EA023766B1 - Триазолопиридины - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к триазолопиридиновым соединениям общей формулы (I):в которой R, R, R, Rи Rпринимают значения, приведенные в описании и в формуле изобретения, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений.

Description

Изобретение относится к триазолопиридиновым соединениям общей формулы (I), как описано и определено в настоящей заявке, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют киназу Мрк-1 (монополярного веретена 1) (также известную как тирозинтреонинкиназа, ТТК). Мрк-1 является 8ег/Т1г киназой с двойной специфичностью, которая играет ключевую роль в активации митотической контрольной точки (также известной как контрольная точка веретена, контрольная точка сборки веретена), таким образом обеспечивая надлежащую сегрегацию хромосом во время митоза [АЪпеи А и др., Се11, 2001, 106, 83-93]. Каждая делящаяся клетка должна обеспечить равное распределение реплицированных хромосом в две дочерние клетки. После вступления в митоз, хромосомы прикрепляются на своих кинетохорах к микротрубочкам аппарата веретена. Митотическая контрольная точка является наблюдательным механизмом, который остается активным до тех пор, пока присутствуют неприкрепленные кинетохоры, и предупреждает вхождение митотических клеток в анафазу и, таким образом, завершение деление клеток с неприкрепленными хромосомами [8иукетЪиук 81 и Корк Ск Вюсйетка е! ВюрЬубаса Ае1а. 2008, 1786, 24-31; МикассЫо А и 8а1топ ΕΌ, Ыа! Кеу Мо1 Се11 Вю1., 2007, 8, 379-93]. После того как все кинетохоры присоединяться в правильной амфителической, то есть биполярной, форме к митотическому веретену, требования контрольной точки становятся выполненными, и клетка вступает в анафазу и проходит далее через митоз. Митотическая контрольная точка состоит из сложной сети ряда эссенциальных белков, в том числе членов семейств МАО (белки задержки митоза, МАО 1-3) и ВиЪ (белки почкования, неингибируемые бензимидазолом, ВиЪ 1-3), движущих белков СЕЫР-Е, Мрк-1 киназы, а также других компонентов, многие из которых сверхэкспрессируются в пролиферирующих клетках (например, раковых клетках) и тканях [Уиап В и др., СЬшса1 Сапсег КекеатсЬ, 2006, 12, 405-10]. Существенная роль активности Мрк-1 киназы в передачи сигналов с участием митотической контрольной точки была показана с помощью кЬРНК-сайленсинга, химической генетики, а также химических ингибиторов Мрк-1 киназы [1е11ита N и др., РЬок ΟΝΕ, 2008, 3, е2415; 1опек МН и др., Ситтеп! Вю1о§у, 2005, 15, 160-65; Эогег КК и др., Ситтеп! Вю1о§у, 2005, 15, 1070-76; 8сЬт1б! М и др., ЕМВО Керойк, 2005, 6, 866-72].

Существует достаточно доказательств связи подавленного, но не полностью, функционирования митотической контрольной точки с анеуплоидией и онкогенезом [ХУеауег ВА и С1еуе1апб Όν, Сапсег КекеатсЬ, 2007, 67, 10103-5; Кш§ Κν, ВюсЫтюа е! ВюрЬукюа Ас!а, 2008, 1786, 4-14]. В отличие от этого, было признано, что полное ингибирование митотической контрольной точки приводит к критически неправильной сегрегации хромосом и индукции апоптоза в опухолевых клетках [Корк С1 и др., Ыа!иге КеОе\У5 Сапсег, 2005, 5, 773-85; 8сЬт1б! М и Мебета КН, Се11 Сус1е, 2006, 5, 159-63; 8сЬт1б! М и Вакйапк Н, Эгид Кек1к!апсе Ирба!ек, 2007, 10, 162-81]. Вследствие этого, нейтрализация митотической контрольной точки посредством фармакологического ингибирования Мрк-1 киназы или других компонентов митотической контрольной точки, представляет собой новый подход для лечения пролиферативных нарушений, в том числе солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкемий и лимфолейкозов или других нарушений, связанных с неконтролируемой клеточной пролиферацией.

В уровне техники были раскрыты различные соединения, которые демонстрируют ингибирующее действие на Мрк-1 киназу:

νΟ 2009/024824 А1 раскрывает 2-анилинопурин-8-оны в качестве ингибиторов Мрк-1 для лечения пролиферативных нарушений.

νΟ 2010/124826 А1 раскрывает замещенные имидазохиноксалиновые соединения в качестве ингибиторов Мрк-1 киназы или ТТК.

νΟ 2011/026579 А1 раскрывает замещенные аминохиноксалины в качестве ингибиторов Мрк-1.

Были раскрыты замещенные триазопиридиновые соединения для лечения или профилактики различных заболеваний:

νΟ 2008/025821 А1 (Се11/оте (ИК) Ь!б) относится к производным триазола в качестве ингибиторов киназ, в особенности ингибиторов 1ТК или Р13К, для лечения или профилактики иммунологических, воспалительных или аллергических нарушений. Указанные производные триазола иллюстрируются на примерах, обладающих в положении 2 амидными, мочевинными, карбаматными заместителями или алифатическими аминозаместителями.

νΟ 2009/010530 А1 раскрывает бициклические гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол (Р1) 3-киназы. Среди других соединений также упоминаются замещенные триазолопиридины.

νΟ 2009/027283 А1 раскрывает триазолопиридиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов А8К (регулирующая апоптотические сигналы киназа) для лечения аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.

νΟ 2009/047514 А1 (Сапсег КекеатсЬ ТесЬпо1оду ЫтЪеб) относится к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]пиридиновым и [1,2,4]-триазоло-[1,5-с]-пиримидиновым соединениям, которые ингибируют функциони- 1 023766 рование ЛХЬ рецепторной тирозинкиназы, и к лечению заболеваний и состояний, которые опосредуются ЛХЬ рецепторной тирозинкиназой, и которые улучшаются путем ингибирования функционирования ЛХЬ рецепторной тирозинкиназы и т.д., включая пролиферативные состояния, такие как рак и т.д. Указанные соединения иллюстрируются на примерах, обладающих заместителем в 5-ом положении и заместителем во 2-ом положении таких соединений.

νθ 2010/092041 А1 (Роуеа РЬагтасеиИсаН 8А) относится к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридинам, которые пригодны в качестве селективных ингибиторов киназ, к способам получения таких соединений, и способам лечения или улучшения опосредованного киназами нарушения.

Тем не менее, существующий уровень техники, описанный выше, не описывает триазолопиридиновые соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, или их стереоизомеры, или соли, или смеси таковых, как описано в данной заявке и определено в формуле изобретения, и как упомянуто в данном тексте под соединениями настоящего изобретения, или их фармакологическую активность.

В частности, было неожиданно обнаружено, что указанные соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют Мр8-1 киназу и, вследствие этого, могут применяться для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуется Мр8-1 киназой, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.

νθ 2011/063908 также относится к триазолопиридиновым соединениям в качестве ингибиторов Мр8-1. Эффективность ингибирования Мр8-1 киназы измеряли в анализе Мр8-1 киназной активности при концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) 10 мкМ.

Клеточная концентрация АТФ у млекопитающих находится в миллимолярном диапазоне. Поэтому, для возможности достижения антипролиферативного действия в клеточном анализе, важно, чтобы лекарственное вещество также являлось эффективным в ингибировании Мр§-1 киназы в анализе киназной активности при концентрации АТФ в миллимолярном диапазоне, например, 2 мМ АТФ.

Для перорального дозирования крайне важно, чтобы лекарственное вещество было гидролитически стабильным в кислой среде, например, при рН 2, во избежание гидролиза лекарственного соединения перед всасыванием.

Полумаксимальная ингибирующая концентрация (1С₅₀) наиболее эффективных соединений, указанных в νθ 2011/063908, определенная в анализе Мр§-1 киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ, была ниже, чем 2 нМ (более эффективной, чем 2 нМ).

Тем не менее, в анализе Мр8-1 киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ все эти соединения демонстрируют либо 1С₅₀ выше, чем 30 нМ (менее эффективную, чем 30 нМ), либо они демонстрируют низкую гидролитическую стабильность при рН 2 с более чем 15%-ным разложением спустя 24 ч.

Неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения характеризуются 1С₅₀, определенной в анализе Мр8-1 киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ ниже, чем 2 нМ (более эффективной, чем 2 нМ), и 1С₅₀, определенной в анализе Мр§-1 киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ ниже, чем 30 нМ (более эффективной, чем 30 нМ), и высокой гидролитической стабильностью, с менее чем 10%-ным разложением спустя 24 ч при рН 2.

Следовательно, соединения настоящего изобретения обладают неожиданными и полезными свойствами. Эти неожиданные данные приводят к настоящему селективному изобретению. Соединения настоящего изобретения целенаправленно выбраны из соединений общей формулы ν02011/063908 из-за их лучших ингибирующих свойств и более высокой стабильности.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения общей формулы (I):

в которой К¹ означает фенильную группу, которая замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из

- 2 023766

-Ν(Η)Ο(=Θ)Κ⁶, -С( О)\'(Н)Н; и которая необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, С1-С₆-алкила-, С1-С₆-алкокси-;

К² означает

где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы;

0' означает СН;

О² означает СН;

О³ означает N или СН;

К^5а означает группу, выбранную из галогена-, С₁-С₆-алкила-, С₁-С₆-алкокси-, галоген-С₁-С₆-алкокси-, (С₃-С₆-циклоалкил)-(СН₂)_п-О-;

К^5Ь означает группу, выбранную из галогена-, циано-, С1-С6-алкокси-, -^К⁷)С(=О)К⁸, -С(=О)ЖН)В⁸. -^=Ο)ΝΚ⁸Κ⁷, К⁸-8(=О)-, К⁸-8(=О)2-, -8(=Ο)(=ΝΚ⁷)Κ⁸;

-^Н)С(=О)К⁸,

К³ означает атом водорода;

К⁴ означает атом водорода;

К⁵ означает атом водорода;

К⁶ означает группу, выбранную из -СН₂-(С₃-С₆-циклоалкила) или -СН₂-фенила, где вышеуказанная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, С₁-С₆-алкила-, галоген-С₁-С₆-алкила-, галоген-С₁-С₆-алкокси-;

К⁷ означает атом водорода, С₁-С₆-алкильную- или С₃-С₆-циклоалкильную группу;

К⁸ означает атом водорода или С1-С6-алкильную- или С3-С6-циклоалкильную группу, где указанная С1-С6-алкильная- или С3-С6-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -№НК⁷, -ИК⁷К⁷, -^С'-С3-алкил)С(=О)К⁷, -^С'-С3-алкил)-С(=О)ОК⁷, С1-С₃-алкила-, К⁷-8(=О)₂-, С₁-С₃-алкокси-, галоген-С₁-С₃-алкокси-; и п означает целое число 0 или 1;

или их стереоизомеры или соли, или смеси таковых.

Триазолопиридиновые соединения общей формулы (I) эффективно ингибируют Мрз-1 киназу даже при высоких концентрациях АТФ и демонстрируют высокую гидролитическую устойчивость. Настоящее изобретение относится к триазолопиридиновым соединениям общей формулы (I), как описано и определено в настоящей заявке, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения указываются ниже, а также в зависимых пунктах формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Термины, как указано в настоящем тексте, предпочтительно имеют следующие значения.

Термин атом галогена или галоген- следует понимать как означающий атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин С₁-С₆-алкил следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, изопентильную, 2-метилбутилыную, 1метилбутильную, 1-этилпропильную, 1,2-диметилпропильную, нео-пентильную, 1,1-диметилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 2этилбутильную, 1-этилбутильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, или 1,2-диметилбутильную группу, или ее изомер. В частности, вышеуказанная группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода (С₁-С₄-алкил), например, означает метильную, этильную, пропильную, бутильную, изопропильную, изобутильную, вторбутильную, трет-бутильную группу, более конкретно 1, 2 или 3 атома углерода (С₁-С₃-алкил), например, означает метильную, этильную, н-пропил- или изопропильную группу.

Термин галоген-С1-С6-алкил следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, где термин С1-С6-алкил определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, на атом галогена, то есть один атом галогена является независимым от другого. В частности, указанный атом галогена представляет собой Р. Указанная галоген-С₁-С₆-алкильная группа представляет собой, например, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -СР₂СР₃, или -СН₂СР₃.

- 3 023766

Термин Ц-Сб-алкокси следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную, углеводородную группу формулы -О-(С1-С₆-алкил), где термин С₂-С_б-алкил определен выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, изопентокси, или н-гексокси группу, или ее изомер.

Термин галоген-С₁-С_б-алкокси следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную С₁-С_б-алкокси группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, на атом галогена. В частности, указанный атом галогена означает Р. Указанная галоген-С₁-С_б-алкокси группа представляет собой, например, ОСРР₃, ОСРНР₂, ОСРН₂Р, ОСРР₂СР₃, или ОСРН₂СР₃.

Термин С₁-С_б-алкокси-С₁-С_б-алкил следует понимать как предпочтительно означающий С₁-С_балкильную группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены одинаково или по-разному на С1-Сб-алкокси группу, как определено выше, например, метоксиалкильную, этоксиалкильную, пропилоксиалкильную, изопропоксиалкильную, бутоксиалкильную, изобутоксиалкильную, трет-бутоксиалкильную, втор-бутоксиалкильную, пентилоксиалкильную, изопентилоксиалкильную, гексилоксиалкильную группу, или ее изомер.

Термин галоген-С₁-С_б-алкокси-С₁-С_б-алкил следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную С₁-С_б-алкокси-С₁-С_б-алкильную группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или поразному, на атом галогена. В частности, указанный атом галогена означает Р. Указанная галоген-С1-Сбалкокси-С₁-С_б-алкильная группа представляет собой, например, -СН₂СН₂ОСР₃, -СН₂СН₂ОСНР₂, -СН2СН2ОСН2Р, -СН2СН2ОСР2СР3, или -СН2СН2ОСН2СР3.

Термин С2-Сб-алкенил следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько двойных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или б атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода (С₂-С₃алкенил), при этом следует понимать, что в случае, при котором указанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, указанные двойные связи могут быть изолированными или сопряженными друг с другом. Указанная алкенильная группа представляет собой, например, винильную, аллильную, (Е)-2-метилвинильную, (2)-2-метилвинильную, гомоаллильную, (Е)-бут-2-енильную, (Ζ)-6\τ-2енильную, (Е)-бут-1-енильную, Ы)-бут-1-енильную. пент-4-енильную, (Е)-пент-3-енильную, Ы)-пент-3енильную, (Е)-пент-2-енильную, ^)-пент-2-енильную, (Е)-пент-1-енильную, ^)-пент-1-енильную, гекс5-енильную, (Е)-гекс-4-енильную, ^)-гекс-4-енильную, (Е)-гекс-3-енильную, ^)-гекс-3-енильную, (Е)гекс-2-енильную, ^)-гекс-2-енильную, (Е)-гекс-1-енильную, ^)-гекс-1-енильную, изопропенильную, 2метилпроп-2-енильную, 1-метилпроп-2-енильную, 2-метилпроп-1-енильную, (Е)-1-метилпроп-1енильную, ^)-1-метилпроп-1-енильную, 3-метилбут-3-енильную, 2-метилбут-3-енильную, 1-метилбут-3енильную, 3-метилбут-2-енильную, (Е)-2-метилбут-2-енильную, ^)-2-метилбут-2-енильную, (Е)-1метилбут-2-енильную, ^)-1-метилбут-2-енильную, (Е)-3-метилбут-1-енильную, Ы)-3-метилбут-1енильную, (Е)-2-метилбут-1-енильную, ^)-2-метилбут-1-енильную, (Е)-1-метилбут-1-енильную, (Ζ)-1метилбут-1-енильную, 1,1-диметилпроп-2-енильную, 1-этилпроп-1-енильную, 1-пропилвинильную, 1изопропилвинильную, 4-метилпент-4-енильную, 3-метилпент-4-енильную, 2-метилпент-4-енильную, 1метилпент-4-енильную, 4-метилпент-3-енильную, (Е)-3-метилпент-3-енильную, Ы)-3-метилпент-3енильную, (Е)-2-метилпент-3-енильную, ^)-2-метилпент-3-енильную, (Е)-1-метилпент-3-енильную, (Ζ)1-метилпент-3-енильную, (Е)-4-метилпент-2-енильную, ^)-4-метилпент-2-енильную, (Е)-3-метилпент-2енильную, ^)-3-метилпент-2-енильную, (Е)-2-метилпент-2-енильную, ^)-2-метилпент-2-енильную, (Е),1- метилпент-2-енильную, ^)-1-метилпент-2-енильную, (Е)-4-метилпент-1-енильную, Ы)-4-метилпент-1енильную, (Е)-3-метилпент-1-енильную, ^)-3-метилпент-1-енильную, (Е)-2-метилпент-1-енильную, (Ζ)2- метилпент-1-енильную, (Е)-1-метилпент-1-енильную, ^)-1-метилпент-1-енильную, 3-этилбут-3енильную, 2-этилбут-3-енильную, 1-этилбут-3-енильную, (Е)-3-этилбут-2-енильную, Ы)-3-этилбут-2енильную, (Е)-2-этилбут-2-енильную, ^)-2-этилбут-2-енильную, (Е)-1-этилбут-2-енильную, (Ζ)-1этилбут-2-енильную, (Е)-3-этилбут-1-енильную, ^)-3-этилбут-1-енильную, 2-этилбут-1-енильную, (Е)-1этилбут-1-енильную, ^)-1-этилбут-1-енильную, 2-пропилпроп-2-енильную, 1 -пропилпроп-2-енильную, 2-изопропилпроп-2-енильную, 1-изопропилпроп-2-енильную, (Е)-2-пропилпроп-1-енильную, (Ζ)-2пропилпроп-1-енильную, (Е)-1-пропилпроп-1-енильную, ^)-1-пропилпроп-1-енильную, (Е)-2изопропилпроп-1-енильную, ^)-2-изопропилпроп-1-енильную, (Е)-1-изопропилпроп-1-енильную, (Ζ)-1изопропилпроп-1-енильную, (Е)-3,3-диметилпроп-1-енильную, ^)-3,3-диметилпроп-1-енильную, 1-(1,1диметилэтил)этенильную, бута-1,3-диенильную, пента-1,4-диенильную, гекса-1,5-диенильную или метилгексадиенильную группу. В частности, вышеуказанная группа представляет собой винил или аллил.

Термин С2-Сб-алкинил следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько тройных связей и содержит 2, 3, 4, 5 или б атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода (С2-С3-алкинил). Указанная С2-Сб-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1-инильную, проп-2-инильную, бут-1-инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную, пент-1-инильную, пент-2инильную, пент-3-инильную, пент-4-инильную, гекс-1-инильную, гекс-2-инильную, гекс-3-инильную,

- 4 023766 гекс-4-инильную, гекс-5-инильную, 1-метилпроп-2-инильную, 2-метилбут-3-инильную, 1-метилбут-3инильную, 1-метилбут-2-инильную, 3-метилбут-1-инильную, 1-этилпроп-2-инильную, 3-метилпент-4инильную, 2-метилпент-4-инильную, 1-метилпент-4-инильную, 2-метилпент-3-инильную, 1-метилпент3-инильную, 4-метилпент-2-инильную, 1-метилпент-2-инильную, 4-метилпент-1-инильную, 3-метилпент-1-инильную, 2-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-2-инильную, 1-пропилпроп2-инильную, 1-изопропилпроп-2-инильную, 2,2-диметилбут-3-инильную, 1,1-диметилбут-3-инильную, 1,1-диметилбут-2-инильную, или 3,3-диметилбут-1-инильную группу. В частности, указанная алкинильная группу представляет собой этинил, проп-1-инил, или проп-2-инил.

Термин Сз-Сб-циклоалкил следует понимать как предпочтительно означающий насыщенное, моновалентное, моно-, или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или б атомов углерода (С₃-С_б-циклоалкил). Указанная С₃-С_б-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или бициклическое углеводородное кольцо. Указанное циклоалкильное кольцо необязательно может содержать одну или несколько двойных связей, например, может представлять собой циклоалкенил, такой как циклопропенильная, циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группа, где связь между указанным кольцом и остальной частью молекулы может осуществляться через любой атом углерода указанного кольца, будь то насыщенный или ненасыщенный атом.

Термин гетероциклическое кольцо, используемый, например, в термине 4-, 5-, б-, 7-, 8-, 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо или 4-б-членное гетероциклическое кольцо или 5-б-членное гетероциклическое кольцо, который используется в определении соединений общей формулы (I), как определено в настоящей заявке, следует понимать как означающий насыщенное или частично ненасыщенное, моно-, би- или полициклическое кольцо, содержащее атом азота, причем указанный атом азота является точкой присоединения указанного гетероциклического кольца к остальной части молекулы. Указанное кольцо, содержащее атом азота, необязательно дополнительно содержит 1 или 2 группы, содержащие гетероатом, выбранные из О, С(=О) 8, 8(=О), 8(=О)₂, ΝΚ', в которой К' означает С1-С_б-алкил-, С₃-С_б-циклоалкил-, -С(=О)-(С1-С_б-алкил) или -С(=О)-(С1-С_б-циклоалкил). В частности, без ограничения перечисленным, указанное кольцо, содержащее атом азота, может представлять собой 4-членное кольцо, такое как, например, азетидинильное кольцо, или 5-членное кольцо, такое как, например, пирролидинильное кольцо, или б-членное кольцо, такое как, например, пиперидинильное, пиперазинильное, морфолинильное, или тиоморфолинильное кольцо, или 7-членное кольцо, такое как, например, диазепанильное кольцо, или 8-, 9-, или 10-членное кольцо, такое как, например, циклогептиламинильное, циклооктиламинильное, или циклонониламинильное кольцо, соответственно; при этом следует повторить, что любое из вышеупомянутых колец, содержащих атом азота, может дополнительно содержать 1 или 2 группы, содержащие гетероатом, выбранные из О, С(=О), 8, 8(=О), 8(=О)₂, ΝΚ', в которой К' принимает определенные выше значения. Как упоминалось выше, указанное кольцо, содержащее атом азота, может быть бициклическим, таким как, без ограничения перечисленным, 5,5-членное кольцо, например, гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ильное) кольцо, или, например, 5,б-членное бициклическое кольцо, например, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ильное кольцо. Как упоминалось выше, указанное кольцо, содержащее атом азота, может быть частично ненасыщенным, то есть оно может содержать одну или несколько двойных связей, как например, без ограничения перечисленным, 2,5-дигидро-1Нпирролильное, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильное, 4,5-дигидрооксазолильное или 4Н-[1,4]тиазинильное кольцо, или, оно может быть бензоконденсированным, таким как, например, без ограничения перечисленным, дигидроизохинолинильное кольцо.

Термин 3-10-членный гетероциклоалкил следует понимать как предпочтительно означающий насыщенное или частично ненасыщенное, моновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, или 9 атомов углерода, и одну или несколько групп, содержащих гетероатом, выбранных из С(=О) О, 8, 8(=О), 8(=О)₂, ΝΗ, ΝΚ', где К' означает С1-С_б-алкил-, С₃-С_бциклоалкил-, -С(=О)-(С1-С_б-алкил) или -С(=О)-(С1-С_б-циклоалкил). В частности, указанное кольцо может содержать 2, 3, 4, или 5 атомов углерода, и одну или несколько вышеупомянутых групп, содержащих гетероатом (3-б-членный гетероциклоалкил), более конкретно указанное кольцо может содержать 4 или 5 атомов углерода, и одну или несколько вышеупомянутых групп, содержащих гетероатом (5-бчленный гетероциклоалкил). Указанное гетероциклоалкильное кольцо, например, представляет собой моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, такое как оксиранильная, оксетанильная, азиридинильная, азетидинильная, тетрагидрофуранильная, пирролидинильная, имидазолидинильная, пиразолидинильная, пирролинильная, тетрагидропиранильная, пиперидинильная, морфолинильная, дитианильная, тиоморфолинильная, пиперазинильная, тритианильная, или хинуклидинильная группа. Необязательно, указанное гетероциклоалкильное кольцо может содержать одну или несколько двойных связей, например, представлять собой 4Н-пиранильную, 2Н-пиранильную, 3Н-диазиринильную, 2,5-дигидро-1Нпирролильную, [1,3]диоксолильную, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильную, 2,5-дигидрофуранильную, 2,3дигидрофуранильную, 2,5-дигидротиофенильную, 2,3-дигидротиофенильную, 4,5-дигидрооксазолильную, или 4Н-[1,4]тиазинильную группу, или оно может быть бензоконденсированным.

Термин арил следует понимать как предпочтительно означающий моновалентное, ароматическое

- 5 023766 или частично ароматическое, моно-, или би- или трициклическое углеводородное кольцо, содержащее 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода (С₆-С1₄-арильную группу), в частности кольцо, содержащее 6 атомов углерода (С₆-арильную группу), например, фенильную группу, или бифенильную группу, или кольцо, содержащее 9 атомов углерода (С₉-арильную группу), например, инданильную или инденильную группу, или кольцо, содержащее 10 атомов углерода (Сю-арильную группу), например, тетралинильную, дигидронафтильную, или нафтильную группу, или кольцо, содержащее 13 атомов углерода (Си-арильную группу), например, флуоренильную группу, или кольцо, содержащее 14 атомов углерода (См-арильную группу), например, антранильную группу.

Термин гетероарил понимают как предпочтительно означающий моновалентную, ароматическую, моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов в кольце (5-14-членная гетероарильная группа), в частности 5 или 6 или 9 или 10 атомов, и содержит по меньшей мере один гетероатом, причем, в случае присутствия нескольких гетероатомов, они могут быть одинаковыми или разными, и представлять собой кислород, азот или серу, и которая может быть моноциклической, бициклической, или трициклической, и кроме того, в каждом случае может быть бензоконденсированной. В частности, гетероарил выбирают из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, и т.д.; или пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил, и т.д.; или азоцинила, индолизинила, пуринила, и т.д., и их бензопроизводных; или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтпиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, ксантенила, или оксепинила, и т.д. Более конкретно, гетероарил выбирают из пиридила, бензофуранила, бензизоксазолила, индазолила, хиназолинила, тиенила, хинолинила, бензотиенила, пиразолила, или фуранила.

Термин алкилен понимают как предпочтительно означающий необязательно замещенную углеводородную цепь (или линкер), содержащую 1, 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода, то есть необязательно замещенную -СН₂- (метилен или одночленный линкер или, например, -С(Ме)₂-), -СН₂-СН₂- (этилен, диметилен, или двухчленный линкер), -СН₂-СН₂-СН₂- (пропилен, триметилен, или трехчленный линкер), -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- (бутилен, тетраметилен, или четырехчленный линкер), -СН₂-СН₂СН₂-СН₂-СН₂- (пентилен, пентаметилен или пятичленный линкер), или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂СН2- (гексилен, гексаметилен, или шестичленный линкер) группу. В частности, указанный алкиленовый линкер содержит 1, 2, 3, 4, или 5 атомов углерода, более конкретно 1 или 2 атома углерода.

Термин С₁-С₆, используемый по всему объему данного текста, например, в контексте определения С1-С₆-алкила, С1-С₆-галогеналкила, С1-С₆-алкокси, или С1-С₆-галогеналкокси, следует понимать как означающий алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 6, то есть 1, 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Следует также понимать, что указанный термин С1-С₆ нужно интерпретировать как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например, С1-С5, С₂-С₅, С₃-С₄, С1-С2, С1-С3, С-С₄, С_ГС₅, Щ-С₆; в частности С_ГС₂, С£-С₃, С£-С₄, Ц-С₅, С_ГС₆; более конкретно С_ГС₄; в случае С1-С₆галогеналкила или С£-С₆-галогеналкокси, еще более конкретно, С1-С2.

Подобным образом в данном контексте термин С₂-С₆, используемый по всему объему данного текста, например, в контексте определений С₂-С₆-алкенила и С₂-С₆-алкинила, следует понимать как означающий алкенильную группу или алкинильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 2 до 6, то есть 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Следует также понимать, что указанный термин С2С₆ нужно интерпретировать как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например, С₂-С₆, С₃-С₅, С₃С₄, С₂-С₃, С₂-С₄, С₂-С₅; в частности С₂-С₃.

Более того, в данном контексте, термин С₃-С₆, используемый по всему объему данного текста, например, в контексте определения С₃-С₆-циклоалкила, следует понимать как означающий циклоалкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 6, то есть 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Следует также понимать, что указанный термин С₃-С₆ нужно интерпретировать как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например, С₃-С₆, С₄-С₅, С₃-С₅, С₃-С₄, С₄-С₆, С₅-С₆; в частности С₃-С₆.

В данном контексте, термин уходящая группа относится к атому или группе атомов, который(-ая) вытесняется в химической реакции в виде стабильных частиц, захватывая с собой связывающие электроны. Предпочтительно, уходящую группу выбирают из группы, включающей: галоген, в частности хлор, бром или йод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутансульфонилокси, (4-бромбензол)сульфонилокси, (4-нитробензол)сульфонилокси, (2-нитробензол)сульфонилокси, (4-изопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-три-изопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6триметилбензол)сульфонилокси, (4-трет-бутилбензол)сульфонилокси, бензолсульфонилокси, и (4метоксибензол)сульфонилокси.

В данном контексте, термин один или несколько раз, например, в определении заместителей соединений общих формул настоящего изобретения, следует понимать как означающий один, два, три, четыре или пять раз, в частности один, два, три или четыре раза, более конкретно один, два или три раза,

- 6 023766 еще более конкретно один или два раза.

В случаях, где в данном документе используется форма множественного числа слов соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., подразумеваются также и одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или подобное.

Соединения данного изобретения могут содержать один или несколько асимметрических центров, в зависимости от расположения и природы различных требуемых заместителей. Асимметрические атомы углерода могут присутствовать в (К) или (8) конфигурации, что приводит к рацемическим смесям в случае одного асимметрического центра, и диастереоизомерным смесям в случае нескольких асимметрических центров. В определенных случаях, асимметрия также может иметь место вследствие ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, соединяющей два замещенных ароматических кольца указанных соединений. Заместители на кольце также могут присутствовать либо в цис-, либо в трансформе. Предполагается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры), включены в объем настоящего изобретения. Предпочтительными являются соединения, которые вызывают более желаемую биологическую активностью. Разделенные чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереоизомерные смеси соединений настоящего изобретения также включены в объем настоящего изобретения. Очистку и разделение таких веществ можно выполнить с помощью стандартных методик, известных в данной области.

Оптические изомеры можно получить путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания, или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью методов, известных в данной области, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождают из отделенных диастереоизомерных солей. Иной способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографии (например, хиральных ВЭЖХ колонок), с обычной дериватизацией или без нее, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Пригодные хиральные ВЭЖХ колонки производит фирма Όίααοΐ. например, СЫгаее1 ΘΌ и СЫгаее1 ΘΙ, среди многих других, обычно выбираемых. Также пригодны методы ферментативного разделения, с дериватизацией или без нее. Оптически активные соединения настоящего изобретения также можно получить с помощью хирального синтеза, использующего оптически активные исходные вещества.

С целью разграничить друг от друга различные типы изомеров, дается ссылка на правила ИЮПАК, раздел Е (Риге Арр1 Сйет 45, 11-30, 1976).

Изобретение также включает все пригодные изотопные варианты соединения изобретения. Изотопный вариант соединения изобретения определяется как вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом, который имеет тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединение изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как Н (дейтерий), Н (тритий), С, С, Ν, О, О, Р, ³³Р, ³³δ, ³⁴δ, ³⁵δ, ³⁶8, ¹⁸Р, ³⁶С1, ⁸²Вг, ¹²³1, ¹²⁴1, ¹²⁹1 и ¹³¹1, соответственно. Определенные изотопные варианты соединения изобретения, например варианты, в которые введены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как ³Н или ¹⁴С, являются пригодными для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Меченные изотопами - тритием и углеродом-14, то есть, ¹⁴С, соединения, в частности, являются предпочтительными в отношении их легкости получения и способности к обнаружению. Более того, замещение изотопами, такими как дейтерий, может давать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полувыведения ίη νίνο, или сокращения необходимой дозировки и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Изотопные варианты соединения изобретения обычно могут быть получены с помощью обычных методик, известных специалисту в данной области техники, например, с помощью иллюстративных методов или с помощью методик, описанных в примерах ниже, при использовании подходящих изотопных вариантов пригодных реагентов.

Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений настоящего изобретения в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, в любом соотношении. Выделение одного стереоизомера, например, одного энантиомера или одного диастереомера, соединения настоящего изобретения может быть достигнуто любым пригодным методом уровня техники, таким как, например, хроматография, в особенности, хиральная хроматография.

Настоящее изобретение также относится к солям соединений, раскрытых в данной заявке, в частности, фармацевтически приемлемым солям.

Более того, соединения настоящего изобретения могут существовать в свободном виде, например, в виде свободного основания, или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в виде соли. Указанная соль может быть любой солью, или органической или неорганической солью присоединения, в частности любой фармацевтически приемлемой органической или неорганический

- 7 023766 солью присоединения, обычно используемой в фармацевтическом деле.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к относительно нетоксичной соли присоединения неорганической или органической кислоты к соединению настоящего изобретения. Например, см. δ. М. Вегде, и др. РЬагтасеибса1 8а115, 1. РЬагт. 8с1. 1977, 66, 1-19.

Пригодная фармацевтически приемлемая соль соединений настоящего изобретения может представлять собой, например, соль присоединения кислоты к соединению настоящего изобретения, несущему атом азота, например, в цепи или в кольце, который является достаточно основным, такую как соль присоединения с неорганической кислотой, такой как, например, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, бисерная, фосфорная, или азотная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, Ό-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.

Более того, другая пригодная фармацевтически приемлемая соль соединений настоящего изобретения, которые являются в достаточной мере кислыми, представляет собой соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например, соль с Ν-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трисгидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, 8оуак-основанием, 1-амино-2,3,4-бутантриолом. Кроме того, группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил, и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, подобные диметил, диэтил, и дибутилсульфату; и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, подобные бензил и фенетилбромидам, и другие.

Специалисты в данной области техники далее признают, что соли присоединения кислот к заявленным соединениям могут быть получены по реакции соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов с кислыми соединениями изобретения получают по реакции соединений изобретения с подходящим основанием с помощью множества известных методов.

Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений настоящего изобретения в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.

В данном контексте, термин гидролизующийся ίη νίνο сложный эфир следует понимать как означающий гидролизующийся ίη νίνο сложный эфир соединения настоящего изобретения, содержащего карбоксильную или гидроксильную группу, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае карбоксильной группы включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и необязательно замещенные фенилалкиловые, в частности, бензиловые сложные эфиры, С₁-С₆ алкоксиметиловые сложные эфиры, например, метоксиметиловые, С₁-С₆ алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, С₃-С₈ циклоалкоксикарбонилокси-С_р-С₆ алкиловые сложные эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5-метил-1,3диоксолен-2-онилметиловые; и С_р-С₆-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1метоксикарбонилоксиэтиловые, и могут быть образованы с вовлечением любой карбоксильной группы в соединениях настоящего изобретения. Гидролизующиеся ίη νίνο сложные эфиры соединения настоящего изобретения, содержащего гидроксильную группу, включают неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты, и [альфа]-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате ίη νίνο гидролиза сложноэфирной группы расщепляются с получением исходной гидроксильной группы. Примеры [альфа]-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролизующийся ίη νίνο сложный эфир в случае гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с получением алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и Ν(диалкиламиноэтил)-^алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.

Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или полиморфы, соединений настоящего изобретения, либо в виде отдельных полиморфов, либо в виде смеси бо- 8 023766 лее чем одного полиморфа, в любом соотношении.

В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I):

в которой К¹ означает фенильную группу, которая замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из -Ы(Н)С(=О)К⁶, -С( О)\'(Н)Н; и которая необязательно замещена, один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена-, С₁-С₆-алкила-, С₁-С₆-алкокси-;

К² означает

где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы;

0' означает СН;

О² означает СН; р²’ означает N или СН;

К^5а означает группу, выбранную из галогена-, С₁-С₆-алкила-, С₁-С₆-алкокси-, галоген-С₁-С₆-алкокси-, (С₂-С₆-циклоалкил)-(СН₂)_п-О-;

К^5Ь означает группу, выбранную из галогена-,

-^К⁷)С(=О)К⁸,

-С( О)\'(Н)К'

-С(=ОЖ⁸К⁷, К⁸-8(=О)-, К⁸-8(=О)₂ циано-, С'-С₆-алкокси-δ^^ΝΚ⁷)^;

-^Н)С(=О)К⁸.

К² означает атом водорода;

К⁴ означает атом водорода;

К⁵ означает атом водорода;

К⁶ означает группу, выбранную из -СН2-(С2-С6-циклоалкила) или -СН2-фенила, где вышеуказанная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, С₁-С₆-алкила-, галоген-С₁-С₆-алкила-, галоген-С₁-С₆-алкокси-;

К⁷ означает атом водорода, С₁-С₆-алкильную- или С₂-С₆-циклоалкильную группу;

К⁸ означает атом водорода или С1-С6-алкильную- или С2-С6-циклоалкильную группу, где указанная С1-С6-алкильная- или С2-С6-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -ΝΉ^, -ИК⁷К⁷, -^С'-С2-алкил)С(=О)К⁷, ^(С1-Сз-алкил)-С(=О)ОК⁷, С'-С2-алкила-, К⁷-8(=О)2-, С'-С₂-алкокси-, галоген-С₁-С₂-алкокси-; и п означает целое число 0 или 1.

Как определено выше, К¹ означает замещенную фенильную группу.

В предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К¹ означает фенильную группу, которая замещена в пара-положении по отношению к месту присоединения фенильной группы к остальной части молекулы, как показано в формуле (I), заместителем, выбранным из -^Н)С(=О)К⁶, -С(=О)ЖН)К⁶; и которая необязательно замещена один или несколько раз одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, С₁-С₆-алкила-, С₁-С₆-алкокси-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К¹ означает группу, выбранную из

- 9 023766

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К^5а выбирают из Р-, метила-, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, циклопропил-Ο-, циклопропил-СН₂-О-, СНР₂-О-, СРз-Ο-, СР3СН2-О-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К^5а означает группу С₁-С_б-алкокси-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К^5а означает группу С₁-С₃-алкокси-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К^5а означает группу галоген-С₁-С_б-алкокси-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К^5а означает группу галоген-С₁-С₃-алкокси-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К^5а означает группу (С₃-С_б-циклоалкил)-(СН₂)_п-О-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К^5Ь выбирают из фтора-, циано-, метокси-, -С(=О)НН₂, -С(=О)Н(СН₃)₂, -С(=О)Н(С₂Н₅)₂,

-С(=О)ЖСН₃)(С₂Н₅), -С(=О)НН(С₂Н₅), -С(=О)НН(СН₃), -С(=О)НН(С(СН₃)₃), -С(=О)НН(СН₂СН₂ОН), -С(=О)НН(СН2СН2р), -С(=О)НН(СН2СН2ОСН3), -С(=О)НН(СН2СН2ОСН2СН3),

-С(=О)НН(С(СН₃)₂СН₂ОН), -С(=О)НН(СН₂С(СН₃)₂ОН), -С(=О)НН(СН₂СР₃), -8(=О)СН₃, (СН₃)8(=О)₂-, (С₂Н₅)8(=О)₂-, -Н(Н)С(=О)СН3,

- 10 023766

где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К^5Ь означает группу, выбранную из -Ο(=Θ)Ν(Η)Κ⁸, -С(=О)ЯК⁸К⁷, К⁸-8(=О)-, К⁸-8(=О)₂-, -8(=Θ)(=ΝΚ⁷)Κ⁸.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К^5Ь означает группу -Ο(=Θ)Ν(Η)Κ⁸.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К^5Ь означает группу -Ο(=Θ)ΝΒ⁸Κ⁷.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К^5Ь означает группу К⁸-8(=О)-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К^5Ь означает группу К⁸-8(=О)2-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К^5Ь означает группу -8(=Ο)(=ΝΚ⁷)Κ⁸.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К^5Ь означает группу -0(=Ο)Ν(Η)Κ⁷.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К^5Ь означает группу К⁷-8(=О)2-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К⁶ означает группу, выбранную из -(СН2)-(Сз-С₆-циклоалкила), -(СН2)-фенила;

где вышеуказанная группа необязательно замещена один или несколько раз одинаково или поразному заместителем, выбранным из галогена-, С_гСб-алкила-.

Сз-Сб-Циклоалкильная группа предпочтительно означает циклопропильную группу.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К⁶ означает группу, выбранную из -(СН2)-фенила;

где вышеуказанная группа необязательно замещена один или несколько раз одинаково или поразному заместителем, выбранным из галогена-, С_гСб-алкила-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К⁶ означает группу, выбранную из -(СН2НСз-Сб-циклоалкила);

где вышеуказанная группа необязательно замещена один или несколько раз одинаково или поразному заместителем, выбранным из галогена-, С_гСб-алкила-.

Сз-С6-Циклоалкильная группа предпочтительно означает циклопропильную группу.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К⁶ означает группу, выбранную из -(СН2)-фенила, -(СН2)-циклопропила;

где вышеуказанная группа необязательно замещена один или несколько раз одинаково или поразному заместителем, выбранным из галогена-, С_гС6-алкила-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К⁷ означает атом водорода или С_гС6-алкил-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К⁷ означает атом водорода или Сз-С6-циклоалкильную группу.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К⁸ означает атом водорода или С_гС6-алкильную группу, где указанная С_гС6-алкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или поразному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -ЫНК⁷, -ЫК⁷К⁷, -^СгСз-алкил)-С(=О)К⁷, ^(СгСз-алкил)-С(=О)ОК⁷, СгСз-алкила-, К⁷-8(=О)2-, СгСз-алкокси-, галоген-С_гСз-алкокси-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К⁸ означает атом водорода или Сз-С6-циклоалкильную группу, где указанная Сз-С6-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -ЫНК⁷, -КК⁷К⁷, -^СгСз-алкил)С(=О)К⁷, -^СгСз-алкил)-С(=О)ОК⁷, СгСз-алкила-, К⁷-8(=О)2-, СгСз-алкокси-, галоген-С_гСз-алкокси-.

- 11 023766

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К⁸ означает атом водорода или Ц-С^алкильную группу, где указанная Ц-Сб-алкильная группа необязательно замещена, один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена-, С1-С3-алкила-, К⁷-8(=О)2-, Ц-Сз-алкокси-, галоген-Ц-Сз-алкокси-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где К⁸ означает атом водорода или С₃-С_б-циклоалкильную группу, где указанная С₃-С_б-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, С1-С₃-алкила-, К⁷-8(=О)₂-, С₁-С₃-алкокси-, галоген-С₁-С₃-алкокси-.

В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где

К⁸ означает атом водорода или С₁-С_б-алкильную- группу, где указанная С₁-С_б-алкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или поразному заместителем, выбранным из галогена-.

Следует понимать, что настоящее изобретение также относится к любой комбинации предпочтительных вариантов, описанных выше.

Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в рамках любого варианта осуществления настоящего изобретения - соединений общей формулы (I), как указано выше.

Тем не менее, более конкретно настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрываются в разделе Примеры данного текста, который приведен ниже.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений настоящего изобретения, которые включают стадии, описанные в экспериментальной части данной заявки.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, в котором промежуточное соединение общей формулы (5)

в которой К¹, К³, К⁴ и К⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше, вводят в реакцию с арилгалогенидом общей формулы (5а):

Κ²-Υ (5а) в которой К² принимает значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше, и Υ означает атом галогена, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I)

В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I), как указано выше, в котором промежуточное соединение общей формулы (7):

в которой К², К³,

К⁴, и К⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше, и К означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -ΝΗ₂, вводят в реакцию с соединением общей формулы:

К^1Ь-Х (7а) в которой К^1Ь означает -С(=О)К^б и X означает -ОН или -О-С1-Сб-алкильную группу, или атом галогена, с помощью которой К^1Ь соединения К^1Ь-Х (7а) может сочетаться, посредством, например, реакции амидного сочетания, с -ΝΗ2 заместителем, присоединенным к фенильной группе К^1а соединения (7), тем самым замещая указанный X указанным К^1а, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I):

- 12 023766

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I), в частности, в способе, описанном в данной заявке. Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (7):

в которой К², К³, К⁴, и К⁵ принимают значения, определенные для соединения общей формулы (I), как указано выше, и К^1а означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -ΝΗ₂.

Экспериментальная часть

В следующей таблице перечислены сокращения, используемые в данном параграфе и в разделе Примеры. Формы ЯМР пиков указаны, как они выглядят в спектрах, возможные эффекты высшего порядка не рассмотрены.

Названия соединений генерировали с использованием надстройки ЛШопот 2000 программы 15>15>/Эга\у [МЭЬ 1иГогтайоп §у81ет8 1пс. (ΕΙδβνίβΓ МЭЬ)] или средства 1С8 патшд ΐοοί 12.01 программы ЛСЭ 1аЬ§. В некоторых случаях использовали общепринятые названия доступных для приобретения реагентов.

Сокращение	Значение
Ас	ацетил
ΒΙΝΑΡ	2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил
Вос	трет-бутилоксикарбонил
Ьг	широкий
Вге«-РЬо5	2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2‘-4'-6,-три· изопропил-1,Г-бифенил
с-	цикло-
ϋ	дублет
ϋά	дублет дублетов
ДХМ	дихлорметан
ОМАР	М,Д/-диметилпиридин-4-амин
ОМЕ	1,2-диметоксиэтан
ΟΙΕΑ	Ν,Ν’ диизопропилэтиламин
ϋΙΡΕΑ	Ν,Ν- диизопропилэтиламин
ДМФА	Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ϋρρί	1, Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен
Экв.	эквивалент
Ε5Ι	ионизация электрораспылением
ч	час или часы
идти	гексафторфосфат ^[(диметиламино)(ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]-^ метилметанаминия
основание Хюнига	Ν,Ν-диизопропилэтиламин
инмоз	бис(триметилсилил)амид лития (альтернативное название: лития гексаметилдисилазид)
т	мультиплет
т.пл.	температура плавления в °С
МС	масс-спектрометрия
М	молекулярная масса
ЫаОЬВи	/прет-бутилат натрия; 2-метилпропан-2-олят натрия
ΝΜΡ	Ν-метилпирролидинон
ЯМР	ядерная магнитно-резонансная спектроскопия: химические сдвиги(б)приведены в м.д.
рас12(РРЬз)2	дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(И)
Рс1(с1Ьа)2	комплекс бис-(дибензилиденацетон)-палладий(0)
Р02(0Ьа)з	комплекс трис-(дибензилиденацетон)-дипалладии(0) - хлороформ
Ρά(άρρί)α2	дихлор[1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен1палладий(П)
Ρά(άρρθα2 · СН2С12	аддукт дихлор[1,1'· бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(Н) - дихлорметан
Ρά-Вгеи- РЬо5-рге-са1	хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-три- изопропил-1,Т-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(Н)
РсЫВи-Х- РЬо$-рге-са1	хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,Г- бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил1палладий(Н)
Рд-Х-РЬоз- рге-са1	аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2', 4', 6' -триизопропил-1, 1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-тре/п-бутиловый эфир
РРЬз	трифенилфосфин
Р(оТо1)з	три-о-толилфосфин
Ч	квартет
0,ш'п	квинтуплет

- 13 023766

Рац.	рацемический(-ая)
Кт.	комнатная температура
К.Т.	комнатная температура
В.У.	время удержания в минутах
5	синглет ·
зер1	септет
1	триплет
твти	тетрафторборат А/-[(1Н-бензотриазол-1 - илокси)(диметиламино)метилен]-М-метилметанаминия
ТЕА	триэтиламин
ТФУ	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
Тз	пара-толуолсульфонил; (тозил)
свэжх	сверхэффективная жидкостная хроматография
Х-РКоз	2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

Схемы и методики, описанные ниже, иллюстрируют общие пути синтеза соединений общей формулы (I) изобретения и не предназначены для ограничения. Для специалиста в данной области техники является очевидным, что порядок превращений, проиллюстрированный на схемах, может быть модифицирован различными путями. Таким образом, порядок превращений, проиллюстрированный на схемах, не предназначен для ограничения. Кроме того, взаимопревращение любых заместителей, К¹, К², К³, К⁴, К^5а, К^5Ъ, К⁶, К⁷ или К⁸, можно выполнить перед и/или после иллюстративных преобразований. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Такие реакции включают преобразования, которые вводят функциональности, которые позволяют дальнейшие взаимопревращения заместителей. Подходящие защитные группы и методы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, Т.^. Сгеепе и Р.С.М. Ши1з в Рго1ес11уе Сгоирз ΐπ Огдашс 8уп1йез1з, 3^е издание, ШПеу 1999). Отдельные примеры описываются в последующих параграфах.

Первая реакционная схема представлена ниже.

Схема 1. Синтез соединений общей формулы (I) настоящего изобретения

где К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ принимают значения, определенные для соединений формулы (I), как указано выше, Υ означает атом галогена, как определено выше, и Ζ означает пригодную функциональную группу, с помощью которой К¹ соединения К¹^ может сочетаться путем реакции сочетания с несущим Υ атом углерода соединения (4), тем самым замещая указанный Υ указанным фрагментом К¹. Многие арилгалогениды формулы К²^ могут быть приобретены. Реагенты общей структуры К^-Ζ и К¹^, например, могут представлять собой арилбороновые кислоты или сложные эфиры арилбороновых кислот. Многие такие реагенты общих структур К^-Ζ и К¹^ также доступны для приобретения. Реагенты общих структур К^-Ζ и К¹^ можно получить из арилгалогенидов [см., например, К.Ь. Вййпдз1ау, Т.Е. Вагбе, 8.Ь. ВисЬ\уа1б, Апдеу. Сйеш. 2007, 119, 5455 или Т.Сгаешпд, ЫасйлсЫеп аиз бег Сйеш1е, 1ап 2009, 57, 34].

К^1а можно превратить в К¹ в одну или несколько стадий. Типично, К^1а может быть защищенным фениламином, в особенности -фенил-ЫН-Вос, или фенил-карбоновой кислотой, [-фенил-С(О)ОН] или -фенил-карбоновой кислоты сложным эфиром [-фенил-С(О)О-алкил]. Например, когда К^1а означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -ΝΗ2, его можно ввести в реакцию с соединением общей формулы К^1Ъ-Х (7 а), в которой К^1Ъ означает -С(=О)К⁶, (К⁶ принимает значения, определенные для соединений общей формулы (I) настоящего изобретения, определенных в формуле изобретения), и X

- 14 023766 означает пригодную функциональную группу (например, -ОН, -О-С1-С₆-алкильную группу, или атом галогена), с помощью которой К^1Ъ соединения К^1Ъ-Х (7а) может сочетаться, посредством реакции сочетания, такой как реакция амидного сочетания например, с -ΝΗ₂ заместителем, присоединенным к арильной группе К^1а соединения (7), тем самым замещая указанный X указанным К^1а, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I) настоящего изобретения.

Соединения общей формулы (I) можно синтезировать в соответствии с методиками, изображенными на схеме 1.

Специалист в данной области техники признает, что существует множество известных способов синтеза пригодных 3,4,6-замещенных 5-галогенпиридин-2-иламинов общей формулы (1); некоторые 3,4,6-замещенные 5-галогенпиридин-2-иламины могут быть приобретены.

Соответствующим образом замещенное 5-галоген-пиридин-2-иламинное промежуточное соединение общей формулы (1) превращают в соответствующее промежуточное соединение общей формулы (2) по реакции с пригодным оксикарбонилизотиоцианатом, таким как, например, этоксикарбонилизотиоцианат, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно при комнатной температуре [см., например, М. №иекоуеп, В. Ри11тапп, 8. 8сйтй1, 8уп1йем8 2003, 1643-1652].

Промежуточные соединения общей формулы (2) можно превратить в 6-галоген-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-иламинные промежуточные соединения общей формулы (3) по реакции с пригодным реагентом, например, гидрохлоридом гидроксиламина, в присутствии пригодного основания, такого как, например, ΌΙΡΕΑ, в пригодной системе растворителей, таких как, например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, или смеси таких растворителей, при повышенных температурах, например, 60°С. [см., например, М. Nейекονеη, В. Ри11тапп, 8. 8сйтй1, 8упФе515 2003, 1643-1652].

Промежуточные соединения общей формулы (3) могут вступать в реакцию с пригодными арилгалогенидами, предпочтительно арилбромидами, в присутствии пригодного основания, такого как, например, ΝπΟίΒιι или карбонат цезия, и пригодной каталитической/лигандной системы, такой как, например, Рб₂(бЪа)₃/рац-ВШАР, в пригодном растворителе, таком как ТГФ, толуол, ΌΜΕ, или ΝΜΡ, или смеси таких растворителей при температуре в пределах от комнатной температуры до 200°С, с получением соединения общей формулы (4). Специалист в данной области техники признает, что подходящий выбор реакционных условий, таких как температура, выбор растворителя и каталитической системы имеет решающее значение для подходящей дериватизации по аминогруппе промежуточных соединений общей формулы (3). Промежуточные соединения общей формулы (4) можно превратить в соединения общей формулы (I) по реакции с пригодным реагентом, подобным, например, производному бороновой кислоты, в присутствии пригодной каталитической системы, подобной, например, Рб(ОАс)₂ и Р(оТо1)₃, или Р6С1₂(РРй₃)₂ и РРй₃, и пригодного основания, подобного, например водному карбонату калия, в пригодном растворителе, подобном, например, ТГФ, ΌΜΕ, этанолу или 1-пропанолу, или смесям таких растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно, при температуре кипения используемого растворителя.

В альтернативном пути синтеза соединений общей формулы (I), промежуточные соединения общей формулы (3) могут вступать в реакцию с пригодным реагентом, подобным, например, производному бороновой кислоты, в присутствии пригодной каталитической системы, подобной, например, Рб(ОАс)₂ и Р(оТо1)₃, или Р6С1₂(РРй₃)₂ и РРй₃, и пригодного основания, подобного, например, водному карбонату калия, в пригодном растворителе, подобном, например ТГФ, ΌΜΕ, этанолу или 1-пропанолу, или смесям таких растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно, при температуре кипения используемого растворителя, с получением промежуточных соединений общей формулы (5).

Промежуточные соединения общей формулы (5) можно превратить в соединения общей формулы (I) по реакции с пригодными арилгалогенидами формулы (5а), как определено в настоящей заявке, предпочтительно арилбромидами, или арилтрифторметилсульфонатами или арилнонафторбутилсульфонатами, например, необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, ΝπΟίΒιι или карбонат цезия, и пригодной каталитической/лигандной системы, такой как, например, Рб₂(бЪа)₃/рацВШАР, в пригодном растворителе, таком как, например, ТГФ, толуол, ΌΜΕ, или ΝΜ^, или смеси таких растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до 200°С.

Также, как показано на схеме 1, существует дополнительный альтернативный путь синтеза соединений общей формулы (I). Промежуточные соединения общей формулы (3) можно превратить в промежуточные соединения общей формулы (6) путем реакции сочетания, как описано выше для синтеза промежуточного соединения общей формулы (5), тем самым замещая указанный Υ указанным фрагментом К^1а. Промежуточные соединения общей формулы (6) затем можно превратить в промежуточные соединения общей формулы (7) путем реакции сочетания, как описано выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4). Промежуточные соединения общей формулы (7) затем можно превратить в соединения общей формулы (I) с помощью одного или нескольких дальнейших превращений. Это могут быть модификации, такие как отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специали- 15 023766 сту в данной области техники, например, образование амидной связи, образование мочевины, или образование сульфонамида.

Каждая из схем 2-7, приведенных ниже, иллюстрирует конкретные превращения для синтеза некоторых выбранных соединений в соответствии с общей формулой (I).

Схема 2. Синтез соединений общей формулы (11)

где К², К³, К⁴, К⁵ и К^б принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. Υ означает галоген, как определено в определениях. К^ху означает галоген, гидрокси или С₁-С_б-алкил. а) Реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (5); Ь) реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4); с) удаление Вос-защитной группы с использованием условий, известных специалисту в данной области техники (см., например, Т.^. Огееие и Р.О.М. \УШ5 в Рго1есЦуе Огоирк ίη Огдашс 8уп1Ье818, 3^е издание, \УПеу 1999); ά) условия для образования амидной связи, например, с использованием реагентов сочетания, подобных НАТИ или ТВТИ, и основания, подобного карбонату калия или ЭРЕА, в инертном растворителе, подобном ТГФ, ДМФА, ДХМ или ΝΜΡ.

Схема 3. Синтез соединений общей формулы (12)

где К², К³, К⁴, К⁵ и К^б принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. К^ху означает галоген, гидрокси или С₁-С_б-алкил. а) Условия для образования сульфонамида, например, с использованием сульфонилхлорида и основания, подобного ЭГРЕА, в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ, ДМФА, ДХМ или ΝΜΡ, при температуре в пределах от комнатной температуры до 70°С.

Схема 4. Синтез соединений общей формулы (13)

где К², К³, К⁴, К⁵, К^б и К⁷ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. К^ху означает галоген, гидрокси или С₁-С_б-алкил. а) Условия для образования мочевины, например, с использованием изоцианата в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ, ДМФА, ДХМ или ΝΜΡ, при температуре в пределах от комнатной температуры до 70°С. Альтернативно, можно использовать двухстадийную методику, которая включает реакцию 4-нитрофенилхлороформиата в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ или ДХМ, и основания, подобного пиридину, при температуре в пределах от 0°С до комнатной температуры, с последующей реакцией с амином в инертном растворителе, подобном ТГФ или ДХМ, при температуре в пределах от 0°С до 40°С.

Схема 5. Синтез соединений общей формулы (15)

где К², К³, К⁴, и К⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. К^ху означает галоген, гидрокси или С₁-С_б-алкил. К^ху означает уходящую группу, например,

- 1б 023766 галоген. К^Не‘ означает 3-10-членный гетероциклил, как определено выше, а) Условия для образования амидной связи, например, с использованием реагентов сочетания, подобных, например, НАТИ или ТВТи, и основания, подобного, например, карбонату калия или ΌΣΡΕΑ, в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ, ДМФА, ДХМ или ΝΜΡ. Альтернативно, хлорангидрид кислоты и основание, подобное, например, пиридину, можно использовать в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ или ДХМ. Ь) Реакция с гетероциклическим амином, подобным, например, пиперидину, в полярном растворителе, подобном, например, ДМФА или ΝΜΡ, с использованием основания, подобного, например, карбонату калия, и необязательно с использованием каталитического количества йодида калия.

Схема б. Синтез соединений общей формулы (11)

где К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. К^ху означает галоген, гидрокси или С₁-С_б-алкил. а) Удаление Вос-защитной группы с использованием условий, известных специалисту в данной области техники (см., например, Τ.ν. Огеепе и Ρ.Ο.Μ. \νιιΐ5 в Рго1есйуе Огоир8 ίη Огдашс Зуп1йе818, 3^е издание, \УПеу 1999); Ь) условия для образования амидной связи, например, с использованием реагентов сочетания, подобных например НАТИ или ТВТИ, и основания, подобного, например, карбонату калия или ΌΣΡΕΑ, в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ, ДМФА, ДХМ или ΝΜΡ; с) реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4).

Схема 7. Синтез соединений общей формулы (22)

где К², К³, К⁴, К⁵, К^б и К⁷ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. К^ху означает галоген, гидрокси или С1-Сб-алкил. К ^алкил означает С1-С_б-алкил. а) Реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (5); Ь) образование сложного эфира с использованием условий, известных специалисту в данной области техники (см., например, Т.№. Огеепе и Ρ.Ο.Μ. \νιιΐ8 в Ρ^оίесί^νе Огоирз ίη Огдашс 8уШйе818, 3^е издание, Ш1еу 1999), например, с использованием тионилхлорида в подходящем спирте, при температуре в пределах от комнатной температуры до 100°С; с) реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4); ά) гидролиз сложного эфира с использованием условий, известных специалисту в данной области техники (см., например, IV. Огеепе и Ρ.Ο.Μ. \νιιΐ8 в Ρ^оίесί^νе Огоирз 1п Огдашс Зуп1йе818, 3^е издание, V^1еу 1999), например, гидроксида натрия в смеси ТГФ, метанола и воды при к.т.; е) условия для образования амидной связи, например, использование реагентов сочетания, подобных например НАТИ или ТВТИ, и основания, подобного, например, карбонату калия или ΌΣΡΕΑ, в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ,

- 17 023766

ДМФА, ДХМ или ЯМР.

Соединения и промежуточные соединения, полученные в соответствии со способами изобретения, могут требовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области техники и может существовать несколько путей очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка может не требоваться. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью кристаллизации. В некоторых случаях примеси можно удалить с использованием пригодного растворителя. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью хроматографии, в частности флэшхроматографии, с использованием, например, предварительно укомплектованных картриджей с силикагелем, например, от §ерагЙ8, таким как силикагель ЕокНе® На$Н (хроматография на силикагеле) или силикагель 1§о1и1е® На$Н ΝΗ2 (хроматография на силикагеле с аминофазой), в комбинации с пригодной хроматографической системой, такой как система На$1ипа$1ег II (§ерагЛ) или система 1§о1ега (Вю1аде), и элюентами, такими как, например, градиенты гексан/этилацетат или ДХМ/метанол. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистительного оборудования \Уа1ег$ с детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с онлайн ионизацией электрораспылением в комбинации с пригодной предварительно укомплектованной колонкой с обращенной фазой и элюентами, такими как, например, градиенты воды и ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.

Аналитическую СВЭЖХ-МС осуществляли следующим образом: метод А: система: СВЭЖХ Асцийу (\Уа1ег$) с ΡΌΑ детектором и Vаΐе^8 Ζ0 масс-спектрометром; колонка: Асцийу ВЕН С18 1.7 мкм 2.1x50 мм; температура: 60°С; растворитель А: вода + 0.1 % муравьиная кислота; растворитель В: ацетонитрил; градиент: 99 % А 1 % А (1.6 мин) 1 % А (0.4 мин); поток: 0.8 мл/мин; инжектируемый объем: 1.0 мкл (концентрация образца 0.1мг-1мг/мл); детектирование: ΡΌΑ, диапазон сканирования 210-400 нм - фиксированный и ЕМ (+), диапазон сканирования 170-800 т/ζ.

Названия соединений генерировали с использованием АСЭ/Яате Ва1сН уег. 12.00 или АСЭ/Яате Ва1сН уег. 12.01. Названия соединений в табличном формате генерировали с использованием АСЭ/Яате Ва1сН уег. 12.00.

Синтез промежуточных соединений

Пример промежуточного соединения ЛИЛ этил[(5-бромпиридин-2-ил)карбамотиоил]карбамат

Этоксикарбонилизотиоцианат (16.7 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-амино-5-бромпиридина (20 г) в диоксане (200 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Осаждалось белое твердое вещество. Добавляли гексан (20 мл) и белое твердое вещество собирали путем фильтрования. Выход: 30.4 г указанного в заголовке соединения.

'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-4₆): δ [м.д.]= 1.22 (ΐ, 3Н), 4.19 (ц, 2Н), 8.08 (άά, 1Н), 8.49 (ά, 1Н), 8.57 (Ьг. ά, 1Н), 11.37-12.35 (т, 2Н).

Пример промежуточного соединения ЛИЛ

6-бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин

Хлорид гидроксиламмония (39.8 г) суспендировали в метаноле (200 мл) и этаноле (190 мл) и при к.т. добавляли основание Хюнига (59 мл). Смесь нагревали до 60°С, порциями добавляли Л11.1 (30 г), и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли воду (150 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой и сушили в вакууме. Выход: 19.3 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСОД₆): δ [м.д.]= 6.10 (5, 2Н), 7.28 (άά, 1Н), 7.51 (άά, 1Н), 8.88 (άά, 1Н).

Пример промежуточного соединения Λΐ2.1

4-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Я-циклопропилбензамид

К перемешиваемому раствору 426 мг (2 ммоль) Λΐ1.2 в ТГФ (30 мл), при к.т. в микроволновом реакторе добавляли 615 мг (3 ммоль, 1.5 экв.) [4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил]бороновой кислоты, 163 мг (0.2 ммоль, 0.1 экв.) Ρά(άррί)С1₂ и 6 мл раствора карбоната калия (1М в воде, 3 экв.). Раствор нагревали при 150°С в течение 120 мин при микроволновом облучении. После охлаждения, раствор фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 49.9 мг (8.5%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС: в.у. = 0.69 мин.; т/ζ (Е§+) 294.3 [МН+]; требуемая М = 293.3.

- 18 023766

Пример промежуточного соединения Ш2. 1 трет-бутил [4-(2 -амино [1,2,4] триазоло [1,5-а] пиридин-6 -ил) фенил] карбамат ь V

Н,С СН, оу

К перемешиваемому раствору Σηί1.2 (5.82 г) в 1-пропаноле (400 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (41 мл), {4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]фенил}бороновую кислоту (8.6 г), трифенилфосфин (150 мг) и РДС1₂(РРЬ₂)₂ (1.9 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, растворитель удаляли в вакууме, добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 7.2 г.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.]= 1.27-1.55 (т, 9Н), 5.99 (5, 2Н), 7.26 (άά, 1Н), 7.48-7.55 (т, 2Н), 7.55-7.62 (т, 2Н), 7.69 (άά, 1Н), 8.78 (άά, 1Н), 9.44 (5, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш2.2

6-(4-аминофенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин

К перемешиваемой суспензии ШЛИ (7.05 г) в ДХМ (210 мл) добавляли ТФУ (66 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме. До достижения значения рН 10 добавляли насыщенный раствор карбоната калия, и смесь три раза экстрагировали с помощью ДХМ и метанола (10:1). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 4.6 г указанного в заголовке соединения.

'Н-ЯМР (200МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 5.26 (5, 2Н), 5.95 (5, 2Н), 6.64 (ά, 2Н), 7.29-7.45 (т, 2Н), 7.64 (άά, 1Н), 8.60-8.70 (т, 1Н).

Пример промежуточного соединения Σηί2.2 ^[4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-фенилацетамид

К перемешиваемой суспензии Ш2.2 (1.09 г) в ДМФА (45 мл) добавляли карбонат калия (2.2 г), фенилуксусную кислоту (791 мг) и ТВТи (2.1 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 870 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.]=2.67 (5, 2Н), 6.04 (5, 2Н), 7.22-7.28 (т, 1Н), 7.20-7.27 (т, 4Н),

7.40 (άά, 1Н), 7.62-7.72 (т, 4Н), 7.74 (άά, 1Н), 8.84 (άά, 1Н), 10.21 (5, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш2.4 ^[4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид

К перемешиваемому раствору Ш2.2 (8.80 г) в ТГФ (475 мл) добавляли основание Хюнига (7.4 мл), (4-фторфенил)уксусную кислоту (6.62 г), и НАТи (16.2 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли воду и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали метанолом и диэтиловым эфиром, и сушили в вакууме с получением 10.6 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (200МГц, ДМСО-άβ): δ [м.д.]= 2.62 (5, 2Н), 6.01 (5, 2Н), 7.02-7.19 (т, 2Н), 7.27-7.41 (т, 2Н), 7.58-7.79 (т, 5Н), 8.80 (άά, 1Н), 10.26 (5, 1Н).

Пример промежуточного соединения Σηί2.5 ^[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-циклопропилацетамид „А,

ΧΙΧΌ^-1 <1 а

К перемешиваемому раствору Ση!2.2 (2.0 г) в ТГФ (95 мл) добавляли основание Хюнига (2.75 мл), циклопропилуксусную кислоту (1.65 г) и НАТИ (6.1 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. До- 19 023766 бавляли воду, и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и метанолом, и сушили в вакууме с получением 3.08 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.]= 0.12-0.21 (т, 2Н), 0.39-0.50 (т, 2Н), 0.93-1.15 (т, 1Н), 2.19 (ά, 2Н), 6.00 (Ьг. 5, 2Н), 7.37 (ά, 1Н), 7.56-7.78 (т, 5Н), 8.80 (ά, 1Н), 9.88 (5, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п13.6 ^[4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(2,4-дифторфенил)ацетамид

К перемешиваемому раствору 1п13.2 (1.50 г) в ДМФА (135 мл) добавляли карбонат калия (4.6 г), (2,4-дифторфенил)уксусную кислоту (2.29 г), и НАТИ (5.06 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч. Добавляли воду, и смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали метанолом и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой давала 692 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-а₆): δ [м.д.]= 3.71 (5, 2Н), 6.00 (5, 2Н), 7.03 (ΐά, 1Н), 7.19 (ίά, 1Н), 7.31-7.50 (т, 2Н), 7.57-7.77 (т, 5Н), 8.81 (ά, 1Н), 10.29 (5, 1Н).

Исходя из !п13.2. промежуточные соединения 1Ш3.7 и 1п(3.8 получали аналогично методикам, описанным выше.

Пример промежуточного соединения !п13.7 ^[4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фтор-3-метилфенил)ацетамид

Пример промежуточного соединения !п13.8.

^[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-(4-хлорфенил)ацетамид

С1

Пример промежуточного соединения !п14.1

-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)бензойная кислота

К перемешиваемому раствору 1пИ.2 (7.0 г) в 1-пропаноле (480 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (48 мл), 3-карбоксифенилбороновую кислоту (10.7 г), трифенилфосфин (177 мг) и ΡάΟ₂(ΡΡ1ι₃,)₂ (2.26 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляли воду (1000 мл) и смесь промывали этилацетатом (1000 мл). До достижения значения рН 5 к водной фазе добавляли 4н. раствор соляной кислоты. Осажденное белое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и этанолом и сушили в вакууме. Выход: 7.3 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.]= 6.11 (Ьг. 5., 2Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.56-7.68 (т, 1Н), 7.79 (άά, 1Н), 7.90-8.04 (т, 2Н), 8.21 (5, 1Н), 8.88-9.07 (т, 1Н), 13.13 (Ьг. 5., 1Н).

Пример промежуточного соединения 1Ш5.1

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензойная кислота

К перемешиваемому раствору 1пИ.2 (10.0 г) в 1-пропаноле (470 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (70 мл), 4-карбоксифенилбороновую кислоту (10.3 г), трифенилфосфин (1.23 г) и ΡάΟ₃(ΡΡ1ι₂)₃ (3.30 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (1.0 л), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x400 мл). До достижения значения рН 5 к водной фазе добавляли 1 н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и этанолом и сушили в вакууме с получением 9.55 г указанного в заголовке соединения.

- 20 023766 ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а_б): δ [м.д.]= б.12 (Ьг. к., 2Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.7б-7.87 (т, 3Н), 7.98 (ά, 2Н), 8.98 (ά, 1Н), 12.99 (Ьг. к., 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш:5.2

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-^(4-фторбензил)бензамид

Суспензию т;5.1 (1.0 г) в ДМСО (20 мл) и ДМФА (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. При 50°С к перемешиваемой суспензии добавляли карбонат калия (2.72 г), 1-(4-фторфенил)метанамин (0.бб г) и ТВТИ (1.77 г). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Добавляли воду (б00 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 20 мин. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и этанолом и гексаном, и сушили в вакууме с получением 1.29 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.]= 4.44 (ά, 2Н), б.08 (к, 2Н), 7.08-7.1б (т, 2Н), 7.34 (άά, 2Н),

7.41 (άά, 1Н), 7.78-7.8б (т, 3Н), 7.97 (ά, 2Н), 8.91-8.99 (т, 1Н), 9.1б (1, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш:5.3

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-^бензилбензамид

К перемешиваемому раствору Ш;5.1 (4.0 г) в 1-пропаноле (280 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (28 мл), [4-(бензилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (б.2 г), трифенилфосфин (0.25 г) и ΡάΟ₂(ΡΡΗ₃)₂ (0.бб г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и этанолом и сушили в вакууме с получением б.09 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСОк_б): δ [м.д.]=4.47 (ά, 2Н), б.08 (к, 2Н), 7.1б-7.25 (т, 1Н), 7.2б-7.33 (т, 4Н),

7.41 (άά, 1Н), 7.75-8.02 (т, 5Н), 8.97 (άά, 1Н), 9.10 (1, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш:5.4

4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-б-ил)-^(циклопропилметил)бензамид

К перемешиваемой суспензии т;5.1 (3.0 г) в ТГФ (80 мл) добавляли основание Хюнига (2.42 мл), 1циклопропилметанамин (1.03 г) и ТВТИ (4.55 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 11 ч. Добавляли воду, и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и метанолом, и сушили в вакууме с получением 1.45 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЦ_б): δ [м.д.]= 0.14-0.2б (т, 2Н), 0.32-0.47 (т, 2Н), 0.91-1.10 (т, 1Н), 3.13 (1, 2Н), 0.02-0.13 (т, 2Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.7б-7.85 (т, 3Н), 7.87-7.99 (т, 2Н), 8.59 (1, 1Н), 8.9б (ά, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш:5.5

4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-б-ил)-^(циклопентилметил)бензамид

К перемешиваемой суспензии ^15.1 (5.0 г) в ДМФА (100 мл) добавляли карбонат калия (13.б г), гидрохлорид 1-циклопентилметанамина (5.4 г) и НАТИ (12.7 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1б ч. Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (10:1). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 3.9 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО^_б): δ [м.д.]= 1.22 (άά, 2Н), 1.30-1.74 (т, бН), 2.03-2.21 (т, 1Н), 3.17 (1, 2Н), б.08 (к, 2Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.71-7.9б (т, 5Н), 8.51 (1, 1Н), 8.9б (к, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш:5.б

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-^(2,4-дифторбензил)бензамид

- 21 023766

Исходя из Ιηΐ5.1 и 2,4-дифторбензиламина, пример промежуточного соединения Ιηΐ5.6 получали аналогично методике получения примера промежуточного соединения Ιηΐ5.5.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 4.50 (ά, 13Н), 6.12 (δ, 2Н), 7.07 (1б, 1Н), 7.19-7.28 (т, 1Н), 7.39-7.47 (т, 2Н), 7.82-7.90 (т, 3Н), 7.99 (б, 2Н), 9.01 (б, 1Н), 9.11 (1, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ5.7

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-^(3,4-дифторбензил)бензамид

Исходя из Ιηΐ5.1 и 3,4-дифторбензиламина, пример промежуточного соединения Ιηΐ5.7 получали аналогично методике получения примера промежуточного соединения Ιηΐ5.5.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 4.48 (б, 2Н), 6.08 - 6.14 (т, 2Н), 7.18 (ббб, 1Н), 7.34 - 7.48 (т, 3Н), 7.81 - 7.92 (т, 3Н), 7.99 (б, 2Н), 9.01 (б, 1Н), 9.16 (1, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ5.8

4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-^(3 -фторбензил)бензамид

Исходя из Ιηΐ5.1 и 3-фторбензиламина, пример промежуточного соединения Ιηΐ5.8 получали аналогично методике получения примера промежуточного соединения Ιηΐ5.5.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 4.51 (б, 6Н), 6.12 (5, 2Н), 7.07 (ΐ, 1Н), 7.11-7.22 (т, 2Н), 7.33-7.42 (т, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.81-7.92 (т, 3Н), 8.03 (б, 2Н), 9.01 (5, 1Н), 9.29 (ΐ, 1Н).

Исходя из Ιηΐ5.1 промежуточные соединения Ιηΐ5.9 и 1ηΐ5.10 получали аналогично методикам, описанным выше.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ5.9

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-^(4-хлорбензил)бензамид

Пример промежуточного соединения Ιηΐ5.10

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-^(4-метилбензил)бензамид

Пример промежуточного соединения Ιηΐ6.1

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота

К перемешиваемому раствору Ιηΐ1.2 (4.45 г) в 1-пропаноле (150 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (31 мл), 4-карбокси-3-фторфенилбороновую кислоту (3.92 г), трифенилфосфин (0.55 г) и РбС1₂(РРЬ₃)₂ (1.50 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (800 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). До достижения значения рН 3 к водной фазе добавляли 1 н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, этанолом и эфиром, и сушили в вакууме с получением 3.10 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 6.13 (5, 2Н), 7.41 (б, 1Н), 7.59-7.96 (т, 4Н), 9.06 (5, 1Н), 13.24 (Ъг. 5., 1Н).

- 22 023766

Пример промежуточного соединения Ιηΐ6.2

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-фтор-Ы-(4-фторбензил)бензамид

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ6.1 (1.6 г) в ДМФА (60 мл) добавляли молекулярные сита (4А), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч. К перемешиваемой смеси добавляли карбонат калия (4.1 г), 1-(4фторфенил)метанамин (1.14 г) и НАТИ (3.35 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования. Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (10:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 0.55 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 4.43 (6, 2Н), 6.11 (5, 2Н), 7.10-7.18 (т, 2Н), 7.32-7.38 (т, 2Н), 7.41 (66, 1Н), 7.64-7.78 (т, 3Н), 7.83 (66, 1Н), 8.84-8.91 (т, 1Н), 9.03 (6, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ7.1

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-метилбензойная кислота

К перемешиваемому раствору Ιηΐ1.2 (1.45 г) в 1-пропаноле (65 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (10 мл), 4-карбокси-3-метилфенилбороновую кислоту (1.22 г), трифенилфосфин (0.17 г) и Р6С1₂(РРЬ₃)₂ (0.35 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). До достижения значения рН 5 к водной фазе добавляли 1н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, этанолом и эфиром, и сушили в вакууме с получением 0.8 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 2.57 (5, 3Н), 6.37 (Ьг. 5., 2Н), 7.52 (6, 1Н), 7.65 (66, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.89 (6, 1Н), 7.95 (66, 1Н), 9.06 (6, 1Н), 12.87 (Ьг. 5., 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ7.2

4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-Ы-(4-фторбензил)-2-метилбензамид

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ7.1 (0.425 г) в ДМФА (12 мл) добавляли карбонат калия (1.1 г), 1(4-фторфенил)метанамин (0.31 г) и НАТИ (1.21 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 60 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 0.58 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 2.37 (5, 3Н), 4.39 (6, 2Н), 6.05 (5, 2Н), 7.14 (ΐ, 2Н), 7.28-7.46 (т, 4Н), 7.50-7.66 (т, 2Н), 7.76 (6, 1Н), 8.74-8.99 (т, 2Н).

Исходя из Ιηΐ7.1 промежуточное соединение Ιηΐ7.3 получали аналогично методикам, описанным выше.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ7.3.

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Ы-(2,4-дифторбензил)-2-метилбензамид

Пример промежуточного соединения Ιηΐ8.1

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-хлорбензойная кислота

К перемешиваемому раствору Ιηΐ1.2 (2.0 г) в 1-пропаноле (100 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (15 мл), 4-карбокси-3-хлорфенилбороновую кислоту (1.92 г), трифенилфосфин (0.25 г) и

- 23 023766

РбС1₂(РРЬ₃)₂ (0.бб г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). До достижения значения рН 5 к водной фазе добавляли 1н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, этанолом и эфиром, и сушили в вакууме с получением 1.б г указанного в заголовке соединения.

'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= б.13 (Ьг. 5., 2Н), 7.41 (б, 1Н), 7.73-7.88 (т, 3Н), 7.92 (б, 1Н), 9.04 (б, 1Н), 13.37 (Ьг. 5., 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ8.2

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-2-хлор-^(4-фторбензил)бензамид

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ8.1 (0.425 г) в ДМФА (12 мл) добавляли карбонат калия (1.1 г), 1(4-фторфенил)метанамин (0.38 г) и НАТИ (1.40 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли дополнительный 1-(4-фторфенил)метанамин (95 мг) и НАТИ (280 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1б ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин, и смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (10:1).

Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 0.38 г указанного в заголовке соединения.

'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 4.42 (б, 2Н), б.10 (Ьг. 5, 2Н), 7.09-7.20 (т, 2Н), 7.33-7.43 (т, 3Н), 7.50 (б, 1Н), 7.77 (ббб, 2Н), 7.89 (б, 1Н), 8.94-9.0б (т, 2Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ9.1

4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил)-2-метоксибензойная кислота

К перемешиваемому раствору Ιηΐ1.2 (0.52 г) в 1-пропаноле (24 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (3.б мл), 4-карбокси-3-метоксифенилбороновую кислоту (0.48 г), трифенилфосфин (б3 мг) и РбС1₂(РРЬ₃)₂ (170 мг). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). До достижения значения рН 4 к водной фазе добавляли 2н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, этанолом и эфиром, и сушили в вакууме с получением 4бб мг указанного в заголовке соединения.

'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б_б, детектированные сигналы): δ [м.д.]= 3.98 (5, 3Н), 4.4б (б, 2Н), б.08 (5, 2Н), 7.07-7.18 (т, 2Н), 7.29-7.47 (т, 5Н), 7.75-7.88 (т, 2Н), 8.72 (ΐ, 1Н), 9.03 (бб, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ9.2

4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-б-ил)-^(4-фторбензил)-2-метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ9.1 (0.30 г) в ДМФА (8.5 мл) добавляли карбонат калия (0.73 г), 1(4-фторфенил)метанамин (0.20 г) и НАТИ (0.80 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1б ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли дихлорметан и метанол (10:1) и полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (10:1). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 0.3б г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 3.98 (5, 3Н), 4.4б (б, 2Н), б.08 (5, 2Н), 7.07-7.18 (т, 2Н), 7.297.47 (т, 5Н), 7.75-7.88 (т, 2Н), 8.72 (ΐ, 1Н), 9.03 (бб, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.1 метил 4-бром-3-метоксибензоат

К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-гидроксибензоата (10.0 г) в ДМФА (50 мл) добавляли карбонат калия (17.9 г) и подметан (9.2 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли этилацетат и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида на- 24 023766 трия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 10 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 3.82 (5, 3Н), 3.87 (5, 3Н), 7.41 (бб, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 7.б7 (б,

1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.2 4-бром-3-метоксибензойная кислота

К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-метоксибензоата (11.2 г) в ТГФ (130 мл), метаноле (45 мл) и воде (45 мл) добавляли 1М раствор гидроксида лития в воде (140 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду, и до достижения значения рН 4 добавляли 1н. соляную кислоту при охлаждении на ледяной бане. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением 10.1 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 3.87 (5, 3Н), 7.42 (бб, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.б8 (б, 1Н), 13.21 (Ъг. 5., 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.3

4-бром-Ы-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.б5 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (0.98 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (40 мл). Добавляли основание Хюнига (3.7 мл) и 2аминоэтанол (0.б5 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли смесь этилацетата и метанола (100:1), и реакционную смесь промывали полунасыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме.

Хроматография на силикагеле давала 1.87 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ [м.д.]= 2.75 (Ъг. 5., 1Н), 3.5б-3.б7 (т, 2Н), 3.75-3.89 (т, 2Н), 3.93 (5, 3Н), б.74 (Ъг. 5., 1Н), 7.12 (бб, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.55 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.4

4-бром-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.5 г) в ДХМ (30 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (1.05 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (40 мл). Добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (1.7 г), и смесь перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 1.45 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 1.0б (5, бН), 3.17-3.24 (т, 2Н), 3.88 (5, 3Н), 4.52 (5, 1Н), 7.3б (бб, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.б3 (б, 1Н), 8.34 (ΐ, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.5

4-бром-Ы-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамид

К перемешиваемому раствору 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.7 г) в ДХМ (22 мл) и ДМФА (1.0 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (1.19 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 0.5 ч. Раство- 25 023766 ритель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (30 мл) и добавляли 2-амино-2-метилпропан-1-ол (1.93 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 1.90 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]=1.27 (к, 6Н), 3.48 (б, 2Н), 3.87 (к, 3Н), 4.85 (!, 1Н), 7.30 (бб, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.57-7.62 (т, 2Н).

Пример промежуточного соединения 1п!10.6 4-бром-Ы-(2-этоксиэтил)-3-метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.55 г) в ДХМ (40 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (0.92 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (40 мл). Добавляли основание Хюнига (3.4 мл) и 2этоксиэтанамин (0.89 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Перекристаллизация остатка из диизопропилового эфира и циклогексана давала 1.8 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ [м.д.]= 1.22 (!, 3Н), 3.54 (φ 2Н), 3.58-3.68 (т, 4Н), 3.95 (к, 3Н), 6.53 (Ъг. к., 1Н), 7.12 (бб, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 7.58 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п!10.7

4-бром-3-метокси-Ы-метил-Ы-[2-(метиламино)этил]бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (2.0 г) в ДХМ (150 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (1.4 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (40 мл). Эту смесь при 0°С медленно добавляли к раствору Ы,Ы'-диметилэтан-1,2-диамина (2.24 г) в ДХМ (40 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли 4н. водную соляную кислоту (100 мл), и смесь промывали с помощью ДХМ. До достижения значения рН 8 к водной фазе добавляли водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.25 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 2.28 (Ъг. к., 3Н), 2.69 (Ъг. к., 2Н), 2.96 (к, 3Н), 3.05 (Ъг. к., 1Н), 3.39 (Ъг. к., 2Н), 3.90 (к, 3Н), 6.91 (бб, 1Н), 7.12 (б, 1Н), 7.61 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п!10.8

Ы-{2-[ацетил(метил)амино] этил}-4 -бром-3 -метокси-Ν -метилбензамид

К перемешиваемому раствору 1п!10.7 (720 мг) в ДХМ (15 мл) добавляли пиридин (580 мкл) и ацетилхлорид (340 мкл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.94 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-б₆, 80°С, выбранные сигналы): δ [м.д.]= 3.90 (к, 3Н), 6.87 (бб, 1Н), 7.07 (Ъг. к., 1Н), 7.62 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п!10.9 трет-бутил {2-[(4-бром-3-метоксибензоил)(метил)амино]этил}метилкарбамат

- 26 023766

К перемешиваемому раствору ^110.7 (890 мг) в ДХМ (35 мл) добавляли основание Хюнига (1.5 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (775 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.0 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-Д₆, 80°С): δ [м.д.]= 1.37 (5, 9Н), 2.70 (Ьг. 5., 3Н), 2.95 (5, 3Н), 3.35 (Ьг. 5., 2Н), 3.48 (Ьг. 5., 2Н), 3.88 (5, 3Н), 6.85 (ДД, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 7.59 (Д, 1Н).

Пример промежуточного соединения ЬиЮ.К)

1-бром-2-метокси-4-(метилсульфанил)бензол

К перемешиваемому раствору 1-бром-4-фтор-2-метоксибензола (4.0 г) в ДМФА (40 мл) добавляли метантиолят натрия (2.76 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и при 85°С в течение 2 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 280 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 2.46 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 6.74 (ДД, 1Н), 6.91 (Д, 1Н), 7.44 (Д,

1Н).

1-бром-2-метокси-4-(метилсульфанил)бензол

К перемешиваемому раствору 1-бром-4-фтор-2-метоксибензола (10.0 г) в ДМФА (100 мл) добавляли метантиолят натрия (4.44 г). Смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли метилйодид (4.55 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. и добавляли дополнительный метантиолят натрия (4.44 г). Смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли метилйодид (4.55 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 6.2 г указанного в заголовке соединения в виде 2:1 смеси с исходным веществом. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример промежуточного соединения 01110.11

1-бром-2-метокси-4-(метилсульфонил)бензол

К перемешиваемому раствору 01110.10 (265 мг) в хлороформе (10 мл) добавляли 3хлорбензолкарбопероксовую кислоту (тСРВА) (890 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 252 мг указанного в заголовке соединения.

1Н).

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 3.22 (5, 3Н), 3.93 (5, 3Н), 7.39 (ДД, 1Н), 7.50 (Д, 1Н), 7.84 (Д,

Пример промежуточного соединения 01110.12

4-бром-3-метокси^-(2,2,2-трифторэтил)бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (2.0 г) в ТГФ (100 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтиламин (1.26 г), НАТи (3,87 г), и ЭША (1.7 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.57 г

- 27 023766 указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 3.92 (5, 3Η), 4.11 (цб, 2Н), 7.43 (бб, 1Η), 7.56 (б, 1Η), 7.72 (б, 1Η), 9.19 (ΐ, 1Η).

Пример промежуточного соединения !п110.13 4-бром-3-метокси^-[2-(метилсульфонил)этил]бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.0 г) в ТГФ (50 мл) добавляли гидрохлорид 2-(метилсульфонил)этанамина (1.09 г), НАТИ (1.97 г), и ЭША (0.89 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 809 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.] = 3.04 (5, 3Н), 3.38 (ΐ, 2Н), 3.63 - 3.72 (т, 2Н), 3.90 (5, 3Н), 7.36 (бб, 1Н), 7.51 (б, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 8.84 (ΐ, 1Н).

Пример промежуточного соединения ШП метил 4-бром-3-этоксибензоат

К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-гидроксибензоата (6.4 г) в ДМФА (35 мл) добавляли карбонат калия (11.5 г) и йодэтан (6.48 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 5.7 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.34 (ΐ, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 4.14 (ц, 2Н), 7.42 (бб, 1Н), 7.48 (б, 1Н), 7.70 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш;11.2

4-бром-3-этоксибензойная кислота

К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-этоксибензоата (17.3 г) в ТГФ (180 мл), метаноле (60 мл) и воде (60 мл) добавляли 1М раствор гидроксида лития в воде (200 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и до достижения значения рН 4 добавляли 1н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой. Твердое вещество растворяли в ДХМ и метаноле (10:1). Раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с эфиром давало 15.4 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.34 (ΐ, 3Н), 4.13 (ц, 2Н), 7.40 (бб, 1Н), 7.48 (б, 1Н), 7.67 (б, 1Н), 13.17 (Ъг. 5., 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш;11.3

4-бром-^трет-бутил-3-этоксибензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (2.5 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДМФА (0.8 мл) и оксалилхлорид (1.42 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (50 мл). Добавляли основание Хюнига (5.3 мл) и 2метилпропан-2-амин (1.13 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), и реакционную смесь промывали полунасыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Перекристаллизация остатка из изопропанола давала 2.4 г указанного в заголовке соединения.

- 28 023766

Ή-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ [м.д.]= 1.38-1.54 (т, 12Н), 4.15 (ц, 2Н), 5.94 (Ьг. 8., 1Н), 7.01 (άά, 1Н), 7.37 (ά, 1Н), 7.52 (ά, 1Н).

Пример промежуточного соединения т;11.4 4-бром-3 -этокси-Ν -этилбензамид 101,3

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (3.0 г) в ДХМ (35 мл) добавляли ДМФА (0.1 мл) и оксалилхлорид (2.0 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (30 мл). Добавляли этанамин (1.б г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.7 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-άβ): δ [м.д.]= 1.08 (ί, 3Н), 1.34 (ί, 3Н), 3.17-3.29 (т, 2Н), 4.13 (ц, 2Н), 7.32 (άά, 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.б2 (ά, 1Н), 8.51 (ί, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш;11.5

4-бром-3-этокси-№(2-гидроксиэтил)бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.б5 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (1.45 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (50 мл). Добавляли основание Хюнига (3.5 мл) и 2аминоэтанол (0.б2 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1б ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.3 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-άβ): δ [м.д.]= 1.34 (ί, 3Н), 3.20 - 3.33 (т, 2Н), 3.40 - 3.53 (т, 2Н), 4.13 (ц, 2Н), 4.71 (ί, 1Н), 7.33 (άά, 1Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.б2 (ά, 1Н), 8.50 (ί, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш;11.б

4-бром-3-этокси-№(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.8 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДМФА (0.1 мл) и оксалилхлорид (1.19 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (25 мл). Добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (1.93 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия.

Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.8 г указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (300МГц, ДМСОШ_б): δ [м.д.]= 1.0б (8, бН), 1.34 (ί, 3Н), 3.21 (ά, 2Н), 4.14 (ц, 2Н), 4.51 (8, 1Н), 7.35 (άά, 1Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.б2 (ά, 1Н), 8.32 (ί, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш;11.7

4-бром-3 -этокси-№( 1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.7 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (1.50 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (50 мл). Добавляли основание Хюнига (3.б мл) и 2-амино-2метилпропан-1-ол (0.98 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1б ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат и метанол (100:1), и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и

- 29 023766 растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.66 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.27 (з, 6Н), 1.34 (ΐ, 3Н), 3.44-3.51 (т, 2Н), 4.13 (ц, 2Н), 4.84 (1, 1Н), 7.29 (бб, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.57 (Ъг. 5, 1Н), 7.59 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения

К перемешиваемому раствору 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.0 г) в ТГФ (50 мл) добавляли основание Хюнига (0.82 мл), диэтиламин (0.50 мл) и НАТИ (1.83 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли смесь этилацетата и гексана (3:1), и реакционную смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 850 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ [м.д.]= 0.98-1.34 (т, 6Н), 1.47 (1, 3Н), 3.10-3.67 (т, 4Н), 4.11 (Я, 2Н), 6.80 (бб, 1Н), 6.89 (б, 1Н), 7.54 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения т;11.9

4-бром-3-этокси-Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил)бензамид

К перемешиваемому раствору 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (0.83 г) в ТГФ (25 мл) добавляли основание Хюнига (0.68 мл), 2-этокси-Ы-этилэтанамин (0.50 мл) и НАТИ (1.51 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 870 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 0.90 -1.15 (т, 3Н), 1.31 (1, 3Н), 3.09 - 3.59 (т, 9Н), 4.09 (ц, 2Н), 6.80 (б, 1Н), 7.02 (Ъг. б, 1Н), 7.57 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения тМ’.Ю

4-бром-3-этокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-метилбензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.5 г) в ДХМ (45 мл) добавляли ДМФА (0.1 мл) и оксалилхлорид (1.01 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (25 мл). Добавляли 2-(метиламино)этанол (1.38 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с последующей хроматографией на силикагеле с аминофазой давала 1.3 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.32 (1, 3Н), 2.82-2.98 (т, 3Н), 3.15-3.63 (т, 4Н), 4.02-4.14 (т, 2Н), 4.71-4.84 (т, 1Н), 6.85 (бб, 1Н), 6.98-7.13 (т, 1Н), 7.51-7.63 (т, 1Н).

Пример промежуточного соединения Σπΐ’’. 11

4-бром-Ы-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3 -этокси-Ы-метилбензамид

К перемешиваемому раствору ^110.10 (1.3 г) в ТГФ (15 мл) добавляли основание Хюнига (0.88 мл), имидазол (30 мг) и трет-бутил(хлор)диметилсилан (0.78 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч.

- 30 023766

Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.45 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= -0.13-0.11 (т, бН), 0.81 (б, 9Н), 1.31 (ΐ, 3Н), 2.92 (Ъг. 5., 3Н), 3.29-3.82 (т, 4Н), 4.08 (д, 2Н), б.75-б.90 (т, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.48-7.бб (т, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ11.12 4-бром-3-этокси-Ы-[2-(метилсульфонил)этил]бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.1 г) в ТГФ (53 мл) добавляли гидрохлорид 2-(метилсульфонил)этанамина (1.13 г), НАТИ (2.05 г), и ΌΕΑ (0.92 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 808 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.] = 1.38 (ΐ, 3Н), 3.03 (5, 3Н), 3.38 (ΐ, 2Н), 3.01-3.71 (т, 2Н), 4.1б (д, 2Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.49 (б, 1Н), 7.б9 (б, 1Н), 8.82 (ΐ, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ11.13

1-бром-2-этокси-4-фторбензол

К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (5.0 г) в ДМФА (30 мл) добавляли карбонат калия (10.8 г) и йодэтан (б.12 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1б ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду, и смесь экстрагировали смесью этилацетата и гексана (3:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме, с получением 5.0б г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 1.31 (ΐ, 3Н), 4.08 (д, 2Н), б.71 (ϊ6, 1Н), 7.00 (бб, 1Н), 7.55 (бб,

1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ11.14 1-бром-2-этокси-4-(метилсульфанил)бензол

К перемешиваемому раствору 1-бром-2-этокси-4-фторбензола (2.0 г) в ДМФА (20 мл) добавляли метантиолят натрия (1.бб г). Смесь перемешивали в течение 2 ч. при б5°С. Смесь охлаждали до к.т. и добавляли этилйодид (1.3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.б5 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 1.24-1.3б (т, 3Н), 2.45 (5, 3Н), 4.08 (д, 2Н), б.73 (бб, 1Н), б.89 (б, 1Н), 7.43 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ11.15

1-бром-2-этокси-4-(метилсульфонил)бензол

К перемешиваемому раствору Ιηΐ11.14 (1.б5 г) в хлороформе (б5 мл) добавляли 3хлорбензолкарбопероксовую кислоту (тСРВА) (4.49 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1б ч. При охлаждении на ледяной бане добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0.2М раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.35 г указанного в заголовке соединения.

- 31 023766 ’Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЦ_б): δ [м.д.]= 1.35 (1, 3Н), 3.22 (к, 3Н), 4.20 (д, 2Н), 7.37 (άά, 1Н), 7.48 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш;11.1б 1-бром-2-этокси-4-(этилсульфанил)бензол

К перемешиваемому раствору 1-бром-4-фтор-2-этоксибензола (2.0 г) в ДМФА (19 мл) добавляли этантиолят натрия (1.бб г). Смесь перемешивали при б5°С в течение 2 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.02 г указанного в заголовке соединения. ’Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЦ_б): δ [м.д.]= 1.20 (1, 3Н), 1.30 (1, 3Н), 2.9б (ср 2Н), 4.08 (д, 2Н), б.77 (άά, 1Н), б.92 (ά, 1Н), 7.44 (ά, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш;11.17

1-бром-2-этокси-4-(этилсульфонил)бензол

К перемешиваемому раствору т;11.1б (2.0 г) в хлороформе (75 мл) добавляли 3хлорбензолкарбопероксовую кислоту (тСΡВА) (5.15 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. При охлаждении на ледяной бане добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0.2М раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.71 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^_б): δ [м.д.]= 1.07 (1, 3Н), 1.35 (1, 3Н), 3.31 (д, 2Н), 4.20 (д, 2Н), 7.33 (άά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш;12.1 метил 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензоат

К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-гидроксибензоата (2.5 г) в ацетонитриле (0.5 мл) и ДМФА (10 мл) в пробирке для микроволновой печи добавляли карбонат калия (2.93 г) и 2,2,2трифторэтил трифторметансульфонат (2.79 г). Смесь нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме.

Перекристаллизация остатка из этанола давала 1.2 г указанного в заголовке соединения. Маточный раствор концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с аминофазой с последующей перекристаллизацей из метанола и воды с получением дополнительных 0.б4 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ [м.д.]= 3.93 (к, 3Н), 4.47 (д, 2Н), 7.5б (ά, 1Н), 7.58-7.70 (т,2Н).

Пример промежуточного соединения Σηί12.2

4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота

он

К перемешиваемому раствору т;12.1 (1.83 г) в ТГФ (30 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли 1Μ раствор гидроксида лития в воде (18 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и до достижения значения рН 4 добавляли 2 н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой. Твердое вещество суспендировали с толуолом, и концен- 32 023766 трировали в вакууме. Растирание остатка с гексаном давало 1.6 г указанного в заголовке соединения. ¹НЯМР (300МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.]= 4.95 (ф 2Н), 7.51 (άά, 1Н), 7.65 (ά, 1Н), 7.74 (ά, 1Н), 13.29 (Ьг.5., 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п(12.3 4-бром-^(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

К перемешиваемой суспензии !п112.2 (1.53 г) в ДХМ (35 мл) добавляли ДМФА (0.4 мл) и оксалилхлорид (0.97 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч.

Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (25 мл). Добавляли основание Хюнига (2.7 мл) и 2-аминоэтанол (0.47 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.50 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.]= 3.24-3.35 (т, 2Н), 3.42-3.52 (т, 2Н), 4.73 (ί, 1Н), 4.89 (ф 2Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.62 (ά, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 8.50 (ί, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п(12.4

4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (2.0 г) в ТГФ (100 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтиламин (0.99 г), НАТИ (3.05 г), и Э1ЕА (1.03 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.42 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 4.13 ^ά, 2Н), 4.95 (ф 2Н), 7.52 (άά, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.79 (ά, 1Н), 9.17 (ί, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п(12.5

4-бром-^(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (1.8 г) в ТГФ (70 мл) добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (0.85 г), НАТЫ (2.75 г), и Э1ЕА (1.23 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.97 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 1.31 (5, 6Н), 3.52 (ά, 2Н), 4.88 (ί, 1Н), 4.94 (ф 2Н), 7.43 (άά, 1Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.70 (ά, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п(12.6

4-бром-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (1.8 г) в ТГФ (70 мл) добавляли 2-амино-2-метилпропан-1-ол (0.85 г), НАТИ (2.75 г), и Э1ЕА (1.23 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.2 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 1.10 (5, 6Н), 3.26 (ά, 2Н), 4.56 (5, 1Н), 4.95 (д, 2Н), 7.49 (άά,

- 33 023766

1Н), 7.67 (6, 1Н), 7.73 (6, 1Н), 8.36 (ΐ, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ12.7 1-бром-4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол

К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (1.5 г) в ацетонитриле (0.5 мл) и ДМФА (8.5 мл) в пробирке для микроволновой печи добавляли карбонат калия (2.1 г) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (2.37 г). Смесь нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Во второй пробирке для микроволновой печи эту же реакцию повторяли. Обе смеси объединяли. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат и гексан (1:1), и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 4.0 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ [м.д.]= 4.39 (д, 2Н), 6.62-6.78 (т, 2Н), 7.53 (66, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ12.8

1-бром-4-(метилсульфанил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол

К перемешиваемому раствору Ιηΐ12.7 (4.0 г) в ДМФА (15 мл) добавляли метантиолят натрия (1.0 г). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Смесь охлаждали до к.т. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 3.8 г указанного в заголовке сырого соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Ή-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ [м.д.]= 2.48 (5, 3Н), 4.39 (д, 2Н), 6.78 - 6.88 (т, 2Н), 7.46 (6, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ12.9

1-бром-4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол

К перемешиваемому раствору Ιηΐ12.8 (3.8 г) в хлороформе (100 мл) добавляли 3хлорбензолкарбопероксовую кислоту (тСРВА) (8.48 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. При охлаждении на ледяной бане добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0.2М раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали 0.2М раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала твердое вещество, которое растирали с эфиром с получением 2.1 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ [м.д.]=3.06 (5, 3Н), 4.50 (д, 2Н), 7.45 (6, 1Н), 7.52 (66, 1Н), 7.81 (6, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ13.1

Ы-трет-бутил-3-гидрокси-4-йодбензамид

3-гидрокси-4-йодбензойную кислоту (\МО2006/18325) (3.00 г) растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли трет-бутиламин (997 мг), Ν-этил-диизопропиламин (1.76 г), и НАТИ (5.18 г). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Впоследствии ее разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, раствором хлорида аммония, буферным раствором (рН 2), и раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан / этилацетат, градиент от 4:1 до 1:1) с получением 2.5 г (выход 60 %, чистота 88 %) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]=1.35 (5, 9Н), 7.00 (66, 1Н), 7.24 (6, 1Н), 7.68-7.72 (т, 2Н), 10.49 (Ьг. 5, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ιηΐ13.2

- 34 023766

Ы-трет-бутил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Ы-трет-бутил-3-гидрокси-4-йодбензамид (1п!13.1) (1.20 г) растворяли в ДМФА (7.8 мл) и ацетонитриле (0.3 мл), и добавляли карбонат калия (1.04 г) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (916 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновой печи до 150°С. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 1.43 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.38 (к, 9Н), 4.91 (ф 2Н), 7.28 (бб, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.78 (Ъг. к, 1Н), 7.87 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п!14.1

Ы-этил-3 -гидрокси-4-йодбензамид

3-Гидрокси-4-йодбензойную кислоту (νΟ2006/18325) (3.00 г) растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли этиламин (2М раствор в ТГФ, 6.8 мл), Ν-этил-диизопропиламин (1.76 г), и НАТИ (5.18 г). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Впоследствии ее разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали ’/₂ насыщ. водным раствором хлорида аммония, насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, и раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Остаток растирали с ДХМ, и осадок собирали с помощью фильтрования с отсасыванием с получением 1.67 г (выход 49 %) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.10 (!, 3Н), 3.20-3.28 (т, 2Н), 7.04 (бб, 1Н), 7.32 (б, 1Н), 7.74 (б, 1Н), 8.42 (!, 1Н), 10.52 (Ъг. к, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п!14.2 ^этил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

^этил-3-гидрокси-4-йодбензамид (1п!14.1) (1.00 г) растворяли в ДМФА (7.1 мл) и ацетонитриле (0.29 мл), и добавляли карбонат калия (950 мг) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (837 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин. в микроволновой печи до 150°С. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 1.25 г (98 %) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.13 (!, 3Н), 3.25-3.33 (т, 2Н), 4.89 (ф 2Н), 7.30 (бб, 1Н), 7.51 (б, 1Н), 7.91 (б, 1Н), 8.51 (!, 1Н).

Пример промежуточного соединения 1п!15.1

Н^диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид

З-Гидрокси-4-йодбензойную кислоту (νΟ2006/18325) (10.0 г) растворяли в смеси ДХМ (75 мл) и ДМФА (50 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли оксалилхлорид (7.21 г), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Впоследствии добавляли диэтиламин (6.93 г), и смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным буферным раствором (рН 2), насыщ. раствором бикарбоната натрия, и раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Указанное в заголовке соединение (8.40 г, 66 %) получали в виде масла.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.07 (Ъг. к, 6Н), 3.16 (Ъг. к, 2Н), 3.39 (Ъг. к, 2Н), 6.55 (бб, 1Н),

- 35 023766

6.80 (ά, 1Н), 7.71 (ά, 1Н), 10.56 (Ьг. 5, 1Н).

Пример промежуточного соединения !п115.2 Я,Я-диэтил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Я,Я-Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (^115.1) (1.00 г) растворяли в ДМФА (6.5 мл) и ацетонитриле (0.26 мл), и добавляли карбонат калия (866 мг) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (764 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновой печи до 150°С. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 1.25 г (99 %) указанного в заголовке соединения в виде масла.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]= 0.99-1.18 (т, 6Н), 3.11-3.22 (т, 2Н), 3.36-3.47 (т, 2Н), 4.89 (ц, 2Н), 6.79 (άά, 1Н), 7.11 (ά, 1Н), 7.86 (ά, 1Н).

Пример промежуточного соединения Λΐ15.3

Я,Я-диэтил-4 -йод-3 -пропоксибензамид

Я,Я-Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (^1:15.1) (630 мг) растворяли в ДМФА (4.2 мл) и ацетонитриле (0.17 мл), и добавляли карбонат калия (546 мг) и 1-йодпропан (352 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин. в микроволновой печи до 150°С. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 670 мг (94 %) указанного в заголовке соединения в виде масла.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]= 1.00-1.18 (т, 6Н), 1.03 (ΐ, 3Н), 1.69-1.80 (т, 2Н), 3.10-3.25 (т, 2Н), 3.35-3.47 (т, 2Н), 4.02 (ΐ, 2Н), 6.69 (άά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.80 (ά, 1Н).

Пример промежуточного соединения Λΐ15.4

3-(циклопропилметокси)-Я,Я-диэтил-4-йодбензамид

Я,Я-Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (^115.1) (618 мг) растворяли в ДМФА (2.7 мл) и ацетонитриле (0.1 мл), и добавляли карбонат калия (535 мг) и 1-(бромметил)циклопропан (275 г). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновой печи до 150°С. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 498 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде масла.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]= 0.34-0.40 (т, 2Н), 0.54 - 0.60 (т, 2Н), 0.99-1.08 (т, 3Н), 1.091.16 (т, 3Н), 1.17-1.28 (т, 1Н), 3.09-3.23 (т, 2Н), 3.35-3.45 (т, 2Н), 3.94 (ά, 2Н), 6.68 (άά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.80 (ά, 1Н).

Пример промежуточного соединения Λΐ15.5

Ν,Ν-диэтилЧ -йод-3 -изопропоксибензамид

Я,Я-Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (^115.1) (400 мг) растворяли в ДМФА (2.7 мл) и ацетонитриле (0.10 мл), и добавляли карбонат калия (346 мг) и 2-йодпропан (224 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин. в микроволновой печи до 150°С. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором

- 36 023766 хлорида аммония, затем насыщ. Водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 425 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде масла.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.00-1.18 (т, 6Н), 1.29 (б, 6Н), 3.11-3.25 (т, 2Н), 3.34-3.47 (т, 2Н), 4.72 (5ρΐ, 1Н), 6.67 (бб, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 7.80 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения Φΐ15.6 Х^диэтил-4-йод-3-(2-метоксиэтокси)бензамид

Х^Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (Ш;15.1) (423 мг) растворяли в ДМФА (2.8 мл) и ацетонитриле (0.11 мл), и добавляли карбонат калия (266 мг) и 1-бром-2-метоксиэтан (193 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновой печи до 150°С. После этого добавляли дополнительный 1-бром-2метоксиэтан (193 мг), и смесь нагревали в течение дополнительных 30 мин. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 470 мг (94 %) указанного в заголовке соединения в виде масла.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 0.98-1.19 (т, 6Н), 3.10-3.24 (т, 2Н), 3.35 (5, 3Н), 3.36-3.47 (т, 2Н), 3.68-3.71 (т, 2Н), 4.17-4.20 (т, 2Н), 6.70 (бб, 1Н), 6.94 (б, 1Н), 7.81 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш;16.1 трет-бутил {2-[(4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино}-3-метоксибензоил)(метил)амино]этил}метилкарбамат

Исходя из промежуточного соединения Φΐ3.4 и трет-бутил {2-[(4-бром-3-метоксибензоил)(метил) амино]этил}метилкарбамата (Ш;10.9), пример промежуточного соединения Ш;16.1 получали аналогично методике получения примера 11.2.

’Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.34-1.43 (т, 9Н), 2.71 (Ъг. 5., 3Н), 3.00 (5, 3Н), 3.34-3.43 (т, 2Н), 3.54 (ΐ, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 6.97-7.04 (т, 2Н), 7.09-7.16 (т, 2Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.62 (бб, 1Н), 7.71 (5, 4Н), 7.86-7.95 (т, 2Н), 8.30 (б, 1Н), 9.00 (б, 1Н), 10.03 (5, 1Н).

Пример промежуточного соединения Φΐ16.2 трет-бутил{2-[{4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-3-метоксибензоил}(метил)амино]этил}метилкарбамат

Исходя из промежуточного соединения Φΐ5.2 и трет-бутил{2-[(4-бром-3-метоксибензоил)(метил) амино]этил}метилкарбамата (Ш;10.9), пример промежуточного соединения Φΐ16.2 получали аналогично методике получения примера 2.5.

’Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.32-1.43 (т, 9Н), 2.72 (Ъг. 5., 3Н), 3.00 (5, 3Н), 3.34-3.42 (т, 2Н), 3.54 (ΐ, 2Н), 3.94 (5, 3Н), 4.50 (б, 2Н), 6.97-7.05 (т, 2Н), 7.08-7.16 (т, 2Н), 7.35 - 7.43 (т, 2Н), 7.66 (бб, 1Н), 7.85-7.92 (т, 2Н), 7.94-8.04 (т, 4Н), 8.30 (б, 1Н), 8.87 (ΐ, 1Н), 9.15 (б, 1Н).

Пример промежуточного соединения Φΐ16.3 ^(циклопропилметил)-4-{2-[(2-этокси-4-нитрофенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил}бензамид

К перемешиваемой суспензии !ΐ'ΐΐ5.4 (103 мг) в толуоле (3.0 мл) и NΜΡ (0.3 мл) в герметическом со- 37 023766 суде добавляли 1-бром-2-этокси-4-нитробензол (124 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (28 мг), Х-РЙО5 (16 мг), и трет-бутилат натрия (161 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 120°С на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (100:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 150 мг указанного в заголовке соединения.

'Н-ЯМР (200МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 0.11-0.28 (т, 2Н), 0.22 - 0.47 (т, 2Н), 0.92-1.10 (т, 1Н), 1.44 (ΐ, 2Н), 2.14 (ΐ, 2Н), 4.25 (д, 2Н), 7.74 (άά, 2Н), 7.85-8.00 (т, 5Н), 8.05 (άά, 1Н), 8.50 (ά, 1Н), 8.62 (ΐ, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 9.29 (5, 1Н).

Пример промежуточного соединения !п116.4

4-{2-[(4-амино-2-этоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-^(циклопропилметил) бензамид

К перемешиваемому раствору [1416.2 (210 мг) в этаноле (100 мл) и ДХМ (60 мл) добавляли никель Ренея (2.0 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при к.т. в течение 20 ч. Катализатор удаляли путем фильтрования и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 21 мг указанного в заголовке соединения. М: 442,52; МС (ЕЗ^ найдено: [М+1] 442.

Пример промежуточного соединения !п117.1

-бром-2-(дифторметокси) -4 -фторбензол

К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (21.0 г) в ДМФА (600 мл) добавляли карбонат цезия (107.5 г), хлордифторацетат натрия (52.2 г) и воду (29.4 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали, и получающийся раствор экстрагировали пентаном (4x400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 7.14 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта. Хроматография на силикагеле давала 2.2 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.] = 7.10-7.16 (т, 1Н), 7.24 (ΐ, 1Н), 7.22-7.26 (т, 1Н), 7.79 (άά,

1Н).

Пример промежуточного соединения !п117.2

1-бром-2-(дифторметокси)-4-(метилсульфанил)бензол

К перемешиваемому раствору ^117.1 (1.0 г) в ДМФА (9.5 мл) добавляли метантиолят натрия (460 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Смесь охлаждали до к.т., добавляли воду (150 мл), и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 850 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения !п117.2

1-бром-2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)бензол

К перемешиваемому раствору !п117.2 (812 мг) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли 2-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (тСРВА) (2.22 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Впоследствии реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл), дважды промывали водным раствором сульфита натрия (10 %), и раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 622 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.] = 2.29 (5, 2Н), 7.46 (1, 1Н), 7.74 (άά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 8.06 (ά,

- 28 023766

1Н).

Пример промежуточного соединения 01(17.4 1-бром-2-(дифторметокси)-4-(этилсульфанил)бензол

К перемешиваемому раствору (500 мг) в ДМФА (4.75 мл) добавляли этантиолят натрия (276 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Смесь охлаждали до к.т., добавляли воду (150 мл), и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 302 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения ОЛ17.5

1-бром-2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)бензол

К перемешиваемому раствору ОЛ17.4 (285 мг) в ДХМ (2.8 мл) при 0°С добавляли 3хлорбензолкарбопероксовую кислоту (тСРВА) (625 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Впоследствии реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл), дважды промывали водным раствором сульфита натрия (10 %), и раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 275 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 1.12 (1, 3Н), 3.38 (ц, 2Н), 7.26 - 7.66 (т, 1Н), 7.69 (ДД, 1Н), 7.75 (Д, 1Н), 8.07 (Д, 1Н).

Пример промежуточного соединения ОЛ18.1

1-бром-2-(циклопропилокси)-4-фторбензол

К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (1.0 г) в ДМФА (15 мл) в пробирке для микроволновой печи добавляли карбонат цезия (5.0 г), йодид калия (130 мг) и бромциклопропан (1.82 г). Смесь нагревали в микроволновой печи до 180°С в течение 1 ч, до 200°С в течение 1 ч и до 220°С в течение 1 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия) и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.14 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 0.62-0.88 (т, 4Н), 3.90 - 4.00 (т, 1Н), 6.77 (1Д, 1Н), 7.23 (ДД, 1Н), 7.48-7.63 (т, 1Н).

Пример промежуточного соединения ОЛ18.2

1-бром-2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфанил)бензол

К перемешиваемому раствору ^118.1 (1.4 г) в ДМФА (12 мл) добавляли метантиолят натрия (546 мг). Смесь нагревали в течение 2 ч при 90°С. Смесь охлаждали до к.т., добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия) и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.17 г указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 0.59 - 0.85 (т, 4Н), 2.46 (5, 3Н), 3.95 (11, 1Н), 6.77 (ДД, 1Н), 7.18 (Д, 1Н), 7.43 (Д, 1Н).

Пример промежуточного соединения Ш118.3

1-бром-2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)бензол

К перемешиваемому раствору ОШ8.2 (1.15 г) в хлороформе (45 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбо- 39 023766 пероксовую кислоту (тСРВА) (2.98 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. При охлаждении на ледяной бане добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0.2М раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 0.91 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 0.бб - 0.93 (т, 4Н), 3.23 (5, 3Н), 4.09 (ΐΐ, 1Н), 7.43 (бб, 1Н), 7.77 (б, 1Н), 7.84 (б, 1Н).

Исходя из Ιηΐ10.2 следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.

Промежуточное соединение	Структура	Название
1Ш10.14	'“''ό I 3 СНз	4'бром-А/-этил-3-метокси·/'/· метилбензамид
Ιηί 10.15	Η,ε°Ύ^Ί Ο<^Ν·,^ν*Χ’Ρ Η	4-бром-А/-(2-фторэтил) 3метоксибензамид
1Ш10.16	'с'’тф СН, Η 3	4-бром-3-метокси-А/-(2- метоксиэтил)бензамид
1Ш10.17	•*ф Н	4-бром-А/-(3-фторпропил)-3- метоксибензамид
1Щ10.18	Р	4-бром-М-(2,2-дифторэтил)-3- метоксибензамид
1Ш10.19	Ν ЮН, Н 3	4-бром-М-[2-(диметиламино)этил]- 3-метоксибензамид
ΙηΙ10.20	О N снз сн3	4-бром-М«[2-(Диметиламино)этил]· З-метокси-К-метилбензамид
ΙηΙ10.21	'Υά Λύ сн3 Р	4-бром-3-метокси«//-метил-А/· (2,2,2-трифторэтил)бензамид

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.22.01 1-бром-5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфанил)бензол

К перемешиваемому раствору метантиолята натрия (0.47 г) в ДМФА (15 мл) при 0°С добавляли 1бром-4,5-дифтор-2-метоксибензол (1.5 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.4б г указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.22.02

- 40 023766

1-бром-5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфонил)бензол

К перемешиваемому раствору Ιηΐ10.22.01 (485 мг) в хлороформе (10 мл) при 0°С добавляли 3хлорбензолкарбопероксовую кислоту (тСРВА) (1.30 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 311 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.23

1-бром-2-метокси-4-(метилсульфинил)бензол

К перемешиваемому раствору Ιηΐ10.10 (4.30 г) в ДХМ (150 мл) при 0°С добавляли 3хлорбензолкарбопероксовую кислоту (тСРВА) (4.13 г; чистота: 77% мас./мас). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.43 г указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.24

1-бром-5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфинил)бензол

К перемешиваемому раствору Ιηΐ10.22.01 (1.45 г) в хлороформе (60 мл) при 0°С добавляли 3хлорбензолкарбопероксовую кислоту (тСРВА) (1.29 г; чистота: 77% мас./мас). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С, и добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 950 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.25.01 ^[(4-бром-3-метоксифенил)(метил)оксидо-Х⁶-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид

К перемешиваемому раствору Ιηΐ10.23 (1.6 г) в ДХМ (80 мл) добавляли 2,2,2-трифторацетамид (1.60 г), йодид магния (1.14 г) и диацетокси(фенил)-Х³-йодан (3.41 г), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли димер ацетата родия(П) (142 мг), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.97 г указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.25.02

1-бром-2-метокси-4-(8-метилсульфонимидоил)бензол

К перемешиваемому раствору Ιηΐ10.25.01 (1.95 г) в метаноле (50 мл) добавляли карбонат калия (1.50

- 41 023766

г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 1.36 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.25.03 трет-бутил [(4-бром-3-метоксифенил)(метил)оксидо-Х⁶-сульфанилиден]карбамат

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ10.25.02 (850 мг) в ТГФ (25 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% мас./мас. в масле; 193 мг), и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли ди-третбутил дикарбонат (1.40 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 890 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.25.04 трет-бутил [(4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксифенил)(метил)оксидо-Х⁶-сульфанилиден]карбамат

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ3.4 (350 мг) в толуоле (10 мл) и ΝΜΡ (5 мл) добавляли Ιηΐ10.25.03 (529 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (80 мг) и Х-РЙО8 (47 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (1.03 г), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силикагелем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с этанолом с получением 438 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.25.05 трет-бутил [{4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]3-метоксифенил}(метил)оксидо-Х⁶-сульфанилиден]карбамат

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ5.2 (100 мг) в толуоле (3 мл) и ΝΜΡ (1.5 мл) добавляли Ιηΐ10.25.03 (151 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг) и Х-РЙО8 (13 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (293 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силикагелем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с этанолом с получением 153 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ10.26

4-бром-^трет-бутил-3-метоксибензолсульфонамид

- 42 023766

К перемешиваемому раствору 4-бром-3-метоксибензолсульфонилхлорида (350 мг) в ДМФА (4.б мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.18 мл) и трет-бутиламин (0.2б мл). Смесь перемешивали в течение 1б ч. После упаривания реакционной смеси получающийся остаток распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 315 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения !ηΐ10.27.01

1-бром-4-(хлорметил)-2-метоксибензол

К перемешиваемому раствору (4-бром-3-метоксифенил)метанола (бб0 мг) в ДХМ (20 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.59 мл) и метансульфонилхлорид (0.3б мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1б ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 700 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения ^110.27.02

2-[(4-бром-3-метоксибензил)(этил)амино]-2-метилпропан-1-ол

К перемешиваемому раствору Щ10.27.01 (700 мг) в ДМФА (17 мл) добавляли карбонат калия (1.23 г), йодид калия (50 мг) и гидрохлорид 2-(этиламино)-2-метилпропан-1-ола (0.б9 г). Смесь перемешивали при б0°С в течение 30 мин и при к.т. в течение б0 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ и метанола (смесь 100 : 1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 900 мг указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения !ηΐ10.28.01 [(4-бром-3 -метоксибензил)окси] (трет-бутил)диметилсилан

К перемешиваемому раствору (4-бром-3-метоксифенил)метанола (1.8 г) в ТГФ (25 мл), добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1.7 мл), имидазол (5б мг) и трет-бутил(хлор)дифенилсилан (1.5 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом и гексаном (смесь 1:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.7 г указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения ^110.28.02 ^[4-(2-{[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-метоксифенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-б-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид

- 43 023766

К перемешиваемой суспензии !п13.4 (100 мг) в толуоле (4 мл) и ΝΜΡ (1 мл) добавляли !п110.28.01 (183 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), Х-Р1о5 (13 мг) и порошкообразный фосфат калия (293 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (100 мг), который использовали на следующей стадии (снятие защиты) без очистки.

Пример промежуточного соединения !п110.28.03

4-(2-{ [4-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-метоксифенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6-ил)-Ы-(4-фторбензил)бензамид

К перемешиваемой суспензии !п15.2 (100 мг) в толуоле (4 мл) и ΝΜΡ (1 мл) добавляли !п110.28.01 (183 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), Х-Р1о5 (13 мг) и порошкообразный фосфат калия (293 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (120 мг), который использовали на следующей стадии (снятие защиты) без очистки.

Пример промежуточного соединения !п110.29

К перемешиваемому раствору ШЮ.’ (5.3 г) в ТГФ (250 мл) при к.т. добавляли бромметилмагний (21.5 мл; с = 3.0 М), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли полунасыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 3.09 г указанного в заголовке соединения.

Исходя из Ш;11.2 следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.

Промежуточ ное соединение	Структура	Название
1Ш11.18	Ο'^^Ν'^ΟΗ, 1 СН,	4-бром-3-этокси-А/-этил-М- метилбензамид
ΙηΙ11.19	Вг «члА н	4-бром-3-этокси-/7-(2- фторэтил)бензамид
1Ш11.20	у .· (Τ Ν СИ, н 3	4-6ροΜ-Ν-[2- (диметиламино)этил]-3- этоксибензамид

Исходя из !п112.2 следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.

- 44 023766

Промежуточное соединение	Структура	Название
1п112.10	Н	4-бром-М-(2-фторэтил)-3-(2,2,2- трифторэтокси)бензамид
1П112.11	Ο Ν СН, н 3	4-6ρθΜ-Ν-[2- (диметиламино [эти л] - 3 - (2,2,2трифторэтокси)бензамид
Ιηϊ12.12	Р Вг СН, Н 3	4-бром-М-[2- (метилсульфонил)Этил]-3-(2,2,2трифторэтокси [бензамид

Исходя из Ιηΐ12.8 следующее промежуточное соединение получали аналогично методикам, описанным выше.

Промежуточное соединение	Структура	Название
1П112.13	Р	Вг	4-бром-3-(2,2,2-
			трифторэтокси)фенилметил-
		о	сульфоксид
		I Ο^'Όη,

Пример промежуточного соединения Ιηΐ15.07.01 этил 4-амино-3 -(трифторметокси)бензоат

К перемешиваемому раствору 4-амино-3-(трифторметокси)бензойной кислоты (5.0 г) в этаноле (100 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (2.47 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 4.81 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ15.07.02 этил 4-бром-3 -(трифторметокси)бензоат

К перемешиваемому раствору Ιηΐ15.07.01 (4.8 г) в концентрированной водной бромистоводородной кислоте (53 мл) добавляли при 5°С 9.0 мл 3М раствора нитрита натрия. Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли бромид меди(1) (2.7б г). Смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли воду (125 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 4.1 г указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения Ιηΐ15.07.03

4-бром-3 -(трифторметокси)бензойная кислота к

ОН

К перемешиваемому раствору Ιηΐ15.07.02 (4.1 г) в этаноле (150 мл) добавляли 9.8 мл 2М раствора

- 45 023766 гидроксида натрия, и раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. До достижения значения рН 3 добавляли водный раствор соляной кислоты. Приблизительно 100 мл растворителя удаляли в вакууме, добавляли воду, и остаток экстрагировали этилацетатом. Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме, с получением 3.4 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример промежуточного соединения Щ15.07.04 4-бром-3 -(трифторметокси)бензамид

К перемешиваемому раствору Ш15.07.03 (1.50 г) в ДХМ (80 мл) добавляли ДМФА (0.05 мл) и оксалилхлорид (0.85 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 0.5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (40 мл). Добавляли концентрированный раствор аммиака в воде (2.0 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.32 г указанного в заголовке соединения.

Исходя из Ш;17.1 следующее промежуточное соединение получали аналогично методикам, описанным выше.

Промежуточное соединение	Структура	Название
1Ш15.08	'гф °ТгСН1 СН1	4-бром-З- (дифторметокси)фенилизопропилсульфон

Исходя из 4-бром-3-метилбензойной кислоты следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.

Промежуточное соединение	Структура	Название
ΙΜ15.11	ф 1 сн3	4-бром-Н,Х,3-триметилбензамид
1Ш15.12	Вг	4-бром-Н-(2-фторэтил)-3-
	-л	метилбензамид
1Ш15ЛЗ	Вг Т	4-бром-3-метил-Н-(2,2,2-
	ф Р	трифторэтил)бензамид

Исходя из 1-бром-2-метил-4-(метилсульфанил)бензола следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.

Промежуточное соединение	Структура	Название
Ιηίΐ5.14	Ίφ 0=5. йЧн3	4-бром-З-метилфенилметил сульфон
ΙηΙ15.15	Вг “ф х.3^. о сн5	4-бром-З-метилфенилметил- сульфоксид

- 4б 023766

Пример промежуточного соединения Ш;15.17.01 5-бром-2-этенил-4-метилпиридин

К перемешиваемому раствору 2,5-дибром-4-метилпиридина (5.1 г) в 1-пропаноле (200 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (30 мл), комплекс 2,4,б-тривинилбороксинпиридин (2.0 г), трифенилфосфин (219 мг) и ΡάΟ₂(ΡΡΗ₃)₂ (1.40 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом и гексанами (смесь 1:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.бб г указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения !ηΐ15.17.02

-бром-4-метилпиридин-2 -карбоксилат калия

К перемешиваемому раствору Ш;15.17.01 (1.бб г) в ацетоне (б5 мл) и воде (б5 мл) добавляли перманганат калия (2.б5 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение б0 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением 2.4 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример промежуточного соединения Ш;15.17.03 метил

К перемешиваемой суспензии сырого продукта !ηΐ15.17.02 (2.4 г) в метаноле (90 мл) добавляли тионилдихлорид (2.01 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.0 г указанного в заголовке соединения.

Пример промежуточного соединения !ηΐ15.17.04

-бром-4-метилпиридин-2 -карбоновая кислота

К перемешиваемому раствору ^115.17.03 (1.0 г) в ТГФ (20 мл), метаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавляли водный раствор гидроксида лития (б.1 мл; с = 1М). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. До достижения значения рН 4 добавляли водную соляную кислоту. Смесь экстрагировали хлороформом, используя непрерывный жидкость-жидкостный экстрактор (от Νοηηηβ ЬаЬог-υηά Ρ^оζекк1есЬη^к ОтЬН, Ильменау, Германия) в течение 1б ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением 870 мг указанного в заголовке соединения.

Исходя из !ηΐ15.17.04 следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.

- 47 023766

Исходя из 1-бром-2-фтор-4-(метилсульфанил)бензола следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.

Промежуточное соединение	Структура	Название
1Ш15.20	Вг р 0=5. Ζ' сн’	4-бром-З-фторфенилметил сульфон

Примеры

Соединения настоящего изобретения

Пример 01.1

Н^диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил] амино }-3 -метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии 1Ш3.4 (150 мг) в толуоле (3.5 мл) и ΝΜΡ (0.5 мл) добавляли 4-бром^^диэтил-3-метоксибензамид (237 мг), Ρά₂άЬаз (19 мг) и рац-ΒΙΝΛΡ (26 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Добавляли карбонат цезия (405 мг), колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия) и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала твердое вещество, которое растирали с циклогексаном с получением 27 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.]= 1.10 (ί, 6Н), 3.33 (Ьг. 5, 4Н), 3.64 (5, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 6.917.00 (т, 2Н), 7.13 (ί, 2Н), 7.34 (άά, 2Н), 7.57-7.77 (т, 5Н), 7.90 (άά, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.27 (ά, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 10.27 (5, 1Н).

Исходя из промежуточного соединения !п13.4. примеры, такие как пример 01.2 - пример 01.5, получали аналогично методике получения примера 01.1.

Пример 01.2 ^(4-{2-[(4-циано-2-метоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4фторфенил)ацетамид

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.]= 3.64 (5, 2Н), 3.90 (5, 3Н), 7.13 (5, 2Н), 7.34 (άά, 2Н), 7.39-7.49 (т, 2Н), 7.63-7.77 (т, 5Н), 7.93 (άά, 1Н), 8.45 (ά, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 9.12 (ά, 1Н), 10.28 (5, 1Н).

- 48 023766

Исходные вещества: промежуточное соединение Ιηΐ3.4; 4-бром-3-метоксибензонитрил. Пример 01.3 ^(4-{2-[(2-этокси-4-фторфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4фторфенил)ацетамид

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 1.37 (ΐ, 3Н), 3.64 (5, 2Н), 4.10 (д, 2Н), 6.76 (ΐ6, 1Н), 6.93 (66, 1Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 7.34 (66, 2Н), 7.58 (6, 1Н), 7.64-7.74 (т, 4Н), 7.87 (66, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 8.08-8.18 (т, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н). Исходные вещества: промежуточное соединение Ιηΐ3.4; 1-бром-2-этокси-4фторбензол

Пример 01.4 №этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метоксибензамид

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 1.10 (ΐ, 3Н), 3.19 - 3.29 (т, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 7.34 (66, 2Н), 7.44-7.52 (т, 2Н), 7.59-7.78 (т, 5Н), 7.91 (66, 1Н), 8.21-8.35 (т, 3Н), 9.11 (6, 1Н), 10.28 (5, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Ιηΐ3.4; коммерческий 4-бром^-этил-3метоксибензамид

Пример 01.5

N-трет-бутил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил] амино }-3 -метоксибензамид

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 1.36 (5, 9Н), 3.64 (5, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 7.34 (66, 2Н), 7.39-7.50 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.60-7.78 (т, 5Н), 7.91 (66, 1Н), 8.13-8.39 (т, 2Н), 9.10 (6, 1Н), 10.28 (5, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Ιηΐ3.4; коммерческий 4-бром-^трет-бутил-3метоксибензамид

Пример 01.6

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-^(2гидроксиэтил)-3 -метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ3.4 (100 мг) в толуоле (4.0 мл) и NМР (0.4 мл) в герметическом сосуде добавляли Ιηΐ10.3 (114 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), Х-Р1о5 (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (294 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°С на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (100:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 40 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-6₆₎: δ [м.д.]= 3.30-3.36 (т, 2Н), 3.41-3.54 (т, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 3.91 (5, 3Н),

- 49 023766

4.72 (ΐ, 1Н), 7.06-7.19 (т, 2Н), 7.34 (бб, 2Н), 7.46-7.55 (т, 2Н), 7.59-7.78 (т, 5Н), 7.91 (бб, 1Н), 8.21-8.37 (т, 3Н), 9.11 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).

Исходя из промежуточного соединения Φΐ3.4, примеры, такие как пример 01.7 - пример 01.11, получали аналогично методике получения примера 01.6.

Пример 01.7 ^(2-этоксиэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино }-3 -метоксибензамид

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.09 (ΐ, 3Н), 3.34 - 3.50 (т, 6Н), 3.64 (5, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 7.35 (бб, 2Н), 7.47-7.54 (т, 2Н), 7.61-7.76 (т, 5Н), 7.91 (бб, 1Н), 8.23-8.34 (т, 2Н), 8.39 (ΐ, 1Н), 9.12 (5, 1Н), 10.29 (5, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Φΐ3.4; 4-бром-^(2-этоксиэтил)-3-метоксибензамид (Ш;10.6)

Пример 01.8

3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}^(2-гидроксиэтил)бензамид

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.42 (ΐ, 3Н), 3.24-3.35 (т, 2Н), 3.42-3.53 (т, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 4.70 (ΐ, 1Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 7.34 (бб, 2Н), 7.45-7.54 (т, 2Н), 7.59-7.78 (т, 5Н), 7.91 (бб, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.23-8.36 (т, 2Н), 9.11 (5, 1Н), 10.27 (5, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Φΐ3.4; 4-бром-3-этокси-^(2-гидроксиэтил)бензамид (Ш;11.5)

Пример 01.9

3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}N-(1 -гидрокси-2 -метилпропан-2 -ил)бензамид

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.29 (5, 6Н), 1.42 (ΐ, 3Н), 3.49 (б, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 4.92 (ΐ, 1Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.27 - 7.50 (т, 5Н), 7.58 -7.77 (т, 5Н), 7.91 (бб, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.29 (б, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Φΐ3.4; 4-бром-3-этокси-^(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)бензамид (Ш;11.7)

Пример 01.10

3-этокси^^-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2 -ил] амино } бензамид

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆, детектированные сигналы): δ [м.д.]= 1.09 (ΐ, 6Н), 1.39 (ΐ, 3Н), 3.64 (5, 2Н), 4.13 (ц, 2Н), 6.89 - 6.99 (т, 2Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 7.29 - 7.39 (т, 2Н), 7.58 - 7.76 (т, 5Н), 7.90 (бб, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Φΐ3.4; 4-бром-3-этокси-^^диэтилбензамид

ЦпШ.8)

- 50 023766

Пример 01.11

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-^(2гидроксиэтил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Ή-ЯМР (200МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 2.25 - 2.27 (т, 2Н), 2.49 (д, 2Н), 2.64 (5, 2Н), 4.72 (1, 1Н), 4.89 (ц, 2Н), 7.12 (1, 2Н), 7.27-7.42 (т, 2Н), 7.54-7.78 (т, 7Н), 7.92 (άά, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.25-8.40 (т, 2Н), 9.12 (ά, 1Н), 10.28 (5, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Ш2.4; 4-бром^-(2-гидроксиэтил)-2-(2,2,2трифторэтокси)бензамид (^112.2)

Пример 01.12

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-^(2гидрокси-2 -метилпропил)-2 -метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии ^12.4 (100 мг) в толуоле (2.0 мл) и NΜР (1.0 мл) добавляли !п110.4 (167 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (22 мг) и Х-Р1ю5 (12 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (294 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола с получением 106 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 1.08 (5, 6Н), 2.22 (ά, 2Н), 2.64 (5, 2Н), 2.92 (5, 2Н), 4.58 (5, 1Н), 7.12 (1, 2Н), 7.25 (άά, 2Н), 7.48-7.57 (т, 2Н), 7.60-7.77 (т, 5Н), 7.91 (άά, 1Н), 8.16 (1, 1Н), 8.22-8.29 (т, 2Н), 9.11 (ά, 1Н), 10.20 (5, 1Н).

Исходя из промежуточного соединения !п12.4. примеры, такие как пример 01.12 - пример 01.18, получали аналогично методике получения примера 01.12.

Пример 01.12

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-^(1гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-метоксибензамид

Ή-ЯМР (200МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 1.29 (5, 6Н), 2.49 (ά, 2Н), 2.64 (5, 2Н), 2.91 (5, 2Н), 4.92 (1, 1Н), 7.06-7.18 (т, 2Н), 7.29-7.49 (т, 5Н), 7.60-7.77 (т, 5Н), 7.90 (άά, 1Н), 8.19-8.25 (т, 2Н), 9.09 (ά, 1Н), 10.28 (5, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение !п12.4; 4-бром-^(1-гидрокси-2-метилпропан-2ил)-2-метоксибензамид (т;10.5)

Пример 01.14 ^{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-2-ил] амино } -2 -метокси-^метилбензамид

- 51 023766 ’Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.97 (к, 3Н), 2.71-3.13 (т, 6Н), 3.55 (Ъг. б, 4Н), 3.70 (к, 2Н),

3.95 (к, 3Н), 6.99-7.07 (т, 2Н), 7.10-7.19 (т, 2Н), 7.35-7.45 (т, 2Н), 7.64 (бб, 1Н), 7.73 (к, 4Н), 7.91 (бб, 1Н),

7.95 (Ъг. к., 1Н), 8.32 (б, 1Н), 9.02 (к, 1Н), 10.05 (к, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение 1п!3.4; ^{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-бром-3метокси^-метилбензамид (1п!10.8)

Пример 01.15

2-(4-фторфенил)^-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-6 -ил) фенил] ацетамид

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 3.16 (к, 3Н), 3.64 (к, 2Н), 3.96 (к, 3Н), 7.08-7.17 (т, 2Н), 7.307.37 (т, 2Н), 7.42 (б, 1Н), 7.52 (бб, 1Н), 7.65-7.76 (т, 5Н), 7.93 (бб, 1Н), 8.48 (б, 1Н), 8.64 (к, 1Н), 9.12 (бб, 1Н), 10.29 (к, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение 1п!3.4; 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфонил)бензол (1п!10.11)

Пример 01.16

3-этокси-^этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил] амино }бе нзамид

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.10 (!, 3Н), 1.42 (!, 3Н), 3.21-3.27 (т, 2Н), 3.64 (к, 2Н), 4.17 (Я, 2Н), 7.13 (!, 2Н), 7.35 (бб, 2Н), 7.44-7.51 (т, 2Н), 7.59-7.77 (т, 5Н), 7.91 (б, 1Н), 8.14 (к, 1Н), 8.25-8.34 (т, 2Н), 9.11 (к, 1Н), 10.29 (к, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение 1п!3.4; 4-бром-3-этокси^-этилбензамид (1п!11.4)

Пример 01.17

3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}^(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамид

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.08 (к, 6Н), 1.42 (!, 3Н), 3.23 (б, 2Н), 3.64 (к, 2Н), 4.18 (ф 2Н), 4.57 (к, 1Н), 7.09-7.17 (т, 2Н), 7.31 - 7.38 (т, 2Н), 7.48-7.55 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.66-7.76 (т, 4Н), 7.91 (бб, 1Н), 8.10-8.18 (т, 2Н), 8.32 (б, 1Н), 9.05-9.17 (т, 1Н), 10.29 (к, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение 1п!3.4; 4-бром-3-этокси-^(2-гидрокси-2метилпропил)бензамид (1п!11.6)

Пример 01.18

3-этокси-^этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амино}-^(2-метоксиэтил)бензамид

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.08 (!, 3Н), 1.39 (!, 3Н), 3.22 (к, 3Н), 3.46 (Ъг. к., 6Н), 3.64 (к, 2Н), 4.12 (б, 2Н), 6.92 - 7.03 (т, 2Н), 7.13 (!, 2Н), 7.34 (бб, 2Н), 7.56 - 7.78 (т, 5Н), 7.90 (бб, 1Н), 8.07 (к, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 9.09 (к, 1Н), 10.28 (к, 1Н).

- 52 023766

Исходные вещества: промежуточное соединение Ш13.4; 4-бром-3-этокси-^этил^-(2-метоксиэтил) бензамид (^111.9)

Пример 01.19

3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}^(2-гидроксиэтил)-^метилбензамид

К перемешиваемой суспензии !п13.4 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и ΝΜΡ (0.5 мл) добавляли ТпШ.11 (176 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (16 мг) и Χ-ΡΙ105 (9 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (294 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли дополнительный аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(О) - метил-трет-бутиловый эфир (16 мг) и Χ-ΡΙ105 (9 мг), колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и метанолом (10:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли этанол (5 мл) и 2 н. соляную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с диизопропиловым эфиром с получением 84 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 1.40 (1, 3Н), 2.95 (Ьг. 5., 3Н), 3.32 - 3.60 (т, 4Н), 3.64 (5, 2Н), 4.12 (ц, 2Н), 4.79 (Ьг. 5., 1Н), 6.98 - 7.08 (т, 2Н), 7.13 (1, 2Н), 7.35 (ДД, 2Н), 7.62 (Д, 1Н), 7.65 - 7.76 (т, 4Н), 7.90 (ДД, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.28 (Д, 1Н), 9.09 (Ьг. Д, 1Н), 10.28 (5, 1Н).

Пример 01.20

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метокси^-метил^-[2-(метиламино)этил]бензамид

К перемешиваемой суспензии примера промежуточного соединения ОЛ16.1 (125 мг) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (1.5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. До достижения значения рН 9 добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле с аминофазой давала 78 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-Д₆, детектированные сигналы): δ [м.д.]= 2.30 (5, 3Н), 2.72 (1, 2Н), 3.01 (5, 3Н), 3.45 (1, 2Н), 3.70 (5, 2Н), 3.95 (5, 3Н), 7.06 (ДД, 1Н), 7.10 (Д, 1Н), 7.12 - 7.18 (т, 2Н), 7.36 - 7.44 (т, 2Н), 7.64 (ДД, 1Н), 7.73 (5, 4Н), 7.91 (ДД, 1Н), 7.93 (Ьг. 5, 1Н), 8.31 (Д, 1Н), 8.96 - 9.07 (т, 1Н), 10.05 (5, 1Н).

Пример 01.21 ^трет-бутил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Предварительно смешивали Ш|4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-(4фторфенил)ацетамид (^13.4) (100 мг), ^трет-бутил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид ОЛ13.2 (133 мг), хлор(дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфин-[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) (8.8 мг), Вге11-РЬо5 (5.9 мг), и трет-бутилат натрия (48.6 мг), и добавляли дегазиро- 53 023766 ванный толуол (2.0 мл). Смесь нагревали в течение 12 ч до 130°С, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан 5:1) с получением 34 мг (18 %) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.40 (5, 9Н), 3.68 (5, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 7.13-7.20 (т, 2Н), 7.35 -7.41 (т, 2Н), 7.56-7.63 (т, 3Н), 7.68 (б, 1Н), 7.70-7.79 (т, 4Н), 7.96 (бб, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 8.34 (б, 1Н), 9.14 (5, 1Н), 10.31 (5, 1Н).

Пример 01.22

Н^диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино } -3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Предварительно смешивали ^[4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид (Ιηΐ3.4) (40.5 мг), ^^диэтил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид Ιηΐ15.2 (54 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - трет-бутилметиловый эфир (3.7 мг), Х-Р1ю5 (2.1 мг), и трет-бутилат натрия (19.7 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.3 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°С, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали.

Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 2:1 до 4:1) с получением 25 мг (35 %) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.13 (ΐ, 6Н), (4Н под водой), 3.68 (5, 2Н), 4.92 (д, 2Н), 7.10 (бб, 1Н), 7.13-7.19 (т, 2Н), 7.19-7.21 (т, 1Н), 7.35-7.41 (т, 2Н), 7.67 (б, 1Н), 7.69-7.78 (т, 4Н), 7.94 (бб, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.33 (б, 1Н), 9.12 (Ъг. 5, 1Н), 10.30 (5, 1Н).

Пример 01.23

Н^диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3 -пропоксибензамид

Предварительно смешивали ^[4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид (Ιηΐ3.4) (79 мг), ^^диэтил-4-йод-3-пропоксибензамид Ιηΐ15.3 (95 мг), аддукт хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) третбутилметиловый эфир (7.2 мг), X-РЪο5 (4.2 мг), и трет-бутилат натрия (38.5 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.6 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°С, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 2:1 до 8:1) с получением 45 мг (35 %) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.04 (1, 3Н), 1.13 (1, 6Н), 1.79-1.90 (т, 2Н), 3.30-3.40 (т, 4Н), 3.68 (5, 2Н), 4.07 (1, 2Н), 6.97-7.01 (т, 2Н), 7.13-7.20 (т, 2Н), 7.36-7.41 (т, 2Н), 7.66 (б, 1Н), 7.74 (б, 4Н), 7.94 (бб, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 8.31 (б, 1Н), 9.13 (5, 1Н), 10.31 (5, 1Н).

Пример 01.24

-(циклопропилметокси)-^^диэтил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амино }бензамид

- 54 023766

Предварительно смешивали Я-[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-(4-фторфенил)ацетамид (^13.4) (61 мг), 3-(циклопропилметокси)-Я,Я-диэтил-4-йодбензамид Λΐ15.4 (76 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий (II) - трет-бутилметиловый эфир (5.6 мг), Х-Р1о5 (3.2 мг), и трет-бутилат натрия (29.8 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.9 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°С, затем разбавляли насыщ. раствором карбоната натрия и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 2:1 до 4:1) с получением 30 мг (28%) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]= 0.39 (ц, 2Н), 0.58-0.64 (т, 2Н), 1.12 (1, 6Н), 1.30-1.40 (т, 1Н), 3.31-3.39 (т, 4Н), 3.68 (5, 2Н), 3.98 (ά, 2Н), 6.97-7.01 (т, 2Н), 7.16 (1, 1Н), 7.38 (άά, 1Н), 7.66 (ά, 1Н), 7.707.77 (т, 4Н), 7.93 (ά, 1Н), 7.95-7.97 (т, 1Н), 8.31 (ά, 1Н), 9.13 (Ьг. 5, 1Н), 10.30 (Ьг. 5, 1Н).

Пример 01.25

Я,Я-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3 -изопропоксибензамид

Предварительно смешивали Я-[4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид 01113.4) (79 мг), Я,Я-диэтил-4-йод-3-изопропоксибензамид Л115.5 (95 мг), аддукт хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) трет-бутилметиловый эфир (7.2 мг), Х-Р1о5 (4.2 мг), и трет-бутилат натрия (38.5 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.6 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°С, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 2:1 до 8:1) с получением 27 мг (20 %) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]=1.13 (1, 6Н), 1.36 (ά, 6Н), 3.30-3.40 (т, 4Н), 3.68 (5, 2Н), 4.72 4.80 (т, 1Н), 6.98 (άά, 1Н), 7.00-7.02 (т, 1Н), 7.13 -7.20 (т, 2Н), 7.35-7.41 (т, 2Н), 7.66 (ά, 1Н), 7.70-7.77 (т, 4Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 8.33 (ά, 1Н), 9.13 (Ьг. 5, 1Н), 10.31 (5, 1Н).

Ссылочный пример 01.26

Я,Я-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино } -3 -(2-метоксиэтокси)бензамид

Предварительно смешивали Я-[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-(4-фторфенил)ацетамид (^13.4) (60 мг), Я,Я-диэтил-4-йод-3-(2-метоксиэтокси)бензамид Л115.6 (75 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) трет-бутилметиловый эфир (5.5 мг), Х-Р1о5 (3.2 мг), и трет-бутилат натрия (29 мг), и добавляли дегазированный толуол (0.9 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°С, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 2:1 до 1:0) с получением 12 мг (12%) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]= 1.13 (1, 6Н), 3.31-3.44 (т, 4Н), 3.38 (5, 3Н), 3.68 (5, 2Н), 3.743.78 (т, 2Н), 4.22-4.26 (т, 2Н), 7.03 (άά, 1Н), 7.05 (ά, 1Н), 7.13-7.20 (т, 2Н), 7.35-7.41 (т, 2Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.70-7.78 (т, 4Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.34 (ά, 1Н), 9.13-9.14 (т, 1Н), 10.31 (5, 1Н).

Пример 01.27

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2трифторэтокси)-Я-(2,2,2-трифторэтил)бензамид

- 55 023766

К перемешиваемой суспензии !ηΐ3.4 (85 мг) в толуоле (3.0 мл) и ΝΜΡ (0.4 мл) добавляли !ηΐ12.4 (15б мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (14 мг) и Х^Нок (8 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (250 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 122 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОк_б): δ [м.д.] = 3.б8 (к, 2Н), 4.0б-4.20 (т, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 7.10-7.23 (т, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.05-7.81 (т, 7Н), 7.9б (άά, 1Н), 8.3б (к, 1Н), 8.41 (ά, 1Н), 8.93 (1, 1Н), 9.1б (ά, 1Н), 10.32 (к, 1Н).

Пример 01.28

3-этокси-4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}^[2-(метилсульфонил)этил]бензамид

Исходя из !ηΐ3.4 и !η111.12, пример 01.28 получали аналогично методике получения примера 01.27. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ_б): δ [м.д.] = 1.46 (1, 3Н), 3.04 (к, 3Н), 3.39 (1, 2Н), 3.б0-3.74 (т, 4Н), 4.20 (Я, 2Н), 7.10-7.22 (т, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.47-7.56 (т, 2Н), 7.03-7.81 (т, 5Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.24 (к, 1Н),

8.37 (ά, 1Н), 8.б2 (1, 1Н), 9.15 (к, 1Н), 10.33 (к, 1Н).

Пример 01.29

4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-Ы-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Исходя из !ηΐ3.4 и Σηί12.6, пример 01.29 получали аналогично методике получения примера 01.27. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^_б): δ [м.д.] = 1.12 (к, бН), 3.27 (ά, 2Н), 3.б8 (к, 2Н), 4.б0 (к, 1Н), 4.95 (д,

2Н), 7.11-7.21 (т, 2Н), 7.32-7.43 (т, 2Н), 7.63-7.81 (т, 7Н), 7.9б (άά, 1Н), 8.18 (1, 1Н), 8.25 (к, 1Н), 8.37 (ά, 1Н), 9.15 (ά, 1Н), 10.32 (к, 1Н).

Пример 01.30

4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метокси-Ν -метилбензамид

Исходя из !ηΐ3.4 и 4-бром-3-метокси-Ы-метилбензамида, пример 01.30 получали аналогично методике получения примера 01.27. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ_б): δ [м.д.] = 2.79 (ά, 3Н), 3.б8 (к, 2Н), 3.94 (к, 3Н), 7.12-7.20 (т, 2Н), 7.34-7.42 (т, 2Н), 7.47-7.54 (т, 2Н), 7.64-7.80 (т, 5Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.25- 8.38 (т, 3Н), 9.14 (ά, 1Н), 10.31 (к, 1Н).

Пример 01.31

4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метокси-Ы-(2,2,2-трифторэтил)бензамид

- 5б 023766

Исходя из Ιηί3.4 и Ιηί10.12, пример 01.31 получали аналогично методике получения примера 01.27. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-И₆): δ [м.д.] = 3.70 (5, 2Η), 3.96 (5, 3Η), 4.10 (ИИ, 2Η), 7.12-7.20 (т, 2Н),

7.36-7.43 (т, 2Н), 7.57-7.65 (т, 2Н), 7.66-7.71 (т, 1Н), 7.75 (5, 4Н), 7.95 (ИИ, 1Н), 8.35-8.42 (т, 2Н), 8.98 (ΐ, 1Н), 9.12 - 9.18 (т, 1Н), 10.47 (5, 1Η).

Пример 01.32 ^[4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2(4-фторфенил)ацетамид

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ3.4 (200 мг) в толуоле (5.0 мл) и ΝΜΡ (2.5 мл) добавляли Ιηΐ11.15 (232 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (46 мг) и Χ-Ρ1θ5 (27 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (587 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силикагелем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим ДХМ с получением 150 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-И₆): δ [м.д.]= 1.43 (ί, 3Η), 3.15 (5, 3Η), 3.64 (5, 2Η), 4.22 (ф 2Н), 7.08-7.16 (т, 2Н), 7.31-7.38 (т, 2Н), 7.41 (И, 1Η), 7.51 (ИИ, 1Η), 7.62-7.78 (т, 5Н), 7.93 (ИИ, 1Н), 8.41-8.54 (т, 2Н), 9.10 (ИИ, 1Η), 10.27 (5, 1Η).

Пример 01.33 ^[4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4фторфенил)ацетамид

К перемешиваемой суспензии Ιηί3.4 (100 мг) в толуоле (2.5 мл) и ΝΜΡ (1.4 мл) добавляли Ιηί11.17 (122 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг) и Χ-Ρ1θ5 (13 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (293 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 35 мин. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силикагелем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим ДХМ с получением 68 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-И₆): δ [м.д.]= 1.08 (ί, 3Η), 1.43 (ί, 3Η), 3.22 (φ 2Η), 3.64 (5, 2Η), 4.21 (φ 2Η), 7.09 - 7.17 (т, 2Η), 7.31 - 7.38 (т, 3Η), 7.47 (ИИ, 1Η), 7.64 -7.76 (т, 5Н), 7.93 (ИИ, 1Н), 8.45 - 8.55 (т, 2Н), 9.11 (ИИ, 1Η), 10.27 (5, 1Η).

Пример 01.34

2-(4-фторфенил)^-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5 -а] пиридин-6 -ил)фенил] ацетамид

К перемешиваемой суспензии Ιηί3.4 (500 мг) в толуоле (15 мл) и ΝΜΡ (5 мл) в герметическом сосу- 57 023766 де добавляли Ιπΐ12.9 (600 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(11) - метил-трет-бутиловый эфир (114 мг), Χ-ΡΙ105 (67 мг), и порошкообразный фосфат калия (1.03 г). Сосуд дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 120°С на масляной бане в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с этанолом с получением 600 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.]= 3.17 (5, 3Н), 3.64 (5, 2Н), 5.00 (ф 2Н), 7.07 - 7.19 (т, 2Н),

7.30 - 7.39 (т, 2Н), 7.57 - 7.77 (т, 7Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.50 (ά, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 9.12 (ά, 1Н), 10.27 (5, 1Н).

Пример 01.35 ^[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-

Исходя из 1п13.4 и 1Ш17.3. пример 01.35 получали аналогично методике получения примера 01.27. ’Н-ЯМР (40 0МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 3.22 (5, 3Н), 3.68 (5, 2Н), 7.16 (ί, 2Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.38 (άά,

2Н), 7.68-7.80 (т, 6Н), 7.82 (άά, 1Н), 7.98 (άά, 1Н), 8.65 (ά, 1Н), 9.13-9.16 (т, 1Н), 9.46 (5, 1Н), 10.31 (5, 1Н).

Пример 01.36 ^[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид

Исходя из 1п13.4 и 1Ш17.5, пример 01.36 получали аналогично методике получения примера 01.27. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.] = 1.13 (ί, 3Н), 3.28 (ф 2Н), 3.68 (5, 2Н), 7.16 (ί, 2Н), 7.27 (ί,

1Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.65 (5, 1Н), 7.69-7.81 (т, 6Н), 7.98 (άά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н), 9.15 (5, 1Н), 9.48 (5, 1Н), 10.30 (5, 1Н).

Пример 01.37 ^[4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид

К перемешиваемой суспензии 1п13.4 (98 мг) в толуоле (2.5 мл) и ΝΜΡ (1.4 мл) добавляли 1пЫ8.3 (118 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(11) - метил-трет-бутиловый эфир (22 мг) и Χ-ΡΙ105 (13 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (288 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 85°С на масляной бане в течение 35 мин. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силикагелем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим ДХМ с получением 65 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-ά^: δ [м.д.]= 0.72-0.94 (т, 4Н), 3.16 (5, 3Н), 3.64 (5, 2Н), 4.03-4.14 (т, 1Н), 7.06-7.19 (т, 2Н), 7.27-7.40 (т, 2Н), 7.53 (άά, 1Н), 7.61-7.78 (т, 6Н), 7.92 (άά, 1Н), 8.48 (ά, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 9.09 (ά, 1Н), 10.26 (5, 1Н).

Пример 02.1

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-^(2гидроксиэтил)-3 -метоксибензамид

- 58 023766

К перемешиваемой суспензии !п15.2 (100 мг) в толуоле (4.0 мл) и ΝΜΡ (1.0 мл) в герметическом сосуде добавляли Ш;10.3 (114 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), Х-Р1юз (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (294 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°С на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 70 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 3.30-3.35 (т, 2Н), 3.42-3.54 (т, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 4.45 (б, 2Н), 4.71 (1, 1Н), 7.13 (1, 2Н), 7.28-7.39 (т, 2Н), 7.45-7.55 (т, 2Н), 7.68 (б, 1Н), 7.83-8.05 (т, 5Н), 8.22-8.40 (т, 3Н), 9.11 (1, 1Н), 9.27 (5, 1Н).

Исходя из промежуточного соединения !п15.2. примеры, такие как пример 02.2 - пример 02.4, получали аналогично методике получения примера 02.1.

Пример 02.2

3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы(2-гидроксиэтил)бензамид

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.43 (1, 3Н), 3.27-3.34 (т, 2Н), 3.44-3.52 (т, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 4.46 (б, 2Н), 4.71 (1, 1Н), 7.08-7.17 (т, 2Н), 7.30-7.38 (т, 2Н), 7.47-7.54 (т, 2Н), 7.69 (б, 1Н), 7.88-8.04 (т, 5Н), 8.21 (з, 1Н), 8.28-8.35 (т, 2Н), 9.12 (1, 1Н), 9.28 (б, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение !п15.2; 4-бром-3-этокси-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамид (Ίπΐ11.5)

Пример 02.3

3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамид

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.29 (з, 6Н), 1.42 (1, 3Н), 3.43-3.53 (т, 2Н), 4.18 (ц, 2Н), 4.45 (б, 2Н), 4.87-4.96 (т, 1Н), 7.07-7.18 (т, 2Н), 7.28-7.51 (т, 5Н), 7.68 (б, 1Н), 7.87-8.05 (т, 5Н), 8.19 (з, 1Н),

8.30 (б, 1Н), 9.12 (1, 1Н), 9.26 (б, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение !п15.2; 4-бром-3-этокси-Ы-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)бензамид (^111.7)

Пример 02.4

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы-(2гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 3.29-3.36 (т, 2Н), 3.43-3.53 (т, 2Н), 4.45 (б, 2Н), 4.68-4.77 (т, 1Н), 4.90 (ц, 2Н), 7.06-7.19 (т, 2Н), 7.29-7.40 (т, 2Н), 7.56-7.74 (т, 3Н), 7.85-8.07 (т, 5Н), 8.24-8.39 (т, 3Н), 9.12 (1, 1Н), 9.24-9.33 (т, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение !п15.2; 4-бром-Ы-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2трифторэтокси)бензамид (^112.3).

Пример 02.5

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамид

- 59 023766

К перемешиваемой суспензии Φΐ5.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и NΜΡ (1.5 мл) добавляли Φΐ10.4 (167 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг) и Х-Рйо5 (13 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (294 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этилацетата с получением 72 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.08 (5, 6Н), 3.23 (б, 2Н), 3.92 (5, 3Н), 4.45 (б, 2Н), 4.58 (5, 1Н), 7.07-7.20 (т, 2Н), 7.30-7.38 (т, 2Н), 7.49-7.57 (т, 2Н), 7.69 (б, 1Н), 7.86-8.05 (т, 5Н), 8.16 (ΐ, 1Н), 8.26-8.39 (т, 2Н), 9.07-9.17 (т, 1Н), 9.27 (б, 1Н).

Исходя из промежуточного соединения Φΐ5.2, примеры, такие как пример 02.6 - пример 02.7, получали аналогично методике получения примера 02.5.

Пример 02.6 ^(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6 -ил)бензамид

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 3.17 (5, 3Н), 3.96 (5, 3Н), 4.45 (б, 2Н), 7.08-7.18 (т, 2Н), 7.317.38 (т, 2Н), 7.43 (б, 1Н), 7.52 (бб, 1Н), 7.72 (бб, 1Н), 7.88-8.00 (т, 4Н), 8.03 (бб, 1Н), 8.49 (б, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 9.12 (ΐ, 1Н), 9.25-9.32 (т, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Φΐ5.2; 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфонил)бензол (^^0.11)

Пример 02.7

3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]^(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамид

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.08 (5, 6Н), 1.43 (ΐ, 3Н), 3.23 (б, 2Н), 4.18 (ц, 2Н), 4.45 (б, 2Н), 4.57 (5, 1Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 7.34 (бб, 2Н), 7.48-7.57 (т, 2Н), 7.68 (б, 1Н), 7.85-8.06 (т, 5Н), 8.14 (ΐ, 1Н),

8.21 (5, 1Н), 8.32 (б, 1Н), 9.12 (ΐ, 1Н), 9.27 (б, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Φΐ5.2; 4-бром-3-этокси-^(2-гидрокси-2метилпропил)бензамид (Ш;11.6)

Пример 02.8

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-^(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии Φΐ5.2 (250 мг) в толуоле (6.5 мл) и NΜΡ (3.0 мл) добавляли Φΐ10.5 (314 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (57 мг) и Х-Рйо5 (34 мг), и колбу дважды дегазировали

- 60 023766 и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (734 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой с последующей хроматографией на силикагеле давала 210 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 1.28 (Ьг. 5., 6Н), 3.50 (6, 2Н), 3.92 (5, 3Н), 4.46 (6, 2Н), 4.94 (ΐ, 1Н), 7.09-7.17 (т, 2Н), 7.31-7.37 (т, 2Н), 7.38-7.43 (т, 2Н), 7.47 (66, 1Н), 7.68 (66, 1Н), 7.87-8.05 (т, 5Н), 8.24-8.34 (т, 2Н), 9.12 (ΐ, 1Н), 9.26 (66, 1Н).

Пример 02.9 ^{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил)амино] -3 -метокси-^метилбензамид

Исходя из промежуточного соединения Ιηΐ5.2 и ^{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-бром-3-метоксиΝ-метилбензамида (1ηΐ10.8), пример 02.9 получали аналогично методике получения примера 02.8.

Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 1.97 (5, 3Н), 2.72-3.15 (т, 6Н), 3.55 (Ьг. 6, 4Н), 3.96 (5, 3Н), 4.52 (6, 2Н), 7.00-7.07 (т, 2Н), 7.10-7.18 (т, 2Н), 7.36-7.44 (т, 2Н), 7.68 (6, 1Н), 7.90 (6, 2Н), 7.96-8.06 (т, 4Н), 8.33 (6, 1Н), 8.89 (ΐ, 1Н), 9.18 (5, 1Н).

Пример 02.10 ^(2-этоксиэтил)-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино] -3 -метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ5.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и ΝΜΓ (0.3 мл) в герметическом сосуде добавляли Ιηΐ10.6 (125 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), Х-Р1о5 (13 мг), и трет-бутилат натрия (133 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°С на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (100:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 70 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 1.09 (ΐ, 3Н), 3.34-3.50 (т, 6Н), 3.91 (5, 3Н), 4.45 (6, 2Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 7.34 (66, 2Н), 7.47-7.56 (т, 2Н), 7.69 (6, 1Н), 7.87-8.05 (т, 5Н), 8.29-8.35 (т, 2Н), 8.40 (ΐ, 1Н), 9.12 (ΐ, 1Н), 9.28 (5, 1Н).

Пример 02.11

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксиметил-^[2-(метиламино)этил]бензамид

К перемешиваемой суспензии примера промежуточного соединения Ιηΐ16.2 (65 мг) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0.5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. До достижения значения рН 9 добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле с аминофазой давала 38 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (500МГц, ДМСО-6₆, детектированные сигналы): δ [м.д.]= 2.30 (5, 3Н), 2.69-2.76 (т, 2Н), 3.01 (5, 3Н), 3.45 (ΐ, 2Н), 3.95 (5, 3Н), 4.52 (6, 2Н), 7.04-7.18 (т, 4Н), 7.41 (66, 2Н), 7.68 (6, 1Н), 7.90 (6, 2Н), 7.96-8.06 (т, 4Н), 8.31 (6, 1Н), 8.84-8.91 (т, 1Н), 9.18 (5, 1Н).

- 61 023766

Пример 02.12

3-этокси-4-[(б-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы(2-гидроксиэтил)-Ы-метилбензамид

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ5.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и ΝΜΡ (1.3 мл) добавляли Ιηΐ11.11 (17б мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (1б мг) и Χ-ΡΙ105 (9 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (294 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и метанолом (10:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли этанол (5 мл) и 2н. соляную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с диизопропиловым эфиром с получением 27 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 1.40 (ΐ, 3Н), 2.9б (Ъг. 5., 3Н), 3.32-3.б3 (т, 4Н), 4.13 (д, 2Н), 4.45 (б, 2Н), 4.79 (Ъг. 5., 1Н), б.99-7.08 (т, 2Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 7.34 (бб, 2Н), 7.б7 (б, 1Н), 7.8б-8.05 (т, 5Н), 8.13 (5, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 9.12 (ΐ, 1Н), 9.2б (5, 1Н).

Пример 02.13

4-[(б-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-Ш метилбензамид

К перемешиваемой суспензии Ιηΐ5.2 (90 мг) в толуоле (3.0 мл) и ΝΜΡ (0.4 мл) добавляли 4-бром-3метокси-Шметилбензамид (104 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-изопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (14 мг) и Χ-ΡΙ105 (8 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (254 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч.

Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 95 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 2.80 (б, 3Н), 3.94 (5, 3Н), 4.49 (б, 2Н), 7.12-7.21 (т, 2Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.48-7.5б (т, 2Н), 7.72 (б, 1Н), 7.90-7.98 (т, 2Н), 7.98-8.08 (т, 3Н), 8.27-8.38 (т, 3Н), 9.15 (ΐ, 1Н),

9.31 (б, 1Н).

Пример 02.14

Штрет-бутил-4-[(б-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3 -метоксибензамид

Исходя из Ιηΐ5.2 и 4-бром-Штрет-бутил-3-метоксибензамида, пример 02.14 получали аналогично методике получения примера 02.13.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б_б): δ [м.д.]= 1.40 (5, 9Н), 3.95 (5, 3Н), 4.49 (б, 2Н), 7.12-7.21 (т, 2Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.4б (б, 1Н), 7.51 (бб, 1Н), 7.б0 (5, 1Н), 7.72 (б, 1Н), 7.90-7.98 (т, 2Н), 7.99-8.07 (т, 3Н), 8.29-8.35 (т, 2Н), 9.1б (ΐ, 1Н), 9.30 (б, 1Н).

- б2 023766

Пример 02.15

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2-метокси[2-(метилсульфонил)этил]бензамид

Исходя из !п15.2 и ^:10.12, пример 02.15 получали аналогично методике получения примера 02.12. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 2.05 (5, 2Н), 2.29 (1, 2Н), 2.68 (д, 2Н), 2.95 (5, 2Н), 4.49 (ά,

2Н), 7.11-7.21 (т, 2Н), 7.28 (άά, 2Н), 7.49-7.57 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.91-7.98 (т, 2Н), 7.98-8.08 (т, 2Н), 8.27 (ά, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.64 (1, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.21 (ά, 1Н).

Пример 02.16

4-{2-[(2,4-диметоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-^(4-фторбензил)6ензамид

Исходя из !п15.2 и 1-бром-2,4-диметоксибензола, пример 02.16 получали аналогично методике получения примера 02.12.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 2.76 (5, 2Н), 2.84 (5, 2Н), 4.48 (ά, 2Н), 6.55 (άά, 1Н), 6.65 (ά, 1Н), 7.12-7.21 (т, 2Н), 7.22-7.41 (т, 2Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.86-7.92 (т, 2Н), 7.92-8.02 (т, 4Н), 9.14 (1, 1Н),

9.21 (ά, 1Н).

Пример 02.17

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2-метокси(2,2,2-трифторэтил)бензамид

Исходя из !п15.2 и ^:10.12, пример 02.17 получали аналогично методике получения примера 02.12. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 2.96 (5, 2Н), 4.05-4.17 (т, 2Н), 4.49 (ά, 2Н), 7.12-7.21 (т,

2Н), 7.24-7.42 (т, 2Н), 7.54-7.65 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.91-7.98 (т, 2Н), 7.99-8.08 (т, 2Н), 8.29 (ά, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 8.95 (1, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.22 (ά, 1Н).

Пример 02.18

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-^(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Исходя из !п15.2 и !п112.5, пример 02.18 получали аналогично методике получения примера 02.12. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 1.22 (5, 6Н), 2.54 (ά, 2Н), 4.49 (ά, 2Н), 4.90-5.00 (т, 2Н), 7.127.21 (т, 2Н), 7.24-7.44 (т, 2Н), 7.57-7.64 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.91-7.98 (т, 2Н), 7.99-8.09 (т, 2Н), 8.28 (5, 1Н), 8.25 (ά, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.20 (ά, 1Н).

Пример 02.19

2-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]^[2-(метилсульфонил)этил]бензамид

- 62 023766

Исходя из !ηΐ5.2 и ^111.12, пример 02.19 получали аналогично методике получения примера 02.13. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ_б): δ [м.д.]= 1.43 (1, 3Н), 3.01 (к, 3Н), 3.35 (1, 2Н), 3.59-3.68 (т, 2Н), 4.17 (Я, 2Н), 4.4б (ά, 2Н), 7.09-7.19 (т, 2Н), 7.30-7.38 (т, 2Н), 7.45-7.53 (т, 2Н), 7.бб-7.72 (т, 1Н), 7.87-7.93 (т, 2Н), 7.96-8.05 (т, 3Н), 8.2б (к, 1Н), 8.34 (ά, 1Н), 8.59 (1, 1Н), 9.12 (1, 1Н), 9.27 (ά, 1Н).

Пример 02.20 ^этил-4-[(б-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3метоксибензамид

Исходя из !ηΐ5.2 и 4-бром-Ы-этил-3-метокси-бензамида, пример 013.21 получали аналогично методике получения примера 02.13.

’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОк_б): δ [м.д.]= 1.10 (1, 3Н), 3.2б (д, 2Н), 3.91 (к, 3Н), 4.45 (ά, 2Н), 7.13 (1, 2Н), 7.34 (άά, 2Н), 7.46-7.52 (т, 2Н), 7.б8 (ά, 1Н), 7.88-7.93 (т, 2Н), 7.98 (ά, 3Н), 8.29-8.35 (т, 3Н), 9.12 (1, 1Н), 9.28 (к, 1Н).

Пример 02.21 ^трет-бутил-3-этокси-4-[(б-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино] бензамид

Исходя из !ηΐ5.2 и Σηί11.3, пример 02.21 получали аналогично методике получения примера 02.13. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОк_б): δ [м.д.]= 1.40 (к, 9Н), 1.46 (1, 3Н), 4.21 (д, 2Н), 4.49 (ά, 2Н), 7.17 (1,

2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.4б (к, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.59 (к, 1Н), 7.71 (ά, 1Н), 7.90-7.98 (т, 2Н), 7.99-8.08 (т, 3Н),

8.21 (к, 1Н), 8.33 (ά, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.30 (к, 1Н).

Пример 02.22

4-[(б-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы-(2гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Исходя из !ηΐ5.2 и !ηΐ12.6. пример 02.22 получали аналогично методике получения примера 02.13. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [м.д.]= 1.12 (к, бН), 3.28 (ά, 2Н), 4.49 (ά, 2Н), 4.б0 (к, 1Н), 4.95 (д,

2Н), 7.17 (1, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.63-7.78 (т, 3Н), 7.91-7.99 (т, 2Н), 7.99-8.09 (т, 3Н), 8.19 (1, 1Н), 8.31 (к, 1Н), 8.37 (ά, 1Н), 9.15 (1, 1Н), 9.31 (к, 1Н).

Пример 02.23

4-[(б-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-(2,2,2трифторэтокси)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)бензамид

Исходя из !ηΐ5.2 и !ηΐ12.4. пример 02.23 получали аналогично методике получения примера 02.13. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОк_б): δ [м.д.]= 4.06-4.20 (т, 2Н), 4.49 (ά, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 7.11-7.21 (т,

2Н), 7.33-7.43 (т, 2Н), 7.б7-7.78 (т, 3Н), 7.92-7.98 (т, 2Н), 7.99-8.09 (т, 3Н), 8.38-8.4б (т, 2Н), 8.94 (1, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.29-9.35 (т, 1Н).

Ссылочный пример 02.24

4-(2-{ [4-(диметиламино)-2-метилфенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-б-ил)-Ы-(4-фторбензил)бензамид

- 64 023766

Исходя из 0115.2 и 4-бром-^^3-триметиланилина, пример 02.24 получали аналогично методике получения примера 02.13.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 2.22 (5, 3Н), 2.86 (5, 6Н), 4.48 (Д, 2Н), 6.53-6.64 (т, 2Н), 7.117.20 (т, 2Н), 7.33-7.41 (т, 3Н), 7.51 (Д, 1Н), 7.84-7.93 (т, 3Н), 7.96-8.03 (т, 2Н), 8.24 (5, 1Н), 9.10 (Д, 1Н), 9.12 (1, 1Н).

Пример 02.25

4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)^-(4-фторбензил)бензамид

Исходя из Οιΐ5.2 и Тп111.15, пример 02.25 получали аналогично методике получения примера 01.32. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 1.44 (1, 3Н), 3.16 (5, 3Н), 4.22 (ц, 2Н), 4.46 (Д, 2Н), 7.05-7.17 (т, 2Н), 7.31-7.38 (т, 2Н), 7.42 (Д, 1Н), 7.51 (ДД, 1Н), 7.71 (ДД, 1Н), 7.87-8.05 (т, 5Н), 8.49 (Д, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 9.10 (1, 1Н), 9.27 (ДД, 1Н).

Пример 02.26

4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-^(4-фторбензил)бензамид

Исходя из Οιΐ5.2 и Тп111.17, пример 02.26 получали аналогично методике получения примера 01.33. Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 1.08 (1, 3Н), 1.43 (1, 3Н), 3.23 (ц, 2Н), 4.21 (ц, 2Н), 4.45 (Д,

2Н), 7.06-7.19 (т, 2Н), 7.28-7.39 (т, 3Н), 7.47 (ДД, 1Н), 7.72 (Д, 1Н), 7.85-8.08 (т, 5Н), 8.50 (Д, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 9.12 (1, 1Н), 9.28 (Д, 1Н).

Пример 02.27 ^(4-фторбензил)-4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6 -ил)бензамид

Исходя из Οιΐ5.2 и ОЛ12.9. пример 02.27 получали аналогично методике получения примера 01.32. Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 3.17 (5, 3Н), 4.46 (Д, 2Н), 5.00 (ц, 2Н), 7.06-7.19 (т, 2Н), 7.34 (ДД, 2Н), 7.56-7.67 (т, 2Н), 7.73 (Д, 1Н), 7.85-8.09 (т, 5Н), 8.50 (Д, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 9.10 (1, 1Н), 9.28 (5, 1Н).

Пример 02.28

4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)(4-фторбензил)бензамид

Исходя из Οιΐ5.2 и 01117.3, пример 02.28 получали аналогично методике получения примера 01.27. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д₆): δ [м.д.]= 3.23 (5, 3Н), 4.49 (Д, 2Н), 7.13-7.20 (т, 2Н), 7.28 (1, 1Н), 7.357.41 (т, 2Н), 7.71 (Д, 1Н), 7.78 (ДД, 1Н), 7.83 (ДД, 1Н), 7.92-7.98 (т, 2Н), 8.00-8.05 (т, 2Н), 8.08 (ДД, 1Н),

- 65 023766

8.66 (б, 1Н), 9.14 (!, 1Н), 9.29-9.33 (т, 1Н), 9.51 (к, 1Н).

Пример 02.29

4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)^(4-фторбензил)бензамид

Исходя из 1п!5.2 и 1п!18.3, пример 02.29 получали аналогично методике получения примера 01.37. ’Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 0.83-0.96 (т, 4Н), 3.21 (к, 3Н), 4.13 (!!, 1Н), 4.50 (б, 2Н), 7.137.21 (т, 2Н), 7.39 (бб, 2Н), 7.59 (бб, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 7.93-8.05 (т, 4Н), 8.07 (бб, 1Н), 8.53 (б, 1Н), 8.68 (к, 1Н), 9.16 (!, 1Н), 9.32 (б, 1Н).

Ссылочный пример 03.1

2-фтор-^(4-фторбензил)-4-[2-({4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-2-метоксифенил} амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]6ензамид

К перемешиваемой суспензии 1п!6.2 (100 мг) в толуоле (4.0 мл) и NМР (1.0 мл) в герметическом сосуде добавляли 1п!10.5 (119 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(11) - метил-трет-бутиловый эфир (22 мг), Х-Р1ок (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (280 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°С на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с этилацетатом с получением 40 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 1.29 (к, 6Н), 3.49 (б, 2Н), 3.92 (к, 3Н), 4.44 (б, 2Н), 4.92 (!, 1Н), 7.08-7.21 (т, 2Н), 7.30-7.51 (т, 5Н), 7.63-7.75 (т, 3Н), 7.82 (б, 1Н), 8.02 (бб, 1Н), 8.24-8.37 (т, 2Н), 8.85-8.96 (т, 1Н), 9.32 (б, 1Н).

Ссылочный пример 04.1 ^(4-фторбензил)-4-[2-({4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-2-метоксифенил}амино) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил] -2-метилбензамид

К перемешиваемой суспензии 1п!7.2 (100 мг) в толуоле (4.0 мл) и NМР (1.0 мл) в герметическом сосуде добавляли 1п!10.5 (120 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(11) - метил-трет-бутиловый эфир (22 мг), Х-Р1ок (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (282 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°С на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 45 мг указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]=1.29 (к, 6Н), 2.39 (к, 3Н), 3.49 (б, 2Н), 3.92 (к, 3Н), 4.41 (б, 2Н), 4.89-4.97 (т, 1Н), 7.09-7.21 (т, 2Н), 7.31-7.50 (т, 6Н), 7.61-7.73 (т, 3Н), 7.96 (бб, 1Н), 8.23-8.35 (т, 2Н), 8.85 (!, 1Н), 9.19 (бб, 1Н).

Ссылочный пример 04.2 ^(4-фторбензил)-2-метил-4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4] триазоло [1,5-а] пиридин-6-ил)бензамид

0=5=0 сн₃

- 66 023766

Исходя из Ιη17.2 и Ιη112.9, пример 04.2 получали аналогично методике получения примера 04.1. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 2.39 (5, 3Н), 3.17 (5, 3Н), 4.41 (б, 2Н), 5.00 (д, 2Н), 7.09-7.21 (т, 2Н), 7.32-7.40 (т, 2Н), 7.46 (б, 1Н), 7.58-7.76 (т, 5Н), 8.00 (бб, 1Н), 8.51 (б, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 8.84 (1, 1Н), 9.22 (бб, 1Н).

Ссылочный пример 05.1

2-хлор^-(4-фторбензил)-4-[2-({4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-2-метоксифенил} амино) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]бензамид

К перемешиваемой суспензии Ιη18.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и NМР (0.3 мл) в герметическом сосуде добавляли Ιη110.5 (115 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (221 мг), X-РЪο5 (12 мг), и порошкообразный фосфат калия (268 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 100°С на масляной бане в течение 3 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из ДХМ и диизопропилового эфира с получением 35 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]=1.29 (5, 6Н), 3.50 (б, 2Н), 3.92 (5, 3Н), 4.43 (б, 2Н), 4.92 (1, 1Н), 7.09-7.21 (т, 2Н), 7.34-7.43 (т, 4Н), 7.46 (бб, 1Н), 7.53 (б, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 7.82 (бб, 1Н), 7.94-8.04 (т, 2Н), 8.25-8.35 (т, 2Н), 9.02 (1, 1Н), 9.30 (б, 1Н).

Пример 06.1

4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-этокси-^этилбензамид

К перемешиваемой суспензии Ιη15.4 (1500 мг) в толуоле (44.0 мл) и NМР (9.0 мл) добавляли 4-бром3-этокси^-этилбензамид (Ιη111.4) (1762 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (242 мг) и XР^5 (140 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Добавляли трет-бутилат натрия (2.35 г), колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду и осажденное твердое вещество выделяли путем фильтрования. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с ДХМ с получением 2.2 г указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 0.16-0.25 (т, 2Н), 0.36-0.45 (т, 2Н), 0.95-1.05 (т, 1Н), 1.10 (1, 3Н), 1.42 (1, 3Н), 3.14 (1, 2Н), 3.20-3.28 (т, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 7.43-7.53 (т, 2Н), 7.67 (б, 1Н), 7.82-8.05 (т, 5Н), 8.19 (5, 1Н), 8.31 (б, 2Н), 8.62 (1, 1Н), 9.27 (б, 1Н).

Пример 06.2

4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3этокси-^этил-^(2-метоксиэтил)бензамид

К перемешиваемой суспензии Ιη15.4 (96 мг) в толуоле (3.0 мл) добавляли 4-бром-3-этокси-^этил^(2-метоксиэтил)бензамид (Ιη111.9) (206 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-,11'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (13 мг) и XР^5 (8 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение

- 67 023766 мин при к.т. Добавляли трет-бутилат натрия (150 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с последующей хроматографией на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали со смесью этилацетата и гексана с получением б2 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСОШ_б): δ [м.д.]= 0.17-0.25 (т, 2Н), 0.3б-0.47 (т, 2Н), 0.92-1.14 (т, 4Н), 1.40 (ί, 3Н), 3.14 (ί, 2Н), 3.23 (8, 3Н), 3.31-3.58 (т, бН), 4.13 (ц, 2Н), б.93-7.05 (т, 2Н), 7.бб (ά, 1Н), 7.85-7.97 (т, 4Н), 8.00 (άά, 1Н), 8.13 (8, 1Н), 8.28 (ά, 1Н), 8.б2 (ί, 1Н), 9.2б (8, 1Н).

Пример 0б.3

4-[(б-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-

К перемешиваемой суспензии 01(5.4 (80 мг) в толуоле (4.0 мл) и ΝΜΡ (1.0 мл) в герметическом сосуде добавляли Ш;11.5 (112 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-изопропил-1,1'бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (22 мг), Χ-ΡΙ108 (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (27б мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°С на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 75 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ_б): δ [м.д.]= 0.18-0.24 (т, 2Н), 0.38-0.44 (т, 2Н), 0.9б-1.08 (т, 1Н), 1.43 (ί, 3Н), 3.14 (ί, 2Н), 3.30-3.34 (т, 2Н), 3.48 (ц, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 4.б9-4.74 (т, 1Н), 7.47-7.54 (т, 2Н), 7.б8 (άά, 1Н), 7.8б-7.98 (т, 4Н), 8.01 (άά, 1Н), 8.21 (8, 1Н), 8.28-8.3б (т, 2Н), 8.б2 (ί, 1Н), 9.28 (άά, 1Н).

Пример 0б.4

4-[(б-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-№(2гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Исходя из промежуточного соединения Σηί5.4 и 4-бром-№(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси) бензамида ^пй^Ю), пример 0б.4 получали аналогично методике получения примера 0б.3.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ_б): δ [м.д.]= 0.17-0.24 (т, 2Н), 0.3б-0.45 (т, 2Н), 0.9б-1.07 (т, 1Н), 3.14 (ί, 2Н), 3.30-3.35 (т, 2Н), 3.44-3.52 (т, 2Н), 4.70-4.78 (т, 1Н), 4.90 (ц, 2Н), 7.58-7.73 (т, 3Н), 7.87-7.98 (т, 4Н), 8.02 (άά, 1Н), 8.2б-8.37 (т, 3Н), 8.б3 (ί, 1Н), 9.29 (άά, 1Н).

Исходные вещества: промежуточное соединение Σηί5.4; 4-бром-№(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2трифторэтокси)бензамид (Ш;12.3)

Пример 0б.5

4-[(б-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-№этил3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Предварительно смешивали 4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-б-ил)-№(циклопропилметил) бензамид 0115.4 (100 мг, чистота 7б%), №этил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид Σηί14.2 (111 мг), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) (18 мг), Χ-ΡΙ108 (12 мг), и трет-бутилат натрия (43.4 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.5 мл). Смесь нагревали в течение б ч. до 130 Т. Впоследствии добавляли ДХМ, и смесь промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель

- б8 023766 упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 4:1 до 8:1). Продукт растирали со смесью ДХМ/трет-бутил-метиловый эфир/пентан, и собирали с помощью фильтрования с отсасыванием с получением 30 мг (21%) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]= 0.22-0.28 (т, 2Н), 0.41-0.49 (т, 2Н), 1.00-1.11 (т, 1Н), 1.15 (1, 3Н), 3.18 (1, 2Н), 3.26-3.37 (т, 2Н), 4.93 (ц, 2Н), 7.63 (ά, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.90-8.02 (т, 4Н), 8.06 (ά, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 8.32-8.40 (т, 2Н), 8.66 (1, 1Н), 9.32 (5, 1Н).

Пример 07.1

Я-этил-4-[(6-{4-[(3-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3метоксибензамид

Исходя из Л15.8 и 4-бром-Я-этил-3-метоксибензамида, пример 07.1 получали аналогично методике получения примера 02.13.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]= 1.14 (1, 3Н), 3.25 - 3.32 (т, 2Н), 3.95 (5, 3Н), 4.53 (ά, 2Н), 7.04 -7.12 (т, 1Н), 7.12-7.22 (т, 2Н), 7.35-7.43 (т, 1Н), 7.48-7.57 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.91-8.00 (т, 2Н), 8.008.10 (т, 3Н), 8.31-8.40 (т, 3Н), 9.19 (1, 1Н), 9.32 (5, 1Н).

Ссылочный пример 08.1

Я-(4-фторбензил)-4-[2-({4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-2-метоксифенил}амино) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил] -2-метоксибензамид

К перемешиваемой суспензии Л19.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и ЯМР (1.0 мл) добавляли Λ110.5 (115 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (21 мг) и Х-Р1о5 (12 мг), и порошкообразный фосфат калия (271 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой давала 200 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]= 1.29 (5, 6Н), 3.49 (ά, 2Н), 3.92 (5, 3Н), 4.01 (5, 3Н), 4.47 (ά, 2Н), 4.92 (1, 1Н), 7.04-7.19 (т, 2Н), 7.30 - 7.54 (т, 7Н), 7.68 (ά, 1Н), 7.82 (ά, 1Н), 8.02 (άά, 1Н), 8.25-8.34 (т, 2Н), 8.74 (1, 1Н), 9.33 (5, 1Н).

Ссылочный пример 09.1

Я-(4-фторбензил)-2-метокси-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6 -ил)бензамид

Исходя из Л19.2 и ^110.11, пример 09.1 получали аналогично методике получения примера 01.32. Ή-ЯМР (300МГц, ДМСОЛ₆): δ [м.д.]= 3.17 (5, 3Н), 3.96 (5, 3Н), 4.01 (5, 3Н), 4.47 (ά, 2Н), 7.08-7.18 (т, 2Н), 7.30-7.39 (т, 2Н), 7.40-7.47 (т, 2Н), 7.49-7.55 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.82 (ά, 1Н), 8.05 (άά, 1Н), 8.49 (ά, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 8.74 (1, 1Н), 9.35 (ά, 1Н).

Пример 10.1

2-(2,4-дифторфенил)-Я-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-6-ил)фенил]ацетамид

- 69 023766

Исходя из Ιηί3.6 и Ιηί10.11, пример 10.1 получали аналогично методике получения примера 01.32. Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ [м.д.]= 3.16 (5, 3Н), 3.72 (5, 2Н), 3.96 (5, 3Н), 6.98-7.08 (т, 1Н), 7.19 (ίά, 1Н), 7.37-7.47 (т, 2Н), 7.52 (άά, 1Н), 7.61-7.79 (т, 5Н), 7.93 (άά, 1Н), 8.48 (ά, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 9.11 (ά, 1Н), 10.31 (5, 1Н).

Пример 11.1

Ы-(2,4-дифторбензил)-4-(2-{ [2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензамид

Исходя из Ιηί5.7 и Ιηί10.11, пример 11.1 получали аналогично методике получения примера 1.27. Ή-ЯМР (400М Гц, ДМСО-ά^): δ [м.д.]= 3.20 (5, 3Н), 4.00 (5, 3Н), 4.51 (ά, 2Н), 7.07 (ί, 1Н), 7.23 (ί,

1Н), 7.40-7.50 (т, 2Н), 7.56 (ά, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 7.99-8.09 (т, 3Н), 8.52 (ά, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 9.11 (ί, 1Н), 9.31 (5, 1Н).

Следующие примеры получали аналогично методикам, описанным выше:

Пример №	Название	1НЯМР	Структура	М
Пример	4.{[6·(4-{[(4-	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): б [м.д.] - 3.28 (5,					568.6
12.01	фторфенил )ацетил]амино]фенил)[1	ЗН), 3.39 - 3.53 (т, 4Н), 3.68 (а, 2Н), 3.95 (а,		.лР
	,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-	ЗН), 7.12-7.22 (т, 2Н),		г	Λ
	ил]амино}-3-метокси-А/-(2-	7.33 - 7.43 (т, 2Н), 7.50 - 7.58 (т, 2Н), 7.67				/=\
	метоксиэтил }бензамид	(ά, 1Н), 7.74 (ή, 4Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.30 (5,		ГЙ		М
		1Н), 8.34 (ά, 1Н), 8.42 (1, 1Н),				Р
		9.14(0, 1Н), 10.32 (5,1Н).		т 0 Х с Н
Пример	4-{[6-(4-[[(4-	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): б [м.д.] = 2.99 (а,		/=е	/=у ..		538.6
12.02	фторфенил )ацетил]амино]фенил)[1	6Н), 3.68 (5, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 7.01 - 7.11 (т,
	,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2-	2Н), 7.12 - 7.22 (т, 2Н), 7.31 - 7.43 (т, 2Н),				V
	ил]амино}-3-метокси-М,М-	7.66 (а, 1Н), 7.69 - 7,80 (т, 4Н), 7.93 (бб, 1Н),				о
	диметилбензамид	8.20 (5, 1Н), 8.32 (а, 1Н), 9.11 (ά, 1Н), 10.30	Н,с'и			М
		(5, 1Н).		V		Р
				сн3
Пример	4-{[6-(4-{[(4-	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): б [м.д.] = 3.04 (5,		(Ж?,		616.7
12.03	фторфенил )ацетил]амино]фенил)[1	ЗН), 3.39 (1, 2Н), 3.62 - 3.74 (т, 4Н), 3.95 (5,
	,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-	ЗН), 7.16 (1, 2Н), 7.38 (аа, 2Н), 7.48 - 7.57 (т,			/
	ил]амино}-3-метокси-М-[2-	2Н), 7.63 - 7.80 (т, 5Н), 7.94 (άά, 1Н), 8.28 -		I		о
	(метилсульфонил)этил]бензамид	8.41 (т, 2Н), 8,61 (С, 1Н), 9,13 (5, 1Н), 10.30	н,<4	γΊι		м
		(5, 1Н).				Р
				Ах н
Пример	4-{[6-{4-{[(4-	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б,): б [м.д.] 3.68 (5,			/=\ „		510.5
12.04	фторфенил )ацетил)амино]фенил)[1	2Н), 3.94 (5, ЗН), 7.11 - 7.20 (т, 2Н), 7,23 (Ьг.		/ΛΛ
	,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-	5., 1Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.51 · 7.61 <т, 2Н), 7.64		1	л
	ил]амино}-3-метоксибензамид	- 7.80 (т, 5Н), 7.88 (Ьг. 5., 1Н), 7.95 (άά, 1Н),			о
		8.28 -8.38 (т, 2Н), 9.16 (5, 1Н), 10.32 (5, 1 Н>.		Сю'-'НН-		Ч Р
Пример	М-(2-фторэтил)-4-{[6-(4-{[(4-	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): б [м.д.] = 3.50-		/=\	/=\		556.6
12.05	фторфенил )а цетил ]амино]фени л) [ 1	3.58 (т, 1Н), 3.61 (ά, 1Н), 3.68 (5, 2Н), 3.95 ($,		Ή /гЛ, /“V
	,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2-	ЗН), 4.49 (ΐ, 1Н), 4.61 ((, 1Н), 7.17 (1, 2Н),			/	А
	ил]амино]-3-метоксибензамид	7.38 (аа, 2Н), 7.50 - 7.61 (т, 2Н), 7.64 · 7.81				1 \
		(т, 5Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.29 - 8.40 (т, 2Н),				ч
		8.59 (1, 1Н), 9.15 (δ, 1Н), 10.32 (5, 1Н).		А н		Р
Пример	№этил-4-[[6-{4-{[{4-	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.] - 1.13 (1,			/=\ ..		552.6
12.06	фторфенил )ацетил]амино]фенил)[1	ЗН), 2.95 (5, ЗН), 3.35 - 3.49 (т, 2Н), 3.68 (5,		/г\
	,2,4]триазоло[1,5-с]пиридин-2-	2Н>, 3.91 (5, ЗН), 6.99 - 7.09 (т, 2Н), 7.16 (1,		ннА/ 1
	ил]амино}-3-метокси-М-	2Н), 7.38 (аа, 2Н), 7.66 (а, 1Н), 7.69 · 7.81 (т,			о
	метилбензамид	4Н), 7.93 (аа, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.31 (ά, 1Н),	,с'°	Υιΐ		Ч
		9.12 (5, 1Н), 10.31 (δ, 1Н).		Τ		Р
				СИ,

- 70 023766

Пример 12.07	А/-(2,2-дифторэтил)-4-{[6-(4-{[(4фторфенил)ацетил]амино]фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амино}-3-метоксибензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ [м.д.] = 3.68 (5, 4Н), 3.95 (5, ЗН), 5.95 · 6.30 (т, 1Н), 7.12 · 7.21 (т, 2Н), 7.32 - 7.42 (т, 2Н), 7.50 - 7.62 (т, 2Н), 7.65 · 7.80 (т, 5Н), 7.95 (аа, 1Н), 8.34-8.41 (т, 2Н), 8.74(1, 1Н), 9.15(0, 1Н), 10.32 (5, 1Н).	хРНЭ-р	574.6
'НУ Ρ	9 Р
Пример 12.08	М-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4- {[(4- фторфенил)ацетил]амино]фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-с]пиридин-2ил]амино}-3-метокси-Мметилбензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): б [м.д.] = 1.90 · 2.33 (т, 6Н), 2.38 - 2.48 (т, 2Н), 2.91 - 3.04 (т, ЗН), 3.65 - 3.70 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 6.99 - 7.08 (т, 2Н), 7.12 - 7.22 (т, 2Н), 7.36 7.44 (т, 2Н), 7.66 (б, 1Н), 7.73 (ц, 4Н), 7.93 (<1<1, 1Н), 8.21 - 8.26 (т, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 8.31 (б, 1Н), 9.12 (ά, 1Н), 10.32 (5, 1Н).	А Г СН, СН,	ф Р	595.7
Пример 12.09	4-{[6-(4-([(4- фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил]амино}-3-метокси-М-метил-М<2,2,2-трифторэтил)бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ [м.д.] = 3.11 (5, ЗН), 3.68 (5, 2Н), 3.93 (5, ЗН), 4.26 - 4.40 (Ш, 2Н), 7.06 - 7.12 (т, 2Н), 7.12 - 7.20 (т, 2Н), 7.35 · 7.41 (т, 2Н), 7.64 - 7.69 (т, 1Н), 7.69 7.78 (т, 4Н), 7.94 (аа, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 8.36 (а, 1Н), 9.07 - 9.16 (т, 1Н), 10.30 (5, 1Н).	НН N 0 “'•'ф СН,	ф Р	606.6
Пример 12.10	М-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4- {[(4- фторфенил )ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил]амино}-3-метоксибензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 2.23 (5, 6Н), 2.46 ηί, 2Н), 3.35 - 3.41 (ц, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 7.16 (1, 2Н), 7.38 (аа, 2Н), 7.48 · 7.56 (т, 2Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.69 - 7.79 (т, 4Н), 7.94 (аа, 1Н), 8.25 - 8.32 (т, 2Н), 8.34 (а, 1Н), 9.13 (5,1Н), 10.30 (5, 1Н).	А - 0^ΝχΛχ-χΝ''0Η,	ф Р	581.6
Пример 12.11	4-{[6-(4-{[(4- фторфенил)ацетил]амино]фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амино}-М-(3-фторпропил)-3метоксибензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 1.83 2.02 (т, 2Н), 3.34 - 3.43 (т, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 4.47 (1, 1Н), 4.59 (1, 1Н), 7.16 (1, 2Н), 7.38 (аа, 2Н), 7.50 - 7.56 (т, 2Н), 7.67 (а, 1Н), 7.74 (я, 4Н), 7.94 (аа, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 8.34 (а, 1Н), 8.42 (1, 1Н), 9.13 (δ, 1Н), 10.30 (5, 1Н).	н,с у	ф Р	570.6
Ссылочн ый Пример 12.12	N-[4- (2-{[5-фтор-2-метокси-4· (метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)фенил]-2-(4- фторфенил)ацетамид	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.]= 3.21 · 3.27 (т, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 7.08 7.17 (т, 2Н), 7.22 (а, 1Н), 7.34 (аа, 2Н), 7.63 7.79 (т, 5Н), 7.95 (аа, 1Н), 8.42 (а, 1Н), 9.06 (5, 1Н), 9.17(5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).	χΧχ *'’Д. 0=5=0 I СН,	ф Р	563.6
Пример 12.13	2-(4-фторфенил)-А/-[4-(2-{[2- метокси-4- (метилсульфинил)фенил]амино][1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил)фенил]ацетамид	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.]= 2.71 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 3.93 (5, ЗН), 7.07 · 7.17 (т, 2Н), 7.21 · 7.40 (т, 4Н), 7.59 - 7.77 (т, 5Н), 7.89 (а, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.41 (а, 1Н), 9.09 <а, 1Н), 10.28 (5, 1Н).	ΗΝ-^Ν 0 •''ф 0 х ^сн.	ф Р	529.6
Ссылочн ый Пример 12.14	М-[4-(2-{[5-фтор-2-метокси-4(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил)фенил]-2-(4- фторфенил )ацетамид	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): б [м.д.]· 2.79 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 7.07 - 7.18 (т, 2Н), 7.23 (ά, 1Н), 7.29 - 7.41 (т, 2Н), 7.61 7.76 (т, 5Н), 7.93 (аа, 1Н), 8.32 (а, 1Н), 8.72 (5, 1Н), 9.14 (а, 1Н), 10.28 (5, 1Н).	Х5>сн,	ф Р	547.6
Ссылочн ый Пример 12.15	М-[4-(2-{[4-(/претбутилсульфамоил)-2метоксифенил]амино}[1,2,4]триазо ло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4фторфенил)ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ [м.д,] = 1.14 (5, 9Н), 3.68 (5, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 7.10 - 7.21 (т, ЗН), 7.29 - 7.48 (т, 4Н), 7.64 (а, 1Н), 7.68 7.80 (т, 4Н), 7.89 - 7.98 (т, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.73 (ά, 1Н), 9.00 (5, 1Н), 10.30 (5, 1Н).	“'Ό	ф Р	602.7
			Т 0=5=0 ны^.сн, РТН, СН,
Ссылочн ый Пример 12.16	М-(4-{2-[<4-{[этил{1 -гидрокси-2метилпропан-2-ил)амино]метил}-2метоксифенил )амино][1,2,4]триазо ло[1,5-а]пиридин-6-ил}фенил )-2-(4фторфенил)ацетамид	’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.]= 0.82 (1, ЗН), 1.01 (Ьг. 5., 6Н), 2.60 (Ьг. 5., 2Н), 3.27 (5, 2Н), 3.64 (5, 4Н), 3.83 (5, ЗН), 4.25 (Ьг. 1Н), 6.92 (Ьг. 5., 1Н), 7.02 (Ьг. 5., 1Н), 7.13 (1, 2Н), 7.34 (аа, 2Н), 7.57 (а, 1Н), 7.62 · 7.76 (т, 4Н), 7.79 · 7.92 (т, 2Н), 8.06 (Ьг. 5., 1Н), 9.04 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).		ф Р	596.7
Ссылочн ый Пример 12.17	2-(4-фторфенил)-М-[4-(2-{[4-(2гидроксипропан-2-ил)-2метоксифенил]амино][1,2,4]триазо ло[1,5-о]пиридин-6ил)фенил]ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ [м.д.]= 1.41 (5, 6Н), 3.61 · 3.68 (т, 2Н), 3.85 (5, ЗН), 4.89 (5, 1Н), 6.98 (аа, 1Н), 7.09 - 7.16 (т, ЗН), 7.30 7.37 (т, 2Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.64 · 7.74 (т, 4Н), 7.83 (5, 1Н), 7.86 (аа, 1Н), 8.05 (а, 1Н), 9.03 (а, 1Н), 10.25 ($, 1Н).	хР~Ор НГГ N 0 Η,θΆθΗ СН,	ф Р	525.6
Пример 12.18	М-(4-{2-[(2,4- диметоксифенил)амино][1,2,4]триа золо[1,5-а]пиридин-6-ил}фенил)-2(4-фторфенил )ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.д.] = 3.67 (5, 2Н), 3.75 (5, ЗН), 3.84 (5, ЗН), 6.54 (аа, 1Н), 6.64 (а, 1Н), 7.11 · 7.20 (т, 2Н), 7.31 - 7.41 (т, 2Н), 7.51 - 7.60 (т, 1Н), 7.66 - 7.77 (т, 4Н), 7.80 (5, 1Н), 7.87 (аа, 1Н), 7.96 (а, 1Н), 9.оз <а, 1Н), ю.зо (5,1Н).	ХрЮ-у ΗΜ-^Ν 0 0- СН,	ф Р	497.5

- 71 023766

Пример 12.19	3-этокси-А/-этил-4-{[6-(4-{[(4- фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2- ил]амино]-А/-метилбензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б [м.д.] = 1.12 (1, ЗН), 1.43 (1, ЗН), 2.94 (5, ЗН), 3.35 - 3.49 (т, 1Н), 3.68 (5, 2Н), 4.17 (я, 2Н), 6.98 - 7.08 (т, 2Н), 7.11 · 7.22 (т, 2Н), 7.34 - 7.43 (т, 2Н), 7.65 (д, 1Н), 7.69 - 7.79 (т, 4Н), 7.94 (бб, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 8.32 (б, 1Н), 9.12 (б, 1Н), 10.31 (5, 1Н).	.лР^Р ч сн3	566.6
Пример 12.20	Ν- [2- (диметиламино )этил]- 3-этокси4-{[6-(4-{[(4- фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амино}бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.] = 1.46 (С, ЗН), 2.21 (5, 6Н), 2.43 (1, 2Н), 3.37 (я, 2Н), 3.68 (я, 2Н), 4.20 (ς, 2Н), 7.16 (1, 2Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.48 - 7.54 (т, 2Н), 7.67 (б, 1Н), 7.70 - 7.81 (т, 4Н), 7.95 (бб, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.26 (1, 1Н), 8.34 (б, 1Н), 9.11 - 9.16 (т, 1Н), 10.31 (5, 1Н).	.λΡ^Υ Р) „ Ч °'^ЧНХ*ЧчХ'М'ЧСН’	595.7
Пример 12.21	4-{[6-(4-[[(4- фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амино}-М-[2- (метилсульфонил )этил]-3-(2,2,2трифторэтокси|бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б [м.д.] = 3.05 (5, ЗН), 3.39 (1, 2Н), 3.63 · 3.76 (т, 4Н), 4.92 (Я, 2Н), 7.16 (ί, 2Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.60 - 7.79 (т, 7Н), 7.96 (бб, 1Н), 8.30 (5, 1Н), 8.39 (б, 1Н), 8.62 (1, 1Н), 9.14 (5, 1Н), 10.30 (5, 1Н).	'с ч 0**0	684.7
Пример 12.22	4-{[6-(4-{[(4- фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил]амино}-А/-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)-3-(2,2,2трифтор этокси )бензами д	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.] = 1.33 (5, 6Н), 3.54 (б, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 4.89 - 5.01 (т, ЗН), 7.11 · 7.21 (т, 2Н), 7.35 · 7.41 (т, ЗН), 7.56 · 7.61 (т, 2Н), 7.68 (б, 1Н), 7.70 - 7.79 (т, 4Н), 7.95 (бб, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 8.34 (б, 1Н), 9.13(5, 1Н), 10.30 (5, 1Н).	, .хР^У -'р, Ч [н,с сн, ,ΑΡ-	650.6
Пример 12.23	М-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4- {[(4· фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил]амино}-3-(2,2,2трифторэтокси)бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б [м.д.] = 2.21 (5, 6Н), 2.44 (1, 2Н>, 3.38 (я, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 4.92 (я, 2Н), 7.09 - 7.24 (т, 2Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.58 · 7.84 (т, 7Н), 7.95 (бб, 1Н), 8.22 · 8.33 (т, 2Н), 8.37 (б, 1Н), 9.14(6, 1Н), 10.31 (5, 1Н).	,, .хР^Р-	649.6
Пример 12.24	2-(4-фторфенил)-М-[4-(2-{[4метилсульфинил)-2-(2,2,2трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4] триазоло[1,5-о]пиридин-6ил)фенил]ацетамид	Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-бб): δ [м.д.]= 2.72 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 4.95 (я, 2Н), 7.07 · 7.17 (т, 2Н), 7.30 - 7.41 (т, ЗН), 7.47 (б, 1Н), 7.61 7.76 (т, 5Н), 7.92 (бб, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 8.43 (б, 1Н), 9.10(5, 1Н>, 10.28 (5, 1Н).	.хРЧу, ч θζ' >СН,	597.6
Пример 12.25	4-{[6-(4-[[(4- фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил]амино}-3- (трифторметокси)бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.]- 3.64 (5, 2Н), 7.09 - 7.17 (т, 2Н>, 7.30 - 7.41 (т, ЗН), 7.64 - 7.76 (т, 5Н), 7.83 (Ьг. 5, 1Н), 7.88 (бб, 1Н), 7.93 (бб, 1Н), 7.98 (Ьг. 5., 1Н), 8.48 (б, 1Н), 9.11 (б, 1Н), 9.70 (5, 1Н), 10.30 (5, 1Н).	.хрчр	564.5
Пример 12.26	А/-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4- пропан-2- илсульфонмл)фенил]амино}[1,2,4]т )иазоло[1,5-а]пиридин-6ил)фенил]-2-(4фторфенил (ацетамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.] -1.18 (б, 6Н), 3.35 - 3.47 (т, 1Н), 3.68 (5, 2Н), 7.16 (1, 2Н), 7.27 (ί, 1Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 7.68 - 7.81 (т, 6Н), 7.98 (бб, 1Н), 8.68 (б, 1Н), 9.15 (5, 1Н), 9.51 (5, 1Н), 10.31 (5, 1Н).	.χΡ^Ρχ γφ Ч °1γΜ· СН,	609.6
Пример 12.27	Ч[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4фторфенил]амино}[1,2,4]триазоло[ 1,5-о]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4фторфенил (ацетамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ [м.д.] = 3.67 (5, 2Н), 7.01 (5, 1Н), 7.11 · 7.18 (т, 4Н), 7.20 (1Н, ί), 7.34 - 7.43 (т, 2Н), 7.62 (бб, 1Н), 7.68 7,78 (т, 4Н), 7.90 (бб, 1Н), 8.17 · 8.28 (т, 1Н), 8.70 (5, 1Н), 9.06 (б, 1Н), 10.29 (5, 1Н).	ΎΟχφ Ч	521.5
Пример 12.28	4-{[6-(4-[[(4- фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амино}-3-метил бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.] = 2.36 (5, ЗН), 3.68 (5, 2Н), 7.12 - 7.23 (т, ЗН), 7.34 7.43 (т, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.68 - 7.84 (т, 7Н), 7.92 (бб, 1Н), 8.14 (б, 1Н), 8.74 (5, 1Н), 9.10 (б, 1Н), 10.31 (5, 1Н).	.хро-р . Р Ч	494.5
Пример 12.29	4-[[6-{4-[[(4- фторфенил )ацетил]амино}фенил)[ 1 2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил]амино}-3-метил-К-(2,2,2трифторэтил (бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.] = 2.38 (5, ЗН), 3.65 - 3.72 (т, 2Н), 3.99 - 4.15 <т, 2Н), 7.11 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.65 (б, 1Н), 7.69 - 7.80 (т, 6Н), 7.93 (бб, 1Н), 8.21 (б, 1Н), 8.82(5, 1Н>, 8.88 (1, 1Н), 9.11 (5, 1Н), 10.32(5, 1Н).	>рч-р Д-р	576.6
Пример 12.30	М-{2-фторэтил)-4-{[6-(4-{[(4фторфенил (ацетил ] амино}фенил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил]амино}-3-метилбензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ [м.д.] - 2.37 (5, ЗН), 3.52 (я, 1Н), 3.59 (я, 1Н), 3.68 (5, 2Н), 4.48 (1, 1Н), 4.60 (ί, 1Н), 7.16 (ί, 2Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.64 (б, 1Н), 7.68 · 7.80 (т, 6Н), 7.92 (б, 1Н), 8.16(6, 1Н), 8.48 (1, 1Н), 8.73 (5, 1Н), 9.09 (5, 1Н>, 10.29 (5, 1Н).	.лрч-р Р ч	540.6
Пример 12.31	4·{[6·{4·ί[(4· фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амино}-М,М,3-триметилбензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.] Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.]- 2.31 (5, ЗН), 2.94 (5, 6Н), 3.64 (5, 2Н), 7.09 · 7.16 (т, 2Н), 7.18 - 7.24 (т, 2Н), 7.30 - 7.38 (т, 2Н), 7.58 (б, 1Н), 7.64 · 7.74 (т, 4Н), 7.86 (бб, 1Н), 8.00 - 8.07 (т, 1Н), 8.63 (5, 1Н), 8.95 · 9.07 (т, 1Н), 10.25 (5,1Н).	АрЧ-У Ή ч 1 СН3	522.6

- 72 023766

Пример 12.32	2-(4-фторфенил)-А/-[4-(2-{[2-метил- 4- (метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил )фенил]ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб): δ [м.д.] = 2.43 (5, ЗН), 3.15 (5, ЗН), 3.68 (5, 2Н), 7.16 (1, 2Н), 7.31 · 7.43 (т, 2Н), 7.65 - 7.82 (т, 7Н), 7.95 (δδ, 1Н), 8.37 (а, 1Н), 9.03 (5, 1Н), 9.12 (б, 1Н), 10.32 (5, 1Н).	“~ф Ч 0=5. // СН, 0	529.6
Пример 12.33	2-(4-фторфенил)-/У-[4-(2-([2-метил- 4- (метилсульфинил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)фенил]ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [м.Д.] = 2.40 (5, ЗН), 2.72 (5, ЗН), 3.67 (5, 2Н), 7.12 - 7.22 (т, 2Н), 7.33 · 7.42 (т, 2Н), 7.47 · 7.54 (т, 2Н), 7.63 (а, 1Н), 7.68 - 7.79 (т, 4Н), 7.91 (δδ, 1Н), 8.19 - 8.26 (т, 1Н), 8.81 (5, 1Н), 9.08 (а, 1Н), 10.31 (5, 1Н).	-'тф Ч	513.6
			0* *сн3
Ссылочн ый Пример 12.34	2-(4-фторфенил)-/У-{4-[2-((2-метил4- [(метилсульфонил)амино]фенил}ам ино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6- ил]фенил}ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): б [м.д.] = 2.27 (5, ЗН), 2.94 (5, ЗН), 3.67 (5, 2Н), 7.01 - 7.08 (т, 2Н), 7.16 (1, 2Н), 7.38 (δδ, 2Н), 7.55 (δ, 1Н), 7.71 (5, 4Н), 7.77 (δ, 1Н), 7.85 (δδ, 1Н), 8.49 (5, 1Н), 9.00 (δ, 1Н), 9.40 (Ьг. 5., 1Н), 10.28 (5, 1Н).	аЧ^К ’тф ч	544.6
			ΗΝ //° «Г™.
Пример 12.35	2-(4-фторфенил)-М-{4-{2-[(4- метокси-2- метилфенил)амино][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-6- ил}фенил)ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ*): δ [м.д.] = 2.24 (5, ЗН), 3.67 ($, 2Н), 3.73 (5, ЗН), 6.75 (δδ, 1Н), 6.79 (δ, 1Н), 7.09 - 7.21 (т, 2Н), 7.32 · 7.43 <т, 2Н), 7.47 - 7.53 (т, 1Н), 7.55 (δ, 1Н), 7.70 (5, 4Н), 7.82 (δδ, 1Н), 8.33 (5,1Н), 8.97 (δ, 1Н), 10.30 (5, 1Н).	.аЧ^н ф ч	481.5
			Т 0. СН,
Ссылочн ый Пример 12.36	/У-[4-(2-{[4-(диметиламино)-2метилфенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-о]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4фторфенил (ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ*): б [м.д.] = 2.21 (5, ЗН), 2.85 (5, 6Н), 3.67 (5, 2Н), 6.53 - 6.63 (т, 2Н), 7.11 · 7.21 (т, 2Н), 7.33 - 7.42 (т, ЗН), 7.47 (δδ, 1Н), 7.69 (5, 4Н), 7.80 (δδ, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.93 (δ, 1Н), 10.28 (5, 1Н).	аЧ~°Ч_ ”ф Ч	494.6
Пример 12.37	А/-этил-5-{[6-(4-{[(4- фторфенил (ацетил ]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил]амино}-4-метилпиридин-2карбоксамид	’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-δ*): δ [м.д.]= 1.09 (1, ЗН), 2.37 (5, ЗН), 3.19 · 3.35 (т, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 7.06 · 7.19 (т, 2Н), 7.30 · 7.39 (т, 2Н), 7.61 (δ, 1Н), 7.64 · 7.75 (т, 4Н), 7.82 (5, 1Н) 7.89 (δδ, 1Н), 8.56 (1, 1Н), 9.03 (δ, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 9.19 (5, 1Н), 10.27 (5, 1Н).	χΝ. Н,С СН, ~ф Ч	523.6
Пример 12.38	5-{[6-(4-{[(4- фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амино}-4-метил-М-(2,2,2трифторэтил)пиридин-2карбоксамид	’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-δ*): δ [м.д.]= 2.39 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 3.94 · 4.15 (т, 2Н), 7.07 7.19 (т, 2Н), 7.28 - 7.38 (т, 2Н), 7.63 (δ, 1Н), 7.65 - 7.75 (т, 4Н), 7.86 - 7.94 (т, 2Н), 9.02 9.12 (т, 2Н), 9.18 (5, 1Н), 9.27 (5, 1Н), 10.28 Ь, 1Н).	1 ° О ч	577.5
			Р
Пример 12.39	Ν-[4-(2-([2-φτορ-4- (метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6- ил)фенил]-2-(4- фторфенил)ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ*): δ [м.д.] = 3.22 ($, ЗН), 3.68 (5, 2Н), 7.11 - 7.22 (т, 2Н), 7.33 7.43 (т, 2Н), 7.69 · 7.81 (т, 7Н), 7.97 (δδ, 1Н), 8.60 (1, 1Н), 9.15 (δδ, 1Н), 9.98 (5, 1Н), 10.32 (5, 1Н).	.аЧ^К ф ч 0=5. Н СН, 0	533.6
Пример 12.40	2-(4-фтор-3-метилфенил)->/-[4-(2- [[2-метокси-4- (метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил)фенил]ацетамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ*): δ [м.д.]= 2.22 (δ, ЗН), 3.18 (5, ЗН), 3.62 (5, 2Н), 3.99 (5, ЗН), 7.04 - 7.12 (т, 1Н), 7.14 · 7.20 (т, 1Н), 7.23 (δ, 1Н), 7.45 (δ, 1Н), 7.54 (δδ, 1Н), 7.65 · 7.79 (т, 5Н), 7.95 (δδ, 1Н), 8.51 (δ, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 9.13 (δ, 1Н), 10.26 (5, 1Н).	-Ф ч 0=5—СН, II 0	559.6
Пример 12.41	2-(4-хлорфемил)-М-[4-(2-{[2- метокси-4- (метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил)фенил]ацетамид	’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-δ*): δ [м.д.]= 3.16 (5, ЗН), 3.65 (5, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 7.29 - 7.40 (т, 4Н), 7.42 (δ, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.61 · 7.80 (т, 5Н), 7.93 (δδ, 1Н), 8.48 (δ, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 9.11 (δ, 1Н), 10.29 (5, 1Н).	хрччс ’Чз Ч 0=5—СН, II 0	562.0
Пример 12.42	//•[4-(2-{[2-метокси-4- (метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)фенил]-2-фенилацетамид	’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-δ*): δ [м.д.]= 3.16 (5, ЗН), 3.64 Ц, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 7.17 · 7.35 (т, 5Н), 7.42 (δ, 1Н), 7.51 (δδ, 1Н), 7.62 · 7.78 (т, 5Н), 7.93 (δδ, 1Н), 8.48 (δ, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 9.11 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).	о ι ° к о 0=5—СИ, II о	527,6
Пример 12.43	4-[(6-(4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-3-метоксибензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-δδ): δ [м.д.] = 3.94 (5, ЗН), 4.49 (δ, 2Н), 7.09 - 7.20 (т, 6Н), 7.23 (Ьг. 5., 1Н), 7.38 (δδ, 2Н), 7.52 - 7.61 (т, 2Н), 7.72 (δ, 1Н), 7.88 (Ьг. 5., 1Н), 7.92 · 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.32 - 8.39 (т, 2Н), 9.15 (1, 1Н), 9.32 (δ, 1Н).	-ф Ο^^ΝΗ,	510.5

- 73 023766

Пример 12.44	4-[(6-[4-[(4- фторбензил (карбамоил ]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-<э]пиридин-2ил)амино]-3-метокси-А/-(2метоксиэтил )бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά*): б [м.Д.] = 3.28 (5, ЗН), 3.39 · 3.51 (т, 4Н), 3.95 (5, ЗН), 4.49 (ά, 2Н), 7.17 (1, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.50 · 7.59 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.90 - 7.98 <т, 2Н), 7.99 8.10 (т, ЗН), 8.31 -8.40 (т, 2Н), 8.43 (1, 1Н), 9.15 (1, 1Н), 9.31 (5, 1Н).	0^5^°'сн,	568.6
Пример 12.45	4-[(6-{4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-А/-(2-фторэтил)-3метоксибензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.] = 3.49 - 3.68 (т, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 4.49 (ά, ЗН), 4.61 (1, 1Н), 7.16 (1, 2Н), 7.32 - 7.45 (т, 2Н), 7.50 · 7.63 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.89 - 7.99 (т, 2Н), 7.98 - 8.11 (т, ЗН), 8.32 · 8.44 (т, 2Н), 8.54 - 8.68 (т, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.31 (5, 1Н).	.,-й · р	556.6
Пример 12.46	4-[(6-[4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-3-метокси-М,Мдиметилбекзамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.] = 2.99 (5, 6Н), 3.92 (5, ЗН), 4.49 (ά, 2Н), 7.04 · 7.10 (т, 2Н), 7.12 - 7.20 (т, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.66 7.74 (т, 1Н), 7.89 - 7.97 (т, 2Н), 7.97 - 8.07 (т, ЗН), 8.27 (5, 1Н), 8.32 (ά, 1Н), 9.13 (ί, 1Н), 9.25-9.31 (т, 1Н).	“‘Ϋ Ч 0 ΐ	538.6
Пример 12.47	А/-(2,2-дифторэтил)-4-[(6-{4-[(4фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил)амино]-3-метоксибензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά*): б [м.д.] = 3.60 - 3.76 (т, 2Н), 3.96 (5, ЗН), 4.49 (ά, 2Н), 5.96 · 6.29 (т, 1Н), 7.13-7.21 (т, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.54 - 7.62 (т, 2Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.92 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.38 (ά, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.74 (¢, 1Н), 9.15 (1, 1Н), 9.31 (ά, 1Н).	гСНЭЧ ΗΝ Н ч	574.6
Пример 12.48	Н-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4- [(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-3-метоксибензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.] = 2.29 (5, 6Н), 2.52 - 2,58 (т, 5Н), 3.41 (я, ЗН), 3.95 (5, ЗН), 4.49 (ά, 2Н), 7.12 · 7.21 (т, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.50 - 7.58 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.91 7.99 (т, 2Н), 7.99 · 8.08 (т, ЗН), 8.32 - 8.40 (т, ЗН), 9.16 (¢, 1Н), 9.31 (ά, 1Н).	^р-о-с	581.6
Пример 12.49	М-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4- [(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-3-метокси-Мметилбензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.] = 1.872.31 (т, 6Н), 2.39 - 2.48 (т, 2Н), 2.98 (5, ЗН), 3.91 (5, ЗН), 4.49 (ά, 2Н), 7.01 - 7.08 (т, 2Н), 7.12 · 7.21 (т, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.90 - 7.97 (т, 2Н), 7.98 - 8.06 (т, ЗН), 8.26 (5, 1Н), 8.32 (ά, 1Н), 9.13 (¢, 1Н), 9.28 (ά, 1Н).	·< · р СН,	595.7
Пример 12.50	4-[(6-[4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-М-(3-фторпропил)-3метоксибензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.] = 1.84 2.01 (т, 2Н), 3.34 - 3.42 (т, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 4.43 · 4.53 (т, ЗН), 4.59 (1, 1Н), 7.16 (1, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.51 - 7.57 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.91 · 7.97 (т, 2Н), 7.99 - 8.07 (т, ЗН), 8.32 · 8.37 (т, 2Н), 8.42 (¢, 1Н), 9.14 (1, 1Н), 9.30 (ά, 1Н).	--•а' ч	570.6
Пример 12.51	А/-(4-фторбензил)-4-(2-[[2-метокси- 4- (метилсульфинил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил)бензамид	Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.]= 2.72 (5, ЗН), 3.93 (5, ЗН), 4.45 (ά, 2Н), 7.05 · 7.19 (т, 2Н), 7.22 - 7.40 (т, 4Н), 7.68 (ά, 1Н), 7.85 · 8.05 (т, 5Н), 8.35 - 8.47 (т, 2Н), 9.12 (ί, 1Н), 9.26 (5, 1Н).	-А' Ч 0 х СН,	529.6
Ссылочн ый Пример 12.52	4-(2-{[4-(трет-бутилсульфамоил)· 2- метоксифенил]амино}[1,2,4]триазо ло[1,5-о]пиридин-6-ил)-М-(4фторбензил (бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.] = 1.14 (5, 9Н), 3.95 (5, ЗН), 4.49 (ά, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, ЗН), 7.34 - 7.41 (т, ЗН), 7.44 (άά, 1Н), 7.69 (άά, 1Н), 7.91 - 7.97 (т, 2Н), 7.99 · 8.06 (т, ЗН), 8.44 (5, 1Н), 8.72 (ά, 1Н), 9.12 9.20 (т, 2Н).	Ч 0=3=50 НМ СН, >СН, СН,	602.7
Ссылочн ый Пример 12.53	4-{2-[(4-{[этил(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)амино]метил}-2метоксифенил)амино][1,2,4]триазо ло[1,5-а]пиридин-6-ил]-А/-(4фторбензил (бензамид	’Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-ά*): б [м.д.]- 0.82 (1, ЗН), 1.01 (5, 6Н), 2.60 (я, 2Н), 3.28 (Ьг. 5., 2Н), 3.65 (5, 2Н), 3.82 (5, ЗН), 4.27 (1, 1Н), 4.45 (ά, 2Н), 6.91 (ά, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 7.06 · 7.19 (т, 2Н), 7.34 (άά, 2Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.84 - 8.01 (т, 6Н), 8.04 (ά, 1 Н>, 9.11 (1, 1Н), 9.20 (5, 1Н).	Ч н,с^° СН,	596.7
Ссылочн ый Пример 12.54	М-(4-фторбензил)-4-(2-{[4-(2гидроксипропан-2-ил)-2метоксифенил]амино}[1,2,4]триазо ло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензамид	Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.]- 1.41 (5, 6Н), 3.85 (5, ЗН), 4.45 (ά, 2Н), 4.90 (5, 1Н), 6.99 (άά, 1Н), 7.05 · 7.18 (т, ЗН), 7.34 (άά, 2Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.82 · 8.00 (т, 6Н), 8.05 (ά, 1Н), 9.09 (1, 1Н), 9.20 (5, 1Н).	-•-А Ч ’ СН,	525.6
Пример 12.55	А/-[2-(диметиламино)этил]-3-этокси- 4-[(6-[4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил)амино]бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά*): δ [м.д.] = 1.46 (¢, ЗН), 2.19 (5, 6Н), 2.40 (ί, 2Н), 4.20 (я, 2Н), 4.49 (ά, 2Н), 7.12 · 7.21 (т, 2Н), 7.38 (άά, 2Н), 7.48-7.54 (т, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.90-7.98 (т, 2Н), 7.98 · 8.08 (т, ЗН), 8.25 (5, 1Н), 8.26 - 8.32 (т, 1Н), 8.35 (ά, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.31 (б, 1Н).	А' ?н Ч '•СН,	595.7

- 74 023766

Пример 12.56	3-этокси-А/-этил-4-[{6-{4-[(4фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-А/-метилбензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): б [м.д.] = 1.12 (ί, ЗН), 1.43 (ί, ЗН), 2.94 (5, ЗН), 3.36 · 3.49 (ш, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 4.49 (й, 2Н), 7.03 (Ьг. 5., 2Н), 7.16 (ί, 2Н), 7.38 (йй, 2Н), 7.70 (й, 1Н), 7.90 - 7.98 (ш, 2Н), 7.99 · 8.07 (т, ЗН), 8.17 (5, 1Н), 8.30 - 8.36 (т, 1Н), 9.15 (1, 1Н), 9.29 (5, 1Н).	. А' О >	566.6
Пример 12.57	3-этокси-4-[(6-{4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил)амино]-А/-(2-фторэтил (бензамид	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] = 1.47 (1, ЗН), 3.54 (й, 1Н), 3.61 (й, 1Н), 4.21 (ς, 2Н), 4.44-4.53 (т, ЗН), 4.61 (1, 1Н), 7.11 - 7.22 <т, 2Н), 7.38 (йй, 2Н), 7.51 - 7.61 (т, 2Н), 7.72 (й, 1Н), 7.91 · 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.26 (5, 1Н), 8.37 (й, 1Н), 8.58 (1, 1Н), 9.15 (1, 1Н), 9.31 (й, 1Н).	„„А/ нЛ= ч	570.6
Пример 12.58	М-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4- [Н- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил)амино]-3-(2,2,2трифторэтокси (бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] = 2.21 (5, 6Н), 2.43 (1, 2Н), 3.34 · 3.42 (т, ЗН), 4.49 (й, 2Н), 4.93 (я, 2Н), 7.16 (1, 2Н), 7.38 (йй, 2Н), 7.59 - 7.68 (т, 2Н), 7.70 - 7.75 (т, 1Н), 7.89 7.99 (т, 2Н), 7.99 - 8.10 (т, ЗН), 8.26 - 8.34 (т, 2Н), 8.37 (й, 1Н), 9.14 (1, 1Н), 9.31 (й, 1Н).	'Μίι'''''·'''' ''сн,	649.6
Пример 12.59	4-[(6-{4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-А/-(2-фторэтил )-3-(2,2,2трифторэтокси (бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] = 3.56 (й, 1Н), 3.62 (й, 1Н), 4.45 - 4.53 (т, ЗН), 4.62 (С, 1Н), 4.94 (я, 2Н), 7.11 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (йй, 2Н), 7.64 · 7.77 (т, ЗН), 7.91 · 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.09 (т, ЗН), 8.35 (5, 1Н), 8.39 (й, 1Н), 8.60 (1, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.32 (й, 1Н).	Ρ ΗΝ^ΝΖ Н Ч	624.6
Пример 12.60	4-[(6-[4-[(4- фторбензил (карбамоил ]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-К]пиридин-2ил)амино]-3- (трифторметокси)бензамид	Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-ф): δ [м.д.]= 4.45 (й, 2Н), 7.08 - 7.18 (т, 2Н), 7.27 - 7.42 (т, ЗН), 7.72 (й, 1Н), 7.80 · 8.07 (т, 8Н), 8.49 (й, 1Н), 9.12 (1, 1Н), 9.28 (5, 1Н), 9.75 (5, 1Н).		564.5
Пример 12.61	4-(2-[[2- (дифторметокси )-4(этилсульфонил)фенил]амино][1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-И(4-фторбензил (бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] = 1.13 (1, ЗН), 3.28 (я, 2Н), 4.49 (й, 2Н), 7.16 (ΐ, 2Н), 7.28 (1, 1Н), 7.38 (йй, 2Н), 7.66 (5, 1Н), 7.78 (й, 2Н), 7.92 · 7.98 (т, 2Н), 8.00 · 8.05 (т, 2Н), 8.08 (ЙЙ, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 9.14 (1, 1Н), 9.31 (5, 1Н), 9.54 (5, 1Н).	ην-^ν' Υφ Ч О=5^сн3 О	595.6
Пример 12.62	4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(пропан- 2- илсульфонил)фенил]амино][1,2,4]т риазоло[1,5-о]пиридин-6-ил)-М-(4фторбензил (бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ [м.д.] = 1.18 (й, 6Н), 3.41 (яи1л, 1Н), 4.49 (й, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.28 (1, 1Н), 7.35 - 7.42 (т, 2Н), 7.61 (й, 1Н), 7.72 · 7.81 (т, 2Н), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 8.00 - 8.05 (т, 2Н), 8.08 (йй, 1Н), 8.68 (й, 1Н), 9.14(1, 1Н), 9.29-9.34 (т, 1Н), 9.57 (5, 1Н).	ХИ ΗΝ N /=4 Υφ Ч СН,	609.6
Пример 12.63	4-(2-[[2-(дифторметокси)-4фторфенил]амино}[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)-М-<4фторбензил (бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ [м.д.] = 4.49 (й, 2Н), 7.13 - 7.20 (т, 4Н), 7.20 (1, 1Н), 7.33 · 7.41 (т, 2Н), 7.61 · 7.69 (т, 1Н), 7.88 - 7.96 (т, 2Н), 7.98 - 8.05 (т, ЗН), 8.18 · 8.25 (т, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 9.13 (1, 1Н), 9.23 (й, 1Н).	γφ' Ч Р	521.5
Пример 12.64	М-этил-4-[(6-{4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил)амино]-3-метилбензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ЙЦ: δ [м.д.] = 1.12 (1, ЗН), 2.37 (5, ЗН), 3.24 - 3.30 (т, 2Н), 4.49 (й, 2Н), 7.16 (1, 2Н), 7.38 (йй, 2Н), 7.64 · 7.73 (т, ЗН), 7.89 · 7.97 (т, 2Н), 7.97 · 8.05 (т, ЗН), 8.13 (Й, 1Н), 8.26 (X, 1Н), 8.76 (5, 1Н), 9,13 (1, 1Н), 9.25 (5,1Н).	ИФФЧЗн НЫ^н' X ч оА^сн,	522.6
Пример 12.65	4-[(6-{4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил)амино]-3-метилбензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): б [м.д.] = 2.37 (5, ЗН), 4.49 (й, 2Н), 7.10 - 7.22 (т, ЗН), 7.38 (йй, 2Н), 7.65 - 7.76 (т, ЗН), 7.80 (Ьг. 5., 1Н), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 8.02 (й, ЗН), 8.14 (й, 1Н), 8.80 (5, 1Н), 9.16 (ί, 1Н), 9.27 (й, 1Н).	”ф ο'^'νη,	494.5
Пример 12.66	4-[(6-{4-[(4- фторбензил (карбамоил ]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил)амино]-3-метил-А/-(2,2,2трифторэтил (бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] = 2.39 (5, ЗН), 4.01 - 4.16 (т, 2Н), 4.49 (й, 2Н), 7.17 (1, 2Н), 7.38 (йй, 2Н), 7.70 (й, 1Н), 7.73 - 7.79 (т, 2Н), 7.90 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 · 8.08 (т, ЗН), 8.21 (й, 1Н), 8.84 · 8.92 (т, 2Н), 9.16 (1, 1Н), 9.27 (5, 1Н).	’ф ч ρ	576.6
Пример 12.67	4-[(6-{4-[(4- фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло(1,5-а]пиридин-2ил)амино]-М-(2-фторэтил)-3метилбензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ [м.д.] = 2.38 (5, ЗН), 3.53 (й, 1Н), 3.59 (й, 1Н), 4.49 (й, ЗН), 4.60 (1, 1Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (1, 2Н), 7.65 · 7.77 (т, ЗН), 7.90 - 7.97 (т, 2Н), 8.02 (й, ЗН), 8.16 (й, 1Н), 8.49 (Ьг. 5., 1Н), 8.79 (5, 1Н), 9.13 (1, 1Н), 9.25 (5, 1Н).	/хн •φ Ч	540.6

- 75 023766

Пример 12.68	Н-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метил-4(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил (бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 2.43 (5, ЗН), 3.16 (5, ЗН), 4.49 (б, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (бб, 2Η), 7.68 · 7.77 (т, ЗН), 7.91 7.98 (т, 2Н), 7.99 · 8.08 (т, ЗН), 8.35 - 8.40 (т, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 9.16 (5, 1Н), 9.28 (б, 1Н).	гО-О-С ΗΝ'-Οί' Н \=\ ’ф ч 0=8. /ЛСН, 0	529.6
Пример 12.69	М-(4-фторбензил)-4-(2-[[2-метил-4(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил (бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 2.40 (5, ЗН), 2.72 (5, ЗН), 4.49 (б, 2Н), 7.12 · 7.21 (т, 2Н), 7.38 (бб, 2Н), 7.47 - 7.53 (т, 2Н), 7.68 (б, 1Н), 7.90 - 7.97 (т, 2Н), 7.99 - 8.05 (т, ЗН), 8.22 {б, 1Н), 8.87 {5, 1Н), 9.14 ((, 1Н), 9.25 (б, 1Н).	н,с.	гО“Оч· ф' 0* *сн,	р	513.6
Ссылочн ый Пример 12.70	М-(4-фторбензил)-4-[2-({2-метил-4[(метилсульфонил)амино]фенил}ам ино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил]бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): б [м.д.] = 2.28 (5, ЗН), 2.94 (5, ЗН), 4.48 (б, 2Н), 7.01 - 7.09 (т, 2Н), 7.16 (1, 2Н), 7.37 (бб, 2Н), 7.59 (б, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 7.90 (б, 2Н), 7.95 (бб, 1Н), 7.98 · 8.04 (т, 2Н), 8.55 (5, 1Н), 9.12 (1, 1Н), 9.16 (б, 1Н), 9.42 (Ьг. 5., 1Н).	н,с.	ф	5 Р	544.6
				ΗΝ'/ '' 'сн,
Пример 12.71	М-(4-фторбензил)-4-[2-[(4-метокси- 2- метилфенил)амино][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-6-ил}бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 2.25 (5, ЗН), 3.73 (5, ЗН), 4.48 (б, 2Н), 6.76 (бб, 1Н), 6.80 (б, 1Н), 7.12 · 7.20 (т, 2Н), 7.33 - 7.41 (т, 2Н), 7.55 (бб, 2Н), 7.85 - 7.94 (т, ЗН), 7.99 (б, 2Н), 8.37 (5, 1Н), 9.08 · 9.15 (т, 2Н).	Н,С.	.хф-ор ф <	Р	481.5
Пример 12.72	4-[(6-{4-[(4- хлорбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-о]пиридин-2ил )амино]-3-метокси-/У- (2,2,2трифторэтил (бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 3.97 (5, ЗН), 4.05 - 4.17 (т, 2Н), 4.50 (б, 2Н), 7.32 7.43 (т, 4Н), 7.55 - 7.65 (т, 2Н), 7.73 (б, 1Н), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.39 (б, 1Н), 8.43 (5, 1Н), 8.93 (1, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.31 (б, 1Н).	н,с'	о. СН, РХР- Р	ф С1	609.0
				Р
Пример 12.73	А/-(4-хлорбензил)-4-(2-[[2-метокси- 4- (метилсульфонил (фенил ]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил (бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 3.20 (5, ЗН), 4.00 (5, ЗН), 4.50 (б, 2Н), 7.33 · 7.43 (т, 4Н), 7.47 (б, 1Н), 7.56 (бб, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 7.92 - 7.97 (т, 2Н), 8.00 - 8.08 (т, ЗН), 8.52 (б, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.31 (5, 1Н).	н,с	н ’ф 0=8. И СН, О	ф С1	562.0
Пример 12.74	Ψ(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метил-4метилсульфонил )фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил (бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 2.43 (5, ЗН), 3.16 (5, ЗН), 4.49 (б, 2Н), 7.32 - 7.44 (т, 4Н), 7.69 · 7.77 (т, ЗН), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 8.00 - 8.08 (т, ЗН), 8.33 - 8.40 (т, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 9.18(1, 1Н), 9.28 (б, 1Н).	н,с.	гО~ОЧ_. ф < °~//'сн, 0	С1	546.0
Пример 12.75	9-(4-хлорбензил )-4-(2-{[2-метил-4(метилсульфинил (фенил ]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил)бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 2.40 (5, ЗН), 2.72 (5, ЗН), 4.49 (б, 2Н), 7.33 - 7.44 (т, 4Н), 7.47 · 7.53 (т, 2Н), 7.68 (б, 1Н), 7.90 7.97 (т, 2Н), 7.99 - 8.05 (т, ЗН), 8.20 · 8.25 (т, 1Н), 8.88 (5, 1Н), 9.17 (5, 1Н), 9.25 (б, 1Н).	Н,С	ф < 0 х ’сн,	Ф	530.0
Пример 12.76	4-<2-{[2-метокси-4(метилсульфонил )фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-/9(4-метилбензил (бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 2.28 (5, ЗН), 3.20 (5, ЗН), 4.00 (5, ЗН), 4.46 (б, 2Н), 7.10 - 7.19 (т, 2Н), 7.19 - 7.26 (т, 2Н), 7.47 (б, 1Н), 7.56 (бб, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 7.90-7.98 (т, 2Н), 7.98 · 8.10 (т, ЗН), 8.52 (б, 1Н), 8.73 (5, 1Н), 9.11 (1, 1Н), 9.32(6, 1Н).	н,с	ην^ν' н 'ф	ф сн,	541.6
				0=8. //'СН, О
Пример 12.77	М-(4-метилбензил)-4-(2-{[2-метил-4(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 2.28 (5, ЗН), 2.43 (5, ЗН), 3.16 (5, ЗН), 4.46 (б, 2Н), 7.11 - 7.17 (т, 2Н), 7.19 - 7.25 (т, 2Н), 7.73 (б, ЗН), 7.91 - 7.96 (т, 2Н>, 8.00 - 8.06 (т, ЗН), 8.37 (б, 1Н), 9.04 - 9.12 (т, 2Н), 9.27 (б, 1Н).	н,с	ф <	Сн,	525.6
				0=8. //'•СН, 0
Пример 12.78	/9-(4-метилбензил)-4-(2-[[2-метил-4(метилсульфинил )фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6ил (бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 2.28 (5, ЗН), 2.40 ($, ЗН), 2.72 (5, ЗН), 4.46 (б, 2Н), 7.11 - 7.17 (т, 2Н), 7.19 - 7.25 (т, 2Н), 7.47 · 7.52 (т, 2Н), 7.65 · 7.70 (т, 1Н), 7.89 - 7.95 (т, 2Н), 7.98 · 8.03 (т, ЗН), 8.22 (б, 1Н), 8.85 (5, 1Н), 9.08 (1, 1Н), 9.24 (б, 1Н).	н,с	хроф. ф о^^сн,	ф.	509.6
Пример 12.79	4-[(6-{4-[(2,4- дифторбензил)карбамоил]фенил}[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]-3-метокси-/9-(2,2,2трифторэтил (бензамид	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б*): б [м.д.] = 3.97 (5, ЗН), 4.06 - 4.17 (т, 2Н), 4.51 (б, 2Н), 7.07 (16, 1Н), 7.20 - 7.27 (т, 1Н), 7.40 · 7.48 (т, 1Н), 7.58 (б, 1Н), 7.61 (бб, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 7.91 · 7.98 (т, 2Н), 7.98 - 8.07 (т, ЗН), 8.39 (б, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.93 (ί, 1Н), 9.11 (1, 1Н), 9.31 (б, 1Н).	н,с	ΗΝ^ν' Н -ф Р	ф Р	610.5

- 76 023766

Ссылочн ый Пример 12.80	Ν- (2,4-дифторбензил)-2-метил-4- (2{[4-(метилсульфонил)-2-{2,2,2· трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-6· ил (бензамид	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бЦ: б [м.д.]= 2.39 (5, ЗН), 3.17 (5, ЗН), 4.43 (б, 2Н), 5.00 (η, 2Н), 7.07 (16, 1Н), 7.16 - 7.25 (ш, 1Н), 7.40 - 7.50 (т, 2Н), 7.58 - 7.76 (т, 5Н), 8.00 (66, 1Н), 8.51 (6, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 8.83 (ΐ, 1Н), 9.22 {6, 1Н).		0=5=0 СН,	сн5 г У	645.6
Ссылочн	Ν- (4-фторбензил)-4-(2-{[4-{2-	’Н-ЯМР (ЗООМГц, ДМСО-ά,): δ [м.д.]- 1.41 (5,		/“Ч	/=\//	555.6
ый	гидроксипропан-2-ил)-2-	6Н), 3.85 (5, ЗН), 4.00 (5, ЗН), 4.46 (6, 2Н),
Пример	метоксифенил]амино}[1,2,4]триазо	4.93 (5, 1Н), 6.98 (66, 1Н), 7.08-7.18 (т, ЗН),		А/	\ А
12.81	ло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2·	7.30 - 7.38 (т, 2Н), 7.42 (66, 1Н), 7.49 (6, 1Н),		Ϊ	„/ О
	метоксибензамид	7.61 {6, 1Н), 7.81 (6, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.98			„.с
		(66, 1Н), 8.05 (6, 1Н), 8.74 (1, 1Н), 9.28 (6, 1Н).		с
			н,с-	Т-он снэ

Пример 12.82

2-(4-фторфенил)^-[4-(2-{[2-метокси-4-(З-метилсульфонимидоил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-6 -ил) фенил] ацетамид

К перемешиваемой суспензии !п110.25.04 (420 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. До достижения значения рН 9 добавляли насыщенный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из дихлорметана с получением 202 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (200МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]= 2.02 (5, 2Н), 2.64 (5, 2Н), 2.92 (5, 2Н), 4.01 (5, 1Н), 7.07-7.18 (т, 2Н), 7.20-7.29 (т, 2Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.52 (άά, 1Н), 7.62-7.77 (т, 5Н), 7.92 (άά, 1Н), 8.42 (ά, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 9.11 (ά, 1Н), 10.29 (5, 1Н).

Пример 12.82 ^(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-6-ил)бензамид

К перемешиваемой суспензии !п110.25.05 (122 мг) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0.5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. До достижения значения рН 9 добавляли насыщенный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из дихлорметана с получением 51 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (200МГц, ДМСОШ₆): δ [м.д.]=2.02 (5, 2Н), 2.94 (5, 2Н), 4.02 (5, 1Н), 4.45 (ά, 2Н), 7.05-7.19 (т, 2Н), 7.26-7.28 (т, 2Н), 7.46 (ά, 1Н), 7.52 (άά, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.84-8.07 (т, 5Н), 8.42 (ά, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 9.12 (1, 1Н), 9.27 (ά, 1Н).

Ссылочный пример 12.84

2-(4-фторфенил)^-[4-(2-{[4-(гидроксиметил)-2-метоксифенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6 -ил) фенил] ацетамид

К перемешиваемому раствору ^110.28.02 (100 мг) в этаноле (5 мл) добавляли соляную кислоту (2.0 мл; с = 2н.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. До достижения значения рН 9 добавляли насыщенный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ и метанола (смесь 10:1). Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола с получением 50 мг указанного в заголовке соединения.

- 77 023766

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 3.64 (5, 2Н), 3.84 (5, 3Н), 4.43 (6, 2Н), 5.07 (ΐ, 1Н), 6.88 (6, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 7.07-7.18 (т, 2Н), 7.30-7.39 (т, 2Н), 7.58 (6, 1Н), 7.64-7.75 (т, 4Н), 7.83-7.93 (т, 2Н), 8.13 (6, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 10.27 (5, 1Н).

Ссылочный пример 12.85 ^(4-фторбензил)-4-(2-{[4-(гидроксиметил)-2-метоксифенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)бензамид

К перемешиваемому раствору Ιηΐ10.28.03 (120 мг) в этаноле (5 мл) добавляли соляную кислоту (2.0 мл; с = 2н.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. До достижения значения рН 9 добавляли насыщенный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ и метанола (смесь 10:1). Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола с получением 70 мг указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-6₆): δ [м.д.]= 3.84 (5, 3Н), 4.39-4.50 (т, 4Н), 5.08 (ΐ, 1Н), 6.88 (6, 1Н), 6.97 (6, 1Н), 7.07-7.19 (т, 2Н), 7.34 (66, 2Н), 7.62 (6, 1Н), 7.83-8.03 (т, 6Н), 8.13 (6, 1Н), 9.11 (ΐ, 1Н), 9.23 (6, 1Н).

Более того, соединения формулы (Ι) настоящего изобретения могут быть превращены в любую соль, как описано в данной заявке, с помощью любого способа, который известен специалисту в данной области техники. Подобным образом, любая соль соединения формулы (Ι) настоящего изобретения может быть превращена в свободное соединение с помощью любого способа, который известен специалисту в данной области техники.

Фармацевтические композиции соединений изобретения

Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений настоящего изобретения. Эти композиции могут быть использованы для достижения желательного фармакологического эффекта путем введения пациенту, который нуждается в этом. Пациент, для целей настоящего изобретения, является млекопитающим, включая человека, который нуждается в лечении специфического состояния или болезни. Поэтому, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединения или его соли настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно носитель, который относительно нетоксичен и безвреден для пациента при концентрациях, совместимых с эффективной активностью активного компонента таким образом, чтобы любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не искажали благоприятные воздействия активного компонента. Фармацевтически эффективное количество соединения предпочтительно представляет собой то количество, которое приводит к результату или оказывает влияние на специфическое состояние, которое подвергается лечению. Соединения настоящего изобретения можно вводить с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области, используя любые эффективные обычные формы дозирования, включая препараты с немедленным, замедленным и отсроченным высвобождением, перорально, парентерально, местно, назально, офтальмично, оптически, сублингвально, ректально, вагинально и т.п.

Для перорального введения соединения могут быть сформулированы в твердые или жидкие препараты, такие как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, леденцы, плавленые формы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и могут быть получены согласно методам, известным в данной области для получения фармацевтических композиций. Твердые дозированные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть стандартного желатинового типа с твердой или мягкой оболочкой, содержащую, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут быть таблетированы с обычными таблеточными основаниями, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в комбинации со связывающими веществами, такими как акация, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими средствами, предназначенными для того, чтобы способствовать распаду и растворению таблетки после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая смола, трагакантовая камедь, акация, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения текучести при гранулировании таблеток и для предотвращения прилипания таблеточного вещества на поверхности таблеточного пресса и пуансонов, например, тальк, стеариновая кислота или стеарат магния, кальция или цинка, красителями, красящими средствами и ароматизирующими средствами, такими как мята, масло гаультерии или ароматизатор вишня, предназначенными для повышения эстетических качеств таблеток и, чтобы сделать их более приемлемыми для пациента. Пригодные вспо- 78 023766 могательные вещества для использования в пероральных жидких дозированных формах включают дикальция фосфат и разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый спирт и полиэтиленспирты, или с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства или эмульгирующего средства или без них. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве оболочек или для модификации иным образом физической формы единицы дозирования. Например таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим.

Диспергируемые порошки и гранулы подходят для подготовки водной суспензии. Они обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства иллюстрируются уже упомянутыми выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подслащающие, ароматизирующие и красящие средства, описанные выше.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть в виде эмульсий масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин или смесь растительных масел. Пригодные эмульгирующие средства могут представлять собой (1) природные смолы, такие как гуммиарабик и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситол ангидридов, например, сорбитан моноолеат, (4) продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие средства.

Масляные суспензии могут быть сформулированы путем суспендирования активного компонента в растительном масле таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, сезамовое масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат; одно или несколько красящих средств; одно или несколько ароматических средств; и одно или несколько подслащивающих средств, таких как сахароза или сахарин.

Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с помощью подслащивающих средств, таких как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, и консервант, такой как метил- и пропилпарабены и ароматизирующие и красящие средства.

Соединения настоящего изобретения можно также вводить парентерально, то есть, подкожно, внутривенно, интраокулярно, интрасиновиально, внутримышечно или интраперитонеально, в виде инъекционных дозировок соединения в предпочтительно физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, физиологический раствор, водные растворы декстрозы и родственных сахаров, спирт, такой как этанол, изопропиловый спирт или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, глицеринкетали, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты или глицерид жирной кислоты, или ацетилированный глицерид жирной кислоты с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего средства, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующих средств и других фармацевтических адъювантов или без них.

Примеры масел, которые могут использоваться в парентеральных препаратах настоящего изобретения, включают таковые из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелин и минеральное масло. Пригодные жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. Пригодные сложные эфиры жирной кислоты включают, например, этилолеат и изопропилмиристат. Пригодные мыла включают соли жирной кислоты и щелочного металла, аммония и триэтаноламина и пригодные детергенты включают катионоактивные детергенты, например, диметилдиалкиламмония галогениды, алкилпиридиния галогениды, и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например, алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, простой эфир- и моноглицеридсульфаты и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот, и поли (оксиэтилен-оксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и амфотерные детергенты, например, алкил-бетааминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси.

Парентеральные композиции настоящего изобретения будут типично содержать приблизительно от 0.5% приблизительно до 25% по весу активного компонента в растворе. Также могут преимущественно использоваться консерванты и буферы. Чтобы минимизировать или устранить раздражение в участке инъекции, такие композиции могут содержать неионное поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (НЬВ) предпочтительно от приблизительно 12 до приблизительно 17.

- 79 023766

Количество поверхностно-активного вещества в таком препарате предпочтительно колеблется приблизительно от 5% приблизительно до 15% по массе. Поверхностно-активное вещество может быть одним компонентом, имеющим вышеупомянутый НЬВ, или может представлять смесь двух или больше компонентов, имеющих желательный НЬВ.

Примеры поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах, включают класс сложных эфиров полиэтиленсорбитана и жирной кислоты, например, сорбитанмоноолеат и высокомолекулярные аддукты этиленооксида с гидрофобным основанием, сформированные конденсацией пропиленоксида с пропиленгликолем.

Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных инъекционных водных суспензий. Такие суспензии могут быть сформулированы согласно известным методам с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, таких как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, натрий альгинат, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующих или смачивающих средств, которые могут представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например, гептадека-этиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.

Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавители и растворители, которые могут использоваться, включают, например, воду, раствор Рингера, изотонические растворы натрия хлорида и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, стерильные фиксированные масла традиционно используются в качестве растворителей или суспендирующих сред. С этой целью, может использоваться любое мягкое, жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в подготовке инъекционных форм могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Композицию изобретения можно также вводить в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть подготовлены путем смешивания лекарственного средства с пригодным нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре и будет поэтому таять в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоль.

Другой препарат, используемый в методах настоящего изобретения, использует устройства трансдермальной доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединений настоящего изобретения в контролируемом количестве. Конструкция и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств известны в данной области (см., например, патент США № 5023252, опубликованный 11 июня 1991 г., включенный в данное описание путем ссылки). Такие пластыри могут быть сконструированы для непрерывной, периодической доставки или доставки по требованию фармацевтических средств.

Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосомальную, полимерную микросферу и полимерные гелевые прапараты, которые известны в данной области.

Может быть желательно или необходимо вводить фармацевтическую композицию пациенту через механическое устройство доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки для доставки фармацевтических средств известны в данной области. Прямые методы для, например, введение лекарственного средства непосредственно в головной мозг обычно вовлекают размещение катетера для доставки лекарственного средства в систему желудочков пациента, чтобы обойти гемоэнцефалический барьер. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для транспорта средств в определенные анатомические участки организма, описана в патенте США № 5 011 472, опубликованном 30 апреля 1991 г.

Композиции изобретения могут также содержать другие обычные фармацевтически приемлемые компоненты, в общем обозначаемые как носители или разбавители, по мере необходимости или по желанию. Могут использоваться обычные способы для приготовления таких композиций в подходящих дозируемых формах. Такие компоненты и способы включают описанные в следующих ссылках, каждая из которых включена авторами путем ссылки: Ро\уе11, М.Р. и др., Сотрепбшт о£ Ехар1еп!к £ог Рагеп!ега1 Рогти1айопк РЭЛ 1оигпа1 о£ РЬагтасеийса1 8аепсе & ТесЬпо1о§у 1998, 52(5), 238-311; 8йгск1еу, К.С Рагеп!ега1 Рогти1айопк о£ 8та11 Мо1еси1е ТЬегареийск Магке!еб ш !Ье Ипйеб 8!а!ек (1999)-Рай-1 РЭА 1оита1 о£ РЬагтасеийса1 8с1епсе & ТесЬпо1оду 1999, 53(6), 324-349; апб №та, 8. и др., Ехс1р1еп!к апб ТЬей Ике т 1п]ес1аЬ1е Ргобис!к РЭА 1оигпа1 о£ РЬагтасеийса1 8с1епсе & ТесЬпо1оду 1997, 51(4), 166-171.

Обычно используемые фармацевтические компоненты, которые могут использоваться как подхо- 80 023766 дящие для составления композиции для ее намеченного пути введения, включают:

подкисляющие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);

подщелачивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, раствор аммония, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидрооксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);

адсорбенты (примеры включают, без ограничения перечисленным, порошкообразную целлюлозу и активированный древесный уголь);

аэрозольные пропелленты (примеры включают, без ограничения перечисленным, углекислый газ, СС1₂Р₂, Р₂С1С-СС1Р₂ и СС1Р₃), средства для вытеснения воздуха (примеры включают, без ограничения перечисленным, азот и аргон);

противогрибковые консерванты (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);

антибактериальные консерванты (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, бензиловый спирт, цетилпиридиния хлорид, хлоробутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурия нитрат и тимерозал);

антиоксиданты (примеры включают, без ограничения перечисленным, аскорбиновую кислоту, аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, сульфоксилат формальдегид натрия, метабисульфит натрия);

связывающие материалы (примеры включают, без ограничения перечисленным, блоксополимеры, природный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры бутадиенстирола);

буферные средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, калия метафосфат, дикалия фосфат, натрия ацетат, безводный натрия цитрат и дигидрат натрия цитрата), средства-носители (примеры включают, без ограничения перечисленным, акациевый сироп, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, сезамовое масло, бактериостатический натрия хлорид для инъекций и бактериостатическую воду для инъекции), хелатирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, динатрия эдетат и эдетовую кислоту), красители (примеры включают, без ограничения перечисленным, ПЭ&С Красный № 3, Р1Э&С Красный № 20, РО&С Желтый № 6, РО&С Синий № 2, 0&С Зеленый № 5, &&С Оранжевый № 5, Р&С Красный № 8, карамель и оксид железа красный);

просветляющие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, бентонит); эмульгирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, акацию, цетомакрогол, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, лецитин, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);

инкапсулирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, желатин и ацетат фталат целлюлозы), ароматизаторы (примеры включают, без ограничения перечисленным, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты и ванилин);

гигроскопические вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, глицерин, пропиленгликоль и сорбит);

отмучивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, минеральное масло и глицерин);

масла (примеры включают, без ограничения перечисленным, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, сезамовое масло и растительное масло);

основания мазей (примеры включают, без ограничения перечисленным, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтиленгликолевую мазь, ванилин, мягкий гидрофильный ванилин, белую мазь, желтую мазь и мазь с розовой водой);

усиливающие проницаемость средства (трансдермальная доставка) (примеры включают, без ограничения перечисленным, моногидрокси- или полигидроксиспирты, моно- или поливалентные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, фосфатидил производные, цефалин, терпены, амиды, эфиры, кетоны и мочевины), пластификаторы (примеры включают, без ограничения перечисленным, диэтилфталат и глицерин);

растворители (примеры включают, без ограничения перечисленным, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропиловый спирт, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для ирригаций);

усиливающие жесткость средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, цетиловый спирт, цетиловые сложные эфиры, воск, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);

- 81 023766 основания суппозиториев (примеры включают, без ограничения перечисленным, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));

поверхностно-активные вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензалкония хлорид, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат и сорбитанмонопальмитат);

суспендирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, агар, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метил целлюлозу, трагакант и вигум);

подслащивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, натрий сахарин, сорбит и сахарозу);

таблеточные антиадгезивные вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, стеарат магния и тальк);

таблеточные связывающие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, акацию, альгиновую кислоту, натрий карбоксиметилцеллюлозу, сжимаемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и прежелатинизированный крахмал);

разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, без ограничения перечисленным, двухосновный кальция фосфат, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);

средства для таблеточной оболочки (примеры включают, без ограничения перечисленным, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат фталат целлюлозы и шеллак);

вспомогательные вещества для прямого прессования таблеток (примеры включают, без ограничения перечисленным, двухосновный кальция фосфат);

таблеточные дезинтегранты (примеры включают, без ограничения перечисленным, альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия, поперечно сшитый поливинилпирролидон, натрия альгинат, натрия крахмалгликолят и крахмал);

таблеточные скользящие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, коллоидный кремния диоксид, кукурузный крахмал и тальк);

таблеточные смазывающие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и цинка стеарат);

пигменты таблеток/капсул (примеры включают, без ограничения перечисленным, диоксид титана); таблеточные полирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, карнаубский воск и белый воск);

загустители (примеры включают, без ограничения перечисленным, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);

средства тоничности (примеры включают, без ограничения перечисленным, декстрозу и натрия хлорид);

увеличивающие вязкость средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант); и смачивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитин, сорбитмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат и полиоксиэтиленстеарат). Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть иллюстрированы следующим образом:

Стерильный в/в раствор: 5 мг/мл раствор желательного соединения настоящего изобретения можно приготовить с использованием стерильной инъекционной воды, и, в случае необходимости, проводят коррекцию рН. Раствор разводят для введения до 1-2 мг/мл с помощью стерильной 5% декстрозы и вводят как в/в инфузию приблизительно в течении 60 мин.

Лиофилизированный порошок для в/в введения: может быть приготовлен стерильный препарат с использованием (ί) 100-1000 мг желательного соединения настоящего изобретения в виде лиофилизированного порошка, (ίί) 32-327 мг/мл цитрата натрия, и (ίίί) 300-3000 мг Декстрана 40. Препарат растворяют с помощью стерильного, инъекционного физиологического раствора или 5% декстрозы до концентрации 10-20 мг/мл, которую дополнительно разбавляют с помощью физиологического раствора или 5% декстрозы до 0.2-0.4 мг/мл, и вводят или в/в болюсом или в/в инфузией в течении 15-60 мин.

Внутримышечная суспензия: для внутримышечной инъекции могут быть приготовлены следующий раствор или суспензия:

мг/мл желательного, водонерастворимого соединения настоящего изобретения;

мг/мл натрий карбоксиметилцеллюлозы;

мг/мл ТВИН 80;

мг/мл хлорида натрия;

мг/мл бензилового спирта.

- 82 023766

Капсулы с твердой оболочкой: большое количество капсул готовят путем заполнения в стандартные двойные твердые желатиновые капсулы по 100 мг порошкообразного активного компонента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и б мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы: готовят смесь активного компонента в перевариваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло и вводят с помощью насоса положительного вытеснения в размягченный желатин для образования мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного компонента. Капсулы промывают и высушивают. Активный компонент может быть растворен в смеси полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита для получения смешивающейся с водой смеси препарата.

Таблетки: большое количество таблеток готовят в соответствии с обычными способами так, чтобы единица дозировки составила 100 мг активного компонента, 0.2 мг коллоидного кремния диоксида, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98.8 мг лактозы. Могут наноситься подходящие водные и неводные покрытия для увеличения вкусовой привлекательности, улучшения элегантности и стабильности или задержки всасывания.

Таблетки/капсулы с немедленным высвобождением: Они представляют собой твердые пероральные дозированные формы, полученные с помощью стандартных и новых процессов. Эти единицы принимают перорально без воды для немедленного высвобождения и доставки препарата. Активный компонент смешивают в жидкости, содержащей компонент, такой как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости отверждают в твердые таблетки или каплеты путем высушивания вымораживанием и методами экстракции из твердого состояния. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с вязкоупругим и термоэластичным сахаром и полимерами или шипучими компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения без необходимости запивать водой.

Комбинированная терапия

Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами, где комбинация не вызывает неприемлемые побочные действия. Соответственно, настоящее изобретение относится и к таким комбинациям. Например, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с известными анти-гиперпролиферативными средствами или средствами, применяемыми при других показаниях, и т.п., а также с их добавками и комбинациями. Средства, применяемые при других показаниях, включают, но не ограничиваются перечисленным, анти-ангиогенные средства, ингибиторы митоза, алкилирующие средства, анти-метаболиты, ДНК-интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментов, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, или антигормоны.

Дополнительное фармацевтическое средство может представлять собой алдеслейкин, алендроновую кислоту, альфаферон, алитретиноин, алопуринол, алоприм, алокси, альтретамин, аминоглутетимид, амифостин, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабин, триоксид мышьяка, аромасин, 5-азацитидин, азатиоприн, БЦЖ или Бее БЦЖ, бестатин, бетаметазона ацетат, бетаметазона фосфат натрия, бексаротен, блеомицина сульфат, броксуридин, бортезомиб, бусульфан, кальцитонин, кампат, капецитабин, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, кладрибин, клодроновая кислота, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, ДауноКсом, декадрон, декадрона фосфат, делестроген, денилейкин дифтитокс, депомедрол, деслорелин, дексразоксан, диэтилстилбестрол, дифлюкан, доцетаксель, доксифторидин, доксорубицин, дронабинол, Э\У1ббНС, элигард, элитек, элленце, эменд, эпирубицин, эпоетин альфа, эпоген, эптаплатин, эргамизол, эстраке, эстрадиол, эстрамустин фосфат натрия, этинилэстрадиол, этиол, этидроновая кислота, этопофос, этопозид, фадрозол, фарстон, филграстим, финастерид, флиграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабин, 5-фтордеоксиуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-РИ), фтороксиместерон, флутамид, форместан, фостеабин, фотемустин, фульвестрант, гаммагард, гемцитабин, гемтузумаб, глеевек, глиадел, госерелин, гранисетрон НС1, гистрелин, гикамтин, гидрокортон, эритрогидроксинониладенин, гидроксимочевина, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, интерферон альфа, интерферон-альфа 2, интерферональфа-2А, интерферон-альфа-2В, интерферон-альфа-М, интерферон-альфа-БТ, интерферон бета, интерферон гамма-1а, интерлейкин-2, интрон А, пресса, иринотекан, китрил, лентинан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролид, лейпролид ацетат, левамизол, кальциевая соль левофолиевой кислоты, левотроид, левоксил, ломустин, лонидамин, маринол, мехлоретамин, мекобаламин, медроксипрогистерона ацетат, мегистрол ацетат, мелфалан, менест, б-меркаптопурин, Месна, метотрексат, метвикс, милтефосин, миноциклин, митомицин С, митотан, митоксантрон, модренал, миоцет, недаплатин, нойласта, ноймега, нойпоген, нилутамид, нолвадекс, Νδί'.'-631570. ОСТ-43, остреотид, ондансетрон НС1, орапред, оксалиплатин, паклитаксел, педиапред, пегаспаргаз, пегасис, пентостатин, пицибанил, пилокарпин НС1, пирарубицин, пликамицин, натрия порфимер, преднимустин, преднизолон, преднизон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, ребиф, рений-18б этидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сизофиран, собузоксан, солу-медрол, спарфозовую кислоту, терапию стволовыми клетками, стрептозоцин, стронций-89 хлорид, синтроид, тамоксифен, тамсулозин, тасонермин, тастолактон, таксотера, тецелейкин, темозоломид, тенипосид, тестостерона пропионат, тестред, тиогуа- 83 023766 нин, тиотепа, тиротропин, тилудроновую кислоту, топотекан, торемифен, тоситумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трексалл, триметилмеламин, триметрексат, трипторелин ацетат, трипторелин памоат, ИРТ, уридин, валрубицин, веснаринон, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, вирулицин, зинегард, зиностатин, стималамер, зофран, АВЕ007, аколбифен, актиммун, аффинитак, аминоптерин, арзоксифен, азоприснил, атаместан, атрасентан, сорафениб, авастин, ССЕ779, СЭС-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерона ацетат, децитабин, ΌΝ-101, доксорубицин-МТС, άδΕΙΗ, дутастерид, едотекарин, эфлорнитин, эксатекан, фенретинид, гистамина дигидрохлорид, имплантант гистрелинового гидрогеля, гольмий 166 Э0ТМР, ибадроновую кислоту, интерферон гамма, интрон-РЕС, иксабепилон, гемоцианин, Ь-651582, ланреотид, лазофоксифен, либра, лонафарниб, мипроксифен, минодронат, Мδ 209, липосомал МТР-РЕ, МХ-6, нафарелин, неморубицин, неовастат, нолатрексед, облимерсен, онкоТСδ, осидем, паклитаксель полиглутамат, памидронат динатрий, РЯ-401, Οδ-21, квазепам, К-1549, ралоксифен, ранпирнас, 13-цис-ретиноевая кислота, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцеву, таксопрексин, тимосин альфа 1, тиазофурин, типифарниб, тирапазамин, ТЬК-286, торемифен, Тгап8МГО-107К, валсподар, вапреотид, ваталаниб, ветрепорфин, винфлунин, Ζ-100, золедроновую кислоту или их комбинации.

Необязательные антигиперпролиферативные средства, которые могут быть добавлены в композицию, включают, без ограничения перечисленным, соединения, перечисленные в режимах противораковой химиотерапии в 11^ом издании Мегск Iηάеx, (1996), который включен авторами путем ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.

Другие антигиперпролиферативные средства, пригодные для использования с композицией изобретения, включают, без ограничения перечисленным, такие соединения, которые признаны для использования в лечении неопластических болезней в Сооάтаη ;·ιηά СПтап'5 Т1е РПагтасо1одюа1 Ва515 оГ Т1егареийс5 (Девятое издание), редактор МоПпоГГ и др., опубл. МсСга^-НШ, страницы 1225-1287, (1996), который включен авторами путем ссылки, такие как аминоглутетимид, Ь-аспарагиназа, азатиоприн, 5азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстилбестрол, 2',2'-дифтордезоксицитидин, доцетаксель, эритрогидроксинонил аденин, этинилэстрадиол, 5-фтордезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридина монофосфат, флударабина фосфат, фтороксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерона капроат, идарубицин, интерферон, медоксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, Ν-фосфонацетил-Ь-аспартат (РАЬА), пликамицин, семустин, тенипозид, пропионат тестостерона, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.

Другие антигиперпролиферативные средства, пригодные для использования с композицией изобретения, включают, без ограничения перечисленным, другие антираковые средства, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.

Соединения изобретения также могут вводиться в комбинации с белковыми терапевтическими средствами. Такие белковые терапевтические средства, пригодные для лечения рака или других ангиогенных нарушений и для применения с композициями изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, интерферон (например, интерферон .альфа., .бета., или .гамма.) супраагонистические моноклональные антитела, тюбинген, ТКР-1 белковая вакцина, колостринин, анти-РАР антитело, УН-16, гемтузумаб, инфликсимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, ритуксимаб, тимозин альфа 1, бевацизумаб, меказермин, меказермин ринфабат, опрелвекин, натализумаб, гЬМВЬ, МРЕ-СР1 + ΖΌ2767-Р, АВТ-828, ЕгЬВ2-специфический иммунотоксин, δСN-35, МТ-103, ринфабат, Αδ-1402, В43генистеин, радиоиммунотерапевтические средства на основе Ь-19, АС-9301, ΝΥ-Ρδ0-1 вакцина, ГМС1С11, СТ-322, ЛСС10, г(т)СКР, М0КАЬ-009, авискумин, МЭХ-1307, Нег-2 вакцина, АРС-8024, ^КΠΓΝΕ, гЬН1.3, №Ν-311, эндостатин, волоциксимаб, РК0-1762, лексатумумаб, δСN-40, пертузумаб, ЕМЭ273063, Ь19-[Е-2 слитый белок, РКХ-321, СИТ0-328, МЭХ-214, тигапотид, САТ-3888, лабетузумаб, излучающий альфа-частицы радиоизотоп-связанный линтузумаб, ЕМ-1421, сверхострая вакцина, тукотузумаб целмолейкин, галиксимаб, НРУ-16-Е7, жавелин - рак предстательной железы, жавелин - меланома, ΝΥ-Ρδ0-1 вакцина, ЕСР вакцина, СУТ-004-Ме1рЬС10, \УТ1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекин бесудотокс, VX-С250, альбуферон, афлиберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, эфунгумаб, или 13П-с11ТУТ-1/В. Моноклональные антитела, пригодные в качестве белкового терапевтического средства включают, но не ограничиваются перечисленным, муромонаб-СЭ3, абциксимаб, эдреколомаб, даклизумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ибритумомаб, цетуксимаб, бевицизумаб, эфализумаб, адалимумаб, омализумаб, муромомаб-СЭ3, ритуксимаб, даклизумаб, трастузумаб, паливизумаб, базиликсимаб, и инфликсимаб.

Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в комбинации с соединением или композицией настоящего изобретения будет способствовать:

(1) получения лучшей эффективности в снижении роста опухоли или даже устранения опухоли по

- 84 023766 сравнению с введением только одного средства, (2) обеспечения введения меньшего количества вводимых химиотерапевтических средств, (3) обеспечения химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, чем наблюдаются при монохимиотерапиях и определенных других комбинированных терапиях, (4) обеспечения лечения более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, особенно людей, (5) обеспечения более высокого показателя ответа среди леченных пациентов, (6) обеспечения более длительного времени выживания среди леченных пациентов по сравнению со стандартными химиотерапевтическими лечениями, (7) обеспечения более длительного времени до прогрессии опухоли, и/или (8) получения результатов эффективности и переносимости, по меньшей мере столь же хороших как результаты для средств, используемых по отдельности, по сравнению с известными случаями, когда комбинации других противораковых средств оказывают антагонистические эффекты.

Методы сенсибилизации клеток к радиации

В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения соединение настоящего изобретения можно применять для сенсибилизации клеток к радиации. То есть, обработка клетки соединением настоящего изобретения перед обработкой клетки облучением делает клетку более восприимчивой к повреждению ДНК и некрозу, чем если бы клетку обработали облучением при отсутствии какой либо обработки соединением настоящего изобретения. В одном аспекте клетку обрабатывают по меньшей мере одним соединением настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ умерщвления клетки, при котором в клетку вводят одно или несколько соединений настоящего изобретения в комбинации с обычной лучевой терапией.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ придания клетке большей восприимчивости к некрозу, при котором клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями настоящего изобретения перед определенной обработкой клетки, цель которой - вызвать или индуцировать некроз клетки. В одном аспекте, после того, как клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями настоящего изобретения, клетку обрабатывают по меньшей мере одним соединением, или по меньшей мере одним методом, или их комбинацией, для того, чтобы вызвать повреждение ДНК с целью ингибирования функции нормальной клетки или умерщвления клетки.

В одном варианте осуществления изобретения клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК. То есть, после обработки клетки одним или несколькими соединениями настоящего изобретения с целью сенсибилизировать клетку к некрозу, клетку обрабатывают по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК с целью умерщвления клетки. Средства, повреждающие ДНК, пригодные для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, химиотерапевтические средства (например, цисплатин), ионизирующее излучение (рентгеновское излучение, ультрафиолетовое излучение), карциногенные вещества, и мутагенные средства.

В другом варианте клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним методом, цель которого - вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие методы включают, но не ограничиваются перечисленным, активацию путей передачи сигналов в клетках, что приводит к повреждению ДНК, когда данный путь активируется, ингибирование путей передачи сигналов в клетках, что приводит к повреждению ДНК, когда данный путь ингибируется, и индуцирование биохимического изменения в клетке, где изменение приводит к повреждению ДНК. В качестве неограничивающего примера можно ингибировать путь ДНК-репарации в клетке, таким образом предотвращая репарацию поврежденной ДНК и, в результате, анормальное накопление повреждений ДНК в клетке.

В одном аспекте настоящего изобретения соединение изобретения вводят в клетку перед облучением или другим индуцированием повреждения ДНК в клетке. В другом аспекте настоящего изобретения, соединение изобретения вводят в клетку наряду с облучением или другим индуцированием повреждения ДНК в клетке. В еще одном аспекте настоящего изобретения соединение изобретения вводят в клетку непосредственно после начала облучения или другого индуцирования повреждения ДНК в клетке.

В другом аспекте, клетка является клеткой в условиях ίη νίΐτο. В другом варианте клетка является клеткой в условиях ίη νίνο.

Как упоминалось выше, неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения, эффективно ингибируют Мр5-1, и поэтому их можно использовать для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные

- 85 023766 ответы опосредуются Μρ8-1, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.

Другим отдельным аспектом настоящего изобретения вследствие этого является применение соединения общей формулы (I), описанного выше, для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания.

Заболевания, указанные в двух предыдущих параграфах представляют собой заболевания неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболевания, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуются Μρ8-1, такие как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.

Термин неподходящий в контексте настоящего изобретения, в частности, в контексте выражений неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы, используемых здесь, следует понимать как предпочтительно означающий ответ, который является меньше, или больше нормального, и который связан с, ответственен за, или приводит к патологии вышеуказанных заболеваний.

Предпочтительно применение осуществляют при лечении или профилактике заболеваний, где заболевания представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.

Способ лечения гиперпролиферативных нарушений

Настоящее изобретение касается способа применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения гиперпролиферативных нарушений млекопитающих. Соединения могут быть использованы для ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д., пролиферации клеток и/или деления клеток, и/или продуцирования апоптоза. Этот метод включает введение млекопитающему, которое в этом нуждается, включая человека, количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; и т.д., которое является эффективным для лечения нарушения. Гиперпролиферативные нарушения включают, кроме прочих, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие нарушения также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.

Примеры рака молочной железы включают, кроме прочих, инвазивную дуктальную карциному, инвазивную лобулярную карциному, дуктальную карциному ш 8ΐ1π и лобулярную карциному ш 811н.

Примеры типов рака дыхательных путей включают, кроме прочих, мелкоклеточную и не мелкоклеточную карциному легкого, а также аденому бронха и плевропульмонарную бластому.

Примеры типов рака головного мозга включают, кроме прочих, глиому ствола головного мозга и гипофтальмичную глиому, астроцитому мозжечка и мозга, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль пинеальной области.

Опухоли мужских репродуктивных органов включают, кроме прочих, рак предстательной железы и яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, кроме прочих, рак эндометрия, шейки матки, яичника, влагалища и вульвы, а также саркому матки.

Опухоли пищеварительного тракта включают, кроме прочих, анальный рак, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, ректальный рак, рак тонкой кишки и слюнной железы.

Опухоли мочевых путей включают, кроме прочих, рак мочевого пузыря, рак мужского полового члена, рак почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры, и человеческий папиллярный почечный рак.

Глазные типы рака включают, кроме прочих, внутриглазную меланому и ретинобластому.

Примеры типов рака печени включают, кроме прочих, гепатоцеллюлярную карциному (карциному клеток печени с фиброламеллярным вариантом или без него), холангиокарциному (внутрипеченочная

- 8б 023766 карцинома желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.

Типы рака кожи включают, кроме прочих, чешуйчатоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи клеток Меркеля и немеланомный рак кожи.

Типы рака головы и шеи включают, кроме прочих, гортанный, гипофаренгиальный, носоглоточный, орофарингеальный рак, рак губ и ротовой полости и чешуйчатоклеточный. Лимфомы включают, кроме прочих, связанную со СПИДом лимфому, не Ходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркита, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.

Саркомы включают, кроме прочих, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную волокнистую гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.

Лейкемии включают, кроме прочих, острую миелоидную лейкемию, острую лимфообластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и волосатоклеточную лейкемию.

Эти нарушения были хорошо охарактеризованы у людей, но также и существуют с подобной этиологией у других млекопитающих, и могут лечиться путем введения фармацевтических композиций настоящего изобретения.

Термин лечение или лечить, указанный везде по этому документу, использован традиционно, например, подразумевает ведение пациента или уход за пациентом с целью борьбы с состоянием, облегчения, снижения, освобождения, улучшения состояния, и т.д., болезни или нарушения, такого как карцинома.

Способы лечения киназных нарушений

Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений, связанных с аберрантной активностью митогенной внеклеточной киназы, включая, но не ограничиваясь перечисленным, удар, сердечную недостаточность, гепатомегалию, кардиомегалию, диабет, синдром Альцгеймера, фибрознокистозную дегенерацию, симптомы отторжения ксенотрансплантата, септический шок или астму.

Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут применяться для лечения таких нарушений, включая и заболевания, (например, рак), упомянутые в разделе предпосылки создания изобретения выше. Тем не менее, такие типы рака и другие болезни можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения, независимо от механизма действия и/или взаимосвязи между киназой и нарушением.

Фраза аберрантная активность киназы или аберрантная активность тирозинкиназы включает любую патологичную экспрессию или активность гена, кодирующего киназу или полипептида, который он кодирует. Примеры такой аберрантной активности, включают, но не ограничиваются перечисленным, сверхэкспрессию гена или полипептида; генную амплификацию; мутации, которые продуцируют конститутивно-активную или гиперактивную киназную активность; генные мутации, делеции, замены, дополнения, и т.д.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы ингибирования активности киназы, особенно митогенной внеклеточной киназы, включающие введение эффективного количества соединения настоящего изобретения, включая его соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (например: сложные эфиры), и его диастереоизомерные формы. Активность киназы может быть ингибирована в клетках (например, ίη νίίΓο), или в клетках млекопитающего субъекта, особенно пациента-человека, который нуждается в лечении.

Способы лечения ангиогенных нарушений

Настоящее изобретение также предлагает способы лечения нарушений и болезней, связанных с чрезмерным и/или патологичным ангиогенезом.

Неподходящая и смещённая экспрессия ангиогенеза может быть вредной для организма. Многие патологические состояния связаны с ростом посторонних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки и ювенильную ретинопатию [А1е11о и др. №ν Εη§1. ί. Μеά. 1994, 331, 1480; Ρее^ и др. ЬаЬ. 1тек1. 1995, 72, 638], возрастную макулярную дегенерацию [АМЭ; см. Боре/ и др. 1^ек1. Ор1ЙЬа1то1. У1к. δοί. 199б, 37, 855], неоваскулярную глаукому, псориаз, ретролентальные фиброплазии, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз сосудистого трансплантата, и т.д. Кроме того, увеличенное кровоснабжение, связанное со злокачественной и неопластической тканью, способствует росту, что приводит к быстрому распространению опухоли и метастазам. Кроме того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает запасной выход для клеток-изменниц, способствуя метастазам и последующему распространению рака. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и/или профилактики любого из вышеупомянутых нарушений ангиогенеза, например, путем ингибирования и/или уменьшения формирования кровеносных сосудов; путем ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения, и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или других типов, вовлеченных в ангиогенез, также вызывая смерть клеток или апоптоз таких типов клеток.

Доза и введение

На основании стандартных лабораторных методов, известных для оценки соединений, пригодных для лечения гиперпролиферативных нарушений и ангиогенных нарушений, с помощью стандартных тес- 87 023766 тов на токсичность и стандартных фармакологических испытаний для определения лечения состояний, идентифицированных выше у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарств, которые используются для лечения этих состояний, может быть легко определена эффективная дозировка соединений настоящего изобретения для лечения каждого желательного показания. Количество активного компонента, которое будет вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьировать согласно таким рассматриваемым факторам, как конкретное соединение и используемая единица дозировки, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, подвергающегося лечению, и природы и степени состояния, подвергающегося лечению.

Общее количество активного компонента, которое будет вводиться, вообще колеблется приблизительно от 0.001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки, и предпочтительно приблизительно от 0.01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования будут колебаться от дозирования один - три раза в сутки до дозирования один раз каждые четыре недели. Кроме того, перерывы в приеме лекарственного средства, в течение которых пациент не принимает лекарственное средство на протяжении определенного промежутка времени, могут быть выгодными для общего равновесия между фармакологическим эффектом и переносимостью. Единица дозировки может содержать приблизительно от 0.5 мг приблизительно до 1500 мг активного компонента, и может вводиться один или несколько раз в сутки или меньше одного раза в сутки. Средняя суточная дозировка для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование методик инфузии предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного влагалищного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.1 до 200 мг, которые применяют один четыре раза в сутки. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0.01 до 200 мг/кг. Режим среднего суточного дозирования ингаляцией предпочтительно будет составлять от 0.01 до 100 мг/кг общей массы тела.

Несомненно определенный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого пациента будут варьировать в зависимости от природы и тяжести состояния, определенного лечащим диагностом, активности определенного используемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинаций лекарственных средств, и т.п. Желательный способ лечения и количество доз соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или их комбинации могут быть установлены квалифицированными специалистами в данной области, использующими обычные тесты лечения.

Предпочтительно, заболевания вышеуказанного способа представляют собой гематологические опухоли, солидную опухоль и/или их метастазы.

Соединения настоящего изобретения могут применяться, в частности, для терапии и предотвращения, то есть, профилактики, роста опухоли и метастазов, в особенности, в случае солидных опухолей при всех показаниях и на всех стадиях, с предварительным лечением роста опухоли или без него.

Методы тестирования конкретного фармакологического или фармацевтического свойства являются хорошо известными специалистам в данной области техники.

Иллюстративные испытательные эксперименты, описанные в настоящем описании, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничивается приведенными примерами.

Биологический анализ: Анализ пролиферации

Культивированные опухолевые клетки (МСР7, клетки гормонально-зависимой карциномы молочной железы человека, АТСС НТВ22; N0^460, клетки немелкоклеточной карциномы легких человека, АТСС НТВ-177; Όυ 145, клетки гормонально-независимой карциномы предстательной железы человека, АТСС НТВ-81; НеЬа-МаТи, клетки карциномы шейки матки человека, ЕРО-ОтЬН, Берлин; НеЬа-МаТиАЭК, клетки резистентной к множеству лекарственных препаратов карциномы шейки матки человека, ЕРО-ОтЬН, Берлин; НеЬа, клетки опухоли шейки матки человека, АТСС ССЬ-2; В16Р10, клетки меланомы мыши, АТСС СКЬ-6475) платировали при плотности 5000 клеток/лунку (МСР7, Όυ145, НеЬаМаТи-АЭК), 3000 клеток/лунку (N0^460, НеЬа-МаТи, НеЬа), или 1000 клеток/лунку (В16Р10) в 96луночный мультититрационный планшет в 200 мкл соответствующей питательной среды для клеток, дополненной 10%-ной фетальной телячьей сывороткой. Через 24 ч, клетки одного планшета (планшет нулевой точки) окрашивали кристаллическим фиолетовым (см. ниже), в то время как среду других планшетов заменяли на свежую питательную среду для культур (200 мкл), к которой добавляли исследуемые вещества в различных концентрациях (0 мкМ, а также в диапазоне 0.01-30 мкМ; конечная концентрация растворителя, диметилсульфоксида, составляла 0.5%). Клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии исследуемых веществ. Пролиферацию клеток определяли путем окрашивания клеток кристаллическим фиолетовым: клетки фиксировали путем добавления при комнатной температуре 20 мкл/точку измерения 11% раствора глутарового альдегида на 15 мин. После трех циклов промывания фиксированных клеток водой, планшеты сушили при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем

- 88 023766 добавления 100 мкл/точку измерения 0.1% раствора кристаллического фиолетового (рН 3.0). После трех циклов промывания окрашенных клеток водой, планшеты сушили при комнатной температуре. Краситель растворяли путем добавления 100 мкл/точку измерения 10%-ного раствора уксусной кислоты. Экстинкцию определяли путем фотометрии на длине волны 595 нм. Изменение количества клеток, в процентах, рассчитывали путем нормирования измеренных значений к значениям экстинкции планшета нулевой точки (=0%) и экстинкции необработанных (0 мкМ) клеток (=100 %). Значения 1С₅₀ определяли посредством 4-х параметрической подгонки с использованием программного обеспечения для внутреннего пользования.

Мрк-1 анализ киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ

Киназа Мрк-1 человека фосфорилирует биотинилированный субстратный пептид. Обнаружения фосфорилированного продукта достигают с помощью резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ) от меченного европием анти-фосфо-Серин/Треонин антитела в качестве донора к стрептавидину, меченому поперечно сшитым аллофикоцианином (8А-ХЬеп!) в качестве акцептора. Соединения тестировали в отношении их ингибирования киназной активности.

Использовали Ν-концевую С8Т-меченую полноразмерную рекомбинантную Мрк-1 киназу человека (приобретена у 1пуйгодеп, Кагк1гийе, Германия, кат. № РУ4071). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид аминокислотной последовательности биотин-А1хРV^Р^^Л^IТΕI^С (С-конец в амидной форме, приобретен у ВюкупШап СтЪН, Берлин).

Для анализа 50 нл раствора 100-кратной концентрации тестируемого соединения в ДМСО пипетировали в черный малообъемный 384-луночный микротитрационный планшет (Стешет В^о-Οηе. Фриккенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора Мрк-1 в буфере для анализа [0.1 мМ ортованадат натрия, 10 мМ МдС1₂, 2 мМ ОТТ, 25 мМ Нерек рН 7.7, 0.05 % В8А (мас./об.), 0.001 % Р1игошс Р-127], и смесь инкубировали в течение 15 мин. при 22°С чтобы обеспечить предварительное связывание тестируемых соединений к Мрк-1 перед началом киназной реакции. Затем киназную реакцию начинали путем добавления 3 мкл раствора 16.7 мкМ аденозинтрифосфата (АТФ, 16.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляет 10 мкМ) и пептидного субстрата (1.67 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляет 1 мкМ) в буфере для анализа, и получающуюся смесь инкубировали в течение времени реакции 60 мин. при 22°С. Концентрацию Мрк-1 при анализе регулировали с учетом активности партии фермента, и выбирали подходящей для получения результатов анализа в линейной области, обычные концентрации фермента находились в диапазоне около 0.5 нМ (конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема). Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора ТК-РКЕТ обнаруживающих реагентов (100 мМ Нерек рН 7.4, 0.1% В8А, 40 мМ ЕЬТА, 140 нМ стрептавидин-ХЬеп! [# 61С8ТХИВ, Ра. С1к Вюш!ета!юпа1, Маркуль, Франция], 1.5 нМ анти-фосфо (8ег/ТЬг)-Европийантитело [#Л^0180. РегкшЕ1тег ЬА8, Родгау-Югесхайм, Германия]. Взамен 1.5 нМ анти-фосфо(8ег/ТЬг)Европий-антитела, можно использовать смесь 2 нМ немеченого анти-фосфо кег/Иг-рго антитела МРМ-2 [Мййроге кат. № 05-368] и 1 нМ ЕАЖ'Е Еи-\У1024 меченого анти-мышиного 1дС антитела [РегкшЕ1тег, продукт № А00077]).

Получающуюся смесь инкубировали в течение 1 ч при 22°С чтобы обеспечить связывание фосфорилированного пептида к анти-фосфо(8ег/ТЬг)-Европий-антителу. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата устанавливали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием анти-фосфо(8ег/ТЬг) антитела к стрептавидин-ХЬеп!. Таким образом, испускание флуоресценции на длинах волн 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли в ТК-РКЕТ ридере У1еу1их (Регкь пЕ1тег ЬА8, Родгау-Югесхайм, Германия). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата было взято скорректированное с учетом холостой пробы нормированное отношение (характерная величина, регистрируемая У1еу1их, аналогичная традиционному отношению эмиссии на 665 нм и 622 нм, где перекрестные искажения холостой пробы и Еи-донора вычитают из 665 нм сигнала перед вычислением отношения). Данные нормировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирование, все другие компоненты анализируемой смеси, но без фермента = 100% ингибирование). Тестируемые соединения тестировали на одном и том же микротитрационном планшете при 10 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 мкМ, 82 нМ, 27 нМ, 9.2 нМ, 3.1 нМ и 1 нМ, серии разбавлений приготовляли перед анализом исходя из уровня 100-кратной конц. основных растворов серией разбавлений 1:3) с обеспечением двойных значений для каждой концентрации, и значения 1С₅₀ рассчитывали посредством 4-х параметрической подгонки с использованием программного обеспечения для внутреннего пользования.

Мрк-1 анализ киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ

Киназа Мрк-1 человека фосфорилирует биотинилированный субстратный пептид. Обнаружения фосфорилированного продукта достигают с помощью резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ) от меченного европием анти-фосфо-Серин/Треонин антитела в качестве донора к стрептавидину, меченому поперечно сшитым аллофикоцианином (8А-ХЬеп!) в качестве акцептора. Соединения тестировали в отношении их ингибирования киназной активности.

Использовали Ν-концевую С8Т-меченую полноразмерную рекомбинантную Мрк-1 киназу человека (приобретена у 1пуйгодеп, Кагк1гийе, Германия, кат. № РУ4071). В качестве субстрата для киназной реак- 89 023766 ции использовали биотинилированный пептид аминокислотной последовательности биотин-АЬхРХУЭРОЭЛОИЕЛС (С-конец в амидной форме, приобретен у Вю5Уй11аг1 СтЪН, Берлин).

Для анализа 50 нл раствора 100-кратной концентрации тестируемого соединения в ДМСО пипетировали в черный малообъемный 384-луночный микротитрационный планшет (Сгетег Вю-Оне, Фриккенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора Мр5-1 в буфере для анализа [0.1 мМ ортованадат натрия, 10 мМ МдС1₂, 2 мМ ΌΤΤ, 25 мМ Нере5 рН 7.7, 0.05 % В8А (мас./об.), 0.001 % Р1игойс Р-127], и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С чтобы обеспечить предварительное связывание тестируемых соединений к Мр5-1 перед началом киназной реакции. Затем киназную реакцию начинали путем добавления 3 мкл раствора 3.33 мкМ аденозинтрифосфата (АТФ, 3.3 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляет 2 мкМ) и пептидного субстрата (1.67 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляет 1 мкМ) в буфере для анализа, и получающуюся смесь инкубировали в течение времени реакции 60 мин при 22°С. Концентрацию Мр5-1 при анализе регулировали с учетом активности партии фермента, и выбирали подходящей для получения результатов анализа в линейной области, обычные концентрации фермента находились в диапазоне около 0.5 нМ (конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема). Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора ΤΚ-ΡΚΕΤ обнаруживающих реагентов (100 мМ Нере5 рН 7.4, 0.1% В8А, 40 мМ ЕЭ^, 140 нМ стрептавидин-ХЬей [# 61СδΤX^В, Ра. 05 В^ο^йета1^οηа1, Маркуль, Франция], 1.5 нМ анти-фосфо (δе^/ΤЪ^)-Европий-антитело [#АЭ0180, Рег1аиЕ1шег ЬА8, Родгау-Югесхайм, Германия]. Взамен 1.5 нМ анти-фосфо(δе^/ΤЪ^)-Европий-антитела, можно использовать смесь 2 нМ немеченого анти-фосфо 5ег/1Ьг-рго антитела МРМ-2 ^Π^οκ кат. № 05-368] и 1 нМ ЕАЖТ ЕИ-^1024 меченого анти-мышиного ^С антитела [Регкш-Е1тег, продукт № АЭ0077]).

Получающуюся смесь инкубировали в течение 1 ч при 22°С чтобы обеспечить связывание фосфорилированного пептида к анти-фосфо(δе^/ΤЪ^)-Европий-антителу. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата устанавливали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием анти-фосфо(δе^/ΤЪ^) антитела к стрептавидин-ХЕей. Таким образом, испускание флуоресценции на длинах волн 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли в ΤΚ.-ΕΚΕΤ ридере У1е\у1их (РегкЕ иЕ1тег ЬА8, Родгау-Югесхайм, Германия). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата было взято скорректированное с учетом холостой пробы нормированное отношение (характерная величина, регистрируемая У1е\у1их, аналогичная традиционному отношению эмиссии на 665 нм и 622 нм, где перекрестные искажения холостой пробы и Еи-донора вычитают из 665 нм сигнала перед вычислением отношения). Данные нормировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирование, все другие компоненты анализируемой смеси, но без фермента = 100% ингибирование). Тестируемые соединения тестировали на одном и том же микротитрационном планшете при 10 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 мкМ, 82 нМ, 27 нМ, 9.2 нМ, 3.1 нМ и 1 нМ, серии разбавлений приготовляли перед анализом исходя из уровня 100-кратной конц. основных растворов серией разбавлений 1:3) с обеспечением двойных значений для каждой концентрации, и значения Ι0₀ рассчитывали посредством 4-х параметрической подгонки с использованием программного обеспечения для внутреннего пользования.

Пример, номер	Ингибирование Мрз-1; Анализ при концентрации АТФ 10 мкМ; 1С» в нМ	Ингибирование Мрз-1; Анализ при концентрации АТФ 2 мМ; 1С50 в нМ
Пример 01.1	£ 1.0	1.2
Пример 01.2	< 1.0	4.1
Пример 01.3	<1.0	1.1
Пример 01.4	< 1.0	< 1.0
Пример 01.5	5 1.0	£ 1.0
Пример 01.6	< 1.0	<1.0
Пример 01.7	£ 1.0	<1.0
Пример 01.8	£ 1.0	<1.0
Пример 01.9	£ 1.0	£ 1-0
Пример 01.10	< 1.0	<1.0
Пример 01.11	< 1.0	£ 1.0
Пример 01.12	<1.0	< 1.0
Пример 01.13	£ 1.0	£ 1.0
Пример 01.14	<1.0	£ 1.0
Пример 01.15	< 1.0	< 1.0
Пример 01.16	< 1.0	<1.0
Пример 01.17	< 1.0	< 1.0
Пример 01.18	£ 1.0	< 1.0
Пример 01.19	< 1.0	<1.0
Пример 01.20	< 1.0	<1.0
Пример 01.21	£1.0	£1.0
Пример 01.22	<1.0	<1.0
Пример 01.23	£1.0	1.1
Пример 01.24	5 1.0	1.2
Пример 01.25	< 1.0	1.3

- 90 023766

Ссылочный Пример 01.26	< 1.0	21
Пример 01.27	5 1.0	< 1.0
Пример 01.28	5 1.0	£ 1.0
Пример 01.29	£1.0	£ 1.0
Пример 01.30	< 1.0	£ 1.0
Пример 01.31	<1.0	5.0
Пример 01.32	<1.0	£ 1.0
Пример 01.33	< 1.0	1.3
Пример 0134	< 1.0	5 1.0
Пример 01.35	< 1.0	1.2
Пример 01.36	< 1.0	£ 1.0
Пример 01.37	< 1.0	1.6
Пример 02.1	<1.0	1.1
Пример 02.2	<1.0	< 1.0
Пример 02.3	£1.0	£ 1.0
Пример 02.4	< 1.0	£ 1.0
Пример 02.5	5 1.0	1.8
Пример 02.6	£ 1.0	4.3
Пример 02.7	£1.0	<1.0
Пример 02.8	£ 1.0	1.5
Пример 02.9	£ 1.0	2.2
Пример 02.10	<1.0	2.3
Пример 02.11	<1.0	£ 1.0
Пример 02.12	< 1.0	£ 1.0
Пример 02.13	£ 1.0	£ 1.0
Пример 02.14	< 1.0	2.4
Пример 02.15	< 1.0	£1.0
Пример 02.16	£ 1.0	3.8
Пример 02.17	<1.0	4.6
Пример 02.18	< 1.0	£ 1.0
Пример 02.19	< 1.0	£ 1.0
Пример 02.20	£ 1.0	1.7
Пример 02.21	< 1.0	2.4
Пример 02.22	< 1.0	£ 1.0
Пример 02.23	< 1.0	£ 1.0
Ссылочный	< 1.0	5.9
Пример 02.24 Пример 02.25	<1.0	3.3
Пример 02.26	<1.0	6.1
Пример 02.27	<1.0	£ 1.0
Пример 02.28	< 1.0	3.5
Пример 02.29	< 1.0	7.5
Ссылочный Пример 03.1	< 1.0	6.9
Ссылочный Пример 04.1	£ 1.0	16
Ссылочный Пример 04.2	£ 1.0	15
Ссылочный Пример 05.1	<1.0	29
Пример 06.1	<1.0	29
Пример 06.2	1.4	26
Пример 06.3	< 1.0	21
Пример 06.4	< 1.0	11
Пример 06.5	£ 1.0	19
Пример 07.1	£ 1.0	14
Ссылочный Пример 08.1	<1.0	4.3
Ссылочный Пример 09.1	£1.0	19
Пример 10.01	£ 1.0	17
Пример 11.01	< 1.0	11
Пример 12.01	< 1.0	< 1.0
Пример 12.02	< 1.0	£ 1.0
Пример 12.03	£ 1.0	£1.0
Пример 12.04	£ 1.0	£1.0
Пример 12.05	£ 1.0	<1.0
Пример 12.06	<1.0	<1.0
Пример 12.07	<1.0	<1.0
Пример 12.08	£ 1.0	<1.0
Пример 12.09	< 1.0	2.5
Пример 12.10	< 1.0	<1.0
Пример 12.11	£ 1.0	1.2
Ссылочный Пример 12.12	£ 1.0	13

- 91 023766

Пример 12.13	< 1.0	< 1.0
Ссылочный Пример 12.14	< 1.0	8.5
Ссылочный Пример 12.15	< 1.0	1.6
Ссылочный Пример 12.16	< 1.0	<1.0
Ссылочный Пример 12.17	< 1.0	<1.0
Пример 12.18	< 1.0	1.5
Пример 12.19	< 1.0	< 1.0
Пример 12.20	< 1.0	< 1.0
Пример 12.21	<1.0	< 1.0
Пример 12.22	<1.0	< 1.0
Пример 12.23	< 1.0	2 1.0
Пример 12.24	< 1.0	< 1.0
Пример 12.25	< 1.0	2.7
Пример 12.26	< 1.0	1.2
Пример 12.27	< 1.0	9.0
Пример 12.28	2 1.0	21.0
Пример 12.29	< 1.0	2.3
Пример 12.30	<1.0	4.3
Пример 12.31	<1.0	3.8
Пример 12.32	<1.0	2.2
Пример 12.33	2 1.0	1.4
Ссылочный Пример 12.34	2 1.0	6.6
Пример 12.35	< 1.0	2.1
Ссылочный Пример 12.36	< 1.0	3.5
Пример 12.37	2 1.0	13
Пример 12.38	< 1.0	29
Пример 12.39	< 1.0	16
Пример 12.40	2 1.0	9.9
Пример 12.41	< 1.0	7.2
Пример 12.42	2 1.0	12
Пример 12.43	< 1.0	< 1.0
Пример 12.44	2 1.0	1.6
Пример 12.45	< 1.0	1.4
Пример 12.46	2 1.0	3.5
Пример 12.47	< 1.0	2.4
Пример 12.48	2 1.0	1.3
Пример 12.49	<1.0	3.4
Пример 12.50	< 1.0	3.1
Пример 12.51	2 1.0	2.6
Ссылочный Пример 12.52	2 1.0	14
Ссылочный Пример 12.53	< 1.0	6.9
Ссылочный Пример 12.54	< 1.0	1.1
Пример 12.55	< 1.0	< 1.0
Пример 12.56	<1.0	< 1.0
Пример 12.57	<1.0	< 1.0
Пример 12.58	<1.0	< 1.0
Пример 12.59	<1.0	2 1.0
Пример 12.60	2 1.0	5.0
Пример 12.61	< 1.0	6.1
Пример 12.62	< 1.0	3.5
Пример 12.63	2 1.0	26
Пример 12.64	2 1.0	1.6
Пример 12.65	< 1.0	<1.0
Пример 12.66	2 1.0	2.0
Пример 12.67	2 1.0	5.0
Пример 12.68	2 1.0	1.9
Пример 12.69	2 1.0	4.5
Ссылочный Пример 12.70	< 1.0	9.5
Пример 12.71	2 1.0	8.8
Пример 12.72	2 1.0	16
Пример 12.73	2 1.0	16
Пример 12.74	<1.0	16
Пример 12.75	2 1.0	5.1
Пример 12.76	<1.0	7.4
Пример 12.77	21.0	11
Пример 12.78	2 1.0	7.6
Пример 12.79	< 1.0	23

- 92 023766

Ссылочный Пример 12.80	< 1.0	18
Ссылочный Пример 12.81	< 1.0	7.3
Пример 12.82	< 1.0	<1.0
Пример 12.83	< 1.0	1.8
Ссылочный Пример 12.84	< 1.0	<1.0
Ссылочный Пример 12.85	5 1.0	2.2

Анализ контрольной точки сборки веретена

Контрольная точка сборки веретена обеспечивает надлежащую сегрегацию хромосом во время митоза. После вступления в митоз, хромосомы начинают конденсироваться, что сопровождается фосфорилированием гистона Н3 по серину 10. Дефосфорилирование гистона Н3 по серину 10 начинается в анафазе и заканчивается в ранней телофазе. Соответственно, фосфорилирование гистона Н3 по серину 10 можно использовать в качестве маркера клеток в митозе. Нокодазол является веществом, дестабилизирующим микротрубочки. Таким образом, нокодазол вмешивается в динамику микротрубочек и мобилизует контрольную точку сборки веретена. Клетки задерживаются в митозе на стадии О2/М перехода, и демонстрируют фосфорилированный гистон Н3 на серине 10. Ингибирование контрольной точки сборки веретена ингибиторами Мрк-1 отменяет митотическую блокировку в присутствии нокодазола, и клетки завершают митоз преждевременно. Такое изменение обнаруживают по уменьшению количества клеток с фосфорилированным гистоном Н3 по серину 10. Это снижение используется в качестве маркера для определения способности соединений настоящего изобретения индуцировать митотический проскок.

Культивированные клетки линии опухолевых клеток шейки матки человека НеЬа (АТСС ССЬ-2) платировали при плотности 2500 клетки/лунку в 384-луночный микротитрационный планшет в 20 мкл среды Дульбекко (без фенолового красного, без пирувата натрия, с 1000 мг/мл глюкозы, с пиридоксином), дополненной 1% (об. /об.) глутамина, 1% (об./об.) пенициллина, 1% (об./об.) стрептомицина и 10% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки. После инкубирования в течение ночи при 37°С, к клеткам добавляли 10 мкл/лунку нокодазола с конечной концентрацией 0.1 мкг/мл. Спустя 24 ч инкубирования, клетки блокировали на О2/М фазе прогрессии клеточного цикла. Добавляли тестируемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО), в различных концентрациях (0 мкМ, а также в диапазоне 0.005 мкМ - 10 мкМ; конечная концентрация растворителя ДМСО составляла 0.5% (об./об.)). Клетки инкубировали в течение 4 ч при 37°С в присутствии тестируемых соединений. После этого, клетки фиксировали в 4% (об./об.) параформальдегиде в забуференном фосфатом физиологическом растворе ^В8) при 4°С в течение ночи, затем пермеабилизировали в 0.1% (об./об.) Тп1оп X™ 100 в ΡВ8 при комнатной температуре в течение 20 мин., и блокировали в 0.5% (об./об.) альбумине бычьей сыворотки (В8А) в ΡВ8 при комнатной температуре в течение 15 мин. После промывания ΡВ8, к клеткам добавляли 20 мкл/лунку раствора антитела (анти-фосфо-гистон Н3 клон 3Н10, ЫТС; ирк1а1е, кат. № 16-222; разбавление 1:200), и клетки инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре. Потом, клетки промывали ΡВ8, и к клеткам добавляли 20 мкл/лунку раствора НОЕСН8Т 33342 красителя (5 мкг/мл), и клетки инкубировали в течение 12 мин. при комнатной температуре в темноте. Клетки промывали дважды ΡВ8, затем покрывали ΡВ8 и хранили при 4°С до анализа. Изображения были получены на ридере Ι^γΚιη Е1тег ΟΡΕΗΛ™ Η^§Ь-Сοη1еη1 Ага1ук1к ^еаάе^. Изображения анализировали с помощью программного обеспечения для анализа изображений Ме1аХргекк™ от Мо1еси1аг άеν^сек, использующего прикладной модуль Се11 Сус1е арр1^са1^οη тοάи1е. В этом анализе измеряли как метки НОЕСН8Т 33342, так и фосфорилированный гистон Н3 на серине 10. НОЕСН8Т 33342 метит ДНК и используется для подсчета количества клеток. Окрашивание фосфорилированного гистона Н3 по серину 10 определяет количество митотических клеток. Ингибирование Мрк-1 уменьшает количество митотических клеток в присутствии нокодазола, указывая на неподходящую прогрессию митоза. Необработанные данные анализа дополнительно анализировали путем четырехпараметрического логистического регрессионного анализа для определения значения 1С50 для каждого тестируемого соединения.

Для специалистов в данной области будет очевидно, что анализы на другие Мрк киназы можно выполнять по аналогии, используя подходящие реагенты.

Таким образом, соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют одну или несколько Мрк-1 киназ, и поэтому являются пригодными для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, в частности, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуются Мрк-1, в особенности, где заболевания неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные

- 93 023766 опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.

Анализ гидролитической устойчивости

Анализ гидролитической устойчивости исследует стабильность соединения в водной буферной системе. Стандартный анализ стабильности в растворе проводят в 0.05М фосфатном буфере при рН 7.4 (рН плазмы крови) при 27°С. В роли соединений в желудочно-кишечном тракте, их подвергают воздействию среды с широким спектром рН - можно выбрать любое релевантное значение рН (как, например, рН 2 для моделирования кислой среды желудочно-кишечного тракта в следующем эксперименте). Соединения инкубируют в характерном растворе при 27°С, и анализируют с помощью ВЭЖХ непосредственно после инкубирования и спустя 1, 2 и 24 ч. Скорость разложения (разложение в %) вычисляют по отношении площади пика спустя 1, 2 и 24 ч к началу отсчета времени, когда проводили впрыскивание.

Соединение доступно в виде 10 мМ раствора в ДМСО (раствор 1). 2.5 мкл раствора 1 растворяют в 1 мл ацетонитрила, что приводит к раствору 2. Плохо растворимые соединения могут требовать другой стадии разбавления раствора 2 (1:5 и 1:10 соответственно) в ацетонитриле. Раствор 2 инкубируют при 27°С в отрегулированном ВЭЖХ автоматическом дозаторе. 1 мл буфера с рН 2 переносят в ВЭЖХ флакон. 100 мкл раствора 2 добавляют к буферному раствору с рН 2 и тщательно перемешивают. Сразу после смешивания объединенный раствор инжектируют в ВЭЖХ с получением начала отсчета времени, когда проводили впрыскивание. Впрыскивания повторяли через 1, 2 и 24 ч.

Скорость разложения (разложение в %) вычисляют, используя ВЭЖХ программное обеспечение МШеппшш и Ехсе1 соответственно.

Пример, номер	Гидролиз при рН 2; Разложение в % спустя 24 ч
Пример 01.1	<10%
Пример 01.2	<10%
Пример 01.3	<10%
Пример 01.4	< 10%
Пример 01.5	< 10%
Пример 01.6	< 10%
Пример 01.7	<10%
Пример 01.8	< 10%
Пример 01.9	< 10%
Пример 01.10	< 10%
Пример 01.11	< 10%
Пример 01.12	<10%
Пример 01.13	< 10%
Пример 01.14	< 10%
Пример 01.15	< 10%
Пример 01.16	< 10%
Пример 01.17	< 10%
Пример 01.18	< 10%
Пример 01.19	< 10%
Пример 01.20	< 10%
Пример 01.21	< 10%
Пример 01.22	< 10%
Пример 01.23	< 10%
Пример 01.24	< 10%
Пример 01.25	<10%
Ссылочный Пример 01.26	<10%
Пример 01.27	<10%
Пример 01.28	<10%
Пример 01.29	< 10%
Пример 02.1	< 10%
Пример 02.2	< 10%
Пример 02.3	< 10%
Пример 02.4	< 10%
Пример 02.5	<10%
Пример 02.6	<10%
Пример 02.7	<10%
Пример 02.8	<10%
Пример 02.9	< 10%
Пример 02.10	< 10%
Пример 02.11	< 10%
Пример 02.12	< 10%
Пример 02.13	< 10%

- 94 023766

Пример 02.14	< 10%
Пример 02.15	< 10%
Пример 02.16	< 10%
Пример 02.17	<10%
Пример 02.18	< 10%
Пример 02.19	<10%
Пример 02.20	<10%
Пример 02.21	<10%
Пример 02.22	< 10%
Пример 02.23	<10%
Ссылочный Пример 02.24	< 10%
Ссылочный Пример 03.1	<10%
Ссылочный Пример 04.1	<10%
Ссылочный Пример 05.1	<10%
Пример 06.1	< 10%
Пример 06.2	<10%
Пример 06.3	<10%
Пример 06.4	<10%
Пример 06.5	<10%
Пример 07.1	<10%
Ссылочный Пример 08.1	< 10%

Сравнение с соединениями, указанными в \УО2011/063908 Ингибирование Мр5-1 в анализе ингибирования при концентрации АТФ 10 мкМ:

Структура	№	Ингибирование Мр5-1; Анализ при концентрации АТФ 10 мкМ; 1С;0 в нМ
лл	1	< 1.0
2ό 6	2	< 1.0
	3	<1.0
	4	< 1.0
	5	< 1.0
θ	6	< 1.0
	7	1,1
	8	1.4
	9	1.6
	10	2.1

- 95 023766

Сравнение с соединениями, указанными в ν02011/063908 Ингибирование Мр5-1 в анализе ингибирования при концентрации АТФ 2 мМ:

Структура	№	Ингибирование Мрз-1; Анализ при концентрации АТФ 2 мМ; 1С50 в нМ
	9	55

Сравнение с соединениями, указанными в ν02011/063908 Гидролитическая устойчивость:

Структура	№ Гидролиз при рН 2; ' Разложение в % спустя 24 ч
	1	>90%
	2	>20%
	3	>70%
	4	>70%
	5	>70%
	6	>90%
	7	>70%
	8	>70%
	10	>70%

Полумаксимальная ингибирующая концентрация 0С₅₀) наиболее эффективных соединений, указанных в ν02011/063908, определенная в анализе Мр5-1 киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ, была ниже, чем 2 нМ (более эффективной, чем 2 нМ).

Тем не менее, все эти соединения демонстрируют в анализе Мр5-1 киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ либо Κ'.'₅₀ выше, чем 30 нМ (менее эффективную, чем 30 нМ), либо они демонстрируют низкую гидролитическую устойчивость при рН 2 с более чем 15 %-ным разложением спустя 24 ч.

Соединения настоящего изобретения характеризуются

ТС₅₀, определенной в анализе Мр5-1 киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ, ниже, чем 2 нМ (более эффективной, чем 2 нМ), и

ТС₅₀, определенной в анализе Мр5-1 киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ, ниже, чем 30 нМ (более эффективной, чем 30 нМ), и высокой гидролитической устойчивостью с менее чем 10%-ным разложением спустя 24 ч при рН 2.

Claims (9)

1. Соединение общей формулы (I) в которой

К¹ означает фенильную группу, которая замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из -Н(Н)С(=О)К^б, -С(=О)ЖН)К^б; и которая необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, С1-С_б-алкила-, С_£-С_б-алкокси-;

К² означает группу;

где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы;

0' означает СН;

О² означает СН; р³ означает Ν или СН;

К^5а означает группу, выбранную из галогена-, С1-С_б-алкила-, С_£-С_б-алкокси-, галоген-С_£-С_б-алкокси, (С^С^циклоалкилХСНД^О-;

К^5Ь означает группу, выбранную из галогена-, циано-, С1-С_б-алкокси-, -Ы(Н)С(=О)К⁸,

-Ы(К⁷)С(=О)К⁸, -С(=О)^Н)К⁸, -С(=О)МК⁸К⁷, К⁸-8(=О)-, К⁸-8(=О)2-, -8(=О)(=МК⁷)К⁸;

К³ означает атом водорода;

К⁴ означает атом водорода;

К⁵ означает атом водорода;

К^б означает группу, выбранную из -СН2-(С3-Сб-циклоалкила) или -СН2-фенила, где вышеуказанная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, С1-С_б-алкила-, галоген-С1-С_б-алкила-, галоген-С_£-С_б-алкокси-;

К⁷ означает атом водорода, С_£-С_б-алкильную- или С₃-С_б-циклоалкильную группу;

К⁸ означает атом водорода или С1-Сб-алкильную- или С3-Сб-циклоалкильную группу, где указанная С£-Сб-алкильная- или С3-Сб-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -МНК⁷, -ЫК⁷К⁷, -К(С1-С₃-алкил)С(=О)К⁷, -Ы(С1-С3-алкил)-С(=О)ОК⁷, С1-С3-алкила-, К⁷-8(=О)₂-, С_£-С₃-алкокси-, галоген-С_£-С₃-алкокси-; и η означает целое число 0 или 1;

или его стереоизомер, или соль, или смесь таковых.

2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из

Н^диэтил-4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино }-3 -метоксибензамида, ^(4-{2-[(4-циано-2-метоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил}фенил)-2-(4фторфенил)ацетамида, ^(4-{2-[(2-этокси-4-фторфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-б-ил}фенил)-2-(4-фторфенил) ацетамида, ^этил-4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метоксибензамида, ^трет-бутил-4-{ [б-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил] амино }-3 -метоксибензамида,

4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-Н-(2гидроксиэтил)-3 -метоксибензамида, ^(2-этоксиэтил)-4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино }-3 -метоксибензамида,

3-этокси-4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}^(2-гидроксиэтил)бензамида,

3-этокси-4-{[б-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}Ν-(1 -гидрокси-2 -метилпропан-2 -ил)бензамида,

- 97 023766

3- этокси^^-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2 -ил] амино } бензамида,

4- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-^(2гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-^(2гидрокси-2 -метилпропил)-3 -метоксибензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-^(1гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамида, ^{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-2-ил] амино } -3 -метокси-^метилбензамида,

2- (4-фторфенил)-Ж[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида,

3- этокси-Жэтил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил] амино}бензамида,

3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}№(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамида,

3 -этокси-Жэтил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил] амино } -№(2-метоксиэтил)бензамида,

3- этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}^(2-гидроксиэтил)-^метилбензамида,

4- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-^метил-^[2-(метиламино)этил]бензамида, ^трет-бутил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино}-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

Н^диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино}-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

Н^диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино }-3 -пропоксибензамида,

3- (циклопропилметокси)-НЖдиэтил-4-{ [6-(4-{ [(4фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}бензамида,

Н^диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино }-3 -изопропоксибензамида,

4- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2трифторэтокси)-^(2,2,2-трифторэтил)бензамида,

3- этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}^[2-(метилсульфонил)этил]бензамида,

4- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-^(2гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метокси-Ν -метилбензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-^(2-гидроксиэтил)-3 -метоксибензамида,

3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ж (2-гидроксиэтил)бензамида,

3- этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ж (1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамида,

4- [(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-^(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамида, ^(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензамида,

3- этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ж (2-гидрокси-2-метилпропил)бензамида,

4- [(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-^(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамида, ^{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил)амино] -3 -метокси-^метилбензамида, ^(2-этоксиэтил)-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) амино] -3 -метоксибензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксиметил-Ж[2-(метиламино)этил]бензамида,

- 98 023766

2-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы(2-гидроксиэтил)-Ы-метилбензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2-метокси-Ыметилбензамида,

Ы-трет-бутил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2-метоксибензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2-метокси-Ы[2-(метилсульфонил)этил]бензамида,

4-{2-[(2,4-диметоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-Ы-(4-фторбензил)бензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2-метокси-Ы(2,2,2-трифторэтил)бензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

2-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы[2-(метилсульфонил)этил]бензамида,

Ы-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2метоксибензамида,

Ы-трет-бутил-2-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино]бензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2-(2,2,2трифторэтокси)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,

4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2этокси-Ы-этилбензамида,

4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2этокси-Ы-этил-М-(2-метоксиэтил)бензамида,

4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2этокси-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамида,

4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы-(2гидроксиэтил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы-этил2-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

Ы-этил-4-[(6-{4-[(2-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-2метоксибензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-2-метокси-Ы-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,

Ы-[4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2(4-фторфенил)ацетамида,

Ы-[4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4фторфенил)ацетамида,

2-(4-фторфенил)-Ы-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6 -ил)фенил] ацетамида,

Ы-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил) фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,

Ы-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил) фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,

Ы-[4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,

4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Ы-(4-фторбензил)бензамида,

4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]1риазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Ы-(4-фторбензил)бензамида,

Ы-(4-фторбензил)-4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-6-ил)бензамида,

4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Ы(4-фторбензил)бензамида,

4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)Ы-(4-фторбензил)бензамида,

2-(2,4-дифторфенил)-Ы-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-6-ил)фенил]ацетамида,

Ы-(2,4-дифторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пи- 99 023766 ридин-6-ил)бензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метокси-Ы-(2-метоксиэтил)бензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метокси-Ν,Ν-диметилбензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метокси-Ы-[2-(метилсульфонил)этил]бензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метоксибензамида,

N-(2-фторэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино } -3 -метоксибензамида,

N-этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3метокси-Ν -метилбензамида,

N-(2,2-дифторэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил] амино }-3 -метоксибензамида,

N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-Ы-метилбензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-Ы-метил-Н-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,

N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино } -3 -метоксибензамида,

4-{[6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-Ы-(3фторпропил)-3 -метоксибензамида,

2-(4-фторфенил)-Н-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида,

N-(4-{2-[(2,4-диметоксифенил)амино][1,2,4]Ίриазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил) ацетамида,

3 -этокси-Ы-этил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил] амино } -Ν-метилбензамида,

N-[2-(диметиламино)этил] -3 -этокси-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амино }бензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-Ы-[2(метилсульфонил)этил] -3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-Ы-(1гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2 -ил] амино }-3-(2,2,2-трифторэтокси) бензамида,

2-(4-фторфенил)-Н-[4-(2-{[4-(метилсульфинил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-6 -ил) фенил] ацетамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3(трифторметокси)бензамида,

N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(пропан-2-илсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,

N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]амино}[1,2,4]Ίриазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4фторфенил)ацетамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метилбензамида,

4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метилN-(2,2,2-Ίрифторэтил)бензамида,

К-(2-фторэтил)-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино } фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил] амино }-3 -метилбензамида,

4- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]Ίриазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-N,N,3триметилбензамида,

2-(4-фторфенил)-Ы-[4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида,

2-(4-фторфенил)-Н-[4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида,

2-(4-фторфенил)-Н-(4-{2-[(4-метокси-2-метилфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}фенил)ацетамида,

N-этил-5-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-4метилпиридин-2-карбоксамида,

5- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-4-метил- 100 023766 ^(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-карбоксамида, ^[4-(2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4фторфенил)ацетамида,

2-(4-фтор-3-метилфенил)-И-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-6 -ил)фенил] ацетамида,

2- (4-хлорфенил)-И-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, ^[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]2-фенилацетамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси(2-метоксиэтил)бензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-^(2-фторэтил)-3 -метоксибензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксиΝ,Ν-диметилбензамида, ^(2,2-дифторэтил)-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)амино] -3 -метоксибензамида, ^[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2 -ил)амино] -3 -метоксибензамида, ^[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино] -3 -метокси-Ы-метилбензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы-(3-фторпропил)-3 -метоксибензамида,

Ы-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензамида,

Ы-[2-(диметиламино)этил]-3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)амино]бензамида,

3- этокси-Ы-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) амино] -Ν-метилбензамида,

3- этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Ы(2-фторэтил)бензамида,

N-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]Ίриазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино] -3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

4- [(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-И-(2-фторэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-(трифторметокси)бензамида,

4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-И(4-фторбензил)бензамида,

4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(пропан-2-илсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил)-И-(4-фторбензил)бензамида,

4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-Н-(4-фторбензил)бензамида,

N-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]Ίриазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3метилбензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метилбензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метил-И(2,2,2-трифторэтил)бензамида,

4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-И-(2-фторэтил)-3 -метилбензамида,

N-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин6-ил)бензамида,

N-(4-фторбензил)-4-(2-{ [2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин6-ил)бензамида,

N-(4-фторбензил)-4-{2-[(4-метокси-2-метилфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}бензамида,

4-[(6-{4-[(4-хлорбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-И(2,2,2-трифторэтил)бензамида,

N-(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пири- 101 023766 дин-б-ил)бензамида, №(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинб-ил)бензамида, №(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинб-ил)бензамида,

4-(2-{ [2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-б-ил)-№(4-метилбензил)бензамида, №(4-метилбензил)-4-(2-{ [2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридинб-ил)бензамида, №(4-метилбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинб-ил)бензамида,

4-[(б-{4-[(2,4-дифторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-№(2,2,2-трифторэтил)бензамида,

2-(4-фторфенил)-№[4-(2-{[2-метокси-4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-б-ил)фенил]ацетамида, и №(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-б-ил)бензамида, или его стереоизомер, или соль, или смесь таковых.

3. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-2, в котором промежуточное соединение общей формулы (5):

в которой К¹, К³, К⁴ и К⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, вводят в реакцию с арилгалогенидом общей формулы (5а):

Κ²-Υ (5а) в которой К² принимает значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, и Υ означает атом галогена или трифторметилсульфонилокси или нонафторбутилсульфонилокси группу, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I):

в которой К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2.

4. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-2, в котором промежуточное соединение общей формулы (7):

в которой К², К³, К⁴ и К⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, и К^1а означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -Ν4₂, вводят в реакцию с соединением общей формулы:

К^1Ь-Х (7а) в которой К^1Ь означает -С(=О)К^б и X означает ОН, -О-С1-Сб-алкильную группу или атом галогена, с помощью которой К^1Ь соединения К^1Ь-Х (7а) сочетается, посредством реакции амидного сочетания с ΝΉ2 заместителем, присоединенным к фенильной группе К^1а соединения (7), тем самым замещая указанный X указанным К^1а, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I):

- 102 023766 (I) в любом из пп.1-2.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-2, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, или смесь таковых, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

6. Фармацевтическая комбинация, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-2, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, или смесь таковых; и одно или несколько средств, выбранных из таксана; эпотилона; митоксантрона; прединизолона; дексаметезона; эстрамустина; винбластина; винкристина; доксорубицина; адриамицина; идарубицина; даунорубицина; блеомицина; этопозида; циклофосфамида; ифосфамида; прокарбазина; мелфалана; 5фтороурацила; капецитабина; флударабина; цитарабина; Ага-С; 2-хлор-2'-дезоксиаденозина; тиогуанина; антиандрогена; бортезомиба; производного платины; хлорамбуцила; метотрексата; и ритуксимаба.

7. Фармацевтическая комбинация по п.6, где таксан выбран из группы, включающей доцетаксел, паклитаксел и таксол.

8. Применение соединения по любому из пп.1-2, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или смесь таковых для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, где указанное заболевание представляет собой заболевание неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящего клеточного иммунного ответа или неподходящего клеточного воспалительного ответа, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящий клеточный иммунный ответ или неподходящий клеточный воспалительный ответ опосредуется Мр5-1.

9. Соединение общей формулы (7):

(7) в которой К², К³, К⁴ и К⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, и К^1а означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -№Н₂.