНСО3 (5 мл), промывали рассолом (5 млх3), осушали над №-ь8О4 и концентрировали, получая 2,2,2трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этилметансульфонат (420 мг, выход: 65%) в виде белого твердого вещества.
ЭС-МС (М+1)+: 335,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,90 (с, 1Н), 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 5,90 (кв, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н).
Пример 19. Метил-1 -(2,2,2-трифтор-1 -(6-метоксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этилметансульфоната (500 мг, 1,5 ммоль), метилового сложного эфира изонипекотиновой кислоты (330 мг, 2,3 ммоль, 1,5 экв.) и ТЕА (450 мг, 4,5 ммоль, 3 экв.) в ΟΠ^Ν (4 мл) перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали рассолом (5 млх3), осушали над №-ь8О4 и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля (петролейный эфир:этилацетат = 3:1), получая метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4карбоксилат (340 мг, выход: 60%) в виде желтого твердого вещества.
ЭС-МС (М+1)+: 382,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,76-7,73 (м, 3Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,19-7,14 (м, 2Н), 4,20 (кв, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 3,04-2,97 (м, 2Н), 2,46-2,44 (м, 1Н), 2,26-2,22 (м, 2Н), 1,87-1,73 (м, 4Н).
Пример 20. Метил-1 -(2,2,2-трифтор-1 -(6-гидроксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат
К раствору метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-метоксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилата (500 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ВВг3 (3 N в ДХМ, 0,9 мл, 2,6 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. К смеси добавляли метанол (5 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч и затем выливали в водный раствор NаНСΟ3, экстрагировали ДХМ (10 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (5 млх3) и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 1:1), получая метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидроксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4карбоксилат в виде желтого твердого вещества (230 мг, выход: 47%).
ЭС-МС (М+1)+: 368,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,69-7,67 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 4,13 (кв, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,97-2,90 (м, 2Н), 2,39-2,37 (м, 1Н), 2,19-2,17 (м, 2Н), 1,721,59 (м, 4Н).
- 20 026745
Пример 21. Метил-1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксилат
К перемешиваемой смеси метил-1-(2,2,2-трифтор-1-(6-гидроксинафтален-2-ил)этил)пиперидин-4карбоксилата (300 мг, 0,8 ммоль), цис-4-(т-бутил)циклогексанола (245 мг, 1,6 ммоль, 2 экв.) и РРЬ3 (420 мг, 1,6 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (3 мл) добавляли ΌΙΛΌ (323 г, 1,6 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре под атмосферой Ν2. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (5 млх3). Органический растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:1), получая метил-1-(1-(6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоксилат (130 мг, выход: 31%) в виде желтого твердого вещества.
ЭС-МС (М+1)+: 506,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС'Ь) δ: 7,86-7,80 (м, 3Н), 7,46 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,16 (д, >8,8 Гц, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 4,39-4,36 (м, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,32-3,30 (м, 2Н), 2,65-2,64 (м, 1Н), 2,44-2,43 (м, 1Н), 2,30-2,27 (м, 3Н), 1,93-1,90 (м, 3Н), 1,80-1,79 (м, 2Н), 1,44-1,41 (м, 2Н), 1,29-1,27 (м, 3Н), 1,14-1,13 (м, 1Н), 0,90 (с, 9Н).
Пример 22. 1-(1-(6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору метил-1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-карбоксилата (100 мг, 0,2 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли №ЮН (32 мг, 0,8 ммоль, 4,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Затем реакцию охлаждали до 0°С и рН раствора доводили до 6 с помощью 3 N НС1. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество было требуемым продуктом 1-(1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоновой кислотой (78 мг, выход: 80%).
ЭС-МС (М+1)+: 492,1.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ: 7,82-7,78 (м, 3Н), 7,47 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,16 (дд, >8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,68-4,67 (м, 1Н), 4,38-4,36 (м, 1Н), 3,32-3,30 (м, 2Н), 2,65-2,64 (м, 1Н), 2,44-2,43 (м, 1Н), 2,302,28 (м, 3Н), 1,93-1,90 (м, 3Н), 1,80-1,79 (м, 2Н), 1,44-1,41 (м, 2Н), 1,29-1,26 (м, 3Н), 1,13-1,12 (м, 1Н), 0,92 (с, 9Н).
ВЭЖХ: 100,00%.
Пример 23. Этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
В круглодонную колбу на 25 млдобавляли этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат (313 мг, 0,1 ммоль, 2 экв.), 4-изопропилциклогексанол (284 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.), РРЬ3 (562 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) и сухой толуол (0,5 мл) под Ν2. Затем быстро добавляли ΌΙΛΌ (404 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (РЕ:ЕА = 4:1), получая этил-1-((6-(4изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (213 мг, выход: 51%) в виде слегка желтоватой маслянистой жидкости.
ЭС-МС (М+1)+: 438,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ: 7,64-7,57 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,10-7,08 (м, 2Н), 4,60-4,58 (м, 1Н), 4,05 (кв, ί=7,2 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,85-2,81 (м, 2Н), 2,07-2,04 (м, 1Н), 2,01-1,97 (м, 2Н), 1,83-1,71 (м, 4Н), 1,51-1,40 (м, 6Н), 1,24-1,15 (м, 6Н), 1,11-1,06 (м, 1Н), 0,83 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 24. 1-((6-(4-Изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая ки- 21 026745 слота
Этил-1 -((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (120 мг, 0,27ммоль) растворяли в ЕЮН (5 мл). Добавляли №ЮН (55 мг, 1,4 ммоль, 5 экв.) одной порцией при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в Н2О (3 мл). Добавляли 1 М водную НС1 до рН 7. Смесь фильтровали, получая 1-((6-(4изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (85 мг, выход: 61%).
ЭС-МС (М+1)+: 410,3.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 10,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,62-7,60 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,77-4,76 (м, 1Н), 4,42-4,36 (м, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 2,95-2,93 (м, 2Н), 2,50-2,49 (м, 1Н), 2,03-2,00 (м, 4Н), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,62-1,34 (м, 7Н), 1,19-1,12 (м, 1Н), 0,88 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 25. Этил-1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Синтез аналогичен получению этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. Вес: 120 мг, желтое твердое вещество, выход: 30%.
ЭС-МС (М+1)+: 452,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,75-7,73 (м, 3Н), 7,48 (шир., 1Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,05 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,60 (шир., 2Н), 2,90 (шир., 2Н), 2,62-2,60 (м, 1Н), 2,20-2,16 (м, 4Н), 1,80 (шир., 2Н), 1,63-1,45 (м, 5Н), 1,30-1,17 (м, 5Н), 0,92 (с, 9Н).
Пример 26. 1-((6-(цис-4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая
ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Вес: 80 мг, желтое твердое вещество, выход: 70%.
ЭС-МС (М+1)+: 424,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 7,91 (с, 1Н), 7,87-7,83 (м, 2Н), 7,48 (дд, 1=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,29 (с,
1Н), 7,24 (дд, 1=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,77 (шир., 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,59-3,56 (м, 2Н), 3,08-3,07 (м, 2Н), 2,622,61 (м, 1Н), 2,22-2,16 (м, 4Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,63-1,47 (м, 5Н), 1,29-1,16 (м, 2Н), 0,92 (с, 9Н).
ВЭЖХ: 100,00%.
Пример 27. Этил-1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 80 мг, желтое твердое вещество, выход: 11%.
ЭС-МС (М+Н)+: 464,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7.66 (м, 3Н), 7,59 (д, 1=7,6 Н 1Н), 7,19-7,08 (м, 2Н), 4,60-4,58 (м, 1Н), 4,06 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,86-2,83 (м, 2Н), 2,23-2,15 (м, 6Н), 1,78-1,70 (м, 8Н), 1,34-1,25 (м, 2Н), 1,12 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 22 026745
Пример 28. карбоновая кислота
1-((6-(4-(Трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
Получение карбоновой кислоты
1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 40 мг, желтое твердое вещество, выход: 70%.
ЭС-МС (М+Н)+: 436,1.
ВЭЖХ: 97,77%.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,88-7,81 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,81-4,80 (м, 0.45Н), 4,50-4,46 (м, 0.55Н), 4,42 (с, 2Н), 3,46-3,45 (м, 2Н), 3,15-3,14 (м, 2Н), 2,65-2,64 (м, 1Н), 2,32-2,03 (м, 6Н), 1,77-1,27 (м, 7Н).
Пример 29. Этил-1-((6-(4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. Бледно-желтое твердое вещество, 75 мг, выход: 37%.
ЭС-МС (М+Н)+: 424,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,64-7,56 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,07 (м, 2Н), 4,58-4,56 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,83-2,81 (м, 2Н), 2,24-1,98 (м, 2Н), 1,89-1,69 (м, 6Н), 1,56-1,48 (м, 7Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,12-1,10 (м, 2Н), 0,86 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 30. 1-((6-(4-Этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Желтая маслянистая жидкость, 70 мг, выход: 89%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 7.89 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,4, 3,2 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,8, 2,4 Н 1Н), 4,75-4,74 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,41-3,32 (м, 2Н), 3,03-2,98 (м, 2Н), 2,44-2,42 (м, 1Н), 2,09-2,06 (м, 4Н), 1,91-1,88 (м, 2Н), 1,66-1,59 (м, 4Н), 1,43-1,41 (м, 2Н), 1,34-1,29 (м, 3Н), 0,95 (т, 1=8,0 Гц, 3Н).
ЭС-МС (М+Н)+: 396,1.
ВЭЖХ: 100,00%.
Пример 31. Этил-1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 170 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 30%.
ЭС-МС (М+Н)+: 452,1.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) (смесь цис- и транс-изомеров) δ: 7,70-7,62 (м, 3Н), 7,42 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,07-7,05 (м, 2Н), 4,59-4,56 (м, 0,45Н), 4,42-4,34 (м, 0.55Н), 4,14 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,80-2,79 (м, 2Н), 2,23-1,98 (м, 5Н), 1,82-1,80 (м, 5Н), 1,78-1,52 (м, 8Н), 1,18 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,00 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,12-1,10 (м, 4Н).
Пример 32. 1-((6-(4-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 23 026745 аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 120 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 86%.
ЭС-МС (М+Н)+: 424,1.
ВЭЖХ: 100,00%.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) (смесь цис- и транс-изомеров) δ: 7,89 (с, 1Н), 7,85-7,79 (м, 2Н), 7,49 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,81-4,80 (м, 0,45Н), 4,42-4,34 (м, 0,55Н), 4,33 (с, 2Н), 3,42-3,39 (м, 2Н), 3,02-3,01 (м, 2Н), 2,48-2,47 (м, 1Н), 2,20-1,90 (м, 4Н), 1,89-1,80 (м, 3Н), 1,66-1,58 (м, 4Н), 1,34-1,16 (м, 8Н), 0,92 (т, 1=5,6 Гц, 3Н).
Пример 3 3. Этил-1 -((6-(спиро [4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 1,01 г, бесцветная маслянистая жидкость, выход: 76%.
ЭС-МС (М+Н)+: 450,1.
Пример 34. 1-((6-(Спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 62 мг, желтое твердое вещество, выход: 7%.
ЭС-МС (М+Н)+: 422,0.
ВЭЖХ: 95%.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ: 1,37-2,08 (м, 18Н), 2,25 (д, 1=15,94 Гц, 2Н), 2,55-2,72 (м, 1Н), 3,09 (тд, 1=12,74, 1,76 Гц, 2Н), 3,55-3,67 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 4,54 (дквин, 1=8,09, 3,86, 3,86, 3,86, 3,86 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=8,91, 2,38 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,47, 1,76 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,47 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).
Пример 3 5. Этил-1 -((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
К раствору этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (2,43 г, 8 ммоль, 1,0 экв.) в сорастворителе т-бутанол/2-бутанон (40 мл/20 мл) добавляли карбонат цезия (5,0 г, 16 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин и затем вносили транс-4этилциклогексилметансульфонат (3,2 г, 16 ммоль, 2,0 экв.). Суспензию перемешивали при 80°С под Ν2 в течение 15 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (ЕЮАс/РЕ = 1:5), получая этил-1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде светло-желтого твердого вещества (1,6 г, выход: 46%).
ЭС-МС (М+Н)+: 424,3.
1Н ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ: 7,63-7,56 (м, 3Н), 7,30 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 4,01 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,252,22 (м, 1Н), 2,11-2,08 (м, 2Н), 1,96-1,92 (м, 2Н), 1,81-1,77 (м, 2Н), 1,65-1,45 (м, 6Н), 1,33-1,30 (м, 2Н), 1,22-1,12 (м, 3Н), 1,13 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,82 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 36. 1-((6-(цис-4-Этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Смесь этил-1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (1,6
- 24 026745 г, 0,004 моль, 1,0 экв.) и ΝαΟΗ (0,48 г, 0,012 моль, 3,0 экв.) в этаноле (10 мл) и воде (2 мл) нагревали под обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления растворителя ίη уасио остаток растворяли в воде (20 мл) и подкисляли 1 Ν НС1 до рН 7. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 млх3) и объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), осушали над сульфатом натрия, концентрировали и перекристаллизовывали в этилацетате, получая 1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,1 г, выход: 71%) в виде белого твердого вещества.
ЭС-МС (М+Н)+: 396,3.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 7,77 (д, ί=9,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, ί=8,4 Гц, 1Н) 7,63 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,71-4,69 (м, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 2,782,74 (м, 2Н), 2,16-2,15 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 4Н), 1,77-1,75 (м, 2Н), 1,63-1,50 (м, 6Н), 1,34-1,24 (м, 5Н), 0,87 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 37. Этил-1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Синтез этил-1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогичен получению этил-1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата.
Этил-1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом: 55%.
ЭС-МС (М+Н)+: 424,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ: 7,71 (дд, 1=8,8, 3,2 Гц, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,42-4,20 (м, 1Н), 4,11 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,38-2,35 (м, 1Н), 2,24-2,02 (м, 4Н), 1,88-1,85 (м, 4Н), 1,76-1,72 (м, 2Н), 1,34-1,29 (м, 4Н), 1,27-1,11 (м, 6Н), 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 38. 1-((6-(транс-4-Этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Синтез 1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогичен получению 1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
1-((6-(транс-4-Этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в виде белого твердого вещества с выходом: 70%.
ЭС-МС (М+Н)+: 396,3.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ: 7,78 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) 7,68 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,42-4,40 (м, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 2,78-2,75 (м, 2Н), 2,21-2,15 (м, 3Н), 2,03-2,02 (м, 2Н), 1,84-1,82 (м, 4Н), 1,58-1,56 (м, 2Н), 1,40-1,37 (м, 2Н), 1,291,25 (м, 3Н), 1,17-1,10 (м, 2Н), 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 39. 6-(Транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метилхинолин
К раствору 2-метилхинолин-6-ола (4,13 г, 0,0259 моль), цис-4-трет-бутилциклогексанола (4,86 г, 0,0311 моль) и трифенилфосфина (9,53 г, 0,0363 моль) в тетрагидрофуране (100 мл, 1 моль), охлажденному на ледяной бане, добавляли диизопропилазодикарбоксилат (7,61 мл, 0,0363 моль) в тетрагидрофуране (10 мл, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разводили в метиленхлориде, адсорбировали на силикагеле и очищали флеш-хроматографией (0-30% этилацетата в гексанах), получая названное в
- 25 026745 заголовке соединение с выходом 56%. ЭС-МС (М+Н+): 298,3.
Пример 40. 6-(Транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-карбальдегид
Добавляли ди-трет-бутилпероксид (1,93 мл, 10,5 ммоль) к суспензии диоксид селена (2,68 г, 24,1 ммоль) в 1,4-диоксане (24,00 мл, 307,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метилхинолин (3,12 г, 10,5 ммоль) в виде раствора в 1,4диоксане и смесь нагревали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой. Слои разделяли и объединенные органические фазы осушали над Мд§О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, адсорбировали на силикагеле и очищали флеш-хроматографией (0-30% ЕЮАс в гексанах), получая названное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 20%.
ЭС-МС (М+Н+): 312,27.
Пример 41. Метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
ДХМ, кт, 2ч о
30%
Раствор 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-карбальдегида (490 мг, 1,58 ммоль), АсОН (283 мг, 4,7 ммоль, 3,0 экв.) и метилового сложного эфира изонипекотиновой кислоты (389 мг, 2,36 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли ЫаВН(ОАс)з (100 мг, 4,7 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл). Затем смесь экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), осушали над Ыа28О4 и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля (ДХМ: МеОН = 40:1), получая метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (480 мг, выход: 30%) в виде желтой маслянистой жидкости.
ЭС-МС (М+1)+: 439,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 7,98 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 4,304,20 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,91-2,88 (м, 2Н), 2,33-2,14 (м, 5Н), 1,91-1,79 (м, 5Н), 1,47-1,43 (м, 2Н), 1,98-1,10 (м, 4Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 42. 1-((6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
К раствору метил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (150 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли ЫаОН (68 мг, 1,7 ммоль, 5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Затем реакцию охлаждали до 0°С, рН раствора доводили до 6 с помощью 3 N НС1. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество представляло собой требуемый продукт 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновую кислоту (90 мг, выход: 46%).
ЭС-МС (М+1)+: 425,3.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ..) δ: 8,32 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 4,53 (шир., 1Н), 4,44-4,40 (м, 1Н), 3,33 (шир., 3Н), 3,14 (шир., 2Н), 2,49 (шир., 1Н), 2,22-2,20 (м, 2Н), 2,04-1,80 (м, 6Н), 1,37-1,32 (м, 2Н), 1,25-1,20 (м, 2Н), 1,10-1,08 (м, 1Н), 0,87 (с, 9Н).
- 26 026745
Пример 45. Метил-1-(6-ацетокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь 6-ацетокси-2-нафтойной кислоты (1 г, 4,34 ммоль, 1,0 экв.), метилпиперидин-4-карбоксилата (684 мг, 4,78 ммоль, 1,1 экв.), НВТИ (2,47 г, 6,51 ммоль, 1,5 экв.) и ТЕА (658 мг, 6,51 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 млх2) и рассолом (100 мл), осушали над №28О4 и концентрировали, получая метил-1-(6-ацетокси-2-нафтоил)пиперидин-4карбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (2 г, выход: 100%).
ЭС-МС: 356,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 8,05 (д, 1Н), 8,01-7,96 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,53-7,51 (м, 1Н), 7,407,37 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,18-2,95 (м, 2Н), 2,71-2,65 (м, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,97-1,76 (м, 2Н), 1,61-1,50 (м, 2Н).
Пример 46. Метил-1-(6-гидрокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат
Смесь метил-1-(6-ацетокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилата (1 г, 2,814 ммоль, 1,0 экв.), К2СО3 (1,94 г, 14,07 ммоль, 5,0 экв.) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (МеОН: 0,05% ТФК/Н2О = 0-95%), получая метил-1-(6-гидрокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (350 мг, выход: 40%).
ЭС-МС: 314,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 9,94 (с, 1Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,16-2,97 (м, 2Н), 2,69-2,63 (м, 3Н), 1,96-1,79 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 2Н).
Пример 47. Метил-1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат
К перемешиваемой смеси метил-1-(6-гидрокси-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилата (500 мг, 1,59 ммоль), цис-4-(т-бутил)циклогексанол (487 мг, 3,18 ммоль, 2 экв.) и РРЬ3 (833 мг, 3,18 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли ΌΙΑΌ (642 г, 3,18 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре под атмосферой Ν2, затем смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (5 млх3). Органический растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:1), получая метил-1-(6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилат (230 мг, выход: 32%) в виде желтого твердого вещества.
ЭС-МС (М+1)+: 453,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,76-7,70 (м, 3Н), 7,43 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 4,32-4,26 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,08-3,06 (м, 2Н), 2,60-2,58 (м, 1Н), 2,28-2,26 (м, 2Н), 1,91-1,88 (м, 4Н), 1,67-1,65 (м, 4Н), 1,29-1,26 (м, 2Н), 1,12-1,11 (м, 3Н), 0,88 (с, 9Н).
Пример 48. 1-(6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору метил-1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоксилата
- 27 026745 (150 мг, 0,33 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли №ЮН (68 мг, 1,7 ммоль, 5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. После охлаждения реакции до 0°С рН раствора доводили до 6 с помощью 3 N НС1. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество представляло собой требуемый продукт 1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (90 мг выход: 70%).
ЭС-МС (М+1)+: 438,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СТООЭ) δ: 7,83-7,81 (м, 3Н), 7,41 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 4,44-4,37 (м, 1Н), 3,30 (шир., 2Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,29-2,27 (м, 2Н), 1,93-1,90 (м, 4Н), 1,44-1,41 (м, 3Н), 1,32-1,31 (м, 2Н), 1,28-1,25 (м, 3Н), 1,15-1,12 (м, 1Н), 0,92 (с, 9Н).
ВЭЖХ: 98,45%
Пример 49. 1-трет-Бутил-4-метиленциклогексан
К раствору метилтрифенилфосфония бромида (5,36 г, 15 ммоль, 1,5 экв.) в осушенном ТГФ (40 мл) добавляли Н-ВиЫ (2,5 М) (6 мл, 15 ммоль, 1,5 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси раствор 4-трет-бутилциклогексанона (1,54 г, 10 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в гексане. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 1-третбутил-4-метиленциклогексан в виде желтой маслянистой жидкости (0,80 г, выход: 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 4,58 (с, 2Н), 2,34-2,31 (м, 2Н), 2,01-1,95 (м, 2Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,141,06 (м, 3Н), 0,86 (с, 9Н).
Пример 50. Этил-1-((6-(трифторметилсульфонилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
К раствору этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (1 г, 3,19 ммоль) и ТЕА (0,64 г, 6,38 ммоль, 2 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляли Т£2О (1,8 г, 6,38 ммоль, 2 экв.) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию гасили водой при 0°С, промывали насыщ. NаНСΟ3 (10 мл) и рассолом (5 млх3). Органический слой осушали над №28О4 и концентрировали, получая этил-1-((6-(трифторметилсульфонилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат в виде коричневого твердого вещества (350 мг, выход: 90%).
ЭС-МС: 446,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 7,88 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,32-2,28 (м, 1Н), 2,112,07 (м, 2Н), 1,88-1,78 (м, 4Н), 1,26 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 51. Этил-1-((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (500 мг, 1,12 ммоль), 1-трет-бутил-4-метиленциклогексан (340 мг, 2,24 ммоль, 2 экв.), К2СО3 (309 мг, 2,24 ммоль, 2 экв.), ХаШрПок (130 мг, 0,22 ммоль, 0,2 экв.), Рй(ОАс)2 (25 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.) и ΝΜΡ (2 мл). Смесь продували Ν2 в течение 5 мин. Затем реакцию перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (5 млх3). Органический растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 2:1), получая этил-1-((6-((4-третбутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (180 мг, выход: 35%) в
- 28 026745 виде желтого твердого вещества.
ЭС-МС (М+1)+: 448,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,13 (кв, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,30-2,25 (м, 2Н), 2,082,05 (м, 2Н), 1,94-1,77 (м, 8Н), 1,60 (шир., 2Н), 1,26-1,23 (м, 5Н), 0,87 (с, 9Н).
Пример 52. 1-((6-((4-трет-Бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
К раствору этил-1-((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (50 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли №ГОН (22 мг, 0,55 ммоль, 5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Доводили рН раствора до 6 с помощью 3 Ν НС1. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество представляло собой требуемый продукт 1-((6-((4трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (35 мг, выход: 81%).
ЭС-МС (М+1)+: 420,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 7,86 (с, 1Н), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,60 (шир., 1Н), 7,43 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,33 (шир., 2Н), 2,97-2,94 (м, 3Н), 2,42-2,38 (м, 2Н), 2,20-2,03 (м, 1Н), 2,03-2,00 (м, 2Н), 1,89-1,80 (м, 5Н), 1,22-1,12 (м, 3Н), 0,80 (с, 9Н).
ВЭЖХ: 100%.
Пример 53. 6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин
Синтезировали, как описано для 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталина, с использованием 6-бромхинолин-2-ола в качестве исходного материала.
ЭС-МС (М+Н+): 362,1/364,10).
Пример 54. 2-(Транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегид
Добавляли к 6-бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолину (1,0933 г, 3,0176 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) 1,6 М н-бутиллитий в гексане 5,6 мл, 9,0 ммоль) при -78°С и реакцию перемешивали в течение 15 мин. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (1,2 мл) и реакцию перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 1 М НС1 и реакции позволяли нагреться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя гексаны/этилацетат (0-50%) в качестве элюента, получая продукт с выходом 603 мг (64%).
ЭС-МС (М+Н+): 312,20.
Пример 55. 1-((2-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)хинолин-6-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
К раствору 2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегида (350 мг, 1,1 ммоль) и пиперидин-4-карбоновой кислоты (145 мг, 1,12 ммоль) в этаноле (8 мл, 100 ммоль) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Желтый раствор охлаждали до комнатной температуры, добав- 29 026745 ляли цианоборгидрид натрия (84,8 мг, 1,35 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли лимонную кислоту и концентрировали. Твердое вещество суспендировали в воде и фильтровали, и собранное твердое вещество тщательно промывали водой. Очистка методом ВЭЖХ твердого вещества давала продукт. 77 мг, выход: 16%.
ЭС-МС (М+1)+: 425,00.
1Н ЯМР (400 МГц, й-МеОЭ) δ: 0,93 (с, 9Н), 1,02-1,57 (м, 10Н), 1,70-2,01 (м, 2Н), 2,30 (шир.с, 2Н), 3,03-3,16 (м, 2Н), 3,53-3,68 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,10-5,27 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=8,85 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,63, 2,04 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,97 Гц, 1Н).
Пример 56. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4карбоновая кислота
4-Этилпиперидин-4-карбоновую кислоту (0,184 г, 1,17 ммоль) объединяли с 6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегидом (0,3 г, 0,9 ммоль), уксусной кислотой (0,19 мл, 3,4 ммоль) в метаноле (1,9 мл, 48 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакцию затем охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли цианоборгидрид натрия (90,9 мг, 1,4 ммоль). Реакции затем позволяли нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течении ночи. Реакцию затем концентрировали до приблизительно 4-5 мл, затем очищали непосредственно с помощью обращенно-фазовой хроматографии (5-95% СН3СЫ/вода (0,1% ТФК), С18, 150 мм). Продукт затем лиофилизировали досуха, получая 7 мг 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2%).
ЭС-МС: 452 (М+1)+.
’Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): δ (ррт) 7,75-8,00 (м, 3Н), 7,47-7,61 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,07-7,28 (м, 1Н), 4,44 (м, 3Н), 3,29-3,54 (м, 2Н), 2,74-3,03 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,64-1,98 (м, 3Н), 1,02-1,65 (м, 9Н), 0,89 (с, 9Н), 0,76-0,83 (м, 3Н).
Пример 57. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-пропилпиперидин-4карбоновая кислота
Соединение получали аналогично 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4этилпиперидин-4-карбоновой кислоте, используя 4-пропилпиперидин-4-карбоновую кислоту (0,185 г, 1,08 ммоль), 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (0,3 г, 0,9 ммоль) и уксусную кислоту (0,18 мл, 3,1 ммоль) в метаноле (1,8 мл, 44 ммоль) и цианоборгидрид натрия (84,101 мг, 1,3383 ммоль), получая 16 мг 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-пропилпиперидин-4карбоновой кислоты (4%).
Е81-БСМ8: 466 (М+Н).
’Н ЯМР (метанол-й4, 400 МГц): δ (ррт) 7,54-7,88 (м, 3Н), 7,31-7,43 (м, 1Н), 7,14-7,25 (м, 1Н), 6,987,12 (м, ’Н), 4,12-4,40 (м, 2Н), 3,33-3,50 (м, 2Н), 2,82-3,08 (м, 2Н), 2,05-2,42 (м, 3Н), 1,74-1,95 (м, 2Н), 0,94-1,64 (м, 12Н), 0,82 (с, 13Н).
Пример 58. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-3-метилпиперидин-4карбоновая кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (0,154 г, 1,08 ммоль),
1-[6-(4-третиспользуя 36-(4-трет- 30 026745 бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (0,3 г, 0,9 ммоль) и уксусную кислоту (0,18 мл, 3,1 ммоль) в метаноле (1,8 мл, 44 ммоль) и цианоборгидрид натрия (84,101 мг, 1,3383 ммоль), получая 6 мг 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-3-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2%).
Е81-ЬСМ8: 438 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ (ррт) 7,73-8,05 (м, 3Н), 7,50-7,67 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,12-7,30 (м, 1Н), 4,45 (шир.с, 3Н), 2,99-3,49 (м, 3Н), 2,59-2,74 (м, 1Н), 1,70-2,28 (м, 7Н), 1,03-1,48 (м, 6Н), 0,96 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 59. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-фенилпиперидин-4карбоновая кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, используя 4фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту (0,198 г, 0,967 ммоль), 6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (0,250 г, 0,805 ммоль), уксусную кислоту (0,16 мл, 2,8 ммоль), метанол (1,6 мл, 4,0 Е1 ммоль) и цианоборгидрид натрия (75,314 мг, 1,1985 ммоль), получая 21 мг названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5%).
Е81-ЬСМ8: 500 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): сдвиг (ррт) 7,80-7,98 (м, 3Н), 7,16-7,63 (м, 8Н), 4,51 (шир.с, 3Н), 3,45-3,64 (м, 2Н), 2,96-3,18 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,13-2,31 (м, 2Н), 1,74-2,09 (м, 4Н), 1,00-1,53 (м, 5Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 60. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пергидроазепин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Пергидроазепин-4-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Пергидроазепин-1,4-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый сложный эфир (1 г, 4 ммоль) растворяли в 4 М хлористом водороде в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырую реакцию концентрировали досуха и использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пергидроазепин-4-карбоновая кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, используя пергидроазепин-4-карбоновую кислоту (0,138 г, 0,967 ммоль) НС1, 250 мг карбонатной смолы на твердом носителе (1,34 ммоль/г), метанол (1,6 мл, 4,0 Е1 ммоль), 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2карбальдегид (0,250 г, 0,805 ммоль) и уксусную кислоту (0,16 мл, 2,8 ммоль), получая 86 мг названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (24%).
Е81-ЬСМ8: 438 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ (ррт) 7,96 (с, 1Н), 7,81-7,91 (м, 2Н), 7,51-7,65 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,14-7,26 (м, 1Н), 4,45 (шир.с, 3Н), 3,00-3,57 (м, 4Н), 2,63-2,75 (м, 1Н), 1,58-2,33 (м, 10Н), 1,001,51 (м, 6Н), 0,89 (с, 9Н).
1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-гидроксипиперидин-4Пример 61. карбоновая кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксипиперидин-4-карбоновую кислоту (0,0561 г, 0,387 ммоль),
1-[6-(4-третиспользуя 46-(4-трет- 31 026745 бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (0,100 г, 0,322 ммоль), уксусную кислоту (0,064 мл, 1,1 ммоль) и цианоборгидрид натрия (30,126 мг, 0,47939 ммоль), получая 51 мг 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-гидроксипиперидин-4-карбоновой кислоты (36%).
Е81-ЬСМ8: 440 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ (ррт) 9,37-9,69 (м, 1Н), 7,75-8,07 (м, 4Н), 7,50-7,64 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,13-7,27 (м, 1Н), 4,47 (д, 1=3,8 Гц, 3Н), 3,05-3,47 (м, 4Н), 1,97-2,29 (м, 4Н), 1,83 (д, 1=13,3 Гц, 4Н), 1,02-1,45 (м, 5Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 62. {1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-ил}уксусная кислота
Соединение получали способом, аналогичным описанному для 1-[6-(4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, используя пиперидин-4-илуксусную кислоту (0,0554 г, 0,387 ммоль), 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2карбальдегид (0,100 г, 0,322 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,212 г, 0,9 моль), получая 85 мг {1[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-ил}уксусную кислоту (60%).
Е81-ЬСМ8: 438 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): сдвиг (ррт) 7,71-8,01 (м, 3Н), 7,43 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 7,10-7,30 (м, 1Н), 4,38 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 3,28-3,55 (м, 2Н), 2,82-3,14 (м, 2Н), 2,20 (д, 1=6,3 Гц, 4Н), 1,85 (шир.с, 5Н), 1,38 (шир.с, 7Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 69. 1,1-Диметокси-Ы-(3-метоксибензил)пропан-2-амин
(3-Метоксифенил)метанамин (100 г, 730 ммоль, 1 экв.) и 1,1-диметоксипропан-2-он (172,2 г, 1,46 моль, 2 экв.) растворяли в уксусной кислоте (1,8 л). Добавляли безводный сульфат натрия (207 г, 1,46 моль, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (463 г, 2,19 ммоль, 3 экв.) на протяжении 40 мин. Смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Большую часть уксусной кислоты удаляли при пониженном давлении. Полученную черную маслянистую жидкость растворяли в этилацетате (2 л) и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (1 л), а затем твердый карбонат натрия до рН 7. Органический слой отделяли, осушали над сульфатом натрия и фильтровали.
Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая черную маслянистую жидкость, которую очищали хроматографией на силикагеле, получая названное в заголовке соединение (120 г, чистота около 85% по данным ЖХ/МС, выход 68%).
Пример 70. 7-Метокси-3-метилизохинолин
Растворяли 1,1-диметокси-Н-(3-метоксибензил)пропан-2-амин (92,1 г, 385 ммоль) в трифторуксусной кислоте (500 мл). Этот раствор нагревали под атмосферой азота при 55°С в течение ночи. Трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении, получая коричневую маслянистую жидкость (около 150 г). Эту маслянистую жидкость растворяли в изопропиловом спирте (800 мл) и добавляли каталитическое количество Си1 (8 г). Эту смесь перемешивали при 55°С на открытом воздухе в течение 6 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 дней. Эту смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали метанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая коричневую маслянистую жидкость. Добавляли метиленхлорид (1,2 л) для растворения маслянистой жидкости и раствор промывали 10% водным раствором гидроксида аммония (2x300 мл) и насыщенным рассолом. Органическую фазу осушали над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат обрабатывали силикагелем и концентрировали досуха при пониженном давлении. Очистку проводили методом хроматографии на силикагеле, получая названное в заголовке соединение (около 10 г). Смешанные фракции объединяли и повторно очищали на колонке с силикагелем. В общей сложности выделили 15 г (выход 15%) продукта.
Пример 71. 3-Метилизохинолин-7-ол
- 32 026745
ВВг3, ДХМ
7-Метокси-3-метилизохинолин (15 г, 89 ммоль, 1 экв.) растворяли в метиленхлориде (150 мл). К этому раствору медленно добавляли 1,0 М раствор ВВг3 в метиленхлориде (240 мл, 240 ммоль, 2,7 экв.) при комнатной температуре, наблюдая легкий экзотермический эффект. Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После охлаждения до 0°С медленно добавляли метанол (150 мл), чтобы погасить реакцию. Раствор перемешивали в течение еще 15 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении, обрабатывали метанолом (150 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученную маслянистую жидкость медленно обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия при перемешивании до достижения рН около 7-8. Образовавшееся твердое вещество собирали вакуумфильтрованием и промывали водой (300 мл) и метиленхлоридом (200 мл), получая желтоватокоричневое твердое вещество, которое сушили в вакуумной печи при 50°С в течение ночи, получая 3метилизохинолин-7-ол (13,1 г, выход 92%).
Пример 72. 7-(Транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-3-метилизохинолин
Трифенилфосфин (5,14 г, 19,6 ммоль) добавляли к раствору 3-метилизохинолин-7-ола (2,08 г, 13,1 ммоль) и цис-4-трет-бутилциклогексанола (3,06 г, 19,6 ммоль) в толуоле (60 мл, 600 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,86 мл, 19,6 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде, адсорбировали на силикагеле и очищали флешхроматографией, получая названное в заголовке соединение с выходом 2,01 г (52%).
ЭС-МС (М+Н+): 298,46.
Пример 73. 7-(Транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3-карбальдегид
Диоксид селена (2,25 г, 20,3 ммоль) добавляли к раствору 7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)3-метилизохинолина (2,01 г, 6,76 ммоль) в дифениловом эфире (50 мл, 300 ммоль) и смесь нагревали при 200°С в запаянной пробирке в течение 4 ч. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли силикагель и колбу помещали на баню с холодной водой для отверждения растворителя дифенилового эфира. Эту твердую смесь, содержащую сырой продукт, очищали флеш-хроматографией, получая названное в заголовке соединение с выходом 1,04 г (49%).
ЭС-МС (М+Н+): 312,27.
Пример 74. 1-[7-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4карбоновой кислоты этиловый сложный эфир
Триэтиламин (65 мкл, 0,47 ммоль) добавляли к раствору 7-(транс-4-третбутилциклогексилокси)изохинолин-3-карбальдегида (0,106 г, 0,340 ммоль) и этилпиперидин-4карбоксилата (79 мг, 0,50 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5,00 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,101 г, 0,476 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли метиленхлоридом и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу осушали над сульфатом магния, фильтровали, выпаривали. Остаток разводили в метиленхлориде и добавляли силикагель. Растворитель удаляли выпариванием и остаток очищали хроматографией на силикагеле. Выделяли 101 мг (66%).
ЭС-МС (М+Н+): 453,10.
- 33 026745
Пример 75. 1-[7-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)изохинолин-3 -илметил]пиперидин-4карбоновая кислота
Добавляли 2 М гидроксид лития в воде (1,00 мл, 2,00 ммоль) к раствору 1-[7-(транс-4-третбутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,101 г, 0,223 ммоль) в тетрагидрофуране (1,00 мл) и метаноле (1,00 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч растворитель концентрировали под вакуумом. Остаток разводили в ДМСО и концентрировали. Добавляли НС1 (250 мкл) для солюбилизации. Очистка препаративной ВЭЖХ давала продукт с выходом 13,2 мг (9%) в виде бис-ТФК соли.
ЭС-МС (М+Н+): 425,0.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,49 (шир.с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=2,26, 8,78 Гц, 1Н), 4,33-4,49 (м, 3Н), 3,04 (шир.с, 1Н), 2,16 (д, 1=10,29 Гц, 2Н), 1,95 (д, 1=11,80 Гц, 2Н), 1,71-1,86 (м, 4Н), 1,24-1,38 (м, 2Н), 1,09-1,23 (м, 2Н), 0,96-1,08 (м, 1Н), 0,82 (с, 9Н).
Пример 76. Этил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4метилпиперидин-4-карбоксилат
Раствор 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегида (500 мг, 1,6 ммоль), АсОН (288 мг, 4,8 ммоль, 3,0 экв.) и этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата (410 мг, 2,4 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли ИаВН3СИ (300 мг, 4,8 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, гасили водой (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), осушали над Иа28О4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (петролейный эфир:этилацетат = 3:1), получая этил-1-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат (480 мг, выход: 30%) в виде желтой маслянистой жидкости.
ЭС-МС (М+1)+: 466,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,75-7,73 (м, 3Н), 7,48 (д, 1Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 4,28-4,26 (м, 1Н), 4,194,12 (кв, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 3,17-3,15 (м, 2Н), 2,59 (шир., 2Н), 2,29-2,17 (м, 4Н), 1,91-1,82 (м, 4Н), 1,46-1,43 (м, 3Н), 1,30-1,18 (м, 8Н), 0,88 (с, 9Н).
Пример 77. 1-((6-(транс-4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4карбоновая кислота
К раствору этил-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4метилпиперидин-4-карбоксилата (150 мг, 0,3 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли ИаОН (60 мг, 1,5 ммоль, 5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Доводили рН раствора до 6 с помощью 3 N НС1. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество представляло собой требуемый продукт 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4карбоновую кислоту (100 мг, выход: 80%).
ЭС-МС (М+1)+: 438,3.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 10,21 (с, 1Н), 8,02 (шир., 1Н), 7,93-7,88 (м, 2Н), 7,67 (шир., 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 4,51-4,45 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,32 (шир., 1Н), 2,92 (шир., 1Н), 2,29-2,14 (м, 4Н), 1,921,76 (м, 4Н), 1,47-1,12 (м, 9Н), 0,93 (с, 9Н).
- 34 026745
Пример 78. Этил-1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
РРЬ3(2,0 эке) ι, ϋ!ΑΟ(2.0 экв)) В: 15%
Получение этил-1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 140 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 15%.
ЭС-МС (М+Н)+: 382,3.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,62-7,55 (м, 3Н), 7,34 (д, 1=10 Гц, ’Н), 7,02-7,01 (м, 2Н), 4,82-4,81 (м, ’Н), 4,04 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,83-2,80 (м, 2Н), 2,21-2,17 (м, 1Н), 1,97-1,72 (м, 12Н), 1,58-1,56 (м, 2Н), 1,18-1,14 (м, 3Н).
Пример 79. 1-((6-(Циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 100 мг, желтое твердое вещество, выход: 90%.
ЭС-МС (М+Н)+: 354,2.
ВЭЖХ: 97,41%.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,94 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,00-4,98 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,48-3,46 (м, 2Н), 3,15-3,12 (м, 2Н), 2,63-2,61 (м, 1Н), 2,19-2,15 (м, 2Н), 2,03-2,00 (м, 3Н), 1,91-1,87 (м, 5Н), 1,72-1,68 (м, 2Н).
Пример 80. Этил-1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 200 мг, бесцветная маслянистая жидкость, выход: 60%.
ЭС-МС (М+Н)+: 410,1.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,78-7,71 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 7,10 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, ’Н), 4,66-4,62 (м, ’Н), 4,04 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,79-2,75 (м, 2Н), 2,31-2,56 (м, ’Н), 2,04-1,98 (м, 4Н), 1,79-1,71 (м, 6Н), 1,59-1,45 (м, 11Н).
Пример 81. 1-((6-(Циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 60 мг, белое твердое вещество, выход: 64%.
ЭС-МС (М+Н)+: 382,1.
ВЭЖХ: 100%.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,78-7,71 (м, 2Н), 7,66 (с, ’Н), 7,38 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, ’Н), 7,23 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 7,09 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, ’Н), 4,65-4,61 (м, ’Н), 3,53 (с, 2Н), 2,76-2,73 (м, 2Н), 2,16-2,13 (м, ’Н), 2,06-1,95 (м, 4Н), 1,79-1,66 (м, 6Н), 1,59-1,49 (м, 8Н).
- 35 026745
Получение карбоксилата этил-1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 120 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 13%.
ЭС-МС (М+Н)+: 398,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,65 (д, >9,2 Гц, 1Н), 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,38 (д, >9,6 Гц, 1Н), 7,07-7,06 (м, 2Н), 4,58-4,54 (м, 1Н), 4,05 (кв, >7,2 Гц, 2Н), 3,97-3,92 (м, 2Н), 3,58-3,52 (м, 4Н), 2,83-2,80 (м, 2Н), 2,23-2,17 (м, 1Н), 2,04-1,99 (м, 4Н), 1,83-1,72 (м, 6Н), 1,17 (т, >7,2 Гц, 3Н).
Пример 83. 1-((6-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 90 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 90%.
ЭС-МС (М+Н)+: 370,1.
ВЭЖХ: 97,18%.
Ή ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ: 7,85 (с, 1Н), 7,78-7,74 (м, 2Н), 7,43 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,14 (дд, >9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,69-4,65 (м,1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,91-3,82 (м, 2Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,37-3,35 (м, 2Н), 3,06-3,03 (м, 2Н), 2,54-2,52 (м, 1Н), 2,07-1,99 (м, 4Н), 1,87-1,86 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 2Н).
Пример 84. Этил-1 -((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1 -((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 1,03 г, желтая маслянистая жидкость, выход: 74%.
ЭС-МС (М+Н)+: 464,10.
Пример 85 слота
1-((6-(Спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая ки-
Получение 1 -((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 14 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 5%.
ЭС-МС (М+Н)+: 436,0.
ВЭЖХ: 95%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 7,92 (с, 1Н), 7,88 (д, >8,47 Гц, 1Н), 7,84 (д, >9,04 Гц, 1Н), 7,50 (дд, >8,47, 1,76 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,22 (дд, >8,97, 2,38 Гц, 1Н), 4,53 (дквин, >8,07, 4,18, 4,18, 4,18, 4,18 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,59 (д, >12,74 Гц, 2Н), 3,09 (тд, 1=13,13, 2,85 Гц, 2Н), 2,57-2,70 (м, 1Н), 2,17-2,32 (м, 2Н), 1,21-2,01 (м, 20Н).
- 36 026745
Пример 86. Этил-1 -((6-(спиро [3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
--* 0^РРН3(2,О эке>,, ϋΙΑϋ (2,0 экв)
В: 76%
Получение этил-1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 977 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 76%.
ЭС-МС (М+Н)+: 436,0.
та
Пример 87. 1-((6-(Спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кисло-
Получение 1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 14 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 2%.
ЭС-МС (М+Н)+: 408,0.
ВЭЖХ: 95%.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 1,43-2,06 (м, 16Н), 2,25 (д, 1=16,82 Гц, 2Н), 2,64 («, 1=12,44, 3,78 Гц, 1Н), 3,00-3,14 (м, 2Н), 3,59 (д, 1=13,68 Гц, 2Н), 4,44 (с, 2 Н) 4,46-4,56 (м, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,88, 2,48 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,53, 1,76 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,66 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).
Пример 88. 1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-2-карбоновая кислота
Пиперидин-2-карбоновую кислоту (0,125 г, 0,967 ммоль) в виде НС1-соли объединяли с 6-(4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегидом (0,250 г, 0,805 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл, 60 ммоль) и уксусной кислоте (0,500 мл, 8,79 ммоль). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (546 мг, 2,58 ммоль) маленькими порциями. Реакцию затем оставляли при перемешивании на ночь. Реакцию затем очищали непосредственно методом обращенно-фазовой хроматографии (5-95% С.’Н3СЮ/вода (0,1% ТФК), С18, 150 мм). Продукт затем лиофилизировали досуха, получая 3 мг 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,8%).
Е81-ЬСМ8: 424 (М+Н).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ (ррт) 12,34-12,58 (м, 1Н), 11,20-11,53 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,68-7,93 (м, 3Н), 7,41 (с, 1Н), 7,02-7,22 (м, 1Н), 4,35 (шир.с, 3Н), 3,23-3,43 (м, 2Н), 2,86-3,09 (м, 2Н), 1,74-2,30 (м, 8Н), 1,00-1,52 (м, 5Н), 0,87 (с, 9Н).
Пример 89. Метил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксилат
К раствору 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (0,5 г, 3 ммоль) в метаноле (6 мл, 200 ммоль) добавляли серную кислоту (0,05 г, 0,5 ммоль) и перемешивали на протяжении выходных. После концентрирования остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой, рассолом и осушали над №28О4, получая чистый продукт в виде белого твердого вещества (0,55 г, 100%).
ЬСМ8: К1 = 1,17 мин, т/ζ = 207,00 [М+], 100%.
- 37 026745
Пример 90. Метил-6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2карбоксилат
Смесь 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты метилового сложного эфира (0,280 г, 1,36 ммоль), транс-4-трет-бутилциклогексанола (0,2338 г, 1,496 ммоль) и трифенилфосфина (0,7122 г, 2,715 ммоль) в толуоле (5 мл, 50 ммоль) перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,34 мл, 1,6 ммоль) по каплям при 0°С. Раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. К реакции добавляли силикагель и растворитель концентрировали. Остаток очищали силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексанах от 0 до 20%, получая продукт в виде белого осадка (73 мг, 16%).
ЬСМ8 Κΐ = 1,50 мин, т/ζ = 450,10 [М+Н].
Пример 91. (6-(((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)метанол
К 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты метиловому сложному эфиру (73 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (0,86 мл, 1,0 Е1 ммоль) добавляли 1,00 М тетрагидроалюминат лития в тетрагидрофуране (0,64 мл, 0,64 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли ЕЮАс и раствор сегнетовой соли и перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали ЕЮАс и очищали силикагелем, получая продукт (73 мг, 100%).
ЬСМ8: Κί = 2,24 мин, т/ζ = 317,10.
Пример 92. 6-((Транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбальдегид
К раствору [6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафтален-2-ил]метанола (73 мг, 0,23 ммоль) в метиленхлориде (1,478 мл, 23,07 ммоль) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,1468 г, 0,3460 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После пропускания через слой силикагеля, растворитель концентрировали, получая продукт (27 мг, 37%).
ЬСМ8: Κί = 2,39 мин, т/ζ = 315,00.
Пример 93. 1-((6-((Транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Раствор 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбальдегида (34,5 мг, 0,110 ммоль) и пиперидин-4-карбоновой кислоты (14,2 мг, 0,110 ммоль) в этаноле (0,8 мл, 10 ммоль) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Желтый раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли цианоборгидрид натрия (8,27 мг, 0,132 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли лимонную кислоту и концентрировали. Твердое вещество суспендировали в воде и фильтровали и собранное твердое вещество тщательно промывали водой. Очистка твердого вещества методом ВЭЖХ давала продукт (1,6 мг (3,4%).
ЬСМ8 Κΐ = 1,76 мин, т/ζ = 428,42 [М+1].
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-Ь4) δ ррт 0,91 (с, 9Н), 1,02-1,48 (м, 10Н), 1,80-2,47 (м, 11Н), 2,47-3,01 (м, 3Н), 3,66-3,96 (м, 3Н), 4,07-4,26 (м, 1Н), 6,67-6,83 (м, 2Н), 6,99-7,15 (м, 1Н).
Пример 94. Этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
- 38 026745
Смесь 1-(6-гидроксинафтален-2-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,400 г, 1,28 ммоль), 4-фенилциклогексанола (0,2479 г, 1,406 ммоль) и трифенилфосфина (0,6695 г, 2,553 ммоль) в толуоле (5 мл, 40 ммоль) перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,32 мл, 1,5 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. К реакции добавляли силикагель и растворитель концентрировали. Остаток очищали силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексанах от 0 до 20%, получая продукт в виде маслянистой жидкости (0,3 г, 50%).
ЬСМ8: Κΐ = 1,75 мин, т/ζ = 472,45 [М+Н].
Пример 95. 1-((6-((цис-4-Фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая
Раствор 1-[6-(цис-4-фенилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,9 г, 2 ммоль) и гидроксида лития (457 мг, 19,1 ммоль) в тетрагидрофуране (7,74 мл, 95,4 ммоль) и воде (1,72 мл, 95,4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
ЬСМ§ показала одиночный пик требуемого продукта Κΐ = 1,60 мин, т/ζ = 444,35, [М+1], 100%.
Растворитель концентрировали и нейтрализовали конц.НС1 и концентрировали и очищали методом ВЭЖХ, получая продукт (245 мг, 30%).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 1,59-2,17 (м, 13Н), 2,26 (д, 1=10,35 Гц, 2Н), 2,59-2,73 (м, 1Н), 2,93 (д, 1=11,61 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 4,84 (шир.с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=11,36 Гц, 1Н), 7,28 (с, 5Н), 7,45 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 7,65-7,74 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=8,97 Гц, 1Н).
Пример 96. Этил-1-((6-((цис-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
эфира (0,400 г, 1,28 ммоль), транс-4-(1,1-диметилпропил)циклогексанола (0,2395 г, 1,406 ммоль) и трифенилфосфина (0,6695 г, 2,553 ммоль) в толуоле (5 мл, 40 ммоль) перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,32 мл, 1,5 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию добавляли к силикагелю и растворигель концентрировали. Остаток очищали силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексанах от 0 до 20%, получая продукт в виде маслянистой жидкости (0,6 г, 100%).
ЬСМ8: Κΐ = 1,95 мин, т/ζ = 466,49 [М+Н].
Пример 97. 1-((6-((цис-4-(трет-Пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Раствор 1-{6-[цис-4-(1,1 -диметилпропил)циклогексилокси]нафтален-2-илметил}пиперидин-4карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,382 г, 0,820 ммоль) и гидроксида лития (196 мг, 8,20 ммоль) в тетрагидрофуране (3,32 мл, 41,0 ммоль) и воде (0,738 мл, 41,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
ЬСМ§ показала одиночный пик требуемого продукта Κΐ = 1,78 мин, т/ζ = 438,40 [М+1], 100%.
Растворитель концентрировали и нейтрализовали концентрированной НС1. Твердое вещество суспендировали водой и фильтровали и тщательно промывали водой и эфиром, затем высушивали, получая белое твердое вещество (86,9 мг, 24%).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Э4) δ ррт 0,81-0,90 (м, 9Н), 1,19-1,70 (м, 10Н), 2,19 (д, 1=13,99 Гц, 2Н), 2,67 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,78 (т, 1=2,45 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,91, 2,45 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,50, 1,73 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,69, 3,42 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н).
Пример 98. Синтез этил-3-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида
- 39 026745
Смесь 3-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (3,3 г, 18,4 ммоль, 1,0 экв.) и 8ОС12 (6,6 г, 55,3 ммоль, 3,0 экв.) в ЕЮН (30 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч, и затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получая соединение этил-3метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид в виде желтой маслянистой жидкости, которую использовали для следующей стадии.
ЭС-МС (М+Н)+: 172,2.
Пример 99. Синтез этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3метилпиперидин-4-карбоксилата
Смесь 6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (6,85 г, 22,10 ммоль, 1,2 экв.) и этил-3-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (3,15 г, 18,42 ммоль, 1,0 экв.) в безводном БСЕ (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли №-)ВН(ОАс)3 (7,81 г, 36,84 ммоль, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь доводили до рН 7 с помощью водн.№ьСО3. Затем смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (30 млх3). Объединенные органические слои осушали над безводным №-ь8О3 и концентрировали под вакуумом, получая остаток, который очищали хроматографией на колонке силикагеля (РЕ/ЕА = 5:1), получая этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален2-ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (5,0 г, выход: 58% для двух стадий).
ЭС-МС (М+Н)+: 466,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) (смесь изомеров) δ ррт 7,63-7,56 (м, 3Н), 7,38-7,37 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 4,09-4,03 (м, 2Н), 3,58-3,41 (м, 2Н), 2,82-2,78 (м, 1Н), 2,62-2,59 (м, 1Н), 2,44-2,38 (м, 1Н), 2,22-1,80 (м, 8Н), 1,64-1,52 (м, 1Н), 1,40-1,31 (м, 2Н), 1,17 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,13-1,02 (м, 3Н), 0,93 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,82 (с, 9Н).
Пример 100. 1-((6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3метилпиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3метилпиперидин-4-карбоксилата (750 мг, 1,62 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ/Н2О (8/1, 9,0 мл) добавляли №ОН (130 мг, 3,24 ммоль, 2,0 экв.). Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь доводили до рН 7 с помощью водн.НС1. Растворитель удаляли ίη уасио, получая остаток, который очищали с помощью силикагеля (ДХМ/МеОН = 15:1), получая 1 -((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3 -метилпиперидин-4карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (620 мг, выход: 88%).
ЭС-МС (М+Н)+: 438,3.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ррт 10,82 (шир., 1Н), 7,65-7,54 (м, 3Н), 7,41-7,40 (м, 1Н), 7,04-7,02 (м, 2Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,15-3,07 (м, 2Н), 2,77-2,71 (м, 1Н), 2,50-2,46 (м, 1Н), 2,18-2,16 (м, 3Н), 1,96-1,92 (м, 2Н), 1,81-1,78 (м, 2Н), 1,36-0,96 (м, 9Н), 0,82 (с, 9Н).
1-[6-(4-трет-Бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (2,8 г, 6,4 ммоль) выделяли методом 8РС (надкритическая флюидная хроматография) на колонках 1С (2х 15 см), 20% этанола (0,2% БЕА)/СО2, (100 бар, 60 мл/мин, 220 нм. Объем впрыска: 1 мл, 3 мг/мл, 1:2 ДХМ:метанол), получая 1,4 г изомера-1 (химическая чистота >95%, ее (энантиомерный избыток) >99%) и 1,4 г изомера-2 (химическая чистота >99%, ее >99%).
Изомер-1: ЬСМ8 Κΐ = 1,66 мин, т/ζ = 438,20;
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 7,75 (д, 1=6,53 Гц, 3Н), 7,47 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н),
- 40 026745
7,13 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1=11,42 Гц, 1Н), 3,62 (кв, 1=7,19 Гц, 4Н), 2,84-3,06 (м, 4Н), 1,10-2,46 (м, 22Н), 1,06 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (с, 12Н);
Изомер-2: ЬСМ§ К1 = 1,66 мин, т/ζ = 438,20;
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ ррт 7,75 (д, 1=6,53 Гц, 3Н), 7,47 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1=11,42 Гц, 1Н), 3,62 (кв, 1=7,19 Гц, 4Н), 2,84-3,06 (м, 4Н), 1,10-2,46 (м, 22Н), 1,06 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (с, 12Н).
Пример 101. Этил-1-((6-(((1К,2§,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(((1К,2§,5К)-2-изопропил-5-этилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 82 мг, желтоватая маслянистая жидкость, выход: 38%.
ЭС-МС (М+1)+: 452,2.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ: 7,66-7,63 (м, 3Н), 7,40-7,39 (м, 1Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 4,12-4,03 (м, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,84-2,80 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,70-1,66 (м, 2Н), 1,25-1,15 (м, 11Н), 1,10-0,91 (м, 4Н), 0,87 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 0,71 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 102. 1-((6-(((1К,2§,5К)-2-Изопропил-5-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(((1К,2§,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 62 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 51%.
ЭС-МС (М+1)+: 424,4.
ВЭЖХ: 98,67%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 7,80-7,73 (м, 3Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,14 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,30 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 2,86-2,81 (м, 2Н), 2,19-2,12 (м, 3Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,73-1,47 (м, 6Н), 1,261,12 (м, 3Н), 1,02-0,96 (м, 2Н), 0,90 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 0,75 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример карбоксилат
103.
Этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
Получение карбоксилата этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 400 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 75%.
ЭС-МС (М+Н)+: 424,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,45-7,38 (м, 3Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89-6,82 (м, 2Н), 4,14-4,09 (м, 1Н), 3,87 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,35-3,25 (м, 3Н), 2,63-2,57 (м, 2Н), 2,58-2,54 (м, 1Н), 2,09-1,72 (м, 7Н), 1,000,93 (м, 6Н), 0,74-0,72 (м, 6Н), 0,68-0,65 (м, 3Н).
Пример кислота
104. 1-((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая
Получение 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4- 41 026745 карбоновой кислоты. 150 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 40%.
ЭС-МС (М+Н)+: 396,3.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 7,94 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд,
1=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,56-4,51 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,583,55 (м, 2Н), 3,09-3,04 (м, 2Н), 2,63-2,60 (м, 1Н), 2,23-2,21 (м, 2Н), 1,98-1,74 (м, 6Н), 1,59-1,54 (м, 2Н), 1,41-1,37 (м, 2Н), 1,01 (д, 1=3,6 Гц, 6Н).
Пример 105. Этил-1-((6-((4-пропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((4-пропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 370 мг, желтое твердое вещество, выход: 53%.
ЭС-МС (М+1)+: 438,2.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) (смесь цис- и транс-изомеров) δ: 7,92 (с, 1Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,58-4,55 (м, 0,4Н), 4,22-4,20 (м, 0,4Н), 4,13 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,55-3,54 (м, 1Н), 3,12-3,00 (м, 2Н), 2,66-2,60 (м, 2Н), 2,25-2,23 (м, 3Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), 1,93-1,90 (м, 3Н), 1,57-1,52 (м, 1Н), 1,44-1,15 (м, 13Н), 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 4, 3Н).
Пример 106. 1-((6-((4-Пропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая ки-
слоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 120 мг, выход: 85%.
ЭС-МС (М+1)+: 410,3.
ВЭЖХ: 100%.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) (смесь цис- и транс-изомеров) δ: 7,92 (с, 1Н), 7,89-7,81 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,82-4,80 (м, 0,4Н), 4,44 (с, 2Н), 4,43-4,40 (м, 0,6Н), 3,55-3,52 (м, 1Н), 3,10-3,09 (м, 2Н), 2,64-2,62 (м, 1Н), 2,24-2,22 (м, 3Н), 2,08-2,02 (м, 1Н), 1,91-1,88 (м, 3Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,44-1,13 (м, 10Н), 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 107. Этил-1-((6-циклобутоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-циклобутоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 100 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 20%.
ЭС-МС (М+Н)+: 368,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,71-7,67 (м, 3Н), 7,43 (д, 1=10 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 4,81-4,76 (м, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,92 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,552,52 (м, 1Н), 2,27-2,20 (м, 2Н), 2,05-2,02 (м, 3Н), 1,80-1,76 (м, 5Н), 1,26-1,23 (м, 5Н).
Пример 108. 1-((6-Циклобутоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-циклобутоксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 80 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 85%.
ЭС-МС (М+Н)+: 340,3.
ВЭЖХ: 97,37%.
- 42 026745
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 4,86-4,83 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,48 (шир., 2Н), 3,15 (шир., 2Н), 2,58-2,55 (м, 3Н), 2,21-2,16 (м, 4Н), 1,81-1,78 (м, 4Н).
Пример 109. Этил-1-(1-(6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин-
Смесь 1-(6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этанон (200 мг, 0,62 ммоль) и этил 4-пиперидинкарбоксилат (146 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ЕЮН (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли Т1(ОЕ1)4 (356 мг, 1,23 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч под Ν2. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и остаток растворяли в ЕЮН (3 мл) и добавляли NаВН3СN (125 мг, 1,85 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью силикагеля (РЕ/ЕА= 4/1), получая этил-1-(1-(6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (140 мг, выход: 53%).
ЭС-МС (М+Н+): 466,4.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,14-7,11 (м, 2Н), 4,29-4,24 (м, 1Н), 4,11 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,56 (шир., 1Н), 3,07 (шир., 1Н), 2,84 (шир., 1Н), 2,29-2,20 (м, 3Н), 2,08-2,01 (м, 4Н), 1,90-1,81 (м, 5Н), 1,45-1,38 (м, 5Н), 1,26-1,09 (м, 6Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 110. 1-(1-(6-((Транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин-4карбоновая кислота
Этил-1-(1-(6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат (100 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ЕЮН (5 мл). Затем добавляли гидроксид натрия (44 мг, 1,1 ммоль, 5,0 экв.) в воде (0,5 мл). Смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в Н2О (3 мл). Добавляли 1 М водной НС1 до рН 7. Смесь фильтровали, получая 1-(1-(6-((транс-4(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (50 мг, 50%).
ЭС-МС (М+Н+): 438,3.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 7,80-7,78 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,37-4,28 (м, 2Н), 3,24-3,17 (м, 2Н), 2,82-2,76 (м, 2Н), 2,23-2,19 (м, 3Н), 1,97-1,84 (м, 5Н), 1,71 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,41-1,32 (м, 2Н), 1,26-1,16 (м, 3Н), 1,10-1,04 (м, 1Н), 0,86 (с, 9Н).
Пример 111. 1-(трет-Бутил)-4-метиленциклогексан
К раствору метилтрифенилфосфония бромида (5,36 г, 15 ммоль, 1,5 экв.) в осушенном ТГФ (40 мл) добавляли Н-ВиЫ (2,5 М) (6 мл, 15 ммоль, 1,5 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли к реакционной смеси раствор 4-(трет-бутил)циклогексанон (1,54 г, 10 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в гексане. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 1-(третбутил)-4-метиленциклогексан в виде желтой маслянистой жидкости (0,80 г, выход: 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 4,58 (с, 2Н), 2,34-2,31 (м, 2Н), 2,01-1,95 (м, 2Н), 1,88-1,84 (м, 2Н), 1,141,06 (м, 3Н), 0,86 (с, 9Н).
- 43 026745
Пример 112. Этил-1-((6-(((трифторметил)сульфонил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
К раствору этил-1-((6-гидроксинафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (1 г, 3,19 ммоль) и ТЕА (0,64 г, 6,38 ммоль, 2 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляли по каплям Т£2О (1,8 г, 6,38 ммоль, 2 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию гасили водой при 0°С, промывали насыщ. NаНСΟ3 (10 мл) и рассолом (5 млх3). Органический слой осушали над №28О4 и концентрировали, получая этил-1-((6-(((трифторметил)сульфонил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат в виде коричневого твердого вещества (350 мг, выход: 90%).
ЭС-МС: 446,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 7,88 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,32-2,28 (м, 1Н), 2,112,07 (м, 2Н), 1,88-1,78 (м, 4Н), 1,26 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 113. Этил-1-((6-((4-(трет-бутил)циклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
В запаянную пробирку помещали этил-1-((6-(((трифторметил)сульфонил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (500 мг, 1,12 ммоль), 1-(трет-бутил)-4-метиленциклогексан (340 мг,
2,24 ммоль, 2 экв.), К2СО3 (309 мг, 2,24 ммоль, 2 экв.), ХаШрЬок (130 мг, 0,22 ммоль, 0,2 экв.), Рй(ОАс)2 (25 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.) и ΝΜ^ (2 мл). Смесь продували Ν2 в течение 5 мин. Затем реакцию перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (5 млх3). Органический растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 2:1), получая этил-1-((6-((4-(третбутил)циклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (180 мг, выход: 35%) в виде желтого твердого вещества.
ЭС-МС (М+1)+: 448,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,13 (кв, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,30-2,25 (м, 2Н), 2,082,05 (м, 2Н), 1,94-1,77 (м, 8Н), 1,60 (шир., 2Н), 1,26-1,23 (м, 5Н), 0,87 (с, 9Н).
Пример 114. Этил-1-((6-((4-(трет-бутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
О. В: зо% о.
В круглодонную колбу на 100 млдобавляли этил-1-((6-((4-(третбутил)циклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (200 мг, 0,45 ммоль), Рй/С (20%, 20 мг) и ТГФ (30 мл). Реакционную смесь продували 3 раза газообразным водородом и перемешивали в течение 48 ч под атмосферой Н2. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом, получая требоемое соединение этил-1-((6-((4-(трет-бутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде пурпурной маслянистой жидкости (150 мг, выход: 30%).
ЭС-МС (М+1)+: 450,3.
- 44 026745
Пример 115. 1-((6-((4-(трет-Бутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
К раствору этил-1-((6-((4-(трет-бутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (150 мг, 0,33 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли №ГОН (68 мг, 1,7 ммоль, 5,0 экв.) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Доводили рН раствора до 6 с помощью 3 N НС1. Смесь фильтровали и желтое твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (СН3С№ Н2О/0,05%ТФК = 0-95%), получая требуемый продукт 1-((6-((4-(трет-бутил)циклогексил)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (120 мг, 85%).
ЭС-МС (М+1)+: 422,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 7,89 (с, 1Н), 7,84-7,81 (м, 1Н), 7,77-7,74 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=10 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,50-3,46 (м, 2Н), 3,22-3,20 (м, 2Н), 2,77-2,75 (м, 1Н), 2,58-2,56 (м, 2Н), 2,15-2,11 (м, 2Н), 1,91 (шир., 1Н), 1,75-1,66 (м, 3Н), 1,56-1,25 (м, 6Н), 1,00-0,88 (м, 2Н), 0,81 (с, 9Н).
ВЭЖХ: 96,20%.
Пример 116. Этил-1-((6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 150 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 40%.
ЭС-МС (М+Н)+: 384,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,65-7,60 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 4,93-4,91 (м, 1Н), 4,89-4,85 (м, 2Н), 4,03-3,98 (м, 5Н), 3,87-3,84 (м, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 2,84-2,81 (м, 2Н), 2,22-2,15 (м, 3Н), 2,02-1,98 (м, 3Н), 1,80-1,70 (м, 4Н).
Пример 117. 1-((6-((Тетрагидрофуран-3-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 100 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 85%.
ЭС-МС (М+Н)+: 356,1.
ВЭЖХ: 100,0%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 7,94 (с, 1Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,43 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,17-5,14 (м,1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,04-3,99 (м, 3Н), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,52-3,50 (м, 2Н), 3,15-3,12 (м, 2Н), 2,68-2,65 (м, 1Н), 2,34-2,30 (м, 1Н), 2,18-2,14 (м, 3Н), 2,00-1,94 (м, 2Н).
Пример 118. Этил-1-((6-(циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
В: 55%
Получение этил-1-((6-(циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 200 мг, желтое твердое вещество, выход: 55%.
ЭС-МС (М+Н)+: 396,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,72-7,65 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 4,41-4,39 (м, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,31-2,29 (м, 2Н), 2,09-2,06 (м, 4Н), 1,91-1,78 (м, 7Н), 1,64-1,56 (м, 4Н), 1,27-1,25 (м, 3Н).
- 45 026745
Пример 119. 1-((6-(Циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота ЫаОН (5,0 эхв)
МеОН/Н2О (10:1),дефлгм. 2ч
В.' 80%
Получение 1-((6-(циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 130 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 80%.
ЭС-МС (М+Н)+: 368,3.
ВЭЖХ: 99,06%.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 7,92 (с, 1Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,52-4,51 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,57-3,55 (м, 2Н), 3,12-3,09 (м, 2Н), 2,67-2,64 (м, 1Н), 2,22-2,19 (м, 2Н), 2,08-2,04 (м, 2Н), 1,86-1,84 (м, 3Н), 1,57-1,37 (м, 7Н).
Пример 120. 6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-метилхинолин ~ / гЕ ^р^ТВЗС! (1,5 экв), имидазол (2 экв)
--~ ТВЗ.
ДМФ, 0 °С-*Т, 2ч В: 100% ,
К раствору 2-метилхинолин-6-ола (6,36 г, 40 ммоль) и имидазола (5,44 г, 80 ммоль, 2 экв.) в ДМФ (100 мл) добавляли ТВ8С1 (9 г, 60 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали Н2О (2x200 мл) и рассолом (200 мл). Объединенные органические слои осушали (Ыа28О4) и концентрировали, получая сырой 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилхинолин в виде желтого твердого вещества (14 г, выход: 100%).
ЭС-МС (М+Н)+: 274,2.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: 7,94-7,92 (м, 2Н), 7,26 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 2,73 (с, 3Н), 1,05 (с, 9Н), 0,28 (с, 6Н).
Пример 121. 6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-карбальдегид
В: 78%
Смесь 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилхинолина (6,5 г, 23,8 ммоль) и 8еО2 (11 г, 95,2 ммоль, 4 экв.) в толуоле (100 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч под Ν2. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-карбальдегид в виде желтого твердого вещества (5,3 г, выход: 78%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЭС-МС (М+Н)+: 288,2.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: 10,19 (с, 1Н), 8,15-8,13 (м, 2Н), 7,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 1,03 (с, 9Н), 0,30 (с, 6Н).
Пример 122. Этил-1-((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Перемешивали 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-карбальдегид (5,74 г, 20 ммоль), АсОН (3,6 г, 60 ммоль, 3 экв.) и этил-4-пиперидинкарбоксилат (6,28 г, 40 ммоль, 2 экв.) в ОСЕ (100 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли к смеси NаВН(ОАс)3 (12,7 г, 60 ммоль, 3 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (300 мл) и доводили до рН 8 с помощью конц. водн. раствора ИН3. Затем смесь экстрагировали ДХМ (3x400 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), осушали (№28О4) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА = 4:1), получая этил-1-((6-((третбутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (6,65 г, выход: 77%).
ЭС-МС (М+Н)+: 429,3.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: 7,97 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,302,25 (м, 1Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 1,91-1,79 (м, 4Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,02 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н).
- 46 026745
Пример 123. Этил-1 -((6-гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
К раствору этил-1 -((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата (6,5 г, 15,2 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли по каплям концентрированную НС1 (13 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь нейтрализовали насыщ. NаΗСΟ3 и растворитель удаляли. Затем смесь экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), осушали над №28О4 и концентрировали, получая сырой продукт этил-1-((6-гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат в виде белого твердого вещества (3,9 г, выход: 80%).
ЭС-МС (М+Н)+: 315,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,88 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,11 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 2,93-2,90 (м, 2Н), 2,28-2,16 (м, 3Н), 1,89-1,76 (м, 4Н), 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 124. Синтез этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата
В круглодонную колбу на 25 млдобавляли этил-1-((6-гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат (314 мг, 0,1 ммоль), циклогексанол (200 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.), РРЬ3 (562 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) и сухой толуол (0,5 мл) под Ν2. Затем быстро добавляли ΌΙΆΌ (404 мг, 0,2 ммоль, 2 экв.) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (РЕ:ЕА = 4:1), получая этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (168 мг, выход: 43%) в виде слегка желтоватой маслянистой жидкости.
ЭС-МС (М+Н)+: 397,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,43-4,37 (м, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,93-2,89 (м, 2Н), 2,08-2,03 (м, 3Н), 1,87-1,82 (м, 4Н), 1,63-1,55 (м, 5Н), 1,46-1,26 (м, 5Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 125. 1-((6-(Циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат (117 мг, 0,30 ммоль) растворяли в ΕίΟΗ (5 мл). Добавляли одной порцией ΝαΟΗ (24 мг, 0,60 ммоль, 2 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в Н2О (3 мл) и доводили до рН 7 с помощью НС1 (1 М). Осадок собирали и сушили под вакуумом, получая 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновую кислоту (40 мг, выход: 58%) в виде белого твердого вещества.
ЭС-МС (М+Н)+: 369,2.
ВЭЖХ: 97,89%.
Ή ЯМР (400 МГц, ΠλΟΙ)ί δ: 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 2Н), 3,233,20 (м, 2Н), 2,65-2,62 (м, 1Н), 2,16-2,11 (м, 2Н), 2,00-1,93 (м, 4Н), 1,75-1,71 (м, 2Н), 1,53-1,23 (м, 6Н).
Пример 126. Этил-1-((6-((транс-4-метилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-метилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 175 мг, белое твердое вещество. Выход: 26%.
ЭС-МС (М+Н+): 411,2.
- 47 026745
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,09-4,01 (м, 1Н), 3,87 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,652,63 (м, 2Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,96-1,88 (м, 4Н), 1,65-1,54 (м, 6Н), 1,25-1,19 (м, 3Н), 0,99 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,86-0,83 (м, 2Н), 0,68 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 127. 1-((6-((транс-4-Метилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-метилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 80 мг, желтое твердое вещество. Выход: 49%.
ЭС-МС (М+Н)+: 383,2.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 8,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,47-4,39 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 2Н), 3,343,28 (м, 2Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,27-2,20 (м, 4Н), 2,11-2,08 (м, 2Н), 1,85-1,82 (м, 2Н), 1,51-1,44 (м, 3Н), 1,24-1,14 (м, 2Н), 0,97 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 128. Этил-1-((6-((транс-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
2.0 ец
Получение этил-1-((6-((транс-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 270 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 28%.
ЭС-МС (М+Н+): 425,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=9,2, 3,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,06-3,99 (м, 1Н), 3,87 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,662,63 (м, 2Н), 2,09-1,87 (м, 5Н), 1,65-1,50 (м, 6Н), 1,26-1,16 (м, 2Н), 1,04-0,96 (м, 6Н), 0,85-0,75 (м, 2Н), 0,65 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 129. 1-((6-((транс-4-Этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота [ Ί ΠΠΓθΤΊ №ОН(5,Оэкв) нсЛу^Э Е)0н/НгО,рефлюкс 1ч В: 14%
Получение 1-((6-((транс-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 19 мг, белое твердое вещество. Выход: 14%.
ЭС-МС (М+Н)+: 397,2.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ: 8,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=9,2 Гц 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,78-4,76 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,66-3,63 (м, 2Н), 3,34-3,31 (м, 2Н), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,272,22 (м, 2Н), 2,10-2,06 (м, 4Н), 1,71-1,59 (м, 4Н), 1,43-1,40 (м, 2Н), 1,32-1,30 (м, 3Н), 0,93 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 130. Этил-1-((6-((транс-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4- 48 026745 карбоксилата, 180 мг, в виде желтой маслянистой жидкости. Выход: 38%.
ЭС-МС (М+Н)+: 467,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,25 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 4,06 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,22-2,19 (м, 3Н), 2,10-2,06 (м, 1Н), 1,79-1,75 (м, 5Н), 1,58-1,55 (м, 1Н), 1,39-1,36 (м, 2Н), 1,22-1,17 (м, 9Н), 0,77-0,75 (м, 9Н).
Пример 131. 1-((6-((Транс-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(трет-пентил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 130 мг, в виде желтого твердого вещества. Выход: 80%.
ЭС-МС (М+Н)+: 439,4.
ВЭЖХ: 99,08%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 8,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,39-4,36 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,25-3,22 (м, 2Н), 2,71-2,66 (м, 2Н), 2,322,26 (м, 3Н), 2,01-1,96 (м, 2Н), 1,91-1,84 (м, 5Н), 1,31-1,24 (м, 6Н), 0,85-0,84 (м, 9Н).
Пример 132. Этил-1-((6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 150 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 35%.
ЭС-МС (М+Н)+: 465,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,26-4,25 (м, 1Н), 4,06 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,842,83 (м, 2Н), 2,28-2,27 (м, 3Н), 2,10-2,04 (м, 6Н), 1,81-1,74 (м, 4Н), 1,47-1,43 (м, 3Н), 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 133. 1 -((6-((Транс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 100 мг, в виде желтого твердого вещества. Выход: 78%.
ЭС-МС (М+Н)+: 437,3.
ВЭЖХ: 98,94%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 8,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 2,602,55 (м, 2Н), 2,33-2,29 (м, 4Н), 2,06-2,02 (м, 4Н), 1,90-1,85 (м, 2Н), 1,59-1,48 (м, 4Н).
Пример 134. Этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
- 49 026745
Получение этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 170 мг, желтое твердое вещество. Выход: 30%.
ЭС-МС (М+Н)+: 425,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,33-4,29 (м, 1Н), 4,06 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,852,82 (м, 2Н), 2,24-2,22 (м, 1Н), 2,11-2,09 (м, 2Н), 1,85-1,66 (м, 8Н), 1,50-1,47 (м, 2Н), 1,28-1,24 (м, 2Н), 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н).
Пример 135. 1 -((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1 -((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 100 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 60%.
ЭС-МС (М+Н)+: 397,3.
ВЭЖХ: 98,99%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 8,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,52-4,40 (м, 1Н), 3,57-3,54 (м, 2Н), 3,223,18 (м, 2Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,17-2,12 (м, 2Н), 2,03-1,98 (м, 2Н), 1,89-1,85 (м, 2Н), 1,67-1,62 (м, 2Н), 1,49-1,45 (м, 2Н), 1,31-1,28 (м, 2Н), 0,91 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н).
Пример 136. Этил-1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
2,0 экв
Получение этил-1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 200 мг, белое твердое вещество. Выход: 38%.
ЭС-МС (М+Н)+: 437,2.
Пример 137. 1-((6-(Спиро[3.5]нонан-7-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кисло-
Получение 1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 75 мг, желтоватое твердое вещество, Выход: 40%.
ЭС-МС (М+Н)+: 409,3.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 8,29 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,51-4,49 (м, 1Н), 3,65-3,62 (м, 2Н), 3,313,28 (м, 2Н), 2,73-2,71 (м, 1Н), 2,25-2,07 (м, 4Н), 1,91-1,80 (м, 10Н), 1,64-1,54 (м, 2Н), 1,52-1,49 (м, 2Н).
Пример 138. Этил-1-((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1 -((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 300 мг, желтоватая маслянистая жидкость. Выход: 65%.
ЭС-МС (М+1)+: 464,3.
- 50 026745
Пример 139. 1-((6-(Спиро[5.5]ундекан-3-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 60 мг, белое твердое вещество. Выход: 64%.
ЭС-МС (М+Н)+: 437,2.
ВЭЖХ: 98,17%.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 8,36 (д, 1=8,4 Гц, ’Н), 8,11 (д, 1=9,2 Гц, ’Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, ’Н), 7,57 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, ’Н), 7,36 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 4,70 (с, 2Н), 4,65-4,60 (м, ’Н), 3,75-3,71 (м, 2Н), 3,463,42 (м, 2Н), 2,89-2,84 (м, ’Н), 2,41-2,37 (м, 2Н), 2,29-2,21 (м, 2Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 1,90-1,83 (м, 4Н), 1,60-1,56 (м, 8Н), 1,48-1,42 (м, 4Н).
Пример 140. Этил-1-((6-((цис-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((цис-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 129 мг, желтоватая маслянистая жидкость. Выход: 32%.
ЭС-МС (М+1)+: 425,3.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: 7,93-7,86 (м, 2Н), 7,50-7,49 (м, ’Н), 7,31-7,28 (м, ’Н), 7,02 (д, 1=2,4 Гц, ’Н), 4,60-4,58 (м, ’Н), 4,06 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,84-2,82 (м, 2Н), 2,24-2,23 (м, ’Н), 2,10-1,97 (м, 4Н), 1,81-1,72 (м, 3Н), 1,58-1,47 (м, 5Н), 1,40-1,33 (м, 2Н), 1,30-1,20 (м, 3Н), 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 141. 1-((6-((цис-4-Этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((цис-4-этилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 69 мг, белое твердое вещество. Выход: 57%.
ЭС-МС (М+Н)+: 397,2.
ВЭЖХ: 99,65%.
’Н ЯМР (400 МГц, СШО)) δ: 8,25 (д, 1=8,0 Гц, ’Н), 7,98 (д, 1=9,2 Гц, ’Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, ’Н), 7,45 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, ’Н), 7,31 (д, 1=2,4 Гц, ’Н), 4,78-4,76 (м, ’Н), 4,30 (с, 2Н), 3,39-3,35 (м, 2Н), 2,892,87 (м, 2Н), 2,44-2,38 (м, ’Н), 2,11-2,04 (м, 4Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,72-1,60 (м, 4Н), 1,47-1,42 (м, 2Н), 1,39-1,30 (м, 3Н), 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 142. Этил-1-((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. Желтая маслянистая жидкость, 550 мг, выход: 40%.
ЭС-МС (М+1)+: 422,2.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,73-7,61 (м, 3Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=11,2 Гц, ’Н), 4,55-4,51 (м, ’Н), 3,99 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,73-2,70 (м, 2Н), 2,27-2,20 (м, ’Н), 1,98-1,92 (м, 4Н), 1,741,71 (м, 2Н), 1,63-1,45 (м, 6Н), 1,30-1,21 (м, 5Н), 0,28-0,18 (м, 4Н).
- 51 026745 та
Пример 143. 1-((6-(Спиро[2.5]октан-6-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кисло-
Получение 1-((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Желтая маслянистая жидкость, 550 мг, выход: 17,6%.
ЭС-МС (М+1)+: 394,1.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,39 (дд, >8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, >2,4 Гц, 1Н), 7,14 (дд, >8,4, 2,0 Гц, 1Н), 4,61-4,57 (м, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 2,76-2,73 (м, 2Н), 2,01-1,92 (м, 5Н), 1,73-1,50 (м, 8Н), 1,30-1,27 (м, 2Н), 0,34-0,23 (м, 4Н).
Пример 144. Этил-1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 380 мг, белое твердое вещество. Выход: 75%.
ЭС-МС (М+Н)+: 451,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,98 (д, ΐ=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, ΐ=9,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, .1 8.4 Гц, 1Н), 7,33 (дд, >9,6, 3,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, ΐ=2,8 Гц, 1Н), 4,42-4,37 (м, 1Н), 4,13 (кв, ΐ=7,2 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 2,912,88 (м, 2Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,19-2,14 (м, 2Н), 2,00-1,79 (м, 6Н), 1,71-1,60 (м, 7Н), 1,50-1,38 (м, 6Н), 1,26-1,24 (м, 4Н).
Пример 145. 1-((6-(Спиро[4.5]декан-8-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 138 мг, белое твердое вещество. Выход: 39%.
ЭС-МС (М+Н)+: 423,1.
Ή ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ: 8,14 (д, ΐ=8,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, ΐ=9,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, ΐ=8,4 Гц, 1Н}, 7,31 (дд, >9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, >2,8 Гц, 1Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,24-3,21 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,97-1,79 (м, 6Н), 1,65-1,51 (м, 8Н), 1,44-1,32 (м, 6Н).
Пример 146. Этил-1-((6-((3,3,5-триметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение карбоксилата этил-1-((6-((3,3,5-триметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 122 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 28%.
ЭС-МС (М+Н)+: 438,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,72-7,67 (м, 3Н), 7,45 (д, >8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 4,56-4,51 (м,
1Н), 4,13 (кв, >7,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 2Н), 2,07-1,79 (м, 8Н), 1,64-1,61 (м, 3Н), 1,44-1,40 (м, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,96 (д, >6,4 Гц, 3Н), 0,96-0,86 (м, 1Н).
- 52 026745
Пример 147. 1-((6-((3,3,5-Триметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((3,3,5-триметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 32 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 29%.
ЭС-МС (М+Н)+: 410,3.
ВЭЖХ: 98,56%.
1Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ: 7,90 (с, 1Н), 7,85-7,79 (м, 2Н), 7,48 (дд, 1=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,47-3,44 (м, 2Н), 3,14-3,10 (м, 2Н), 2,63-2,61 (м, 1Н), 2,21-2,13 (м, 3Н), 1,95-1,82 (м, 4Н), 1,43-1,40 (м, 1Н), 1,23-1,20 (м, 1Н), 1,06 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 0,95 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 0,93-0,84 (м, 2Н).
Пример 148. Этил-1-((6-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 180 мг, белое твердое вещество. Выход: 35%.
ЭС-МС (М+Н)+: 439,2.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,42-4,38 (м, 1Н), 3,87 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,652,62 (м, 2Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,93-1,88 (м, 4Н), 1,62-1,53 (м, 4Н), 1,31-1,21 (м, 7Н), 0,99 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,89-0,77 (м, 1Н), 0,64 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 149. 1-((6-((цис-4-Изопропилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
О
Получение 1-((6-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 130 мг, белое твердое вещество. Выход: 77%.
ЭС-МС (М+Н)+: 411,3.
ВЭЖХ: 100%.
1Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ: 8,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,47-7,45 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,77-4,76 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,63-3,60 (м, 2Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 2,242,06 (м, 6Н), 1,69-1,44 (м, 7Н), 1,24-1,16 (м, 1Н), 0,91 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 150. Этил-1-((6-((3-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1 -((6-((3 -метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 30 мг, темно-желтое твердое вещество, выход: 40%.
ЭС-МС (М+Н)+: 410,3.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) (смесь изомеров) δ: 7,70-7,62 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 4,79-4,76 (м, 0,6Н), 4,46-4,38 (м, 0,4Н), 4,11 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,302,18 (м, 2Н), 2,06-2,01 (м, 3Н), 1,89-1,67 (м, 7Н), 1,57-1,34 (м, 3Н), 1,25-1,23 (м, 4Н), 0,97-0,88 (м, 3Н).
- 53 026745
Пример 151. 1-((6-((3-Метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((3-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 10 мг, белое твердое вещество, выход: 80%.
ЭС-МС (М+Н)+: 382,3.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) (смесь изомеров) δ: 7,79-7,70 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 4,82-4,76 (м, 0,6Н), 4,45-4-38 (м, 0,4Н), 3,53 (с, 2Н), 2,77-2,74 (м, 2Н), 2,16-2,11 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 3Н), 1,85-1,39 (м, 9Н), 1,30-1,23 (м, 1Н), 1,06-0,97 (м, 1Н), 0,94-0,86 (м, 3Н).
Пример 152. Этил-1-((6-((4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 45 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 58%.
ЭС-МС (М+Н)+: 466,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,75-7,65 (м, 3Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 2Н), 4,70-4,68 (м, 0,6Н), 4,30-4,23 (м, 0,4Н), 4,13 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 3Н), 2,032,00 (м, 2Н), 1,74-1,71 (м, 2Н), 1,52-1,50 (м, 2Н), 1,28-1,20 (м, 9Н), 0,83-0,77 (м, 12Н).
Пример 153. 1-((6-((4-(трет-Пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4-(трет-пентил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 30 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 71%.
ЭС-МС (М+Н)+: 438,2.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) (смесь изомеров) δ: 12,17 (с, 1Н), 7,78-7,66 (м, 3Н), 7,39-7,28 (м, 2Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 4,74-4,72 (м, 0.7Н), 4,37-4,35 (м, 0,3Н), 3,53 (с, 2Н), 2,77-2,75 (м, 2Н), 2,21-1,97 (м, 5Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,59-1,18 (м, 11Н), 0,81-0,78 (м, 9Н).
Пример 154. Этил-1-((6-((цис-4-(этоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((цис-4-(этоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 110 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 23%.
ЭС-МС (М+Н)+: 454,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,72-7,64 (м, 3Н), 7,43 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 4,69-4,67 (м,
1Н), 4,12 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,49 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,30 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,91-2,89 (м, 2Н),
- 54 026745
2,11-2,07 (м, 4Н), 1,86-1,65 (м, 6Н), 1,59-1,49 (м, 4Н), 1,48-1,43 (м, 2Н), 1,23-1,18 (м, 6Н).
Пример 155. 1-((6-((цис-4-(Этоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((цис-4-(этоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 45 мг, желтое твердое вещество, выход: 57%.
ЭС-МС (М+Н)+: 426,2.
ВЭЖХ: 95,42%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 12,20 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,73-4,72 (м, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 3,41 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,23 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,78-2,75 (м, 2Н), 2,21-2,16 (м, 1Н), 2,02-1,94 (м, 4Н), 1,78-1,76 (м, 2Н), 1,65-1,53 (м, 7Н), 1,41-1,32 (м, 2Н), 1,10 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 156. Этил-1-((6-((октагидро-1Н-инден-5-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((октагидро-1Н-инден-5-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 170 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 25%.
ЭС-МС (М+Н)+: 436,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,72-7,65 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 4,61-4,55 (м, 0,4Н), 4,37-4,30 (м, 0,6Н), 4,13 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 2,29-2,23 (м, 1Н), 2,051,88 (м, 8Н), 1,82-1,58 (м, 12Н), 1,25 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 157. 1-((6-((Октагидро-1Н-инден-5-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
С А Ή (-Х)Н рсфп-пнс. λ, АА/) : 50% ОН
Получение 1-((6-((октагидро-1Н-инден-5-ил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 80 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 50%.
ЭС-МС (М+Н)+: 408,3.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ-Ή) δ: 7,81 (с, 1Н), 7,77-7,71 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 4,61-4,57 (м, 0,4Н), 4,38-4,36 (0,6Н), 4,32 (с, 2Н), 3,43-3,38 (м, 2Н), 3,07-3,00 (м, 2Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,07-1,82 (м, 8Н), 1,71-1,53 (м, 4Н), 1,42-1,26 (м, 6Н).
Пример 158. Этил-1-((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 330 мг, белое твердое вещество. Выход: 52%.
ЭС-МС (М+Н)+: 423,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 4,06 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,85- 55 026745
2,82 (м, 2Н), 2,27-1,95 (м, 5Н), 1,84-1,68 (м, 6Н), 1,48-1,29 (м, 4Н), 1,21-1,19 (м, 3Н), 0,29-0,20 (м, 4Н).
Пример 159. 1-((6-(Спиро[2.5]октан-6-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-(спиро[2.5]октан-6-илокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 22 мг, белое твердое вещество. Выход: 23%.
ЭС-МС (М+Н)+: 395,2.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 11,91 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 4,58-4,54 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,22-2,01 (м, 5Н), 1,85-1,62 (м, 6Н), 1,55-1,50 (м, 2Н), 1,38-1,34 (м, 2Н), 0,35-0,27 (м, 4Н).
Пример 160. Этил-1-((6-((3,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((3,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 144 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 68%.
ЭС-МС (М+Н)+: 424,3.
Пример 161. 1-((6-((3,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая
Получение 1-((6-((3,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 75 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 81%.
ЭС-МС (М+Н)+: 396,3.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) (смесь изомеров) δ: 12,05 (с, 1Н), 7,89-7,71 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 0,6Н), 4,66-4,62 (м, 0,1Н), 4,44-4,40 (м, 0,3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,78-2,75 (м, 2Н), 2,22-2,16 (м, 1Н), 2,02-1,95 (м, 3Н), 1,79-1,76 (м, 3Н), 1,61-1,25 (м, 7Н), 1,12-1,04 (м, 1Н), 0,93-0,85 (м, 6Н).
Пример 162. Этил-1-((6-((цис-4-(метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((цис-4-(метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 110 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 33%.
ЭС-МС (М+Н)+: 440,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,65-7,62 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,10-7,07 (м, 2Н), 4,62-4,60 (м,
- 56 026745
1Н), 4,05 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,20 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,84-2,82 (м, 2Н), 2,24-2,22 (м, 1Н), 2,04-2,01 (м, 3Н), 1,94-1,91 (м, 1Н), 1,81-1,73 (м, 4Н), 1,57-1,39 (м, 7Н), 1,17 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 163. 1-((6-((цис-4-(Метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((цис-4-(метоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 50 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 50%.
ЭС-МС (М+Н)+: 412,2.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,67-7,63 (м, 3Н), 7,35 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,66-4,65 (м, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,17 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,04-3,01 (м, 2Н), 2,43-2,38 (м, 2Н), 2,15-2,09 (м, 1Н), 2,00-1,96 (м, 2Н), 1,87-1,83 (м, 2Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,59-1,48 (м, 5Н), 1,42-1,36 (м, 2Н).
Пример 164. Этил-1-((6-((цис-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4 -карбо ксилат
Получение этил-1-((6-((цис-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 20 мг, белое твердое вещество, выход: 4%.
ЭС-МС (М+Н)+: 482,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,64-7,56 (м, 3Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,07 (м, 2Н), 4,62-4,57 (м, 1Н), 4,05 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,14 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,83-2,80 (м, 2Н), 2,23-2,18 (м, 1Н), 2,011,97 (м, 4Н), 1,82-1,69 (м, 4Н), 1,58-1,52 (м, 5Н), 1,41-1,35 (м, 2Н), 1,16 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,11 (с, 9Н).
Пример 165. 1-((6-((цис-4-(трет-Бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((цис-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 17 мг, белое твердое вещество, выход: 90%.
ЭС-МС (М+Н)+: 454,2.
ВЭЖХ: 100%,1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,85 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н),
7,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,67-4,65 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,38-3,35 (м, 2Н), 3,15 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,06-3,04 (м, 2Н), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 4Н), 1,60-1,48 (м, 5Н), 1,39-1,18 (м, 2Н), 1,09 (с, 9Н).
- 57 026745
Пример 166. Этил-1-((6-((цис-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((цис-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 190 мг, белое твердое вещество, выход: 37%.
ЭС-МС (М+Н)+: 482,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,71-7,64 (м, 3Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,14 (м, 2Н), 4,68-4,65 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,28 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,18 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 2,31-2,25 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 4Н), 1,88-1,78 (м, 6Н), 1,71-1,61 (м, 3Н), 1,31-1,22 (м, 6Н), 0,90 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 167. 1-((6-((цис-4-(Изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
Получение 1-((6-((цис-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 94 мг, белое твердое вещество, выход: 53%.
ЭС-МС (М+Н)+: 454,1.
ВЭЖХ: 98,62%.
Ή ЯМР (400 МГц, Πλ()Ι)ί δ: 7,77 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,273,20 (м, 3Н), 3,10 (д, 1=6,4Ш, 2Н), 2,84-2,82 (м, 2Н), 2,29-2,22 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 4Н), 1,84-1,70 (м, 3Н), 1,67-1,51 (м, 6Н), 1,44-1,34 (м, 2Н), 0,81 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 168. Этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 110 мг, белое твердое вещество, выход: 20%.
ЭС-МС (М+Н)+: 482,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,65-7,57 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 4,26-4,22 (м, 1Н), 4,07 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,14 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,21-2,19 (м, 3Н), 2,042,01 (м, 4Н), 1,99-1,71 (м, 6Н), 1,51-1,39 (м, 3Н), 1,22-1,17 (м, 3Н), 1,14 (с, 9Н).
- 58 026745
Пример 169. 1-((6-((транс-4-(трет-Бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(трет-бутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 70 мг, желтоватое твердое вещество, выход: 68%.
ЭС-МС (М+Н)+: 454,3.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБзОБ) δ: 7,86 (с, 1Н), 7,80-7,74 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,37-4,32 (м, 3Н), 3,48-3,41 (м, 2Н), 3,18 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,08-3,04 (м, 2Н), 2,712,58 (м, 1Н), 2,18-2,12 (м, 4Н), 1,87-1,84 (м, 4Н), 1,46-1,34 (м, 3Н), 1,18-0,84 (м, 11Н).
Пример 170. Синтез этил-1-((6-((транс-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата
Получение этил-1-((6-((транс-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 50 мг, белое твердое вещество, выход: 10%.
ЭС-МС (М+Н)+: 482,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,70-7,63 (м, 3Н), 7,42 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 4,32-4,27 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,28 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,30-2,24 (м, 2Н), 2,07-2,02 (м, 2Н), 1,95-1,76 (м, 6Н), 1,67-1,62 (м, 2Н), 1,54-1,44 (м, 2Н), 1,32-1,27 (м, 6Н), 0,91 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 171. 1-((6-((транс-4-(Изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(изобутоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 30 мг, белое твердое вещество, выход: 64%.
ЭС-МС (М+Н)+: 454,1.
ВЭЖХ: 99,28%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 7,78-7,71 (м, 3Н), 7,40 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,37-4,30 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,27-3,21 (м, 3Н), 3,12 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,822,80 (м, 2Н), 2,29-2,24 (м, 1Н), 2,18-2,15 (м, 2Н), 1,98-1,94 (м, 2Н), 1,86-1,79 (м, 6Н), 1,64-1,53 (м, 1Н), 1,44-1,34 (м, 2Н), 1,21-1,09 (м, 2Н), 0,84 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Пример 172. Этил-1-((6-((транс-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
\ толуол , кт, 10 иин
- 59 026745
Получение этил-1-((6-((транс-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 190 мг, белое твердое вещество, выход: 44%.
ЭС-МС (М+Н)+: 468,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,70-7,64 (м, 3Н), 7,42 (дд, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,17-7,09 (м, 2Н), 4,344,26 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,38 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,27 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н), 2,32-2,25 (м, 3Н), 2,07-2,02 (м, 2Н), 1,95-1,78 (м, 4Н), 1,50-1,32 (м, 2Н), 1,31-1,17 (м, 10Н), 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 173. 1-((6-((транс-4-(Пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота о
Получение 1-((6-((транс-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 30 мг, белое твердое вещество, выход: 17%.
ЭС-МС (М+Н)+: 440,1.
ВЭЖХ: 97,18%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 7,81 (с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 4,32-4,27 (м, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,32-3,27 (м, 3Н), 3,21-3,17 (м, 3Н), 2,97-2,90 (м, 2Н), 2,41-2,39 (м, 1Н), 2,14-2,10 (м, 2Н), 2,02-1,98 (м, 2Н), 1,89-1,78 (м, 4Н), 1,54-1,45 (м, 3Н), 1,38-1,29 (м, 2Н), 1,15-1,07 (м, 2Н), 0,83 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 174. Этил-1-((6-((2-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((2-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 61 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 10%.
ЭС-МС (М+Н)+: 410,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) (смесь изомеров) δ: 7,76 (с, 1Н), 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,40-7,38 (м, 1Н), 7,207,15 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,48-4,46 (м, 0,6Н), 4,28-4,25 (м, 2Н), 4,18-4,06 (м, 2Н), 3,69-3,58 (м, 0,4Н), 3,443,31 (м, 2Н), 2,91-2,65 (м, 2Н), 2,24-2,03 (м, 5Н), 1,88-1,32 (м, 7Н), 1,24-1,17 (м, 5Н), 0,99-0,88 (м, 3Н).
Пример 175. 1-((6-((2-Метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((2-метилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты, 45 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 79%.
ЭС-МС: 382,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) (смесь изомеров) δ: 7,82 (с, 1Н), 7,72-7,69 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,11-7,06 (м, 1Н), 4,46-4,44 (м, 0,6Н), 3,93-3,87 (м, 0,4Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,96-2,91 (м, 2Н), 2,39-2,31 (м, 1Н), 2,18-1,90 (м, 3Н), 1,80-1,15 (м, 12Н), 0,92-0,88 (м, 3Н).
Пример 176. Этил-1-((6-((транс-4-фенилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-фенилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4- 60 026745 карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата, 35 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 7,4%.
ЭС-МС (М+Н)+: 473,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 8,00 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,377,31 (м, 3Н), 7,25-7,22 (м, 3Н), 7,13 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,46-4,38 (м, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,37-2,31 (м, 3Н), 2,19-2,16 (м, 2Н), 2,08-2,03 (м, 2Н), 1,90-1,79 (м, 5Н), 1,69-1,64 (м, 3Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 177. 1-((6-((Транс-4-фенилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая
Получение 1-((6-((транс-4-фенилциклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(циклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 20 мг, желтая маслянистая жидкость. Выход: 80%.
ЭС-МС (М+Н)+: 445,2.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 8,26 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 4,61-4,54 (м, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,68-2,54 (м, 3Н), 2,40-2,27 (м, 3Н), 2,03-1,97 (м, 4Н), 1,94-1,87 (м, 2Н), 1,83-1,68 (м, 4Н),
Пример 178. Этил-1-((6-((транс-4-(изопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-(изопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 80 мг, желтая маслянистая жидкость, выход: 15%.
ЭС-МС (М+Н)+: 468,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,71-7,64 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 4,34-4,28 (м, 1Н), 4,14 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,58-3,52 (м, 1Н), 3,28 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,91-2,89 (м, 2Н), 2,282,25 (м, 3Н), 2,09-2,04 (м, 2Н), 1,97-1,74 (м, 8Н), 1,64-1,61 (м, 1Н), 1,55-1,45 (м, 2Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 179. 1-((6-((Транс-4-(изопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(изопропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 18 мг, белое твердое вещество, выход: 45%.
ЭС-МС (М+Н)+: 440,2.
ВЭЖХ: 96,86%.
Ή ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 7,82 (с, 1Н), 7,77-7,71 (м, 2Н), 7,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,35-4,29 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,39-3,35 (м, 2Н), 3,053,01 (м, 2Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,15-2,04 (м, 4Н), 1,84-1,81 (м, 4Н), 1,52-1,46 (м, 1Н), 1,41-1,31 (м, 2Н), 1,18-1,06 (м, 3Н), 0,93 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 0,81-0,75 (м, 1Н).
- 61 026745
Пример 180. Этил-1-((6-((цис-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4 -карбо ксилат
Получение этил-1-((6-((цис-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата, 80 мг, белое твердое вещество, выход: 12%.
ЭС-МС (М+Н)+: 468,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 7,64-7,58 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,10-7,08 (м, 2Н), 4,56-4,54 (м, 1Н), 3,99 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,26 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,78-2,75 (м, 2Н), 2,17-2,15 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 4Н), 1,77-1,58 (м, 6Н), 1,53-1,45 (м, 5Н), 1,39-1,33 (м, 2Н), 1,11 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,87 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 181. 1-((6-((цис-4-(Пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((цис-4-(пропоксиметил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 15 мг, желтое твердое вещество, выход: 20%.
ЭС-МС (М+Н)+: 440,2.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ: 7,83 (с, 1Н), 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,67-4,65 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,36 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,28 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,04-3,02 (м, 2Н), 2,59-2,53 (м, 1Н), 2,08-1,87 (м, 6Н), 1,65-1,35 (м, 10Н), 1,19-1,17 (м, 1Н), 0,83 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 182. 2-(Пиперидин-3-ил)уксусная кислота
К раствору 2-(пиридин-3-ил)уксусной кислоты (274 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в АсОН (2 мл) добавляли Р!О2 (226 мг, 1,0 ммоль, 0,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под Н2. Катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая 2-(пиперидин-3ил)уксусную кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (300 мг, выход: 81%).
ЭС-МС (М+Н)+: 143,1.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХОП) δ: 3,34-3,31 (м, 1Н), 2,84-2,77 (м, 1Н), 2,64-2,57 (м, 3Н), 2,18-2,10 (м, 3Н), 1,86-1,83 (м, 2Н), 1,71-1,67 (м, 1Н), 1,24-1,22 (м, 1Н).
Пример 183. 2-(1-((6-((Транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3ил)уксусная кислота
Получение 2-(1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3ил)уксусной кислоты аналогично синтезу 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 30 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 28%.
ЭС-МС (М+Н)+: 438,1.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХОП) δ: 7,82 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,32-4,25 (м, 1Н), 3,51- 62 026745
3,39 (м, 2Н), 2,88-2,79 (м, ’Н), 2,71-2,65 (м, ’Н), 2,29-2,17 (м, 5Н), 1,90-1,81 (м, 4Н), 1,73-1,63 (м, ’Н), 1,39-1,29 (м, 2Н), 1,23-1,13 (м, 3Н), 1,04-0,98 (м, ’Н), 0,83 (с, 9Н).
Пример 184. Этил-1-((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3карбоксилат
АсОН <3 эк·). дхм , „т, з ч в : 60%
Получение этил-1 -((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3 карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата, 270 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 60%.
ЭС-МС (М+Н)+: 429,3.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: 7,97 (д, 1=8,4 Гц, ’Н), 7,94 (д, 1=9,2 Гц, ’Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, ’Н), 7,27 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, ’Н), 7,12 (д, 1=2,8 Гц, ’Н), 4,11 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,83-3,80 (м, 2Н), 3,01-3,00 (м, ’Н), 2,77-2,64 (м, 2Н), 2,43-2,39 (м, ’Н), 2,22-2,20 (м, ’Н), 1,95-1,92 (м, ’Н), 1,74-1,51 (м, 3Н), 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,02 (с, 9Н), 0,25 (с, 6Н).
Пример 185. Этил-1 -((6-гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-3 -карбоксилат
К раствору этил-1 -((6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3 карбоксилат (240 мг, 0,56 ммоль,) в ЕЮН (30 мл) добавляли по каплям НС1 (3 Ν, 1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали насыщ. №-1НС.'О3 и органический растворитель удаляли. Затем смесь экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), осушали (№28О4) и концентрировали, получая этил-1-((6-гидроксихинолин-2-ил)метил)пиперидин-3-карбоксилат в виде белого твердого вещества, 120 мг, выход: 60%.
ЭС-МС (М+Н)+: 315,2.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, ’Н), 7,29 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, ’Н), 7,05 (д, 1=2,0 Гц, ’Н), 4,09 (кв, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,90 (АВф 1=21,6, 13,6 Гц, 2Н), 3,12-3,09 (м, ’Н), 2,89-2,86 (м, ’Н), 2,70-2,68 (м, ’Н), 2,49-2,44 (м, ’Н), 2,31-2,26 (м, ’Н), 1,95-1,92 (м, ’Н), 1,75-1,70 (м, 2Н), 1,501,48 (м, ’Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 186. Этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3карбоксилата аналогично синтезу 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин, 58 мг в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 44%.
ЭС-МС (М+Н)+: 453,3.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ: 8,38-8,35 (м, ’Н), 8,15-8,11 (м, ’Н), 7,84 (д, 1=8,4 Гц, ’Н), 7,52-7,48 (м, ’Н), 7,18 (д, 1=2,4 Гц, ’Н), 4,77 (с, 2Н), 4,36-4,29 (м, ’Н), 4,14 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,71-3,69 (м, ’Н), 3,503,39 (м, ’Н), 3,15-3,06 (м, 3Н), 2,29-1,91 (м, 7Н), 1,63-1,46 (м, 3Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,17-1,09 (м, 3Н), 0,91 (с, 9Н).
Пример 187. 1 -((6-((Транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3 карбоновая кислота
Получение 1 -((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-3 карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 20 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 28%.
- 63 026745
ЭС-МС (М+Н)+: 425,3.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 8,15 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, >8,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, >9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, >2,4 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,29-4,24 (м, 1Н), 3,07-3,05 (м, 2Н), 2,632,61 (м, 1Н), 2,19-2,16 (м, 2Н), 1,90-1,71 (м, 6Н), 1,38-1,28 (м, 2Н), 1,24-1,12 (м, 4Н), 1,06-1,00 (м, 1Н), 0,82 (с, 9Н).
Пример 188. Этил-1-((6-((4,4-дифторциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((4,4-дифторциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. 50 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 23%.
ЭС-МС (М+Н)+: 432,1.
Пример 189. 1-((6-((4,4-Дифторциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4,4-дифторциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 15 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 32%.
ЭС-МС (М+Н)+: 404,1.
ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 7,94 (с, 1Н), 7,89 (д, >8,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, >9,2 Гц, 1Н), 7,52 (дд, >8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,79-4,76 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,493,46 (м, 2Н), 3,16-3,13 (м, 2Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,20-2,12 (м, 4Н), 2,06-1,94 (м, 8Н).
Пример 190. Этил-1-((6-((2-метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((2-метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата. 220 мг, в виде бесцветной маслянистой жидкости, выход: 55%.
ЭС-МС (М+Н)+: 396,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,69-7,63 (м, 3Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 4,68-4,65 (м, 0,6Н), 4,40-4,36 (м, 0,4Н), 4,12 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,31-2,24 (м, 1Н), 2,15-1,98 (м, 4Н), 1,931,76 (м, 7Н), 1,66-1,57 (м, 2Н), 1,29-1,22 (м, 5Н), 1,11-1,08 (м,3Н).
Пример 191. 1-((6-((2-Метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((2-метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 80 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 60%.
ЭС-МС (М+Н)+: 368,2.
ВЭЖХ: 97,19%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 4,91-4,89 (м, 0,6Н), 4,49-4,47 (м, 0,4Н), 4,44 (с, 2Н), 3,60-3,43 (м,
- 64 026745
2Н), 3,22-3,05 (м, 2Н), 2,86-2,43 (м, 1Н), 2,26-1,99 (м, 5Н), 1,90-1,58 (м, 5,5Н), 1,35-1,30 (м, 0,5Н), 1,12 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 192. Этил-1-((6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4 -карбо ксилат
Получение этил-1-((6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 170 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 24%.
ЭС-МС (М+Н)+: 454,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 7,69 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,8 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,33-4,24 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,90-2,88 (м, 2Н), 2,32-2,28 (м, 3Н), 2,08-1,96 (м, 4Н), 1,86-1,76 (м, 5Н), 1,49-1,29 (м, 3Н), 1,27-1,22 (м, 4Н), 1,20 (с, 6Н).
Пример 193. 1 -((6-((4-(2-Г идроксипропан-2-ил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 40 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 32%.
ЭС-МС (М+Н)+: 426,2.
ВЭЖХ: 98,86%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,31-4,28 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,263,23 (м, 1Н), 2,85-2,82 (м, 2Н), 2,25-2,17 (м, 3Н), 1,93-1,79 (м, 6Н), 1,33-1,21 (м, 6Н), 1,18 (с, 6Н).
Пример 194. Этил-1-((6-((3-метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
Получение этил-1 -((6-((3 -метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-3метилпиперидин-4-карбоксилата. 180 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 45%.
ЭС-МС (М+Н)+: 396,2.
Пример 195. 1-((6-((3-Метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((3-метилциклопентил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 60 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 50%.
ЭС-МС (М+Н)+: 368,2.
ВЭЖХ: 95,36%.
1Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ: 7,88 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 4,99-4,97 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,39-3,36 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 2Н), 2,41-2,37 (м, 1Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 2,10-1,82 (м, 7Н), 1,59-1,53 (м, 1Н), 1,45-1,38 (м, 1Н), 1,28-1,21 (м, 1Н), 1,12-1,06 (м, 3Н).
- 65 026745
Пример карбоксилат
196.
Этил-1-((6-(бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-
Получение этил-1-((6-(бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 90 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 36%.
ЭС-МС (М+Н)+: 394,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,68-7,63 (м, 3Н), 7,44-7,42 (м, 1Н), 7,09-7,07 (м, 2Н), 4,58-4,51 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 2,90-2,88 (м, 2Н) 2,46-2,41 (м, 2Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,08-2,03 (м, 2Н), 2,01-1,95 (м, 2Н), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,82-1,76 (м, 2Н), 1,40-1,38 (м, 2Н), 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,51-0,46 (м, 1Н), 0,13-0,10 (м, 1Н).
Пример 197. 1-((6-(Бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота 'СООН: ΜΧ)Η.Ή··Ο,НТ -)£
УГ
СООН в 454
Получение 1-((6-(бицикло[3.1.0]гексан-3-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты. 40 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 45%.
ЭС-МС (М+Н)+: 366,2.
ВЭЖХ: 100,00%.
У ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ: 7,89 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,4 Гц, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,68-4,61 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,57-3,41 (м, 2Н), 3,19-3,03 (м, 2Н), 2,84-2,58 (м, 1Н), 2,47-2,42 (м, 2Н), 2,32-2,20 (м, 2Н), 2,01-1,85 (м, 4Н), 1,401,39 (м, 2Н), 0,51-0,46 (м, 1Н), 0,20-0,17 (м, 1Н).
Пример 198. Этил-1-((6-((транс-4-изопропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-изопропилцикпогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 275 мг, в виде желтой маслянистой жидкости, выход: 63%.
ЭС-МС (М+Н)+: 438,3.
Пример 199. 1-((6-((транс-4-Изопропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-изопропилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 60 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 49%.
ЭС-МС (М+Н-56)+: 410,3.
У ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 9,98 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,4Нх„ 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,42-4,39 (м, 3Н), 3,45-3,42 (м, 2Н), 3,00-2,98 (м, 2Н), 2,51-2,46 (м, 1Н), 2,26-1,64 (м, 8Н), 1,53-1,06 (м, 6Н), 0,88 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
- 66 026745
Пример 200. 1-трет-Бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат
К раствору метилпиперидин-4-карбоксилата (3,0 г, 21,0 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (70 мл) добавляли Е1^ (3,18 г, 31,5 ммоль, 1,5 экв.) и (Вос)2О (5,04 г, 23,1 ммоль, 1,1 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После концентрирования, остаток очищали на колонке силикагеля (РЕ:ЕА = 3:1), получая 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат в виде бесцветного смолистого вещества (3,8 г, выход: 75%).
ЭС-МС (М+Н)+: 244,1.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ: 4,03-4,00 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 1,891,85 (м, 2Н), 1,67-1,57 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Пример 201. 1-трет-Бутил-4,4-диметилпиперидин-1,4,4-трикарбоксилат
К раствору 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,3 г, 5,35 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (35 мл) добавляли по каплям БЭЛ (2Ν, 3,25 мл, 6,42 ммоль, 1,2 экв.) при -78°С под Ν2. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем к этой смеси добавляли по каплям метилхлорформиат (0,55 г, 5,89 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь медленно подогревали до комнатной температуры в течение 4 ч. К этой смеси добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο, экстрагировали ЕЮАс (75 млх2), промывали рассолом (20 мл), осушали над №28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио, получая 1-трет-бутил4,4-диметилпиперидин-1,4,4-трикарбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (1,25 г, выход: 78%).
Пример 202. Диметилпиперидин-4,4-дикарбоксилат
К раствору диметилпиперидин-4,4-дикарбоксилата (1,2 г, 3,98 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (30,0 мл) осторожно добавляли ТФК (6,0 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли, получая сырой продукт диметилпиперидин-4,4-дикарбоксилат в виде желтой маслянистой жидкости (0,72 г, выход: 90%), которую непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЭС-МС (М+Н)+: 202,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ: 3,74 (с, 6Н), 2,86-2,83 (м, 2Н), 2,08-2,04 (м, 4Н), 1,26-1,19 (м, 2Н).
Пример 203. Диметил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4,4-дикарбоксилат
Получение диметил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин4,4-дикарбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 180 мг, в виде желтого твердого вещества, выход: 75%.
ЭС-МС (М+Н)+: 496,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ: 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 4,28-4,23 (м, 1Н), 3,73 (с, 6Н), 3,57 (с, 2Н), 2,48-2,45 (м, 3Н), 2,29-2,26 (м, 2Н), 2,17-2,14 (м, 3Н), 1,91-1,87 (м, 4Н), 1,47-1,39 (м, 2Н), 1,19-1,09 (м, 3Н), 0,89 (с, 9Н).
- 67 026745
Пример 204. 1-((6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4,4дикарбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4,4дикарбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-((цис-4-фенилциклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. 120 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 75%.
ЭС-МС (М+Н)+: 468,3.
ВЭЖХ: 99,33%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,82-7,77 (м, 3Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 4,39-4,36 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,11-2,79 (м, 4Н), 2,22-2,18 (м, 2Н), 2,02-2,00 (м, 4Н), 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,36-1,07 (м, 5Н), 0,88 (с, 9Н).
Пример 205. Метил-2-(1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-2-ил)ацетат
Получение метил-2-(1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-2-ил)ацетат аналогично синтезу метил-2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропаноата. 100 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 44%.
ЭС-МС (М+Н)+: 452,3.
Ή ЯМР (400 МГц, Πλ()Ι)ί δ: 7,71 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,36-4,31 (м, 1Н), 4,013,98 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,51-3,48 (м, 1Н), 2,97-2,95 (м, 1Н), 2,91-2,86 (м, 1Н), 2,77-2,71 (м, 1Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 3Н), 1,93-1,90 (м, 2Н), 1,79-1,66 (м, 2Н), 1,56-1,49 (м, 3Н), 1,43-1,37 (м, 2Н), 1,321,22 (м, 2Н), 1,17-1,13 (м, 1Н), 0,93 (с, 9Н).
Пример 206. 2-(1-((6-((транс-4-(трет-Бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-2ил)уксусн кислота
Получение 2-(1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-2ил)уксусной кислоты аналогично синтезу 2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 36 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 52%.
ЭС-МС (М+Н)+: 438,3.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, Πλ()Ι)ί δ: 7,80 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,61-4,58 (м, 1Н), 4,25-4,21 (м, 2Н), 3,60-3,57 (м, 1Н), 3,15-3,13 (м, 1Н), 2,85-2,97 (м, 3Н), 2,17-2,12 (м, 2Н), 1,98-1,92 (м, 1Н), 1,79-1,71 (м, 5Н), 1,53-1,50 (м, 1Н), 1,31-1,28 (м, 2Н), 1,20-1,11 (м, 3Н), 1,05-0,96 (м, 1Н), 0,80 (с, 9Н).
Пример 207. 2-Бром-6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафталин
Получение 2-бром-6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафталина аналогично синтезу 2-бром-6-((цис4-этилциклогексил)окси)нафталина. 6,27 г, в виде белого твердого вещества, выход: 82%.
ЭС-МС (М+Н)+: 333,1.
Ή ЯМР (400 МГц, Πλ()Ι)ί δ: 7,93 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,47 (дд,
- 68 026745
1=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,59-1,53 (м, 2Н), 1,39-1,32 (м, 2Н), 1,00 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н).
Пример 208. 6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)-2-нафтальдегид
Получение 6-((4,4-диметилциклогексил)окси)-2-нафтальдегида аналогично синтезу 2-(транс-4-третБутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегида. 2,7 г, в виде желтого твердого вещества, выход: 78%.
ЭС-МС (М+Н)+: 283,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 10,08 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,91-7,87 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,48-4,42 (м, 1Н), 1,99-1,92 (м, 2Н), 1,81-1,72 (м, 2Н), 1,591,54 (м, 2Н), 1,37-1,30 (м, 2Н), 1,00 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н).
Пример 209. Этил-1 -((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3 карбоксилат
Получение этил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 140 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 52%.
ЭС-МС (М+Н)+: 424,3.
Пример 210. 1-((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-3-карбоновой кислоты аналогично синтезу 2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 80 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 61%.
ЭС-МС (М+Н)+: 396,2.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 7,82 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,41-4,35 (м, 3Н), 3,59-3,38 (м, 2Н), 2,96-2,73 (м, 3Н), 2,10-2,06 (м, 1Н), 1,90-1,58 (м, 7Н), 1,47-1,41 (м, 2Н), 1,29-1,21 (м, 2Н), 0,88 (с, 3Н), 0,87 (с, 3Н).
Пример 211. Метил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин4-карбоксилат
„СООУе ''Ме
Получение метил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 187 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 66%.
ЭС-МС (М+Н)+: 424,2.
- 69 026745
Пример 212. карбоновая кислота
1-((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-
Получение 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 90 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 63%.
ЭС-МС (М+Н)+: 410,2.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, Πλ()Ι)ί δ: 7,80 (с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,41-4,36 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,37-3,27 (м, 2Н), 3,13-2,91 (м, 2Н), 2,252,04 (м, 2Н), 1,85-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,55 (м, 2Н), 1,47-1,41 (м, 3Н), 1,27-1,21 (м, 3Н), 1,14 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Η), 0,87 (с, 3Η).
Пример 213. Метил-1 -((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-этилпиперидин4-карбоксилат
Получение метил-1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-этилпиперидин-4карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)-3-метилпиперидин-4-карбоксилата. 50 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 24%.
ЭС-МС (М+Н)+: 438,3.
Пример 214. 1-((6-((4,4-Диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-этилпиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-((4,4-диметилциклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)-4-этилпиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 2-(((6-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)окси)нафтален-2ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 31 мг, в виде белого твердого вещества, выход: 66%.
ЭС-МС (М+Н)+: 424,3.
ВЭЖХ: 100,00%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1УОП) δ: 7,80 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,36-3,33 (м, 2Н), 3,01-2,98 (м, 2Н), 2,25-2,22 (м, 2Н), 1,88-1,81 (м, 2Н), 1,68-1,43 (м, 8Н), 1,29-1,18 (м, 2Н), 0,90 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н), 0,78 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 215. 1-[6-(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир
Добавляли трифенилфосфин к раствору 1-(6-гидроксинафтален-2-илметил)пиперидин-4карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,4319 г, 0,001378 моль) и бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ола (0,243 г, 0,00220 моль) в толуоле (0,881 мл, 0,00827 моль) и смесь перемешивали в течение нескольких минут. Затем добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,434 мл, 0,00220 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь затем разбавляли в этилацетате и промывали водой, затем рассолом. Органическую фазу осушали над Мд§О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флеш-хроматографией (0-40% ЕЮАс в гептанах), получая названное в заголовке соединение с выходом 8%.
- 70 026745
ЭС-МС (М+Н+): 406,2.
Пример 216. 1-[6-(Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновая
Добавляли 2 М раствор гидроксида лития моногидрата в воде (0,5 мл, 1 ммоль) к раствору 1-[6(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,047 г, 0,12 ммоль) в ТГФ и метаноле (1,00 мл, 24,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и промывали 1 М НС1 в воде (3 мл, 3 ммоль). Слои разделяли и органическую фазу концентрировали досуха и очищали препаративной ВЭЖХ, получая желательный продукт в виде ТФК-соли.
ЭС-МС (М+Н+): 378,3 Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 1,18-1,37 (м, 1Н), 1,53-1,60 (м, 1Н), 1,64-1,70 (м, 1Н), 1,79-1,96 (м, 4Н), 2,21-2,31 (м, 2Н), 2,60-2,69 (м, 1Н), 2,92-2,97 (м, 1Н), 3,05-3,12 (м, 2Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 4,44-4,50 (м, 3Н), 6,12-6,16 (м, 1Н), 6,36-6,41 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,49-7,54 (м, 1Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 1Н), 7,93-7,96 (м, 1Н).
Пример 217. 1-[6-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4карбоновая кислота
1-[6-(1,3,3-Триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-карбоновую кислоту синтезировали аналогично 1-[6-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)нафтален-2илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоте с использованием 1-(6-гидроксинафтален-2илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,4510 г, 0,001439 моль).
ЭС-МС (М+Н+): 422,4.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 0,95 (с, 3Н), 1,06 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 1,21-1,34 (м, 2Н), 1,661,75 (м, 1Н), 1,78-1,92 (м, 5 Н) 2,01-2,10 (м, 1Н), 2,21-2,30 (м, 2Н), 2,59-2,69 (м, 1Н), 3,04-3,15 (м, 2Н), 3,56-3,63 (м, 2Н), 4,28-4,32 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,81-7,86 (м, 1Н), 7,87-7,91 (м, 1Н), 7,92-7,94 (м, 1Н).
Пример 218. 6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин
Добавляли трифенилфосфин (0,6988 г, 0,002664 моль) к раствору 6-бром-хиноксалин-2-ола (0,4283 г, 0,001903 моль) и (1§,4§)-4-(трет-бутил)циклогексанола (0,4164 г, 0,002664 моль) в тетрагидрофуране (20 мл, 0,2 моль). Смесь охлаждали на бане со льдом/водой и медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,5246 мл, 0,002664 моль). Смесь перемешивали в течение 96 ч, позволяя ей нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем рассолом. Органический слой осушали над Мд§О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флеш-хроматографией (колонка 24 г §Ю2; элюент 0-20% этилацетата в гептане), получая названное в заголовке соединение.
ЭС-МС (М+Н+): 365.
Пример 219. 1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой
(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил)метил)трифторборат (0,4392 г, 0,001585 моль), ацетат палладия (0,01068 г, 4.755Е-5 моль), 2-(дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (0,06800 г, 0,0001426 моль) и карбонат цезия (0,7746 г, 0,002377 моль) добавляли в закрытый крышечкой флакон на
- 71 026745 млсо стержнем магнитной мешалки. Флакон дегазировали и продували аргоном. Добавляли тетрагидрофуран (7,713 мл, 0,09510 моль) и воду (1,142 мл, 0,06340 моль) и реакционную смесь дегазировали, продували аргоном, и затем перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Добавляли еще 1 экв. натрия ((4(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил)метил)трифторбората; 0,03 экв. ацетата палладия; 0,09 экв. 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила и 1,5 экв. карбоната цезия. Смесь дегазировали, продували аргоном и нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем рассолом. Слои разделяли и органический слой осушали над М§8О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флешхроматографией (колонка 24 г 8Ю2; 0-10% МеОН в метиленхлориде), получая названное в заголовке соединение.
ЭС-МС (М+Н+): 454,1.
Пример 220. 1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового сложного эфира (0,2255 г, 0,4971 ммоль) в тетрагидрофуране (6,00 мл, 74,0 ммоль) и метаноле (2,00 мл, 49,4 ммоль) добавляли 2,00 мл 2 М раствора гидроксида лития моногидрата в воде (4,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде и промывали 1Ν НС1. Слои разделяли и органический слой концентрировали досуха при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ, получая названное в заголовке соединение в виде ТФК-соли.
ЭС-МС (М+Н+): 426,34.
’Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ ррт 0,95 (с, 9Н), 1,12-1,23 (м, 1Н), 1,24-1,37 (м, 2Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,80-2,01 (м, 3Н), 2,22-2,38 (м, 4Н), 3,08-3,20 (м, 2Н), 3,58-3,66 (м, 1Н), 4,54 (шир.с, 2Н), 5,15-5,25 (м, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,66, 2,13 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Пример 221. Метансульфоновой кислоты 4-трет-бутилциклогексиловый сложный эфир
Метансульфонилхлорид (2,840 мл, 36,70 ммоль) добавляли по каплям к раствору (18,48)-4-(третбутил)циклогексанола (5,120 г, 32,76 ммоль) и триэтиламина (5,115 мл, 36,70 ммоль) в метиленхлориде (42,00 мл, 655,3 ммоль) при 0°С. Отмечали образование белого осадка. Раствор перемешивали в течение ночи, позволяя ему нагреться до комнатной температуры. Полученную суспензию промывали последовательно лимонной кислотой (5% в воде), водным раствором бикарбоната натрия и затем водой. Органический слой осушали над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая требуемое соединение в виде белого твердого вещества.
Пример 222. 6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин
Карбонат цезия (3,1308 г, 9,6089 ммоль) добавляли к смеси 6-бромхиназолин-2-ола (1,0812 г, 4,8044 ммоль) в трет-бутиловом спирте (15 мл, 160 ммоль), толуоле (25 мл, 230 ммоль) и 2-бутаноне (10 мл, 100 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч в запаянной пробирке, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли метансульфоновой кислоты 4-трет-бутилциклогексиловый сложный эфир (2,2519 г, 9,6089 ммоль). Реакцию затем нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, адсорбировали на силикагеле и очищали флеш-хроматографией (колонка 80 г 8Ю2; элюент 0-40% Е!ОАс в гептане), получая названное в заголовке соединение с выходом 20%.
ЭС-МС (М+Н+): 365,1.
- 72 026745
Пример 223. 1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой
1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир синтезировали аналогично 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловому сложному эфиру.
ЭС-МС (М+Н+): 454,1.
Пример 224. 1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновая кислота
1-[2-(4-трет-Бутилциклогексилокси)хиназолин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновую кислоту синтезировали аналогично 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4карбоновой кислоте.
ЭС-МС (М+Н+): 426,3.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 0,92 (с, 9Н), 1,06-1,20 (м, 1Н), 1,20-1,34 (м, 2Н), 1,45-1,59 (м, 2Н), 1,76-1,98 (м, 3Н), 2,19-2,36 (м, 4Н), 3,04-3,18 (м, 1Н), 3,55-3,66 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,94-7,99 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 9,37 (с, 1 Н).
Пример 225. 6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)-1,8-нафтиридин
6-Бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)-1,8-нафтиридин синтезировали аналогично 6-бром-2-(4трет-бутилциклогексилокси)хиноксалину. Отметим, что требуемое соединение выделяли флешхроматографией.
ЭС-МС (М+Н+): 365,5.
Пример 226. 1-[7-(4-трет-Бутилциклогексилокси)-[ 1,8] нафтиридин-3 -илметил] пиперидин-4-
1-[7-(4-трет-Бутилциклогексилокси)-[1,8]нафтиридин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир синтезировали аналогично 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловому сложному эфиру.
ЭС-МС (М+Н+): 454,1.
Пример 227. 1-[7-(4-трет-Бутилциклогексилокси)-[ 1,8] нафтиридин-3 -илметил] пиперидин-4карбоновая кислота
1-[7-(4-трет-Бутилциклогексилокси)-[1,8]нафтиридин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновую кислоту синтезировали аналогично 1-[2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-6-илметил]пиперидин-4карбоновой кислоте.
ЭС-МС (М+Н+): 426,2.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 0,94 (с, 9Н), 1,11-1,22 (м, 1Н), 1,24-1,38 (м, 2Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,19-2,38 (м, 3Н), 3,09-3,25 (м, 1Н), 3,57-3,72 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 5,27-5,37 (м, 1Н),
- 73 026745
7,14 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=2,51 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1=2,51 Гц, 1Н). Пример 228. (4-Метоксифенил)триметилсилан
п-Ви1.! (2 Сэка> Мо:·5ΐΟ. (2.0эк»|
τι о ,1ч ./8 -С
4-Броманизол (9,35 г, 50,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном ТГФ (200 мл). Добавляли Ме38Ю1 (12,7 мл, 100,0 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С, а затем н-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 40 мл, 100,0 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду (150 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕьО (150 млх2). Объединенные органические экстракты осушали над безводным №-ь8О.-|. фильтровали и концентрировали ίη уасио, получая (4-метоксифенил)триметилсилан в виде светло-желтой маслянистой жидкости (8,1 г, выход 90%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 7,48 (д, 1=11,2 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 0,27 (с, 9Н).
Пример 229. 4-(Триметилсилил)циклогексанон
Конденсировали аммиак (100 мл) при -78°С. Добавляли (4-метоксифенил)триметилсилан (18,0 г, 0,1 моль, 1,0 экв.) в безводном ЕьО (110 мл), а затем ЕЮН (80 мл) и натрий (23,0 г, 1,0 моль, 10,0 экв.) порциями при -33°С. Добавляли дополнительный ЕЮН (50 мл) и аммиаку позволили испариться в течение 16 ч. Затем добавляли к остатку воду (250 мл) и смесь экстрагировали ЕьО (250 млх3). Объединенные органические экстракты осушали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Сырой продукт растворяли в ЕЮН (20 мл) и Н2О (20 мл) и затем добавляли щавелевую кислоту (2,71 г, 0,03 моль, 0,3 экв.). Полученный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2
ч. Затем добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ЕьО (100 млх3). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, осушали над безводным №-ь8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/ЕЮАс = 10:1), получая 4-(триметилсилил)циклогексанон в виде светло-желтой маслянистой жидкости (14,0 г, выход 72%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 2,44-2,39 (м, 2Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 2,11-2,05 (м, 2Н), 1,53-1,47 (м, 2Н), 0,96-0,87 (м, 1Н), 0,00 (с, 9Н).
Пример 230. Цис-4-(триметилсилил)циклогексанол
К раствору Ь-селектрида (165 мл, 0,165 моль, 1,5 экв.) в безводном ТГФ (200 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор 4-(триметилсилил)циклогексанона (20 г, 0,11 моль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (100 мл). Поддерживали температуру в течение 3 ч и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С перед гашением водой. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (80 мл, 3 М), а затем перекись водорода (80 мл, 30%). После перемешивания в течение 3 ч, смесь экстрагировали ЕЮАс (300 млх3) и объединенные органические слои промывали Н2О и рассолом, осушали над №-ь8О4, концентрировали, получая остаток, который очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/ЕЮАс = 10:1), получая продукт цис-4-(триметилсилил)циклогексанол в виде белого твердого вещества (10,0 г, выход 51%).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 4,05 (с, 1Н), 1,75 (шир.с, 2Н), 1,58-1,43 (м, 7Н), 0,55 (шир.с, 1Н), 0,00 (с, 9Н).
Пример 231. Этил-1-((6-((транс-4-(триметилсилил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4 -карбо ксилат
Получение этил-1-((6-((транс-4-(триметилсилил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата аналогично синтезу этил-1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2- 74 026745 ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата. Желтая маслянистая жидкость (130 мг, выход 40%). ЬСМ8 т/ζ 468,3 [М+Н]+.
Пример 232. 1-((6-(((Транс-4-(триметилсилил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Получение 1-((6-(((транс-4-(триметилсилил)циклогексил)окси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновой кислоты аналогично синтезу 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Сырое соединение-продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил и Н2О с 0,05% ТФК в качестве подвижной фазы), получая названное в заголовке соединение в виде желтой маслянистой жидкости (40 мг, выход 35%).
ЬСМ8 т/ζ 440,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБзОБ) δ: 7,91 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,40-4,35 (м, 1Н), 3,65-3,40 (м, 2Н), 3,26-3,07 (м, 2Н), 2,85-2,62 (м, 1Н), 2,29-2,21 (м, 4Н), 2,02-1,83 (м, 4Н), 1,41-1,29 (м, 4Н), 0,60-0,55 (м, 1Н), 0,00 (с, 9Н).
Пример 233. Измерения активности.
Анализы активности рецептора δ1Ρ.
Определения процента активации агонистом выполняли путем проведения анализов исследуемых соединений и сравнения с контрольным значением Етах для каждого исследуемого рецептора. Определения процента ингибирования антагонистом выполняли путем проведения анализов исследуемых соединений и сравнения со значениями ЕС80 для контрольных лунок для каждого анализируемого рецептора. Образецы анализировали с использованием протокола анализа δίη§1ο Αάάίΐίοη (одно добавление) для анализов агониста и антагониста. Схема протокола имела следующий вид:
Подготовка соединения.
Маточный раствор: если не указано иное, все исследуемые соединения разбавляли 100% безводным ДМСО, включая все серийные разбавления. Все контрольные лунки содержали идентичные конечные концентрации растворителя, так же как и лунки исследуемых соединений.
Планшет соединения для анализа: исследуемые соединения переносили из контрольного раствора на дочерний планшет, который использовали для анализа. Каждое исследуемое соединение разбавляли буфером для анализа (1х Μδδ с 20 мМ 4ΕΡΕδ и 2,5 мМ пробенецида) в соответствующей концентрации для получения конечных концентраций.
Анализ кальциевого потока: формат анализа агониста.
Исследуемые соединения наносили на планшет двумя параллельными сериями по восемь точек с четырехкратным разбавлением с максимальной концентрацией, равной 10 мкМ. Указанные в данном документе концентрации относятся к конечным концентрациям соединений при анализе антагониста. При анализе агониста концентрации соединения были в 1,25 раза выше для обеспечения достижения желательных конечных концентраций после дополнительного разбавления ЕС80 эталонными агонистами при анализе антагониста.
Эталонные агонисты использовались, как описано выше, в качестве аналитического контроля. Эталонные агонисты использовались, как описано выше, для измерений Етах.
Считывание результатов анализа проводилось в течение 180 с с помощью РЫРКТЕТКА (в этом анализе определялись результаты для исследуемых соединений и эталонного агониста, добавленных в соответствующие лунки). После завершения первого цикла измерений δίη§1β Αάάίΐίοη, планшет для анализа вынимали из РЫРКТЕТКА и выдерживали при 25°С в течение семи (7) минут.
Анализ кальциевого потока: формат анализа антагониста.
Используя значения ЕС80, определенные при проведении анализа агониста, стимулировали все предварительно инкубированные лунки исследуемых соединений и эталонного антагониста (если он использовался) с помощью ЕС80 эталонного агониста. Считывали результаты в течение 180 с с помощью прибора РЫРКТЕТКА (в этом анализе эталонный агонист добавляли в соответствующие лунки, и затем проводили измерения флуоресценции для расчета значений процента ингибирования).
Обработка данных.
Все планшеты подвергали соответствующей коррекции базовой линии. После проведения коррекции базовой линии экспортировали максимальные значения флуоресценции и данные обрабатывали для расчета процента активации, процента ингибирования и Ζ'.
По результатам измерения активности агониста δ1Ρι, соединения по примерам 32, 34, 42, 56, 58, 60, 61, 75, 77, 100, 106, 131, 139, 145, 153, 171, 177, 179, 183, 187, 204 и 232 имели величины ЕС50 в интервале значений от 50 нМ до 10 мкМ. По результатам измерения активности антагониста δ1Ρ4, соединения по примерам 15, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 42, 56, 57, 58, 60, 61, 75, 77, 100, 104, 106, 131, 133, 137, 139, 141,
- 75 026745
143, 145, 147, 149, 153, 155, 163, 171, 177, 179, 183, 187, 191, 192, 195, 197, 199, 204, 210, 212, 214 и 232 имели величины 1С50 в интервале значений от 10 нМ до 10 мкМ. По результатам измерения активности антагониста §1Р5, соединения по примерам 28, 32, 34, 38, 42, 104, 106, 131, 137, 139, 141, 143, 145, 149, 155, 161, 171, 177, 179, 183, 191, 192, 195, 197, 199 и 204 имели величины 1С50 в интервале значений от 100 нМ до 5 мкМ.
Анализ дифференциации ОРС
Обогащенные популяции олигодендроцитов выращивали из самок крыс 8ргадие ИаШеу постнатально в день 2 (Р2). Передний мозг вырезали и помещали в забуференный солевой раствор Хенкса (НВ§§; 1пуйгодеп Огапб Ыапб, ΝΥ). Ткань разрезали на фрагменты размером 1 мм и инкубировали при 37°С в течение 15 мин в 0,01% трипсине и 10 мкг/мл ИИаке. Диссоциированные клетки высеивали во флаконы Т75 для тканевых культур с поли-Ь-лизиновым покрытием и выращивали при 37°С в течение 10 дней в модифицированной по Дульбекко среде Игла (ИМЕМ) с 20% сыворотки пллода коровы (1пу1йодеп). ОРС (клетки-прекурсоры олигодендроцитов) А2В5+ собирали, встряхивая колбу в течение ночи при 200 об/мин и 37°С, что давало популяцию с чистотой 95%.
Для анализа дифференциации, 2 мкМ и 20 мкМ антагониста или такие же концентрации носителя (ДМСО) добавляли к ОРС, культируемым в среде, содержащей СИТР/Т3. После 3-дневной инкубации клетки лизировали и затем подвергали анализу методом М§И (Меко 8са1е Эйсоуегу-К). Рассчитывали величину ЕС50 с помощью программы Рпкт с использованием нелинейных сигмоидальных кривых дозаответ. Альтернативно, клетки лизировали в 80 мкл буфера для лизиса (50 мМ НЕРЕ8 [4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота], рН 7,5, 150 мМ ИаС1, 1,5 мМ МдС12, 1 мМ этиленгликольтетрауксусной кислоты [ЕОТА], 1% Тгйоп Х-100 и 10% глицерина) в течение 30 мин при 4°С. После центрифугирования при 14000хд в течение 15 мин, супернатанты кипятили в буфере для образцов ЬаеттЪ, подвергали электрофорезу на 4-20% полиакриламидном геле с добавкой ДСН (δΌδ-РАОЕ) и анализировали методом вестерн-блоттинга с анти-МВР, антимиелин-ассоциированным гликопротеином (МАО), или анти-бета-актин антителами. В качестве вторичных антител использовали антимышиный 1дО-НКР (пероксидаза хрена) и антикроличий 1дО-НКР, соответственно.
Соединения по примерам 22, 26, 30, 32, 34, 36, 38, 42, 48, 52, 57, 58, 61, 62, 75, 77, 81, 83, 85 и 87 демонстрировали активность в интервале значений от + до ++++ при концентрации 20 мкмоль по результатам анализа с ОРС. Соединения по примерам 15, 22, 30, 32, 36, 42, 48, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 75, 77, 83, 85, 88 демонстрировали активность в интервале значений от + до ++++ при концентрации 2 мкмоль по результатам анализа с ОРС. Соединения по примерам 22, 24, 26, 30, 32, 42, 58, 60, 61 и 77 имели значения ЕС50 <10 мкМ.
Анализ миелинизации олигодендроцитов ОРС
Эмбриональные неокортикальные нейроны препарировали из эмбриона дня 18 (Е18) крыс 8ргадие ОаЫеу и затем высеивали на покрытые поли-Э-лизином (100 мкг/мл) покровные стекла и выращивали в среде ИеигоЪа8а1 с добавкой В27 (1пуйгодеп) в течение одной недели. ОРС А2В5+ готовили, как описано выше, и затем добавляли к культивируемым неокортикальным нейронам. Через день к совместным культурам добавляли разные концентрации антагониста рецептора 81Р4 и контрольные реагенты. Свежую среду, содержащую разные концентрации антагониста рецептора 81Р4 или контрольные соединения, добавляли через каждые три дня. Через десять дней совместные культуры подвергали электрофорезу на полиакриламидном геле с добавкой додецилсульфата натрия (§И§-РАОЕ)/вестерн-блоттингу с целью количественного определения МАО, МВР и МОО.
Анализы ремиелинизации в культуре мозгового среза
Делали три-четыре последовательных среза толщиной 300 мкм из места соединения мозолистого тела с гиппокампом у постнатальных крыс 8ргадие ОаЫеу дня 17 (СЬаг1е8 Куег, АШттдЮп, МА). Срезы культивировали в базальной среде ИМЕМ с добавкой 25% сыворотки лошади в течение трех дней, после чего обрабатывали 6 мг/мл ЬРС (лизофосфатидилхолин) (§1дта Ь-4129) в течение еще трех дней. Затем среду меняли и срезы инкубировали в среде, содержащей антагонист рецептора 81Р4 или контрольный носитель, на протяжении последних трех дней, после чего миелинизацию визуализировали окрашиванием золотом в черный цвет (МПИроге, ВебГогб, МА) в соответствии с протоколом производителя. Изображения получали с помощью микроскопа Ьеюа М420 (ΒаииοскЪи^η, 1Ь), и интенсивность окрашивания мозолистого тела анализировали с использованием прикладной программы Ме!атогрЬ (Мо1еси1аг Эсуюс^, Оо!шпд1о'№п, РА). Использовали три или четыре среза мозга для каждой группы исследуемого соединения.
Лизолецитиновая модель демиелинизации
Взрослых крыс 8ргадие ОаЫеу (220-260 г) анестезировали интраперитонеальными инъекциями коктейля, состоящего из кетамина (35 мг/кг), ксилазина (6 мг/кг) и ацепромазина (1 мг/кг). Спину животного выбривали от нижнегрудного до поясничного отдела, поле чего дезинфицировали 70% изопропанолом, раствором Ве1абше 8сгиЪ и снова 70% изопропанолом. Животное затем помещали в стереотаксическую рамку.
После обеспечения достаточного уровня анестезии, кожу надрезали вдоль срединной линии в грудном отделе. Надрезали спинную фасцию и параспинальные мышцы отделяли от остистых отростков
- 76 026745 грудных позвонков от Т-9 до Т-11. Позвонок Т-10 разрушали и пластинку дуги позвонка удаляли микрокусачками. После обнажения грудного отдела спинного мозга вставляли микрокапиллярную стеклянную иглу в задний столб спинного мозга на глубину 0,6 мм. Вводили инъекцией демиелинизирующий реагент - 1,5 мкл 1% лизолецитина (ЬРС, 81дта № >1381) в физиологическом растворе со скоростью инфузии 2 нл/с с помощью микронасоса (АогИ Ргссыоп 1пк1гитсп1 #ткго4). После завершения инъекции, иглу удерживали на месте в течение еще 1 мин. до удаления. Параспинальные мышцы и поясничную фасцию закрывали наложением шва (№ 5, шелк). Надрез в коже закрывали с помощью скобок. Животным позволяли прийти в себя после анестезии и помещали их для наблюдения в увлажненный инкубатор.
Бупренорфин (0,05 мг/кг) вводили подкожно (к.с.) дважды в день на протяжении еще двух дней после операции.
Через три дня после первичной хирургии вводили инъекциями дозы антагониста рецептора 31Р4 (30 пмоль), ЬРА (30 пмоль) или контроль (0,1% ДМСО в физиологическом растворе) в области первичной инъекции в объеме 1,5 мкл с такой же скоростью инфузии, как указано выше. Через девять дней после первичной первичной хирургии, животных анестезировали и проводили транскардиальную перфузию гепарина (10 МЕ (ш)/мл) в физиологическом растворе, а затем 4% РРА в РВЗ. Спинной мози извлекали и постфиксировали в РРА на протяжении ночи. Затем спинной мозг разрезали в продольном направлении на слои толщиной 100 мкМ и затем окрашивали 1% люксолом (1охио1) прочным синим и проводили гистологический анализ ремиелинизации и оценивали репарацию под микроскопом.
Для системного лечения, животным вводили раз в день интраперитонеально антагонист рецептора 31Р4 (10 мг/кг) или контроль (15% НРСЭ (гидроксипропил-в-циклодекстрин)) в течение 2 дней после первичной хирургии. Через девять дней после первичной хирургии животных умерщвляли и спинной мозг обрабатывали, как описано выше.
Мобилизация кальция
Соединения, не специфические к конкретному рецептору 31Р, могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Соответственно, соединения тестировали для определения тех из них, которые обладают специфичностью. Соответственно, тестируемые соединения подвергали анализу методом мобилизации кальция. Процедура была по существу такой же, как описано Όανίκ с1 а1. (2005) 1оигиа1 о£ Вю1од1са1 СНспикЦу. уо1. 280, рр. 9833-9841, которая целиком включена сюда в качестве ссылки, со следующими модификациями. Анализы мобилизации кальция проводили в рекомбинантных клетках СНЕМ, экспрессирующих человеческие 81Р4, 31Р2, 81Р3, 31Р4 или 31Р5, закупленных у фирмы МПНроге (ВШеглса, МА). Для детектирования свободного внутриклеточного кальция, 81Р1, 31Р2, 81Р3, 31Р4 или 31Р5-клетки нагружали красителем РЬ1РК Са1сшт 4 фирмы Мо1еси1аг Иеукек (Зиииууа1е, СА). Клетки визуализировали на мобилизацию кальция с помощью прибора РЫРКТЕТКА, оснащенного 96-луночной дозирующей головкой.
Скрининговые анализы ΐη νίνο
Измерение лимфоцитов в циркуляции: соединения растворяли в 30% НРСИ. Мышам (С57Ы/6 самцов, в возрасте 6-10 недель) вводили 0,5 и 5 мг/кг соединения через желудочный зонд. Включали 30% НРСИ в качестве негативного контроля.
Брали кровь из ретроорбитального синуса через 5 и 24 ч после введения препарата под кратковременной анестезией изофлураном. Образцы цельной крови подвергали гематологическому анализу. Подсчеты периферических лимфоцитов проводили с помощью автоматического анализатора (НЕМАУЕТ™ 3700). Субпопуляции лимфоцитов периферической крови окрашивали флуорохром-конъюгированными специфическими антителами и анализировали с помощью клеточного сортера с активацией флуоресценцией (РАСЗСЛЫВИК™). Три мыши использовали для оценки снижения активности лимфоцитов для каждого исследуемого соединения.
Соединения по изобретению могут индуцировать полную лимфопению за период времени от всего 4 ч или меньше до 48 ч или больше; например, от 4 до 36 ч или от 5 до 24 ч. В некоторых случаях, соединение формулы может индуцировать полную лимфопению через 5 ч и частичную лимфопению через 24 часа. Доза, необходимая для индуцирования лимфопении, может находиться в интервале значений, например, от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг; или от 0,01 мг/кг до 10 мг/кг. Доза может составлять 10 мг/кг или меньше, например, 5 мг/кг или меньше, 1 мг/кг или меньше, или 0,1 мг/кг или меньше.
Другие варианты воплощения входят в объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (28)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;’-(’ -(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4карбоновой кислоты;1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(транс-4-этилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил] -4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил] -4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты;1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-3-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пергидроазепин-4-карбоновой кислоты; 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]-4-гидроксипиперидин-4-карбоновой кислоты;{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-4-ил}уксусной кислоты; 1-[7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(циклогептилокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;1 -((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-((6-(спиро[3.5]нонан-7-илокси)нафтален-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2-илметил]пиперидин-2-карбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1, представляющее собой 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Соединение по п.1, представляющее собой 1-((6-(спиро[4.5]декан-8-илокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по п.1, представляющее собой 1-((6-(цис-4-этилциклогексилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение по п.1, представляющее собой 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 6. Соединение по п.1, представляющее собой 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален2-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 7. Соединение по п.1, представляющее собой 1-((6-((4-трет-бутилциклогексилиден)метил)нафтален2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 8. Соединение по п.1, представляющее собой 1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 9. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2илметил]пергидроазепин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 10. Соединение по п.1, представляющее собой 1-((6-(циклопентилокси)нафтален-2ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 11. Соединение по п.1, представляющее собой 1-((6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)нафтален-2- 78 026745 ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 12. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(1-(6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафтален-2-ил)-2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 13. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2илметил]-3-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 14. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2илметил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 15. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2илметил]пергидроазепин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 16. Соединение по п.1, представляющее собой {1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2илметил]пиперидин-4-ил}уксусную кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 17. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[7-(транс-4-третбутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 18. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтален-2илметил]пиперидин-2-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 19. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующей сфингозин-1-фосфат (§1Р) активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.
- 20. Способ предотвращения или лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, ассоциированного с активностью рецепторов §1Р, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 21. Способ предотвращения или лечения аутоиммунной болезни, хронического воспалительного расстройства, ишемически-реперфузионного повреждения, солидной опухоли, опухолевых метастазов, болезни, ассоциированной с ангиогенезом, болезни сосудов, болевого состояния или острой вирусной болезни у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 22. Способ по п.21, в котором заболевание выбрано из рассеянного склероза, астмы, воспалительной нейропатии, артрита, отторжения трансплантата, красной волчанки, псориаза, воспалительной болезни кишечника, инсулинзависимого диабета или инсулиннезависимого диабета.
- 23. Способ по п.22, где воспалительная болезнь кишечника представляет собой неспецифический язвенный колит или болезнь Крона.
- 24. Способ предотвращения или лечения неврологической болезни у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 25. Способ по п.23, в котором неврологическая болезнь представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь двигательных нейронов, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, травму нейронов или ишемию головного мозга.
- 26. Способ предотвращения или лечения невропатической боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 27. Способ предотвращения или лечения аутоиммунной болезни у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 28. Способ по п.27, в котором аутоиммунная болезнь представляет собой рассеянный склероз.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161440254P | 2011-02-07 | 2011-02-07 | |
PCT/US2012/023799 WO2012109108A1 (en) | 2011-02-07 | 2012-02-03 | S1p modulating agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201300887A1 EA201300887A1 (ru) | 2014-06-30 |
EA026745B1 true EA026745B1 (ru) | 2017-05-31 |
EA026745B8 EA026745B8 (ru) | 2022-01-31 |
Family
ID=46638909
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201300887A EA026745B8 (ru) | 2011-02-07 | 2012-02-03 | Модуляторы s1p |
EA201692272A EA034451B1 (ru) | 2011-02-07 | 2012-02-03 | Модуляторы s1p |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201692272A EA034451B1 (ru) | 2011-02-07 | 2012-02-03 | Модуляторы s1p |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9340527B2 (ru) |
EP (3) | EP3150590B1 (ru) |
JP (1) | JP6002155B2 (ru) |
KR (1) | KR101857315B1 (ru) |
CN (2) | CN106278999B (ru) |
AR (1) | AR085150A1 (ru) |
AU (2) | AU2012214707B2 (ru) |
BR (1) | BR112013019683B1 (ru) |
CA (1) | CA2825069C (ru) |
CL (1) | CL2013002194A1 (ru) |
CO (1) | CO6781554A2 (ru) |
CY (1) | CY1118212T1 (ru) |
DK (1) | DK2672823T3 (ru) |
EA (2) | EA026745B8 (ru) |
ES (3) | ES2772258T3 (ru) |
HR (1) | HRP20161361T1 (ru) |
HU (1) | HUE031658T2 (ru) |
IL (2) | IL227348A0 (ru) |
LT (1) | LT2672823T (ru) |
ME (1) | ME02556B (ru) |
MX (1) | MX342145B (ru) |
MY (1) | MY163274A (ru) |
PH (1) | PH12016501389B1 (ru) |
PL (1) | PL2672823T3 (ru) |
PT (1) | PT2672823T (ru) |
RS (1) | RS55339B1 (ru) |
SG (1) | SG191875A1 (ru) |
SI (1) | SI2672823T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600407B (ru) |
TW (1) | TWI655186B (ru) |
UA (1) | UA113507C2 (ru) |
WO (1) | WO2012109108A1 (ru) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2074123T3 (pl) | 2006-10-16 | 2013-04-30 | Bionomics Ltd | Nowe związki o działaniu przeciwlękowym |
US10954231B2 (en) | 2006-10-16 | 2021-03-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
JP5856980B2 (ja) | 2010-01-27 | 2016-02-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸およびその塩の調製のためのプロセス |
CN106278999B (zh) | 2011-02-07 | 2019-10-25 | 比奥根Ma公司 | S1p调节剂 |
US20140051701A1 (en) * | 2011-03-02 | 2014-02-20 | Bionomics Limited | Methods of treating a disease or condition of the central nervous system |
EP2511275A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-17 | Bioprojet | Novel piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists |
CA2879589C (en) * | 2012-07-27 | 2021-02-02 | Biogen Idec Ma Inc. | Compounds that are sip modulating agents and/or atx modulating agents |
WO2014018887A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Biogen Idec Ma Inc. | Atx modulating agents |
ES2668694T3 (es) * | 2012-07-27 | 2018-05-21 | Biogen Ma Inc. | Derivados de ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico como moduladores de autotaxina (ATX) para tratar inflamaciones y trastornos autoinmunitarios |
US10273234B2 (en) | 2012-08-06 | 2019-04-30 | Biogen Ma Inc. | Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents |
EP2879673B1 (en) | 2012-08-06 | 2018-07-25 | Biogen MA Inc. | 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders |
WO2014028299A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Disease progression parameters and uses thereof for evaluating multiple sclerosis |
KR20210063443A (ko) | 2012-10-09 | 2021-06-01 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | 탈수초성 질환의 치료를 위한 복합 요법 및 용도 |
WO2014081756A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Biogen Idec Ma Inc. | S1p and/or atx modulating agents |
WO2014120764A1 (en) | 2013-01-29 | 2014-08-07 | Biogen Idec Ma Inc. | S1p modulating agents |
WO2015063604A2 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Imberti Luisa | BIOMARKERS PREDICTIVE OF THERAPEUTIC RESPONSIVENESS TO IFNβ AND USES THEREOF |
US11471436B2 (en) | 2014-12-04 | 2022-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydronaphthalene derivative |
UA126268C2 (uk) | 2015-01-06 | 2022-09-14 | Арена Фармасьютікалз, Інк. | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> |
JP2018504400A (ja) | 2015-01-08 | 2018-02-15 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Lingo‐1拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 |
WO2016197009A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
EA201890096A1 (ru) | 2015-06-22 | 2018-08-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ |
MA45668A (fr) | 2016-07-13 | 2019-05-22 | Biogen Ma Inc | Schémas posologiques d'antagonistes de lingo-1 et leurs utilisations pour le traitement de troubles de démyélinisation |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
KR20190113955A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-08 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
WO2018226622A1 (en) * | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating huntington's disease |
WO2019163917A1 (ja) | 2018-02-22 | 2019-08-29 | 小野薬品工業株式会社 | S1p5受容体作動活性を有する化合物 |
KR102540720B1 (ko) * | 2020-02-18 | 2023-06-08 | 재단법인 아산사회복지재단 | 천식 또는 기관지염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
TW202227069A (zh) * | 2020-08-19 | 2022-07-16 | 美商百健Ma公司 | 用於治療緩解型多發性硬化症之方法 |
WO2022040371A1 (en) * | 2020-08-19 | 2022-02-24 | Biogen Ma Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
RU2765464C1 (ru) * | 2021-05-20 | 2022-01-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зеленского Российской академии наук (ИОХ РАН) | Способ получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080027036A1 (en) * | 2005-11-23 | 2008-01-31 | Epix Delaware, Inc. | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
US20100160258A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-06-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
US20100160357A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-06-24 | Caldwell richard d | Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
US7750021B2 (en) * | 2003-05-19 | 2010-07-06 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4559157A (en) | 1983-04-21 | 1985-12-17 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing |
LU84979A1 (fr) | 1983-08-30 | 1985-04-24 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux |
FR2555571B1 (fr) | 1983-11-28 | 1986-11-28 | Interna Rech Dermatolo Centre | Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique |
US4820508A (en) | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
US4992478A (en) | 1988-04-04 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same |
US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
US5219837A (en) | 1990-06-21 | 1993-06-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of stimulating myelination of cells |
IL135495A (en) | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
AU2003216054B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
US7479504B2 (en) | 2002-01-18 | 2009-01-20 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
AU2003202994B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists |
DE60324416D1 (de) | 2002-05-16 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie |
AU2003276043A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
GB0217152D0 (en) | 2002-07-24 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1774425A (zh) | 2003-04-16 | 2006-05-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 喹唑啉化合物 |
CN1791592B (zh) * | 2003-05-19 | 2012-07-04 | Irm责任有限公司 | 免疫抑制剂化合物和组合物 |
EP1644336B1 (en) | 2003-06-06 | 2011-01-19 | Fibrogen, Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogeneous erythropoietin |
CN1874991A (zh) | 2003-08-29 | 2006-12-06 | 小野药品工业株式会社 | 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 |
AU2004268455B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-12-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof |
EP1541143A1 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-15 | Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Dpp-iv inhibitors |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0401332D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
JPWO2005082905A1 (ja) | 2004-02-26 | 2007-08-02 | 協和醗酵工業株式会社 | 二環性複素環化合物 |
JP4708046B2 (ja) | 2004-03-05 | 2011-06-22 | トヨタ自動車株式会社 | 脱蛋白質化天然ゴムラテックスの製造方法 |
JP5315611B2 (ja) | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
KR101262400B1 (ko) | 2004-12-13 | 2013-05-08 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 아미노카르복실산 유도체 및 그 의약 용도 |
JP4847459B2 (ja) | 2005-01-25 | 2011-12-28 | 田辺三菱製薬株式会社 | ノルバリン誘導体及びその製造方法 |
US7754703B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-07-13 | University Of Virginia Patent Foundation | Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists |
AR055319A1 (es) | 2005-03-17 | 2007-08-15 | Wyeth Corp | Derivados de isoquinoleina, composiciones farmaceuticas y usos |
JP2007169194A (ja) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ジオキサフォスフォリナン誘導体とその付加塩及びスフィンゴシン−1−リン酸(s1p1,s1p4)受容体作動薬 |
AU2007212193A1 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
JO2701B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
CN101687774A (zh) * | 2007-05-22 | 2010-03-31 | 诺瓦提斯公司 | 用作s1p受体调节剂的苯甲酰胺类 |
CA2696488A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Biogen Idec Ma Inc. | Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
CN106278999B (zh) | 2011-02-07 | 2019-10-25 | 比奥根Ma公司 | S1p调节剂 |
-
2012
- 2012-02-03 CN CN201610561738.4A patent/CN106278999B/zh active Active
- 2012-02-03 PL PL12745253T patent/PL2672823T3/pl unknown
- 2012-02-03 ES ES16183267T patent/ES2772258T3/es active Active
- 2012-02-03 LT LTEP12745253.0T patent/LT2672823T/lt unknown
- 2012-02-03 HU HUE12745253A patent/HUE031658T2/en unknown
- 2012-02-03 UA UAA201310661A patent/UA113507C2/uk unknown
- 2012-02-03 BR BR112013019683-1A patent/BR112013019683B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-02-03 EP EP16183267.0A patent/EP3150590B1/en active Active
- 2012-02-03 ES ES12745253.0T patent/ES2602173T3/es active Active
- 2012-02-03 JP JP2013552684A patent/JP6002155B2/ja active Active
- 2012-02-03 DK DK12745253.0T patent/DK2672823T3/en active
- 2012-02-03 US US13/983,489 patent/US9340527B2/en active Active
- 2012-02-03 ME MEP-2016-267A patent/ME02556B/me unknown
- 2012-02-03 MY MYPI2013002750A patent/MY163274A/en unknown
- 2012-02-03 ES ES19203412T patent/ES2929077T3/es active Active
- 2012-02-03 SI SI201230735A patent/SI2672823T1/sl unknown
- 2012-02-03 EP EP19203412.2A patent/EP3660010B1/en active Active
- 2012-02-03 CA CA2825069A patent/CA2825069C/en active Active
- 2012-02-03 PT PT127452530T patent/PT2672823T/pt unknown
- 2012-02-03 EP EP12745253.0A patent/EP2672823B1/en active Active
- 2012-02-03 WO PCT/US2012/023799 patent/WO2012109108A1/en active Application Filing
- 2012-02-03 CN CN201280007619.4A patent/CN103533835B/zh active Active
- 2012-02-03 MX MX2013008893A patent/MX342145B/es active IP Right Grant
- 2012-02-03 EA EA201300887A patent/EA026745B8/ru unknown
- 2012-02-03 SG SG2013052287A patent/SG191875A1/en unknown
- 2012-02-03 AU AU2012214707A patent/AU2012214707B2/en not_active Ceased
- 2012-02-03 RS RS20160935A patent/RS55339B1/sr unknown
- 2012-02-03 KR KR1020137020516A patent/KR101857315B1/ko active IP Right Grant
- 2012-02-03 EA EA201692272A patent/EA034451B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-02-04 TW TW101103690A patent/TWI655186B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-02-06 AR ARP120100381A patent/AR085150A1/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-07-04 IL IL227348A patent/IL227348A0/en unknown
- 2013-07-30 CO CO13180289A patent/CO6781554A2/es active IP Right Grant
- 2013-07-31 CL CL2013002194A patent/CL2013002194A1/es unknown
-
2015
- 2015-12-23 US US14/757,822 patent/US9808449B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-14 PH PH12016501389A patent/PH12016501389B1/en unknown
- 2016-10-18 HR HRP20161361TT patent/HRP20161361T1/hr unknown
- 2016-11-04 CY CY20161101136T patent/CY1118212T1/el unknown
- 2016-11-10 SM SM201600407T patent/SMT201600407B/it unknown
- 2016-11-24 AU AU2016262729A patent/AU2016262729B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-07-07 US US15/644,352 patent/US10034869B2/en active Active
- 2017-10-02 IL IL254839A patent/IL254839B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-06-27 US US16/020,696 patent/US10406144B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-16 US US16/542,746 patent/US10894040B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7750021B2 (en) * | 2003-05-19 | 2010-07-06 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
US20080027036A1 (en) * | 2005-11-23 | 2008-01-31 | Epix Delaware, Inc. | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
US20100160258A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-06-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
US20100160357A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-06-24 | Caldwell richard d | Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA026745B1 (ru) | Модуляторы s1p | |
AU2013295594B2 (en) | Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents | |
EP2877185B1 (en) | 2-(1-(1-(6-((cyclohexyl)oxy)-5-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl)ethyl)piperidin-3-yl)acetic acid derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammations and autoimmune disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC1A | Change in name of an applicant in a eurasian application |