CN104288770A - 腺苷a2a受体激动剂的一种新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了腺苷A2A受体激动剂的一种新用途。本发明提供了腺苷A2A受体激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。本发明为妊娠期酒精摄入的临床防治提供新思路和实验依据。
Description
技术领域
本发明涉及腺苷A2A受体激动剂的一种新用途。
背景技术
酗酒是影响人类身体健康的因素之一，不仅有损个人身心健康，对家人和社会都会产生不良影响。尤其是女性孕期饮酒会严重影响胎儿的生长发育，严重者发生胎儿酒精综合征(fetal alcohol syndrome，FAS)，中枢神经***失调便是其特征表现之一。
基本节律性呼吸起源于延髓呼吸中枢，面神经后核内侧区是基本节律性呼吸产生的关键部位。稳定的节律性呼吸是机体存活的前提条件，中枢性呼吸***疾病，尤其是延髓呼吸中枢部位的病变是临床工作中的常见病与多发病。因此，研究孕期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢功能的作用及其机制对相关疾病的预防和治疗有着广泛的应用前景和重要意义。
腺苷是由腺嘌呤和戊糖结合而成的腺嘌呤核苷，为机体内重要的内源性神经递质和神经调质，是腺嘌呤核苷酸的前体及其代谢产物，也是合成三磷酸腺苷(ATP)、腺苷酸、腺嘌呤和阿糖胞苷等极其重要的中间体。腺苷通过激活不同的腺苷受体发挥不同的生理学作用，目前已发现四种腺苷受体，即：腺苷A1受体、腺苷A2A受体、腺苷A2B受体、腺苷A3受体。腺苷A2A受体(adenosine A2Areceptor)在中枢神经***内广泛分布，与突触传递、神经元兴奋、运动调节等作用密切相关，参与多种生理和病理学过程。
发明内容
本发明的目的是提供腺苷A2A受体激动剂的一种新用途。
本发明提供了腺苷A2A受体激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护腺苷A2A受体激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为预防和/或治疗酒精损伤的药物；所述酒精损伤为妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤。所述“妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤”表现为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还提供了腺苷A2A受体阻断剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为促进妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护其活性成分为腺苷A2A受体激动剂的产品；所述产品的功能为减缓妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护其活性成分为腺苷A2A受体激动剂的产品；所述产品的功能为预防和/或治疗酒精损伤的药物；所述酒精损伤为妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤。所述“妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤”表现为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
本发明还保护其活性成分为腺苷A2A受体阻断剂的产品；所述产品的功能为促进妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。所述妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
以上任一所述妊娠期酒精暴露为妊娠期母体摄入乙醇。
以上任一所述腺苷A2A受体激动剂具体可为CGS21680。
以上任一所述腺苷A2A受体阻断剂具体可为SCH58261。
与对照组相比，酒精暴露组RRDA的TI缩短、IA减弱、RC延长，结果提示孕期酒精暴露使子代延髓脑片RRDA减弱，而RRDA反应了延髓的呼吸功能，因此孕期酒精暴露抑制子代延髓呼吸中枢的呼吸功能，孕期酒精暴露抑制新生鼠延髓脑片基本节律性呼吸放电。
腺苷A2A受体激动剂对酒精暴露组和对照组脑片放电都有兴奋作用，腺苷A2A受体阻断剂对酒精暴露组和对照组脑片放电都有抑制作用。本发明为妊娠期酒精摄入的临床防治提供新思路和实验依据。
附图说明
图1为对照组的结果。
图2为酒精暴露组的结果。
图3为对照CGS21680组和酒精暴露CGS21680组给药前和给药10min时刻点的结果。
图4为对照SCH58261组和酒精暴露SCH58261组给药前和给药10min时刻点的结果。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
将每次吸气性放电开始至放电结束的时间作为吸气时程(inspiratory time,TI)，反映了呼吸的吸气持续时间。以一次吸气性放电开始至下一个放电开始的时间作为呼吸周期(respiratory cycle,RC)，反映了呼吸的快慢。把一次放电的原始图进行积分获得放电积分幅度(integral amplitude,IA)，反映了每次呼吸的做功量。
Sprague–Dawley大鼠(1-3天SPF级新生大鼠)：购自郑州大学实验动物中心。直流前置放大器(FZG-81DC preamplifier)：上海嘉龙教学仪器厂(Shanghai JialongTeaching Apparatus,China)。BL-420F智能型生物信号采集和处理***(BL-420Fintelligent biological signal collection and management system)：成都泰盟科技公司(Chengdu TME Technology,China)。
人工脑脊液(artificial cerebrospinal fluid，简称ACSF)：将NaCl 124mmol、KCl 5mmol、MgSO4 1.3mmol、KH2PO4 1.2mmol、CaCl2 2mmol、NaHCO3 26mmol和Glucose30mmol溶于双蒸水并用双蒸水定容至1L；使用前用95％O2和5％CO2平衡1h以上。
实验结果以均数±标准差形式表示，使用SPSS13.0单因素方差分析，单因素方差分析和配对t检验，多重比较采用LSD法进行分析，计数资料用卡方检验。检验标准为a＝0.05,P≦0.05被认为有显著性差异。
CGS21680(一种腺苷A2A受体的特异性激动剂)，英文全称为“2-P-(2-CARBOXYETHYL)PHENETHYLAMINO-5'-N-ETHYLCARBOXAMIDOADENOSINEHYDROCHLORIDE”，中文全称为“2-对(2-羧乙基)苯乙氨基-5'-N-乙基甲酰胺基腺苷盐酸盐水合物”,购自Sigma-Aldrich公司，产品目录号为“C141”。
SCH58261(一种腺苷A2A受体的特异性阻断剂)，英文全称为“2-(2-FURANYL)-7-(2-PHENYLETHYL)-7H-PYRAZOLO[4,3-E][1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PYRIMIDIN-5-AMINE”，中文全称为“7H-吡唑并[4,3-E][1,2,4]三氮唑并[1,5-C]嘧啶-5-胺,2-(2-呋喃基)-7-(2-苯基乙基)-”，购自Sigma-Aldrich公司，产品目录号为“S4568”。
实施例1、腺苷A2A受体激动剂在降低孕期母体摄入乙醇后子代的受损程度中的应用
一、大鼠的处理
孕期酒精暴露雌鼠的子代鼠(简称酒精暴露子代鼠)的制备方法：将Sprague–Dawley大鼠饲喂至成年，从雌性大鼠和雄性大鼠合笼的第二天开始，采用8％(体积比)的乙醇水溶液作为大鼠的唯一饮用水，直至雌性大鼠自然生产获得子代。
孕期非酒精暴露雌鼠的子代鼠的制备方法(简称非酒精暴露子代鼠)：将Sprague–Dawley大鼠饲喂至成年，雌性大鼠和雄性大鼠合笼后继续正常饲养(即一直采用双蒸水作为唯一饮用水)，直至雌性大鼠自然生产获得子代。
二、制备新生大鼠离体延髓脑片
分别用出生两天后的酒精暴露子代鼠和非酒精暴露子代鼠子代鼠制备离体延髓脑片，制备方法如下：
经***深度麻醉后，在颈椎4和颈椎5之间断头并迅速将头部移入盛满0℃ACSF的标本制作槽内(槽内持续通含95％O2和5％CO2的混合气)，去除头部皮肤组织，剪开颅骨，镊子夹除大脑，再将标本背面向上固定在标本槽内，剪去颈背部的皮肤和肌肉，沿背面正中线剪开残余颅骨和椎管，然后剪去两侧颅骨椎管，暴露出小脑、脑干、脊髓，翻转标本使腹侧面向上，用手术刀小心割断与颅底椎管牵连的脑神经和脊神经，完整游离出小脑、脑干和脊髓。背侧向上固定离体标本，用眼科镊子夹去小脑，在颈椎1和颈椎2之间横断脊髓，于脑桥和延髓之间横断脑干，离体延髓-脊髓标本的制备即完成。为减少脑细胞因缺氧造成的过度损伤，本操作要求在3min内完成。迅速将标本移至切片槽内(同样槽内盛满0℃ACSF并持续通通含95％O2和5％CO2的混合气)，腹侧面向上，头端朝前，刀刃向尾端微倾斜20°，在闩前后切下含舌下神经根的延髓脑片(厚度约1000-1200μm)。该脑片的内部结构中主要包含疑核、面神经后核内侧区、舌下运动核、橄榄核、腹侧呼吸组以及部分背侧呼吸组。
三、分组处理
第一组(对照组)：将6只非酒精暴露子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流60min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电(RRDA)经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理***进行记录、处理和分析；
第二组(酒精暴露组)：将6只酒精暴露子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流60min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理***进行记录、处理和分析；
第三组(对照CGS21680组)：将6只非酒精暴露子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有20nmol/L CGS21680的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流20min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理***进行记录、处理和分析；
第四组(酒精暴露CGS21680组)：将6只酒精暴露子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有20nmol/L CGS21680的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流20min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理***进行记录、处理和分析；
第五组(对照SCH58261组)：将6只非酒精暴露子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有40nmol/L SCH58261的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流20min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理***进行记录、处理和分析；
第六组(酒精暴露SCH58261组)：将6只酒精暴露子代鼠的脑片置于灌流槽内，用人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流10min，然后用含有40nmol/L SCH58261的人工脑脊液以6-8mL/min持续灌流20min；灌流过程中，温度保持27℃-29℃、pH值保持7.35-7.45，持续通含95％O2和5％CO2的混合气；用玻璃吸附电极(吸附端内径150-200μm，内含Ag-AgCl丝)加以负压吸附舌下神经根，将舌下神经根基本节律性呼吸放电经直流前置放大器放大后输入BL-420F智能型生物信号采集和处理***进行记录、处理和分析。
四、结果分析
1、对照组和酒精暴露组的结果分析
对照组在各时间点的RRDA数据见图1和表1(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表1中，将10min时间点的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与10min时间点的检测结果的比值。10min时间点的检测结果为：TI＝0.94±0.11s，IA＝369.45±28.88μV·s，RC＝13.04±1.17s。对照组在各时间点的RRDA数据无统计学差异(P<0.05)，60min内稳定无衰减，说明本实验模型稳定可靠。
酒精暴露组在各时间点的RRDA数据见图2和表2(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表2中，将10min时间点的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与10min时间点的检测结果的比值。10min时间点的检测结果为：TI＝0.75±0.12s，IA＝325.87±23.55μV·s，RC＝14.69±1.19s。酒精暴露组在各时间点的RRDA数据无统计学差异(P<0.05)，60min内稳定无衰减，说明本实验模型稳定可靠。
与对照组相比，酒精暴露组RRDA的TI缩短，RC延长、IA减弱，即酒精暴露组RRDA弱于对照组。
表1 对照组不同时间点的RRDA数据
表2 酒精暴露组不同时间点的RRDA数据
2、对照CGS21680组和酒精暴露CGS21680组的结果分析
对照CGS21680组，给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、用含有CGS21680的人工脑脊液灌流3min时刻点、用含有CGS21680的人工脑脊液灌流5min时刻点和用含有CGS21680的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表3(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表3中，将给药前的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与给药前的检测结果的比值。给药前的检测结果为：TI＝0.92±0.08s，IA＝377.05±27.67μV·s，RC＝13.13±1.21s。
酒精暴露CGS21680组，给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、用含有CGS21680的人工脑脊液灌流3min时刻点、用含有CGS21680的人工脑脊液灌流5min时刻点和用含有CGS21680的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表4(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表4中，将给药前的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与给药前的检测结果的比值。给药前的检测结果为：TI＝0.77±0.09s，IA＝328.42±25.67μV·s，RC＝15.12±1.05s。
表3对照CGS21680组不同时间点的RRDA数据
*P<0.05，**P<0.01与给药前比较；5min与10min比较各指标无统计学差异。
表4 酒精暴露CGS21680组不同时间点的RRDA数据
*P<0.05，**P<0.01与给药前比较；5min与10min比较各指标无统计学差异。
实验结果显示，两组均满足如下趋势：给药后3min，TI值、IA值增加，RC值减少，即RRDA兴奋性增加(P<0.05)；给药后5min以及给药后10min RRDA的兴奋性进一步增强(P<0.01)，与给药前均有显著差异。给药前和给药10min时刻点的结果见图3。
3、对照SCH58261组和酒精暴露SCH58261组的结果分析
对照SCH58261组，给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、用含有SCH58261的人工脑脊液灌流3min时刻点、用含有SCH58261的人工脑脊液灌流5min时刻点和用含有SCH58261的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表5(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表5中，将给药前的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与给药前的检测结果的比值。给药前的检测结果为：TI＝0.91±0.12s，IA＝381.67±29.33μV·s，RC＝12.92±1.06s。
酒精暴露SCH58261组，给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、用含有SCH58261的人工脑脊液灌流3min时刻点、用含有SCH58261的人工脑脊液灌流5min时刻点和用含有SCH58261的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表6(均为从该检测时间点开始连续6个呼吸的平均值)。表6中，将给药前的检测结果作为100，表格中显示的是其它各个时间点的检测结果与给药前的检测结果的比值。给药前的检测结果为：TI＝0.74±0.10s，IA＝320.95±26.84μV·s，RC＝14.88±1.28s。
表5 对照SCH58261组不同时间点的RRDA数据
*P<0.05，**P<0.01与给药前比较；5min与10min比较各指标无统计学差异。
表6 酒精暴露SCH58261组不同时间点的RRDA数据
*P<0.05，**P<0.01与给药前比较；5min与10min比较各指标无统计学差异。
实验结果显示，两组均满足如下趋势：给药后3min，TI值、IA值减少，RC值增加，即RRDA兴奋性受到抑制(P<0.05)；给药后5min以及给药后10min，RRDA的兴奋性进一步被抑制(P<0.01)，均与给药前有显著差异。给药前和给药10min时刻点的结果见图4。
4、酒精暴露CGS21680组的结果分析
对照组用人工脑脊液灌流5min时刻点、酒精暴露组用人工脑脊液灌流5min时刻点、酒精暴露CGS21680组给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、酒精暴露CGS21680组用含有CGS21680的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表7。
表7
5、酒精暴露SCH58261组的结果分析
对照组用人工脑脊液灌流5min时刻点、酒精暴露组用人工脑脊液灌流5min时刻点、酒精暴露SCH58261组给药前(即用人工脑脊液灌流5min时刻点)、酒精暴露SCH58261组用含有SCH58261组的人工脑脊液灌流10min时刻点的RRDA数据见表8。
表8
Claims (10)
1.腺苷A2A受体激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为减缓妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：
(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；
(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；
(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
3.腺苷A2A受体激动剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为预防和/或治疗酒精损伤的药物；所述酒精损伤为妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤。
4.如权利要求1至3中任一所述的应用，其特征在于：所述腺苷A2A受体激动剂为CGS21680。
5.其活性成分为腺苷A2A受体激动剂的产品；所述产品的功能为减缓妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。
6.如权利要求5所述的产品，其特征在于：所述妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用为如下(a)和/或(b)和/或(c)：
(a)缩短舌下神经根基本节律性呼吸放电的吸气时程；
(b)延长舌下神经根基本节律性呼吸放电的呼吸周期；
(c)降低舌下神经根基本节律性呼吸放电的放电积分幅度。
7.其活性成分为腺苷A2A受体激动剂的产品；所述产品的功能为预防和/或治疗酒精损伤的药物；所述酒精损伤为妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的节律性呼吸放电的损伤。
8.如权利要求5至7中任一所述的产品，其特征在于：所述腺苷A2A受体激动剂为CGS21680。
9.腺苷A2A受体阻断剂在制备产品中的应用；所述产品的功能为促进妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。
10.其活性成分为腺苷A2A受体阻断剂的产品；所述产品的功能为促进妊娠期酒精暴露对子代延髓呼吸中枢的抑制作用。
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| CN103720702A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-04-16 | 新乡医学院第一附属医院 | 腺苷a2a受体特异性激动剂对延髓呼吸中枢的作用 |
| CN103720703A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-04-16 | 新乡医学院第一附属医院 | 腺苷a2a受体特异性阻断剂对延髓呼吸中枢的作用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| CATHERINE A. MAYER ET AL.: "Adenosine A2A receptors mediate GABAergic inhibition of respiration in immature rats", 《J APPL PHYSIOL》 * |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Application publication date: 20150121 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |