EA026719B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая (1r,4r)-6'-фтор-n,n-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'h-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,b]индол]-4-амин и мелоксикам - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая (1r,4r)-6'-фтор-n,n-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'h-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,b]индол]-4-амин и мелоксикам Download PDFInfo
- Publication number
- EA026719B1 EA026719B1 EA201401265A EA201401265A EA026719B1 EA 026719 B1 EA026719 B1 EA 026719B1 EA 201401265 A EA201401265 A EA 201401265A EA 201401265 A EA201401265 A EA 201401265A EA 026719 B1 EA026719 B1 EA 026719B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmacologically active
- active ingredient
- accordance
- pharmaceutical dosage
- dosage form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, который выбирают из соединения в соответствии с химической формулой (I)и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой мелоксикам или его физиологически приемлемые соли.
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей первый фармакологически активный ингредиент, который выбирают из (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой мелоксикам или его физиологически приемлемые соли.
(1г,4г)-6'-Фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]4-амин и его соответствующие физиологически приемлемые соли, так же как и способы их изготовления, являются хорошо известными, например, из А’О 2004/043967 и А’О 2008/040481. Соединения показывают анальгезирующие свойства и являются особенно подходящими для лечения острой, висцеральной, нейропатической или хронической (ноцицептивной) боли.
Мелоксикам входит в класс оксикамов, которые представляют собой эноловые кислоты, которые могут предпочтительно упоминаться как НПВС, т.е. нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства, которые имеют противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.
Хотя оба из упомянутых выше классов веществ могут применяться для профилактики и лечения боли и, как таковые, являются терапевтически эффективными, тем не менее, могут иметь место побочные действия, особенно после их продолжительного применения, или когда их применяют в высоких дозах.
Кроме того, известно, что определённые комбинации фармакологически активных соединений проявляют сверхаддитивное (синергическое) терапевтическое действие после их применения. Преимущество этих особых случаев состоит в том, что общая доза и соответственно риск нежелательных побочных действий могут быть снижены.
В дополнительном аспекте два фармакологически активных соединения, которые проявляют синергическое действие, могут быть объединены в одной отдельной фармацевтической лекарственной форме, например, таблетке, повышая, таким образом, соблюдение больным режима и схемы лечения.
Задачей изобретения было обеспечить фармацевтические композиции, которые имеют преимущества по сравнению с фармацевтическими композициями предшествующего уровня техники. В частности, фармацевтические композиции должны обеспечивать быстрое терапевтическое действие, а также должны иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение режима лечения и безопасность.
Указанная задача была достигнута с помощью предмета формулы изобретения.
Неожиданно было выявлено, что фармацевтическая композиция, содержащая (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин и оксикам, является полезной для лечения боли, в частности хронической воспалительной боли или острой или нехронической послеоперационной (после хирургического вмешательства) боли.
Кроме того, неожиданно было выявлено, что указанная композиция показывает синергическое терапевтическое действие после применения. Вследствие этого, общая применяемая доза может быть снижена, таким образом, будет происходить меньше нежелательных побочных действий.
Первый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей:
а) первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей, и
б) второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой оксикам, выбранный из группы, состоящей из мелоксикама, пироксикама, теноксикама, лорноксикама, дроксикама и их физиологически приемлемых солей.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент, выбранный из (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина и его физиологически приемлемых солей.
Для цели описания (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин представляет собой соединение в соответствии с формулой (I), которое также может быть упомянуто как 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4,Ь]индол (транс)
Определение первого фармакологически активного ингредиента включает (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), в любой из возможных форм, включая
- 1 026719 сольваты, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.
Фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-Ы^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин может присутствовать в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в виде физиологически приемлемой соли, предпочтительно соли присоединения кислоты, при этом может применяться любая подходящая кислота, способная к образованию такой соли присоединения.
Превращение (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например, посредством реакции с подходящей кислотой может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, алкилацетатах, в ацетоне и/или 2-бутаноне. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для изготовления гидрохлоридов.
В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I).
В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-М,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты.
До тех пор пока не будет явным образом указано иное, все количества первого фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в виде свободного основания, т.е. соединения в соответствии с формулой (I).
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой мелоксикам или его физиологически приемлемые соли.
Мелоксикам представляет собой соединение в соответствии с формулой (II)
Определение второго фармакологически активного ингредиента включает упомянутый выше мелоксикам в любой из возможных форм, включая любые энантиомеры, если это применимо, сольваты, пролекарства, сокристаллы и полиморфы, и их физиологически приемлемые соли, в частности соли металлов и аммониевые соли, и соответствующие сольваты, сокристаллы и полиморфы.
Несмотря на то, что предпочтительный мелоксикам не имеет кислотной функциональной группы как таковой, он обладает кислотными протонами, поскольку они демонстрируют кето-энольную таутомерию. Кроме того, он может содержать азотные функциональные группы. Таким образом, превращение в соль может быть осуществлено способом, хорошо известным специалистам в данной области техники, например посредством реакции с подходящей основой, а также с кислотой или солью металла. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, неорганические основания, включая гидроксиды натрия, калия, кальция и/или магния, и органические основания, такие как триэтиламин, триметиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин и аммиак. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глютаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Более того, триметилхлорсилан в водном растворе также является подходящим для изготовления гидрохлоридов. Подходящие соли металлов включают, но не ограничиваются ими, щелочные соли такие как соли натрия, калия или литий-фосфат, сульфат, метансульфонат, формат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глютамат, аспартат и/или силилы, так же как и соли щелочно-земельных металлов, в частности соли магния и кальция, включая такие их соли, как фосфат, сульфат, метансульфонат, формат, ацетат, оксалат, сукцинат, тартрат, манделат, фумарат, лактат, цитрат, глютамат, аспартат и/или силил. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например в простом диэтиловом эфире, простом диизопропиловом эфире, в алкилацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне.
- 2 026719
В качестве пролекарств предпочтительного мелоксикама особенно предпочтительными являются простые эфиры и сложные эфиры. Подходящие способы выбора и изготовления пролекарства заданного вещества, например, описаны в ТеХЪоок оГ Эгид8 Эскдп аик П18соуегу, 3 изд., 2002, раздел 14, стр. 410-458, издатели: Кгодвдаагк-Ьагвеи е1 а1., Тау1ог аик Ргаис18.
Второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам или его физиологически приемлемые соли.
До тех пор, пока не будет явным образом указано иное, все количества второго фармакологически активного ингредиента, указанные далее, представлены в соответствии с соответствующим количеством соединения в свободном виде, т.е., в соответствии с формулой (II).
В предпочтительном варианте осуществления, второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам в качестве соединения в свободном виде, т.е. в соответствии с формулой (II).
В еще другом предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам в виде соответствующей натриевой соли.
В предпочтительном варианте осуществления второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам.
В предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам в соответствии с формулой (II).
В другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6-фтор-П,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам в соответствии с формулой (II).
В еще другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-М,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам в виде соответствующей натриевой соли.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-М,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин в виде свободного основания, т.е. соединение в соответствии с формулой (I), и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам в соответствии с формулой (II).
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам в соответствии с формулой (II).
В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления первый фармакологически активный ингредиент представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-П,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ъ]индол]-4-амин в виде физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, в частности гидрохлорид, гемицитрат или соль малеиновой кислоты, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам в виде натриевой соли.
Поскольку второй фармакологически активный ингредиент обладает кислотным протоном вследствие кето-энольной таутомерии, он может вступать в реакцию с первым фармакологически активным ингредиентом в соответствии с формулой (I), образуя соль, которая включает оба фармакологически активных ингредиента.
Таким образом, в другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит первый и второй фармакологически активные ингредиенты в виде соли, образованной из указанных двух фармакологически активных ингредиентов. Такое образование соли может быть частичным, т.е. фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением содержит один или оба указанных фармакологически активных ингредиента, также в их несолевом виде, или образование соли может в основном быть полным.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением.
Первый и второй фармакологически активные ингредиенты обычно содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое является терапевтически эффективным количеством, варьируется в зависимости от фармакологически активных ингредиентов, состояния, подлежащего лечению, серьёзности указанного
- 3 026719 состояния, пациента, подлежащего лечению, а также в зависимости от того, составлена ли фармацевтическая лекарственная форма для немедленного или контролированного высвобождения.
В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 10 мас.%, или по большей мере 5 мас.%, или по большей мере 3 мас.%, или по большей мере 1,0 мас.%, более предпочтительно по большей мере 0,8 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 0,5 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 0,2 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 0,05 мас.% и, в частности, по большей мере 0,01 мас.%, или по большей мере 0,005 мас.%, или по большей мере 0,001 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 95 мас.%, более предпочтительно по большей мере 80 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 70 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 60 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 55 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 50 мас.% и, в частности, по большей мере 45 мас.%.
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по большей мере 45 мас.%, более предпочтительно по большей мере 30 мас.%, ещё более предпочтительно по большей мере 20 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по большей мере 15 мас.%, даже более предпочтительно по большей мере 10 мас.%, наиболее предпочтительно по большей мере 5 мас.% и, в частности, по большей мере 1 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления содержание первого фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,0001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,0003 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,0005 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 0,0008 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,003 мас.% и, в частности, по меньшей мере 0,005 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,1 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 1 мас.%, ещё дополнительно более предпочтительно по меньшей мере 3 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5 мас.% и, в частности, по меньшей мере 10 мас.%.
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание второго фармакологически активного ингредиента в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, составляет по меньшей мере 0,01 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,02 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,04 мас.%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 0,06 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,08 мас.% и, в частности, по меньшей мере 0,1 мас.%.
До тех пор, пока не будет явным образом указано иное, указание мас.% в смысле изобретения будет означать массу соответствующего ингредиента на общую массу фармацевтической лекарственной формы или на общую массу фармацевтической композиции соответственно.
Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:1000000, более предпочтительно 1:2-1:10000 и наиболее предпочтительно 1:5-1:5000.
В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:100, более предпочтительно 1:4-1:90, ещё дополнительно более предпочтительно 1:6-1:80, наиболее предпочтительно 1:7-1:70 и, в частности, 1:10-1:60.
В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который состав- 4 026719 ляет от 1:20 до 1:200, более предпочтительно 1:30 - 1:185, ещё дополнительно более предпочтительно
1:50 - 1:170, ещё более предпочтительно 1:60 - 1:160, наиболее предпочтительно 1:70 - 1:140 и, в частности, 1:80 - 1:120.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:900, более предпочтительно 1:250 - 1:800, ещё дополнительно более предпочтительно 1:300 - 1:700, наиболее предпочтительно 1:350 - 1:650 и, в частности, 1:400 - 1:600.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:500 до 1:5000, более предпочтительно 1:600 - 1:4000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:700 - 1:3000, наиболее предпочтительно 1:750 - 1:2500 и, в частности, 1:800 - 1:2000.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:1000 до 1:9000, более предпочтительно 1:2500 - 1:8000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:3000 - 1:7000, наиболее предпочтительно 1:3500 - 1:6500 и, в частности, 1:4000 - 1:6000.
В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:3000 до 1:10000, более предпочтительно 1:4000 - 1:9800, ещё дополнительно более предпочтительно 1:5000 - 1:9600, наиболее предпочтительно 1:6000 - 1:9500 и, в частности, 1:7000 - 1:9000.
Предпочтительно в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:1000000, более предпочтительно 1:2-1:10000 и наиболее предпочтительно 1:5-1:5000.
В предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:100, более предпочтительно 1:4-1:90, ещё дополнительно более предпочтительно 1:6-1:80, наиболее предпочтительно 1:7-1:70 и, в частности, 1:10-1:60.
В другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:20 до 1:200, более предпочтительно 1:30 - 1:185, ещё дополнительно более предпочтительно 1:50 1:170, ещё более предпочтительно 1:60 - 1:160, наиболее предпочтительно 1:70 - 1:140 и, в частности, 1:80 - 1:120.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:100 до 1:900, более предпочтительно 1:250 - 1:800, ещё дополнительно более предпочтительно 1:300 - 1:700, наиболее предпочтительно 1:350 - 1:650 и, в частности, 1:400 - 1:600.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:500 до 1:5000, более предпочтительно 1:600 - 1:4000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:700 - 1:3000, наиболее предпочтительно 1:750 - 1:2500 и, в частности, 1:800 - 1:2000.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который
- 5 026719 составляет от 1:1000 до 1:9000, более предпочтительно 1:2500 - 1:8000, ещё дополнительно более предпочтительно 1:3000 - 1:7000, наиболее предпочтительно 1:3500 - 1:6500 и, в частности, 1:4000 - 1:6000.
В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением и фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, соответственно, соответствующее молярное соотношение первого фармакологически активного ингредиента ко второму фармакологически активному ингредиенту находится в пределах диапазона, который составляет от 1:3000 до 1:10000, более предпочтительно 1:4000 - 1:9800, ещё дополнительно более предпочтительно 1:5000 - 1:9600, наиболее предпочтительно 1:6000 - 1:9500 и, в частности, 1:7000 - 1:9000.
Количества первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут варьироваться в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, от массы пациента, способа введения, серьёзности заболевания и подобного.
Как правило, оба фармакологически активных ингредиента, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, могут применяться в количествах до их максимальной дневной дозы, которая является известной специалистам в данной области техники. Например, в качестве второго фармакологически активного ингредиента мелоксикам может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 15 мг, пироксикам может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 40 мг, теноксикам может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 40 мг, и лорноксикам может предпочтительно вводиться пациенту в максимальной дневной дозе, которая составляет до 16 мг.
Когда применяют предписанным способом, например, один раз в день или два раза в день, то фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, предпочтительно содержат первый и второй фармакологически активные ингредиенты независимо друг от друга в количестве, которое соответствует 75±15 мас.%, 75±10 мас.%, 75±5 мас.%, 50±15 мас.%, 50±10 мас.%, 50±5 мас.%, 25±15 мас.%, 25±10 мас.% или 25±5 мас.% от соответствующей максимальной дневной дозы первого и второго фармакологически активного ингредиента соответственно.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 0,1 до 5000 мкг, более предпочтительно 0,1-2500 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1,0-1 000 мкг, ещё более предпочтительно 10-800 мкг, наиболее предпочтительно 15-600 мкг и, в частности, 20-440 мкг.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 13±12 мкг, более предпочтительно 13±10 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 13±8 мкг, ещё более предпочтительно 13±6 мкг, даже более предпочтительно 13±5 мкг, наиболее предпочтительно 13 ±4 мкг и, в частности, 13 ±3 мкг.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 20±15 мкг, более предпочтительно 20±13 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 20±12 мкг, ещё более предпочтительно 20±10 мкг, даже более предпочтительно 20±8 мкг, наиболее предпочтительно 20±6 мкг и, в частности, 20±5 мкг.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 40±25 мкг, ещё более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40± 15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг и, в частности, 40±5 мкг.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 60±50 мкг, более предпочтительно 60±40 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 60±30 мкг, ещё более предпочтительно 60±20 мкг, наиболее предпочтительно 60±10 мкг и, в частности, 60±5 мкг.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 80±70 мкг, более предпочтительно 80±60 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 80±50 мкг, ещё более предпочтительно 80±40 мкг, даже более предпочтительно 80±20 мкг, наиболее предпочтительно 80±10 мкг и, в частности, 80±5 мкг.
В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в
- 6 026719 дозе в пределах диапазона, который составляет 100±90 мкг, более предпочтительно 100±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 100±60 мкг, ещё более предпочтительно 100±40 мкг, даже более предпочтительно 100±20 мкг, наиболее предпочтительно 100±10 мкг и, в частности, 100±5 мкг.
В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 120±100 мкг, более предпочтительно 120±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 120±60 мкг, ещё более предпочтительно 120±40 мкг, даже более предпочтительно 120±20 мкг, наиболее предпочтительно 120±10 мкг и, в частности, 120±5 мкг.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 150±90 мкг, более предпочтительно 150±80 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 150±60 мкг, ещё более предпочтительно 150±40 мкг, даже более предпочтительно 150±20 мкг, наиболее предпочтительно 150±10 мкг и, в частности, 150±5 мкг.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 170±130 мкг, более предпочтительно 170±100 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 170±80 мкг, ещё более предпочтительно 170±60 мкг, даже более предпочтительно 170±40 мкг, наиболее предпочтительно 170±20 мкг и, в частности, 170±10 мкг.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 200±175 мкг, более предпочтительно 200±150 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 200±125 мкг, ещё более предпочтительно 200±100 мкг, даже более предпочтительно 200±75 мкг, наиболее предпочтительно 200±50 мкг и, в частности, 200±25 мкг.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 400±250 мкг, ещё более предпочтительно 400±200 мкг, даже более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 400±100 мкг и, в частности, 400±50 мкг.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 600±400 мкг, более предпочтительно 600±300 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 600±250 мкг, ещё более предпочтительно 600±200 мкг, даже более предпочтительно 600±150 мкг, наиболее предпочтительно 600±100 мкг и, в частности, 600±50 мкг.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 800±550 мкг, более предпочтительно 800±400 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 800±350 мкг, ещё более предпочтительно 800±250 мкг, даже более предпочтительно 800±150 мкг, наиболее предпочтительно 800±100 мкг и, в частности, 800±50 мкг.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1000±800 мкг, более предпочтительно 1000±600 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1000±500 мкг, ещё более предпочтительно 1000±300 мкг, даже более предпочтительно 1000±200 мкг, наиболее предпочтительно 1000±100 мкг и, в частности, 1000±50 мкг.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 1200±1000 мкг, более предпочтительно 1200±800 мкг, ещё дополнительно более предпочтительно 1200±600 мкг, ещё более предпочтительно 1200±400 мкг, даже более предпочтительно 1200±200 мкг, наиболее предпочтительно 1200±100 мкг и, в частности, 1200±50 мкг.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 1 до 75 мг, более предпочтительно, 2-60 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 5-50 мг, наиболее предпочтительно 8-40 мг и, в частности, 10-30 мг.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 10±8 мг, более предпочтительно 10±6 мг, наиболее предпочтительно 10±4 мг и, в частности, 10±2 мг.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах
- 7 026719 диапазона, который составляет 15±10 мг, более предпочтительно 15±8 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 15±6 мг, наиболее предпочтительно 15±4 мг и, в частности, 15±2 мг.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 20±15 мг, более предпочтительно 20±14 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 20±12 мг, ещё более предпочтительно 20±10 мг, наиболее предпочтительно 20±8 мг и, в частности, 20±5 мг.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 25±15 мг, более предпочтительно 25±14 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 25±13 мг, ещё более предпочтительно 25±12 мг, наиболее предпочтительно 25±10 мг и, в частности, 25±7 мг.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 30±20 мг, более предпочтительно 30±18 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 30±15 мг, ещё более предпочтительно 30±13 мг, наиболее предпочтительно 30±10 мг и, в частности, 30±8 мг.
В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 35±20 мг, более предпочтительно 35±18 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 35±15 мг, ещё более предпочтительно 35±13 мг, наиболее предпочтительно 35±10 мг и, в частности, 35±8 мг.
В еще более дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе в пределах диапазона, который составляет 40±20 мг, более предпочтительно 40±18 мг, ещё дополнительно более предпочтительно 40±15 мг, ещё более предпочтительно 40±13 мг, наиболее предпочтительно 40±10 мг и, в частности, 40±8 мг.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит мелоксикам в качестве второго фармакологически активного ингредиента в дозе в пределах диапазона, который составляет 2-28 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 4-26 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5-24 мг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 6-22 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 7-20 мг и, в частности, в диапазоне, который составляет 8-18 мг.
В фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением доза первого фармакологически активного ингредиента находится предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:20 до 20:1 от количества, которое является равноэффективным к дозе второго фармакологически активного ингредиента. В этом отношении равноэффективная предпочтительно означает дозу, которая будет необходима для достижения эквивалентного желательного терапевтического действия, когда ингредиент применяют отдельно. Специалист в данной области техники знает, что когда желательное терапевтическое действие представляет собой анальгезирующее действие, то равноэффективную дозу определяют по отношению к анальгезирующим свойствам первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологического ингредиента.
Например, когда доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, составляет например, 30 мг и обеспечивает анальгезирующее действие Е, когда ингредиент применяют в этой дозе отдельно, и когда равноэффективное количество первого фармакологически активного ингредиента, т.е. количество, необходимое для того, чтобы обеспечить то же анальгезирующее действие Е, когда его применяют отдельно, будет, например, составлять 4 мкг, то доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением, может варьироваться от 0,2 мкг (4 мкг/20) до 80 мкг (20-4 мкг).
В предпочтительном варианте осуществления доза первого фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:15 до 15:1, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:10 до 10:1, более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:8 до 8:1, ещё дополнительно более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:6 до 6:1, ещё более предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:4 до 4:1, наиболее предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:3 до 3:1 и, в частности, предпочтительно в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 2:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента.
Подходящие способы применения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, ин- 8 026719 традермальное, трансдермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное, местное и/или ректальное применение.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для перорального применения.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного применения.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для ректального применения.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, может быть твёрдой, мягкой или жидкой.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением и фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, соответственно, могут содержать вспомогательные вещества, например наполнители, заполнители, растворители, разбавители, красители и/или связывающие вещества. Выбор вспомогательных веществ и их количеств, которые должны применяться, зависит, например, от того, каким образом первый и второй фармакологически активный ингредиент будут применяться, например, перорально, внутривенно, интраперитонеально, интрадермально, трансдермально, интратекально, внутримышечно, интраназально, трансмукозально, подкожно, ректально или местно.
Подходящие вспомогательные вещества, в частности, представляют собой любые вещества, известные специалисту в данной области техники, которые являются полезными для изготовления галеновых лекарственных форм. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются ими, воду, этанол, 2-пропанол, глицерол, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелассу, крахмал, модифицированный крахмал, желатину, сорбитол, инозитол, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические смолы, гуммиарабик, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицеролстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложный полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты и сложный полипропиленовый эфир жирной кислоты, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, кремния диоксид, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, карбонат калия, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кроссповидон, агар и бентонит.
Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для перорального применения, включают, но не ограничиваются ими, таблетки, шипучие таблетки, жевательные таблетки, драже, капсулы, капли, экстракты и сиропы. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть представлены в виде множества частиц, например, такие как гранулы, пеллеты, шарики, кристаллы и подобные, необязательно спрессованные в таблетку, наполненные в капсулу, наполненные в саше или суспендированные в подходящей жидкой среде. Пероральные фармацевтические лекарственные формы также могут быть снабжены кишечнорастворимой оболочкой.
Фармацевтические лекарственные формы, которые являются подходящими для парентерального, наружного и ингаляционного применения, включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи.
Суппозитории являются подходящей фармацевтической лекарственной формой для ректального применения. Лекарственные формы в виде депо-формы, в растворённом виде, например в пластыре, необязательно с добавлением веществ, которые способствуют проникновению в кожу, представляют собой примеры подходящих лекарственных форм для чрескожного применения.
В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой таблетку.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения шесть раз в день, пять раз в день, четыре раз в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день или менее часто.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для применения менее часто, чем один раз в день, предпочтительно три раза в течение четырёх дней (3/4), два раза в течение трёх дней (2/3), три раза в течение пяти дней (3/5), один раз в течение двух дней (1/2), три раза в неделю (3/7), два раза в течение пяти дней (2/5), один раз в течение трёх дней (1/3), два раза в неделю (2/7), один раз в течение четырёх дней (1/4), один раз в течение пяти дней (1/5), один раз в течение шести дней (1/6) или один раз в неделю (1/7). В соответствии с указанным вариантом осуществления применение один раз в течение двух дней (1/2) является особенно предпочтительным.
В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда второй фармакологически актив- 9 026719 ный ингредиент представляет собой мелоксикам, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения менее часто, чем один раз в день, в частности один раз в течение двух дней (1/2).
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения два раза в день.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения три раза в день.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день.
Для цели описания применение три раза в день (ίίά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение трёх фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 3 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно не менее 6 ч и, в частности, приблизительно 8 ч.
Для цели описания применение два раза в день (Ыд) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение двух фармацевтических лекарственных форм на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 6 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, более предпочтительно по меньшей мере 10 ч и, в частности, приблизительно 12 ч.
Для цели описания применение один раз в день (διά) предпочтительно означает, что фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением приспособлена для последовательного применения в соответствии со схемой, содержащей применение одной фармацевтической лекарственной формы на день, где интервал времени между последовательным применением двух фармацевтических лекарственных форм составляет по меньшей мере 18 ч, предпочтительно по меньшей мере 20 ч, более предпочтительно по меньшей мере 22 ч и, в частности, приблизительно 24 ч.
Специалист в данной области техники вполне осознаёт, что приведенные выше схемы применения могут быть реализованы посредством применения одной фармацевтической лекарственной формы, содержащей полное количество первого фармакологически активного ингредиента и полное количество второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на определённый момент времени, или в качестве альтернативы посредством применения нескольких единиц дозирования, т.е. двух, трёх или более единиц дозирования, при этом сумма нескольких единиц дозирования включает полное количество первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента, подлежащих применению на указанный определённый момент времени, где отдельные единицы дозирования приспособлены для одновременного применения или применения в пределах короткого периода времени, например в пределах 5, 10 или 15 мин.
Далее дозы первого и второго фармакологически активных ингредиентов выражают в соответствии с количеством предписанных применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч. Как пример, 100/п мкг в случае применения один раз в день (п=1) соответствует дозе, составляющей 100 мкг, и 100/п мкг в случае применения два раза в день (п=2) соответствует дозе, составляющей 50 мкг.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения менее часто, чем один раз в день (п=1/2, 3/5 или 2/3), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 2/п до 50/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения предпочтительно в виде таблетки.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п=1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 2/п до 50/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения предпочтительно в виде таблетки.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п=2, 3, 4, 5 или 6),
- 10 026719 где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 15/п до 100/п мкг, предпочтительно 20/п - 80/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 2/п до 50/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения предпочтительно в виде таблетки.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения менее часто, чем один раз в день (п=1/2, 3/5 или 2/3), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1200/п мкг, предпочтительно 200/п - 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 2/п до 50/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения предпочтительно в виде таблетки.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения один раз в день (п=1), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1200/п мкг, предпочтительно 200/п - 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 2/п до 50/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения предпочтительно в виде таблетки.
В еще дополнительном предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения несколько раз в день (п=2, 3, 4, 5 или 6), где фармацевтическая лекарственная форма содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 150/п до 1000/п мкг, предпочтительно 200/п - 800/п мкг, и второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 2/п до 50/п мг. В соответствии с указанным вариантом осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно предназначена для перорального применения предпочтительно в виде таблетки.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может обеспечивать в условиях ш νίίτο немедленное высвобождение или контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента. Высвобождение ш νίίτο предпочтительно определяют в соответствии с Европейской фармакопеей предпочтительно способом с использованием лопастной мешалки с синкером, 75 об/мин, 37°С, 900 мл искусственного желудочного сока, рН 6,8.
Первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут независимо друг от друга присутствовать в фармацевтической лекарственной форме, по меньшей мере частично, в форме контролированного высвобождения. Например, первый фармакологически активный ингредиент и/или второй фармакологически активный ингредиент могут высвобождаться из фармацевтической лекарственной формы пролонгированным образом, например, если ее применяют перорально, ректально или чрескожно. Такие фармацевтические лекарственные формы являются особенно полезными для препаратов, применяемых один раз в день или два раза в день, которые должны приниматься только один раз в день, два раза в день соответственно. Подходящие материалы для контролированного высвобождения являются хорошо известными специалистам в данной области техники.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, обеспечивающая контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента, может быть изготовлена с использованием материалов, средств, устройств и процессов, которые являются хорошо известными в предшествующем уровне техники фармацевтических лекарственных форм.
Для того чтобы получить твёрдую фармацевтическую лекарственную форму, например, такую как таблетка, фармакологически активные ингредиенты фармацевтической композиции могут быть гранулированы с использованием фармацевтического наполнителя, например, традиционных ингредиентов таблетки, таких как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат или фармацевтически приемлемые смолы, а также фармацевтических разбавителей, например воды, для того, чтобы составить твёрдую композицию, которая содержит фармакологически активные ингредиенты в гомогенном распределении. Термин гомогенное распределение означает, что фармакологически активные ингредиенты однородно распределены по всей композиции, так что указанная композиция может быть легко разделена на равно эффективные единицы дозирования, такие как таблетки, драже или капсулы и подобное. Затем твёрдую композицию разделяют на единицы дозирования. Таблетки или драже фармацевтической композиции в соответствии с изобретением также могут быть покрыты или составлены разными способами для того, чтобы обеспечить лекарственную форму с контролированным высвобождением.
Если один из фармакологически активных ингредиентов должен высвобождаться перед другим фармакологически активным ингредиентом, например, по меньшей мере за 30 мин или 1 ч, то могут быть изготовлены фармацевтические лекарственные формы, имеющие соответствующий профиль высвобож- 11 026719 дения. Пример такой фармацевтической лекарственной формы представляет собой осмотическиуправляемую систему высвобождения для достижения отстроченного высвобождения либо первого, либо второго фармакологически активного ингредиента из внутренней части (сердцевины) фармацевтической лекарственной формы через покрытие, которое само по себе содержит другой фармакологически активный ингредиент, который соответственно высвобождается раньше. В системе высвобождения этого типа, которая является особенно подходящей для перорального применения, по меньшей мере часть поверхности и предпочтительно вся поверхность системы высвобождения, предпочтительно те части, которые будут входить в контакт со средой высвобождения, является/являются полупроницаемыми, предпочтительно снабжены полупроницаемым покрытием, так что поверхность(и) является/являются проницаемыми для среды высвобождения, но в основном предпочтительно полностью непроницаемы для фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине, при этом поверхность(и) и/или необязательно покрытие содержит по меньшей мере одно отверстие для высвобождения фармакологически активного ингредиента, который содержится в сердцевине. Более того, именно та/те поверхность(и), которая находится/которые находятся в контакте со средой высвобождения, обеспечена/обеспечены покрытием, содержащим и высвобождающим другой фармакологически активный ингредиент. Это предпочтительно означает систему в виде таблетки, содержащей отверстие для высвобождения, сердцевину, содержащую первый или второй фармакологически активный ингредиент, часть полимера, который оказывает давление вследствие набухания, полупроницаемую мембрану и покрытие, содержащее другой фармакологически активный ингредиент. Варианты осуществления и примеры систем осмотическиуправляемого высвобождения, например, раскрыты в патентах ИЗ 4765989, 4783337 и 4612008.
Дополнительный пример подходящей фармацевтической лекарственной формы представляет собой гель-матричную таблетку. Подходящие примеры представлены в патентах ИЗ 4389393, 5330761, 5399362, 5472711 и 5455046. Особенно подходящей является матричная лекарственная форма с замедленным высвобождением, с неоднородным распределением фармацевтической композиции, при этом, например, один фармакологически активный ингредиент, т.е. первый или второй фармакологически активный ингредиент, распределен во внешней области (части, которая входит в контакт со средой высвобождения наиболее быстро) матрицы, и другой фармакологически активный ингредиент распределен в середине матрицы. При контакте со средой высвобождения внешний матричный слой вначале (и быстро) набухает, и вначале высвобождается фармакологически активный ингредиент, который содержится там, за чем следует в значительной степени (в большей степени) контролированное высвобождение другого фармакологически активного ингредиента. Примеры подходящей матрицы включают матрицы с от 1 до 80% от массы одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве фармацевтически приемлемых формирователей матрицы.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и немедленное или контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение обоих, первого и второго фармакологически активного ингредиента.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает немедленное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и контролированное высвобождение второго фармакологически активного ингредиента. Указанный профиль высвобождения может быть реализован посредством применения упомянутых выше способов, например посредством системы осмотическиуправляемого высвобождения, обеспечивающей первый фармакологически активный ингредиент в покрытии и второй фармакологически активный ингредиент в сердцевине, или посредством матричной лекарственной формы с замедленным высвобождением, содержащей первый фармакологически активный ингредиент во внешнем матричном слое и второй фармакологически активный ингредиент в середине матрицы.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением обеспечивает контролированное высвобождение как первого, так и второго фармакологически активного ингредиента.
В дополнительном аспекте изобретение относится к применению фармацевтической композиции в соответствии с изобретением и фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, соответственно, для профилактики или лечения боли.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением и фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, соответственно, предназначены для применения в лечении боли, где боль предпочтительно представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или
- 12 026719 поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.
Для цели описания острая боль предпочтительно относится к боли, которая длится приблизительно до 4 недель, подострая боль предпочтительно относится к боли, которая длится от более чем приблизительно 4 недель до приблизительно 12 недель, и хроническая боль предпочтительно относится к боли, которая длится на протяжении более чем приблизительно 12 недель.
Предпочтительно боль выбирают из группы, состоящей из раковой боли, периферической нейропатической боли, остеоартрита, хронической висцеральной боли, нейропатической боли (диабетическая полинейропатия, связанная с ВИЧ нейропатическая боль, посттравматическая нейропатическая боль, постгерпетическая невралгия, вызванная химиотерапией боль), невралгии опоясывающего герпеса, послеоперационной нейропатической боли, воспалительной боли, мигрени, поясничной боли, фибромиалгии и невралгии тройничного нерва.
В предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой хроническую боль, в частности хроническую ноцицептивную и/или хроническую воспалительную боль.
В другом предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой нехроническую или острую боль, в частности послеоперационную (после хирургического вмешательства) боль.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления боль выбирают из острой или нехронической послеоперационной нейропатической боли и хронической воспалительной боли.
Далее дозы первого и второго фармакологически активных ингредиентов опять-таки выражают в соответствии с количеством применений п на день, т.е. количеством применений фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением в течение 24 ч.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, которая может необязательно совмещаться с ноцицептивной болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п - 800/п мкг, или 1/п - 600/п мкг, или 1/п - 400/п мкг, или 1/п - 250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п - 150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 80/п мкг, и, в частности, в диапазоне, который составляет 30/п - 50/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 2/п - 50/п мг.
В предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении нейропатической боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 1/п -800/п мкг, или 1/п - 600/п мкг, или 1/п - 400/п мкг, или 1/п -250/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5/п -150/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 10/п - 100/п мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 20/п - 80/п мкг, и, в частности, в диапазоне, который составляет 30/п -50/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 2 - 28 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 4 - 26 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5 - 24 мг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 6 - 22 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 7 - 20 мг, и, в частности, в диапазоне, который составляет 8 - 18 мг.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, которая может необязательно совмещаться с нейропатической болью, где доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п - 2000/п мкг, или 50/п - 1400/п мкг, или 50/п - 1 200/п мкг, или 50/п - 1 000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п - 800/п мкг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п - 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п -450/п мкг. В соответствии с указанным вариантом осуществления доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 2/п - 50/п мг.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п - 2000/п мкг, или 50/п - 1400/п мкг, или 50/п - 1200/п мкг, или 50/п - 1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п - 800/п мкг, ещё допол- 13 026719 нительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п - 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п - 450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 2 - 28 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 4 - 26 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 5 - 24 мг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 6 - 22 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 7 - 20 мг, и, в частности, в диапазоне, который составляет 8 - 18 мг.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления, в частности, когда фармацевтическая лекарственная форма предназначена для применения в лечении ноцицептивной боли, и второй фармакологически активный ингредиент представляет собой пироксикам, доза первого фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 50/п - 2000/п мкг, или 50/п - 1400/п мкг, или 50/п - 1200/п мкг, или 50/п -1000/п мкг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 100/п -800/п мкг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 150/п - 650/п мкг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 250/п - 550/п мкг, и наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 350/п - 450/п мкг; и доза второго фармакологически активного ингредиента, который содержится в фармацевтической лекарственной форме, предпочтительно находится в диапазоне, который составляет 5 - 50 мг, более предпочтительно в диапазоне, который составляет 7 - 45 мг, даже более предпочтительно в диапазоне, который составляет 9 - 40 мг, ещё дополнительно более предпочтительно в диапазоне, который составляет 12 - 35 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне, который составляет 13 - 30 мг, и, в частности, в диапазоне, который составляет 15 - 25 мг.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит первый и второй фармакологически активные ингредиенты в таком соотношении массы, что они будут проявлять синергическое терапевтическое действие после их введения пациенту. По этой причине термин синергическое терапевтическое действие относится к синергическому терапевтическому действию по отношению к профилактике или лечению боли (синергическое анальгезирующее действие). Подходящие соотношения масс фармакологически активных ингредиентов, вызывающих синергическое терапевтическое действие, могут быть определены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
В дополнительном аспекте изобретение относится к набору, содержащему первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как описано выше, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как описано выше.
Подходящий вариант осуществления представляет собой набор, в котором первая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая первый фармакологически активный ингредиент, и вторая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая второй фармакологически активный ингредиент, при том, что они разделены в пространственном отношении, представлены в общей форме выпуска, например упаковке.
Предпочтительно первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для одновременного или последовательного применения, где первая фармацевтическая лекарственная форма может применяться до или после второй фармацевтической лекарственной формы, и где первую и вторую фармацевтическую лекарственную форму применяют либо посредством того же, либо разных способов введения.
Для цели описания термин одновременное применение предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтических лекарственных форм в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет 15 мин, при этом термин последовательное применение предпочтительно относится к применению первой и второй фармацевтических лекарственных форм в пределах интервала времени, который отделяет одно применение от другого, который составляет более чем 15 мин.
В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для применения пациентом посредством одинакового способа.
В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для применения пациентом посредством разных способов.
В предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтические лекарственные формы применяют одновременно.
В другом предпочтительном варианте осуществления первую и вторую фармацевтические лекарственные формы применяют последовательно.
В предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для применения менее часто, чем один раз в день.
В другом предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для применения один раз в день.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и/или вторая фармацевтические
- 14 026719 лекарственные формы приспособлены для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.
В предпочтительном варианте осуществления первая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения один раз в день, и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.
В другом предпочтительном варианте осуществления первая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения несколько раз в день, в частности два раза в день, и вторая фармацевтическая лекарственная форма приспособлена для применения один раз в день.
Подходящие способы применения фармацевтических лекарственных форм, содержащихся в наборе, включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, интраперитонеальное, интрадермальное, интратекальное, внутримышечное, интраназальное, трансмукозальное, подкожное и/или ректальное применение.
В предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для перорального применения.
В другом предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для парентерального, в частности внутривенного, интраперитонеального, интратекального, внутримышечного или подкожного применения.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления одна или обе фармацевтические лекарственные формы, содержащиеся в наборе, предназначены для ректального применения.
В предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы предназначены для перорального, одновременного применения менее часто, чем раз в день, в частности один раз в течение двух дней.
В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы предназначены для перорального, одновременного применения один раз в день.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы предназначены для перорального, одновременного применения несколько раз в день, два раза в день или три раза в день.
В ещё другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения один раз в день.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы предназначены для последовательного применения один раз в день, каждая, где первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для применения посредством разных способов, например перорального и парентерального или ректального применения.
В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения менее часто, чем раз в день, в частности один раз в течение двух дней.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтическая лекарственная форма, каждая, предназначена для перорального, последовательного применения несколько раз в день, в частности два раза в день или три раза в день.
В другом предпочтительном варианте осуществления первая и вторая фармацевтические лекарственные формы предназначены для последовательного применения несколько раз в день, каждая, в частности два раза в день или три раза в день, где первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для применения посредством разных способов, например перорального и парентерального или ректального применения.
Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение, но не должны быть истолкованы как ограничивающие его объём.
Фармакологические методы
Далее первый фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-Л,П-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол]-4-амин применяли в виде гемицитратной соли. Вследствие этого все количества первого фармакологически активного ингредиента указаны в отношении гемицитратной соли.
В качестве второго фармакологически активного ингредиента, применяли мелоксикам.
Пример 1. Модель надреза лапы у крыс (послеоперационная боль).
Исследования проводили на самцах белых крыс (линия Спраг Доули) с массой тела 170-230 г, от коммерческого заводчика (компания 1аиу1ет; Франция). Животных размещали в стандартных условиях: ритм света/темноты (06.00 ч - 18.00 ч свет, 18.00 ч - 06.00 ч темнота); комнатная температура 20-24°С; соответствующая влажность воздуха 35-70%; 15 воздухообменов в час, движение воздуха <0,2 м/с. Животным давали водопроводную воду и рацион стандартной лабораторной пищи (δδηίίί К/М-НаНиид, компания δκηίΓΓ 8ре/1а1Фа1еи ОтЬН, Зоест, Германия) без ограничений. Две крысы были сняты с испытания. Все крысы использовались только один раз. На экспериментальную группу использовали десять крыс. Было по меньшей мере пять дней между поставкой животных и днем операции.
- 15 026719
Крыс помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. Исследовали порог отдёргивания задней лапы после механического раздражения с использованием электронных нитей фон Фрея (компания 8отеШс 8а1е8 АВ, Хьорбю, Швеция). Животных помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки, что давало полный доступ к лапам. На поведенческую адаптацию давали 30 мин. В каждом случае реакцию отдёргивания устанавливали по площади, прилегающей к надрезу (ипсилатеральной), и по отношению к такой же площади на неповреждённой подошве (контралатеральной). Через 2 ч после операции исследовали первичную гиперчувствительность как тактильный порог отдёргивания незадолго до применения лекарственного средства, и на разные моменты времени после применения лекарственного средства. Животных инъецировали плацебо, которое служило в качестве контроля. Предварительное измерение до исследования осуществляли перед операцией и устанавливали два порога на исследование и затем их усредняли.
Операцию проводили, как описано ранее (Вгеппап Т.1. Уаикегтеи1еи Е.Р., аик СеЬНаП г.Р., СЬагас1еп/акоп оП а га! токе1 оП тс18юиа1 рат, Раш 1996; 64:493-501).
Вкратце, крыс анестезировали изофлураном и осуществляли продольный надрез в 1 см через кожу и оболочку мышц подошвенного участка лапы, начиная от проксимального края пяты и продолжая в направлении к плюсневой кости пальцев. Подошвенная мышца была приподнята и продольно надрезана. Место прикрепления мышцы и само прикрепление мышцы остались нетронутыми. После расправления мышцы и гемостаза с легким надавливанием кожу закрывали с помощью двух отдельных узловых швов. После операции крысам давали восстановиться в их домашних клетках и животных возвращали в сознание в пределах 2-5 мин. Для того чтобы обеспечить полное восстановление от анестезии, исходные значения для каждого отдельного животного устанавливали не ранее 2 ч после операции.
Первый фармакологически активный ингредиент растворяли в 5% ДМСО и 95% раствора глюкозы (5%). Второй фармакологически активный ингредиент растворяли в 1% КМЦ в дистиллированной воде. Внутривенные (в.в.) и интраперитонеальные (и.п.) введения осуществляли в объёме, составляющем 5 мл/кг.
Устанавливали данные и среднее значение рассчитывали, исходя из пяти значений для каждого животного и измерения.
Структурные средние отдельных латентных периодов рассчитывали как процент максимально возможного действия (% МВД) в соответствии со следующей формулой:
% МВД = 100 - [(значение после применения - предварительное исследование до операции)/ (предварительное исследование после операции - предварительное исследование до операции) х 100]
Отдельные значения % МВД усредняли для соответствующей группы, которую подвергали лечению, и выражали как среднее значение % МВД ± стандартная ошибка среднего значения (8ЕМ).
Фармакологически активные ингредиенты вводили, используя логарифмически отсроченную во времени схему дозирования. Результаты представлены на графиках как средние значения ± 8ЕМ в зависимости от времени после операции.
Данные были проанализированы посредством двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с повторными измерениями. Значимость лечения-, время- или лечение х время эффекта взаимодействия было проанализировано посредством лямба-статистики Уилкса. В случае значительного лечебного действия, проводили попарное сравнение на разные моменты времени действия с использованием критерия Фишера. Результаты считались статистически значимыми, если р <0,05.
Значения ЭД50 определяли с помощью регрессионного анализа в случае результатов, зависимых от дозы (в соответствии с ЬйсЬйеШ ЕТ. апк ХУПсохоп Р.А., А 8ипрПЛек теЛюк оП еуа1иакпд ко8е-еПсс1 ехрептеШз, I. Р1агтасо1. Ехр. Т1ег. 1949; 96: 99-113). Анализ результатов по отношению к сверхаддитивному действию первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением проводили посредством статистического сравнения теоретического аддитивного ЭД50-значения или посредством сравнения теоретически аддитивного действия определённых доз первого и второго фармакологически активного ингредиента с экспериментально определённым действием их комбинации. Если ЭД50-значение могло быть рассчитано, то проводили статистическое сравнение теоретического ЭД50значения с экспериментально определённым ЭД50-значением так называемого фиксированного соотношения комбинации (изоболографический анализ в соответствии с Та11апка ЕТ., Роггеса Р., апк Со\уап А., 8!аЙ8Йса1 апа1у818 оП кгид-кгид апк 8ке-8ке ш1егаскоп8 ννίΐΗ 18оЪо1одгат8, ЫПе 8сг 1989; 45: 947-961).
Исследования взаимодействий, представленные здесь, проводили посредством сравнения теоретического аддитивного действия определённых доз первого и второго фармакологически активных ингредиентов с экспериментально определённым действием их комбинации.
Способ применения представлял собой внутривенное (в.в.) введение для первого фармакологически активного ингредиента и интраперитонеальное (и.п.) введение для второго фармакологически активного ингредиента.
Исследования проводили, используя дозы, составляющие 0,0046 - 0,010 мг/кг массы тела первого фармакологически активного ингредиента, и дозу, составляющую 21,5 мг/кг массы тела второго фармакологически активного ингредиента.
- 16 026719
Первый и второй фармакологически активные ингредиенты применяли в одно и то же время.
Момент времени действия-расчёта ожидаемого действия в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов в соответствии с изобретением соответствует временной точке пика действия соответствующего фармакологически активного ингредиента. Действие в случае исследований с фиксированными дозами комбинаций показало более высокое экспериментально определённое действие, чем теоретически рассчитанное действие. Таким образом, исследования комбинаций демонстрируют значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента со вторым фармакологически активным ингредиентом.
Когда их применяли в качестве комбинации, первый и второй фармакологически активные ингредиенты показали зависимое от дозы анальгезирующие действие. При соотношении доз, составляющем 1:2150, комбинированное применение первого фармакологически активного ингредиента (0,010 мг/кг массы тела в.в.) и второго фармакологически активного ингредиента (21,5 мг/кг массы тела и.п.) привело к максимальному действию, которое составляло 82% МВД, через 30 мин после применения.
Анализ показал значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента (0,010 мг/кг массы тела в.в.) и второго фармакологически активного ингредиента (21,5 мг/кг массы тела и.п.) с ЭД50-значением, которое составляло 21,506 (21,506-21,507) мг/кг и.п./в.в.
Побочные действия (седативный эффект) происходят после комбинированного применения первого фармакологически активного ингредиента при дозе, которая составляет 0,010 мг/кг массы тела в.в., со вторым фармакологически активным ингредиентом при дозе, которая составляет 21,5 мг/кг массы тела и.п.
Фиг. 1 показывает порог отдёргивания в г в зависимости от времени, которое прошло после применения, доза [мг/кг]
• | 0,0 + 0,0 | плацебо | |
Л | 0,0046 + 21,5 | >- | |
о | 0,0068 + 21,5 | — | первый фармакологически активный ингредиент |
Δ | 0,010 + 21,5 | + второй фармакологически активный ингредиент |
* р < 0,05 “ р<0,01 р< 0,001 _ ипсилатеральная
---- контралатеральная
ОП: Операция
Фиг. 2 показывает % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активных ингредиентов и комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов в зависимости от времени после применения.
- 17 026719 доза [мг/кг] первый фармакологически активный ингредиент второй фармакологически активный ингредиент комбинированное применение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента
0,0046
21,5
0,0046 + 21,5 теоретическое аддитивное значение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента
Фиг. 3 показывает % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активных ингредиентов и комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов в зависимости от времени после применения.
доза [мг/кг]
0,0068
21.5 первый фармакологически активный ингредиент второй фармакологически активный ингредиент комбинированное применение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента теоретическое аддитивное значение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента
Фиг. 4 показывает % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активных ингредиентов и комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов в зависимости от времени после применения.
доза [мг/кг]
0,0068 + 21,5 первый фармакологически активный ингредиент второй фармакологически активный
0,01
21,5
- 18 026719 ингредиент комбинированное применение первого ___ фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента
0,01 +21,5 теоретическое аддитивное значение первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента
Результаты изоболографического анализа подытожены в следующих табл.1-7.
Таблица 1
Данные, соответствующие фиг. 1 % МВД (максимально возможного действия) комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов в зависимости от времени после применения и анализ взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом
% МВД | ||||
Доза [мг/кг] | 30 мин | 60 мин | 90 мин | |
Средняя 8ЕМ | Средняя 8ЕМ | Средняя 8ЕМ | ||
Плацебо | 0,0 + 0,0 | -0,70 ± 0,62 | -0,71 ± 0,52 | -0,19 ± 0,64 |
Первый фармакологически активный ингредиент + второй фармакологически активный ингредиент | 0,0046 + 21,5 | 32,2 + 6,70 р < 0,001 | 37,0 + 6,10 р < 0,001 | 23,4 ± 3,82 р < 0,001 |
0,0068 + 21,5 | 57,6+3,20 р < 0,001 | 36,2 ± 4,24 р < 0,001 | 16,8 ± 4,64 р < 0,01 | |
0,010 + 21,5 | 82,2 + 4,55 р < 0,001 | 71,0 + 5,16 р < 0,001 | 48,5 ± 3,32 р < 0,001 |
р: уровень статистической значимости.
Таблица 2
Данные, соответствующие фиг. 1 % МВД: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера
ОЛМ (обобщённая линейная модель) % МВД | |||
Лечение | время | взаимодействие | |
Р(3,36) = 79,317 р <0,001 | Р(2,72) = 39,795 Р < 0,001 | Р(6,72) = 9,428 р < 0,001 | |
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера] | |||
доза [мг/кг] | 30 мин | 60 мин | 90 мин |
0,0046 + 21,5 | р < 0,001 | р < 0,001 | р < 0,001 |
0,0068 + 21,5 | р < 0,001 | р < 0,001 | р = 0,0013 |
0,010 + 21,5 | р < 0,001 | р < 0,001 | р < 0,001 |
р: уровень статистической значимости.
- 19 026719
Таблица 3
Данные, соответствующие фиг. 1
Ипсилатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера
ОЛМ (обобщённая линейная модель) ипсилатеральной | |||
Лечение | время | взаимодействие | |
Р(3,36) = 71,610 р <0,001 | Г(2,72) = 40,123 Р < 0,001 | Р(6,72) = 9,628 р = 0,000 | |
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера! | |||
доза [мг/кг] | 30 мин | 60 мин | 90 мин |
0,0046 + 21,5 | р < 0.001 | р <0,001 | р < 0,001 |
0,0068 + 21,5 | р< 0,001 | р <0,001 | р < 0,001 |
0,010 + 21,5 | р < 0,001 | р < 0,001 | р < 0,001 |
р: уровень статистической значимости.
Таблица 4
Данные, соответствующие фиг. 1
Контралатеральная: повторные измерения с использованием ОЛМ и статистическая оценка данных в результате двухфакторного дисперсионного анализа (ΑΝΟΥΑ) и критерия Фишера
ОЛМ (обобщённая линейная модель) контралатеральной | |||
Лечение | время | взаимодействие | |
Р(3,36) = 32,366 р< 0,001 | Р(2,72) = 38,199 Р <0,001 | Р(6,72) = 10,877 р < 0,001 | |
ΑΝΟΥΑ [критерий Фишера] | |||
Доза [мг/кг1 | 30 мин | 60 мин | 90 мин |
0,0046 + 21,5 | р = 0,048 | р = 0,046 | р = 0,305 |
0,0068 + 21,5 | р< 0,001 | р = 0,166 | р = 0,107 |
0,010 + 21,5 | р < 0,001 | р < 0,001 | р < 0,001 |
р: уровень статистической значимости.
Таблица 5
Данные, соответствующие фиг. 2 % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активных ингредиентов и комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов в зависимости от времени после применения и анализ взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом
% МВД | Одновыборочный 1критерий* | ||||
доза [мг/кг] | 30 мин | 60 мин | 90 мин | ||
Средняя 8ЕМ | Средняя 8ЕМ | Средняя 8ЕМ | |||
Первый фармакологически активный ингредиент | 0,0046 | 12,2 ± 2,69 | 10,6 + 3,51 | 2,88 + 2,27 | р = 0,665 |
Второй фармакологически активный ингредиент | 21.5 | 18.0 ± 5.80 | 10,5 ± 1,49 | 2,61 ±0.81 | р = 0.0012 |
Первый фармакологически активный ингредиент + второй фармакологически активный ингредиент | 0,0046 + 21,5 | 32.2 ± 6,7 (теоретическое аддитивное значение; 30.2 ± 6,39) | 37.0 ± 6.1 (теоретическое аддитивное значение: 21.1 ± 3.81) | 23,5 ± 3,82 (теоретическое аддитивное значение; 5.49 ± 2,41) | р <0,001 |
р: уровень статистической значимости.
*: экспериментальное значение комбинированного применения по сравнению с теоретическим аддитивным значением комбинированного применения.
- 20 026719
Таблица 6
Данные, соответствующие фиг. 3 % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активных ингредиентов и комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов в зависимости от времени после применения и анализ взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом
% МВД | Одновыборочный 1критерий* | ||||
доза [мг/кг] | 30 мин | 60 мин | 90 мин | ||
Средняя 5ЕМ | Средняя 5ЕМ | Средняя 5ЕМ | |||
первый фармакологически активный ингредиент | 0,0068 | 26,0 ± 5,35 | 12,2 ± 2,56 | 4,64 ± 1,14 | р = 0,849 |
второй фармакологически активный ингредиент | 21,5 | 18,0 ± 5,80 | 10,5 ± 1,49 | 2,61 ± 0,81 | р = 0,0011 |
первый фармакологически активный ингредиент + второй фармакологически активный ингредиент | 0,0068 + 21,5 | 57,6 ± 3,2 (теоретическое аддитивное значение 44,0 ± 7,89) | 36,2 ±4,24 (теоретическое аддитивное значение: 22,6 ± 2,97) | 16,8 ± 4,64 (теоретическое аддитивное значение 7,07 ± 1,4) | р < 0,001 |
р: уровень статистической значимости.
*: экспериментальное значение комбинированного применения по сравнению с теоретическим аддитивным значением комбинированного применения.
Таблица 7
Данные, соответствующие фиг. 4 % МВД (максимально возможного действия) первого и второго фармакологически активных ингредиентов и комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов, а также теоретический % МВД комбинированного применения первого и второго фармакологически активных ингредиентов в зависимости от времени после применения и анализ взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом
% МВД | Одновыборочный ΐкритерий* | ||||
доза [мг/кг] | 30 мин | 60 мин | 90 мин | ||
Средняя 8ЕМ | Средняя 8ЕМ | Средняя 8ЕМ | |||
первый фармакологически активный ингредиент | 0,01 | 43,2 ±2,61 | 34,1 ±4,88 | 7,7 ± 2,23 | р = 0,665 |
второй фармакологически активный ингредиент | 21,5 | 18,0 ± 5,80 | 10,5 ± 1,49 | 2,61 ±0,81 | р = 0,0012 |
первый фармакологически активный ингредиент + второй фармакологически активный ингредиент | 0,01 + 21,5 | 82.2 ± 4,55 (теоретическое аддитивное значение: 61.2 ±6,36) | 71,0± 5,16 (теоретическое аддитивное значение: 44,6 ±5,10) | 45,5 ±3,32 (теоретическое аддитивное значение: 10,3 ±2,37) | р < 0,001 |
р: уровень статистической значимости.
*: экспериментальное значение комбинированного применения по сравнению с теоретическим аддитивным значением комбинированного применения.
Пример 2. Исследование крыс по Рэндаллу-Селитто.
Соотношения масс первого и второго фармакологически активного ингредиента, которые приводят к сверхаддитивному действию (синергическому действию), могут быть определено посредством исследования по Рэндаллу и Селитто, как описано в ЛгсН. Ιηΐ. РЬагтасойуи., 1957, 111: 409-419, которое представляет собой модель воспалительной боли. Соответствующая часть документа включена здесь посредством ссылки и составляет часть настоящего описания.
С помощью инъекции 0,1 мл суспензии каррагенина вентрально в заднюю лапу крысы вызывали отёчность, где через 4 ч посредством непрерывно возрастающего давления с использованием штампа
- 21 026719 (диаметр наконечника 2 мм) вызывали боль. Противоноцицептивное и противогипералгезическое действие тестируемого фармакологически активного ингредиента определяли на разные моменты времени после применения фармакологически активного ингредиента. Определяли необходимые значения, и при этом конечной точкой исследования боли является давление, при котором крыса пищит. Рассчитывали процент максимально возможного действия (% МВД). Максимально давление штампа составляло 250 г. Размер группы составляет η = 12.
В случае зависимых от дозы результатов, значения ЭД50 определяли с помощью регрессионного анализа (в соответствии с ЬйсЬйеИ ЕТ. апб ШПсохоп Р.А., А ЧтрНПей тс11юй оП суа1иайпд йозс-сПсс! схрептепК I. РЬагтасо1. Ехр. Т1ег. 1949; 96: 99-113). Анализ результатов по отношению к сверхаддитивному действию первого и второго фармакологически активного ингредиента проводили с помощью статистического сравнения теоретического аддитивного ЭД50-значения с экспериментально определённым ЭД50-значением так называемого фиксированного соотношения комбинации (изоболографический анализ в соответствии с Та11агМа ЕТ.. Роггсса Р., и Со\\ап А., §1аЙ8Йса1 апа1у818 оП йгид-йгид апб 8Йс-8Йс Шсгасйопз νίΐΐι 18оЬо1одгат8, ЬПе δα. 1989; 45: 947-961).
Исследования взаимодействий, представленные здесь, проводили, используя равноэффективные дозы первого и второго фармакологически активных ингредиентов, рассчитанные, исходя из соотношения соответствующих значений ЭД50 первого и второго фармакологически активного ингредиента, когда их применяют отдельно.
Способ применения представлял собой внутривенное (в.в.) введение первого фармакологически активного ингредиента и интраперитонеальное (и.п.) введение второго фармакологически активного ингредиента. Первый фармакологически активный ингредиент растворяли в 5% ДМСО, 5% кремофора и 90% раствора глюкозы (5%). Второй фармакологически активный ингредиент растворяли в 1% КМЦ в дистиллированной воде. Внутривенное (в.в.) и интраперитонеальное (и.п.) введения осуществляли в объёме, составляющем 5 мл/кг.
В случае комбинированного, одновременного применения соответствующее соотношение дозы первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента составляло 1:42549.
Когда первый фармакологически активный ингредиент (1г,4г)-6'-фтор-И^-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амин в виде гемицитратной соли применяли один, пик действия был достигнут через 15 мин после применения (временная точка первого измерения), что соответствовало ЭД50-значению, составляющему 3,31 (3,06-3,56) мкг/кг в.в. Второй фармакологически активный ингредиент мелоксикам вызывал зависимое от дозы анальгезирующее действие при ЭД50значении, составляющем 140862 (118952-166964) мкг/кг и.п., достигая пика действия через 180 мин после применения. В соответствии с его соответствующей временной точке пика действия первый фармакологически активный ингредиент применяли за 15 мин и второй фармакологически активный ингредиент применяли за 180 мин до временной точки в соответствии с данными взаимодействие-исследования (т.е. второй фармакологически активный ингредиент применяли за 165 мин до первого фармакологически активного ингредиента).
Таким образом, момент времени рассчитанного ЭД50 в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента в соответствии с изобретением соответствует временной точке пика действия соответствующего фармакологически активного ингредиента. Изоболографический анализ выявил, что экспериментальные ЭД50-значения, относящиеся к комбинированному применению первого и второго фармакологически активных ингредиентов, были в значительной степени ниже, чем соответствующие теоретические ЭД50-значения. Таким образом, исследования комбинаций демонстрируют значительное синергическое взаимодействие первого фармакологически активного ингредиента и второго фармакологически активного ингредиента.
Результаты изоболографического анализа подытожены в следующей табл. 8.
Фиг. 5 показывает графический анализ экспериментальных ЭД50-значений, соответствующих отдельному применению первого фармакологически активного ингредиента, и мелоксикама в качестве второго фармакологически активного ингредиента, соответственно, и соответствующие теоретические аддитивные значения в случае комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента по сравнению с экспериментальными ЭД50-значениями, определёнными для указанной комбинации.
- 22 026719 первый фармакологически активный ингредиент второй фармакологически активный ингредиент теоретическое аддитивное значение часть первого фармакологически активный ингредиента часть второго фармакологически активного ингредиента * экспериментальные значение комбинированного применения первого и второго фармакологически активного ингредиента часть первого фармакологически активного ингредиента часть второго фармакологически активного ингредиента
ЭД50 (95% С1)[мкг/кг1 (в.в./и.п.)
3,31 (3,06 - 3,56)
140 862 (118 952 - 166 964)
437 (64 045 - 76 829) 1,66 (1,51 - 1,81)
435 (64 043 - 76 827)
561 (45 399- 51 603)
1,14 (1,06 - 1,23)
560 (40 253 - 56 868)
Таблица 8
Экспериментальные значения ЭД50 первого и второго фармакологически активного ингредиента и изоболографический анализ взаимодействия между первым и вторым фармакологически активным ингредиентом
Вещество / ЭДдо [мкг/кг] (доверительный интервал) | ||||
первый фармакологически активный ингредиент | второй фармакологически активный ингредиент | Теоретическое ЭД5о [мкг/кг] комбинированного применения | Эксперимента- льное ЭД50 [мкг/кг] комбинированного применения | Взаимо- действие |
3,31 (3,06 - 3,56) | 140 862 (118 952 - 166 964) | 70 437 (64 045 - 76 829) | 48 561 (45 399 51 603) | сверх- аддитивное (р<0,001) |
р: уровень статистической значимости.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая:а) первый фармакологически активный ингредиент, который выбирают из соединения в соответствии с химической формулой (I) и его физиологически приемлемых солей, иб) второй фармакологически активный ингредиент, который представляет собой мелоксикам или его физиологически приемлемые соли.
- 2. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, где первый фармакологически активный ингредиент представляет собой соединение в соответствии с химической формулой (I)- 23 026719
- 3. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1 или 2, где второй фармакологически активный ингредиент представляет собой мелоксикам.
- 4. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, которая содержит первый и второй фармакологически активные ингредиенты в таком соотношении массы, что они будут проявлять синергическое терапевтическое действие после их введения пациенту.
- 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов, где соответствующее соотношение массы первого фармакологически активного ингредиента к массе второго фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:2 до 1:10000.
- 6. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предшествующих пунктов для профилактики или лечения боли.
- 7. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.6, где боль представляет собой периферическую, центральную или мышечно-скелетную боль; и/или острую, подострую или хроническую боль; и/или боль от умеренной до сильной; и/или нейропатическую, или психогенную, или ноцицептивную, или смешанную боль; и/или поясничную боль, висцеральную боль или головную боль; и/или послеоперационную (после хирургического вмешательства), раковую или воспалительную боль.
- 8. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию в соответствии с любым из предшествующих пунктов.
- 9. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.8, которая содержит первый фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 10 до 1200 мкг.
- 10. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с п.8 или 9, которая содержит второй фармакологически активный ингредиент в дозе, которая составляет от 2 до 50 мг.
- 11. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из пп.8-10, где доза первого фармакологически активного ингредиента находится в пределах диапазона, который составляет от 1:20 до 20:1 от количества, которое является равноэффективным дозе второго фармакологически активного ингредиента.
- 12. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из пп.8-11, которая предназначена для перорального, внутривенного, интраперитонеального, трансдермального, интратекального, внутримышечного, интраназального, трансмукозального, подкожного или ректального применения.
- 13. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с любым из пп.8-12, которая в условиях ίη νίΐτο обеспечивает немедленное высвобождение или контролированное высвобождение первого фармакологически активного ингредиента и/или второго фармакологически активного ингредиента.
- 14. Набор, содержащий первую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую первый фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 2, и вторую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую второй фармакологически активный ингредиент, как определено в п.1 или 3.
- 15. Набор в соответствии с п.14, где первая и вторая фармацевтические лекарственные формы приспособлены для одновременного или последовательного применения либо посредством того же, либо разных способов введения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12003896 | 2012-05-18 | ||
PCT/EP2013/001469 WO2013170970A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-05-16 | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano [3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201401265A1 EA201401265A1 (ru) | 2015-05-29 |
EA026719B1 true EA026719B1 (ru) | 2017-05-31 |
Family
ID=48470899
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201401265A EA026719B1 (ru) | 2012-05-18 | 2013-05-16 | Фармацевтическая композиция, содержащая (1r,4r)-6'-фтор-n,n-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'h-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,b]индол]-4-амин и мелоксикам |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9308196B2 (ru) |
EP (1) | EP2849746B1 (ru) |
JP (1) | JP6116677B2 (ru) |
CN (2) | CN108451956A (ru) |
AU (1) | AU2013262076B2 (ru) |
BR (1) | BR112014028569A2 (ru) |
CA (1) | CA2873863A1 (ru) |
CY (1) | CY1119824T1 (ru) |
DK (1) | DK2849746T3 (ru) |
EA (1) | EA026719B1 (ru) |
ES (1) | ES2659948T3 (ru) |
HK (1) | HK1204939A1 (ru) |
HR (1) | HRP20171843T1 (ru) |
HU (1) | HUE035122T2 (ru) |
IL (1) | IL235652B (ru) |
LT (1) | LT2849746T (ru) |
MX (1) | MX354685B (ru) |
NO (1) | NO2849746T3 (ru) |
PL (1) | PL2849746T3 (ru) |
PT (1) | PT2849746T (ru) |
RS (1) | RS56830B1 (ru) |
SI (1) | SI2849746T1 (ru) |
WO (1) | WO2013170970A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6673924B2 (ja) | 2015-01-23 | 2020-03-25 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 肝機能障害および/または腎機能障害を有する対象における疼痛を治療するためのセブラノパドール |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005066183A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische cyclohexan-derivate mit affinität zum orl1-rezeptor |
US20080125475A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-05-29 | Grunenthal Gmbh | Mixed ORL1/mu-agonists for the treatment of pain |
CN101327193A (zh) * | 2008-06-20 | 2008-12-24 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法 |
US7700579B2 (en) * | 2002-06-17 | 2010-04-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for the preparation of piroxicam: b-cyclodextrin inclusion compounds |
US20100297252A1 (en) * | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
US20110319440A1 (en) * | 2002-11-11 | 2011-12-29 | Gruenenthal Gmbh | Process for Preparing Spirocyclic Cyclohexane Compounds, Compositions Containing Such Compounds and Method of Using Such Compounds |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3273329D1 (en) | 1981-06-26 | 1986-10-23 | Upjohn Co | Analgesic process and composition |
US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4783337A (en) | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
US4765989A (en) | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
DK0473655T3 (da) | 1989-05-22 | 1997-02-10 | Biochemical Veterinary Res | Divalente metalsalte af indomethacin |
US5472711A (en) | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
US5330761A (en) | 1993-01-29 | 1994-07-19 | Edward Mendell Co. Inc. | Bioadhesive tablet for non-systemic use products |
US5455046A (en) | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5399362A (en) | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
US5914129A (en) | 1996-07-23 | 1999-06-22 | Mauskop; Alexander | Analgesic composition for treatment of migraine headaches |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
DE69905380T2 (de) * | 1998-09-10 | 2003-11-27 | Nycomed Danmark A/S, Roskilde | Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen |
ATE279920T1 (de) | 2000-12-28 | 2004-11-15 | Fresenius Kabi Austria Gmbh | Stabile infusionslösung von diclofenac-salzen, deren herstellung und verwendung |
TWI323265B (en) * | 2002-08-06 | 2010-04-11 | Glaxo Group Ltd | Antibodies |
DE10257824B4 (de) | 2002-12-10 | 2004-11-11 | Kochem, Hans-Günter, Dr. | Zusammensetzung zur Schmerzbehandlung, insbesondere zur Behandlung von Gelenkschmerzen |
US7132452B2 (en) | 2003-03-10 | 2006-11-07 | Fang-Yu Lee | Topical formulation having effects on alleviating pain/inflammation caused by herpes virus infection |
WO2006134486A2 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Pfizer Japan Inc. | Alpha-(aryl-or heteroaryl-methyl)-beta piperidino propanamide compounds as orl1-receptor antagonists |
NZ571939A (en) * | 2006-04-28 | 2011-10-28 | Gruenenthal Chemie | Pharmaceutical combination comprising 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol and an NSAID |
CN101147735A (zh) | 2006-09-19 | 2008-03-26 | 沈阳华泰药物研究有限公司 | 注射用药物组合物及其药盒 |
DE102006056458A1 (de) | 2006-11-28 | 2008-05-29 | Grünenthal GmbH | Arzneimittelzubereitung von Tramadol und Acetaminophen |
TR201904388T4 (tr) * | 2008-09-05 | 2019-05-21 | Gruenenthal Gmbh | Pregabalin veya gabapentin ve 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolün farmasötik kombinasyonu. |
PE20110305A1 (es) * | 2008-09-05 | 2011-06-15 | Gruenenthal Chemie | Combinacion farmaceutica que contiene el 6-dimetilaminometil-1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexano-1,3-diol y un nsaid |
DK2600851T3 (en) * | 2010-08-04 | 2018-06-25 | Gruenenthal Gmbh | PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM CONTAINING 6'-FLUORO- (N-METHYL OR N, N-DIMETHYL -) - 4-PHENYL-4 ', 9'-DIHYDRO-3'H-SPIRO [CYCLOHEXAN-1,1'-PYRANO [3,4, B] INDOL] -4-AMINE FOR TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN |
SI2600838T1 (sl) * | 2010-08-04 | 2015-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Farmacevtska odmerna oblika, ki obsega 6'-fluoro-(N-metil- ali N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro(cikloheksan-1,1'-pirano (3,4,b)indol)-4-amin |
HUE028436T2 (hu) * | 2010-08-04 | 2016-12-28 | Gruenenthal Gmbh | Gyógyszerészeti adagolási forma, amely tartalmaz-6'-fluor-(N-metil- vagy N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro[ciklohexán-1,1'-pirano[3,4B]indol]-4-amint |
-
2013
- 2013-05-13 US US13/892,362 patent/US9308196B2/en active Active
- 2013-05-16 NO NO13724168A patent/NO2849746T3/no unknown
- 2013-05-16 PL PL13724168T patent/PL2849746T3/pl unknown
- 2013-05-16 WO PCT/EP2013/001469 patent/WO2013170970A1/en active Application Filing
- 2013-05-16 CA CA2873863A patent/CA2873863A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-16 JP JP2015511956A patent/JP6116677B2/ja active Active
- 2013-05-16 EA EA201401265A patent/EA026719B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-05-16 RS RS20180128A patent/RS56830B1/sr unknown
- 2013-05-16 CN CN201810667716.5A patent/CN108451956A/zh active Pending
- 2013-05-16 DK DK13724168.3T patent/DK2849746T3/en active
- 2013-05-16 LT LTEP13724168.3T patent/LT2849746T/lt unknown
- 2013-05-16 ES ES13724168.3T patent/ES2659948T3/es active Active
- 2013-05-16 EP EP13724168.3A patent/EP2849746B1/en active Active
- 2013-05-16 CN CN201380025679.3A patent/CN104302288A/zh active Pending
- 2013-05-16 MX MX2014012862A patent/MX354685B/es active IP Right Grant
- 2013-05-16 BR BR112014028569A patent/BR112014028569A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-05-16 HU HUE13724168A patent/HUE035122T2/en unknown
- 2013-05-16 PT PT137241683T patent/PT2849746T/pt unknown
- 2013-05-16 AU AU2013262076A patent/AU2013262076B2/en not_active Ceased
- 2013-05-16 SI SI201330919T patent/SI2849746T1/en unknown
-
2014
- 2014-11-12 IL IL235652A patent/IL235652B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-06-11 HK HK15105570.0A patent/HK1204939A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-27 HR HRP20171843TT patent/HRP20171843T1/hr unknown
-
2018
- 2018-01-24 CY CY20181100090T patent/CY1119824T1/el unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7700579B2 (en) * | 2002-06-17 | 2010-04-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for the preparation of piroxicam: b-cyclodextrin inclusion compounds |
US20110319440A1 (en) * | 2002-11-11 | 2011-12-29 | Gruenenthal Gmbh | Process for Preparing Spirocyclic Cyclohexane Compounds, Compositions Containing Such Compounds and Method of Using Such Compounds |
US20100297252A1 (en) * | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
WO2005066183A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische cyclohexan-derivate mit affinität zum orl1-rezeptor |
US20080125475A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-05-29 | Grunenthal Gmbh | Mixed ORL1/mu-agonists for the treatment of pain |
CN101327193A (zh) * | 2008-06-20 | 2008-12-24 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种氯诺昔康冻干粉针剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2013262076B2 (en) | 2017-10-26 |
PT2849746T (pt) | 2018-02-22 |
EP2849746A1 (en) | 2015-03-25 |
RS56830B1 (sr) | 2018-04-30 |
MX2014012862A (es) | 2015-01-19 |
IL235652B (en) | 2018-08-30 |
EP2849746B1 (en) | 2017-11-15 |
CN108451956A (zh) | 2018-08-28 |
PL2849746T3 (pl) | 2018-04-30 |
CY1119824T1 (el) | 2018-06-27 |
CN104302288A (zh) | 2015-01-21 |
US9308196B2 (en) | 2016-04-12 |
IL235652A0 (en) | 2015-01-29 |
JP6116677B2 (ja) | 2017-04-19 |
NO2849746T3 (ru) | 2018-04-14 |
ES2659948T3 (es) | 2018-03-20 |
JP2015516450A (ja) | 2015-06-11 |
LT2849746T (lt) | 2018-02-12 |
HRP20171843T1 (hr) | 2018-01-12 |
BR112014028569A2 (pt) | 2017-06-27 |
MX354685B (es) | 2018-03-15 |
HUE035122T2 (en) | 2018-05-02 |
US20130310371A1 (en) | 2013-11-21 |
AU2013262076A1 (en) | 2015-01-22 |
DK2849746T3 (en) | 2017-12-04 |
CA2873863A1 (en) | 2013-11-21 |
SI2849746T1 (en) | 2018-02-28 |
EA201401265A1 (ru) | 2015-05-29 |
HK1204939A1 (en) | 2015-12-11 |
WO2013170970A1 (en) | 2013-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2007247481B2 (en) | Pharmaceutical combination comprising 3- ( 3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol and paracetamol | |
EA028200B1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ (1r,4r)-6'-ФТОР-N,N-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'H-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН И ПРОИЗВОДНОЕ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ВЫБРАННОЕ ИЗ ГРУППЫ, СОСТОЯЩЕЙ ИЗ ИБУПРОФЕНА И ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, И НАБОР, СОДЕРЖАЩИЙ УКАЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
US11311504B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising (1R,4R)-6′- fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro [cyclohexane-1,1′-pyrano- [3,4,b ]indol] -4-amine and paracetamol or propacetamol | |
JP6116678B2 (ja) | (1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンおよびNSARを含む医薬組成物 | |
EA026719B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая (1r,4r)-6'-фтор-n,n-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'h-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,b]индол]-4-амин и мелоксикам | |
JP6116675B2 (ja) | (1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンおよびサリチル酸成分を含む医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |