EA023267B1

EA023267B1 - Способ для лечения и/или предотвращения мигрени

Info

Publication number: EA023267B1
Application number: EA201170250A
Authority: EA
Inventors: Дзунити Икеда; Сундзи Итикава; Масако Курокава; Томоюки Канда
Original assignee: Киова Хакко Кирин Ко., Лтд.
Priority date: 2008-07-23
Filing date: 2009-07-23
Publication date: 2016-05-31
Also published as: US20110183992A1; EP2322223A1; BRPI0916203A2; AU2009274876A1; EP2322223A4; US9254283B2; KR20110040856A; EA201170250A1; IL210705A0; EP2564871A1; CA2731573C; AU2009274876B2; CA2731573A1; JP5599311B2; AU2009274876C1; ZA201100904B; MX2011000788A; CN102105168A; IL210705A; ES2658892T3

Abstract

Изобретение относится к способу для лечения и/или предотвращения мигрени, который включает введение эффективного количества соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору A, представленное следующей формулой (II):где определения радикалов даны в формуле изобретения, в качестве единственного активного ингредиента. Данное соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору A, имеет сродство к аденозиновому рецептору A, большее в 10 раз или более, чем к аденозиновому рецептору A. Также настоящее изобретение относится к применению соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору A, представленного следующей формулой (II) для изготовления терапевтического и/или профилактического средства от мигрени.

Description

Изобретение относится к способу для лечения и/или предотвращения мигрени, который включает введение эффективного количества соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, представленное следующей формулой (П):

(II) где определения радикалов даны в формуле изобретения, в качестве единственного активного ингредиента. Данное соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, имеет сродство к аденозиновому рецептору А_2А, большее в 10 раз или более, чем к аденозиновому рецептору Αμ Также настоящее изобретение относится к применению соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, представленного следующей формулой (II) для изготовления терапевтического и/или профилактического средства от мигрени.

Область техники

Настоящее изобретение относится к лечению и/или профилактики мигрени.

Уровень техники

Мигрень представляет собой пароксизмальную головную боль, которая продолжается 4-72 ч, сопровождающуюся тошнотой, рвотой, чувствительностью к свету, чувствительностью к звуку и т.п. [Тйе Мегск Мапиа1, 8еуеп1ееп1й Εάίΐίοη, Сйар1ег 168; ТЬетареийс ОшбеНпе о£ Тйе 1араиеке 8ос1е1у о£ №иго1оду; 1п1егпа1юпа1 ОаккПсаОоп о£ Неабасйе Окогбегк-П: 1СНН-11, 2004]. Вазодилация во вне- или внутричерепных кровеносных сосудах, включая поверхностную височную артерию, предполагалась в качестве одной из патофизиологии мигрени и ее патогенеза. [Лтсй. №иго1. РкусЫай., Уо1.39, р.737-763(1938); Серйа1ад1а, Уо1.1, р.143-147 (1981); !п1егпа1 тебюше, Уо1.81, р.601-609 (1998); !п1егпа1 Мебюше, Уо1.81, р.639 (1998)]. Также было известно, что алкалоид спорыньи и суматриптан, гидрофильные агонисты серотонинового рецептора 5-НТ₁ (5-гидрокситриптамин 1), которые не пересекают гематоэнцефалический барьер, являются эффективными для лечения мигрени, так как эти агонисты действуют на серотониновый рецептор 5-НТ1 в черепно-мозговой гладкой мускулатуре сосудов для сужения расширенных кровеносных сосудов [Апп. Ν.Υ. Асаб. 8сГ, Уо1. 600, р. 587-600 (1990); №ито1оду, Уо1. 43, р. 843-847 (1993)].

Таким образом, считается, что мигрень можно лечить путем подавления вазодилации во вне- или внутричерепных кровеносных сосудах. Касательно причины начала мигрени также имелись сообщения, в которых выдвигались теории, основанные на нейрогенном воспалении вокруг тройничного нерва или мозгового кровеносного сосуда, или вокруг кровеносного сосуда твердой мозговой оболочки, или основанные на активации центрального нерва, также как и в кортикально распространяющейся депрессии [Ьапсе!, Уо1. 363, р. 381-391 (2004)].

Существуют дополнительные сообщения касательно мигрени (см. непатентные документы 1-3).

Некоторые примеры терапевтических средств от мигрени, используемых в настоящее время в клинической практике, включают нестероидные противовоспалительные анальгетики, такие как триптаны (например, суматриптан) и ибупрофены. Что касается профилактических средств, в настоящее время в клинической практике используются, например, противоэпилептические средства, такие как топирамат и средства - антагонисты кальция, такие как флунаризин.

Известно, что концентрация аденозина в плазме крови страдающего мигренью пациента через час после приступа мигрени увеличивается в среднем на 68% от таковой во время нормального периода, и что активация аденозинового рецептора А_2А аденозином подавляет обратный захват серотонина тромбоцитами способом, который зависит от концентрации аденозина, и вызывает вазолидацию в качестве результата быстрого выброса серотонина [Сап. 1. №иго1. 8ск, Уо1. 2, р. 55-58 (1998)]. Далее известно, что внутривенное введение усилителя аденозина страдающему мигренью пациенту вызывает приступ мигрени [Меб. 1. Аикк, Уо1. 162, р. 389-390 (1995)]. Также известно, что аденозин обладает сильным сосудорасширяющим действием, и что аденозиновый рецептор А_2А и аденозиновый рецептор А_2В вовлечены в вазолидацию во время мигрени и в вызванную аденозином вазолидацию [Ат. 1. РЬу8ю1. Неаг1 Сагс. Рйу8ю1., Уо1. 280, р. 2329-2335 (2000)]. Таким образом, считается, что мигрень можно лечить путем подавления вызванной аденозином вазолидации.

Известно, что кофеин, который имеет неселективную антагонистическую активность к аденозину, облегчает мигрень; однако кофеин имеет побочные эффекты, а именно, психиатрическую зависимость и вызывает головную боль отмены кофеина [см. Раш, 1991, Уо1. 44, р. 151-155; Итидк, 1998, Уо1. 49, р. 3750]. Далее известно, что производные ксантина являются пригодными в качестве терапевтических лекарств от мигрени (см. патентный документ 1).

Известно, что аденозин в большом количестве распределен по всему телу и оказывает ряд физиологических воздействий на центральную нервную систему, сердечную мышцу, почки, гладкую мышцу и т.п. через свои рецепторы (см. непатентный документ 4).

Например, известно, что антагонисты аденозина-А1 способствуют дефекации (1рп. 1. Рйаттасок, 1995, Уо1. 68, р. 119). Далее известна вовлеченность аденозинового рецептора А2А, в особенности, в центральную нервную систему. Известно, что антагонисты аденозинового рецептора А_2А являются пригодными в качестве, например, терапевтических лекарств от болезни Паркинсона (см. непатентный документ 5) или терапевтических лекарств от нарушения сна (см. Мйиге №иго8с1епсе, 2005, р. 1; патентный документ 2).

Существует ряд сообщений касательно связи между аденозиновыми рецепторами и мигренью (см. непатентные документы 6-13).

Например, соединения, представленные следующими формулами (I), (II), (III), (ГУ), (У), (У1) и (УН), известны в качестве соединений, имеющих селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А (см. патентные документы 3-9 и непатентные документы 14 и 15).

- 1 023267

(где К! представляет собой метил, этил, пропил, бутил или 3-метилбутил, или любую из этих групп, замещенную гидрокси; К₂ представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, 5,6-дигидро-2Нпиридилметил или тетрагидропиранилокси, или любую из этих групп, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, метокси и этокси; К₃ представляет собой пиридил или тетрагидропиранил; Кд и К₅ могут быть одними и теми же, или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом фтора или 2-метоксиэтокси; и К₆ представляет собой метил, этил, пропил или бутил).

Документы из известного уровня техники

Патентные документы патентный документ 1 патентный документ 2 патентный документ 3 патентный документ 4 патентный документ 5 патентный документ 6 патентный документ 7 патентный документ 8 патентный документ 9

АО 2005/072739,

АО 2007/015528,

АО 98/42711,

АО 00/17201,

АО 2005/063743,

АО 2002/055524,

АО 2003/011864,

АО 2006/032273,

АО 2002/055083.

Непатентные документы:

непатентный документ 1: Ргосеейшдк о£ 1йс Ναΐίοηαΐ Асайету о£ Зсюпссх о£ Изе Ипйей 81а1с5 о£ Лтепса, 2001, Уо1. 98, р. 4687;

непатентный документ 2: №йиге №иго8с1епсе, 2007, Уо1. 10, р. 754 непатентный документ 3: №иго1одюа1 КезеагсЬ, 2005, Уо1. 27, р. 175 непатентный документ 4: №йиге Веззеззъ Эгид Иззсоуегу, 2006, Уо1. 5, р. 247 непатентный документ 5: Ргодге88 ίη №игоЪю1оду, 2007, Уо1. 83, р. 332 непатентный документ 6: Сап. 1. №иго1. δα., 1998, Уо1. 253, р. 55 непатентный документ 7: СерЬа1а1д1а, 2006, Уо1. 26, р. 925 непатентный документ 8: СерЬа1а1д1а, 2007, Уо1. 27, р. 177 непатентный документ 9: Вгаш, 2002, Уо1. 125, р. 1392 непатентный документ 10: Ат. 1. РЬу8ю1., 2001, Уо1. 281, Н2018-Н2027 непатентный документ 11: 1. РНагтасок δοΐ., 2004, Уо1. 94, р. 100 непатентный документ 12: РЬагтасо1одюа1 Резаезуч 1999, Уо1. 51, р. 83 непатентный документ 13: РЬагтасо1оду & ТНегареийсч 2006, Уо1. 112, р. 199 непатентный документ 14: Еигореап 1оигпа1 о£ РЬагтасо1оду, 1994, Уо1. 267, р. 335 непатентный документ 15: Вюогдашс & Мейюша1 СНеийЦгу Ьейегв, 2007, Уо1. 17, р. 1376.

Цель изобретения и краткое описание Задачи, которые изобретение должно решить

Задачей изобретения является создание способа лечения и/или профилактики мигрени, который включает введение соединения, обладающего антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, или его фармацевтически приемлемой соли и т.п.

Способы решения задач

Изобретение относится:

(1) к способу для лечения и/или профилактики мигрени, который включает введение эффективного количества соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, представленного следующей формулой (II)

Л?

- 2 023267 где К² представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, 5,6-дигидро-2Н-пиридилметил или тетрагидропиранилокси, или любую из этих групп, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, метокси и этокси;

К³ представляет собой пиридил или тетрагидропиранил, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента. Причем соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, имеет сродство к аденозиновому рецептору А_2А, большее в 10 раз или более, чем к аденозиновому рецептору А₁.

(2) Способу по (1), в котором К³ представляет собой пиридил.

(3) Способу по (1), в котором К³ представляет собой тетрагидропиранил.

(4) Применению соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А2А, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления терапевтического и/или профилактического средства от мигрени. Причем соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А2А, имеет сродство к аденозиновому рецептору А_2А, большее в 10 раз или более, чем к аденозиновому рецептору А!.

(5) Применению по (4), в котором К³ представляет собой пиридил.

(6) Применению по (4), в котором К³ представляет собой тетрагидропиранил.

Способ по изобретению предназначен для лечения мигрени, в котором мигрень представляет собой мигрень с аурой или мигрень без ауры.

Эффекты от изобретения

Настоящее изобретение может обеспечить применение терапевтического и/или профилактического средства, включающего в качестве активного ингредиента соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А2А или его фармацевтически приемлемую соль для лечения мигрени.

Способы осуществления изобретения

Соединение, применяемое в настоящем изобретении, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А предпочтительно представляет собой соединение, которое имеет сильную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А среди различных подтипов (например, аденозиновых рецепторов А!, А_2А, А_2В и А₃) аденозиновых рецепторов.

Соответственно, соединение, имеющее сильную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А2А, является предпочтительным в качестве соединения, имеющего селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А2А. Например, соединение предпочтительно представляет собой соединение, которое имеет 50% или более ингибирующий эффект при концентрации исследуемого соединения 3х10^-8 моль/л, более предпочтительно, соединение, имеющее 50% или более ингибирующий эффект при концентрации исследуемого соединения 1х10^-8моль/л, далее предпочтительно соединение, имеющее 50% или более ингибирующий эффект при концентрации исследуемого соединения 3х10^-9 моль/л, еще более предпочтительно соединение, имеющее 50% или более ингибирующий эффект при концентрации исследуемого соединения 1х 10^-9 моль/л, как определено испытанием на связывание с аденозиновым рецептором А2А, описанным в пробном примере 1 ниже. Далее соединение предпочтительно представляет собой соединение, имеющее ингибирующий эффект с константой ингибирования (значение Κι; получено в том же испытании), составляющий 30 нмоль/л или меньше, более предпочтительно соединение, имеющее ингибирующий эффект с константой ингибирования, составляющий 10 нмоль/л или меньше, далее предпочтительно соединение, имеющее ингибирующий эффект с константой ингибирования, составляющий 3 нмоль/л или меньше, даже более предпочтительно соединение, имеющее ингибирующий эффект с константой ингибирования, составляющий 1 нмоль/л или меньше.

Далее соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, используемое в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой соединение, обладающее селективным сродством к аденозиновому рецептору А2А среди различных подтипов аденозиновых рецепторов. Например, соединение, имеющее более высокое сродство к аденозиновому рецептору А_2А, чем к аденозиновому рецептору А₁, является предпочтительным. Конкретно, соединение предпочтительно представляет собой, например, соединение, имеющее сродство в 5 раз или более, более предпочтительно сродство в 10 раз или более, даже более предпочтительно сродство в 100 раз или более, наиболее предпочтительно сродство в 500 раз или более высокое к аденозиновому рецептору А_2А, чем таковое к аденозиновому рецептору А!.

Сродство может быть определено в соответствии с обычным способом, например в соответствии со способом из примера 1 испытаний ниже, или со способами, описанными, например, в Ναιιηνη 8сЬт1ебеЬег§8 Агсй РЬагтасо1., 1987, 355(1), р. 59-63; Ναιιηνη §сЬт1ебеЬег§8 Агсй РНагтасок. 1987, 355(2), р.204210; или Вг. 1. РЬагтасо1. 1996, 117(8), р.1645-1652.

Фармацевтически приемлемые соли соединения, обладающего селективной антагонистической ак- 3 023267 тивностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, используемого в настоящем изобретении, включают, например, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, соли металлов, аммонийные соли, соли присоединения органического амина, соли присоединения аминокислоты и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединения, имеющего селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, используемому в настоящем изобретении, включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромат, нитрат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, малеат, фумарат, цитрат, бензоат и метансульфонат и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соль алюминия; соль цинка и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых аммонийных солей включают соли аммония, тетраметиламмония и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения органического амина включают соли присоединения морфолина, пиперидина и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения аминокислот включают соли присоединения лизина, глицина, фенилаланина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.

Соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, или фармацевтически приемлемая соль, используемые в способе настоящего изобретения, могут быть изготовлены в соответствии с обычно известными способами, соответственно. Например, соединение (II) может быть изготовлено в соответствии со способами, описанными, например, в \νϋ 2005/063743 и т.п. Соединения, имеющие селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А2А, используемые в способе лечения по настоящему изобретению, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как геометрические изомеры или оптические изомеры, или таутомеры. Эти и все другие возможные изомеры и смеси таковых также могут использоваться для, например, терапевтических и/или профилактических средств от мигрени из настоящего изобретения.

Для получения соли соединения, имеющего селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, используемого в настоящем изобретении, когда соединение получают в форме соли, его можно очистить в том виде, как оно есть. Далее, когда соединение получают в свободной форме, соединение можно растворить или суспендировать в подходящем растворителе с последующим прибавлением кислоты или основания для образования соли. Затем полученную соль можно выделить и очистить.

Соединения, имеющие селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А2А или фармацевтически приемлемые соли таковых, используемые в способе лечения и/или предотвращения мигрени по настоящему изобретению, могут существовать в виде аддукта с водой или различными растворителями. Такие аддукты также можно использовать, например, для терапевтических и/или профилактических средств от мигрени и способов лечения и/или профилактики мигрени из настоящего изобретения.

Примеры расстройств, которые можно лечить и/или предотвращать при помощи, например, терапевтических и/или профилактических средств от мигрени, и способов для лечения и/или профилактики мигрени из настоящего изобретения, включают различные типы мигреней, представленные, например, в ТНе 1п1сгпаНопа1 С1а55йгсайои о£ Неайасйе Э|5ог4сг5. 2ηά οάίΐίοη (1СНС-11) (ТНе 1и1етпайопа1 Неайасйе 5осю1у (1НЗ) 2003). Конкретные примеры включают мигрень без ауры, мигрень с аурой, детские периодические синдромы (с частым переходом в мигрень), ретинальную мигрень, осложнения мигрени, вероятную мигрень и т.п. Таковые включают мигрени у женщин во время менструации, такие как менструальную мигрень, мигрени, происходящие у молодых, такие как детская мигрень и т.п.

В ниже описана биологическая активность типичных соединений, имеющих селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А2А, на основании примеров испытания, которые используют в настоящем способе.

Пример испытания 1. Активность связывания с аденозиновым рецептором.

(1) Испытание на связывание с аденозиновым рецептором А_2А.

Испытание проводят в соответствии с методом Вгии5 и др. (Мо1еси1аг РЬагтасо1оду, Уо1. 29, р. 331, 1986). Стриатум крысы (крыса 3Ό, 1араи ЗЬС, 1ис.) суспендируют в 50 мл охлажденного льдом буферного раствора гидрохлорида трис(гидроксиметил)аминометана (Тп5 НС1) (50 ммоль/л, рН 7,7) с использованием гомогенизатора Ро1у!гои (Кгиетайса, 1ис.). Суспензию центрифугируют (48000х§, 20 мин) и получившийся осадок снова суспендируют путем добавления к нему того же самого количества буферного раствора Тп5 НС1 (50 ммоль/л) с последующим центрифугированием при тех же условиях. Получившийся конечный осадок суспендируют в буферном растворе Тп5 НС1 (50 ммоль/л) [содержащем хлорид магния (10 ммоль/л) и аденозиндеаминазу (0,02 ед/мг ткани)(З1дта)] для приготовления суспензии при концентрации ткани, составляющей 5 мг (масса во влажном состоянии)/мл.

К 100 мкл очищенной клеточной суспензии добавляют 80 мкл меченого тритием СОЗ-21680 {³Н-2[п-(2-карбоксиэтил)фенетиламино]-5'-(И-этилкарбоксамидо)аденозина: 40 ки/моль; Ией Еи§1аий Иис1еаг |ТПе 1оита1 о£ РЬагтасо1оду аий Ехрептеи1а1 ТЬегареи1ю5, Уо1. 251, р. 888, 1989]} (конечная концентрация в 6,0 ммоль/л), и 20 мкл раствора испытываемого соединения (раствор испытываемого соединения в

- 4 023267 диметилсульфоксиде, разбавленный буферным раствором Τήδ НС1). Смесь оставляют стоять при 25°С в течение 120 мин с последующим быстрым фильтрованием с отсасыванием с использованием фильтровальной бумаги из стекловолокна (СР/С; \УНа1тап). и затем немедленно промывают три раза 200 мкл охлажденного льдом буферного раствора Τήδ НС1 (50 ммоль/л). Фильтровальную бумагу из стекловолокна затем помещают во флакон, и добавляют жидкость Мюго8сшп (ΡΚΙ). Затем измеряют радиоактивность при помощи ТорСоиШ (Регкш-Е1тег).

Процентная доля ингибирования связывания с аденозиновым рецептором А_2А (связывание с ³НСО821680) испытываемого соединения может быть подсчитана при помощи следующего уравнения:

Степень связывания в присутствии лекарственного средства Процентная доля _ I _ - степень неспецифического связывания ι ингибирования . Общая степень связывания - / ¹ ' степень неспецифического связывания '

В уравнении общая степень относится к связанной радиоактивности ³Н-СО821680 в отсутствие испытываемого соединения. Степень неспецифического связывания относится к связанной радиоактивности ³Н-СО821680 в присутствии 100 мкмоль/л циклопентиладенозина (СРА; §1§та). Степень связывания в присутствии лекарственного средства относится к связанной радиоактивности ³Н-СО821680 в присутствии испытываемого соединения.

В вышеприведенном испытании процентную долю ингибирования для аденозинового рецептора А2А при различных концентрациях испытываемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, и концентрацию испытываемого соединения, при которой испытываемое соединение ингибирует связывание на 50% (1С₅₀) можно подсчитать путем соответствующей корректировки концентрации испытываемого соединения.

Константу ингибирования (значение Κι) испытываемого соединения для связывания с аденозиновым рецептором можно подсчитать в соответствии со следующим уравнением.

к±=1с₅о/(1+ь/ка)

В уравнении Ь обозначает концентрацию ³Н-СО821680, используемого в испытании, и Κά представляет собой константу диссоциации ^3Н-СО821680, используемого в испытании.

Вместо ³Н-СО821680 можно использовать, например, ³Н-§СН58261 [³Н-5-амино-7-(2-фенилэтил)-2(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (синтезированный ОЕ йеаНйсаге Ью-5с1епсе5)|.

Сродство испытываемого соединения к аденозиновому рецептору А2А может быть подтверждено при помощи вышеуказанного испытания.

(2) Испытание на связывание с аденозиновым рецептором А!.

Константу ингибирования (значение Κι) испытываемого соединения для аденозинового рецептора А! можно подсчитать таким же способом, как в (1), с использованием нижеприведенных материалов.

Конкретно используют, например, клеточную мембрану крысы, экспрессирующую рецептор А! (Регк1пЕ1тег), и в качестве меченого соединения используют, например, меченый тритием СНА [Ν⁶циклогесиладенозин (РегкшЕ1тег)]. Для измерения степени неспецифического связывания измеряют связанную радиоактивность ³Н-СНА в присутствии, например, 10 мкмоль/л ЭРСРХ [1,3-дипропил-8циклопентилксантина (81дта)].

Сродство испытываемого соединения к аденозиновому рецептору А₁ может быть подтверждено при помощи вышеуказанного испытания.

При помощи вышеуказанных испытаний (1) и (2) может быть подтверждено селективное сродство соединений (Ι)-(νΐΙ) и им подобных к аденозиновому рецептору А_2А.

Некоторые примеры сродства к аденозиновому рецептору А_2А, в том виде, как они установлены при помощи вышеуказанного испытания с соединениями, имеющими селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, или их фармацевтически приемлемыми солями, используемыми в настоящем изобретении, представлены ниже.

К настоящему изобретению относятся только соединения II и их конкретные представители 11А, 11С и т.д.

Испытания других соединений формул I, III и т.д. представлены только для общей информации. Таблица 1

Номер соединения	Процентная доля ингибирования для связывания с аденозиновым рецептором А_2а (связывание с ³Н-С<3321680)
(ΙΑ)	75%*
(ΙΒ)	81%**

*: Процентная доля ингибирования при 100 нмоль/л соединения ^А).

*: Процентная доля ингибирования при 1000 нмоль/л соединения (ТВ).

Пример испытания 2. Активность связывания с аденозиновым рецептором (2).

(1) Испытание на связывание с аденозиновым рецептором А_2А человека.

Испытание проводят в соответствии с методом, например, νηπιηί и др. |Βπ(ίδ1ι 1оигпа1 о£ Рйагтасо1- 5 023267 оду, Уо1. 117, ρ. 1693 (1996)]. Конкретно, например, рекомбинантные аденозиновые рецепторы А_2А человека экспрессируются в клетках НЕК-293. Клеточные мембраны экспрессирующих рецепторы клеток собирают и приготавливают суспензию клеточных мембран. После разбавления буферным раствором Тг18 НС1, к суспензии клеточных мембран добавляют меченый тритием СС8-21680 (50 ммоль/л) и раствор испытываемого соединения (раствор испытываемого соединения в диметилсульфоксиде) для связывания с рецепторами. После реакции смесь подвергают быстрому фильтрованию с отсасыванием с использованием фильтровальной бумаги из стекловолокна и измеряют радиоактивность фильтровальной бумаги из стекловолокна. Таким образом может быть определена процентная доля ингибирования связывания с аденозиновым рецептором А_2А (связывания с ³Н-СС821680) для испытываемого соединения.

Процентная доля ингибирования может быть подсчитана при помощи следующего уравнения:

Степень связывания в присутствии лекарствен ного средства

Процентная доля /<у_А ^{- степень} неспецифического связывания \ ингибирования . Общая степень связывания - / ⁵¹ ' степень неспецифического связывания '

В уравнении общая степень связывания относится к связанной радиоактивности ³Н-СС821680 в отсутствие испытываемого соединения. Степень неспецифического связывания относится к связанной радиоактивности ³Н-СС821680 в присутствии 50 мкмоль/л 5'-Ы-этиладенозинкарбоксамида (ХЕСА) или 100 мкмоль/л СРА. Степень связывания в присутствии лекарственного средства относится к связанной радиоактивности ³Н-СС821680 в присутствии испытываемого соединения.

В вышеприведенном испытании процентную долю ингибирования для аденозинового рецептора А2А человека при различных концентрациях испытываемого соединения или фармацевтически приемлемой соли, и концентрации испытываемого соединения, при которой испытываемое соединение ингибирует связывание на 50% (1С₅₀) можно подсчитать путем соответствующей корректировки концентрации испытываемого соединения.

Константу ингибирования (значение Κί) испытываемого соединения для связывания с аденозиновым рецептором можно подсчитать в соответствии со следующим уравнением.

К1=1с₅₀/ (1+ь/ка)

В уравнении Ь обозначает концентрацию ³Н-СС821680, используемого в испытании, и Κά представляет собой константу диссоциации ³Н-СС821680, используемого в испытании.

Вместо ³Н-СС821680 можно использовать, например, ³Н-8СН58261.

(2) Испытание на связывание с аденозиновым рецептором А! человека.

Константу ингибирования (значение Κί) испытываемого соединения для аденозинового рецептора А! человека можно подсчитать таким же способом, как в (1), с использованием нижеприведенных материалов.

Конкретно используют, например, экспрессирующие рецептор А! человека клеточные мембраны СНО, и в качестве меченого соединения используют, например, меченый тритием ИРСРХ. Степень неспецифического связывания можно определить путем измерения связанной радиоактивности ³Н-ЭРСРХ в присутствии, например, 100 мкмоль/л К(-)-Р1А((-)-Л⁶-2-фенилизопропиладенозина). Сродство испытываемого соединения к аденозиновому рецептору А₁ человека может быть подтверждено этим способом.

При помощи вышеуказанных испытаний (1) и (2) может быть подтверждено селективное сродство соединений (Ι)-(νΐΙ) и им подобных к аденозиновому рецептору А_2А человека.

(3) Сродство соединения или фармацевтически приемлемой соли, используемых в настоящем изобретении, к аденозиновому рецептору человека.

Некоторые примеры сродства соединений (11А)-(1ГО) к аденозиновому рецептору А! человека и к аденозиновому рецептору А_2А человека представлены ниже. Результаты испытаний ниже представляют собой результаты измерений, проведенных ΜΌ8 РЬагша Зегуюек 1пс. в соответствии с вышеуказанными методами.

Таблица 2. Сродство к аденозиновым рецепторам

Номер соединения	Процентная доля ингибирования для связывания с аденозиновым рецептором Агь человека (связывание С ³Н-С6321б80)*	Процентная доля ингибирования для связывания с аденозиновым рецептором человека (связывание с ³Н-ЭРСРХ)*
(НА)	92%	14%
(ΙΙΒ)	98%	4%
(нс)	88%	29%
(ИО)	100%	28%

*Процентная доля ингибирования при 100 нмоль/л соединения

- 6 023267

Селективное сродство соединений (ΙΙΑ)-(ΙΙΌ) к аденозиновому рецептору А_2А человека было подтверждено вышеуказанными испытаниями.

Пример испытания 3. Эффект церебрального сужения сосудов.

Собак анестезировали путем внутривенного введения пентобарбитала натрия, обескровили путем обезглавливания и подвергли краниотомии.

Базилярные артерии удалили, и приготовили кольцевидные препараты церебральной гладкой мускулатуры сосудов, имеющие размер примерно 2 мм в ширину. Каждый кольцевидный препарат закрепили на инъекционной игле (разрезанной на 2-мм кусочки) при помощи шелковой нити. Инъекционную иглу закрепили в держателе, установленном в Баку Мадпик Иеу1се (модель: ИС-2; КакЫтоЮ Мей1са1 Ιηк1гитеп1к). и оставили препарат стабилизироваться в течение 60 мин или более при напряжении покоя в 0,2 г (1,96 мН) в питательном растворе при 37°С. Церебральную гладкую мышцу сосудов расслабили при помощи 2 мкл 10 ммоль/л водного раствора аденозина, добавленного в баню (2 мл) Еаку Мадпик Иеуюе, и совокупно добавили испытываемое соединение в виде 1-мкл раствора 0,2 ммоль/л диметилсульфоксида, 1-мкл раствора 0,4 ммоль/л диметилсульфоксида и 0,7-мкл раствора 2 ммоль/л диметилсульфоксида в таком порядке (группа с прибавленным испытываемым соединением). Отдельно тем же способом, что и в группе с введенным испытываемым соединением, совокупно добавили диметилсульфоксид вместо испытываемого соединения (группа с прибавленным растворителем). Сокращение церебральной гладкой мышцы сосудов затем записали на регистрирующем устройстве (Уокода\\а Е1ес1пс Сотротайоп) с передатчика (Νίηοη КоМеп Сотротайоп), присоединенного к держателю, в котором был закреплен препарат, через деформационный усилитель давления (№Ьоп КоМеп Сотротайоп) (п=6).

Расслабление удаленной церебральной гладкой мышцы сосудов путем прибавления аденозина было подтверждено. Эффект церебрального сужения сосудов установили в качестве процентной доли ингибирования (%) вызванного аденозином расслабления церебральной гладкой мускулатуры сосудов, и провели сравнение между группой с прибавленным испытываемым соединением и группой с прибавленным растворителем.

Испытание показывает, что соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, или фармацевтически приемлемая соль из настоящего изобретения могут подавлять вызванное аденозином церебрально-васкулярное расслабление.

Результат вышеприведенного испытания подтвердил, что группа с прибавленным соединением (ПС; 10 нмоль/л) имела значительный подавляющий эффект (процентная доля ингибирования: 97,4%±1,8%) по сравнению с группой с прибавленным растворителем (процентная доля ингибирования: 0,6±7,6%). Результат, таким образом, дает понять, что соединения, имеющие селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, являются пригодными в качестве терапевтических и/или профилактических средств от мигрени.

Пример испытания 4. Воздействие на увеличение церебрального кровотока путем электростимуляции анестезированного тройничного нерва крысы.

Испытание проводили в соответствии с методом ТкикаЬата и др. [СетеЬта1 В1оой Р1оте апй Ме1аЬо118т, Уо1. 14, р. 8 (2002)].

Крыс 8И (самцов, С1аг1ек Ктует) анестезировали путем интраперитонеального введения пентобарбитала натрия (60 мг/кг; Токуо СЬетюа1 ΙΜιικΙγυ Со., Ый.). Шейный участок каждой крысы вскрыли и ввели трахеальный зонд. Измеряющий кровяное давление зонд ввели в правую феморальную артерию. Крысу закрепили в стереотаксическом инструменте (стереотаксический инструмент для крыс; 8иттП Мейюа1), и поддерживали температуру тела при 37°С на поддерживающей температуру тела обогревающей грелке (модель: СМА/150; Сатпед1е Мейюше). Для создания черепного окна с диаметром 5 мм (центральная координата черепного окна АР: - 1,5; Ь: -1; Н: -1,5) использовали электрическую дрель (модель: С-201; Итата Кодуо), и замерили церебральный кровоток. Для измерения церебрального кровотока использовали лазерный допплеровский расходомер (модель: АЬР-2100; Айуапсе). Каждое среднее значение кровяного давления записали на регистрирующем устройстве (модель: РЕ3066; Уокода\уа Е1ес1пс Согротайоп) при помощи измерения с датчика давления (модель: ΌΧ-312, №Ьоп КоЬйеп Сотротайоп) через деформационный усилитель давления (модель: АР-612ОА; №Ьоп КоЬйеп Сотротайоп) с использованием многоканальной системы (модель: РМ6000; №Ьоп КоЬйеп Сотротайоп). Парциальное давление газа артериальной крови (рН, РаО₂, РаСО₂) измерили с использованием портативной системы анализа крови (модель: АУБ-ОРТБССА; 8уктех).

Дистальную часть тройничного нерва отсоединили и закрепили на стимуляционном двухполюсном электроде (вольфрамовая нить, 5 мм шириной). Для электростимуляции через тройничный нерв подавали прямоугольную волну (30 Гц, 2-8 В), которая показывала максимальное увеличение кровотока, с использованием биоэлектростимулятора (модель: 8ΕΝ-3301; №Ьоп КоЬйеп Сотротайоп) и изолятора (модель: 88-2101; №Ьоп КоЬйеп Сотротайоп). Электростимуляцию тройничного нерва поддерживали в течение 30 секунд с 5-минутными интервалами, и испытываемое соединение или растворитель вводили после того, как стимулированный кровоток становился стабильным. Измерили изменения в церебральном кровотоке от электростимуляции после 10, 20 и 30 мин с момента введения и сравнили эффекты от испытываемого

- 7 023267 соединения и растворителя.

Когда соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А из настоящего изобретения, использовали в качестве испытываемого соединения, увеличение во внутричерепном церебральном кровотоке путем активации тройничного нерва подавлялось в группе с введенным испытываемым соединением.

Исходя из этих результатов считается, что соединения, имеющие селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, являются эффективными в качестве терапевтических и/или профилактических средств от мигрени.

Пример испытания 5.

Воздействие на кровоизлияние в твердую мозговую оболочку, вызванное электростимуляцией тройничного нерва анестезированной крысы.

Крыс 8Ό (самцов, СЬат1е8 Ктует) анестезировали путем интраперитонеального введения пентобарбитала натрия (60 мг/кг, Токуо Скеш1са1 1пйи8йу Со., Ый.). Дистальную часть тройничного нерва отсоединили и закрепили на стимуляционном двухполюсном электроде (вольфрамовая нить, 5 мм шириной). По истечении 5 мин от внутривенного введения синего Эванса (10% мас.ч./об., 30 мл/кг; §1§та) тройничный нерв подвергали электростимуляции в течение 30 с таким же способом, как в испытательном примере 3. После немедленной транскардиальной перфузии физиологическим солевым раствором в течение 5 мин твердую мозговую оболочку удалили и взвесили для нахождения мокрой массы. Синий Эванса из твердой мозговой оболочки экстрагировали формамидом (\Уако Риге Скешюа1 Ыйикйтек, Ий.) при 60°С в течение 24 ч, и измерили поглощение при 625 нм с использованием абсорбционного спектрометра (модель: Ро\\ег \Уауе X; Вю-Тесчикйитейя). Концентрацию синего Эванса в экстракте рассчитали от калибровочной кривой, построенной с помощью стандартного образца синего Эванса, и ввели поправку на массу твердой мозговой оболочки. Испытываемое соединение или растворитель вводили за 30 мин до электростимуляции. Утечку синего Эванса в твердую мозговую оболочку сравнили между группой с введенным испытываемым соединением и группой с введенным растворителем.

Было показано, что кровоизлияние в твердую мозговую оболочку, обусловленное активацией тройничного нерва, можно подавить в группе с введенным испытываемым соединением, когда соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А из настоящего изобретения, используют в качестве испытываемого соединения.

По результату испытаний считается, что соединения, имеющие селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, являются эффективными в качестве терапевтических и/или профилактических средств от мигрени.

Пример испытания 6. Действие на кортикально распространяющуюся депрессию у анестезированной крысы.

Испытание проводили с использованием в качестве показателя повторяющегося увеличения вторичного церебрального кровотока при помощи кортикально распространяющейся депрессии [№итоКерой, Уо1. 17, р. 1709 (2006)]. Существует сообщение о том, что профилактирующие средства от мигрени имеют подавляющее воздействие на кортикально распространяющуюся депрессию [Аииак оГ №иго1о§у, Уо1. 59, р. 652 (2006)].

Крыс 8Ό (самцов, СЬайек Шует) анестезировали путем интраперитонеального введения пентобарбитала натрия (60 мг/кг; Токуо Скетюа1 1пйи81ту Со., Ый.). Шейный участок каждой крысы вскрыли и ввели трахеальный зонд. Измеряющий кровяное давление зонд ввели в правую феморальную артерию. Крысу закрепили в стереотаксическом инструменте (стереотаксический инструмент для крыс; διιιηιηίΐ Мейюа1), и поддерживали температуру тела при 37°С на поддерживающей температуру тела обогревающей грелке (модель: СМА/150; Сагпед1е Мейюше). Вокруг мозговой коры сделали два черепных окна с диаметром 5 мм (черепное окно для измерения кровотока; АР: -1,5; Ь: -1; Н: -1,5; и черепное окно, использованное для ввода раствора хлорида калия; АР: -4,5; Ь: -1; Н: -4,5). Для измерения церебрального кровотока использовали лазерный допплеровский расходомер (модель: АЬР-2100; Айуапсе). Среднее значение кровяного давления записали на регистрирующем устройстве (модель: Тип 3066; Уокодача Е1ес1г1с Сотротайоп) при помощи измерения с датчика давления (модель: ΌΧ-312, №йоп КоЬйеп Согрогайоп) через деформационный усилитель давления (модель: АР-612СА; №поп КоЬйеп Сотротайоп) с использованием многоканальной системы (модель: РМ6000; №Ьоп КоЬйеп Сотротайоп). Парциальное давление газа артериальной крови (рН, РаО₂, РаСО₂) измерили с использованием портативной системы анализа крови (модель: АУЪ-ОРТ1-ССА; Буктех).

После ввода раствора хлорида калия (2 моль/л, 0,01 мл) через черепное окно измерили изменения в церебральном кровотоке после 30-минутного периода времени для оценки кортикально распространяющейся депрессии. Испытываемое соединение или растворитель вводили за 30 мин до ввода хлорида калия. Влияние на повторяющееся увеличение церебрального кровотока сравнили между группой с введенным испытываемым соединением и группой с растворителем.

Было показано, что повторяющееся увеличение церебрального кровотока можно подавить в группе с введенным испытываемым соединением, когда соединение, имеющее селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, или фармацевтически приемлемая соль из

- 8 023267 настоящего соединения используют в качестве испытываемого соединения.

По результату испытаний считается, что соединения, имеющие селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А являются эффективными в качестве профилактических средств от мигрени.

Также по результату испытаний считается, что путем многократного ввода соединений, имеющих селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А не развивается устойчивость к лекарственному средству.

Соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, или его фармацевтически приемлемая соль из настоящего изобретения могут быть введены отдельно. Однако обычно соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А2А, или его фармацевтически приемлемая соль из настоящего изобретения, предпочтительно создается в виде различных фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты могут быть использованы для животных и людей.

Фармацевтический препарат может содержать в качестве активного ингредиента соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, или фармацевтически приемлемая соль либо отдельно, либо в качестве смеси с любым другим терапевтически активным ингредиентом. При этом эти фармацевтические препараты изготовляют путем смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемым носителем (например, разбавителями, растворителями, вспомогательными веществами или им подобными), и затем подвергания смеси воздействию любого способа, хорошо известного в области техники - фармацевтики.

Что касается пути введения, то предпочтительным является выбрать наиболее эффективный путь введения для лечения. Примеры пути введения включают пероральное введение и парентеральное введение, например, такое как внутривенное, назальное и ингаляционное введение.

Примеры лекарственных форм включают таблетки, инъекции, назальные препараты, ингаляции и

т.п.

Подходящие лекарственные формы для перорального введения, например, таблетки, можно изготовить путем использования вспомогательных веществ, таких как лактоза, размельчителей, таких как крахмал, скользящих веществ, таких как стеарат магния, или связующих веществ, таких как гидроксипропилцеллюлоза или им подобных.

Подходящие лекарственные формы для парентерального введения, например инъекции, можно изготовить путем использования разбавителей или растворителей, таких как физиологический раствор, раствор глюкозы или смеси соляного раствора и раствора глюкозы, или им подобных.

Назальный препарат можно изготовить в виде препарата-раствора, например, путем добавления активного ингредиента к стерильной очищенной воде с необязательным(и) компонентом(ами), включающими, например, вещества, регулирующие тоничность, такие как хлорид натрия, антисептики, такие как сложный эфир п-гидроксибензойной кислоты, буферные вещества, такие как фосфатный буфер или т.п. Альтернативным образом назальный препарат можно приготовить в виде препарата-суспензии путем смешивания активного ингредиента с диспергатором(ами), таким(и) как полиэтиленгликоль 400 или ему подобные, или в виде порошкового препарата путем смешивания активного ингредиента с носителем(ями), таким(и) как гидроксипропилцеллюлоза с необязательным(и) компонентом(ами), включающим(и), например, прилипающее(ие) к слизистым оболочкам основание(ия), такие как карбопол или им подобные.

Ингаляции можно изготовить путем примешивания активного ингредиента, либо в порошковой, либо в жидкой форме, к ингаляционному(ым) аэрозолю(ям) или носителю(ям), и путем заряжания смеси в ингалятор(ы) или в ингалятор(ы) сухого порошка. Можно использовать широкий ряд обычно известных ингаляционных аэрозолей, включающих, например, хлорфторуглеродный газ, такой как СРС-11; альтернативный СРС-газ, такой как НРА-227; углеводородный газ, такой как пропан, изобутан и н-бутан; диэтиловый эфир; газ азот; газ диоксид углерода и т.п. Можно использовать широкий ряд обычно известных носителей, включающий, например, сахара, сахарные спирты, аминокислоты и т.п. Предпочтительные примеры включают лактозу, И-маннит и т.п.

Дозировки и частоты введения соединения, имеющего селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, или фармацевтически приемлемой соли из настоящего изобретения, могут варьироваться в зависимости от лекарственной формы, возраста и массы тела пациента, природы или серьезности излечиваемого симптома или тому подобного. В пероральном введении, в общем, дозу в 0,001-1000 мг, предпочтительно, 0,05-100 мг вводят взрослому пациенту один или несколько раз в день. В парентеральном введении, таком как внутривенное введение, назальное введение и ингаляция, в общем дозу в 0,001-1000 мг, предпочтительно 0,01-100 мг один или несколько раз в день. Однако эти дозировки и частоты введения могут варьироваться в зависимости от различных условий, описанных выше.

Настоящее изобретение, включающее применение соединения формулы II для изготовления терапевтического и/или профилактического средства от мигрени и способы лечения и/или предотвращения мигрени оказывает превосходное терапевтическое и/или профилактическое воздействие на головную

- 9 023267 боль, такую как мигрень. Далее, как описано выше, соединения, имеющие селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, включающие, например, соединения (Ι)-(νΙΙ) и т.п., или фармацевтически приемлемые соли таковых можно использовать в комбинации с одним или более из других фармацевтических компонентов.

Примеры других фармацевтических компонентов, использованных в комбинации, включают известные медикаменты, пригодные в качестве, например, терапевтических и/или профилактических средств от головной боли, например, такой как мигрень (Рйагтасо1оду & Тйегареийск, 2006, 112, р. 199212). Конкретные примеры включают агонисты 5-НТ₁ [например, триптаны, такие как алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан и золмитриптан; агонисты 5-НТ_ш. такие, как ΡΝυ-109291 и ΡΝυ-142633; агонисты 5-НТ_1Р, такие, как ЬУ334370 и т.п.], агонисты γ-аминомасляной кислоты [например, такие, как вальпроат и дивальпроекс], антагонисты дофамина [например, такие, как дроперидол и локсапин], модуляторы глутамата [например, неселективные антагонисты а-амино-3гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты(АМРА)/каиновой кислоты (КА) (неселективные антагонисты АМРА/КА), такие, как ЬУ293558 и Е2007; метаботропные модуляторы глутаматного рецептора, такие, как ΑΌΧ-10059; антагонисты ΝΚ_2Β, такие, как СР-101,606; антагонисты глицинового участка, такие, как ΖΌ9379; и т.п.], агонисты аденозинового рецептора А₁ [например, такие, как ОК79236], антагонисты связанного с кальцитониновым геном пептида (СОКР) [например, такие, как ΒΙΒΝ4096Β8 и МК-0974], ингибиторы синтазы оксида азота (N0) [например, такие как гидрохлорид ^-метил-Ьаргинина (546С88) и 0^-274150], модуляторы ваниллоидного рецептора [например, такие как капсаицин, цивамид и зукапсаицин], агонисты соматостатинового рецептора, ангиотензиновые модуляторы [например, ингибиторы рецептора ангиотензина-ΙΙ (АТ)-1, такие как кандесартан; ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), такие, как лизиноприл; и т.п.], антидепрессанты [например, такие, как амитриптилин, венлафаксин, миртазапин, милнаципран и дулоксетин], противоэпилептические лекарства [например, габапентиноиды, такие как габапентин и прегабалин; топирамат; §гх-502; зонисамид; локозамид; и т.п.], блокаторы кальциевых каналов [например, такие как верапамил, флюнаризин, ломеризин и нимодипин], ацетаминофены, изометептаны, вещества спорыньи [например, такие как эрготамин и дигидроэрготамин], нестероидные противовоспалительные лекарства (Ν8ΑΙΌ) [например, такие как аспирин, диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, мефенамовая кислота, напроксен, рофекоксиб, толфенамовая кислота и нимесулид], модуляторы адренергического рецептора [например, α2адренергические агонисты, такие как клонидин и тизанидин; Ь-адренергические блокаторы, такие, как атенолол, метопролол, надолол, пропранолол, тимолол; и т.п.], антагонисты 5-НТ₂ [например, такие как метисергид и пизотифен], агонисты сигма-рецепторов (σΚ1) [например, такие как декстрометорфан, карбетапентан и 4-ΙΒΡ], модуляторы К-потока, усилители каналов-переносчиков для ионов хлора [например, такие, как ВТ872664], модуляторы коннескиновых геми-каналов [например, такие, как фенаматные Ν8ΑΙΌ], магний, рибофлавин, кофермент Ц10, токсин ботулизма, тонабераст, стероидные противовоспалительные лекарства [например, такие как дексаметазон], модуляторы ацетилхолинового рецептора [например, такие как донепезил] и т.п.

Лекарственная форма соединения, имеющего селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, использующегося в настоящем изобретении, при использовании в комбинации с любым(и) другим(и) фармацевтическим(и) компонентом(ами) не является конкретно ограниченной, до тех пор, пока (а) соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А и (Ь) другой(-ие) фармацевтический(ие) компонент(ы) комбинируют во время введения. Например, компоненты (а) и (Ь) можно использовать или вводить в виде одиночного средства (средство комбинации) или в виде комбинации более чем одного препарата, при условии, что эти средства изготовлены с содержанием этих компонентов. При введении в виде комбинации более чем одного препарата, препараты могут быть введены в одно и то же время, или по отдельности с временным промежутком. Предпочтительно эти препараты используют в форме, например, таблеток, инъекций, назальных препаратов, ингаляций или им подобных. Далее эти препараты изготавливают с использованием любого способа, хорошо известного в области техники - фармацевтики, как и выше.

При введении в виде комбинации более чем одного препарата, например (а) первый компонент, который содержит соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А2А и (Ь) второй компонент, который содержит другой(ие) фармацевтический(ие) компонент(ы), могут быть по отдельности собраны в набор и могут быть введены тому же самому лицу одним и тем же путем или различными путями одновременно или с временным промежутком с использованием набора.

Набор изготавливают в форме двух или более контейнеров (например, пузырьков, пакетиков или им подобным) с содержимым так, что первый и второй компонент можно ввести различными путями (например, тубы или им подобные) или одним и тем же путем. Материал, форма или другие параметры контейнеров не являются конкретно ограниченными до тех пор, пока, например, компоненты содержимого контейнеров не подвергаются изменениям в результате воздействия внешней температуры или све- 10 023267 та или химические компоненты не выделяются из контейнеров во время хранения. Конкретно, набор может быть для таблеток, инъекций, назальных препаратов, ингаляций или им подобных.

Когда соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А используют в комбинации с другим(и) фармацевтическим(и) компонентом(ами), (а) компонент, имеющий селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, такой и (Ь) другой(ие) фармацевтический(ие) компонент(ы) можно вводить в одно и то же время или с временным промежутком. Дозировки варьируются в зависимости от комбинаций различных факторов, таких как пациент, которому вводят препарат, путь введения, расстройство и фармацевтический компонент и им подобные, и должны быть установлены в соответствии с дозировками, использующимися в клинической практике.

Например, в пероральном введении в форме, например, таблеток, в общем, (а) соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А2А и (Ь) другой(ие) фармацевтический(ие) компонент(ы) дают в дозировках в 0,001-1000 мг и 0,01-3000 мг, предпочтительно 0,05-1000 мг и 0,1-3000 мг, далее предпочтительно 0,05-100 мг и 0,1-3000 мг, даже более предпочтительно 0,5-100 мг и 0,1-3000 мг, соответственно, взрослому пациенту один или несколько раз в день, либо в одно и то же время, либо с временным промежутком.

Далее, например, в парентеральном введении в форме, например инъекций, в общем, (а) соединение, обладающее селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А и (Ь) другой(ие) фармацевтический(ие) компонент(ы) дают в дозировках в 0,001-1000 мг и 0,0013000 мг, предпочтительно 0,001-500 мг и 0,01-3000 мг, далее предпочтительно 0,01-300 мг и 0,01-3000 мг, даже более предпочтительно 0,01-100 мг и 0,1-3000 мг, соответственно, взрослому пациенту один или несколько раз в день, либо в одно и то же время, либо с временным промежутком.

Дозировки и частоты введения (а) соединения, имеющего селективную антагонистическую активность по отношению к аденозиновому рецептору А2А и (Ь) другого(их) фармацевтического(их) компонента(ов) не являются ограниченными вышеуказанными примерами, потому что дозировки и частоты введения являются должным образом установленными в зависимости от эффективности активных ингредиентов, лекарственной формы, возраста и массы тела пациента, симптома и т.п.

В нижеследующем при помощи примеров более конкретно описано настоящее изобретение. Стоит, однако, отметить, что объем изобретения не ограничивается нижеследующими примерами.

Пример 1. Таблетка (соединение ΙΒ).

Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, изготавливают в соответствии с обычным способом. Смешивают соединение ΙΒ (40 г), лактозу (286,8 г) и картофельный крахмал (60 г), и затем в смесь добавляют 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (120 г). Получившуюся смесь замешивают в соответствии с обычным способом, гранулируют и сушат с образованием гранул для таблетирования. После добавления в смесь 1,2 г стеарата магния с последующим смешиванием смесь таблетируют в машине для получения таблеток, имеющей размер штампа в 8 мм в диаметре (модель: КТ-15; Ккизш) с получением таблеток (содержащих 20 мг активного ингредиента на таблетку).

Таблица 3

Состав	Соединение ΙΒ	20 мг
	Лактоза	143,4 мг
	Картофельный крахмал	30 мг
	Гидроксипропилцеллюлоза	6 мг
	Стеарат магния	0,6 мг
		200 мг

Пример 2. Таблетка (соединение 11С по изобретению).

Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, приготавливают тем же способом, что и в примере 1.

Таблица 4

Состав	Соединение НС	20 мг
	Лактоза	143,4 мг
	Картофельный крахмал	30 мг
	Гидроксипропилцеллюлоза	6 мг
	Стеарат магния	0,6 мг
		200 мг

Пример 3. Таблетка (соединение III А).

- 11 023267

Таблица 5

Состав	Соединение ША	20 мг
	Лактоза	143,4 мг
	Картофельный крахмал	30 мг
	Гидроксипропилцеллюлоза	6 мг
	Стеарат магния	0,6 мг
		200 мг

Пример 4. Таблетка (соединение УА).

Таблица 6

Состав	Соединение νΑ	20 мг
	Лактоза	143,4 мг
	Картофельный крахмал	30 мг
	Гидроксипропилцеллюлоза	б мг
	Стеарат магния	0, 6 мг
		200 мг

Пример 5. Инъекция (соединение 1А).

Инъекции, содержащие следующие ингредиенты, приготавливают в соответствии с обычным способом. Соединение 1А (1 г) добавляют к дистиллированной воде для инъекции с последующим смешиванием. После доведения рН смеси до 7 путем прибавления туда хлороводородной кислоты и водного раствора гидроксида натрия, общий объем доводят до 1000 мл дистиллированной водой для инъекции. Получившуюся смесь асептически заливают в стеклянные пузырьки 2-мл порциями для получения инъекций (содержащих 2 мг активного ингредиента на пузырек).

Таблица 7

Состав	Соединение ΙΑ	2 мг
	Хлороводородная кислота	Подходящее
		количество
	Водный раствор	Подходящее
	гидроксида натрия	количество
	Дистиллированная вода	Подходящее
	для инъекции	количество
		2,00 мл

Пример 6. Инъекция (соединение 11А по изобретению).

Инъекции, содержащие следующие ингредиенты, приготавливают тем же способом, что и в примере 5.

Таблица 8

Состав	Соединение ΙΙΑ	2 мг
	Хлороводородная кислота	Подходящее
		количество
	Водный раствор гидроксида	Подходящее
	натрия	количество
	Дистиллированная вода для	Подходящее
	инъекции	количество
		2,00 мл

Пример 7. Инъекция (соединение IV).

- 12 023267

Таблица 9

Состав	Соединение IV	2 мг
	Хлороводородная кислота	Подходящее количество
	Водный раствор гидроксида натрия	Подходящее количество
	Дистиллированная вода для инъекции	Подходящее количество
		2,00 мл

Пример 8. Инъекция (соединение VI). Инъекции, содержащие следующие ингредиенты, приготавливают тем же способом, что и в примере 5.

Таблица 10

Состав	Соединение VI	2 мг
	Хлороводородная кислота	Подходящее
		количество
	Водный раствор	подходящее
	гидроксида натрия	количество
	Дистиллированная вода	Подходящее
	для инъекции	количество
		2,00 мл

Пример 9. Назальный препарат (соединение ΙΒ).

Назальные препараты, содержащие следующие ингредиенты, приготавливают в соответствии с обычным способом. Соединение ΙΒ (10 мг) и хлорид натрия (0,9 г) добавляют к примерно 80 мл стерильной очищенной воды и растворяют там путем тщательного перемешивания. Затем туда добавляют стерильную очищенную воду для получения общего объема в 100 мл и для получения назальных препаратов. Полученную смесь заливают в назальные емкости порциями по 1 мл для получения назальных препаратов (содержащих 0,1 мг активного ингредиента на емкость).

Таблица 11

Состав	Соединение ΙΒ	0,1 иг
	Хлорид натрия	9,0 мг
	Стерильная	Подходящее
	очищенная вода	количество
		1,0 мл

Пример 10. Назальный препарат (соединение ПС по изобретению) Назальные препараты, содержащие следующие ингредиенты, приготавливают тем же способом, что и в примере 9.

Таблица12

Состав	Соединение нс	0 _г 1 мг
	Хлорид натрия	9,0 мг
	Стерильная очищенная	Подходящее
	вода	количество
		1,0 мл

Пример 11. Назальный препарат (соединение VII).

Назальные препараты, содержащие следующие ингредиенты, приготавливают в соответствии с обычным способом.

Гидроксипропилцеллюлозу (49 г) и карбоксиметилцеллюлозу (49 г) добавляют к соединению VII (2 г), и смесь тщательно перемешивают. Получившуюся порошковую смесь засыпают в назальные емкости порциями по 1 г для получения назальных препаратов (содержащих 0,1 г активного ингредиента на емкость).

Таблица 13

Состав	Соединение VII	0,02 г
	Гидроксиметилцеллволоза	0,49 г
	Карбоксиметилцеллволоза	0,49 г
		1,00 г

- 13 023267

Пример 12. Сухая порошкообразная ингаляция (соединение 1В).

Соединение 1В (10 г) растирают под давлением воздуха, составляющим 5 кг/см² при скорости подачи в 1,5 г/мин с использованием вихревой мельницы (А-О1ЕТ; δе^δЬ^η ЕпЮгргЕе Со., Ый.). Измельченное соединение (I) и лактозу (РЬагтаФке 325М; ОМУ) смешивают в массовом соотношении в 1:5 для получения сухих порошкообразных препаратов.

Таблица14

Состав	Соединение (ΙΒ)	16,7 мг
	Лактоза	83,3 мг
		100 мг

Промышленная применимость

Настоящее изобретение может предоставить способ лечения и/или профилактики мигрени, которые включают введение эффективного количества соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, представленное следующей формулой (II), которое имеет сродство к аденозиновому рецептору А2А, большее в 10 раз или более, чем таковое к аденозиновому рецептору. А также применение соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, представленного следующей формулой (II) для изготовления терапевтического и/или профилактического средства от мигрени.

Claims

1. Способ для лечения и/или предотвращения мигрени, который включает введение эффективного количества соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, представленное следующей формулой (II):

где К² представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, 5,6-дигидро-2Н-пиридилметил или тетрагидропиранилокси, или любую из этих групп, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора, атома хлора, атома брома, метила, этила, метокси и этокси;

К³ представляет собой пиридил или тетрагидропиранил, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента.

2. Способ по п.1, в котором К³ представляет собой пиридил.

3. Способ по п.1, в котором К³ представляет собой тетрагидропиранил.

4. Применение соединения, обладающего селективной антагонистической активностью по отношению к аденозиновому рецептору А_2А, представленного следующей формулой (II):

где К² и К³ имеют соответственно те же самые значения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента для изготовления терапевтического и/или профилактического средства от мигрени.

5. Применение по п.4, в котором К³ представляет собой пиридил.

6. Применение по п.4, в котором К³ представляет собой тетрагидропиранил.