EA020317B1 - ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR - Google Patents

ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR Download PDF

Info

Publication number
EA020317B1
EA020317B1 EA201071232A EA201071232A EA020317B1 EA 020317 B1 EA020317 B1 EA 020317B1 EA 201071232 A EA201071232 A EA 201071232A EA 201071232 A EA201071232 A EA 201071232A EA 020317 B1 EA020317 B1 EA 020317B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
alkyl
triazin
urea
preparation
Prior art date
Application number
EA201071232A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071232A1 (ru
Inventor
Аранапакам М. Венкатесан
Чзэчэн Чэнь
Кристоф М. Денхардт
Освальдо Дос Сантос
Сантос Эфрен Гийермо Делос
Ари Заск
Ерун К. Верхейен
Джошуа Аарон Каплан
Дэвид Дж. Ричард
Семирамис Аирал-Калоустиан
Тарек С. Мансур
Ариамала Гопалсами
Кевин Дж. Каррэн
Мэнсяо Ши
Original Assignee
УАЙТ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40911929&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020317(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by УАЙТ ЭлЭлСи filed Critical УАЙТ ЭлЭлСи
Publication of EA201071232A1 publication Critical patent/EA201071232A1/ru
Publication of EA020317B1 publication Critical patent/EA020317B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солямгде значения радикалов R, Rи Rраскрыты в формуле изобретения. Заявленные соединения ингибируют киназу PI3 и mTOR и используются для лечения заболеваний, опосредуемых киназой PI3 и mTOR, таких как различные онкозаболевания. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы I, в том числе для перорального введения.

Description

(57) Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям
020317 Β1
где значения радикалов К1, К2 и К4 раскрыты в формуле изобретения. Заявленные соединения ингибируют киназу ΡΙ3 и шТОЯ и используются для лечения заболеваний, опосредуемых киназой ΡΙ3 и шТОЯ, таких как различные онкозаболевания. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы I, в том числе для перорального введения.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к 2,4,6-замещенным [1,3,5]триазинам, в которых один заместитель необязательно замещен морфолино, тетрагидропиранильной или дигидропиранильной группой, которые ингибируют киназу ΡΙ3 и тТОК, к способам их получения, к способам лечения с использованием указанных соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Предпосылки создания изобретения
Фосфатидилинозит (далее в данном описании сокращенно ΡΙ) является одним из фосфолипидов в клеточных мембранах. В последние годы стало ясно, что ΡΙ играет важную роль во внутриклеточной сигнальной трансдукции. В технике хорошо известно, что (4,5)бифосфат ΡΙ (ΡΙ(4,5)Ρ2 или ΡΙΡ2) разлагается фосфолипазой С на диацилглицерин и (1,4,5)трифосфат инозита с индуцированием активации протеинкиназы С и мобилизацией внутриклеточного кальция соответственно [М.1. Вегпбде с1 а1., №а1ите, 312, 315 (1984); Υ. МзЫгика, 8с1еисе, 225, 1365 (1984)].
Фосфатидилинозит-3-киназа (ΡΙ3Κ) представляет собой фермент, который фосфорилирует положение 3 инозитного цикла фосфатидилинозита [Ό. \У1Штап е1 а1., №а1ите, 332, 664 (1988)]. Существует множество подтипов ΡΙ3Κ. В настоящее время идентифицированы три основных подтипа ΡΙ3Κ на основании их субстратной специфичности ίη νίΐτο, и такие три подтипа обозначаются как класс Ι (а и Ь), класс ΙΙ и класс ΙΙΙ [В. УапЬаезеЬгоеск Тгепб ίη Βίο1. 8ск, 22, 267 (1997)].
Класс И подтипа ΡΙ3Κ на сегодняшний день исследован наиболее полно. В указанном подтипе класа И существуют три изоформы (α, β и δ), которые существуют в гетеродимерах каталитической субъединицы в 110 кДа и регуляторных субъединицах в 50-85 кДа. Регуляторные субъединицы содержат домены 8Н2, которые связываются с фосфорилированными тирозиновыми остатками в рецепторах фактора роста или адаптерных молекулах и посредством этого локализуют ΡΙ3Κ на внутренней клеточной мембране. На внутренней клеточной мембране ΡΙ3Κ превращает ΡΙΡ2 в ΡΙΡ3 (фосфатидилинозит-3,4,5трифосфат), который служит для локализации нижних эффекторов ΡΌΚ1 и Ак1 на внутренней клеточной мембране, где происходит активация Акр Активированный Ак1 опосредует разнотипный порядок действия, включая ингибирование апоптоза, развитие клеточного цикла, реакцию на передачу сигнала инсулина и клеточную пролиферацию. Подтипы ΡΙ3Κ класса И также содержат Каз-связывающие домены (ΚΒΌ), которые допускают ассоциацию с активированным Каз, обеспечивая другой механизм для локализации ΡΙ3Κ на мембране. Показано, что активированные онкогенные формы рецепторов фактора роста, Каз и даже киназа ΡΙ3Κ аберрантно возбуждают передачу сигнала на пути ΡI3Κ/Акι/тТОК. приводящего к трансформации клетки. Как центральный компонент пути передачи сигнала ΡI3I</Акι/тТОК. ΡΙ3Κ (в особенности, изоформа класса И) становится главной терапевтической мишенью при разрабтке противораковых лекарственных средств.
Субстратами для ΡΙ3Κ класса Ι являются ΡΙ, ΡΙ(4)Ρ, ΡΙ(4,5)Ρ2, причем ΡΙ(4,5)Ρ2 является наиболее благоприятным. ΡΙ3Κ класса Ι дополнительно разделяют на две группы класса И и !Ъ из-за механизма их активации и ассоциированных регуляторных субъединиц. ΡΙ3Κ класса !Ь является р110у, который активируется взаимодействием с рецепторами, соединенными с белком С. Взаимодействие между ρ110γ и рецепторами, соединенными с белком С, опосредуется регуляторными субъединицами в 110, 87 и 84 кДа.
ΡΙ и ΡΙ(4)Ρ являются известными субстратами для ΡΙ3Κ класса ΙΙ; ΡΙ(4,5)Ρ2 не является субстратом для ферментов указанного класса. ΡΙ3Κ класса ΙΙ включают изоформы ΡΙ3Κ С2а, Ο2β и С2γ, которые содержат домены С2 на С-конце, что означает, что их активность регулируется ионами кальция.
Субстратом для ΡΙ3Κ класса ΙΙΙ является только ΡΙ. Механизм активации ΡΙ3Κ класса ΙΙΙ не выяснен. Поскольку каждый подтип имеет собственный механизм регуляции активности, возможно, что механизм(ы) активации зависит(ят) от стимулов, специфических для каждого соответствующего класса ΡΙ3Κ.
Соединение ΡΙ103 (3-(4-(4-морфолинил)пиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-ил)фенол) ингибирует ферменты ΡΙ3Κη и ΡΙ3Κ§, а также тТОК с величинами ΙΟ50 2, 3 и 50-80 нМ соответственно. Введение Ι.Ρ. дозы указанного соединения мышам моделям рака с ксенотрансплантатами опухолей человека показало активность против ряда моделей опухолей человека, включая глиобластому (ΡΤΕΝ пи11 И87МС), карциному предстательной железы ^С3), молочной железы (ΜΌΑ-ΜΒ-468 и ΜΌΑ-ΜΒ-435), толстой кишки (НСТ 116) и карциному яичников (8ΚΟΥ3 и ЮКОУ-1) (Каупаиб е1 а1., ΡЫа^тасο1οд^с С11агас1епха1юп οί Ροΐеηΐ ΙπΙιΦίΙοΓ οί С1азз Ι ΡЫοзρЫаΐ^бу1^ηοз^ΐ^бе 3-Κ^ηазез, Сапсег Кез., 2007, 67: 58405850).
Соединение Ζ8ΤΚ474 (2-(2-дифторметилбензоимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин) ингибирует ферменты ΡΙ3Κη и ΡΙ3Κ§, но не тТОК с величинами ΙΟ50 16, 4,6 и >10000 нМ соответственно (Рехш Κοπβ апб Τакаο Υатο^^, Ζ8Π<474 1з ап АΤΡ-сοтρеΐ^ΐ^νе шЫЫЮг οί с1азз Ι ρЫοзρЫаΐ^бу1^ηοз^ΐο1 3 кшазе ^зοίο^тз, Сапсег 8с1епсе, 2007, 98: 10, 1638-1642). Длительное пероральное введение Ζ8Π<474 мышиным моделям с ксенотрансплантами рака человека полностью ингибировало рост, который происходит от немелкоклеточного рака легких (А549), рака предстательной железы (ΡΟ-3) и рака толстой кишки (^ίΌτ) при дозе 400 мг/кг ^адисЫ е1 а1., Аηΐ^ΐитο^ Асбтйу οί Ζ8ΤΚ474, а №е\т ΡЫοзρЫаΐ^бу1^ηοз^ΐο1 3-1<шазе ΙοΙιιΝΙογ, 1. №111. Сапсег ШзР, 98: 545-556).
- 1 020317
Соединение ΝνΡ-ΒΕΖ-235 (2-метил-2-(4-(3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)фенил)пропаннитрил) ингибирует ферменты как ΡΙ3Κη и ΡΣ3Κ§, так и тТОК с величинами 1С50 4, 5 и наномолярными. Испытания на моделях с ксенотрансплантами опухолей человека показали активность против моделей опухолей предстательной железы (РС-3) и глиобластомы (и-87) человека. Клинические испытания проходили в декабре 2006 г. (УегНеуеп 1.С. апб Ζ;·ΐ51< А., Рйо8рйаббу11по811о1 3-ктаке (ΡΙ3Κ) шЫЬйогк ак апбсапсег бгидк, Игидк Рик. 2007, 32(6): 537-547).
Соединение 8Р-1126 (пролекарственная форма ЬУ-294002, которое представляет собой 2-(4морфолинил)-8-фенил-4Н-1-бензопиран-4-он) является ингибитором рап-Р13К. Соединение активно на преклинических мышиных моделях рака предстательной железы, молочной железы, яичников, легких, множественной миеломы и рака головного мозга (УегНеуеп 10. апб Ζакк А., Рйо8рйаббу11по811о1 3-кшаке (ΡΙ3Κ) шЫЬбогк ак апбеапеег бгидк, Игидк РиЦ 2007, 32(6): 537-547).
Хотя кажется ясным, что ингибирование изоформы α существенно для противоопухолевой активности ингибиторов ΡΙ3Κ, неясно, может ли более селективный ингибитор определенной изоформы ΡΙ3Κ привести к меньшим нежелательным биологическим действиям. В последнее время появились сообщения, что изоформы не класса I ΡΙ3Κα (ΡΙ3Κβ, δ и γ) имеют способность вызывать онкогенную трансформацию клеток, причем предполагается, что изоформонеспецифические ингибиторы могут представлять усиленный терапевтический потенциал по сравнению со специфическими ингибиторами.
Селективность против других родственных киназ также является важным соображением для разработки ингибиторов ΡΙ3Κ. Хотя селективные ингибиторы могут быть предпочтительными с целью избежания нежелательного побочного действия, имеются сообщения, что ингибирование нескольких мишеней на пути ΡΙ3Κ/Λ1<1 (например, ΡΙ3Κα и тТОК [мишень рапамицина у млекопитающего]) может привести к большей эффективности. Возможно, что ингибиторы липидкиназ могут соответствовать ингибиторам протеинкиназ, и неселективные ингибиторы также могут быть привнесены в клинику.
Мишень рапамицина у млекопитающего тТОК представляет собой белок передачи сигнала клетке, который регулирует реакцию опухолевых клеток на питательные вещества и факторы роста, а также регулирующий кровоснабжение опухоли через действие сосудистого эндотелиального фактора роста νΕΟΡ. Ингибиторы тТОК лишают питания опухолевые клетки и сокращают опухоли путем ингибирования действия тТОК. Все ингибиторы тТОК связываются с тТОК-киназой. Это оказывает по меньшей мере два важных действия. Во-первых, тТОК является нижним медиатором пути ΡΙ3Κ/Λ1<1. Полагают, что путь ΡΙ3Κ/Λ1<1 сверхактивируется при многих онкозаболеваниях и может отвечать за превалирующую реакцию различных онкозаболеваний на ингибиторы тТОК. Сверхактивация верхнего пути могла бы естественно вызвать также сверхактивацию тТОК-киназы. Однако в присутствии ингибиторов тТОК такой процесс блокируется. Блокирующее действие предотвращает передачу сигнала тТОК в нижний путь, который контролирует рост клеток. Сверхактивация пути ΡI3Κ/Асΐ-киназа часто ассоциируется с мутациями в гене ΡТΕN, который является общим при многих онкозаболеваниях и может помочь предсказать, какие опухоли будут реагировать на ингибиторы тТОК. Вторым основным эффектом ингибирования тТОК является ангиогенез через понижение уровней νΕΟΡ.
При лабораторных испытаниях обнаружено, что некоторые химиотерапевтические средства более эффективны в присутствии ингибиторов тТОК (Оеогде 1Ν. е! а1., Сапсег КекеагсЕ, 61, 1527-1532, 2001). Другие лабораторные результаты показали, что некоторые клетки рабдомиосаркомы гибнут в присутствии ингибиторов тТОК.
Существует три ингибитора тТОК, которые дошли до клинических испытаний. Такими соединениями являются \Ууе111'к ТопкеР также известный как 2-метилпропаноат 42-(3-гидрокси-2(гидроксиметил))рапамицина, ССИ779 или ТеткиоКншк: №уагбк' ЕуегоНтик, также известный как 42-О(2-гидроксиэтил)рапамицин или КАИ 001: и Апаб'к ΑΡ23573, также известный как 42(диметилфопсиноил)рапамицин. РИА одобрил Топке1 для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы. Кроме того, Топке1 активен на мышиной модели с ксенотрансплатом NО8/8СI^ острого лимфобластного лейкоза [ТеасЕеу е! а1., В1ооб, 107(3), 1149-1155, 2006]. Управление США по пищевым продуктам и лекарственным средствам (РАИ) 30 марта 2009 г. одобрило ЕуегоНтик (афинитор™, АРЮТТОК™) для лечения пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой. АР23573 получил от РИА статус лекарств для лечения редких заболеваний и для ускоренного лечения сарком мягких тканей и костной ткани.
Три ингибитора тТОК имеют нелинейные, хотя и воспроизводимые, фармакокинетические профили. Средние величины площади под кривой (АИС) для таких лекарственных средств возрастают меньше, чем в зависимости от дозы. Указанные три соединения являются полусинтетическими производными природного макролидного антибиотика рапамицина. Было бы желательно найти полностью синтетические соединения, которые ингибируют тТОК, которые являются более сильными и проявляют улучшенное фармакокинетическое поведение.
- 2 020317
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I где К1 представляет собой
чАЛЛЛ кЛЛЛЛ
I ИЛИ I где К6, К7, К8, К9, каждый независимо, представляют собой водород и С1-С6-алкил, или К6 и К9 или К7 и К8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-6-членный насыщенный цикл, содержащий 0 или 1 атом О;
К2 представляет собой необязательно замещенный С6-С10-арил-ЫН-СО-К3;
К3 представляет собой ОК5, ЫК5К5, ЫНК5;
К5 независимо выбирают из С1-С6-алкила; С1-С6-гидроксиалкила; С1-С6-галогеналкила; амино-С1С6-алкила, насыщенного незамещенного моно С3-С6-циклоалкила, С4-С9-гетероарила, выбранного из пиридина, тиофена, пиридазина, пиразола, которые могут быть необязательно замещены С1-С6-алкилом, галоген-С1-С6-алкилом, галогеном, пиридином, 4-метилпиперазин-1-илом; С4-С9-гетероциклила, выбранного из пиперазина и пиперидина, которые могут быть необязательно замещены С1-С6-алкилом; фенила, который может быть необязательно замещен С1-С6-алкилом, галогеном, С1-С6-алкокси, С1-С6гидроксиалкилом, гидрокси, ОС1-С6-гидроксиалкилом, С(О)С1-С6-алкилом, галоген-С1-С6-алкилом, (галоген)(гидрокси)С1-С6-алкилом, Ы(С1-С6-алкил)2, СЫ, С2-С6-алкенилом, С1-С6-алкил-ЫН-(С1-С6-алкил)Ы(С1-С6-алкил)2, СНО, ЫО2, ЫН2, -О-С1-С6-алкил-Ы(К'К)2, где К' и К, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-С6-гетероцикл, выбранный из пиперазина, пирролидина, пиперидина, необязательно замещенных С1-С6-алкилом; -Ы(К'К)2, где К' и К, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-С9-гетероциклил, выбранный из пиперазина, пирролидина, необязательно замещенных С1-С6-алкилом, С3-С6-бициклоалкилом, Ы(С1-С6-алкил)2, ЫС(О)С1-С6алкилом; группы фенил-С(О)-ЫК|Кд, где К и Кд независимо представляют собой водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкил-Ы(С1-С6-алкил)2, Ы(С1-С6-алкил)2 или К^ и Кд, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-С9-гетероциклил, выбранный из пиперазина, пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, 4,4-диоксо-тиоморфолина, причем упомянутый С3-С9-гетероциклил может быть необязательно замещен С1-С6-алкилом, морфолин-1-илом, пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, Ы(С1-С6-алкил)2, пиридином, С1-С6-алкил-Ы(С1-С6-алкил)2, бензилом, фенилом, С3-С6-циклоалкилом, 3оксо-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-илом;
К4 представляет собой
a) С1-С6-алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из гидрокси, СНО, 1,3-диоксана, пиридина, Ы(С1-С6-алкил)2, пирролидина, 4-метилпиперазина, пиридин-4-иламина, -амино(С1-С6алкил)(Ы(С1-С6-алкил)2);
b) насыщенный моноциклический С3-С6-циклоалкил;
c) -О-С1-С6-алкил, необязательно замещенный -О-С1-С6-алкилом, ЫН2, -перидинилом;
4) -О-С1-С6-алкенил;
е) С6-С10-арил, представляющий собой фенил, необязательно замещенный ЫН2, С1-С6-алкилом, -ЫНС(О)ЫНС1-С6-алкилом, -ЫНС(О)ОС1-С6-алкилом, (пиридин-3-илкарбамоил)амином, (метилкарбамоил)амином, 4-(4-метилпиперидин-1 -ил)фенил-ЫНС(О)ЫН-, 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенилЫНС(О)ЫН-;
ί) насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический С4-С9-гетероциклил, присоединенный к триазиновому фрагменту через атом углерода, выбранный из 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила и тетрагидро-2Н-пиран-4-ила;
д) насыщенный моноциклический или бициклический С4-С9-гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и О, присоединенный к триазиновому фрагменту через атом азота, которые необязательно замещены С1-С6-алкилом, -С(О)ОС1-С6-алкилом, С1-С6-гидроксиалкилом, -8(О)2С1С6-алкилом, 4-трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илом, -ЫНС(О)(С1-С6-алкил), бензилокси, пиридин-3илметилом, С(О)С1-С6-алкилом, -ЫКаКЬ, где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С1-С6- 3 020317
алкил, -С1-С6-алкил(О)КН2, -С1-С6-алкил(О)ОН, -С1-С6-алкил(О)ОС1-С6-алкил или Ка и Кь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперазина или морфолина;
й) -О-(моно или бициклического)С5-С9-гетероциклил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и Ν, необязательно замещенный С1-С6-алкилом, -С(О)ОС1-С6-алкилом, -С(О)ПС1-С6алкилом, -δ^^ΝΗ^
Д -\НКс, где Кс представляет собой С1-С6-алкил, -С1-С6-алкил С1-С6-алкокси, -С1-С6-алкил(NΗ2), С1-С6-гидроксиалкил, фенилсульфонил, азетидин, С1-С6-морфолин, С1-С6-пиперидин-4-ил, С3-С6циклопропилпиперазин-1 -ил, 4-метилпиперазин-1 -ил, пиперидин-4-ил, 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил, 4-(пиперазин-1 -ил)фенил, 4-(С 1-С6-циклоалкил)пиперазин- 1-ил;
к) ΝΚιΚ., где и Ке, оба, представляют собой С1-С6-алкил, С1-С6-гидроксиалкил, и их фармацевтически приемлемым солям.
В предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, в которых К1 представляет собой .0.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, в которых К2 представляет собой необязательно замещенный С6-С14-арил-NΗ-СОΚ3.
В еще более предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, в которых К2 представляет собой необязательно замещенный фенил-NΗ-СОΚ3.
В еще более предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, в которых К3 представляет собой N111<\
В наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, в которых К5 представляет собой необязательно замещенный фенил или С1-С9-гетероарил или К5 представляет собой фенил, замещенный -Υ-ρ.
В предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, в которых -Υпредставляет собой С(О).
В более предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, в которых П представляет собой 3-10-членный С1-С9-гетероарил, замещенный ди(С1-С6-алкил)амино-.
В еще более предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, в которых в котором К4 представляет собой .0.
В отдельном частном варианте изобретение относится к соединениям формулы I, в которых К4 представляет собой .0.
Ν' I «ΛΑΛ
Настоящее изобретение также раскрывает соединение, представляющее собой 1-(4-{[4(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]мочевину и его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей киназу ΡΪ3 и тТОК, включающей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В частном варианте изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой фармацевтически приемлемый носитель подходит для перорального введения, и композиция составляет пероральную лекарственную форму.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства, связанного с И3К, или расстройства, связанного с тТОК, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, соединения формулы I в эффективном количестве, где расстройство, связанное с И3К, или расстройство,
- 4 020317 связанное с тТОК, выбирают из множественной миеломы (частный случай лейкемии), рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака легких, рака толстой кишки, рака головного мозга, рака почек, острого лимфобластного лейкоза, почечно-клеточной карциномы.
Процедуры, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, описаны на схемах 1-12 и поясняются в примерах. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят разумные варианты описанных процедур.
Схема 1
К = алкил, алкен, алкин, арил, гетероарил, циклоалкил с одним или двумя гетероатомами, выбранными из (a) ацетон/Н2О/Е13№-10°С;
(b) 4-аминофенилбороновая кислота/(Рй3Р)4(Рб)/Ка2СО3/ПМЕ/кипячение с обратным холодильником или нагрев микроволновым излучением;
(c) соответствующий спирт/н-БиЕ1 или ΝαΗ/ТГФ/КТ или кипячение с обратным холодильником;
(б) когда К = алкил, КМ§Вг/Рб(0)/ТГФ; когда К = алкен или циклоалкил или циклоалкил с одним или двумя гетероатомами, превращение происходит через винилстанан/Рб(0)/органический растворитель/кипячение с обратным холодильником (сочетание по Стиллу); когда К = арил или гетероарил, превращение происходит через арилборнат/(Р113Р)4(Рб)/№2СО3/ОМЕ/кипячение с обратным холодильником или нагрев микроволновым излучением (сочетание по Судзуки);
(е) когда К3 представляет собой -ОК5, БСМ/С1СООК5/Е13№0°С - КТ; когда К5 представляет собой ΝΗΚ5, БМЛР/ОСМ/КЖО или (СОС12)3/Е1^/К^Н2.
Соединения по настоящему изобретению получают в несколько стадий, как отображено на схеме 1. В это время один атом хлора селективно заменяется при различных температурах. Коммерчески доступный хлорангидрид циануровой кислоты 1 вводят во взаимодействие с морфолином или замещенными производными морфолина при -10°С и получают мономорфолиновое производное 2. Такое основное промежуточное соединение 2 можно вводить во взаимодействие с различными нуклеофильными соединениями. В данном изобретении промежуточные соединения 2 вводят во взаимодействие с различными аминами и спиртами и получают 3 и 5 соответственно. Третий атом хлора в промежуточных соединениях 3 и 5 заменяют с помощью 4-аминоарил- и аминогетероарилбороновой кислоты в присутствии (Рй3Р)4(Рб)/№2СО3/ПМЕ/кипячение с обратным холодильником или в условиях нагрева микроволновым излучением в области, и получают 4 и 8 соответственно. Аминогруппу превращают в производные моче
- 5 020317 вины двумя различными процедурами, в зависимости от доступности исходного материала. Некоторые соединения, приведенные в качестве примеров в данном описании, превращают в производные мочевины взаимодействием 4 или 8 с соответствующим образом замещенными изоцианатами. Многие из производных мочевины, указанные в данном описании, получают взаимодействием промежуточных соединений 4 или 8 с трифосгеном/Е13Н и соответствующим образом замещенными первичными аминами. Соответствующие производные карбаматы получают взаимодействием промежуточных соединений 4 или 8 с соответствующим образом замещенными хлорформиатами. Промежуточные соединения 2 также используют для получения производных 6, где К представляет собой алкил, алкен, алкин, арил или гетероарил. Взаимодействие 6 с соответствующим образом замещенным алкилом вводит алкильную или циклоалкильную группы в промежуточное соединение 6 или циклоалкилмагнийбромид или соответствующий соответствующим образом замещенный цинкоорганический реагент. Алкены можно ввести в соединение 6 соответствующим образом замещенными производными винилолова с Ρά-катализатором. Подобным образом, арильные или гетероарильные заместители можно ввести взаимодействием или с соответствующей бороновой кислотой (сочетание по Судзуки) или с арил- или гетероарилмагнийбромидом. Алкины можно ввести взаимодействием соединения 6 с соответствующим образом замещенным алкином и Ρά(0). Введенные алкин и алкен также можно функционально превратить в другие производные, такие как с алкильными, спиртовыми или аминогруппами. Подробные процедуры описаны в экспериментальном разделе для каждого получаемого производного.
Схема 2
(а) ацетон/Н2О/Е13Н/ от -10°С до комнатной температуры.
Некоторые соединения по изобретению получают способами, отображенными на схеме 2.
- 6 020317
Схема 3
СГЫ С1
(Рп3Р)2РбС12 Диоксан/кипячение с обратным холодильником (РН3Р)2Рс1С12 Диоксан/ кипячение с обратным холодильником (a) 1 экв. морфолина/Е1Ж/ацетон/вода/-20оС;
(b) (РЬ3Р).|(Рс1). ΏΜΕ, \а3С’О3. кипячение с обратным холодильником;
(c) КЖО, СН2С12, КТ или (СОС12)3, ΚΝΗ2, Εΐ3Ν, СНС13;
(ά) Η2/Ρά(0).
Соединения по изобретению также получают согласно способу, который поясняется на схеме 3.
Промежуточные соединения бензол-1,4-диамины получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Схема 4
(a) ΝΗΚ'Κ''/толуол;
(b) Н2/палладий на угле, этилацетат, метанол.
Примечание: если любой из К' или К = Н или содержит нуклеофильный амин, такой амин превращают в его Вос-производное. Удаление защитной группы выполняют после конечной стадии образования мочевины.
Схема 5
(a) КОНЖаН/толуол;
(b) Н2/палладий на угле, этилацетат, метанол.
Примечание: если К содержит нуклеофильный амин, такой амин превращают в его Воспроизводное. Удаление защитной группы выполняют после конечной стадии образования мочевины.
Промежуточные 4-(алкокси)анилины получают из 4-фторнитробензола и соответствующего спирта, как показано на схеме 5.
- 7 020317
Схема 6
(a) Ха2СО3, ацетон, вода;
(b) ХаНСО3, ацетон, вода;
(c) 8пС12, пиридин, ДМФА;
(ά) трифосген, Εΐ3Ν, СН2С12, затем ΚΝΗ2;
(е) оксон, ацетонитрил, вода.
Тиоморфолины и бисморфолины получают из 2,4-дихлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазина и соответствующих реагентов морфолина и тиоморфолина, как показано на схеме 6.
- 8 020317
Схема 7 *9
(а) Ыа2СО3, ацетон, вода;
(ϋ) Ρά(ΡΡΗ3)4, толуол;
(с) Ре, уксусная кислота, этилацетат, вода;
(ά) трифосген, Εΐ3Ν, СН2С12, затем ΚΝΗ2;
(е) Η2/Ρά-^ этилацетат, метиленхлорид, метанол.
Дигидропираны и тетрагидропираны получают из 2,4-дихлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазина, трибутил(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)станнана и соответствующего морфолина, как показано на схеме 7.
Схема 8
(a) ΝΗΚ'Κ, ЕЖ СН2С12;
(b) Н2/палладий на угле, этилацетат, метанол.
Примечание: если К' или К содержит нуклеофильный амин, такой амин превращают в его Воспроизводное. Удаление защитной группы выполняют после конечной стадии образования мочевины.
Промежуточные соединения (4-аминофенил)(пиперазин-1-ил)метаноны получают из 4нитробензоилхлорида и соответствующего амина, как показано на схеме 8.
- 9 020317
Схема 9
(a) №а2СО3, ацетон, вода;
(b) N111СО3, ацетон, вода;
(c) Н2-Рд-С, этилацетат, метиленхлорид, метанол;
(ά) трифосген, Εΐ3Ν, СН2С12, затем ΚΝΗ2.
Соединения 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((К)-3-метилморфолино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-мочевины получают из 2,4-дихлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазина, (К)-3метилморфолина, гидрохлорида 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана и соответствующего амина, как показано на схеме 9.
- 10 020317
Получение как (68'), так и (6К') изомеров трет-бутил-6-гидрокси-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилата из трет-бутил-1Н-пиррол-1-карбоксилата показано на схеме 10.
- 11 020317
Схема 11
ΚΝΗ2/ΝαΟΝΒΗ4
КМёС1
ΌΑ8Τ
К = алкил, арил или гетероарил.
Соединения (68')-трет-бутил-6-амино-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат и (6К')-третбутил-6-фтор-6-(алкил, арил или гетероарил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат можно получить из трет-бутил-6-оксо-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (схема 10) и соответствующего амина или реактива Г риньяра, как показано на схеме 11.
Схема 12 к1
Ν^Ν
К1-Н
К4-Н или К1-8пВи3 сочетание по Стиллу
К2-В(ОК)2
Сочетание по Судзуки
I .
Соединения формулы I можно получить из хлорангидрида циануровой кислоты, как показано на схеме 12.
Определения.
Приведенные далее определения используют в связи с соединениями по настоящему изобретению, если контекст не указывает на иное. Вообще, число атомов углерода, присутствующих в данной группе, определяется Сх-Су, где х и у являются нижним и верхним пределами соответственно. Например, группа, определяемая как С1-С6, содержит от 1 до 6 атомов углерода. Число атомов углерода, используемое в определениях в данном описании, относится к углеродной цепи и углеродным ответвлениям, но не включает атомы углерода заместителей, таких как заместители алкокси и т.п. Если не указано иное, номенклатура заместителей, которые не определены в данном описании точно, представляется названием слева направо конечной части функциональной группы, за которой следует соседняя к точке присоединения функциональная группа. Например, название заместителя арилалкилоксикарбонил относится к группе (С6-С14-арил)-(С1-С6-алкил)-О-С(О)-. Термины, которые не определены в данном описании, имеют значения, которые им обычно придают специалисты в данной области техники.
Ацил- относится к группе, имеющей прямую, разветвленную или циклическую конфигурацию или их сочетание, присоединенную к остальной структуре через карбонильную функциональную группу. Такие группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, алифатическими или ароматическими и карбоциклическими или гетероциклическими. Примеры группы С1-С6-ацил- включают ацетил-, бензоил-, никотиноил-, пропионил-, изобутирил-, оксалил- и т.п. Термин низший ацил относится к ацильным группам, содержащим один-четыре атома углерода. Ацильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими следующими группами: галоген, Η2Ν-, (С1-С6-алкил)амино-, ди(С1С6-алкил)амино-, (СгС^алкил^О^С^С^алкил)-, ((С1-С6)алкил)карбоксамидо-, №(Ο)ΝΗ-, Н^С(О)-, (С1-С6-алкил)NΗС(Ο)-, ди(С1-С6-алкил)NΗС(Ο)-, -ΟΝ, гидроксил, С1-С6-алкокси-, С1-С6-алкил-, НО2С-, (С1-С6-алкокси)карбонил-, (С1-С6-алкил)С(О)-, С6-С14-арил-, С1-С9-гетероарил- или С3-С8-циклоалкил-.
Алкил- относится к углеводородной цепи, которая может быть линейной цепью или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода, например, С1-С12-алкильная группа может иметь от 1 до 12 (включительно) атомов углерода. Примеры С1-С6-алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил и изогексил и другие группы. Примеры С1-С8-алкильных групп включают, но не ограничиваются пере
- 12 020317 численным, метил, пропил, пентил, гексил, гептил, 3-метилгекс-1-ил, 2,3-диметилпент-2-ил, 3-этилпент-
1- ил, октил, 2-метилгепт-2-ил, 2,3-диметилгекс-1-ил и 2,3,3-триметилпент-1-ил. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, включая галоген, -ΝΗ2, (С1-С6алкил)ПН, (С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил)№, -^С1-С3-алкил)С(О)(С1-С6-алкил), -NΗС(Ο)(С1-С6-алкил),
-ΝΗί.’(ϋ)Η. -ί.’(ϋ)ΝΗ2. -С(Ο)NΗ(С1-С6-алкил), -С(О)^С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), -СН гидроксил, С1-С6алкокси, С1-С6-алкил, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6-алкил), -С(О)(С1-С6-алкил), С6-С14-арил, С1-С9-гетероарил, С3-С8-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-аминоалкил, -ОС(О)(С1-С6-алкил), С1-С6карбоксиамидоалкил и -ΝΟ2.
Термин алкадиенил относится к линейной или разветвленной цепи ненасыщенного углеводорода, которая содержит по меньшей мере две двойных связи и может существовать в Е- или Ζ-конформации. Примеры С4-С6-алкадиенильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, бута-1,3диенил, бута-2,3-диенил, изопренил, пента-1,3-диенил и пента-2,4-диен-2-ил.
Термин алкадиинил относится к линейной или разветвленной цепи ненасыщенного углеводорода, содержащей по меньшей мере две тройных связи. Примеры С4-С6-алкадиинильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, бута-1,3-диинил, бута-2,3-диинил, пента-1,3-диинил и пента-2,4диинил.
Термин алкенил относится к линейной или разветвленной цепи ненасыщенного углеводорода, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь и может существовать в Е- или Ζ-конформации. Примеры С2-С8-алкенильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, этилен, пропилен, 1-бутилен, 2-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен, 2-гексен, 3-гексен, изогексен, 1-гептен, 2-гептен, 3-гептен, 1-октен, 2-октен, 3-октен и 4-октен. Примеры С2-С6алкенильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, этилен, пропилен, 1-бутилен, 2бутилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен, 2-гексен, 3-гексен и изогексен. Примеры С3-С8-алкенильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, пропилен, 1бутилен, 2-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен, 2-гексен, 3гексен, изогексен, 1-гептен, 2-гептен, 3-гептен, 1-октен, 2-октен, 3-октен и 4-октен. Примеры С3-С6алкенильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, проп-2-енил, бут-3-енил, бут-2енил, 2-метилаллил, пент-4-енил и гекс-5-енил. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, включая галоген, -ΝΗ2, (С1-С6-алкил)НН-, (С1-С6алкил)(С1-С6-алкил)Н-, -Н(С1-С3-алкил)С(О)(С1-С6-алкил), ННС(О)(С1-С6-алкил), -ΝΗί.’(Ο)Η, -С(О)ЫН2, -С(О)НН(С1-С6-алкил), -С(О)М(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), -ΟΝ, гидроксил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкил, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6-алкил), -С(О)(С1-С6-алкил), С6-С14-арил, С1-С9-гетероарил и С3-С8-циклоалкил.
Термин алкинил относится к линейной или разветвленной цепи ненасыщенного углеводорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь. Примеры С2-С6-алкинильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-бутин, изобутин, втор-бутин, 1-пентин,
2- пентин, изопентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин и изогексин. Примеры С3-С6-алкинильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, проп-2-инил, бут-3-инил, бут-2-инил, пент-4-инил и гекс-5-инил. Примеры С3-С8-алкинильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, проп-2-инил, бут-3-инил, бут-2-инил, пент-4-инил, гекс-5-инил, гепт-3-инил, 2-метилгекс-3-инил, окт-4инил и 2-метилгепт-3-инил. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, включая галоген, -ΝΗ2, (С1-С6-алкил)МН, (С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил)М-, -Л(С1С3-алкил)С(О)(С1-С6-алкил), -ГЖС^КС-С^алкил), -ПНС(О)Н, -С(О)ЫН2, -С^МЩСрС^алкил), -С(О)М(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), -ΟΝ, гидроксил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкил, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), -С(О)(С1-С6-алкил), С6-С14-арил, С1-С9-гетероарил и С3-С8-циклоалкил.
Алкокси- относится к группе К-О-, где Я представляет собой алкильную группу, имеющую значения, указанные выше. Примеры С1-С6-алкоксигрупп включают, но не ограничиваются перечисленным, метокси, этокси, н-пропокси, 1-пропокси, н-бутокси и трет-бутокси. Алкоксигруппа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами из следующих: галоген, гидроксил, С1-С6алкокси-, -ΝΗ, (С1-С6-алкил)амино-, ди(С1-С6-алкил)амино-, (С1-С6-алкил)С(О)М(С1-С3-алкил)-, (С1-С6алкил)карбоксиамидо-, НС(О)МН-, Н2Ж.’(О)-, (С1-С6-алкил)МНС(О)-, ди(С1-С6-алкил)ЫС(О)-, ΝΟ-, НО2С-, (С1-С6-алкокси)карбонил-, (С1-С6-алкил)СО-, С6-С14-арил, С1-С9-гетероарил, С3-С8-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил, амино (С1-С6-алкил)-, (С1-С6-алкил)карбоксил-, С1-С6-карбоксиамидоалкил- или О;\-.
(Алкокси)карбонил- относится к группе алкил-О-С(О)-. Примеры (С1-С6-алкокси)карбонильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метоксикарбонил, этоксикарбонил, нпропоксикарбонил, 1-пропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. (Алкокси)карбонильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами из следующих: галоген, гидроксил, -ΝΗ, (С1-С6-алкил)амино-, ди(С1-С6-алкил)амино-, (С1-С6алкил)С(О)М(С1-С3-алкил)-, (С1-С6-алкил)карбоксиамидо-, НСТО^Н-, Н2ЫС(О)-, (С1-С6-алкил)NΗС(Ο)-, ди(С1-С6-алкил)МС(О)-, ΝΟ-, С1-С6-алкокси-, НО2С-, (С1-С6-алкокси)карбонил-, (С1-С6-алкил)СО-, С6-С14арил, С1-С9-гетероарил, С3-С8-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил, амино (С1-С6-алкил)-, (С1-С6алкил)карбоксил-, С1-С6-карбоксиамидоалкил- или О2Ж
- 13 020317 (Алкил)амидо- относится к группе -0(Ο)ΝΗ-, когда атом азота указанной группы присоединяется к С1-Сб-алкильной группе, имеющей значения, указанные выше. Характерные примеры (С1-С6алкил)амидогруппы включают, но не ограничиваются перечисленным, -0(Ο)ΝΗΟΗ3. -0(Ο)ΝΗΟΗ2ΟΗ3. -С(О)ХНСН2СН2СН3, -ф^СВДСНСНз, -ф^СНгСВДСВД, -С^ХНСЩСН^, -^Ο)ΝΗΟΗ^Η^Η3)2, -С^ХНСЩСНДСН^Н;,, -С^ХН-ЦСНЩ и -С^ХНСН^СНЩ.
(Алкил)амино- относится к группе -ΝΗ, причем атом азота указанной группы присоединен к алкильной группе, имеющей значения, указанные выше. Характерные примеры (С1-С6-алкил)аминогруппы включают, но не ограничиваются перечисленным, ΟΗ3ΝΗ-, СН3СН2ХН-, СН3СН2СН2ХН-, СН3СН2СН2СН2ХН-, (ΟΗ3)2ΟΗΝΗ-, (СН3)2СНСН2ЫН-, СН3СН2СН(СН3)ХН- и (СН3)3СХН-. (Алкил)аминогруппа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами из следующих: галоген, Η2Ν-, (С1-С6-алкил)амино-, ди(С1-С6-алкил)амино-, (С1-С6-алкил) С(О)Х(С1-С3-алкил)-, (С1-С6-алкил)карбоксиамидо-, №(Ο)ΝΗ-, Η2Ν^Ο)-, (С1-С6-алкил)ХНС(О)-, ди^-С^алкил^С^)-, ΝΟ-, гидроксил, С1-С6-алкокси-, С1-С6-алкил-, ΗΟ^-, (С1-С6-алкокси)карбонил-, (С1-С6-алкил)СО-, С6С14-арил, С1-С9-гетероарил, С3-С8-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил, амино(С1-С6-алкил)-, (С1-С6алкил)карбоксил-, С1-С6-карбоксиамидоалкил- или Ο2Ν-.
Аминоалкил- относится к алкильной группе, имеющей значения, указанные выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены -ΝΗ2; один или оба Н в ΝΗ2 могут быть заменены заместителями.
Алкилкарбоксил- относится к алкильной группе, имеющей значения, указанные выше, которая присоединена к основной структуре через атом кислорода карбоксильной функциональной группы (С(О)-О-). Примеры (С1-С6-алкил)карбоксила включают ацетокси, пропионокси, пропилкарбоксил и изопентилкарбоксил.
(Алкил)карбоксиамидо- относится к группе -ΝΗΟ/Ο)-, где карбонильный атом углерода указанной группы присоединен к С1-С6-алкильной группе, имеющей значения, указанные выше. Характерные примеры (С1-С6-алкил)карбоксиамидогруппы включают, но не ограничиваются перечисленным, -ПНС^СН^ -ПНС^СНгСЩ ПНС^СНгСНгСН^ -ПНОДС^С^С^СНз,
-ПНОДС^С^С^СНСНз, ХНС^СЩСН^, -ЫНС^СН^ЩСН^, -ИНОДСНССНз^СНз, -ХНС^-ЦСНЩ и -ХНС^СН^СНЩ.
Термины алкилен, алкенилен и алкинилен относятся к алкильной, алкенильной и алкинильной группам, имеющим значения, указанные выше, и две точки присоединения в химической структуре. Примеры С1 -С6-алкилена включают этилен, пропилен и диметилпропилен. Подобным образом, примеры С2-С6-алкенилена включают этенилен и пропенилен. Примеры С2-С6-алкинилена включают этинилен и пропинилен.
Термин арил относится к ароматической углеводородной группе. Примеры С6-С14-арильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, фенил, α-нафтил, β-нафтил, бифенил, антрил, тетрагидронафтил, флуоренил, инданил, бифениленил и аценафтил. Примеры С6-С10-арильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, фенил, α-нафтил, β-нафтил, бифенил и тетрагидронафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, включающими С1-С6-алкил, галоген, галогеналкил-, гидроксил, гидроксил (С1-С6-алкил)-, -ΝΗ2, аминоалкил-, диалкиламино-, -СООН, -С(Ο)Ο-(С1-С6-алкил), -ОС(О)(С1-С6-алкил), Ν-алкиламидо-, -^Ο)ΝΗ2, (С1-С6-алкил)амидо- или -ΝΟ2.
Термин (арил)алкил относится к алкильной группе, имеющей значения, указанные выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены арильной группой, имеющей значения, указанные выше. Группы (С6-С14-арил)алкил- включают бензил, бензгидрил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3фенилпропил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и т.п. (Арил)алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами из следующих: галоген, Η2Ν-, гидроксил, (С1-С6-алкил)амино-, ди(С1-С6-алкил)амино-, (С1-С6-алкил)С(О)Х(С1-С3-алкил)-, (С1-С6алкил)карбоксиамидо-, Ηί-ΌΝΗ-, ΗΝ^Ο)-, (С1-С6-алкил)NΗС(Ο)-, ди(С1-С6-алкил)ХС(О)-, ЫС-, С1-С6алкокси-, С1-С6-алкил-, ΗΟ^-, (С1-С6-алкокси)карбонил-, (С1-С6-алкил)С(О)-, С6-С14-арил-, С1-С9гетероарил-, С3-С8-циклоалкил-, С1-С6-галогеналкил-, амино(С1-С6-алкил)-, (С1-С6-алкил)карбоксил-, С1С6-карбоксиамидоалкил- или Ο2Ν-.
Термин (арил)амино относится к радикалу формулы (арил)-ХН-, где арил имеет значения, указанные выше. Термин (арил)окси относится к группе Аг-Ο-, где Аг представляет собой арильную группу, имеющую значения, указанные выше.
Термин циклоалкил относится к неароматической насыщенной моноциклической, бициклической или полициклической углеводородной циклической системе. Характерные примеры С3-С12-циклоалкила включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклопентил, циклогептил, циклооктил, декагидронафталин-1-ил, октагидро-1Н-инден-2-ил, декагидро-1Н-бензо[7]аннулен-2-ил и додекагидроиндацен-4-ил. Характерные примеры С3-С10-циклоалкила включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, декагидронафталин-1-ил и октагидро-1Н-инден-2-ил. Характерные примеры С3-С8-циклоалкила включают, но не огра
- 14 020317 ничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и октагидропентален-2-ил. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, включающими галоген, -ΝΗ2, (С1-С6-алкил)NΗ, (С^С6-алкил)(С^С6-алкил^-. К(С1-С3-алкил)С(ОХС1-С6-алкил), ^С(О)(С1-С6-алкил), -ΝΗϋ(Θ)Η, С(О)1МН2, -С(О)НН(С1-С6-алкил), -ЦО^С-Сб-алкилХ^-Сб-алкил), -ΟΝ, гидроксил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкил, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), -С(О)(С1-С6-алкил), С6-С14-арил, С1-С9-гетероарил, С3-С8-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил-, С1-С6аминоалкил-, -ОС(О)(С1-С6-алкил), С1-С6-карбоксиамидоалкил- и -ЫО2. Кроме того, каждые любые два атома водорода у одного и того же атома углерода карбоцикла могут быть заменены атомом кислорода с образованием заместителя оксо (=О).
Термин циклоалкенил относится к неароматической ненасыщенной моноциклической, бициклической или полициклической углеводородной циклической системе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, соединяющую два циклических атома углерода. Характерные примеры С5-С8циклоалкенила включают, но не ограничиваются перечисленным, циклопентенил, циклогексенил, 4,4аокталин-3-ил и циклооктенил. Циклоалкенил может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, включающими галоген, -ΝΗ2, (С1-С6-алкил)ХН, (С|-С6-алкилХС|-С6-алкил^-, К(С1-С3-алкил)С(ОХС1-С6-алкил), -ЛНС(О)(С1-С6-алкил), -ЛНС(О)Н, -С(О)ХН2, -С(О)НН(С1-С6-алкил), -С(О)К(С1-С6-алкилХС1-С6-алкил), -ΟΝ, гидроксил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкил, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6алкил), -С(О)(С1-С6-алкил), С6-С14-арил, С1-С9-гетероарил и С3-С8-циклоалкил. Кроме того, каждые любые два атома водорода у одного и того же атома углерода карбоцикла могут быть заменены атомом кислорода с образованием заместителя оксо (=О).
Ди(алкил)амино- относится к атому азота, присоединенному к двум алкильным группам, имеющим значения, указанные выше. Каждую алкильную группу можно выбрать независимо. Характерные примеры группы ди(С1-С6-алкил)амино- включают, но не ограничиваются перечисленным, -Ы(СН3)2, -Ы(СН2СН3)(СН3), ^(СЩСНэЕ, -^С^СЩСН^, -^СЩС^СЩСНэк, ^(СН(СН3Х)2,
-Ы(СН(СН3)2)(СН3), -ЖСН2СН(СЩ)2)2, ^(СН(СНэ)СН2СНэ)2, ВДСНЬЕ, -ВДСНЬХСН) и
-Ы(СН3)(СН2СН3). Две алкильные группы у атома азота, когда взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-7-членный азотсодержащий гетероцикл, где до двух атомов углерода гетероцикла могут быть замещены -Ν(Η)-, -К(С1-С6-алкил)-, -МС3-С8-циклоалкил)-, -Ы(С6-С14арил)-, -И(С1-С9-гетероарил)-, -Н(амино(С1-С6-алкил))-, -Ы(С6-С14-ариламино)-, -О-, -8-, -8(О)- или -8(О)2-.
Термин гало или галоген относится к -Р, -С1, -Вг или -I.
С1-С6-галогеналкил- относится к С1-С6-алкильной группе, имеющей значения, указанные выше, где один или несколько атомов водорода С1-С6-алкильной группы замещены -Р, -С1, -Вг или -I. Каждое замещение можно независимо выбрать из -Р, -С1, -Вг или -I. Характерные примеры С1-С6галогеналкильной группы включают, но не ограничиваются перечисленным, -СН2Р, -СС13, -СР3, СН2СР3, -СН2С1, -СН2СН2Вг, -СН2СН21, -СН2СН2СН2Р, -СН2СН2СН2С1, СН2СН2СН2СН2Вг, -СН2СН2СН2СН21, -СН2СН2СН2СН2СН2Вг, -СН2СН2СН2СН2СН21, -СН2СН(Вг)СН3, -СН2СН(С1)СН2СН3, -СН(Р)СН2СН3 и -С(СН3)2(СН2С1).
Термин гетероарил относится к моноциклической, бициклической или полициклической ароматической циклической системе, содержащей по меньшей мере один атом в цикле, выбранный из гетероатомов кислорода, серы и азота. Примеры С1-С9-гетероарильных групп включают фуран, тиофен, индол, азаиндол, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, имидазол, Ν-метилимидазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиррол, Ν-метилпиррол, пиразол, Ν-метилпиразол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-триазол, 1-метил-1,2,4триазол, 1Н-тетразол, 1-метилтетразол, бензоксазол, бензотиазол, бензофуран, бензизоксазол, бензимидазол, Ν-метилбензимидазол, азабензимидазол, индазол, хиназолин, хинолин и изохинолин. Бициклические С3-С9-гетероарильные группы включают группы, в которых фениловый, пиридиновый, пиримидиновый или пиридазиновый цикл конденсирован с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным циклом с одним или двумя атомами азота в цикле, одним атомом азота вместе с одним атомом кислорода или одним атомом серы в цикле, или одним атомом О или 8 в цикле. Примеры моноциклических С1-С4гетероарильных групп включают 1Н-тетразол, 3Н-1,2,4-триазол, фуран, тиофен, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, имидазол и пиррол. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, включающими С1-С6-алкил, галоген, галогеналкил, гидроксил, гидроксил(С1-С6-алкил)-, -ΝΗ2, аминоалкил-, диалкиламино-, -СООН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), -ОС(О)(С1-С6алкил), Ν-алкиламино-, -С(О)ХН2, (С1-С6-алкил)амидо- или -ЫО2.
(Гетероарил)алкил- относится к алкильной группе, имеющей значения, указанные выше, в которой один или несколько атомов водорода замещены гетероарильной группой, имеющей значения, указанные выше. Примеры (С1-С9-гетероарил)алкильных групп включают 2-пиридилметил, 2-тиофенилэтил,
3-пиридилпропил, 2-хинолинилметил, 2-индолилметил и подобные группы. (Гетероарил)алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами из следующих групп: галоген, Η2Ν-, гидроксил, (С1-С6-алкил)амино-, ди(С1-С6-алкил)амино-, (С1-С6-алкил) Ο(Θ)Ν(ΟιСзалкил)-, (С1-С6-алкил)карбоксиамидо-, нС(О)ЯН-, Н2КС(О)-, (С1-С6-алкил)ХНС(О)-, ди(С1-С6алкил)Ж.’(О)-, ΝΟ-, С1-С6-алкокси-, С1-С6-алкил-, НО2С-, (С1-С6-алкокси)карбонил-, (С1-С6-алкил)С(О)-,
- 15 020317
С6-С14-арил-, С1-С9-гетероарил-, С3-С8-циклоалкил-, С1-С6-галогеналкил-, амино(С1-С6-алкил)-, (С1-С6алкил)карбоксил-, С1-С6-карбоксиамидоалкил- или Ο2Ν-.
Термин гетероатом относится к атому серы, азота или кислорода.
Термины гетероцикл или гетероциклил относятся к моноциклическим, бициклическим или полициклическим группам, в которых по меньшей мере один атом в цикле является гетероатомом. Гетероцикл может быть насыщенным или частично насыщенным. Примеры С1-С9-гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, азиридин, оксиран, оксирен, тииран, пирролин, пирролидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил, тетрагидропиран, пиран, тиан, тиин, пиперазин, оксазин, 5,6-дигидро4Н-1,3-оксазин-2-ил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, 3,6диазабицикло [3.1.1] гептан, 3,8-диазабицикло [3.2.1] октан, 6-окса-3,8-диазабицикло [3.2.1] октан, 7-окса2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, 2,7-диокса-5-азабицикло[2.2.2]октан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан, 3,6-диокса-8-азабицикло[3.2.1]октан, 3-окса-6азабицикло[3.1.1]гептан, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 5,7-диокса-2-азабицикло[2.2.2]октан, 6,8диокса-3 -азабицикло [3.2.1] октан, 6-окса-3 -азабицикло [3.1.1] гептан, 8-окса-3 -азабицикло [3.2.1] октан-3 ил, 2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, 1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил, 3-гидрокси8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 7-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ил, 9-окса-3азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил, 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил, 3,7-диокса-9азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, тиазин, дитиан и диоксан. Рассматриваемые гетероциклические циклы или циклические системы имеют минимум 3 члена. Поэтому, например, С1-гетероциклильные радикалы могут включать, но не ограничиваться перечисленным, оксазиранил, диазиридинил и диазиринил, С2-гетероциклильные радикалы включают, но не ограничиваются перечисленным, азиридинил, оксиранил и диазетидинил, С9-гетероциклильные радикалы включают, но не ограничиваются перечисленным, азеканил, тетрагидрохинолинил и пергидроизохинолинил.
Гетероциклильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, включающими С1-С6-алкил, галоген, галогеналкил-, гидроксил, гидроксил (С1-С6-алкил)-, -ΝΗ2, аминоалкил-, диалкиламино-, -СООН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), -ОС(О)(С1-С6-алкил), Ν-алкиламидо-, -ί.’(Ο)ΝΗ;. (С1-С6-алкил)амидо или -ΝΟ2.
Гетероциклил(алкил)- относится к алкильной группе, имеющей значения, указанные выше, в которой один или несколько атомов водорода замещены гетероциклильной группой, имеющей значения, указанные выше. Гетероциклил(С1-С6-алкильные) группы включают 2-пиридилметил, 1пиперазинилэтил, 4-морфолинилпропил, 6-пиперазинилгексил и подобные группы. Гетероциклилалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами из следующих групп: галоген, Η2Ν-, (С1-С6-алкил)амино-, ди(С1-С6-алкил)амино-, (С1-С6-алкил) С.’(О)МС|-Сзалкил)-, (С1-С6-алкил)карбоксиамидо-, ΗΟ(Ο)ΝΗ-, Н2ЫС(О)-, (С1-С6-алкил)ННС(О)-, ди(С1-С6алкил^С(О)-, ΝΟ-, гидроксил, С1-С6-алкокси-, С1-С6-алкил-, НО2С-, (С1-С6-алкокси)карбонил-, (С1-С6алкил)С(О)-, 4-7-членный моноциклический гетероцикл, С6-С14-арил-, С1-С9-гетероарил- или С3-С8циклоалкил-.
Гидроксиалкил- относится к алкильной группе, имеющей значения, указанные выше, в которой один или несколько атомов водорода замещены гидроксильными группами. Примеры С1-С6гидроксиалкила включают, например, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН2СН(ОН)СН2ОН, -СН2СН(ОН)СН3, -СН(СН3)СН2ОН и более высокие гомологи.
Термин моноциклический гетероциклил относится к моноциклическим группам, в которых по меньшей мере один атом цикла представляет собой гетероатом. Гетероцикл может быть насыщенным или частично насыщенным. Примеры моноциклических С1-С9-гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, азиридин, оксиран, оксирен, тииран, пирролин, пирролидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дитиолан, пиперидин, 1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил, тетрагидропиран, пиран, тиан, тиин, пиперазин, оксазин, 5,6-дигидро-4Н-1,3оксазин-2-ил, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, тиазин, дитиан и диоксан. Рассматриваемые гетероциклические системы имеют минимум 3 члена. Поэтому, например, С1-гетероциклильные радикалы могут включать, но не ограничиваться перечисленным, оксазиранил, диазиридинил и диазиринил, С2гетероциклильные радикалы включают, но не ограничиваются перечисленным, азиридинил, оксиранил и диазетидинил, С9-гетероциклильные радикалы включают, но не ограничиваются перечисленным, азеканил. Гетероциклильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими группами, включающими С1-С6-алкил, галоген, галогеналкил-, гидроксил, гидроксил (С1-С6-алкил)-, -№Н2, аминоалкил-, диалкиламино-, -СООН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), ОС(О)(С1-С6-алкил), Ν-алкиламидо-, -С(О)МН2, (С1-С6-алкил) амидо-или -ЫО2.
Перфторалкил- относится к алкильной группе, имеющей значения, указанные выше, с двумя или большим числом атомов фтора. Примеры С1-С6-перфторалкильной группы включают СР3, СН2СР3, СЕ2СЕ3 и СН(С?3)2.
Субъект представляет собой млекопитающее, например человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью или примата, не являющегося человеком, такого как обезьяна,
- 16 020317 шимпанзе, бабуин или горилла.
Термин необязательно замещенный, используемый в данном описании, означает, что по меньшей мере один атом водорода необязательно замещенной группы замещен галогеном, -ΝΗ2, -ИН(С1-С6алкилом), -МС/-Сгалкил)(С/-Сгалкилом). -МС/-С\-алкил)СХО)(С/-С/-алкилом). -ΝΗΟ(Ό)(Οι-Ο6алкилом), -ΝΗΤΌ)Η, <’(Ο)ΝΗ2, -С(Ο)NΗ(С1-С6-алкилом), -ЦО^С^С^алкилХС^С^алкилом), -СН гидроксилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилом, -С(О)ОН, -С(О)О(С1-С6-алкилом), -С(О)(С1-С6-алкилом), С6С14-арилом, С1-С9-гетероарилом или С3-С8-циклоалкилом.
Характерные фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются перечисленным, например, водорастворимые и водонерастворимые соли, такие как ацетат, соли алюминия, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), соли бензатина (Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин), бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, соли висмута, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, соли кальция, эдетат кальция, камзилат (камфоросульфонат), карбонат, хлорид, соли холина, цитрат, клавулариат, соли диэтаноламина, дигидрохлорид,. дифосфат, эдетат, эдизилат (камфоросульфонат), эзилат (этансульфонат), соли этилендиамина, фумарат, глюцептат (глюкогептонат), глюконат, глюкуронат, глутамат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, соли гидрабамина (Н,Н'-бис-(дигидроабиетил)этилендиамина), гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, 1-гидрокси-2-нафтоат, 3-гидрокси-2-нафтоат, йодид, изотионат (2-гидроксиэтансульфонат), лактат, лактобионат, лаурат, лаурилсульфат, соли лития, соли магния, малат, малеат, манделат, соли меглумина (1-дезокси-1-(метиламино)-Э-глюцитола), мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль Ν-метилглюкамина, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (4,4'-метиленбис-3-гидрокси-2-нафтоат или эмбонат), пантотенат, фосфат, пикрат, полигалактуронат, соли калия, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, соли натрия, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, соли теоклата (8-хлор-3,7-дигидро1,3-диметил-1Н-пурин-2,6-диона), триэтйодид, соли трометамина (2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3пропандиола), валерат и соли цинка.
Эффективное количество, когда употребляется в связи с соединением по данному изобретению, является количеством, эффективным для ингибирования тТОЯ или ΡΙ3Κ у субъекта.
Некоторые соединения по данному изобретению обладают одним или нескольими хиральными центрами, и настоящее изобретение включает каждый отдельный энантиомер таких соединений, а также смеси энантиомеров. Когда в соединениях по настоящему изобретению существует несколько хиральных центров, изобретение включает каждую комбинацию, а также их сочетание. Имеются в виду все хиральные диастереомерные и рацемические формы структуры, если специально не указывается определенная стереохимия или изомерная форма. В технике хорошо известно как получать оптически активные формы, например, путем расщепления рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов.
Соединения по настоящему изобретению обнаруживают ингибирующую активность в отношении тТОЯ и поэтому могут использоваться для того, чтобы ингибировать анормальный рост клеток, в котором тТОЯ играет некую роль. Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются эффективными при лечении расстройств, с которыми ассоциируются действия тТОЯ в связи с анормальным ростом клеток, таких как рестеноз, атеросклероз, костные расстройства, артрит, диабетическая ретинопатия, псориаз, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, воспаление, ангиогенез, иммунологические расстройства, панкреатит, болезнь почек, рак и т.д. В частности, соединения по настоящему изобретению обладают превосходным ингибирующим действием на рост раковых клеток и эффективны при лечении онкозаболеваний, предпочтительно всех типов солидных онкозаболеваний и злокачественных лимфом, и в особенности лейкоза, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака яичников, рака предстательной железы, рака легких, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака почек, рака желудка, рака головного мозга, запущенной почечно-клеточной карциномы, острого лейкобластного лейкоза, злокачественной меланомы, саркомы мягких тканей или костной ткани и т.д.
Соединения по настоящему изобретению обнаруживают ингибирующую активность в отношении киназ ΡΙ3 и поэтому могут использоваться для того, чтобы ингибировать анормальный рост клеток, в котором киназы ΡΙ3 играет некую роль. Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются эффективными при лечении расстройств, с которыми ассоциируются действия киназ ΡΙ3 в связи с анормальным ростом клеток, таких как рестеноз, атеросклероз, костные расстройства, артрит, диабетическая ретинопатия, псориаз, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, воспаление, ангиогенез, иммунологические расстройства, панкреатит, болезнь почек, рак и т.д. В частности, соединения по настоящему изобретению обладают превосходным ингибирующим действием на рост раковых клеток и эффективны при лечении онкозаболеваний, предпочтительно всех типов солидных онкозаболеваний и злокачественных лимфом, и в особенности лейкоза, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака яичников, рака предстательной железы, рака легких, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака почек, рака желудка, рака головного мозга, запущенной почечно-клеточной карциномы, острого лейкобластного лейкоза, злокачественной меланомы, саркомы мягких тканей или головного мозга и т.д.
- 17 020317
В случае терапевтических применений фармакологически активные соединения формулы I будут обычно вводиться в виде фармацевтической композиции, включающей в качестве необходимого активного ингредиента по меньшей мере одно такое соединение в сочетании с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми адъювантами и эксципентами, с использованием стандартных и распространенных методов.
Фармацевтические композиции по данному изобретению включают подходящие лекарственные формы для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, интрадермального и внутривенного), бронхиального или назального введения. Так, если используют твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул или находиться в форме пастилок или лепешек. Твердый носитель может содержать обычные эксципиенты, такие как связующие вещества, наполнители, таблетирующие смазывающие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, смачивающие вещества и т.п. На таблетку при необходимости может быть нанесено покрытие обычными методами. Если используют жидкий носитель, препарат может находиться в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной среды для инъекции, водной или неводной жидкой суспензии, или может представлять собой сухой продукт для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгаторы, смачивающие вещества, неводный носитель (включая съедобные масла), консерванты, а также корригенты и/или красители. Для парентерального введения среда обычно будет включать стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут использоваться солевые растворы, растворы глюкозы и подобные растворы. Также можно использовать суспензии для инъекций, и в таком случае могут использоваться обычные суспендирующие вещества. В парентеральные лекарственные формы также можно добавлять обычные консерванты, буферирующие вещества и подобные вещества. Особенно применимым является введение соединения формулы I непосредственно в парентеральных препаратах. Фармацевтические композиции получают обычными методами, соответствующими нужному препарату, содержащему соответствующие количества активного ингредиента, т.е. соединения формулы I по изобретению. См., например, Кешшдоп: Тке 8с1еисе аик Ртасксе οί Ркагтасу, 20411 Екйюи, ВаШтоте, ΜΌ: ЫрршсоИ ^Шатк & ΧνίΙΚίηκ, 2000.
Дозировка соединений формулы I для достижения терапевтического действия будет зависеть не только от таких факторов, как возраст, масса и пол пациента и способ введения, но также от степени нужной активирующей активности калиевых каналов и силы соединения, используемого в случае определенного расстройства, связанного с заболеванием. Также предполагается, что при лечении дозировка определенного соединения может вводиться в стандартной лекарственной форме и что специалист в данной области техники может установить соответственно стандартную лекарственную форму, отражающую относительный уровень активности. Решение, какую определенную дозировку использовать, и решение о кратности введения в сутки остается за лечащим врачом и может изменяться путем титрования дозировки к определенным обстоятельствам данного изобретения для получения нужного терапевтического действия.
Подходящей дозой соединения формулы I или его фармацевтической композиции для млекопитающего, включая человека, страдающего от или вероятно страдающего от любого состояния, описанного в данном описании, является количество активного ингредиента от примерно 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Для парентерального введения доза может находиться в интервале от 0,1 до 1 мг/кг массы тела в случае внутривенного введения. В случае перорального введения доза может находиться в интервале от примерно 0,1 до 5 мг/кг массы тела. Активный ингредиент будет предпочтительно вводиться в равных дозах от одного до четырех раз в сутки. Однако обычно вводят небольшую дозировку и постепенно дозировку увеличивают до тех пор, пока не определят оптимальную дозировку для реципиента, находящегося на лечении.
Однако следует понимать, что количество фактически вводимого соединения будет определяться лечащим врачом с учетом релевантных обстоятельств, включая состояние, от которого лечат, выбор вводимого соединения, выбранный способ введения, возраст, массу тела и реакцию отдельного пациента и тяжесть симптомов у пациента.
Количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для ингибирования тТОК. или РОК у субъекта. Кроме того, в помощь идентификации оптимальных интервалов дозировки необязательно можно использовать анализы ίη νίΐτο или ίη νίνο. Точная используемая доза также может зависеть от способа введения, состояния, тяжести состояния, от которого лечат, а также от раличных физических факторов, связанных с индивидуумом, которого лечат, и может устанавливаться согласно решению практикующего врача. Эквивалентные дозировки можно вводить на протяжении различных периодов времени, включая, но не ограничиваясь ими, примерно каждые 2 ч, примерно каждые 6 ч, примерно каждые 8 ч, примерно каждые 12 ч, примерно каждые 24 ч, примерно каждые 36 ч, примерно каждые 48 ч, примерно каждые 72 ч, примерно каждую неделю, примерно каждые две недели, примерно каждые три недели, примерно каждый месяц и примерно каждые два месяца. Число и частота введения дозировок, соответствующих полному курсу лечения, будут определяться согласно решению практикующего врача. Количества эффективных дозировок, описанные в
- 18 020317 данном описании, относятся к общим вводимым количествам; иными словами, если вводят более одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, эффективные дозировочные количества соответствуют общему вводимому количеству.
В одном воплощении соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно с другим терапевтическим средством.
В одном воплощении могут быть введены композиция, включающая эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективное количество другого терапевтического средства в той же композиции.
Эффективные количества другого терапевтического средства хорошо известны специалистам в данной области техники. Однако в компетенции специалистов в данной области техники также определение оптимального интервала эффективного количества другого терапевтического средства. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль и другое терапевтическое средство могут действовать аддитивно или, в одном воплощении, синергично. В одном воплощении изобретения, где животному вводят другое терапевтическое средство, эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли меньше, чем могли бы быть их эффективные количества, когда другое терапевтическое средство не вводят. В таком случае, без связи с какой-либо теорией, полагают, что соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль и другое терапевтическое средство действуют синергично.
Способы, применимые для получения соединений формулы I, приводятся в примерах ниже и обобщены на схемах 1-3.
Схема 1.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что схемы 1-3 можно адаптировать для получения других соединений формулы I и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I по настоящему изобретению.
В данном описании используются приведенные далее аббревиатуры, которые имеют указанные определения: АС№ обозначает ацетонитрил, АсОН обозначает уксусную кислоту, АТФ обозначает аденозинтрифосфат, СНАР8 обозначает 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]пропансульфоновую кислоту, ΌΕΑΌ обозначает диэтилазодикарбоксилат, ΌΙΑΌ обозначает диизопропилазодикарбоксилат, БМАР обозначает диметиламинопиридин, ДМФА обозначает Ν,Ν-диметилформамид, ДМФА-БМА обозначает диметилацеталь диметилформамида, ДМСО обозначает диметилсульфоксид, БомШегт™ представляет собой эвтектическую смесь бифенила (С12Н10) и дифенилоксида (С12Н10О). Эош1Негт™ является зарегистрированным товарным знаком Эо\у Согшид Согрогайои. БРВ8 обозначает физиологический раствор, забуференный фосфатом по Дульбекко, ЭДТК обозначает этилендиаминтетрауксусную кислоту, Ε8Ι указывает на ионизацию электронным распылением, ЕЮАс обозначает этилацетат, ЕЮН обозначает этанол, НЕРЕ8 обозначает 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту, ОМЕ обозначает стекло, основание Хюнига представляет собой диизопропилэтиламин, ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию, ЬР8 обозначает липополисахарид, МеСN обозначает ацетонитрил, МеОН обозначает метанол, МС обозначает масс-спектрометрию, ΝΕΐ3 обозначает триэтиламин, ЯМР обозначает ядерный магнитный резонанс, РВ8 обозначает забуференный фосфатом физиологический раствор (рН 7,4), ЯРМ1 1640 обозначает буфер (8|дта-А1йпс11 Согр., 8ΐ. ЬоиЕ, МО, И8А), 8Ό8 обозначает додецилсульфат (натриевую соль), 8ЕВ обозначает сульфородамин В, ТВ8С1 обозначает третбутилдиметилсилилхлорид, ТСА обозначает трихлоруксусную кислоту, ТФК обозначает трифторуксусную кислоту, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию, и ΤΕΙ8 обозначает трис(гидроксиметил)аминометан.
Способы.
Далее описываются способы синтеза соединений формулы I. Приведенные далее примеры представлены для пояснения некоторых воплощений настоящего изобретения, но не должны истолковываться как ограничивающие объем данного изобретения.
Пример 1. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин-4илмочевины.
Стадия 1. Получение 2-хлор-4,6-диморфолин-4-ил[1,3,5]триазина.
К раствору хлорангидрида циануровой кислоты (18,4 г, 10 ммоль) в ацетоне (100 мл) и измельченному льду (500 г) при перемешивании при -10°С добавляют смесь триэтиламина (30,0 г, избыток) и морфолина (17,4 г, 20 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляют 50 мл воды. Отделившееся твердое вещество белого цвета отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество белого цвета сушат и отфильтровывают. Находят, что сырой продукт реакции является чистым, и его передают на следующую стадию без очистки.
Выход 25 г, 87%; (М+Н) 286,7.
Стадия 2. Получение 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина.
Смесь 2-хлор-4,6-диморфолин-4-ил-[1,3,5]триазина (1,4 г, 4,9 ммоль), каталитического количества тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (70 мг, 0,061 ммоль), 2 М раствора карбоната натрия (3 мл), пи
- 19 020317 наколового эфира 4-аминофенилбороновой кислоты (1,6 г, 7,3 ммоль) и ΌΜΕ (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в метиленхлориде и фильтруют через целит™. Фильтрат промывают водой (200 мл) и органический слой сушат над сульфатом магния. Органический слой фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируют смесью этилацетат/гексан (1:1) и получают 1,40 г (выход 83%) 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина в виде аморфного твердого вещества.
(Μ+Η) 343.
Стадия 3. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин-4илмочевины.
К смеси 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,20 г, 0,40 ммоль) и метиленхлорида (80 мл) при 0°С добавляют трифосген (0,25 мг, 0,84 ммоль) и триэтиламин (3 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С, к реакционной смеси добавляют 4-аминопиридин (0,10 г, 0,83 ммоль) и перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, остаток подвергают ВЭЖХ с использованием смеси ацетонитрил/ТФК в качестве подвижной фазы и получают 98,2 мг (выход 36%) 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин-4-илмочевины.
(Μ+Η) 463,3.
Процедура А получения мочевин с использованием арилизоцианатов.
К смеси 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (140 мг, 0,40 ммоль) и каталитического количества диметиламинопиридина (ΌΜΛΡ) в метиленхлориде (100 мл) при перемешивании добавляют небольшой избыток арилизоцианата (0,61 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют до половины ее начального объема, выделившееся выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и промывают метанолом (15 мл) и затем диэтиловым эфиром. В некоторых случаях полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием его соответствующими растворителями, в зависимости от полярности продуктов.
Следующие соединения получают согласно процедуре А.
Пример 2. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин-3илмочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,08 г, 0,23 ммоль) и 3пиридилизоцианата (30 мг, 0,25 ммоль), названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества белого цвета. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием его смесью 10% МеОН:этилацетат.
Выход 60 мг (56%).
(Μ+Η) 463,5.
Пример 3. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-фенилмочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (140 мг, 0,40 ммоль) и фенилизоцианата (72 мг, 0,61 ммоль) названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества белого цвета. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием его этилацетатом.
Выход 0,128 г (68%).
(Μ+Η) 462,3.
Пример 4. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]тиофен-2-илмочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (60 мг, 0,17 ммоль) и 2тиенилизоцианата (18 мг, 0,14 ммоль) названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества серого цвета после колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 5% этилацетата:метанол.
Выход 12 мг (14%).
(Μ+Η) 470.
Пример 5. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(4метилфенил)мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 4метилфенилизоцианата (74 мг, 0,56 ммоль), названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества белого цвета.
Выход 65 мг (33%).
(Μ+Η) 476,4.
Пример 6. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(4фторфенил)мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 4фторфенилизоцианата (83 мг, 0,61 ммоль), извлекают 65 мг (выход 33%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
(Μ+Η) 480,3.
- 20 020317
Пример 7. Получение 1-(2,4-диметоксифенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140г, 0,40 ммоль) и 2,4диметоксифенилизоцианата (131 мг, 0,73 ммоль), названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества белого цвета.
Выход 76 мг (36%).
(М+Н) 522,4.
Пример 8. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 4хлорфенилизоцианата (94 мг, 0,61 ммоль), названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества белого цвета.
Выход 60 мг (30%).
(М+Н) 496,3.
Пример 9. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(4метоксифенил)мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 4метоксифенилизоцианата (91 мг, 0,63 ммоль), названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества белого цвета.
Выход 48 мг (24%).
(М+Н) 492,3.
Пример 10. Получение (4-хлорфенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 4хлорфенилизоцианата (94 мг, 0,61 ммоль), названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества белого цвета.
Выход 60 мг (30%).
(М+Н) 496,3.
Пример 11. Получение (2,4-дифторфенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,105 г, 0,30 ммоль) и 2,4дифторфенилизоцианата (71 мг, 0,45 ммоль), названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества белого цвета.
Выход 40 мг (27%).
(М+Н) 498,6.
Пример 12. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-этилмочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,130 г, 0,38 ммоль) и этилизоцианата (260 мг, 10-кратный избыток), названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества белого цвета.
Выход 38 мг (25%).
(М+Н) 414,4.
Пример 18. Получение 1-{4-[4-(азетидин-3-иламино)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}3 -пиридин-3 -илмочевины.
К раствору трет-бутил-3-[(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-3-илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5триазин-2-ил)амино]азетидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,055 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют ТФК (1,5 мл) и перемешивают в течение 24 ч. По окончании перемешивания реакционную смесь концентрируют и очищают ВЭЖХ С1кои с использованием смеси АСИ/вода и ТФК.
Выход 21 мг (83%); (М+Н) 448,5.
Пример 19. Получение 1-{4-[4-(азетидин-3-иламино)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}3-(4-фторфенил)мочевины.
К раствору трет-бутил-3-[(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(4-фторфенилкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5триазин-2-ил)амино]азетидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,053 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют ТФК (1,5 мл) и перемешивают в течение 24 ч. По окончании перемешивания реакционную смесь концентрируют и очищают ВЭЖХ Сйхоп с использованием смеси АСИ/вода и ТФК.
Выход 20 мг (83%); (М+Н) 465,5.
Пример 20. Получение 1-{4-[4-(азетидин-3-иламино)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}3-(4-метилфенил)мочевины.
К раствору трет-бутил-3-[(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(4-метилфенилкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5триазин-2-ил)амино]азетидин-1-карбоксилата (130 мг, 0,23 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют ТФК (1,5 мл) и перемешивают в течение 24 ч. По окончании пе
- 21 020317 ремешивания реакционную смесь концентрируют и очищают ВЭЖХ Οίίκοη с использованием смеси ΛΟ’Ν/вода и ТФК.
Выход 40 мг (37%); (М+Н) 461,5.
Пример 22. Получение 1-{4-[4-(азетидин-3-иламино)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}3 -пиридин-4-илмочевины.
К раствору трет-бутил-3-[(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-4-илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5триазин-2-ил)амино]азетидин-1-карбоксилата (40 мг, 0,073 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют ТФК (1,5 мл) и перемешивают в течение 24 ч. По окончании перемешивания реакционную смесь концентрируют и очищают ВЭЖХ Οίίκοη с использованием смеси АСМвода и ТФК.
Выход 26 мг (81%); (М+Н) 448,5.
Пример 23. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил] фенил} -3 -фенилмочевины.
Стадия 1. Получение 3-(4-хлор-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3азабицикло[3.2.1]октана.
К суспензии 2,4-дихлор-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазина (1,5 г, 6,5 ммоль) в смеси измельченный лед/ацетон при перемешивании добавляют 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан (980 мг, 6,5 ммоль) и триэтиламин (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. По окончании перемешивания выделившееся твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Находят, что сырой продукт реакции является достаточно чистым для дальнейших превращений.
Выход 2,0 г (99%).
Т.пл. 118°С; (М+Н) 313,1.
Стадия 2. Получение 4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2ил]анилина.
Смесь 3-(4-хлор-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (2,0 г, 6,4 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) в каталитическом количестве (100 мг), 2 М раствора карбоната натрия (5 мл), пинаколового эфира 4-аминофенилбороновой кислоты (1,5 г, 6,43 ммоль) и ЭМЕ (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в метиленхлориде и фильтруют через целит™. Органический слой промывают водой (200 мл) и сушат над сульфатом магния. Органический слой фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (1:1), и получают 1,4 г (выход 59%) названного в заголовке продукта.
Т.пл. 154°С; (М+Н) 369,4.
Стадия 3. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин2-ил] фенил} -3 -фенилмочевины.
Названное в заголовке соединение получают, начиная с того, что 4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилин (120 мг, 0,32 ммоль), фенилизоцианат (80 мг, 0,67 ммоль) и ЭМАР (5 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. По окончании перемешивания реакционную смесь концентрируют и очищают ВЭЖХ Οίίκοη с использованием смеси АСМвода и ТФК. Твердое веществобелого цвета.
Т.пл. 242°С; выход 35 мг (28%); (М+Н) 488,56.
Пример 24. Получение 1-(4-фторфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)-1,3,5-триазин-2-ил] фенил}мочевины.
Названное в заголовке соединение получают, начиная с того, что 4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилин (100 мг, 0,27 ммоль), 4-фторфенилизоцианат (50 мг, 0,36 ммоль) и ЭМАР (5 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. По окончании перемешивания реакционную смесь концентрируют и очищают ВЭЖХ Οίίκοη с использованием смеси АСМвода и ТФК. Твердое веществобелого цвета.
Т.пл. 248°С; выход 86 мг (86%); (М+Н) 506,4.
Пример 25. Получение 1-(4-метилфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт3 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] фенил } мочевины.
Названное в заголовке соединение получают, начиная с того, что 4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилин (100 мг, 0,27 ммоль), 4-толилизоцианат (60 мг, 0,45 ммоль) и ЭМАР (5 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. По окончании перемешивания реакционную смесь концентрируют и очищают ВЭЖХ Οίίκοη с использованием смеси АСМвода и ТФК. Твердое веществобелого цвета.
Т.пл. 228°С; выход 80 мг (80%); (М+Н) 502,4.
Следуя процедурам, изложенным в примере 25, получают соединения, описанные в примерах 26-32.
Пример 26. 1-[4-(4,6-Ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3метилмочевина.
(М+Н) 452,53.
- 22 020317
Пример 27. 2-Гидроксиэтил[4-(4,6-ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамат.
(М+Н) 483,54.
Пример 28. 1-[4-(4,6-Ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)фенил] мочевина.
(М+Н) 612,8.
Пример 29. 1-[4-(4,6-Ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3этилмочевина.
(М+Н) 466,56.
Пример 30. 1-Циклопропил-3-[4-(4,6-ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]мочевина.
(М+Н) 478,55.
Пример 31. 1-[4-(4,6-Ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин4-илмочевина.
(М+Н) 515.
Пример 32. 1-[4-(4,6-Ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4(гидроксиметил)фенил]мочевина.
(М+Н) 544,6.
Пример 34. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
К раствору 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль) в СНС13 (1 мл) добавляют Εΐ3Ν (25 мл, 0,18 ммоль) и трифосген (18 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, и добавляют 4-аминопиридин (17 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют, остаток подвергают разделению ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1 соль ТФК, 8,8 мг, выход 24%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 489,2.
Пример 35. Получение 4-[({4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и 4-аминобензамида (25 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (10,6 мг, выход 33%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 531,2.
Пример 36. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-3 -илмочевины.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и 3-аминопиридина (17 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1 соль ТФК, 14,8 мг, выход 41%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 489,5.
Пример 37. Получение 1-(4-фторфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и 4-фторанилина (20 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (14,8 мг, выход 49%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 506,5.
Пример 38. Получение 1-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло [3.2.1]окт-8 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] фенил} мочевины.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и 4-аминобензилового спирта (22 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (9,6 мг, выход 31%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 518,5.
Пример 39. Получение 1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и 4-аминофенетилового спирта (24 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (10,6 мг, выход 33%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 532,5.
- 23 020317
Пример 40. Получение 2-(диэтиламино)этил-4-[({4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензоата.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и гидрохлорида прокаина (50 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1 соль ТФК, 14,6 мг, выход 33%).
МС (Εδφ т/ζ 613,6.
Пример 41. Получение 1-(4-метилфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и п-толуидина (20 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (9,2 мг, выход 31%).
МС (Εδ^ т/ζ 502,5.
Пример 42. Получение 1-(4-цианофенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и 4-аминобензонитрила (21 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (14,3 мг, выход 46%).
МС (Εδ^ т/ζ 513,5.
Пример 43. Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (54 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (2 соль ТФК, 3,2 мг, выход 7%).
МС (Εδ^ т/ζ 586,6.
Пример 44. Получение 1-изопропил-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и изопропиламина (11 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (13,6 мг, выход 50%).
МС (Εδ^ т/ζ 454,5.
Пример 45. Получение 1-(2-гидроксиэтил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт8 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] фенил } мочевины.
При следовании процедуре, описанной в примере 34, взаимодействие 4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (22 мг, 0,06 ммоль), трифосгена (18 мг, 0,06 ммоль) и этаноламина (11 мг, 0,18 ммоль) дает названное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (14,4 мг, выход 53%).
МС (Εδ^ т/ζ 456,5.
Пример 46. Получение 1-[2-(диметиламино)этил]-3-{4-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Εδ+) 513,62 (Μ+Η)+.
Пример 47. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Εδ^ т/ζ 489,3.
Пример 48. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины, т.пл. 258°С.
МС (Εδ^ т/ζ 489,3.
Следуя процедуре, изложенной в примере 1, стадия 3, получают следующие соединения.
Пример 49. 1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(2-метилпиридин-4ил)мочевина.
МС (Εδ^ т/ζ 477,3.
Пример 50.
гидроксиэтил)фенил]мочевина.
МС (Εδ^ т/ζ 506,4. Пример 52.
гидроксиэтил)фенил]мочевина.
МС (Εδ^ т/ζ 506,4.
1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4-(2-
1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил)фенил] -3-[4-(1- 24 020317
Пример 53. 1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4(трифторметил) фенил] мочевина.
МС (Ε8Ι) т/ζ 530,2.
Пример 54. 1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(4-гидроксифенил)мочевина.
МС (Ε8Ι) т/ζ 478,2.
Пример 55. 1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[5-(трифторметил)пиридин-2ил]мочевина.
МС (Ε8Ι) т/ζ 530,5.
Пример 56. 1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси1 -(трифторметил)этил] фенил}мочевина.
МС (Ε8Ι) т/ζ 621,54.
Пример 57. 1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[3-(1гидроксиэтил)фенил]мочевина.
МС (Ε8Ι) т/ζ 506,3.
Пример 58. Метил-4-({[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензоат.
МС (Ε8Ι) т/ζ 520,3.
Пример 59. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2ил] фенил}-3 -пиридин-4-илмочевины.
Стадия 1. К раствору ΝαΗ (50%, 460 мг) в сухом ТГФ при перемешивании при комнатной температуре постепенно добавляют тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (1,02 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и постепенно добавляют 2,4-дихлор-6-морфолин-4ил[1,3,5]триазин (2,35 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и реакцию медленно гасят смесью воды со льдом. Смесь экстрагируют СНС1з, экстракт хорошо промывают водой и сушат над безводным Мд8О4. Экстракт фильтруют, концентрируют и 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием его смесью 40% этилацетата:гексан.
Выход 1,5 г, 50%; твердое вещество белого цвета.
Т.пл. 91°С.
МС (Ε8Ι) т/ζ 301,52.
Стадия 2. Получают 4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2ил]анилин процедурой, описанной в примере 1, стадия 2. Исходя из 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазина (1,5 г, 4,9 ммоль), извлекают 980 мг (выход 56%) продукта после очистки с использованием колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием продукта этилацетатом.
Т.пл. 188°С.
МС (Ε8Ι) т/ζ 358,2.
Стадия 3. Получают 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевину процедурой, описанной в примере 1, стадия 3. Исходя из 4-[4морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина (212 мг, 0,59 ммоль), извлекают 190 мг (выход 67%) конечного продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Т.пл. 238°С.
МС (Ε8Ι) т/ζ 478,3.
Пример 60. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2ил] фенил}-3 -фенилмочевины.
1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3фенилмочевину получают взаимодействием 4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-
1,3,5-триазин-2-ил]анилина и соответствующего фенилизоцианата. Продукт очищают ВЭЖХ Οίίδοη.
МС (Ε8Ι) т/ζ 476,5.
Пример 61. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2ил] фенил}-3 -пиридин-3 -илмочевины.
1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3илмочевину получают взаимодействием 4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5триазин-2-ил]анилина и соответствующего 3-пиридилизоцианата. Продукт очищают ВЭЖХ Οίίδοη.
МС (Ε8Ι) т/ζ 477,53.
Пример 62. Получение 1-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
1-[4-(Гидроксиметил)фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}мочевину получают процедурой с трифосгеном, описанной в примере 1, стадия 3. Продукт очищают ВЭЖХ Οίίκοη.
МС (Ε8Ι) т/ζ 506,63.
- 25 020317
Пример 63. Получение 1-(2-метилпиридин-4-ил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)-1,3,5-триазин-2 -ил] фенил}мочевины.
1-(2-Метилпиридин-4-ил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-
2-ил]фенил}мочевину получают процедурой с трифосгеном, описанной в примере 1, стадия 3. Продукт очищают ВЭЖХ Сйкои.
МС (Ε8Ι) т/ζ 491,5.
Пример 64. Получение 1-[2-(метиламино)этил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)-1,3,5-триазин-2 -ил] фенил}мочевины.
1-[2-(Метиламино)этил] -3 -{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}мочевину получают процедурой с трифосгеном, описанной в примере 1, стадия 3. Продукт очищают ВЭЖХ Сйкои.
МС (Ε8Ι) т/ζ 457,54.
Пример 65. Получение 1-(3-ацетилфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)-1,3,5-триазин-2 -ил] фенил}мочевины.
1-(3-Ацетилфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}мочевину получают взаимодействием 4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-
1,3,5-триазин-2-ил]анилина и соответствующего 3-ацетилизоцианата. Продукт очищают ВЭЖХ СИюн.
МС (Ε8Ι) т/ζ 518,58.
Пример 66. Получение 1-[4-(диметиламино)фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
1-[4-(Диметиламино)фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}мочевину получают взаимодействием 4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран4-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]анилина и соответствующего 4-(И,И-диметиламино)фенилизоцианата. Продукт очищают ВЭЖХ Сйкои.
МС (Ε8Ι) т/ζ 519,61.
Пример 67. Получение 4-[3-{4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил}уреидо]бензойной кислоты.
К смеси метил-4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензоата (1,4 г, 2,69 ммоль), ТГФ (10 мл), МеОН (5 мл) и Н2О (2,5 мл) при перемешивании добавляют Ь1ОН-Н2О (339 мг, 8,07 ммоль) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь концентрируют, добавляют Н2О (5 мл) и затем подкисляют 2н. НС1. Твердое вещество отфильтровывают, промывают Н2О, сушат и получают продукт в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (1,3 г, выход 96%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 506,3.
Пример 68. Получение И-(2-(диметиламино)этил)-4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2ил)фенил)уреидо)бензамида.
Раствор 4-[3-{4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил}уреидо]бензойной кислоты (150 мг; 0,297 ммоль), основания Хюнига (303 мкл, 1,782 ммоль) и НВТИ (563 мг, 1,485 ммоль) в 2 мл ИМР перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют И',И'-диметилэтан-1,2-диамин (130 мкл, 1,188 ммоль) и затем перемешивают в течение ночи. Добавляют СН2С12 (40 мл) и смесь промывают насыщ. раствором ИаНСО3 и Н2О. Смесь концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, СН2С12:МеОН:7н. ИН3 в МеОН (10:1:0,22) и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (98 мг, выход 57%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 576,4.
Пример 68. Получение И-(2-(диметиламино)этил)-4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2ил)фенил)уреидо)бензамида в виде соли НС1.
К И-(2-(диметиламино)этил)-4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензамиду (72 мг, 0,125 ммоль) и МеОН (1 мл) добавляют 4н. раствор НС1 в диоксане (1 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (73 мг, выход = 95%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 576,4.
Пример 69. Получение гидрохлорида 1-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4метилпиперазин-1-карбонил)фенил)мочевины.
При перемешивании раствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (150 мг; 0,297 ммоль), основания Хюнига (303 мкл, 1,782 ммоль) и НВТИ (563 мг, 1,485 ммоль) в 2 мл ИМР вводят во взаимодействие согласно примеру 68 с 1-метилпиперазином (132 мкл, 1,188 ммоль) и получают 1-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1карбонил)фенил)мочевину в виде твердого вещества белого цвета (95 мг, выход 54%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 588,4.
К 1 -(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-(4-метилпиперазин-1 карбонил)фенил)мочевине (70 мг, 0,119 ммоль) и МеОН (1 мл) добавляют 4н. раствор НС1 в диоксане (1 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и получают
- 26 020317 продукт в виде твердого вещества белого цвета (74 мг, выход = 100%).
Пример 70. Получение 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)-№ метилбензамида.
При перемешивании раствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (150 мг; 0,297 ммоль), основания Хюнига (303 мкл, 1,782 ммоль) и НВТИ (563 мг, 1,485 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ вводят во взаимодействие согласно примеру 68 с метиламином (594 мкл, 2 М раствор в ТГФ) и получают продукт реакции в виде твердого вещества белого цвета (118 мг, выход 77%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 519,3.
Пример 71. Получение гидрохлорида №(2-(диметиламино)этил)-4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5триазин-2-ил)фенил)уреидо)-№метилбензамида.
При перемешивании раствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (150 мг; 0,297 ммоль), основания Хюнига (303 мкл, 1,782 ммоль) и НВТИ (563 мг, 1,485 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ вводят во взаимодействие согласно примеру 68 с №,№,№-триметилэтан-1,2-диамином (154 мкл, 1,188 ммоль) и получают №(2-(диметиламино)этил)-4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2ил)фенил)уреидо)-№метилбензамид в виде твердого вещества белого цвета (88 мг, выход 50%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 590,2.
К №(2-(диметиламино)этил)-4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)-№ метилбензамиду (55 мг, 0,127 ммоль) и МеОН (1 мл) добавляют 4н. раствор НС1 в диоксане (1 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, выход = 88%).
Пример 72. Получение 1-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4морфолинопиперидин-1-карбонил)фенил)мочевины.
При перемешивании раствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (50 мг; 0,099 ммоль), основания Хюнига (103 мкл, 0,594 ммоль) и НВТИ (188 мг, 0,495 ммоль) в 1 мл ΝΜΡ вводят во взаимодействие согласно примеру 68 с 4-(пиперидин-4-ил)морфолином (67 мг, 0,396 ммоль). Растворитель выпаривают, остаток очищают ВЭЖХ и получают продукт (40,1 мг, выход 62%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 658,7.
Пример 73. Получение 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)-№ (хинуклидин-3-ил)бензамида.
Раствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (50 мг; 0,099 ммоль), основания Хюнига (103 мкл, 0,594 ммоль) и НВТИ (188 мг, 0,495 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ вводят во взаимодействие согласно примеру 68 с хинуклидин-3-амином (79 мг, 0,396 ммоль). Растворитель выпаривают, остаток очищают ВЭЖХ и получают продукт (24,3 мг, выход 40%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 614,7.
Пример 74. Получение 1-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)мочевины.
Раствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (50 мг; 0,099 ммоль), основания Хюнига (103 мкл, 0,594 ммоль) и НВТИ (188 мг, 0,495 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ вводят во взаимодействие согласно примеру 68 с 4-[1-пирролидинил]пиперидином (61 мг, 0,396 ммоль). Растворитель выпаривают, остаток очищают ВЭЖХ и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (37 мг, выход 58%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 642,7.
Пример 75. Получение 1-(4-(1,4'-бипиперидин-1'-карбонил)фенил)-3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5триазин-2-ил)фенил)мочевины.
Раствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (50 мг; 0,099 ммоль), основания Хюнига (103 мкл, 0,594 ммоль) и НВТИ (188 мг, 0,495 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ вводят во взаимодействие согласно примеру 68 с 1,4'-бипиперидином (67 мг, 0,396 ммоль). Растворитель выпаривают, остаток очищают ВЭЖХ и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (39 мг, выход 60%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 656,8.
Пример 76. Получение 1-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-3-(4-(4,6диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины
Раствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (50 мг; 0,099 ммоль), основания Хюнига (103 мкл, 0,594 ммоль) и НВТИ (188 мг, 0,495 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ вводят во взаимодействие согласно примеру 68 с ^№диметилпиперидин-4-амином (51 мг, 0,396 ммоль). Растворитель выпаривают, остаток очищают ВЭЖХ и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (30,6 мг, выход 52%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 616,7.
Пример 77. Получение 1-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(пиперазин-1карбонил)фенил)мочевины.
Раствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (50 мг; 0,099 ммоль), основания Хюнига (103 мкл, 0,594 ммоль) и НВТИ (188 мг, 0,495 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ вво
- 27 020317 дят во взаимодействие согласно примеру 68 с пиперазином (34 мг, 0,396 ммоль). Ρастворитель выпаривают, остаток очищают ВЭЖХ и получают продукт (17,2 мг, выход 30%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 573,6.
Пример 78. Получение 1-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(2-(пиридин-2ил)ацетил)фенил)мочевины.
Ρаствор 4-(3-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензойной кислоты (50 мг; 0,099 ммоль), основания Хюнига (103 мкл, 0,594 ммоль) и НВТИ (188 мг, 0,495 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ вводят во взаимодействие согласно примеру 68 с пиридин-2-илметанамином (43 мг, 0,396 ммоль). Ρастворитель выпаривают, остаток очищают ВЭЖХ и получают продукт (9 мг, выход 15%).
МС (Ε8Ι) т/ζ = 596,6.
Получение 3-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана.
К раствору хлорангидрида циануровой кислоты (2,00 г, 10,85 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (10 мл) при 0°С из капельной воронки в течение 15 мин добавляют раствор гидрохлорида 8-окса-3азабицикло[3.2.1]октана (1,46 г, 9,76 ммоль) в насыщенном водном растворе №аНСО3 (25 мл) и ацетоне (25 мл). Ρеакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем фильтруют и собирают выпавшее в осадок вещество белого цвета. Осадок промывают водой (25 мл) и сушат. Сырой продукт реакции очищают колоночной хроматографией (этилацетат в гексане, 30:70) и получают 3-(4,6-дихлор-1,3,5триазин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан (1,55 г) в виде твердого вещества белого цвета.
Процедура получения 3-(4-хлор-6-(замещенный амино)-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3азабицикло[3.2.1]октана.
К раствору 3-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1] октана (0,085 г, 0,33 ммоль) и №а2СО3 (0,041 г, 0,39 ммоль) в ацетоне (1 мл) и воде (1 мл) добавляют нужный амин (0,36 ммоль). Ρаствор нагревают при 55°С и перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют и получают сырой аминотриазин, который используют непосредственно без очистки.
Следуя такой процедуре, получают следующие соединения:
3-(4-хлор-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан (310,3, М+Н);
3- (4-хлор-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан (296,3, М+Н); трет-бутил-2-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2- иламино)этил)карбамат (385,3, М+Н);
2-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2-иламино)этанол (286,3, М+Н);
4- (8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-№-фенил-1,3,5-триазин-2-амин (318,3, М+Н); 4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-№-циклогексил-1,3,5-триазин-2-амин (324,3, М+Н);
трет-бутил-3-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2-иламино)азетидин-1карбоксилат (397,3, М+Н).
Способ получения 4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(замещенный амино)-1,3,5триазин-2-ил)анилина.
Суспензию хлорида бисаминотриазина (0,33 ммоль) в толуоле (2 мл), этаноле (2 мл) и 2 М водном растворе №а2СО3 (0,700 мл) в склянке для обработки микроволновым излучением продувают Ν2 в течение 5 мин. Добавляют Ρ6(ΡΡΗ3)4 (0,021 мг, 0,018 ммоль) и пинаколовый эфир 4-аминофенилбороновой кислоты (0,94 мг, 0,43 ммоль), склянку плотно закрывают и нагревают при 110°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают и фильтруют через целит™. Остаток на фильтре промывают этилацетатом, фильтрат промывают рассолом, сушат и концентрируют. Сырой материал очищают ВЭЖХ (система \Уа1егз, 5-70% СН3С№ в Н2О, мас./0,05% №Н4ОН) и получают арилзамещенные триазины. Следуя такой процедуре, получают соединения, перечисленные далее.
4-(4-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилин (367,4, М+Н);
4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилин (353,3, М+Н);
2-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-иламино)этанол (343,3, М+Н);
4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-№-фенил-1,3,5-триазин-2-амин (375,3, М+Н);
4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-№-циклогексил-1,3,5-триазин-2-амин (381,4, М+Н);
трет-бутил-3-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2иламино)азетидин-1-карбоксилат (454,4, М+Н).
Процедура получения 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(замещенный амино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Получают раствор трифосгена (0,034 мг, 0,114 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Добавляют раствор нужного производного триазинанилина (0,23 ммоль) в СН2С12 (1 мл) и триэтиламин (0,095 мл, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют раствор 4-аминопиридина (0,043 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (1 мл) и раствор перемешивают при комнатной темпера
- 28 020317 туре в течение 3 ч, затем концентрируют и остаток очищают ВЭЖХ (система \Уа1ег5, 5-70% 0Ή30’Ν в Н2О, мас./0,05% ΝΗ4ΟΗ) и получают 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(замещенный амино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины. Перечисленные далее соединения получают с помощью такой процедуры.
Пример 79. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперидин-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины; 487,2, М+Н.
Пример 80. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины; 474,2, М+Н.
Пример 81. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4-(1гидроксиэтил)фенил]мочевины.
К смеси 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и метиленхлорида при перемешивании при 0°С добавляют трифосген (0,25 г, 0,84 ммоль) и Εΐ3Ν (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С. Затем к смеси добавляют 1-(4-аминофенил)этанол (0,10 г, 0,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в ДМСО и передают на ВЭЖХ с использованием ацетонитрильного буфера ТФК и получают 48 мг (24%) 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-
3-[4-(1 -гидроксиэтил)фенил] мочевины.
М+Н 506,4.
Пример 82. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(2-метилпиридин-4ил)мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 2-метил-4аминопиридина (80 мг, 0,73 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(2-метилпиридин-4-ил)мочевину.
Выход 60 мг, 27%.
МС (Ε8Σ) т/ζ = 477,3.
Пример 83. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4(гидроксиметил)фенил]мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 4аминофенилметанола (100 мг, 0,81 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4(гидроксиметил)фенил]мочевину.
Выход 58 мг, 26%.
МС (Ε8Σ) т/ζ = 492,3.
Пример 84. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4гидроксифенил]мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил) анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 4аминофенола (89 мг, 0,81 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4-гидроксифенил]мочевину.
Выход 62 мг, 16%.
МС (Ε8Σ) т/ζ = 478,2.
Пример 85. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4(трифторметил)фенил]мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 4трифторметиланилина (100 мг, 0,81 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4(трифторметил)фенил]мочевину.
Выход 25 мг, 13%.
МС (Ε8Σ) т/ζ = 430,2.
Пример 86. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[2,2,2-трифтор-1гидрокси-1 -(трифторметил)этил] фенил}мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,40 ммоль) и 4трифторметиланилина (140 мг, 0,40 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси1 -(трифторметил)этил] фенил}мочевину.
Выход 40 мг, 16%.
МС (Ε8Σ) т/ζ = 628,3.
Пример 87. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[5(трифторметил)пиридин-2-ил]мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,160 г, 0,47 ммоль) и 2-амино-5трифторфенилпиридина (100 мг, 0,61 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[5-(трифторметил)пиридин-2ил]мочевину.
- 29 020317
Выход 10 мг, 4,1%.
МС (ЕЗЦ т/ζ = 531,3.
Пример 88. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[3-(1гидроксиэтил)фенил]мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,160 г, 0,47 ммоль) и 1-(3аминофенил)этанола (100 мг, 0,73 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[3-(1гидроксиэтил)фенил]мочевину.
Выход 10 мг, 4,1%.
МС (ЕЯ) т/ζ = 531,3.
Пример 89. Получение 1-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}фенил)-3 -пиридин-4-илмочевины.
Стадия 1. Получение 2-хлор-4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазина.
К раствору дихлормономорфолинопроизводного 1,3,5-триазина (2,0 г, 8,5 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при перемешивании добавляют по каплям 38-3-метилморфолин (0,85 г, 8,5 ммоль), объединенный с двумя эквивалентами триэтиламина (1,7 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и реакцию гасят водой. Органический слой тщательно промывают водой, сушат над безводным Мд§О4 и фильтруют. Растворитель выпаривают, полученный остаток растирают со смесью диэтиловый эфир/гексан (1:1) и фильтруют. Твердое вещество используют без дополнительной очистки (1,0 г, выход 40%).
М+Н 357,3.
Стадия 2. Получение 4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}анилина.
Смесь 2-хлор-4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазина (1,26 г, 4,2 ммоль), раствора карбоната натрия (2 М, 2 мл), 70 мг тетракис-(трифенилфосфин)палладия (каталитическое количество) и пинаколового эфира 4-аминофенилбороновой кислоты (1,37 г, 6,3 ммоль) в БМЕ (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в метиленхлориде и фильтруют через целит™. Растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием сначала смесью гексан/этилацетат 26/4, затем с повышением до смеси гексан/этилацетат 1/1 и получают 1,0 г 4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}анилина (выход 71%).
М+Н 357,2.
Стадия 3. Получение 1-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}фенил)-3 -пиридин-4-илмочевины.
Исходя из 4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}анилина (0,160 г, 0,44 ммоль) и 4-аминопиридина (100 мг, 1,06 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}фенил)-3 -пиридин-4-илмочевину.
Выход 125 мг, 60%.
МС (ЕЯ) т/ζ 477,3.
Пример 90. Получение 1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-3-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил)мочевины.
Исходя из 4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}анилина (0,160 г, 0,44 ммоль) и 4-(1-гидроксиэтил)анилина (137 мг, 1 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-3-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевину.
Выход 125 мг, 60%.
МС (ЕЯ) т/ζ 519,6.
Пример 91. Получение 1-[4-(2-гидроксиметил)фенил]-3-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
Исходя из 4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}анилина (0,160 г, 0,44 ммоль) и 4-аминофенилметанола (0,10 г, 0,81 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(2 -гидроксиметил)фенил]-3-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевину.
Выход 55 мг, 16%.
МС (ЕЯ) т/ζ 506,3.
Пример 92. Получение 1-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}фенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)мочевины.
Исходя из 4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}анилина (0,160 г, 0,44 ммоль) и 2-метил-4-аминопиридина (0,10 г, 0,92 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}фенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)мочевину.
- 30 020317
Выход 75 мг, 36%.
МС (Ε8Ι) т/ζ 491,3.
Пример 93. Получение 1-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-3-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил)мочевины.
Исходя из 4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}анилина (0,160 г, 0,44 ммоль) и 1-(4-аминофенил)этанола (126 мг, 0,92 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-3-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевину.
МС (Ε8Ι) т/ζ 519,6.
Пример 94. Получение 1-[4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3пиридин-4-илмочевины.
Стадия 1. К раствору изопропанола (250 мг, 4,1 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при перемешивании при -78°С постепенно добавляют н-бутиллитий (2,6 мл, 1,6 моль раствора). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и к раствору добавляют раствор 2,4-дихлор-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазина (1,00 г, 4,25 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, реакцию гасят водой и смесь экстрагируют ЭСМ. Полученный сырой продукт реакции передают на следующую стадию без очистки.
Стадия 2. Смесь (неочищенного) 4-(хлор-6-изопропокси-1,2,3-триазин-2-ил)морфолина (2,91 г, 11,27 ммоль), пинаколового эфира 4-аминофенилбороновой кислоты (3,59 г, 16,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (120 мг, каталитическое количество) и раствора карбоната натрия (2 М, 2 мл), кипятят с обратным холодильником в ΌΜΕ (100 мл) в течение 24 ч. Растворитель удаляют, остаток снова растворяют в метиленхлориде и фильтруют через целит™. Растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на силикагеле с элюированием сначала смесью гексан:этилацетат 26:4, затем с повышением до смеси гексан:этилацетат 1:1 и получают 0,65 г (выход 18%) 4-(4-изопропокси-6морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилина.
М+Н 316,3.
Стадия 3. Исходя из 4-(4-изопропокси-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,140 г, 0,44 ммоль) и 4-аминопиридина (100 мг, 1,06 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, очисткой ВЭЖХ извлекают 1-[4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин-4илмочевину.
Выход 15 мг, 7,8%.
МС (Ε8Ι) т/ζ = 436,3.
Пример 95. Получение метил-4-({[4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензоата.
Смесь 4-(4-изопропокси-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (1,3 г, 4,1 ммоль), триэтиламина (2 мл) и 4-карбометоксифенилизоцианата (1451 мг, 8,2 ммоль) перемешивают в течение 48 ч, реакцию гасят водой и смесь тщательно промывают. Органический слой сушат и фильтруют. Органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с элюированием сначала смесью 10% этилацетат:гексан и позднее смесью 40% этилацетат:гексан. Твердое вещество белого цвета; 600 мг, 30%.
МС (Ε8Ι) т/ζ 492,5.
Пример 96. Получение 1-[4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил}мочевины.
Исходя из метил-4-({ [4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензойной кислоты (160 мг, 0,33 ммоль) и 4-метилпиперазина и следуя процедуре, изложенной в примере 71, получают 80 мг (выход 44%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС (Ε8Ι) т/ζ 281,2.
Пример 97. Получение 4-({[4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида.
Исходя из метил-4-({ [4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензойной кислоты (200 мг, 0,42 ммоль) и 4-амино-1-метилпиперидина и следуя процедуре, изложенной в примере 71, получают 65 мг (выход 27%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС (Ε8Ι) т/ζ 574,68.
Пример 98. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(1-метилпиперидин-
4-ил)мочевины.
Исходя из 4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (140 мг, 0,40 ммоль) и 4-амино-1метилпиперидина (70 мг, 0,62 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 1, стадия 3, извлекают 20 мг (выход 10%) конечного соединения в виде твердого вещества.
МС (Ε8Ι) т/ζ = 483,4.
- 31 020317
Пример 99. Получение 1-(4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}фенил)-3 -(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины.
Исходя из 4-{4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}анилина (140 мг, 0,39 ммоль) и 4-амино-1-метилпиперидина (70 мг, 0,62 ммоль) и следуя процедуре, изложенной в примере 81, получают названный в заголовке продукт и очищают его ВЭЖХ.
Выход 120 мг, 40%; 497,4.
Пример 100. Получение 1-{4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2ил] фенил}-3 -пиридин-4-илмочевины.
Стадия 1. Получение 2-хлор-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазина.
В трехгорлой колбе в атмосфере азота растворяют 2,4-дихлор-6-морфолин-4-ил-[1,3,5]триазин (610 мг, 2,6 ммоль) и добавляют трибутилдигидропиранилстанан (1,45 г, 3,89 ммоль, 1,5 экв.) и (Ρ1ι3Ρ)2Ρά0'12 (150 мг, 0,21 ммоль, 0,1 экв.) в безводном диоксане (5 мл). Реакционную смесь нагревают при перемешивании при 90°С в течение 16 ч. К смеси для очистки добавляют силикагель (10 г) и растворитель удаляют, чтобы получить продукт, адсорбированный на силикагеле. Силикагелевый слой помещают в колонку, смесь флэш-хроматографируют со смесью гексан:этилацетат (10:1) и после удаления растворителя получают продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (345 мг = выход 47%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 281.
Стадия 2. Получение 4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2ил]фениламина.
В пробирку для обработки микроволновым излучением загружают диметоксиэтан (4 мл), водный раствор Ν;·ι2ΟΌ3 (2 молярный) (1 мл, 2 ммоль, 2 экв.), (ΡΗ3Ρ)4Ρά (101 мг, 0,088 ммоль), 4-аминобороновую кислоту или ее эфир (581 мг, 2,65 ммоль, 1,5 экв.) и 2-хлор-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин4-ил[1,3,5]триазин (500 мг, 1,76 ммоль) и пробирку плотно закрывают. Смесь нагревают при 140°С в течение 60 мин. Растворители отгоняют, сырое соединение очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН2С12/этилацетат (10:1) и затем смеси СН2С12/МеОН^Н3 (20:1:0,1) и получают продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (520 мг, выход 87%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 340,2.
Стадия 3. Получение 1-{4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2ил] фенил}-3 -пиридин-4-илмочевины.
К раствору трифосгена (140 мг, 0,47 ммоль) в СН2С12 (6 мл) при перемешивании при 25°С добавляют 4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2-ил]фениламин (200 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, добавляют 4-аминопиридин (166 мг, 1,77 ммоль) и ΝΕΐ3 (814 мкл, 5,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Растворители отгоняют, сырую смесь очищают полупрепаративной ВЭЖХ (метод с ТФК) и получают 1-{4-[4-(3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил[ 1,3,5]триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевину (75 мг, выход 22%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 460.
Пример 101. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(тетрагидропиран-4-ил)[1,3,5]триазин-2ил] фенил}-3 -пиридин-4-илмочевины.
1-{4-[4-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4илмочевину (130 мг, 0,28 ммоль) и Ρά-С (10 мас.%) (113 мг) суспендируют в смеси метанол/ТГФ/СН2С12 (4:1:1) (30 мл) и гидрируют (при давлении 101,325 кПа (1 атм)) в течение 3 ч. По завершении гидрирования катализатор удаляют фильтрацией через целит™, растворители удаляют в вакууме, получают сырой продукт, который очищают полупрепаративной ВЭЖХ (метод с ТФК), и получают 1-{4-[4-морфолин-4ил-6-(тетрагидропиран-4-ил)[1,3,5]триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевину (32 мг = выход 20%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 462.
Пример 102. Получение 1-{4-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси)-6-морфолин-4ил[1,3,5]триазин-2-ил] фенил}-3 -пиридин-4-илмочевины.
Стадия 1. Получение 3-(4-хлор-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2-илокси)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]октана.
В трехгорлой колбе, снабженной стержнем для перемешивания, в атмосфере Ν2 суспендируют тропин (1 г, 4,24 ммоль) в (безводном) ТГФ (15 мл). Смесь охлаждают до -78°С, добавляют по каплям 2 М раствор ВиЬ1 в ТГФ (5,53 мл, 1,2 экв.) и смесь нагревают до 25°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 2,4-дихлор-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин (996 мг, 4,24 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Добавляют для обработки эфир (100 мл). Органический слой промывают водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют, удаляют растворители и получают бесцветное масло. Дополнительная очистка флэш-хроматографией с использованием смеси СН2С12/МеОН/ИН3 (15:1:0,1) дает продукт в виде твердого вещества белого цвета (600 мг, выход 42%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 340.
Стадия 2. Получение 4-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси)-6-морфолин-4ил[1,3,5]триазин-2-ил]фениламина.
В пробирку для обработки микроволновым излучением загружают диметоксиэтан (4 мл), водный
- 32 020317 раствор Ыа2СО3 (2 молярный) (1 мл, 2 ммоль, 2 экв.), (РЬ3Р)4Р4 (85 мг, 0,074 ммоль), 4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламин (482 мг, 2,21 ммоль, 1,5 экв.) и 3-(4-хлор-6-морфолин4-ил[1,3,5]триазин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан (500 мг, 1,47 ммоль) и пробирку плотно закрывают. Смесь нагревают при 140°С в течение 60 мин. Растворители отгоняют, сырое соединение очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН2С12/этилацетат (10:1) и затем смеси СН2С12/МеОН/ЫН3 (10:1:0,1) и получают продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (300 мг, выход 51%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 369.
Стадия 3. Получение 1-{4-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси)-6-морфолин-4ил[1,3,5]триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
К раствору трифосгена (60 мг, 0,20 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при перемешивании при 25°С добавляют 4-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2-ил]фениламин (100 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, добавляют 4-аминопиридин (70 мг, 0,75 ммоль) и ΝΕΐ3 (346 мкл, 2,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Растворители удаляют, сырую смесь очищают полупрепаративной ВЭЖХ (метод с ЫН3) и получают 1-{4-[4-(8метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4илмочевину (28 мг, выход 22%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 517.
Пример 103. Получение 4-(3-{4-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси)-6-морфолин-4ил[1,3,5]триазин-2-ил] фенил}уреидо)бензамида.
К раствору трифосгена (120 мг, 0,40 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при перемешивании при 25°С добавляют 4-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2-ил]фениламин (200 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, добавляют 4-аминобензамид (204 мг, 1,5 ммоль) и ΝΕΐ3 (692 мкл, 5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Растворители удаляют, сырую смесь очищают полупрепаративной ВЭЖХ (метод с ЫН3) и получают 4-(3-{4-[4(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси)-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2-ил]фенил}уреидо)бензамид (42 мг, выход 15%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 559.
Пример 105. Получение 1-(4-{4-[(азетидин-3-илметил)амино]-6-морфолин-4-ил[1,3,5]триазин-2ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
трет-Бутиловый эфир 3-({4-морфолин-4-ил-6-[4-(3-лиридин-4-илуреидо)фенил][1,3,5]триазин-2иламино}метил)азетидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль) растворяют в СН2С12 (1 мл) и добавляют ТФК (1 мл). Смесь перемешивают в течение 16 ч при 25°С, затем растворители удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают смесью ацетонитрил/МеОН (1:1) (2 мл), получают твердое вещество белого цвета, которое собирают фильтрацией, и получают продукт в виде соли ТФК (59 мг, выход 46%).
МС (Ε8Ι) т/ζ 462.
Пример 106. Получение трет-бутил-4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(3-пиридин-4илуреидо)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
Получают трет-бутил-4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат согласно ЬоМк Б.А.Р.М. аи4 копе С.К., Биг. 1. Огд. СЬет., 2001, 2825-2839.
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-
2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
К раствору гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (0,49 г, 3,3 ммоль) в воде (18 мл) добавляют суспензию трет-бутил-4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,0 ммоль) в ацетоне (примерно 10 мл). Суспензию перемешивают с помощью магнитной мешалки и добавляют в один прием твердый карбонат натрия (0,70 г, 6,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при нагревании при 70-75°С на масляной бане. После охлаждения смеси до комнатной температуры названное в заголовке соединение извлекают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме.
МС (Ε8+) 411,0, 412,3 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
Суспензию трет-бутил-4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,4 ммоль), пинаколового эфира 4-аминофенилбороновой кислоты (0,69 г, 3,2 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0,28 г, 0,24 ммоль) в 2 М водном растворе карбоната натрия (3 мл) и смеси этанол/толуол 1:1 (12 мл) облучают микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. После охлаждения двухфазную смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение.
МС (Ε8+) 468,1 (М+Н)+.
- 33 020317
Стадия 3. Получение трет-бутил-4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(3-пиридин-4илуреидо)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
Неочищенный трет-бутил-4-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (приблизительно 1,4 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и затем последовательно обрабатывают трифосгеном (0,30 г, 1,0 ммоль) и триэтиламином (2 мл). Через 5 мин смесь обрабатывают раствором 4-аминопиридина (0,53 г, 5,6 ммоль) в тетрагидрофуране. Смесь концентрируют при пониженном давлении и получают сырой трет-бутил-4-(4-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(3-пиридин-4-илуреидо)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1карбоксилат, образец которого очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, и получают чистое названное в заголовке соединение.
МС (Е8+) 588,2 (М+Н)+.
Пример 107. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Неочищенный трет-бутил-4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(3-пиридин-4илуреидо)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (приблизительно 1,4 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и получают названное в заголовке соединение в виде твердой дисоли ТФК, которую собирают фильтрацией и сушат в вакууме, создаваемом водоструйным насосом.
МС (Е8+) 488,1 (М+Н)+.
Пример 108. Получение 1-{4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-4-илмочевины.
Дисоль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (115 мг) в смеси 1:1 98% муравьиной кислоты и 37% формалина (4 мл) нагревают при 75°С в течение 90 мин, затем смесь концентрируют досуха, остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его дисоли ТФК.
МС (Е8+) 502,3 (М+Н)+.
Пример 109. Получение 1-{4-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-
1.3.5- триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-4-илмочевины.
Дисоль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (130 мг) в дихлорметане (4 мл) и триэтиламине (0,10 мл) обрабатывают бензальдегидом (0,10 мл) и затем триацетоксиборогидридом натрия (80 мг). Смесь концентрируют досуха, остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его дисоли ТФК.
МС (Е8+) 578,3 (М+Н)+.
Пример 110. Получение 1-(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[4-(пиридин-3илметил)пиперазин-1 -ил] -1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил) -3 -пиридин-4 -илмочевины.
Дисоль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (150 мг) в дихлорметане (4 мл) и триэтиламине (0,12 мл) обрабатывают 3-пиридинкарбоксальдегидом (0,1 мл) и затем триацетоксиборогидридом натрия (80 мг). Смесь концентрируют досуха, остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его трисоли ТФК.
МС (Е8+) 579,3 (М+Н)+.
Пример 111. Получение 1-{4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-
1.3.5- триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
Дисоль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил) мочевины (230 мг) в дихлорметане (4 мл) и триэтиламине (1 мл) обрабатывают ацетилхлоридом. Смесь концентрируют досуха, остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его соли ТФК.
МС (Е8+) 530,3 (М+Н)+.
Пример 112. Получение 1-(4-{4-[4-(Х,Ы-диметилглицил)пиперазин-1-ил]-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
Дисоль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (64 мг) в дихлорметане (4 мл) и триэтиламине (1 мл) обрабатывают гидрохлоридом диметиламиноацетилхлорида (100 мг). Смесь нагревают с помощью фена, затем концентрируют досуха, остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его дисоли ТФК.
МС (Е8+) 573,3 (М+Н)+.
Пример 113. Получение 1-{4-[4-(4-изоникотиноилпиперазин-1-ил)-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
Дисоль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (100 мг) в дихлорметане (4 мл) и триэтиламине (1 мл) обрабаты
- 34 020317 вают изоникотиноилхлоридом (100 мг). Смесь концентрируют досуха, остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его дисоли ТФК.
МС (Εδ+) 593,1 (Μ+Η)+.
Пример 114. Получение метил-4-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-{4-[(пиридин-4илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата.
Дисоль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (75 мг) в дихлорметане (2 мл), тетрагидрофуране (2 мл) и триэтиламине (1 мл) обрабатывают метилхлорформиатом (0,10 мл). Смесь концентрируют досуха, остаток очищают ОФ-ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его соли ТФК.
МС (Εδ+) 546,3 (Μ+Η)+.
Пример 115. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Стадия 1. Получение 1-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-она.
К смеси воды со льдом (72 мл) при перемешивании магнитной мешалкой добавляют раствор хлорангидрида циануровой кислоты (2,2 г, 12 ммоль) в ацетоне (48 мл), а затем гидрохлорид моногидрата пиперидона (1,8 г, 12 ммоль) в виде суспензии в ацетоне (20 мл) и воде (10 мл). К смеси добавляют суспензию гидрокарбоната натрия (2,2 г, 24 ммоль) в воде (25 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Названное в заголовке соединение собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме.
МС (Εδ+) 248,8 (Μ+Η)+.
Стадия 2. Получение 1-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2ил)пиперидин-4-она.
К водному раствору гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (66 мл) добавляют 1-(4,6дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-он (2,7 г, 11 ммоль) в виде суспензии в ацетоне (40 мл). К смеси добавляют твердый карбонат натрия (2,5 г, 24 ммоль). Суспензию перемешивают при 80°С в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Названное в заголовке соединение собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме.
МС (Εδ+) 324,4 (Μ+Η)+.
Стадия 3. Получение 1-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин2-ил)пиперидин-4-она.
Суспензию 1-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-она (1,0 г, 3,1 ммоль), пинаколового эфира 4-аминофенилбороновой кислоты (1,0 г, 4,7 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,20 г, 0,17 ммоль) в 2 М водном растворе карбоната натрия (3 мл) и смеси 1:1 этанол/толуол (12 мл) облучают микроволновым излучением при 120°С в течение 1 ч. После охлаждения двухфазную смесь трижды эктсрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение в виде золотистожелтой пены.
МС (Εδ+) 381,6 (Μ+Η)+.
Стадия 4. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Смесь неочищенного 1-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин2-ил)пиперидин-4-она (приблизительно 3,1 ммоль) и триэтиламина (4 мл) в дихлорметане (30 мл) обрабатывают трифосгеном (0,71 г, 2,4 ммоль). Затем смесь обрабатывают раствором 4-аминопиридина (1,8 г, 19 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде соли ТФК.
МС (Εδ+) 501,2 (Μ+Η)+.
Пример 116. Получение 1-{4-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
Соль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (56 мг) растворяют в смеси метанол/тетрагидрофуран (1:1, 6 мл) и смесь при 0°С обрабатывают борогидридом натрия (10 мг). После нагревания до комнатной температуры смесь концентрируют до остатка, который затем очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его соли ТФК.
МС (Εδ+) 503,0 (Μ+Η)+.
Пример 117. Получение 1-(4-{4-[4-(бензиламино)пиперидин-1-ил]-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
Соль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (85 мг) в дихлорметане (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывают бензиламином (0,030 мл), а затем ледяной уксусной кислотой (0,016 мл) и триацетоксиборогидридом натрия (89 мг). По завершении реакции добавляют метанол и смесь концентрируют досуха. Остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его дисоли ТФК.
МС (Εδ+) 592,3 (Μ+Η)+.
- 35 020317
Пример 118. Получение 1-(4-{4-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-
3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
Соль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (50 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывают метиламином (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,16 мл), а затем ледяной уксусной кислотой (0,009 мл) и триацетоксиборогидридом натрия (51 мг). По завершении реакции добавляют метанол и смесь концентрируют досуха. Остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его дисоли ТФК.
МС (Е8+) 516,3 (М+Н)+.
Пример 119. Получение 1-(4-{4-[4-(этиламино)пиперидин-1-ил]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
Соль ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (50 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывают этиламином (2,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,16 мл), а затем ледяной уксусной кислотой (0,009 мл) и триацетоксиборогидридом натрия (51 мг). По завершении реакции добавляют метанол и смесь концентрируют досуха. Остаток очищают ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение в виде его дисоли ТФК.
МС (Е8+) 530,3 (М+Н)+.
Пример 120. Получение 1-{4-[4-(4-{[2-(диметиламино)этил]амино}пиперидин-1-ил)-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] фенил}-3 -пиридин-4 -илмочевины.
Названное в заголовке соединение получают процедурой, изложенной в примере 118, взаимодействием соли ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (50 мг) с Ν,Ν-диметилэтилендиамином (0,026 мл) и очисткой ВЭЖХ и выделяют в виде его трисоли ТФК.
МС (Е8+) 573,7 (М+Н)+.
Пример 121. Получение 1-{4-[4-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] фенил}-3 -пиридин-4 -илмочевины.
Взаимодействием соли ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (50 мг) с 1-(2-аминоэтил)пирролидином (0,030 мл), и следуя процедуре, указанной в примере 118, выделяют названное в заголовке соединение в виде его трисоли ТФК.
МС (Е8+) 599,8 (М+Н)+.
Пример 122. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Взаимодействием соли ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (40 мг) с 1-метилпиперазином (0,050 мл), и следуя процедуре, изложенной в примере 118, названное в заголовке соединение выделяют после очистки ВЭЖХ в виде его трисоли ТФК.
МС (Е8+) 585,9 (М+Н)+.
Пример 123. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(2гидроксиэтиламино)пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Исходя из соли ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (50 мг) и этаноламина (0,020 мл) и следуя процедуре, изложенной в примере 118, названное в заголовке соединение выделяют после очистки ВЭЖХ в виде его дисоли ТФК.
МС (Е8+) 546,7 (М+Н)+.
Пример 124. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(2морфолиноэтиламино)пиперидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Исходя из соли ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (50 мг) и 1-(2-аминоэтил)морфолина (0,031 мл) и следуя процедуре, изложенной в примере 118, названное в заголовке соединение выделяют после очистки ВЭЖХ в виде его трисоли ТФК.
МС (Е8+) 615,9 (М+Н)+.
Пример 125. Получение метил-2-(1-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(3-пиридин-4илуреидо)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-иламино)ацетата
Исходя из соли ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (50 мг), гидрохлорида метилового эфира глицина (20 мг) и триэтиламина (10 капель) и следуя процедуре, изложенной в примере 118, названное в заголовке соединение выделяют после очистки ВЭЖХ в виде его дисоли ТФК.
МС (Е8+) 574,8 (М+Н)+.
Пример 126. Получение 2-(1-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(3-пиридин-4илуреидо)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-иламино)ацетамида.
Исходя из соли ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (50 мг), гидрохлорида глицинамида (18 мг) и три
- 36 020317 этиламина (10 капель) и следуя процедуре, изложенной в примере 118, названное в заголовке соединение выделяют после очистки ВЭЖХ в виде его дисоли ТФК.
МС (Е8+) 559,8 (М+Н)+.
Пример 127. Получение трет-бутил-2-(1-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(3-пиридин-
4-илуреидо)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-иламино)ацетата.
Исходя из соли ТФК 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (60 мг), гидрохлорида трет-бутилового эфира глицина (33 мг) и триэтиламина (10 капель) и следуя процедуре, изложенной в примере 118, названное в заголовке соединение выделяют после очистки ВЭЖХ в виде его дисоли ТФК.
МС (Е8+) 616,9 (М+Н)+.
Пример 128. Получение 2-(1-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(3-пиридин-4илуреидо)фенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиперидин-4-иламино)уксусной кислоты.
трет-Бутил-2-(1-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(3-пиридин-4-илуреидо)фенил)-
1.3.5- триазин-2-ил)пиперидин-4-иламино)ацетат (28 мг) в дихлорметане (3 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл), затем смесь концентрируют досуха и получают названное в заголовке соединение в виде его соли ТФК.
МС (Е8+) 560,2 (М+Н)+.
Пример 130. Получение 1-{4-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (Е8+) 519,58 (М+Н)+.
Пример 131. Получение 1-{4-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Е8+) 519,58 (М+Н)+.
Пример 132. Получение 1-{4-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-фенилмочевины.
МС (Е8+) 518,59 (М+Н)+.
Пример 133. Получение 1-[4-(диметиламино)фенил]-3-{4-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил] фенил}мочевины.
МС (Е8+) 561,66 (М+Н)+.
Пример 134. Получение 1-(4-цианофенил)-3-{4-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Е8+) 543,60 (М+Н)+.
Пример 135. Получение 1-{4-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-(2-метилпиридин-4-ил)мочевины.
МС (Е8+) 533,61 (М+Н)+.
Пример 136. Получение 1-[2-(диметиламино)этил]-3-{4-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Е8+) 513,62 (М+Н)+.
Пример 137. Получение 1-[4-(4-морфолин-4-ил-6-хинолин-3-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3пиридин-4-илмочевины.
МСВР (НЯМС): вычисл. для С^Н^О^НХ 505,20950; найдено (Е81, [М+Н]+ наблюд.) 505,2098.
МСВР: вычисл. для С28Н2фЫ8О2+Н+, 505,20950; найдено (Е81, [М+Н]+ вычисл.) 505,2095.
Пример 140. Получение 1-[4-(4-азетидин-1-ил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3пиридин-4-илмочевины.
Т.пл. 212°С.
МС (Е81) т/ζ 433,3.
Пример 141. Получение метил-4-({[4-(4-азетидин-1-ил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензоата.
Т.пл. 212°С.
МС (Е81) т/ζ 490,2.
Пример 142. Получение 1-[4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 561,6.
Пример 143. Получение 4-({[4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида.
МС (Е81) т/ζ 575,6.
Пример 144. Получение 1-{4-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-(2-пиперидин-1-илэтокси)-
1.3.5- триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (Е81) т/ζ 531,5.
- 37 020317
Пример 145. Получение метил(4-{4-[4-({[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2ил}фенил)карбамата.
МС (Ε8Ι) т/ζ 650,7.
Пример 146. Получение 1-циклопропил-3-(4-{4-[4-({[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2ил}фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 675,8.
Пример 147. Получение №',№'-{[6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диил]ди4,1 -фенилен} -бис-{ 1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]мочевины}.
МС (Ε8Ι) т/ζ 809,9.
Пример 148. Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-{4-[4-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-{4-[(пиридин-4-илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2ил] фенил}мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 712,8.
Пример 149. Получение 1-(4-{4-[(2-аминоэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3-илмочевины.
МСВΡ: вычисл. для С2зН27№9О2+Н+, 462,23605; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+ наблюд.) 462,2358.
Пример 150. Получение 1-{4-[4-анилино-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МСВΡ: вычисл. для С27Н26№8О2+Н+, 495,22615; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+ наблюд.) 495,2249.
Пример 151. Получение 4-({[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)№-(2-пиперидин-1 -илэтил)бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 308,6.
МСВΡ: вычисл. для С32Н41№9О4+Н+, 616,33543; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+ наблюд.) 616,3347.
МСВΡ: вычисл. для С32Н41№9О4+Н+, 616,33543; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+ вычисл.) 616,3354.
Пример 152. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[(морфолин-4илкарбонил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 575,3.
МСВΡ: вычисл. для С29Н34№8О5+Н+, 575,27249; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+ наблюд.) 575,2722.
МСВΡ: вычисл. для С29Н34№8О5+Н+, 575,27249; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+ вычисл.) 575,2725.
Пример 153. Получение 1-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 463,5.
Пример 154. Получение 1-{4-[4-(азетидин-3-иламино)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 474,5.
Пример 155. Получение 1-(4-{4-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 532,6.
Пример 156. Получение 1-(4-{4-[(3-аминопропил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 476,5.
Пример 157. Получение 1-(4-{4-[(4-циклопентилпиперазин-1-ил)амино]-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил) -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 571,7.
Пример 158. Получение 1-{4-[4-изопропокси-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 462,53.
Пример 159. Получение 1-{4-[4-изопропокси-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин2-ил]фенил}-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
Пример 160. Получение 1-{4-[4-хлор-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 438,8.
Пример 161. Получение 1-[4-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин-4илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 391,5.
Пример 162. Получение метил-4-({[4-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензоата.
МС (Ε8Ι) т/ζ 449,2.
- 38 020317
Пример 163. Получение 1-{4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 584,7.
Пример 164. Получение 4-({[4-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 530,63.
Пример 165. Получение Ы-[2-(диметиламино)этил]-Ы-метил-4-({[4-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 518,6.
Пример 166. Получение 1-[4-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил}мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 516,6.
Пример 167. Получение 1-(4-{[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МСВР: вычисл. для ^ιΗ^Ν^+Ηζ 602,31978; найдено (Ε8Ι, [Μ+Η]+ наблюд.) 602,3192.
Пример 168. Получение 1-[4-({4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-3-[4(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МСВР: вычисл. для ^Η^Ν^Ο^Η^ 645,36198; найдено (Ε8Ι, [Μ+Η]+ наблюд.) 645,3615.
Пример 169. Получение 1-(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[(пиперидин-4илметил)амино] -1,3,5 -триазин-2-ил}фенил) -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 515,6.
Пример 170. Получение 1-(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[(2-пиперидин-4илэтил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 529,65.
Пример 171. Получение 1-{4-[4-(3-метилимидазолидин-1-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)-1,3,5-триазин-2-ил] фенил}-3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 487,5.
Пример 172. Получение 1-{4-[4-(3-метилтетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)-1,3,5 -триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 501,6.
Пример 173. Получение 1-{4-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-(2-пиперидин-1-илэтокси)-
1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 530,6.
Пример 174. Получение 1-(4-{4-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил) -3 -пиридин-4 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 521,58.
Пример 175. Получение 1-(4-{4-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 618,7.
Пример 176. Получение 2-гидроксиэтил(4-{4-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил) карбамата.
МС (Ε8Ι) т/ζ 489,53.
Пример 177. Получение 1-(4-{4-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил) -3 -метилмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 458,52.
Пример 178. Получение 1-циклопропил-3-(4-{4-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 484,56.
Пример 179. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 642,4.
МСВР: вычисл. для απΗ^Ν^+Η^ 642,35108; найдено (Ε8Ι-ΕΤΜ8, [Μ+Η]1+) 642,3491.
Пример 180. Получение 1-{4-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-(пиперидин-3-илметокси)-
1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 516,61.
Пример 181. Получение 1-{4-[4-(4-аминобутокси)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 490,57.
Пример 182. Получение 1-{4-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-(2-пиперидин-4-илэтокси)-
1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 530,63.
- 39 020317
Пример 183. Получение 1-{4-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-(пиперидин-4-илметокси)-
1.3.5- триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Σ) т/ζ 516,61.
Пример 184. Получение 4-({[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензойной кислоты.
МС (Ε8Σ) т/ζ 476,53.
Пример 185. Получение №[2-(диметиламино)этил]-4-({[4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2 -ил) фенил] карбамоил } амино)^-метилбензамида.
МС (Ε8Σ) т/ζ 562,6.
Пример 186. Получение 1-[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин-4илмочевины.
МС (Ε8Σ) т/ζ 433,5.
Пример 187. Получение №[2-(диметиламино)этил]-4-({[4-(4-изопропокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамида.
МС (Ε8Σ) т/ζ 548,67.
Пример 188. Получение метил-4-({[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензоата.
МС (Ε8Σ) т/ζ 490,56.
Пример 189. Получение 1-(4-{4-морфолин-4-ил-6-[(I8,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]-
1.3.5- триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины
МСВР: вычисл. для 024Η26Ν8Ο3+Η+, 475,22006; найдено (Е8Е [Μ+Η]+, наблюд.) 475,2201.
Пример 190. Получение 1-{4-[4-(метиламино)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-
2-ил] фенил} -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Σ) т/ζ 432,49.
Пример 191. Получение 1-{4-[4-(этиламино)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-
2-ил] фенил} -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Σ) т/ζ 446,52.
Пример 192. Получение 1-{4-[4-(диметиламино)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Σ) т/ζ 446,52.
Пример 193. Получение 1-{4-[4-(изопропиламино)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Σ) т/ζ 460,54.
Пример 194. Получение 1-{4-[4-(диэтиламино)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Σ) т/ζ 474,57.
Пример 195. Получение 4-({[4-(4-азетидин-1-ил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензойной кислоты.
Т.пл. 204°С.
МС (Ε8Σ) т/ζ 476,2.
Пример 196. Получение 1-[4-(4-азетидин-1-ил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил}мочевины.
Т.пл. 170°С.
МС (Ε8Σ) т/ζ 558,2.
Пример 197. Получение 4-({[4-(4-азетидин-1-ил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-№[2-(диметиламино)этил]-№метилбензамида.
МС (Ε8Σ) т/ζ 280,7.
Пример 198. Получение 4-({[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-№[2-(диметиламино)этил]-№метилбензамида.
Пример 199. Получение 1-{4-[4-(1-этоксивинил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Σ) т/ζ 447,499.
Пример 200. Получение 1-{4-[4-(2-метоксиэтокси)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3пиридин-4-илмочевины.
МСВР: вычисл. для 022Η25Ν7Ο4+Η+, 452,20408; найдено (Е8Ц [Μ+Η]+, наблюд.) 452,2047.
Пример 201. Получение 1-(диэтилкарбамоил)-4-[({4-[4-морфолин-4-ил-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]пиридиния.
МСВР: вычисл. для 030Η38Ν9Ο4+Η+, 589,31195; найдено (Е8Ц [Μ+Η]+) 589,3035.
Пример 202. Получение 1-(4-{4-[этил(метил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Σ) т/ζ 460,54.
- 40 020317
Пример 203. Получение 1-{4-[4-(втор-бутиламино)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 474,57.
Пример 204. Получение 1-{4-[4-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)-1,3,5-триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 492,54.
Пример 205. Получение 1-(4-{4-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 506,57.
Пример 206. Получение 1-(4-{4-[(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 499,58.
Пример 207. Получение 1-{4-[4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 592,71.
Пример 208. Получение 1-(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[(4-пиперазин-1илфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 578,68.
Пример 209. Получение 1-[4-(4-ацетил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин-4илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 419,406.
Пример 210. Получение 1-(4-{4-морфолин-4-ил-6-[(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил]-
1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-{4-[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 654,3.
МСВР: вычисл. для С35Н43№,О4+Н+, 654,35108; найдено (Ε8Ι-1ΊΛ18. [М+Н]+) 654,35129.
Пример 211. Получение метил-4-[({4-[4-(2-метоксиэтокси)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензоата.
МСВР: вычисл. для С-..11-8\'.О..'1Г, 509,21431; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 509,214.
Пример 212. Получение 1-метил-3-(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 397,48.
Пример 213. Получение 1-циклопропил-3-(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 423,52.
Пример 214. Получение 1-(2-гидроксиэтил)-3-(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 427,51.
Пример 215. Получение 1-(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 460,54.
Пример 216. Получение 1-(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил}фенил)-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 460,54.
Пример 217. Получение 1-(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил}фенил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 557,70.
Пример 218. Получение 1-{4-[(2,2-диметилгидразино)карбонил]фенил}-3-(4-{4-[(1метилэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 545,65.
Пример 219. Получение 4-{[(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил) карбамоил] амино } -Ν -пирролидин-1 -илбензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 571,69.
Пример 220. Получение 1-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-3-(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8окса-3 -азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил) -1,3,5-триазин-2-ил} фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 546,68.
Пример 221. Получение 1-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 489,58.
Пример 222. Получение 1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-3-(4-{4-[(1-метилэтил)амино]-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 503,61.
- 41 020317
Пример 223. Получение 1-{4-[4-(1-гидроксиэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 421,46.
Пример 224. Получение 1-[4-(4,6-ди-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил]-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 514,59.
Пример 225. Получение метил-4-({[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензоата.
МС (Ε8Ι) т/ζ 462,51.
Пример 226. Получение метил-4-[({4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензоата.
МС (Ε8Ι) т/ζ 516,55.
Пример 227. Получение 4-[({4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензойной кислоты.
МС (Ε8Ι) т/ζ 502,53.
Пример 228. Получение 1-(4-{4-морфолин-4-ил-6-[2-(пиридин-4-иламино)этил]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)-3 -пиридин-4-илмочевины.
МСВР: вычисл. для С26Н27^О2+Н+, 498,23605; найдено (Ε8Ι, [Μ+НЦ наблюд.) 498,2383.
Пример 229. Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МСВР: вычисл. для С31Н39^О3+Н+, 586,32486; найдено (Ε8Ι, [Μ+НЦ наблюд.) 586,3245.
Пример 230. Получение 1-(4-ацетилфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МСВР: вычисл. для С28Н3^7О4+Н+, 530,25103; найдено (Ε8Ι, [Μ+НЦ наблюд.) 530,2508.
Пример 231. Получение 4-({[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-№[2-(диметиламино)этил]бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 546,676.
Пример 232. Получение 1-[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил}мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 559,4.
Пример 233. Получение 4-({[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензойной кислоты.
МС (Ε8Ι) т/ζ 448,483.
Пример 234. Получение 1-метил-3-{4-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-(9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил)-1,3,5-триазин-2-ил] фенил}мочевины.
МСВР: вычисл. для С23Н3(Ц8О3+Н+, 467,25136; найдено (Ε8Ι, [Μ+НЦ, наблюд.) 467,2525.
Пример 235. Получение 1-{4-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-(9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1] нон-3 -ил)-1,3,5 -триазин-2-ил] фенил}-3 -пиридин-3 -илмочевины.
МСВР: вычисл. для С27Н31^О3+Н+, 530,26226; найдено (Ε8Ι, [Μ+НЦ наблюд.) 530,2638.
Пример 236. Получение 1-[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил}мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 531,1.
Пример 237. Получение №[2-(диметиламино)этил]-4-({[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензамида.
Пример 238. Получение 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4-этил-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 558,711.
Пример 239. Получение 1-[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4(гидроксиметил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 462,554.
Пример 240. Получение 4-[({4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]-№[2-(диметиламино)этил]-№метилбензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 586,721.
Пример 241. Получение 1-[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(4-{[4(диметиламино)пиперидин-1 -ил] карбонил} фенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 586,741.
Пример 242. Получение №[2-(диметиламино)этил]-4-({[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-№метилбензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 532,649.
Пример 243. Получение №[2-(диметиламино)этил]-4-({[4-(4-метокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)-№метилбензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 534,62.
- 42 020317
Пример 244. Получение И-[2-(диметиламино)этил]-4-({[4-(4-метокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 520,60.
Пример 245. Получение 4-({[4-(4-метокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-И-метил-И-[2-(метиламино)этил]бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 520,60.
Пример 246. Получение 1-[4-(4-метокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1 -ил)карбонил] фенил}мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 532,61.
Пример 247. Получение 1-{4-[(3,3-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-3-[4-(4-метокси-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 546,63.
Пример 248. Получение 4-({[4-(4-метокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-И-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 560,66.
Пример 249. Получение 1-(4-этенилфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло [3.2.1]окт-8 -ил) -1,3,5 -триазин-2 -ил] фенил} мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 514,3.
МСВР: вычисл. для С28Н31И7О3+Н+, 514,25611; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 514,2561.
Пример 250. Получение 1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МСВР: вычисл. для С32Н41И9О3+Н+, 600,34051; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 600,3405.
Пример 251. Получение 4-({[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-И-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 621,77.
Пример 252. Получение 1-[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4-({[2(диметиламино)этил]амино}метил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 532,71.
Пример 253. Получение 4-({[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-И-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 649,82.
Пример 254. Получение 1-[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 544,728.
Пример 255. Получение 1-[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-(4формилфенил)мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 461,2.
Пример 256. Получение трет-бутил-(1К,4К)-5-(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-4илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата.
Т.пл. 192°С.
МС (Ε8Ι) т/ζ 574,3.
Пример 257. Получение трет-бутил-(1К,4К)-5-[4-(4-{[(4-ацетилфенил)карбамоил]амино}фенил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата.
Т.пл. 202°С.
МС (Ε8Ι) т/ζ 615,3.
Пример 258. Получение 1-(4-{4-[(2-метоксиэтил)амино]-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-
1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 476,54.
Пример 259. Получение 1-{4-[4-{[(18)-2-гидрокси-1-метилэтил]амино}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 476,54.
Пример 260. Получение 1-{4-[4-{[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил)амино}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 476,54.
Пример 261. Получение 1-(4-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил) -3 -пиридин-3 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 490,57.
Пример 262. Получение 1-{4-[4-(трет-бутиламино)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 474,57.
- 43 020317
Пример 263. Получение 4-({[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)N-(пиридин-2-илметил)бензамида.
Т.пл. 296-298°С.
МС (Ε8Ι) т/ζ 298,6.
МСВР: вычисл. для СяНззНА+Н, 596,27283; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 596,2724.
МСВР: вычисл. для С31Н33М9О4+Н+, 596,27283; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, вычисл.) 596,2728.
Пример 264. Получение 1-[4-(4,6-ди-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-
3-(4-пиперазин-1-илфенил)мочевины.
МСВР: вычисл. для С32Н39Н,О3+Н+, 598,32486; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 598,3247.
МСВР: вычисл. для С32Н39Н,О3+Н+, 598,32486; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, вычисл.) 598,3249.
Пример 265. Получение 1-[4-(4,6-ди-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-
3-[4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) фенил] мочевины.
МСВР: вычисл. для С^Н^НА+НХ 612,34051; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 612,3402.
Пример 266. Получение 1-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МСВР: вычисл. для С^Н^^О^Н4 575,30888; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 575,3088.
МСВР: вычисл. для С^Н^^О^Н4 575,30888; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, вычисл.) 575,3089.
Пример 267. Получение 1-(4-{4-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
МСВР: вычисл. для С^Н^О^Н4 492,23538; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 492,2364.
Пример 268. Получение 1-(4-{4-[2,5-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
МСВР: вычисл. для СвН^Д+Н, 507,24628; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 507,2471.
Пример 269. Получение 4-({[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-N-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 638,773.
Пример 270. Получение 1-{4-[(4-бензилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}-3-[4-(4-бутил-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 633,821.
Пример 271. Получение 4-({[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 545,3.
Пример 272. Получение 4-({[4-(4-бутил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида.
МС (Ε8Ι) т/ζ 573,4.
Пример 273. Получение 1-{4-[4-(6-гидрокси-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-6-морфолин-4-ил-
1,3,5-триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 504,551.
Пример 274. Получение 1-(4-{4-[3-(диметиламино)пропил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 462,56.
Пример 275. Получение 1-[4-(4-{3-[(1-метилэтил)амино]пропил}-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил] -3 -пиридин-4 -илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 476,59.
Пример 276. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-пирролидин-1-илпропил)-1,3,5-триазин-2ил] фенил}-3 -пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 488,60.
Пример 277. Получение 1-(4-{4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 517,64.
Пример 278. Получение 1-{4-[4-(3-{[2-(диметиламино)этил]амино}пропил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 505,63.
Пример 279. Получение 1-{4-[4-(3-гидроксипропил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 435,49.
Пример 280. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-оксопропил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3пиридин-4-илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 433,47.
Пример 281. Получение трет-бутил-7-(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-4илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата.
МСВР: вычисл. для ^(^НОз+Н4 604,29904; найдено (Ε8Ι, [М+Н]+, наблюд.) 604,2993.
- 44 020317
Пример 282. Получение 1-{4-[4-(6,8-диокса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
МСВР: вычисл. для С24Н2&Ы8О4+Н+, 491,21498; найдено (ЕЗБ [М+Н]+, наблюд.) 491,2155.
Пример 283. Получение 1-{4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3 -(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 612,759.
Пример 284. Получение 4-[({4-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил] фенил}карбамоил)амино] -Н-[2-(диметиламино)этил] бензамида.
МС (ЕЗЦ т/ζ 572,694.
Пример 285. Получение 1-[4-(4,6-ди-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 625,78.
Пример 286. Получение N-[4-(4,6-ди-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил] пиперазин-1 -карбоксамида.
МС (ЕЗЦ т/ζ 506,61.
Пример 287. Получение 1-[4-(4,6-ди-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]3- [4-(гидроксиметил)фенил]мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 543,63.
Пример 288. Получение 1-[4-(4,6-ди-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-
3- {4-[(метиламино)метил]фенил}мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 556,67.
Пример 289. Получение 1-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-3-[4-(4,6-ди-3-окса-8азабицикло [3.2.1]окт-8-ил-1,3,5 -триазин-2 -ил) фенил] мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 600,73.
Пример 290. Получение 1-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 503,57.
Пример 291. Получение 1-{4-[4-(7-метил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 517,60.
Пример 292. Получение 1-{4-[4-(7-ацетил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 545,61.
Пример 293. Получение 1-(4-{4-[7-(метилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4-илмочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 581,66.
Пример 294. Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6-пропил-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 517,4.
Пример 295. Получение 1-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-3-[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 492,2.
Пример 296. Получение 1-[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 503.
Пример 297. Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-{4-[4-(2-метилпропил)-6-морфолин-
4- ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 530,701.
Пример 298. Получение 1-{4-[(3,3-диметилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-3-[4-(4-этил-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МС (ЕЗЦ т/ζ 544,684.
Пример 299. Получение 4-({[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамида.
МС (ЕЗЦ т/ζ 517,3.
МС (ЕЗЦ т/ζ 259,2.
Пример 300. Получение метил-4-[({4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензоата.
Т.пл. 218°С.
МС (ЕЗЦ т/ζ 477,3.
Пример 301. Получение 4-[({4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензойной кислоты.
МС (ЕЗЦ т/ζ 463,3.
- 45 020317
Пример 302. Получение трет-бутил-(1К,4К)-5-{4-[4-({[4-(1гидроксиэтил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксилата.
МС (Εδ^ т/ζ 617,4.
Пример 303. Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-{4-[4-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МСВР: вычисл. для С;;114\.О;-11'. 612,34051; найдено (Εδ^ [Μ+Η]+, наблюд.) 612,3402.
МСВР: вычисл. для С33Н41^О3+Н+, 612,34051; найдено (Ε8Ε [Μ+Η]+, вычисл.) 612,3405.
Пример 304. Получение 1-{4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-{4[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}мочевины.
МС (Εδφ т/ζ 544,66.
Пример 305. Получение №[2-(диметиламино)этил]-4-[({4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
МС (Εδφ т/ζ 532,65.
Пример 306. Получение №[2-диметиламино)этил]-Ы-метил-4-[({4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин-4ил- 1,3,5-триазин-2-ил] фенил}карбамоил)амино]бензамида.
МС (Εδφ т/ζ 546,68.
Пример 307. Получение №(1-метилазетидин-3-ил)-4-[({4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
МС (Εδφ т/ζ 530,63.
Пример 308. Получение 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-(1метилэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Εδφ т/ζ 572,72.
Пример 309. Получение 4-[({4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]-Н-пиридин-4-илбензамида.
МС (Εδφ т/ζ 538,61.
Пример 310. Получение 4-[({4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил] фенил}карбамоил)амино] -Ы-ииридин-3 -илбензамида.
МС (Εδφ т/ζ 538,61.
Пример 311. Получение №циклобутил-4-[({4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
МС (Εδφ т/ζ 515,62.
Пример 312. Получение 1-{4-[4,6-ди(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]геш'-5-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
МС (Εδφ т/ζ 583,70.
Пример 313. Получение 1-{4-[4,6-ди(18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]геш'-5-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-(4-пиперазин-1-илфенил)мочевины.
МС (Εδφ т/ζ 569,97.
Пример 314. Получение 1-{4-[4,6-ди(1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]геш'-5-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
МС (Εδφ т/ζ 583,70.
Пример 315. Получение 1-(2-фторэтил)-3-{4-[4-{[4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-6-(8-окса3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Εδφ т/ζ 561,6.
Пример 316. Получение 1-циклопропил-3-{4-[4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-6-(8окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Εδφ т/ζ 555,71.
Пример 317. Получение 1-метил-3-{4-[4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Εδφ т/ζ 529,67.
Пример 318. Получение 4-[({4-[4-{[4-(4-метилпилеразин-1-ил)фенил]амино}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
МС (Εδφ т/ζ 634,745.
Пример 319. 1-{4-[4-{[4-(4-меτилиииеразин-1-ил)фенил]амино}-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окτ-3ил) -1,3,5-триазин-2-ил] фенил} -3 -фенилмочевина.
МС (Εδφ т/ζ 591,72.
Пример 320. Получение 1-[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4фенилпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}мочевины.
МС (Εδφ т/ζ 08-301429ΕΜ8.
Пример 321. Получение 4-({[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)-N-(ииридин-4-илметил)бензамида.
МС (Εδφ т/ζ 539,4.
- 46 020317
МС (Е81) т/ζ 270,2.
Пример 322. Получение 1-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-(2-метилпропил)6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 558,711.
Пример 323. Получение 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-(2метилпропил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 586,765.
Пример 324. Получение №[2-(диметиламино)этил]-№метил-4-[({4-[4-(2-метилпропил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
МС (Е81) т/ζ 560,727.
Пример 325. Получение 1-метил-3-(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[(4-пиперазин-1илфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Е81) т/ζ 515,62.
Пример 326. Получение 1-циклопропил-3-(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[(4пиперазин-1-илфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Е81) т/ζ 541,66.
Пример 327. Получение 1-(2-фторэтил)-3-(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[(4пиперазин-1-илфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Е81) т/ζ 547,64.
Пример 328. Получение 1-(2-гидроксиэтил)-3-(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[(4пиперазин-1-илфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевины.
МС (Е81) т/ζ 545,65.
Пример 329. Получение 4-{[(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[(4-пиперазин-1илфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)карбамоил]амино}бензамида.
МС (Е81) т/ζ 620,72.
Пример 330. Получение 1-(4-{4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-[(4-пиперазин-1илфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-фенилмочевины.
МС (Е81) т/ζ 577,69.
Пример 331. Получение 1-метил-3-{4-[4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 529,67.
Пример 332. Получение 1-циклопропил-3-{4-[4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-6-(8окса-3 -азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил) -1,3,5-триазин-2-ил] фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 555,71.
Пример 333. Получение 1-(2-фторэтил)-3-{4-[4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-6-(8окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 561,69.
Пример 334. Получение 4-[({4-[4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
МС (Е81) т/ζ 634,745.
Пример 335. Получение 1-{4-[4-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-фенилмочевины.
МС (Е81) т/ζ 591,72.
Пример 336. Получение 1-(2,3'-бипиридин-4-ил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 566,4.
МСВР: вычисл. для Сз0Нз|М9Оз+Н'. 566,26226; найдено (Е81, [М+Н]+, наблюд.) 566,2623.
Пример 337. Получение 1-{4-[4-(4-метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-{4[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 593,5.
Пример 338. Получение №[2-диметиламино)этил]-№метил-4-[({4-[4-(4-метилфенил)-6-морфолин-
4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
МС (Е81) т/ζ 595,5.
Пример 339. Получение 1-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]фенил}-3-{4-[4-(4-метилфенил)-6морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил] фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 593,4.
Пример 340. Получение 1-{4-[4-(4-метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3пиридин-4-илмочевины.
МС (Е81) т/ζ 468,3.
Пример 341. Получение 1-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]фенил}-3-[4-(4-этил-6-морфолин4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МС (Е81) т/ζ 531,4.
- 47 020317
Пример 342. Получение 4-[({4-[4-(4-метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензойной кислоты.
МС (Ε8Ι) т/ζ 511,4.
Пример 343. Получение 1-{4-[4-(4-метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-[4(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 565,4.
Пример 344. Получение метил-4-[({4-[4-(4-метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензоата.
МС (Ε8Ι) т/ζ 525,4.
Пример 345. Получение 1-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]фенил}-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6фенил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 578,745.
Пример 346. Получение 1-[4-(4-морфолин-4-ил-6-фенил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-пиридин-4илмочевины.
МС (Ε8Ι) т/ζ 454,1.
Получение гидрохлорида (28,5К)-пирролидин-2,5-диилдиметанола.
((28,5К)-1-Бензилпирролидин-2,5-диил)диметанол (2,2 г, 10 ммоль) растворяют в смеси этанол/тетрагидрофуран (200 мл, 1:1) и смесь обрабатывают 10% палладием на угле (250 мг). Суспензию встряхивают при давлении водорода ~345 кПа (50 ф/д2) до тех пор, пока потребление водорода не прекратится. Смесь фильтруют через слой диатомовой земли целита™ с элюированием этанолом. Фильтрат концентрируют досуха и получают названное в заголовке соединение в виде золотистого масла, затвердевающего при длительном хранении.
МС (Ε8+) = 132,2 (М+Н)+.
Получение ((28,5К)-1-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-2,5диил)диметанола.
Суспензию 2,4-дихлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазина (2,2 г, 8,0 ммоль) в ацетоне (40 мл) добавляют при перемешивании магнитной мешалкой в смеси воды со льдом (60 мл). Смесь обрабатывают раствором гидрохлорида (28,5К)-пирролидин-2,5-диилдиметанола (1,0 г, 6,0 ммоль) в смеси ацетон/вода (20 мл, 3:1), а затем суспензией гидрокарбоната натрия (1,0 г, 12 ммоль) в воде (12 мл). После перемешивания в течение 30 мин при 0°С смесь обрабатывают дополнительным количеством гидрохлорида (28,5К)пирролидин-2,5-диилдиметанола (0,26 г, 1,6 ммоль) в воде (3 мл), а затем гидрокарбонатом натрия (0,35 г) в воде (5 мл). Суспензию перемешивают в течение ночи, в то время как она снова приобретает комнатную температуру. Названное в заголовке соединение извлекают фильтрацией на воронке Бюхнера, промывают водой и сушат в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Идентификации соединения масс-спектрометрией достигают анализом продукта реакции ((28,5К)-1-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5триазин-2-ил)пирролидин-2,5-диил)диметанола с избытком морфолина в этаноле.
МС (Ε8+) = 417,2 (М+морфолин - С1)+.
Получение ((28,5К)-1-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2ил)пирролидин-2,5-диил)диметанола.
Суспензию ((28,5К)-1-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-2,5диил)диметанола (0,91 г, 2,5 ммоль) и гидрохлорида 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (0,37 г, 2,5 ммоль) в этаноле (13 мл) обрабатывают триэтиламином (1 мл) и нагревают в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 130°С. Реакционную смесь очищают автоматизированной флэш-хроматографией (метанол/хлороформ) и получают названное в заголовке соединение в виде твердой пены персикового цвета.
МС (Ε8+) = 443,2 (М+Н)+.
Получение 8-(4-((28,5К)-2,5-бис-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-6-(4нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана.
Раствор ((28,5К)-1-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2ил)пирролидин-2,5-диил)диметанола (приблизительно 2,7 ммоль) в дихлорметане (15 мл) последовательно обрабатывают трет-бутилдиметилхлорсиланом (1,0 г, 6,8 ммоль) и имидазолом (0,55 г, 8,1 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем реакцию гасят водой. Водную фазу экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищают автоматизированной флэш-хроматографией (гексан/этилацетат) и получают названный в заголовке материал.
МС (Ε8+) = 671,4 (М+Н)+.
Получение 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((28,5К)-2,5-бис-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилина.
Суспензию палладия на угле (10%, 50 мг) и 8-(4-((28,5К)-2,5-бис-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана (0,55 г, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при подаче водо
- 48 020317 рода из баллона в течение ночи. Смесь фильтруют через слой диатомовой земли целита™ и концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение в виде желтоватокоричневой пены (0,42 г, 80%).
МС (Е8+)=642,4 (М+Н)+.
Пример 347. Получение 1-(4-{4-[(2К,58)-2,5-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-(3-окса-8азабицикло [3.2.1]окт-8 -ил)-1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил) -3 -пиридин-4 -илмочевины.
Раствор 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((28,5К)-2,5-бис-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,16 ммоль) в дихлорметане (4 мл) последовательно обрабатывают триэтиламином (1,6 ммоль, 210 мкл) и раствором трифосгена (24 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (500 мкл). Через 5 мин смесь обрабатывают раствором 4аминопиридина (45 мг, 0,48 ммоль) в теплом тетрагидрофуране. Через 1 ч реакцию гасят метанолом и смесь концентрируют досуха. Сырой остаток обрабатывают насыщенным раствором хлороводорода в метаноле. По завершении десилилирования смесь концентрируют досуха и остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки РРеиотеиех РгоШду с элюированием с градиентом от 5% ацетонитрила/95% 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты до 50% ацетонитрила в течение 25 мин. После концентрирования получают названное в заголовке соединение в виде его соли трифторуксусной кислоты (132 мг).
МС (Е8+) =533,3 (М+Н)+.
Пример 348. Получение 1-(4-{4-[(2К,58)-2,5-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
Раствор 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((28,5К)-2,5-бис-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,16 ммоль) в дихлорметане (4 мл) последовательно обрабатывают триэтиламином (1,6 ммоль, 210 мкл) и раствором трифосгена (24 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (500 мкл). Через 5 мин смесь обрабатывают 4-(4-метилпиперазин-1ил)анилином (61 мг, 0,32 ммоль). Через 1 ч реакцию гасят метанолом и смесь концентрируют досуха. Сырой остаток обрабатывают насыщенным раствором хлороводорода в метаноле. По завершении десилилирования смесь концентрируют досуха и остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки РРеиотеиех РгоШду с элюированием с градиентом от 5% ацетонитрила/95% 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты до 50% ацетонитрила в течение 25 мин. После концентрирования получают названное в заголовке соединение в виде его соли трифторуксусной кислоты (100 мг).
МС (Е8+)=630,4 (М+Н)+.
Пример 349. Получение 1-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МСВР: вычисл. для С25Н27СШ8О3+Н+, 523,19674; найдено (Е81, [М+Н]+, наблюд.) 523,1975.
Пример 350. Получение 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевины.
МС (Е81) т/ζ 614,8.
Пример 351. Получение 1-(4-аминофенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]мочевины.
МС (Е81) т/ζ 477,1.
Пример 352. Получение №[4-({[4-(4,6-ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-Ы2,№-диметилглицинамида.
4-(4,6-Ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилин (50 мг, 0,127. ммоль) растворяют в дихлорметане (1,5 мл) и триэтиламине (0,120 мл) и добавляют к раствору трифосгена (17 мг) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем добавляют №(4-аминофенил)№,№-диметилглицинамид (27 мг, 0,14 ммоль). Смесь очищают ВЭЖХ Сйхои и получают названное в заголовке соединение в виде его соли ТФК (31,8 мг, 35%).
(М+Н) т/ζ 614,3.
Пример 353. Получение №[4-({[4-(4,6-ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2-пирролидин-1-илацетамида.
4-(4,6-Ди-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-1,3,5-триазин-2-ил)анилин (50 мг, 0,127 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,5 мл) и триэтиламине (0,120 мл) и добавляют к раствору трифосгена (17 мг) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем добавляют №(4-аминофенил)-2пирролидин-1-илацетамид (30 мг, 0,14 ммоль). Смесь очищают ВЭЖХ Сйхои и получают названное в заголовке соединение в виде его соли ТФК (63,1 мг, 66%).
(М+Н) т/ζ 640,3.
Пример 354. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(пиперазин-1ил)фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата на второй стадии нуклеофильного ароматического замещения. После образования мочевины с использованием метиламина промежуточное Вос-пиперазинсоединение
- 49 020317 обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 516,3.
Пример 355. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(пиперазин-1ил)фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-циклопропилмочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата на второй стадии нуклеофильного ароматического замещения. После образования мочевины с использованием циклопропиламина промежуточное Воспиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 542,3.
Пример 356. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(пиперазин-1ил)фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(2-фторэтил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата на второй стадии нуклеофильного ароматического замещения. После образования мочевины с использованием 2-фторэтиламина промежуточное Воспиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 548,3.
Пример 357. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(пиперазин-1ил)фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата на второй стадии нуклеофильного ароматического замещения. После образования мочевины с использованием 2-аминоэтанола промежуточное Воспиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 546,3.
Пример 358. Получение 4-(3-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(пиперазин-1ил)фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензамида.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата на второй стадии нуклеофильного ароматического замещения. После образования мочевины с использованием 4-аминобензамида промежуточное Воспиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 621,3.
Пример 359. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-(пиперазин-1ил)фениламино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-фенилмочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата на второй стадии нуклеофильного ароматического замещения. После образования мочевины с использованием анилина промежуточное Вос-пиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 578,3.
Пример 360. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(пиперидин-4-иламино)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4аминопиперидин-1-карбоксилата на второй стадии нуклеофильного ароматического замещения. После образования мочевины с использованием этиламина промежуточное Вос-пиперидинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 453,6.
Пример 361. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(пиперидин-4-иламино)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием Ю-(2-(диметиламино)этил)-Ы1метилбензол-1,4-диамина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 614,3.
Требуемые промежуточные бензол-1,4-диаминсоединения для соединений, перечисленных далее, получают так, как изложено на схеме 4.
Пример 362. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(пиперидин-4-иламино)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 1-(4-аминофенил)-И^диметилпиперидин-4-амина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 640,3.
Получение 1-(4-аминофенил)-И,№диметилпиперидин-4-амина:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 363. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(пиперидин-4-иламино)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием Ю-(2-метоксиэтил)бензол-1,4-диамина на стадии образования мочевины.
- 50 020317 (М+Н) 587,3.
Получение Ы1-(2-метоксиэтил)бензол-1,4-диамина:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 364. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(пиперидин-4-иламино)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 2-(4-аминофениламино)этанола на стадии образования мочевины.
(М+Н) 573,3.
Получение 2-(4-аминофениламино)этанола:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 365. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(пиперидин-4-иламино)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-этилмочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием Ы1-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,4диамина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 626,3.
Получение Ν1-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензол-1,4-диамина:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 366. Получение 1-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминобензил)пиперазин-1-карбоксилата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-пиперидинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 612,3.
Пример 367. Получение 1-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(4-((диметиламино)метил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4((диметиламино)метил)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 571,3.
Пример 368. Получение 1-(4-(аминометил)фенил)-3-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4аминобензилкарбамата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-аминсодержащее соединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 543,3.
Пример 369. Получение 1-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(пирролидин1-илметил)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 597,3.
Пример 370. Получение 1-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(2-(4метилпиперазин-1-ил)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 656,4.
Требуемые промежуточные 4-(алкокси)анилины для соединений, перечисленных далее, получают так, как изложено на схеме 5.
Пример 371. Получение 1-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 627,3.
Получение 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)анилина:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего спирта, как показано на схеме 5.
Пример 372. Получение 1-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 2-(4-аминофенокси)этанола на стадии образования мочевины.
(М+Н) 574,3.
Получение 2-(4-аминофенокси)этанола:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего спирта, как показано на схеме 5.
Пример 373. Получение №(4-(3-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2
- 51 020317 ил)фенил)уреидо)фенил)-2-(диметиламино)ацетамида.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного Ν-(4аминофенил)-2-(диметиламино)ацетамида на стадии образования мочевины.
(М+Н) 614,3.
Пример 374. Получение N-(4-(3-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)уреидо)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного Ν-(4аминофенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида на стадии образования мочевины.
(М+Н) 669,4.
Пример 375. Получение N-(4-(3-(4-(4,6-ди(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил)фенил)уреидо)фенил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамида.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного Ν-(4аминофенил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамида на стадии образования мочевины.
(М+Н) 640,3.
Пример 376. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного пиридин-3амина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 461,2.
Пример 377. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного пиридин-4амина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 461,2.
Пример 378. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 558,3.
Пример 379. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-((4метилпиперазин-1-ил)метил)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 572,3.
Пример 380. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(пиперазин-1-илметил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминобензил)пиперазин-1-карбоксилата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-пиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 558,3.
Пример 381. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-((диметиламино)метил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4((диметиламино)метил)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 517,3.
Пример 382. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(аминометил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4аминобензилкарбамата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-аминосоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 489,3.
Пример 383. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(пирролидин1-илметил)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 543,3.
Пример 384. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 573,3.
- 52 020317
Пример 385. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 547,3.
Получение 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего спирта, как показано на схеме 5.
Пример 386. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 5-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 559,3.
Пример 387. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-аминосоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
(М+Н) 544,3.
Пример 388. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропиламино)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 1-(4-аминофенил)-№,№диметилпиперидин-4-амина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 586,4.
Пример 389. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропил(метил)амино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 572,3.
Пример 390. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропил(метил)амино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(4-((диметиламино)метил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4((диметиламино)метил)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 531,3.
Пример 391. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(изопропил(метил)амино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
(М+Н) 561,3.
Пример 392. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-тиоморфолино-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевины (схема 6).
Стадия 1. Получение 8-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана.
Получают раствор 2,4-дихлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазина (1,25 г, 4,61 ммоль) в ацетоне (20 мл) и смеси воды со льдом (20 мл). К полученному раствору добавляют по каплям в течение 10 мин суспензию гидрохлорида 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (0,655 г, 4,38 ммоль) и бикарбоната натрия (0,775 г, 9,22 ммоль) в ацетоне (15 мл) и воде (15 мл). Полученный желтовато-коричневый раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 18 ч. Светло-коричневую суспензию фильтруют и промывают водой. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-1,5% метанола в метиленхлориде и получают 8-(4-хлор-6(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,89 г, 56%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
(М+Н) 348,1.
Стадия 2. Получение 8-(4-(4-нитрофенил)-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана.
Получают раствор 8-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана (0,450 г, 1,29 ммоль) в ацетоне (5 мл) и воде (10 мл). К полученному раствору добавляют карбонат натрия (0,274 г, 2,59 ммоль), а затем тиоморфолин (0,134 мл, 1,42 ммоль). Полученную светлую желтовато-коричневую суспензию перемешивают при 60°С в течение 2,5 ч. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают водой, сушат в вакууме и получают 8-(4-(4-нитрофенил)-6тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,455 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 53 020317
МСВР 415,1546 (М+Н, вычисл.), 415,1526 (М+Н, наблюд.).
Стадия 3. Получение 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2ил)анилина.
Получают суспензию 8-(4-(4-нитрофенил)-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана (0,418 г, 1,01 ммоль) в пиридине (3 мл) и ДМФА (6 мл). Затем добавляют дигидрат хлорида олова(П) (0,569 г, 2,52 ммоль) и не совсем белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, в течение которых суспензия становится светло-желтой. Суспензию фильтруют, промывая метанолом, и концентрируют. ЖХМС показывает, что реакция не завершена. Сырой продукт растворяют в ДМФА (6 мл) и пиридине (3 мл) и добавляют еще дигидрат хлорида олова(П) (0,569 г, 2,52 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем фильтруют. Выпавшее в осадок вещество промывают метанолом, фильтрат концентрируют и получают 4-(4-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилин (0,195 г, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета.
(Μ+Η) 385,1.
Стадия 4. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевины.
Используют способ получения мочевины с использованием трифосгена и триэтиламина в метиленхлориде, описанный на схеме 1, используя коммерчески доступный пиридин-3-амин в качестве компонента амина. Осуществляют очистку ВЭЖХ (5-95% ацетонитрила в воде в течение 20 мин, буфер 0,05% ТФК, колонка \Уа1егк Лйапйк) и получают 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевину (0,032 г, 63%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
(Μ+Η) 505,2.
Пример 393. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-тиоморфолино-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 6, с использованием коммерчески доступного пиридин-4амина на стадии образования мочевины.
Выход 28 мг (54%); (Μ+Η) 505,2.
Пример 394. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-тиоморфолино-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 6, с использованием коммерчески доступного 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 44 мг (73%); (Μ+Η) 602,3.
Пример 395. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-тиоморфолино-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-((диметиламино)метил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 6, с использованием коммерчески доступного 4((диметиламино)метил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 19 мг (34%); (Μ+Η) 561,3.
Пример 396. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-тиоморфолино-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 6, с использованием 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 35 мг (59%); (Μ+Η) 591,3.
Пример 397. Получение 1-(4-(4,6-бис-((К)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3(пиридин-4-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного пиридин-4амина на стадии образования мочевины.
Выход 44 мг (75%); (Μ+Η) 491,2.
Пример 398. Получение 1-(4-(4,6-бис-((К)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3(пиридин-3-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного пиридин-3амина на стадии образования мочевины.
Выход 46 мг (79%); (Μ+Η) 491,2.
Пример 399. Получение 1-(4-(4,6-бис-((К)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4((диметиламино)метил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 57 мг (81%); (Μ+Η) 588,3.
Пример 400. Получение 1-(4-(4,6-бис-((К)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 5-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина на стадии образования мочевины.
- 54 020317
Выход 56 мг (79%); (М+Н) 589,3.
Пример 401. Получение 1-(4-(4,6-бис-((К)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4((диметиламино)метил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4((диметиламино)метил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 28 мг (43%); (М+Н) 547,3.
Пример 402. Получение 1-(4-(4,6-бис-((К)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(2(диметиламино)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 50 мг (72%); (М+Н) 577,3.
Пример 403. Получение 1-(4-(4,6-бис-((К)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(2(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 41 мг (57%); (М+Н) 603,3.
Пример 404. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины (схема 7).
Стадия 1. Получение 8-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана. Получают так, как показано на схеме 6, описанной в примере 392, стадия 1.
Стадия 2. Получение 8-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3окса-8-азабицикло [3.2.1] октана
В склянку для обработки микроволновым излучением загружают 8-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,440 г, 1,27 ммоль). Затем добавляют толуол (6 мл) и раствор продувают азотом в течение 10 мин. Добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,088 г, 0,076 ммоль) и трибутил(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)станнан (0,567 г, 1,52 ммоль). Склянку плотно закрывают и нагревают при 100°С в течение 40 мин микроволновым излучением. Добавляют еще трибутил(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)станнан (0,283 г, 0,76 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,022 г, 0,019 ммоль) и суспензию нагревают при 110°С микроволновым излучением еще в течение 90 мин. Затем суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит™. Остаток на фильтре промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесями 0-2% метанола в метиленхлориде и получают 8-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]октан (0,430 г, 86%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МСВР 396,1666 (М+Н, вычисл.), 396,1668 (М+Н, набл.).
Стадия 3. Получение 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-
1.3.5- триазин-2-ил)анилина.
Смесь железного порошка (0,071 г, 1,27 ммоль) и уксусной кислоты (2 мл) нагревают при 55°С в течение 15 мин. Затем добавляют воду (2 мл) и масляную баню убирают. Затем к полученному теплому раствору в течение 5 мин добавляют раствор 8-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (0,100 г, 0,253 ммоль) в этилацетате (2 мл). Смесь охлаждают до КТ и перемешивают в течение 16 ч. Смесь экстрагируют этилацетатом путем декантации (4Х) в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор карбоната натрия. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат, концентрируют и получают 4-(4-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилин (0,068 г, 74%), который используют на следующей стадии без очистки.
(М+Н) 366,4.
Стадия 4. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Используют способ образования мочевины с использованием трифосгена и триэтиламина в метиленхлориде, описанный на схеме 1, используя коммерчески доступный пиридин-4-амин в качестве компонента амина. Осуществляют очистку ВЭЖХ (5-95% ацетонитрила в воде в течение 20 мин, буфер 0,05% ТФК, колонка Ла1сг5 Λΐίαηΐίδ) и получают 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3,6дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевину (0,034 г, 75%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
(М+Н) 486,2.
Пример 405. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 44 мг (82%); (М+Н) 583,3.
Пример 406. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4
- 55 020317 ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, характерный синтез описан ниже.
Получение 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)анилина.
Получают раствор 8-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса8-азабицикло[3.2.1]октана (полученного так, как описано в примере Ό1Κ-51, стадия 2) (0,260 г, 0,658 ммоль) в этилацетате (5 мл), метаноле (5 мл) и метиленхлориде (2 мл, добавляют из-за плохой растворимости 8М в смеси ЕА/метанол) и добавляют 10% палладий на угле (0,078 г, 30 мас.%). Колбу продувают водородом (из баллона) и смесь перемешивают при положительном давлении водорода в течение 16 ч. Добавляют еще палладий на угле (0,039 г), суспензию продувают водородом (из баллона) и смесь перемешивают еще в течение 3 ч. Колбу продувают водородом и смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Суспензию фильтруют через целит™, остаток на фильтре промывают этилацетатом, фильтрат концентрируют и получают 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)анилин (0,220 г, 91%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
МСВР 368,2080 (М+Н, вычисл.), 368,2085 (М+Н, набл.).
Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Используют способ образования мочевины с использованием трифосгена и триэтиламина в метиленхлориде, описанный на схеме 1, используя коммерчески доступный пиридин-4-амин в качестве компонента амина. Осуществляют очистку ВЭЖХ (5-95% ацетонитрила в воде в течение 20 мин, буфер 0,05% ТФК, колонка \Уа1сгз Αΐΐαηΐίδ) и получают 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевину (0,0461 г, 82%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
(М+Н) 488,2.
Пример 407. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 54 мг (79%); (М+Н) 585,3.
Пример 408. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 49 мг (73%); (М+Н) 572,3.
Пример 409. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-((диметиламино)метил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного 4((диметиламино)метил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 21 мг (33%); (М+Н) 544,3.
Пример 410. Получение 1-(4-(4-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-6-((Я)-3метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного пиридин-4амина на стадии образования мочевины.
Выход 45 мг (70%); (М+Н) 489,2.
Пример 411. Получение 1-(4-(4-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-6-((Я)-3метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного пиридин-3амина на стадии образования мочевины.
Выход 60 мг (95%); (М+Н) 489,2.
Пример 412. Получение 1-(4-(4-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-6-((Я)-3метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 69 мг (90%); (М+Н) 586,3.
Пример 413. Получение 1-(4-(4-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-6-((Я)-3метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-((4метилпиперазин-1-ил)метил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 73 мг (94%); (М+Н) 600,3.
Пример 414. Получение 1-(4-(4-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-6-((Я)-3метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(пирролидин- 56 020317
1-илметил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 56 мг (75%); (М+Н) 571,3.
Пример 415. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((К)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного пиридин-3амина на стадии образования мочевины.
Выход 44 мг (66%); (М+Н) 503,2.
Пример 416. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((К)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного пиридин-4амина на стадии образования мочевины.
Выход 35 мг (53%); (М+Н) 503,2.
Пример 417. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((К)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 58 мг (62%); (М+Н) 600,3.
Пример 418. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((К)-3-метилморфолино)1,3,5 -триазин-2 -ил) фенил) -3-(4 -(пирролидин-1 -илметил) фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(пирролидин1-илметил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 41 мг (45%); (М+Н) 585,5.
Пример 419. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((К)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 43 мг (47%); (М+Н) 589,3.
Пример 420. Получение (К)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного пиридин-3амина на стадии образования мочевины.
Выход 45 мг (77%); (М+Н) 476,2.
Пример 421. Получение (К)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного 4-(4метилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 53 мг (75%); (М+Н) 573,3.
Пример 422. Получение (К)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-4-(4аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-пиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
Выход 63 мг (90%); (М+Н) 559,3.
Пример 423. Получение 1-(4-(4-((К)-3-метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-((8)-3 -метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием (8)-трет-бутил-4-(4-аминофенил)-3метилпиперазин-1-карбоксилата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-пиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
Выход 60 мг (71%); (М+Н) 573,3.
Получение (8)-трет-бутил-4-(4-аминофенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 424. Получение 1-(4-(4-((К)-3-метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-((К)-3 -метилпиперазин-1 -ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием (К)-трет-бутил-4-(4-аминофенил)-3метилпиперазин-1-карбоксилата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-пиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
Выход 68 мг (90%); (М+Н) 573,3.
Получение (К)-трет-бутил-4-(4-аминофенил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 425. Получение 1-(4-((3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)-3-(4-(4-((К)-3метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины.
- 57 020317
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием (3,5-цис)-трет-бутил-4-(4-аминофенил)-
3.5- диметилпиперазин-1-карбоксилата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-пиперазинсоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
Выход 67 мг (77%);
(М+Н) 587,3.
Получение (3,5-цис)-трет-бутил-4-(4-аминофенил)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата: получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 426. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-сульфоксиморфолино-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 6. Получают раствор 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан8-ил)-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины (0,020 г, 0,033 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (0,5 мл) и добавляют оксон (0,020 г, 0,033 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и концентрируют, затем остаток очищают ВЭЖХ (5-95% ацетонитрила в воде в течение 20 мин, буфер 0,05% ТФК, колонка \Уа1сгз АПапНь) и получают соль ТФК сульфоксида 1-(4-(4-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-сульфоксиморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины (0,0029 г, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
(М+Н) 618,4.
Пример 427. Получение (К)-1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 34 мг (51%); (М+Н) 562,3.
Пример 428. Получение (К)-1-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного 4-(4этилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 66 мг (93%); (М+Н) 587,3.
Пример 429. Получение (К)-1-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил-3-(4-(4-(3-метилморфолино)6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 66 мг (91%); (М+Н) 601,4.
Получение 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)анилина:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 430. Получение (К)-1-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил-3-(4-(4-(3метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием 1-(4-аминофенил)-^№ диметилпиперидин-4-амина на стадии образования мочевины.
Выход 69 мг (95%); (М+Н) 601,4.
Пример 431. Получение (К)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием (4-аминофенил)(4-метилпиперазин-1ил)метанона на стадии образования мочевины.
Выход 38 мг (52%); (М+Н) 601,3.
Промежуточные (4-аминофенил)(пиперазин-1-ил)метаноны, полученные так, как показано на схеме 8, используют для получения соединений, следующих далее.
Пример 432. Получение (К)-1-(4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил)-3-(4-(4-(3метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием (4-аминофенил)(4-изопропилпиперазин1-ил)метанона на стадии образования мочевины.
Выход 68 мг (89%); (М+Н) 629,3.
Получение (4-аминофенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона:
получают из 4-нитробензоилхлорида и соответствующего амина, как показано на схеме 8.
Пример 433. Получение (К)-1-(4-(4-(3-метилморфолино)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного 6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина на стадии образования мочевины.
Выход 69 мг (99%); (М+Н) 574,3.
Пример 434. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4
- 58 020317 ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного 4-(4этилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 32 мг (43%); (Μ+Η) 599,3.
Пример 435. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 51 мг (66%); (Μ+Η) 613,4.
Пример 436. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием 4-(4-циклопропилпиперазин-1ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 11 мг (14%); (Μ+Η) 611,3.
Получение 4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)анилина:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 437. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием 1-(4-аминофенил)-№№ диметилпиперидин-4-амина на стадии образования мочевины.
Выход 28 мг (36%); (Μ+Η) 613,4.
Пример 438. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием (4-аминофенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона на стадии образования мочевины.
Выход 36 мг (46%); (Μ+Η) 613,3.
Пример 439. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием (4-аминофенил)(4-изопропилпиперазин-
1-ил)метанона на стадии образования мочевины.
Выход 41 мг (50%); (Μ+Η) 641,3.
Следующие соединения 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((К)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-мочевины получают так, как показано на схеме 9.
Пример 440. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((К)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Стадия 1. Получение (К)-4-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-метилморфолина.
Получают раствор 2,4-дихлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазина (1,25 г, 4,61 ммоль) и бикарбоната натрия (0,775 г, 9,22 ммоль) в ацетоне (20 мл) и смеси воды со льдом (20 мл). К полученному раствору добавляют по каплям в течение 5 мин (К)-3-метилморфолин (0,466 г, 4,61 ммоль). Полученный желтовато-коричневый раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 18 ч. Светло-коричневую суспензию фильтруют, промывают водой и получают (К)-4-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-метилморфолин (1,40 г, 90%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
МСВР 336,0857 (М+Н, вычисл.), 336,0845 (М+Н, наблюд.).
Стадия 2. Получение 8-(4-((К)-3-метилморфолино)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана.
Получают раствор (К)-4-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-метилморфолина (0,94 г, 2,80 ммоль) в ацетоне (10 мл) и смеси воды со льдом (10 мл). К полученному раствору добавляют по каплям в течение 10 мин суспензию гидрохлорида 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (0,419 г, 2,80 ммоль) и бикарбоната натрия (0,470 г, 5,60 ммоль) в ацетоне (10 мл) и воде (10 мл). Полученный желтоватокоричневый раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 3 ч. Светло-коричневую суспензию фильтруют, промывают водой и получают 8(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,964 г, 83%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
МСВР 413,1931 (М+Н, вычисл.), 413,1936 (М+Н, наблюд.).
Стадия 3. Получение 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((К)-3-метилморфолино)-1,3,5триазин-2-ил)анилина.
Получают раствор 8-(4-((К)-3-метилморфолино)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]октана (0,915 г, 2,22 ммоль) в этилацетате (10 мл), метаноле (10 мл) и метиленхлориде (5 мл, добавляют из-за плохой растворимости 8Μ в смеси ЕА/метанол) и добавляют 10% палладий на угле (0,270 г, 30 мас.%). Колбу продувают водородом (из баллона) и смесь перемешивают при положительном давлении водорода в течение 16 ч. Суспензию фильтруют через целит™, остаток на фильтре
- 59 020317 промывают этилацетатом, фильтрат концентрируют и получают 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)-6-((Я)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)анилин (0,587 г, 69%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
(М+Н) 383,3.
Стадия 4. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((Я)-3-метилморфолино)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-(4-этилпиперазин-1 -ил)фенил)мочевины.
Используют способ образования мочевины с использованием трифосгена и триэтиламина в метиленхлориде, описанный на схеме 1, используя коммерчески доступный 4-(4-этилпиперазин-1-ил)анилин в качестве компонента амина. Осуществляют очистку ВЭЖХ (5-95% ацетонитрила в воде в течение 20 мин, буфер 0,05% ТФК, колонка Аа!ег§ Λΐΐαηΐίδ) и получают 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)-6-((Я)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)мочевину (0,0761 г, 95%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
(М+Н) 614,3.
Пример 441. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((Я)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 9, с использованием 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 82 мг (100%); (М+Н) 628,4.
Пример 442. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((Я)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 9, с использованием 4-(4-циклопропилпиперазин-1ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 32 мг (39%); (М+Н) 626,3.
Пример 443. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((Я)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 9, с использованием 1-(4-аминофенил)-N,Nдиметилпиперидин-4-амина на стадии образования мочевины.
Выход 77 мг (93%); (М+Н) 628,4.
Пример 444. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((Я)-3-метилморфолино)-
1.3.5- триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 9, с использованием (4-аминофенил)(4-метилпиперазин-1ил)метанона на стадии образования мочевины.
Выход 43 мг (52%); (М+Н) 628,3.
Пример 445. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((Я)-3-метилморфолино)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-(4-изопропилпиперазин-1 -карбонил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 9, с использованием (4-аминофенил)(4-изопропилпиперазин1-ил)метанона на стадии образования мочевины.
Выход 72 мг (84%); (М+Н) 656,4.
Пример 446. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((Я)-3-метилморфолино)-
1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3 -(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 9, с использованием коммерчески доступного 6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амина на стадии образования мочевины.
Выход 74 мг (94%); (М+Н) 601,3.
Пример 447. Получение 1-(4-(4,6-бис-((Я)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4этилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(4этилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 80 мг (99%); (М+Н) 602,3.
Пример 448. Получение 1-(4-(4,6-бис-((Я)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4изопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 74 мг (88%); (М+Н) 616,4.
Пример 449. Получение 1-(4-(4,6-бис-((Я)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 1-(4аминофенил)-N,N-диметилпиперидин-4-амина на стадии образования мочевины.
Выход 80 мг (96%); (М+Н) 616,4.
Пример 450. Получение 1-(4-(4,6-бис-((Я)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4метилпиперазин-1-карбонил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием (4-аминофенил)(4-метилпиперазин-1ил)метанона на стадии образования мочевины.
- 60 020317
Выход 79 мг (95%); (М+Н) 616,3.
Пример 451. Получение 1-(4-(4,6-бис-((Я)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(4изопропилпиперазин-1-карбонил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием (4-аминофенил)(4-изопропилпиперазин1-ил)метанона на стадии образования мочевины.
Выход 18 мг (20%); (М+Н) 644,4.
Пример 452. Получение 4-(3-(4-(4,6-бис-((Я)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2ил^енил^реидоУХ^диметилбензамида.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-амино-N,Nдиметилбензамида на стадии образования мочевины.
Выход 43 мг (57%); (М+Н) 561,3.
Пример 453. Получение 1-(4-(4,6-бис-((Я)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4(пирролидин-1-илметил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием коммерчески доступного 4-(пирролидин1-илметил)анилина на стадии образования мочевины.
Выход 61 мг (79%); (М+Н) 573,3.
Пример 454. Получение 4-(3-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)бензамида.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного 4аминобензамида на стадии образования мочевины.
Выход 22 мг (21%); (М+Н) 530,2.
Пример 455. Получение 4-(3-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)-N,N-диметилбензамида.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием коммерчески доступного 4-амино-N,Nдиметилбензамида на стадии образования мочевины.
Выход 22 мг (21%); (М+Н) 558,3.
Пример 456. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3 -(4-пирролидин-1 -карбонил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием (4-аминофенил)(пирролидин-1ил)метанона на стадии образования мочевины.
Выход 41 мг (36%); (М+Н) 584,3.
Получение (4-аминофенил)(пирролидин-1-ил)метанона:
получают из 4-нитробензоилхлорида и соответствующего амина, как показано на схеме 8.
Пример 457. Получение 4-(3-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамида.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием 4-амино-Ы-(2(диметиламино)этил)бензамида на стадии образования мочевины.
Выход 36 мг (32%); (М+Н) 601,3.
Получение 4-амино-N-(2-(диметиламино)этил)бензамида:
получают из 4-нитробензоилхлорида и соответствующего амина, как показано на схеме 8.
Пример 458. Получение 4-(3-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)-N-(2-(метиламино)этил)бензамида.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием трет-бутил-2-(4аминобензамидо)этил(метил)карбамата на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное Вос-аминосоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
Выход 25 мг (22%); (М+Н) 587,3.
Получение трет-бутил-2-(4-аминобензамидо)этил(метил)карбамата:
получают из 4-нитробензоилхлорида и соответствующего амина как показано на схеме 8.
Пример 459. Получение 4-(3-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уреидо)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилбензамида.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием 4-амино-N-(2-(диметиламино)этил)-Nметилбензамида на стадии образования мочевины.
Выход 10 мг (9%); (М+Н) 615,3.
Получение 4-амино-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилбензамида:
получают из 4-нитробензоилхлорида и соответствующего амина, как показано на схеме 8.
Пример 460. Получение 1-(4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 7, с использованием (4-аминофенил)(морфолино)метанона на стадии образования мочевины.
Выход 25 мг (21%); (М+Н) 600,3.
Получение (4-аминофенил)(морфолино)метанона:
- 61 020317 получают из 4-нитробензоилхлорида и соответствующего амина, как показано на схеме 8.
Пример 461. Получение 1-(4-(2-аминоэтиламино)фенил)-3-(4-(4,6-ди(3-окса-8азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)мочевины.
Получают так, как показано на схеме 1, с использованием ди-Вос-защищенного Ν1-(2аминоэтил)бензол-1,4-диамина на стадии образования мочевины. После образования мочевины промежуточное ди-Вос-аминосоединение обрабатывают ТФК и получают названное в заголовке соединение.
Выход х мг (х%); МСВР 572,3092 (М+Н, вычисл.), 572,3098 (М+Н, наблюд.).
Получение ди-Вос-защищенного №-(2-аминоэтил)бензол-1,4-диамина:
получают из 4-фторнитробензола и соответствующего амина, как показано на схеме 4.
Пример 462. Получение 4-({[4-(4-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамида.
Стадия 1. Получение фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамата.
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (25,0 г, 114 ммоль) и пиридина (4 мл, 57 ммоль) в сухом дихлорметане (250 мл) при -10°С добавляют по каплям фенилхлорформиат (12 мл, 114 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают водой (2x70 мл). Органический слой сушат над безводным №28О4, концентрируют и получают сырой продукт реакции. Затем сырой продукт растворяют в диэтиловом эфире (15 мл), обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин и затем добавляют пентан (30 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают пентаном и получают фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбамат (26 г, выход 88%).
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,8 (д, 2Н), 7,5 (д, 2Н), 7,4 (м, 2Н), 7,2 (м, 3Н), 7,0 (с, 1Н), 1,3 (с, 12Н). Стадия 2. Получение 1-метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевины. Смесь фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамата (26 г, 75,6 ммоль) и 2,0 М раствора метиламина в ТГФ (265 мл, 530 ммоль) в 150 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем из реакционной смеси отгоняют избыток растворителя; остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 5-60% этилацетата в петролейном эфире и получают 1-метил-3-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевину (20 г, выход 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,7 (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 6,7 (с, 1Н), 5,0 (с, 1Н), 2,8 (с, 3Н), 1,2 (с, 12Н).
Стадия 3. Получение 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолина.
К раствору хлорангидрида циануровой кислоты (20 г, 108 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляют морфолин (9,5 мл, 108 ммоль) и перемешивают при -5°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным Να28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире и получают 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин (10 г, выход 39%).
Стадия 4. Получение 1-(4-(4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины.
Смесь соединения 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолина (10 г, 42,7 ммоль), Рб(РРй3)4 (2,46 г, 2,1 ммоль), 1-метил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины (11,7 г, 42,4 ммоль) и 1н. раствора №2СО3 (168 мл, 168 ммоль) в дегазированном 1,2-диметоксиэтане (400 мл) нагревают при 65°С в течение 8 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь фильтруют, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой и рассолом, сушат над безводным Να28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с использованием в качестве элюента 20-60% этилацетата в петролейном эфире. Получают 1-(4-(4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевину (5,0 г, выход 34%).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,4 (уш, 1Н), 8,2 (д, 2Н), 7,6 (д, 2Н), 6,6 (уш, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,8 (м, 6Н), 2,8 (с, 3Н).
Стадия 5. Получение 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3метилмочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 4, с использованием 1-(4-(4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины и 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина.
Выход 2 г, 45%.
Стадия 6. Получение фенил-4-карбамоилфенилкарбамата.
К раствору 4-аминобензамида (5,0 г, 38,7 ммоль) и пиридина (2,9 г, 36,7 ммоль) в сухом СН2С12 (100 мл) при -10°С добавляют по каплям фенилхлорформиат (6,9 мл, 44,1 ммоль) и смесь перемешивают при 10°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 (100 мл) и промывают водой (2x70 мл). Органический слой сушат над безводным Να28Ο4,
- 62 020317 концентрируют и получают сырой продукт реакции. Сырой продукт растворяют в диэтиловом эфире (15 мл), обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин и затем добавляют пентан (30 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают пентаном и получают фенил-4-карбамоилфенилкарбамат (7,2 г, выход 77%).
Стадия 7. Получение 4-({[4-(4-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-
2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензамида.
К раствору 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины (0,6 г, 1,5 ммоль) и триэтиламина (4-5 мл) в сухом ДМФА (10 мл) при комнатной температуре добавляют фенил-4-карбамоилфенилкарбамат (1,15 г, 4,5 ммоль) и смесь нагревают при 90°С в течение 10 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасят смесью воды со льдом, полученное твердое вещество отфильтровывают и получают сырой продукт. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ и получают 4-({[4-(4-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид (45 мг, выход 5,3%).
Пример 463. Получение 1-{4-[4-(3,5-диметилморфолин-4-ил)-6-{4[(метилкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-3-илмочевины.
Стадия 1. Получение 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-3,5-диметилморфолина.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 3, с использованием хлорангидрида циануровой кислоты и 3,5-диметилморфолина.
Выход 5 г, 35%.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 4,6 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 1,2 (д, 6Н).
Стадия 2. Получение 1-(4-(4-хлор-6-(3,5-диметилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3метилмочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 4, с использованием 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-3,5-диметилморфолина и 1-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины.
Выход 1,15 г, 16%.
Стадия 3. Получение 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-(3,5-диметилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-
3- метилмочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 4, с использованием 1-(4-(4-хлор-6-(3,5-диметилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины и 4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)анилина.
Выход 2 г, 86%.
Стадия 4. Получение пиридин-3-илкарбамата.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 6, с использованием 3-аминопиридина и фенилхлорформиата.
Выход 7 г, 62%.
Стадия 5. Получение 1-{4-[4-(3,5-диметилморфолин-4-ил)-6-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}1,3,5 -триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-3 -илмочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-(3,5-диметилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины и фенил-пиридин-3-илкарбамата.
Выход 77 мг, 6%.
Пример 464. Получение 4-[({4-[4-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
Стадия 1. Получение 3-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 3, с использованием хлорангидрида циануровой кислоты и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1] октана.
Выход 10 г, 47%.
Стадия 2. Получение 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2ил)фенил)-3-метилмочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 4, с использованием 3-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана и 1-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины.
Выход 5 г, 29%.
Стадия 3. Получение 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 4, с использованием 1-(4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3метилмочевины и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)анилина.
Выход 2,8 г, 49%.
Стадия 4. Получение 4-[({4-[4-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
- 63 020317
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3метилмочевины и фенил-4-карбамоилфенилкарбамата.
Выход 90 мг, 13%.
Пример 465. Получение 3-[({4-[4-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)-1,3,5 -триазин-2-ил] фенил} карбамоил)амино] бензамида.
Стадия 1. Получение фенил-3-карбамоилфенилкарбамата.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 6, с использованием 3-аминобензамида и фенилхлорформиата.
Выход 7 г, 74%.
Стадия 2. Получение 3-[({4-[4-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамида.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3метилмочевины и фенил-3-карбамоилфенилкарбамата.
Выход 90 мг, 13%.
Пример 466. Получение 3-({[4-(4-{4-[(метилкарбамоил)амино]фенил}-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамида.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины и фенил-3карбамоилфенилкарбамата.
Выход 51 мг, 4%.
Пример 467. Получение 1-метил-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-3илкарбамоил)амино] фенил} -1,3,5 -триазин-2-ил)фенил] мочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины и фенилпиридин-3-илкарбамата.
Выход 77 мг, 6%.
Пример 468. Получение 1-метил-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-4илкарбамоил)амино] фенил} -1,3,5 -триазин-2-ил)фенил] мочевины.
Стадия 1. Получение фенил-пиридин-3-илкарбамата.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 6, с использованием 4-аминопиридина и фенилхлорформиата.
Выход 6 г, 534%.
Стадия 2. Получение 1-метил-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-4-илкарбамоил)амино]фенил}1,3,5 -триазин-2 -ил) фенил] мочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины и фенилпиридин-4-илкарбамата.
Выход 75 мг, 3,9%.
Пример 469. Получение 3-[({4-[4-(3,5-диметилморфолин-4-ил)-6-{4[(метилкарбамоил)амино] фенил} -1,3,5 -триазин-2-ил] фенил} карбамоил)амино] бензамида.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-(3,5-диметилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины и фенил-3 -карбамоилфенилкарбамата.
Выход 56 мг, 4,1%.
Пример 470. Получение 4-[({4-[4-(3,5-диметилморфолин-4-ил)-6-{4[(метилкарбамоил)амино] фенил} -1,3,5 -триазин-2-ил] фенил} карбамоил)амино] бензамида.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-(3,5-диметилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины и фенил-4-карбамоилфенилкарбамата.
Выход 70 мг, 12,8%.
Пример 471. Получение 1-метил-3-{4-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-{4-[(пиридин-4илкарбамоил)амино] фенил}-1,3,5-триазин-2-ил] фенил}мочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3метилмочевины и фенил-пиридин-4-илкарбамата.
Выход 51 мг, 4%.
Пример 472. Получение 1-{4-[4-(3,5-диметилморфолин-4-ил)-6-{4[(метилкарбамоил)амино] фенил} -1,3,5 -триазин-2-ил] фенил} -3 -пиридин-4 -илмочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 462, стадия 7, с использованием 1-(4-(4-(4-аминофенил)-6-(3,5-диметилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)-3-метилмочевины
- 64 020317 и фенил-пиридин-4-илкарбамата.
Выход 15 мг, 0,8%.
Пример 474. Получение №[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-4,5-дигидро-1Нимидазол-2-амина.
Смесь 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (40 мг, 0,12 ммоль), имидазолидин-2-тиона (15 мг, 0,15 ммоль) и хлорида ртути(П) (40 мг, 0,15 ммоль) в 2 мл ДМФА перемешивают при 140°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит™. Фильтрат концентрируют, остаток очищают хроматографией с обращенной фазой и получают №[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-амин (9,0 г, выход 22%).
ВЭЖХ: Ш=1,74 мин; МС 411 [Μ+Η].
Пример 475. Получение 2,4-диморфолин-4-ил-6-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-1,3,5-триазина.
Стадия 1. Получение 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрила.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 473, стадия 2, с использованием 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолина и 4-цианофенилбороновой кислоты.
Выход 86 мг, 50%; ВЭЖХ: К1=2,60 мин; МС 353 [Μ+Η].
Стадия 2. Получение 2,4-диморфолин-4-ил-6-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-1,3,5-триазина.
Смесь 4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)бензонитрила (11 мг, 0,031 ммоль), азида натрия (5,5 мг, 0,085 ммоль) и гидрохлорида триэтиламина (6,0 мг, 0,043 ммоль) в 2 мл ДМФА перемешивают при 120°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и очищают хроматографией с обращенной фазой и получают 2,4-диморфолин-4-ил-6-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-1,3,5триазин.
Выход 12 мг, 97%; ВЭЖХ: К1=2,09 мин; МС 394 [Μ+Η].
Пример 476. Получение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-метилмочевины. Стадия 1. Получение 1-метил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины.
Смесь 2-(4-изоцианатофенил)-4,4,5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (750 мг, 3,06 ммоль) и 2,0 М раствора метиламина в ТГФ (2,3 мл, 4,60 ммоль) в 50 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и получают 1-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевину (выход 760 мг, 90%).
К1=2,21 мин; 277 [Μ+Η].
Стадия 2. Плучение 1-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-метилмочевины.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 473, стадия 2, с использованием 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолина и 1-метил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины.
Выход 13 мг, 11%; ВЭЖХ: К1=1,98 мин; МС 400 [Μ+Η].
Пример 477. Получение 2-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-Н-пиридин-3илацетамида.
Стадия 1. Получение 2-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уксусной кислоты.
Смесь 4,4'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)диморфолина (285 мг, 1,0 ммоль), 2-(4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил)уксусной кислоты (315 мг, 1,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (58 мг, 0,05 ммоль) в 2 М водном растворе карбоната натрия (3 мл, 8 ммоль) и 20 мл ΌΜΕ перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и экстрагируют 1н. раствором №1ОН (50 мл, три раза). Объединенные водные слои нейтрализуют до рН 6. Затем водный раствор экстрагируют этилацетатом (50 мл, три раза). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором карбоната натрия и рассолом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и получают 2-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5триазин-2-ил)фенил)уксусную кислоту (68 мг, выход 18%).
ВЭЖХ: К1=2,04 мин; МС 386 [Μ+Η].
Стадия 2. Получение 2-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-Н-пиридин-3илацетамида.
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре примера 473, стадия 3, с использованием 2-(4-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)фенил)уксусной кислоты и 3-аминопиридина.
Выход 21 мг, 44%; ВЭЖХ: К1=1,91 мин; МС 462 [Μ+Η].
Получение ((28,5К)-1-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2ил)пирролидин-2,5-диил)диметанола.
Суспензию ((28,5К)-1-(4-хлор-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-2,5диил)диметанола (1,3 г, 2,7 ммоль) и гидрохлорида 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (0,51 г, 3,4 ммоль) в этаноле (15 мл) обрабатывают триэтиламином (1,35 мл, 10 ммоль) и быстро нагревают феном до образования флегмы. Реакционную смесь очищают автоматизированной флэш-хроматографией (метанол/хлороформ) и получают названное в заголовке соединение в виде твердой пены персикового цвета.
МС (Εδ+)=443,2 (Μ+Η)+.
Получение 4-(4-((28,5К)-2,5-бис-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-6-(4
- 65 020317 нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана.
Ρаствор ((28,5К)-1-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2ил)пирролидин-2,5-диил)диметанола (1,5 г, 3,4 ммоль) в дихлорметане (15 мл) последовательно обрабатывают трет-бутилдиметилхлорсиланом (1,3 г, 8,5 ммоль) и имидазолом (0,69 г, 10 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем реакцию гасят водой. Водную фазу экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Сырой остаток (твердое вещество персикового цвета) передают на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС (Ε8+)=671,4 (М+Н)+.
Получение 4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-((28,5К)-2,5-бис-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилина.
Суспензию палладия на угле (10%, 100 мг) и неочищенного 3-(4-((28,5К)-2,5-бис-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-6-(4-нитрофенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-8-окса-3азабицикло[3.2.1]октана (3,4 ммоль максимум) в тетрагидрофуране (30 мл) встряхивают в течение 8 ч при давлении водорода ~345 кПа (50 ф/д2). Смесь фильтруют через слой диатомовой земли целита™ и концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение в виде оранжевой пены.
МС (Ε8+)=642,4 (М+Н)+.
Пример 667. Получение 1-(4-{4-[(2К,58)-2,5-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-(8-окса-3азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил)-1,3,5 -триазин-2 -ил} фенил) -3 -пиридин-4 -илмочевины.
Ρаствор 4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-((28,5К)-2,5-бис-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,24 г, 0,37 ммоль) в дихлорметане (5 мл) последовательно обрабатывают триэтиламином (500 мкл) и раствором трифосгена (56 мг) в дихлорметане (1 мл). Через 5 мин смесь обрабатывают раствором 4-аминопиридина (70 мг) в теплом тетрагидрофуране. Через 1 ч реакцию гасят метанолом и смесь концентрируют досуха. Половину сырого остатка обрабатывают насыщенным раствором хлороводорода в метаноле. По завершении десилилирования смесь концентрируют досуха и остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки Ρίκποιικικχ ΡΐΌ6ί§\' при элюировании с градиентом от смеси 0,5% ацетонитрила/95% 0,1% водной трифторуксусной кислоты до 50% ацетонитрила в течение 25 мин. После концентрирования получают названное в заголовке соединение в виде его соли трифторуксусной кислоты (75 мг).
МС (Ε8+)=533,3 (М+Н)+.
Пример 668. Получение 1-(4-{4-[(2К,58)-2,5-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
Ρаствор 4-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-((28,5К)-2,5-бис-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (0,25 г, 0,39 ммоль) в дихлорметане (5 мл) последовательно обрабатывают триэтиламином (500 мкл) и раствором трифосгена (56 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Через 5 мин смесь обрабатывают 4-(4-метилпиперазин-1ил)анилином (150 мг). Через 1 ч реакцию гасят метанолом и смесь концентрируют досуха. Сырой остаток обрабатывают насыщенным раствором хлороводорода в метаноле. По завершении десилилирования смесь концентрируют досуха и остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки Ρίκποιικί'κχ Сетил, при элюировании с градиентом от смеси 0,5% ацетонитрила/55% 0,1% водной трифторуксусной кислоты до 50% ацетонитрила в течение 15 мин. После концентрирования получают названное в заголовке соединение в виде его соли трифторуксусной кислоты (130 мг).
МС (Ε8+)=630,4 (М+Н)+.
Пример 823. Получение 1-[4-(4,6-ди-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевины.
К раствору хлорангидрида циануровой кислоты (0,368 г, 2 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют 3,7диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан.НСО2Н (0,718 г, 4,1 ммоль) и затем добавляют Εΐ3Ν (0,98 мл, 7 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч и затем разбавляют СН2С12. Органическую фазу промывают 1н. соляной кислотой (3Х) и сушат над Мд§О4. Ρастворитель удаляют в вакууме и получают 9,9'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)-бис-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан) в виде твердого вещества белого цвета (0,15 г, выход 95%).
В 10-мл склянку загружают 9,9'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(3,7-диокса-9азабицикло[3.3.1]нонан) (150 мг, 0,406 ммоль), пинаколовый эфир 4-аминофенилбороновой кислоты (133 мг, 0,61 ммоль), Ρ6(ΡΡ1ι3),4 (10 мг), толуол (1 мл), ΕΐΟН (1 мл) и 2 М водный раствор №а2СО3 (0,305 мл). Полученную смесь нагревают при 120°С в течение 20 мин в микроволновой печи. Ρеакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Водную фазу экстрагируют ΕΐΟАс и объединенные органические фазы сушат (Мд§О4). Ρастворитель удаляют при пониженном давлении, остаток подвергают разделению ВЭЖХ и получают 4-(4,6-ди(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилин в виде твердого вещества белого цвета (120 мг).
- 66 020317
К раствору 4-(4,6-ди(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)анилина (120 мг, 0,281 ммоль) в СН2С12 добавляют Е13Ы (0,237 мл, 1,69 ммоль) и трифосген (42 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляют 4-(4-метилпиперазин-1ил)анилин (107 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют, остаток подвергают разделению ВЭЖХ и получают названное в заголовке соединение (1-соль ТФК).
МС (Е81) т/ζ 644,3306.
Получение (68)-трет-бутил-6-гидрокси-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (схема 10).
Стадия 1. Синтезируют (2К',58')-1-трет-бутил-2,5-диметил-1Н-пиррол-1,2,5(2Н,5Н)-трикарбоксилат (цис-диэфир), следуя процедуре, описанной в литературе: Огдашс ЬеНегх, 2004, 6(18), 3055-8.
Стадия 2. Восстановление цис-диэфира до (2К',58')-трет-бутил-2,5-бис-(гидроксиметил)-2,5дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (цис-диол).
К раствору (2К',58')-1-трет-бутил-2,5-диметил-1Н-пиррол-1,2,5(2Н,5Н)-трикарбоксилата (6,6 г, 23,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С постепенно добавляют раствор Ь1ВН4 (2 М в ТГФ, 34,7 мл, 69,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют соляную кислоту (1 М, 30 мл) и перемешивают в течение 10 мин перед разбавлением ЕЮАс. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом и сушат (Мд8О4). Органический растворитель удаляют в вакууме и получают сырой продукт реакции, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле со смесью ЕЮАс:Нех:МеОН (50:50:10), и получают цис-диол (3,8 г, 72%).
Стадия 3. Получение (2К',58')-трет-бутил-2,5-бис-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2,5дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата.
К раствору цис-диола (3,57 г, 15,6 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют ТВ8С1 (5,16 г, 34,3 ммоль) и имидазол (3,18 г, 46,7 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 30 мин в микроволновой печи (150 Вт). Охлажденную до комнатной температуры смесь растворяют в воде (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом и сушат (Мд8О4). Органический растворитель удаляют в вакууме и получают сырой продукт реакции, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле со смесью ЕЮАс:Нех (10:90) и получают названное в заголовке соединение (7,12 г, 98%).
Стадия 4. Синтез (2К',38',5К')-трет-бутил-2,5-бис-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3гидроксипирролидин-1-карбоксилата (транс-спирт).
К раствору (2К',58')-трет-бутил-2,5-бис-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-карбоксилата (4,8 г, 10,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С постепенно добавляют раствор ВН3ЮМ8 (2 М в ТГФ, 6,97 мл, 13,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор №1ОН (5 М,
12.6 мл, 63,2 ммоль), а затем добавляют Н2О2 (30%, 6,33 мл, 62,0 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 5 ч и затем разбавляют ЕЮАс. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом и сушат (Мд8О4). Органический растворитель удаляют в вакууме и получают сырой продукт реакции, который очищают флэшхроматографией на силикагеле со смесью ЕЮАс:Нех (30:70) и получают названное в заголовке соединение (3,8 г, 77%).
Стадия 5. Введение защитной бензильной группы в трансспирт.
К раствору (2К',38',5К')-трет-бутил-2,5-бис-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3гидроксипирролидин-1-карбоксилата (2,515 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют ΝαΗ (60%, 0,423 г,
10.6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и добавляют бензилбромид (1,085 г, 6,3 ммоль) и ТВА1 (0,195 г, 0,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и реакцию гасят добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο (20 мл). Смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в воде и ЕЮАс. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом и сушат (Мд8О4). Органический растворитель удаляют в вакууме и получают сырой продукт реакции, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле со смесью ЕЮАс:Нех (10:90), и получают (2К',38',5К')-трет-бутил3-(бензилокси)-2,5-бис-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (3,0 г, 100%) в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Синтез (2К',38',5К')-трет-бутил-3-(бензилокси)-2,5-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилата (бензилоксидиол).
К раствору (2К',38',5К')-трет-бутил-3 -(бензилокси)-2,5-бис-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (3,0 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С постепенно добавляют раствор ТВАР (1 М в ТГФ, 21,8 мл, 21,8 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и реакцию гасят добавлением насыщенного раствора ΝΗ4Ο (10 мл). Смесь концентрируют в вакууме, и остаток обрабатывают водой и ЕЮАс. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом и сушат (Мд8О4). Органический растворитель удаляют в вакууме и получают сырой продукт реак
- 67 020317 ции, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле со смесью ΕΐОΑс:Неx:МеОН (50:50:5) и получают названное в заголовке соединение (1,15 г, 62,5%).
Стадия 7. Синтез (68')-трет-бутил-6-(бензилокси)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата циклизацией.
К раствору (2К',38',5К')-трет-бутил-3-(бензилокси)-2,5-бис-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилата (1,15 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют ЫаН (60%, 0,409 г, 10,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и охлаждают до 0°С. К смеси постепенно добавляют раствор п-Т§С1 (0,65 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (5 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и реакцию гасят добавлением насыщенного раствора ЫН4С1 (20 мл). Смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в воде и ΕίΘΛο. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют ΕΏΛο. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом и сушат (Мд§О4). Органический растворитель удаляют в вакууме и получают сырой продукт реакции, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле со смесью ЬЮАс:Нех (20:80) и получают названное в заголовке соединение (716 мг, 66%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Соединения в табл. 1 получают предшествующими способами.
- 68 020317
Таблица 1
Пример Название МС (Ε3Ι) т/ζ
478 1-(4-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2- 615,5
ил]фенил[мочевина
479 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-(4-{4-морфолин-4-ил-6[(33) -тетрагидрофуран-3-илокси]-1,3,5триазин-2-ил}фенил)мочевина 589, 6
480 1-{4-[4-(5-Гидрокси-3-окса-7- азабицикло[4.1.1]οκτ-7-ил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-З-пиридин-4илмочевина 505,3 253,2 273,8
481 1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]-З-пиридазин-4-илмочевина 464,2 253,1
482 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил[мочевина 575,5
483 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3, 5-триазин-2ил]фенил}-З-пиридазин-4-илмочевина 490,6
484 1-(4-{[(ЗК)-3-(Диметиламино)пирролидин-1ил]карбонил)фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина 602,5
485 1-(4-([(33)-3-(Диметиламино)пирролидин-1ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина 602,6
486 1-[4-(4-Изопропил-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил[мочевина 545,1 293,5 273
487 1-{4-[4-(1-Метилэтил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-(4-пиримидин-5илфенил)мочевина 497,3
488 1-(4-{4-[(2,2-Диметоксиэтил)амино]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил[фенил)-3пиридин-3-илмочевина 481,2 241,1 261,6
489 1—{4-[4-(1-Метилэтил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-(4-пиридин-4- 496,3 248,6
- 69 020317
илфенил)мочевина 269,1
490 1-(4-Йодфенил)-3-{4-[4-(1-метилотил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}мочевина 545,1
491 1-{4-[4-(1-Метилэтил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-(4—{[4-(1метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил}фенил)мочевина 573, 4 287,2
492 1-[4-(4-Азетидин-1-ил-6-морфолин-4-ил- 1,3, 5-триазин-2-ил)фенил]-3-(4-{[4-(1метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил}фенил)мочевина 586, 6
493 1-{4-[2-(Диметиламино)пиримидин-5- ил]фенил)-3-{4-[4-(1-метилэтил)-6-морфолин- 4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевина 540,5
494 трет-Бутил-3-[(4-морфолин-4-ил-6-{4- [(пиридин-4-илкарбамоил)амино]фенил)-1,3,5- триазин-2-ил)окси]азетидин-1-карбоксилат 549, 6
495 1- (4-{ [4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-(4-(4,6-диморфолин-4- ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина 616, 4 308,7
496 1-(4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]-3-(4-нитрофенил)мочевина 507,1
497 1-(4-Аминофенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина 477,1 259, 6
498 Ν- (4- ({ [4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]4-метилпиперазин-1-карбоксамид 603,2 302,1 322, 6
499 4-(Диметиламино)-Ν-[4-({[4-(4,6-диморфолин4-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]пиперидин-1карбоксамид 631, 3
500 1-(2-(Диметиламино)этил]-3-(4-(((4-(4,6диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1- 605,3
- 70 020317
метилмочевина
501 1-[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3, 5-триазин-2- ил)фенил]-3-(4-{[(2-пиперидин-1- илэтил)карбамоил]амино}фенил)мочевина 631,3
502 Ν-[4-({[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5- триазин-2-ил)фенил]карбамоил]амино)фенил]- 4-метил-1,4-диазепан-1-карбоксамид 617,3
503 Ν-[4-({[4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]4-этилпиперазин-1-карбоксамид 617,3
504 1-{4-[(Диметилкарбамоил)амино]фенил}-3-[4- (4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина 548,3
505 1—{4-[4-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)мочевина 613,4
506 4-[({4-[4-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]-Ν-[2- (диметиламино)этил]-Ν-метилбензамид 587,4
507 1—{4-[4-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3{4-[(4-метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}мочевина 585,3
508 4-[({4-(4-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]-Ν-[2- (диметиламино)этил]бензамид 573, 3
509 Ν-[4-({[4-(4,6-Ди-8-окса-3- азабицикло[3.2.1]окт-З-ил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамид 668,4
510 1- (4-{ [4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- 615, 5
- 71 020317
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}мочевина
511 1-(4-((4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}мочевина 587,3
512 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 575,3
513 4-[({4-[4-Морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]-Ν-(2-пирролидин1-илэтил)бензамид 601,3
514 4-[({4-(4-Морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]-Ν-(2-пиперидин-1илэтил)бензамид 615,3
515 1-(4-(4,6-Диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- 616,3
ил)фенил]-3-(4-{[4-(1-метилэтил)пиперазин- 308,6
1-ил]карбонил}фенил)мочевина 329,2
516 1-(4-([(35)-3-(Диметиламино)пирролидин-1ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}мочевина 627,7
517 1-(4-([(35)-3-(Диметиламино)пирролидин-1- ил]карбонил(фенил)-3-{4-[4-морфолин- 449,4
518 4-ил-б-(З-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8- ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}мочевина 616, 4
519 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-Ы-метил-4-{((4-{4морфолин-4-ил-6-[(35)-тетрагидрофуран-3илокси]-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензамид 616,4
520 4-{[(4-{4-Морфолин-4-ил-6-[(35)- тетрагидрофуран-3-илокси]-1,3,5-триазин-2- 616, 4
- 72 020317 ил[фенил)карбамоил]амино}-Ν-(2-пиперидин-1илэтил)бензамид
521
4-{[(4-{4-Морфолин-4-ил-6-[(35)616, 4 тетрагидрофуран-3-илокси]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)карбамоил]амино}-Ν-(2-пирролидин1-илэтил)бензамид
522
1-(4-([4-(1-Метилэтил)пиперазин-1616, 4 ил]карбонил}фенил)-3-(4-{4-морфолин-4-ил-6 [(35)-тетрагидрофуран-3-илокси]-1,3,5триазин-2-ил}фенил)мочевина
523
1-(4-([4-(1-Метилэтил)пиперазин-1616, 4 ил]карбонил[фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2 ил]фенил[мочевина
524
Ν-[2-(Диметиламино)этил]-Ы-метил-4-[({4- [4616, 4
525
526
527
528
529
530 морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1,3,5-триазин-2ил]фенил[карбамоил)амино]бензамид
4-[({4-[4-(2-Метилпропил)-6-морфолин-4-ил1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензойная кислота
1-{4-[4-(4-Метилфенил)-6-морфолин-4-ил1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевина
4-[({4-[4-(4-Метилфенил)-6-морфолин-4-ил1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензойная кислота
Метил-4-[({4-[4-(4-метилфенил)-6-морфолин4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил[карбамоил)амино]бензоат
1-{4-[4-(Диметиламино)пиперидин-1ил]фенил}-3-[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил1,3, 5-триазин-2-ил)фенил]мочевина
1-{4-[4-(4-Метилфенил)-6-морфолин-4-ил1,3, 5-триазин-2-ил]фенил}-З-пиридин-4477,3
565, 4
511,4
525,4
531,4
468,3
- 73 020317
илмочевина
531 1-(4-(4-(Диметиламино)пиперидин-1ил]фенил}-3-{4-[4-(4-метилфенил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил(мочевина 593,4
532 Ν-(2-(Диметиламино)этил]-И-метил-4-[({ 4-[4(4-метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил(карбамоил)амино]бензамид 595,5
533 1-(4-(4-(4-Метилфенил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-{4-((4- метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил(мочевина 593,5
534 1- [4-(4-Этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин- 2- ил)фенил]-3-{4-[(4-пиридин-2-илпиперазин- 1-ил)карбонил]фенил(мочевина 594,5
535 1-(4-(4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]фенил}-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6-фенил- 1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина 579,5
536 1- [4-(4-Этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин- 2- ил)фенил]— 3—{4-((4-метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил(мочевина 531,1
537 1-(4-(4-Морфолин-4-ил-6-фенил-1,3,5- триазин-2-ил)фенил]-З-пиридин-4-илмочевина 454,1
538 Метил-4-({ [4- (4-морфолин-4-ил-6-фенил- 1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил(амино)бензоат 511
539 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-Ы-метил-4-({[4-(4морфолин-4-ил-6-фенил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 581,2
540 Метил-4-{[(4-{4,6-бис[(35)-3-метилморфолин- 4-ил]-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензоат 548
541 4-({[4-(4-Морфолин-4-ил-6-фенил-1,3,5триазин-2- ил)фенил]карбамоил(амино)бензойная кислота 497
542 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-[({4-[4-(4- 581,3
- 74 020317
метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин- 2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид
543 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6фенил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина 579,2
544 1-(4-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6фенил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевина 661,5
545 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-({[4-(4морфолин-4-ил-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 567,2
546 4-{[(4-{4,6-Бис[(35)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)карбамоил]амино}Ν-[2-(диметиламино)этил]бензамид 604,4
547 1-{4-[(4-Изопропилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-(4-метилфенил)- 6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}мочевина 621,5
548 4-[({4- [4- (4-Метилфенил)-6-морфолин-4-ил- 1,3, 5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]- Ν-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид 607,5
549 4-{[(4-{4,6-Бис[(35)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензойная кислота 534,5
550 Ν-(2-Метоксиэтил)-4-[({4-[4-(4-метилфенил)- 6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 568,2
551 Ν-(2-Метоксиэтил)-4-({[4-(4-морфолин-4-ил- 6-фенил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 554,2
552 4-({[4-(4-Морфолин-4-ил-6-фенил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)-Ν-(2пирролидин-1-илэтил)бензамид 593, 5
553 1-{4-[4-(4-Метилфенил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-[4-(пирролидин- 567,6
- 75 020317
1-илкарбонил)фенил]мочевина
554 Ν-[3-(Диметиламино)пропил]-4-[((4-(4-(4метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин- 2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 595, 4
555 1-(4-(4-(4-Метилфенил)-6-морфолин-4-ил- 1,3, 5-триазин-2-ил]фенил}-3-[4-(пиперидин- 1-илкарбонил)фенил]мочевина 578,1
556 Ν-[3-(Диметиламино)пропил]-4-({[4-(4морфолин-4-ил-6-фенил-1,3,5-триазин-2ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 581, 4 291,2
557 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(2-тиенил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}-З-пиридин-4-илмочевина 460,2 230, 6
558 4-[({4-[4-Морфолин-4-ил-6-(2-тиенил)-1,3,5триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензойная кислота 503,4
559 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (2-тиенил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}мочевина 585,5
560 Метил-4-[ ({4-[4-морфолин-4-ил-6-(2-тиенил)- 1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензоат 517,2
561 Ν-(2-Метоксиэтил)-4-[({4-[4-морфолин-4-ил- 6-(2-тиенил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 560,3
562 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-М-метил-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(2-тиенил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 587,3 294,1
563 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-[((4-(4морфолин-4-ил-6-(2-тиенил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 573,1
564 4-{[(4-{4,6-Бис[(35)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)карбамоил]амино}- Ν-[2-(диметиламино)этил]-Ν-метилбензамид 618,4 309,7
565 1-(4-{4,6-Бис[(35)—З-метилморфолин-4-ил]- 616, 4
- 76 020317
1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-{4-[(4- метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил}мочевина 329,2 308,7
566 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(1,4-оксазепан-4ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-З-пиридин-4илмочевина 477,2
567 Метил-4- [ ({4-[4-морфолин-4-ил-6-(1,4оксазепан-4-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензоат 534,4
568 1-(4-([4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (2-тиенил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}мочевина 613,4 307,2
569 4-[({4-[4-Морфолин-4-ил-6-(1, 4-оксазепан-4- ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензойная кислота 520,3
570 Ν-[3-(Диметиламино)пропил]-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(2-тиенил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 587,3 294,2
571 1-(4-{4,6-Бис[(35)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-[4-(пирролидин- 1-илкарбонил)фенил]мочевина 587,5
572 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(1,4-оксазепан-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 590,3 295,6
573 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (1,4-оксазепан-4-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}мочевина 602,3 322,2 301,7
574 Ν-(2-Метоксиэтил)-4-[({4-[4-морфолин-4-ил- 6-(1,4-оксазепан-4-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 577,2
575 1-{4-[(4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (2-тиенил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}мочевина 599, 3 300,2 320,7
- 77 020317
576 1-{4-[4-(4-Метилфенил)-6-морфолин-4-ил- 1,3 , 5-триазин-2-ил]фенил}—3—{3-[(4- метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил[мочевина 593.3 317,7 521.3
577 3-[({4 —[4 —(4-Метилфенил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензойная кислота 511,2
578 Метил-3-[({4-[4-(4-метилфенил)-6-морфолин- 4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензоат 525,2
579 1-(3-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-(4-метилфенил)- 6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил[мочевина 521,3
580 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-Ν-метил-З-[({4-[4- (4-метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 595,3 298,2
581 Метил-3-({[4-(4-этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил[амино)бензоат 463,5
582 Метил-3-({[4-(4-морфолин-4-ил-6-тиофен-2ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензоат 517,2
583 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-3-[({4-[4-(4метилфенил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин- 2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 581,3 291,1
584 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-М-метил-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(1,4-оксазепан-4-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 604,4 302,7
585 3-({[4-(4-Этил-б-морфолин-4-ил-1,3,5- триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензойная кислота 449,4
586 Метил-3-({[4-(4-морфолин-4-ил-6-фенил- 1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензоат 511,4
587 1- [4-(4-Этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин- 2- ил)фенил]-3-{3-[(4-пиридин-2-илпиперазин- 594,6
- 78 020317
1-ил)карбонил]фенил}мочевина
588 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-3-({[4-(4-этил-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)-Ν-метилбензамид 533,3 267,1
589 1- [4-(4-Этил-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин- 2- ил)фенил]-3-{3-[(4-метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}мочевина 531,3 266,1 286, 7
590 3-({ [4-(4-Морфолин-4-ил-6-фенил-1,3, 5триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензойная кислота 497,3
591 Метил-4-({[4-(4-морфолин-4-ил-6-пиперидин- 1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензоат 518,3
592 1-[4-(4-Морфолин-4-ил-6-пиперидин-1-ил- 1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-З-пиридин-4илмочевина 461,3
593 4-({[4-(4-Морфолин-4-ил-6-пиперидин-1-ил- 1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензойная кислота 504,3
594 Метил-4-({[4-(4-морфолин-4-ил-6-пирролидин- 1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил]амино)бензоат 504,5
595 1-(4-{[4-(1-Метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4-морфолин-4-ил-бпиперидин-1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина 604,5
596 1—{4-[(4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6пиперидин-1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина 600,5
597 1—{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6- пиперидин-1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина 586, 5
598 1-(4-([4-(Диметиламино)пиперидин-1- 614,5
- 79 020317
ил]карбонил]фенил)-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6пиперидин-1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина
599 4-({[4-(4-Морфолин-4-ил-6-пирролидин-1-ил- 1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил]амино)бензойная кислота 490, 5
600 1-[4-(4-Морфолин-4-ил-6-пирролидин-1-ил- 1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-З-пиридин-4илмочевина 447,5
601 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-({ [4-(4- морфолин-4-ил-6-пиперидин-1-ил-1,3,5- триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 474,6
602 1—(4—{[4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6пирролидин-1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина 600,4 300,7
603 1-(4-{[4-(1-Метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил}фенил)-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6пирролидин-1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина 600,4 300,7
604 Ν- [2- (Диметиламино) этил] -Г1-метил-4- ({ [4- (4- морфолин-4-ил-6-пирролидин-1-ил-1,3,5- триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 574,6
605 Ν- [2 - (Диметиламино) этил] -Г1-метил-4- ({ [4 - (4морфолин-4-ил-6-пиперидин-1-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 588,3 294,6
606 1-{4-[(4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6- пирролидин-1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина 586, 3 293.7 286.7
607 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-[4-(4-морфолин-4-ил-6- пирролидин-1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина 572,3
608 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-({[4-(4- 560,1
- 80 020317
морфолин-4-ил-6-пирролидин-1-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 280, 6
609 1-(4 — { 4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-пиридин-4- илмочевина 491,2 266, 6 246,1
610 Ν-[3-(Диметиламино)пропил]-4-({[4-(4морфолин-4-ил-6-пиперидин-1-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 588,3 294,6
611 Ν-(2-Метоксиэтил)-4-({[4-(4-морфолин-4-ил- 6-пиперидин-1-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 561,4 281,2
612 1-[4-(4-Морфолин-4-ил-6-пирролидин-1-ил- 1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3-[4-(пирролидин- 1-илкарбонил)фенил]мочевина 543,3
613 1-(4-(4,6-Бис[(35)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-{4-[(4этилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил[мочевина 630,6
614 1-(4-(4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил[фенил)-3-(4-([4-(1метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил}фенил)мочевина 644,7
615 Метил-4-{[(4-{4-[(33)—З-метилморфолин-4- ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил[фенил)карбамоил]амино}бензоат 534,3
616 1-(4-{4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-(4-([4- (диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил[фенил)мочевина 644,6
617 1-(4-{4-[(33)—З-Метилморфолин-4-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил[фенил)-3{4-[(4-метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил[мочевина 602,3 322,2 301,7
618 1-(4-([4-(1-Метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил}фенил)-3-(4-{4-[(33)—3метилморфолин-4-ил]6-морфолин-4-ил-1,3,5- 630,4 315,7
- 81 020317
триазин-2-ил]фенил)мочевина
619 4-{[(4-{4-[(33)—З-Метилморфолин-4-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензойная кислота 520,2
620 1-(4-((4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-(4-{4-[(ЗЗ)-Зметилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил-1, 3,5триазин-2-ил}фенил)мочевина 616, 4 308,7 329,2
621 Ν-[3-(Диметиламино)пропил]-4-{[4-{4-[(33) — З-метилморфолин-4-ил]-6-морфолин-4-ил- 1,3, 5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензамид 604,6
622 4-{[(4-{4-[(33)—З-Метилморфолин-4-ил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}-Ν-(2-пирролидин1-илэтил)бензамид 616,5
623 1- (4-(4-((ЗК)—З-Метилморфолин-4-ил]-6- [(33)—З-метилморфолин-4-ил]-1,3, 5-триазин- 2- ил}фенил)-3-{4-((4-метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}мочевина 616, 4 308,7 329,2
624 1-(4-(4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-(4-([4- (дипропиламино)пиперидин-1- ил]карбонил]фенил)мочевина 700, 6 350,8
625 1-(4-((4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-(4-(4-((ЗК)—3метилморфолин-4-ил]-6-[(33)-3метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)мочевина 630,5 315,7
626 4-(((4-(4-((ЗК)—З-Метилморфолин-4-ил]-6- [(33)—З-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин- 2-ил]фенил)карбамоил]амино}бензойная кислота 534,3
627 1-(4-((4-Бутилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-(4-(4-((ЗК)—3- 658,6
- 82 020317
метилморфолин-4-ил]-6-[(33)-3метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)мочевина
628 Метил-4-{[(4-(4-((ЗК)—З-метилморфолин-4ил]-6-[(33)—З-метилморфолин-4-ил]-1,3,5триазин-2-ил(фенил)карбамоил]амино(бензоат 548,2
629 1-(4-{4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-{4-[(4- бутилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил(мочевина 658,5 329,7
630 1-(4-{[4-(1-Метилэтил)пиперазин-1ил]карбонил(фенил)-3-(4-{4-[(ЗВ)—3метилморфолин-4-ил]-6-[(33)—3метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)мочевина 644,5
631 1-(4-(4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-(4-{ [4- (2метилпропил)пиперазин-1- ил]карбонил}фенил)мочевина 658,5
632 1-(4-(4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил(фенил)-3-(4-{[4-(1метилпропил)пиперазин-1- ил]карбонил(фенил(мочевина 658,6
633 4-{[(4-{4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)карбамоил]амино}Ν-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензамид 659,6
634 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4- {[(4-(4-((ЗВ)—3метилморфолин-4-ил]-6-[(33)—3метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)карбамоил]амино}бензамид 604,5
635 4-{[(4-{4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)карбамоил]амино}- Ν-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид 626, 5
636 1-(4-(4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил(фенил)-3-(4-((4пропилпиперидин-1- 643,4 322,2
- 83 020317
ил)карбонил]фенил}мочевина
637 1-(4-{4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-[4-(пиперидин- 1-илкарбонил)фенил]мочевина 601,5
638 1-(4-(4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-{4-[(4пропилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}мочевина 643,5
639 4-{[(4-{4,6-Бис[(33)—З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)карбамоил]амино}- Ν-(2-метоксиэтил)бензамид 591,6
640 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(4- трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илпиперазин-1- ил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4илмочевина 596, 7
641 Метил-4-{ [ ( 4-{4-[4- (диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6- морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензоат 590,5
642 Ν,Ы-Диметил-4-(4-морфолин-4-ил-6-{4- [(пиридин-4-илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5- триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид 533, 6
643 Ν,Ν-Диметил-4-(4-{4-[({4-[(4- метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}карбамоил)амино]фенил}-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин1-карбоксамид 658,3 329,7
644 Ν,Ы-Диметил-4-{4-морфолин-4-ил-6-[4-({[4(пиридазин-4- илкарбамоил)фенил]карбамоил}амино)фенил]- 1,3,5-триазин-2-ил}пиперазин-1-карбоксамид 653,3
645 Ν, Ы-Диметил-4-(4-морфолин-4-ил-6-{4-[ ({4- [(4-пропилпиперидин-1- ил)карбонил]фенил}карбамоил)амино]фенил}- 1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид 685, 6
- 84 020317
646 4-{[(4-{4-[4-(Диметилкарбамоил)пиперазин-1- ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензойная кислота 576,2
647 4-(4-{4-[({4-[(2- Метоксиэтил)карбамоил]фенил}карбамоил)амино]фенил}-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин2-ил)-Ν,М-диметилпиперазин-1-карбоксамид 633,3 317,1
648 4-[4-(4-{[(4-{[2-(Диметиламино)- этил](метил)карбамоил}фенил)карбамоил]амино}фенил)-6-морфолин-4-ил-1,3, 5-триазин- 2-ил)-Ν,М-диметилпиперазин-1-карбоксамид 660,3 330,7
649 4-(4-{4-[({4-[(4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}карбамоил)амино]фенил}-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)-Ν,Νдиметилпиперазин-1-карбоксамид 672,6
650 1-(4-{4-[4—(Этилсульфонил)пиперазин-1-ил]- 6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)- 3-пиридин-4-илмочевина 554,2
651 Метил-4-{[(4-{4-[4- (этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин- 4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензоат 611,2
652 4-{ [ (4 — {4-[4-(Этилсульфонил)пиперазин-1- ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензойная кислота 597,7
653 Ν-[3-(Диметиламино)пропил]-4-{[(4-{4-[4- (этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин- 4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензамид 681,2 341,1
654 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-{ [(4-{4- [4- (этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин- 4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензамид 667,3 334,2
655 4-{[(4—{4—[4-(1-Метилэтил)-1,4-диазепан-1- ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- 561,5
- 85 020317
ил}фенил)карбамоил]амино}бензойная кислота
656 Метил-4-{[(4-(4-(4-(ацетиламино)пиперидин- 1-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензоат 575,4
657 1-(4-{4-[4-(1-Метилэтил)-1,4-диазепан-1ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил}фенил)— 3—{4-[(4-метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}мочевина 643, 6
658 Ν-[1-(4-Морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-4илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2ил)пиперидин-4-ил]ацетамид 518,5
659 4-{[(4-(4-(4-(Ацетиламино)пиперидин-1-ил]- 6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензойная кислота 561,5
660 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-(((4-(4-(4-(1метилэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензамид 631,5
661 Ν-{1-[(4-{((4-(4-(4-(1-Метилэтил)-1,4диазепан-1-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}фенил)карбонил]пиперидин-4-ил}ацетамид 685,6
662 1-(4-((4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-(4-{4-[4-(1- метилэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевина 657,4 329,2 219, 8
663 1-(4-(4-[4-(1-Метилэтил)-1,4-диазепан-1- ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)-3-(4-([4-(1-метилэтил)пиперазин- 1-ил]карбонил}фенил)мочевина 671.4 336,2 224.5
664 1-(4-(4, 6-Бис[(38)—З-метилморфолин-4-ил]1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3-(4-([(38)-3метилморфолин-4-ил]карбонил}фенил)мочевина 617,5
665 1-(4-( (4-Бутилпиперазин-1- 685,6
- 86 020317
ил)карбонил]фенил}-3-(4-{4-[4-(1метилэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевина
667 1-(4-(4-[(2К,55)-2,5- Бис(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-(8окса-3-азабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил}фенил)-З-пиридин-4-илмочевина 533,3
668 1-(4-{4-[(2К,53)-2,5- Бис(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-(8окса-3-азабицикло[3.2.1]οκτ-3-ил)-1,3,5триазин-2-ил}фенил)-3-[4-(4-метилпиперазин1-ил)фенил]мочевина 630,4
669 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-З-пиридин-4-илмочевина 489,3
670 4-[({4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 531,2
671 1—{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-З-пиридин-З-илмочевина 489,5
672 1-(4-Фторфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 506,5
673 1-[4-(Гидроксиметил)фенил]-3-{4-[4морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил[мочевина 518,5
674 1-[4-(2-Гидроксиэтил)фенил]-3-{4-[4морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил[мочевина 532,5
675 2-(Диэтиламино)этил-4-[({4-[4-морфолин-4ил-6-(З-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)1,3,5-триазин-2- 631, 6
- 87 020317
ил]фенил(карбамоил)амино]бензоат '
676 1-(4-Метилфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил(мочевина 502,5
677 1-(4-Цианофенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (З-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил(мочевина 513,5
678 1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-3~{4-[4морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил(мочевина 586, 6
679 1-Изопропил-З-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил(мочевина 454,5
680 1-(2-Гидроксиэтил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил(мочевина 456, 5
685 1-{4-[4-(З-Гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт- 8-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-3-фенилмочевина 502,5
686 1-(4-{4-[(4-Метилпиперазин-1-ил)амино]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил(фенил)-3фенилмочевина 490,5
687 1-(4-{4-[(1-Метилпиперидин-4-ил)окси]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил(фенил)-3пиридин-4-илмочевина 491,5
688 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(пиперидин-4илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3пиридин-4-илмочевина 477,5
689 Этил-4-[(4-Морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-4илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат 549, 5
690 М-Этил-4-[(4-морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин- 4-илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2- ил)окси]пиперидин-1-карбоксамид 548,5
- 88 020317
691 трет-Бутил-4-[(4-морфолин-4-ил-6-{4- [(пиридин-4-илкарбамоил)амино]фенил )-1,3,5- триазин-2-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат 577,3
692 4-[(4-Морфолин-4-ил-6-{4- [(пиридин-4илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2ил)окси]пиперидин-1-сульфонамид 556, 5
693 Метил-4-[ ({4-[4-морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензоат 546, 3
694 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-[({4 - [4морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 602,4
695 Ν,Ы-Диметил-4-[({4-[4-морфолин-4-ил-6-(3окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[карбамоил)амино]бензамид 559,2
696 М-Метил-4-[({4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса- 8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин- 2-ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 545,2
697 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(З-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 614,3
698 Ν- [2- (Диметиламино) этил] -1Я-метил-4- [ ({ 4- [4морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 616, 4
699 Ν-(2-Гидроксиэтил)-4-[({4-[4-морфолин-4-ил- 6-(З-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 575,4
700 Ν-[3-(Диметиламино)пропил]-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 616, 4
- 89 020317
701 ц-Метил-Ν-[2-(метиламино)этил]-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 602,4
702 Ν-(2-Морфолин-4-илэтил)-4-[({4-[4-морфолин4-ил-б-(З-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 644,4
703 1- { 4-[(3,5-Диметилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 628,4
705 1-{4-[4-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8- ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-З-пиридин-4-илмочевина 519,7
706 1-{4-[4-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8- ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-З-пиридин-З-илмочевина 519,2
707 1—{4—[4—(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8- ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-3-фенилмочевина 518,2
708 1-[4-(Диметиламино)фенил]-3-{4-[4-(1,4диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-морфолин4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил[мочевина 561,3
709 1-(4-Цианофенил)-3-{4-[4-(1,4-диокса-8азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-морфолин-4-ил1,3 , 5-триазин-2-ил]фенил[мочевина 543,2
710 1-{4-[4-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8- ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-3-(2-метилпиридин-4-ил)мочевина 533,7
711 1-[2-(Диметиламино)этил]-3-{4-[4-(1,4диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-морфолин4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил[мочевина 513,7
712 1-[4-(4-Морфолин-4-ил-6-хинолин-3-ил-1,3,5- триазин-2-ил)фенил]-З-пиридин-4-илмочевина 505,7
- 90 020317
713 1-(Диэтилкарбамоил)-4-[({4-[4-морфолин-4ил-6-(З-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]пиридиний 588,3
714 1-{4-[4-(2-Метоксиэтокси)-б-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-З-пиридин-4- илмочевина 452,6
715 Метил-4-[({4-[4-(2-метоксиэтокси)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензоат 509,4
717 4-[4-(4,6-Ди-З-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт- 8-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-З-пиридин-4илмочевина 515, 8
718 1-(4-{4-Морфолин-4-ил-6-[2-(пиридин-4иламино)этил]-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3пиридин-4-илмочевина 498,6
719 1-(4-Ацетилфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 530,4
720 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-({[4-(4-метокси- б-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)-Ν-метилбензамид 535,5
721 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-({[4-(4-метокси- 6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]карбамоил}амино)бензамид 521, 5
722 4-({[4-(4-Метокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)-Νметил-Ν-[2-(метиламино)этил]бензамид 521,5
723 1-[4-(4-Метокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]-3-{4-[(4метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенил[мочевина 533,5
724 1-{4-[(3,З-Диметилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-[4-(4-метокси-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]мочевина 547,5
- 91 020317
725 4 - ({[4-(4-Метокси-6-морфолин-4-ил-1,3,5триазин-2-ил)фенил]карбамоил}амино)-Ν-(2пиперидин-1-илэтил)бензамид 561,5
726 1-(4-Этенилфенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (З-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}мочевина 514,3
727 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}- 3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил[мочевина 601,1
728 1-(4-{4-[2,5-Бис(гидроксиметил)пирролидин- 1-ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)-З-пиридин-4-илмочевина 508
729 1-{4-[2-(Диметиламино)этокси]фенил}-3-{4- [4-морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}мочевина 575,5
730 1-(4-{4-[2-(1,З-Диоксан-2-ил)этил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3пиридин-4-илмочевина 492,9
731 1-(4-{4-[3-(Диметиламино)пропил]-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-3пиридин-4-илмочевина 463,4
732 1-[4-(4-{3-[(1-Метилэтил)амино]пропил}-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]-3пиридин-4-илмочевина 477,4
733 1-{4-[Морфолин-4-ил-6-(З-пирролидин-1илпропил)-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3пиридин-4-илмочевина 489,4
734 1-(4-{4-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропил]- 6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)- 3-пиридин-4-илмочевина 518,4
735 1-{4-[4-(3-{[2- (Диметиламино)этил]амино[пропил)-6- морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3- 506, 5
- 92 020317
пиридин-4-илмочевина
736 1 —{4-[4-(3-Гидроксипропил)-6-морфолин-4-ил- 1,3, 5-триазин-2-ил]фенил}-З-пиридин-4- илмочевина 436, 3
737 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(3-оксопропил)- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-З-пиридин-4- илмочевина 434,3
740 1—{4-[4-(6,8-Диокса-З-азабицикло[3.2.1]окт- 3-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-З-пиридин-4-илмочевина 491,3
741 трет-Бутил-7-(4-морфолин-4-ил-6-{4- [(пиридин-4-илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5триазин-2-ил)-9-окса-З,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат 604,4
742 1— {4-[4-Морфолин-4-ил-6-(9-окса-З, 7- диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1,3,5-триазин- 2- ил]фенил}-З-пиридин-4-илмочевина 504,4
743 1-{4-[4-(7-Метил-9-окса-З, 7диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-З-пиридин-4илмочевина 518,4
744 1-{4-[4-(7-Ацетил-9-окса-З, 7диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил]-З-пиридин-4илмочевина 546,4
745 1-(4-{4-[7-(Метилсульфонил)-9-окса-З, 7диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-З-пиридин-4илмочевина 582,5
746 1-(2-Хлорпиридин-4-ил)-3-{4-[4-морфолин-4- ил-6-(З-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил[мочевина 523,3
747 1-(2,3'-Бипиридин-4-ил)-3-{4-[4-морфолин-4ил—6—(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)1,3,5-триазин-2-ил]фенил[мочевина 566, 4
- 93 020317
749 1-(6-Хлорпиридин-З-ил)-3-{4-[4-морфолин-4- ил-6-(З-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил{мочевина 523,3
751 1,3-Бис{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3, 5-триазин-2ил]фенил[мочевина 763,5
752 1-(4-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(З-окса-8-азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 642,4
753 Ν-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-4-[({4- [4-морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 657,4
754 1-{4-[(4-Изопропилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 642,4
755 1-{4-[(4-Циклопентилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-(4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 668,4
756 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3 - [4-(пиперазин-1илкарбонил)фенил]мочевина 600,4
757 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-{4-[(4-морфолин-4-илпиперидин1-ил)карбонил]фенил[мочевина 684,4
758 4-[({4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]-Ν-(2-пирролидин1-илэтил)бензамид 628,4
759 4-[({4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- 642,4
- 94 020317
азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил[карбамоил)амино]-Ν-(2-пиперидин-1илэтил)бензамид
760 1-[4-(1,4'-Бипиперидин-1'- илкарбонил)фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 682,5
761 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-{4-[(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)карбонил]фенил[мочевина 668,5
762 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(3-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-[4-(тиоморфолин-4илкарбонил)фенил]мочевина 617,3
763 1-[4-(Морфолин-4-илкарбонил)фенил]-3-{4-[4морфолин-4-ил-6-(З-окса-8- азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил[мочевина 601, 4
764 4-[({4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензойная кислота 532,3
765 1-{4-[4-(3,7-Диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон- 9-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-3-пиридин-4-илмочевина 505,3
766 1-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]- 3-{4-[4-морфолин-4-ил-6-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил[мочевина 587,4
767 1-(4-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-(3,7-диокса-9азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил[мочевина 658,4
768 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-[({4-[4-(3,7- диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-6- 632,4
- 95 020317
морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]-Ν-метилбензамид
769 1- {4-[4-(3,7-Диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон- 9-ил)-6-морфолин-4-ил-1, 3,5-триазин-2- ил]фенил}-3-{4-[(4-метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил[мочевина 630,4
770 Метил-4-[({4-[4-(3,7-диокса-9- азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензоат 562,3
771 4-[({4—[4—(3,7-Диокса-9- азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензойная кислота 548,3
772 1-{4-[4-(3,7-Диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон- 9-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-3-[4-(пиперазин-1- илкарбонил)фенил]мочевина 616,3
773 1-{4-[4-(3,7-Диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон- 9-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-3-{4-[(4-изопропилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил[мочевина 658,3
774 4-[({4-[4-(3,7-Диокса-9- азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-6-морфолин-4-ил- 1,3, 5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]- Ν-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид 644,3
775 4-[({4-(4-(3,7-Диокса-9- азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]- Ν' -(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид 658,4
776 1-{4-[4-(3,7-Диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон- 9-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}-3-{4-[(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)карбонил]фенил[мочевина 684,4
777 1-(4-(1,4^-Бипиперидин-1'- 698,4
- 96 020317
778 илкарбонил)фенил]-3-{4-[4-(3,7-диокса-9азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-6-морфолин-4-ил1,3, 5-триазин-2-ил]фенил}мочевина
4-[({4-[4-(3,7-Диокса-9652,4
779
781
782
783
784
786
787 азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-6-морфолин-4-ил
1,3,5-триазин-2-ил]фенил}карбамоил)амино]Ν-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид
4-[({4-[4-(3,7-Диокса-9652,4 азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-6-морфолин-4-ил1,3, 5-триазин-2-ил]фенил]карбамоил)амино]Ν-(2-пиридин-4-илэтил)бензамид
Ν-(4-Морфолин-4-ил-6-{4-[(пиридин-2илкарбамоил)амино]фенил}-1,3,5-триазин-2ил)бензолсульфонамид
Ν-{4-[4 - ({ [4-(4-Метилпиперазин-1ил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-6-морфолин4-ил-1,3,5-триазин-2-ил}бензолсульфонамид (Диметиламино)этокси]фенил}карбамоил)амино] фенил}-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)бензолсульфонамид
Ν-(4-{4-[({4-[(4-Метилпиперазин-1ил)карбонил]фенил}карбамоил)амино]фенил}-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил)бензолсульфонамид
Ν-{4-Морфолин-4-ил-6-[4-({[4-(пиперазин-1илкарбонил)фенил]карбамоил}амино)фенил]1,3,5-триазин-2-ил}бензолсульфонамид
Ν-[4- (4-{ [ (4- { [4-Диметиламино)пиперидин-1ил]карбонил}фенил)карбамоил]амино}фенил)-6морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2ил]бензолсульфонамид
Ν-[2-(Диметиламино)этил]-Ы-метил-4-{[(4-{4533,4
630,3
619,3
658,3
644,4
686, 4
660,4 морфолин-4-ил-6-[(фенилсульфонил)амино]1,3,5-триазин-2- 97 020317
ил}фенил)карбамоил]амино}бензамид
788 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-{ [ (4-{4морфолин-4-ил-6-[(фенилсульфонил)амино]1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензамид 646, 4
789 Метил-4-{[(4-{4-морфолин-4-ил-6- [(фенилсульфонил)амино]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)карбамоил]амино}бензоат 590,3
790 4-{[(4-{4-Морфолин-4-ил-6- [(фенилсульфонил)амино]-1,3,5-триазин-2- ил}фенил)карбамоил]амино}бензойная кислота 576,2
791 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(3-окса-9азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-З-пиридин-4-илмочевина 503,2
792 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(З-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 628,5
793 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(3-окса-9азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-[4-(пиперазин-1илкарбонил)фенил]мочевина 614,5
794 1-(4-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил[фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 656, 5
795 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-М-метил-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(З-окса-9- азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 630,4
796 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(З-окса-9азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 616, 4
797 Ν-(2-Метоксиэтил)-4-[({4-[4-морфолин-4-ил- 603,4
- 98 020317
б-(З-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)- 1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид
798 4-[({4-[4-Морфолин-4-ил-6-(3-окса-9азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил]карбамоил)амино]-Ν-(2-пирролидин1-илэтил)бензамид 642,4
799 4-[({4-[4-Морфолин-4-ил-6-(3-окса-9азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]-Ν-(2-пиперидин-1илэтил)бензамид 656, 4
800 1—{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(З-окса-9азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-{4-[(4-пирролидин-1илпиперидин-1-ил)карбонил]фенил}мочевина 682,5
801 Ν-[2-(1-Метилпирролидин-1-ил)этил]-4-[({4- [4-морфолин-4-ил-6-(З-окса-9- азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 656, 6
802 Ν-Метил-Е!- [2- (метиламино) этил] -4- [ ({ 4- [4морфолин-4-ил-6-(З-окса-9- азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 616,5
803 1-{4-[(4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}мочевина 628,3
804 1-{4-[(4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 642,5
805 1-(4-{[4-(1-Метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил[фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(З-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 656, 3
- 99 020317
806 1—{4—[4—(3,7-Диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон- 9-ил)-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил]фенил]-3-{4-[(4-этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}мочевина 644,5
807 1—{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(2-окса-5азабицикло[2.2.2]οκτ-5-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил]-З-пиридин-4-илмочевина 489,2
808 1-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-3-{4-[4морфолин-4-ил-6-(2-окса-5- азабицикло[2.2.2]οκτ-5-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}мочевина 506,2
809 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(2-окса-5азабицикло[2.2.2]οκτ-5-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3 - (1Н-пиразол-3-ил)мочевина 478,2
810 1-(4-{[4-(Диметиламино)пиперидин-1- ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(2-окса-5-азабицикло[2.2.2]окт-5-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}мочевина 642,2
811 1-(4-{[4-(1-Метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(2-окса-5-азабицикло[2.2.2]οκτ-5-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}мочевина 642,5
812 1-{4-[(4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(2-окса-5-азабицикло[2.2.2]οκτ-5-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 628,2
813 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(2-окса-5-азабицикло[2.2.2]окт-5-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 614,2
814 1-{4-[4-Морфолин-4-ил-6-(2-окса-5азабицикло [2.2.2]οκτ-5-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}-3-[4-(пиперазин-1илкарбонил)фенил]мочевина 600,3
815 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-4-[({4-[4- 602,5
- 100 020317
морфолин-4-ил-6-(2-окса~5- азабицикло[2.2.2]οκτ-5-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид
816 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-Ы-метил-4-[({4-[4морфолин-4-ил-6-(2-окса-5- азабицикло[2.2.2]οκτ-5-ил)-1,3,5-триазин-2ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 616, 3
818 1-(4-{4 - [ (63)-6-Гидрокси-3-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-З-пиридин-4илмочевина 505,2
819 1-(4-{4-[6-(Бензилокси)-З-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-6-морфолин-4-ил- 1,3 , 5-триазин-2-ил[фенил)-З-пиридин-4илмочевина 595,2
820 1-(4-{4-[(6К)-6-Гидрокси-3-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-6-морфолин-4-ил- 1,3, 5-триазин-2-ил}фенил)-З-пиридин-4илмочевина 505,2
821 1-(4-{4-[(6К)-6-(Бензилокси)-3-окса-8азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил]-6-морфолин-4-ил1,3,5-триазин-2-ил}фенил)-З-пиридин-4илмочевина 595,2
822 1-{4-[(1,1-Диоксидотиоморфолин-4- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}мочевина 649,1
823 1-[4-(4,6-Ди-З,7-диокса-9- азабицикло[3.3.1]нон-9-ил-1,3,5-триазин-2- ил)фенил]-3-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]мочевина 644,3 306
824 1-(4-{[(33)-3-(Диметиламино)пирролидин-1ил]карбонил]фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил[мочевина 628,5 314,8 356, 8
- 101 020317
825 1-(4-{[(ЗН)-3-(Диметиламино)пирролидин-1ил]карбонил}фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3,5триазин-2-ил]фенил}мочевина 628,5 314,8 356, 8
828 1-(4-{4-[4-(1-Метилэтил)-1,4-диазепан-1- ил]-6-морфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2- ил[фенил)-3-(4-{[4-(1-метилэтил)пиперазин- 1-ил]карбонил}фенил)мочевина 671.4 336,2 224.5
829 1-{4-[(4-Этилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-(4-{4-[4-(1метилэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевина 657,4 329,2 219,8
830 1-{4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил[мочевина 587,6 314,8 294,3
833 1-(4-{[4- (1-Метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил[фенил)-3-{4-[4-морфолин-4-ил-6- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,5-триазин-2- ил]фенил[мочевина 615, 5 308,3 328,8
834 Ν- [2 - (Диметиламино) этил] -1Я-метил-4- [ ({ 4 - [4морфолин-4-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1,3,5-триазин-2- ил]фенил}карбамоил)амино]бензамид 589,5 295,3
835 1—{4-[4-(Азетидин-З-илокси)-6-морфолин-4ил-1,3,5-триазин-2-ил]фенил}-3-пиридин-4илмочевина 449.1 225.1
836 Ν-(1-Метилэтил)-3-[(4-морфолин-4-ил-6-{4- [(пиридин-4-илкарбамоил)амино]фенил[-1,3,5триазин-2-ил)окси]азетидин-1-карбоксамид 534,4 267,7
837 Ν-{1-[(4-{[(4-(4,6-Бис[(33)-3метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)карбамоил]амино}фенил)карбонил]пиперидин-4-ил}ацетамид 658,5 329, 8
838 1-(4-(4, 6-Бис[(33)-З-метилморфолин-4-ил]- 658,8
- 102 020317
1,3,5-триазин-2-ил(фенил)-3-(4-{[4-(1- метилэтил)-1,4-диазепан-1- ил]карбонил}фенил)мочевина 329,8
839 1— (4—[4,6-Бис[(38)-З-метилморфолин-4-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил(фенил)-3-[4-(З-окса-8азабицикло[3.2.1]окт-8- илкарбонил)фенил]мочевина 629, 7 315,3
843 1-(4-{[(38)-3-(Диметиламино)пирролидин-1ил]карбонил}фенил)-3-(4-{4-(морфолин-4-ил)- 6-[4-(пропан-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевина 657,6 329, 3 233, 6
844 1-(4-([(ЗН)-3-(Диметиламино)пирролидин-1ил]карбонил}фенил)-3-(4 — {4—(морфолин-4-ил)6-[4-(пропан-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]- 1,3,5-триазин-2-ил}фенил)мочевина 657,5 329,3
848 1- {4-[4,6-Ди(морфолин-4-ил)-1,3,5-триазин- 2- ил]фенил}-3-{4-[(3,3,4-триметилпиперазин- 1-ил)карбонил]фенил(мочевина 616, 3 638.3 654.3
854 Ν-[2-(Диметиламино)этил]-Ы-метил-4-{[(4-{4[(38)-З-метилморфолин-4-ил]-6-[4-(пропан-2ил)-1,4-диазепан-1-ил]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)карбамоил]амино}бензамид
861 1-[4-(1,4-Диазепан-1-илкарбонил)фенил]-3(4-{4-(морфолин-4-ил)-6-[4-(пропан-2-ил)1,4-диазепан-1-ил]-1,3,5-триазин-2ил}фенил)мочевина 643,4
Биологическая оценка.
Способы анализа киназы шΤΟΚ.
Анализы человеческой шΤΟΚ (см. Тога1-Вагаа е! а1., Вюейеш. ВюрБуз. Ке§. Соттип., 2005, 1ипе 24; 332 (1):304-10) с очищенным ферментом выполняют в 96-луночных планшетах в формате ΟΕΙ.ΙΊΑ следующим образом. Сначала ферменты растворяют в буфере для анализа киназ (10 мМ НЕРЕЗ (рН 7,4), 50 мМ №С1, 50 мМ β-глицерофосфата, 10 мМ Μηθ2, 0,5 мМ ЭТТ, 0,25 мМ микроцистина БК и 100 мг/мл ВЗА). В каждой лунке 12 мкл разбавленного фермента быстро смешивают с 0,5 мкл испытываемого ингибитора или контрольной среды диметилсульфоксида (ДМСО). Реакцию киназы ингибируют добавлением 12,5 мкл буфера для анализа киназ, содержащего АТФ и Ηΐ§6-86Κ, и получают конечный объем реакционной смеси 25 мкл, содержащих 800 нг/мл ΡΕΑΟ-ΤΟ^ 100 мМ АТФ и 1,25 мМ Ηΐ§6-86Κ. Реакционный планшет инкубируют в течение 2 ч (1-6 ч) при комнатной температуре при слабом встряхивании и затем реакцию обрывают, добавляя 25 мкл стоп-буфера (20 мМ НЕРЕЗ (рН 7,4), 20 мМ ЭДТК, 20 мМ ЕОТА). Детекцию ЭЕБИА фосфорилированного (ТЬг-389) Ηΐ§6-86Κ выполняют при комнатной температуре с использованием моноклональных анти-(Т389)-р7086К антител (1А5, Се11 ВщнаНиц), меченных европием М-РТС (10,4 Ей на антитела, РегкшЕ^ег). Буфер для анализа и усиливающий раствор ОЕЕПА можно закупить у РегкшЕ^ег. Реакционную смесь после обрыва реакции (45 мкл) переносят в планшет Μаx^8о^р (Νυηο), содержащий 55 мкл РВЗ. Присоединяют Ηΐ§6-86Κ в течение 2 ч, после чего лунки аспирируют и промывают один раз РВЗ. Добавляют 100 мкл буфера для анализа ОЕБИА с 40 нг/мл антител Εи-Ρ(Τ389)-86Κ. Связывание с антителами продолжается в течение 1 ч при слабом встряхивании. Затем лунки аспирируют и промывают 4 раза РВЗ, содержащим 0,05% твина-20 (РВЗТ). В каждую лунку добавляют 100 мкл усиливающего раствора ЭЕБИА и планшеты считывают на планшетридере РегкшЕ^ег, модель У1с1ог. Полученные данные используют для вычисления ферментативной активности и ингибирования ферментов потенциальными ингибиторами.
Протоколы анализа поляризации флуоресценции ΡГ3Κα и РВ^.
Буфер для реакции представляет собой 20 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 2 мМ Μ^^, 0,05% СНАРЗ и 0,01% вМЕ (добавляют свежий). Буфер стоп/для детекции представляет собой 100 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 4 мМ
- 103 020317
ЭДТК, 0,05% СНЛР8; АТФ в виде 20 мМ раствора в воде; ΡΙΡ2 (б1С8, Εοΐιοίοη. 8а11 Баке Сйу υΐαΐι са1 # Ρ4508) в виде 1 мМ раствора в воде (МЛ=856,5). С8Т-СКР представляет собой раствор 1,75 мг/мл или 1,4 мг/мл в 10% глицерине. Детектор Кеб (ТАМКА) имеет концентрацию 2,5 мкМ. Для анализов ΡΙ3Κ используют 384-луночные темные полипропиленовые флуоресцентные планшеты Νιιη:.
Анализ проводят, помещая в лунку 5 мкл разбавленного фермента, затем добавляют 5 мкл разбавленного соединения (или 9,5 мкл фермента и затем 0,5 мкл соединения в ДМСО) и перемешивают. Затем добавляют 10 мкл субстрата для начала реакции. Образцы инкубируют 30-60 мин и затем реакцию останавливают, добавляя 20 мкл смеси стоп/детектор. ΡΙ3Κ разводят буфером для реакции (например, 5 мкл или 7,5 мкл ΡΙ3Κ в 620 мкл буфера для реакции) и используют 5 мкл разбавленного фермента на лунку. Часть в 5 мкл буфера для реакции или лекарственного средства, разбавленного буфером (например, 4 мкл/100, так что конечная концентрация ДМСО в реакционной смеси составляет 1%), добавляют в каждую лунку. Образцы перемешивают пипетированием. С другой стороны, фермент можно разбавить до 1215 мкл. В таком случае добавляют 9,8 мкл на лунку и 0,2 мкл соединения в ДМСО.
Для того чтобы получить 1 мл раствора субстрата, смешивают 955 мкл буфера для реакции, 40 мкл ΡΙΡ2 и 2,5 мкл АТФ. В каждую лунку для начала реакции добавляют 10 мкл субстрата. Это приводит к концентрациям 20 мкМ ΡΙΡ2 и 25 мкМ АТФ в реакционной смеси. Смесь стоп/детектор получают, смешивая 4 мкл детектора Кеб и 1,6 мкл или 2,0 мкл Ο8Τ-ΟΚΡ с 1 мл стоп-буфера, что приводит к концентрациям 10 нМ зонда и 70 нМ ΟδΤ-ΟΡΡ. В каждую лунку для прекращения реакции добавляют 20 мкл смеси стоп/детектор. Планшеты считывают после выдержки растворов с красным зондом в темноте в течение 30-90 мин. Для момента времени ноль смесь стоп/детектор добавляют к ферменту именно перед добавлением субстрата. Для дополнительного контроля смесь стоп/детектор добавляют к буферу (без фермента) и субстрату или только буферу (без субстрата). Собранные препараты ΡΙ3Κ имеют концентрацию белка 0,25 мг/мл. Рекомендованная реакционная смесь имеет (концентрацию белка) 0,06 мкл на 20 мкл (0,015 мкг/20 мкл) или 0,01125 мкг/15 мкл или 0,75 мкг/мл.
Планшеты считывают на устройствах с фильтрами для ТАМКА. Единицами являются тΡ, при отсутствии фермента контроль показывает приблизительно 190-220 ιιιΡ единиц. Полностью активный фермент снижает поляризацию флуоресценции до 70-100 тΡ через 30 мин. Активное соединение повышает величины тΡ наполовину от контрольных или до 120-150 ιιιΡ единиц.
Методы анализа роста клеточных культур ίη νίΐτο.
Используемыми клеточными линиями являются опухолевые клеточные линии молочной железы человека МОА-МВ-361, предстательной железы человека ΡС3-тт2 и предстательной железы человека ΕΝί,'αρ. Клетки высевают в 96-луночные культуральные планшеты при приблизительно 3000 клеток на лунку. На следующий день после посева к клеткам добавляют ингибиторы ΡΙ3Κ в ДМСО в различных концентрациях (конечная концентрация ДМСО при анализе клеток составляет 0,25%). Через 3 дня после обработки лекарственным средством определяют плотность жизнеспособных клеток по опосредуемой клетками метаболической конверсии красителя МТ8 - признанного индикатора клеточной пролиферации ίη νίΐτο. Анализы роста клеток выполняют с использованием наборов, закупаемых у Еготе^;·! ί,'οΓροπιΐίοη (Маб^8οη, ΛΙ), следуя протоколу, предлагаемому продавцом. Измерение поглощения при 490 нм дает результаты анализов с МТ8. Действие соединения на пролиферацию клеток оценивают относительно роста необработанных контрольных клеток. Концентрацию лекарственного средства, которая вызывает 50% ингибирование роста, определяют как Κ.'50 (мкМ).
Анализ киназы Н8МС-1.
В анализе киназы 8МС-1 человека (И8МС-1) используют рекомендованный белок Н8МС-1, полученный из временно трансфицированных клеток ΗΕΚ293, и слитый белок субстрат С8Т-р53 (ак 1-70), полученный из супрессорного гена опухолевых клеток р53. Обычный анализ выполняют в формате 96луночного планшета следующим образом. Сначала ферменты растворяют в буфере для анализа киназ (10 мМ №ΡΕ8, рН 7,4, 50 мМ №С1, 0,2 мМ ЭТТ, 50 мМ β-глицерофосфата, 0,5 мкМ микроцистина ЬК, 10 мМ МпС12). В каждой лунке 12 мкл растворенного фермента быстро смешивают с 0,5 мкл раствора испытываемого ингибитора или контрольной среды диметилсульфоксида (ДМСО). Реакцию киназы ингибируют добавлением 12,5 мкл буфера для анализа киназ, содержащего АТФ и С8Т-р53, и получают конечный объем реакционной смеси 25 мкл, содержащих 400-800 нг/мл ЕЬАС-Ь8МС-1, 0,5 мкг С8Т-р53 и 10 мкМ АТФ. Реакцию осуществляют при комнатной температуре в течение 1 ч и затем обрывают, добавляя 25 мкл стоп-раствора. Затем смесь для анализа переносят в планшеты ЕкюгоМшс с МахЕ^гр 8иг£асе (Νυη:#439454). Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч (при 4°С в течение ночи) для достижения эффективного связывания белка с планшетом. Планшеты аспирируют и промывают ΡΒ8. Белки фосфосубстрата детектируют с помощью инкубации в течение 1 ч со 125 нг меченных европием антимышиных вторичных антител (Ρе^к^ηΕ1те^ АБ2027) и первичных моноклональных антител к фосфо(815)-Б53 (Се11 8щпа1 #9286) в 100 мкл буфера для анализа ΟΕΡΠΛ ^Γ1<ίηΕ1ιΐ'ΚΓ #1244-111). Затем планшеты промывают и инкубируют в течение 0,5 часа со 100 мкл усиливающего раствора ΌΕΕМА ^Γ1<ίηΕ1ιικΓ #1244-105). Результаты анализа ΟΕΕ-ΕΜ регистрируют планшет-ридером УюЮг (ТегкЕ пБ1тег). Полученные данные используют для вычисления ферментативной активности и ингибирования ферментов потенциальными ингибиторами.
- 104 020317
Табл. 2 показывает результаты описанных анализов киназ Р13Ка, Р13Ку и тТОК. Таблица 2
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОК М
1 3 29 0.0013
2 2 35 0.001
3 3 27 0.00385
4 2 23 0.0017
5 17 438 0.0063
6 6 53 0.006
7 >10000 >100000 >4,0000
8 20 220 0.008
9 10 65 0.004
10 75 289 0.068
11 61 528 0.00925
12 248 815 0.011
17 8 90 0.01395
18 9 71 0.036
19 23 206 0.039
20 41 258 0.0305
22 12 142 0.00475
23 18 51 0.00205
24 22 99 0.0027
25 58 105 0.00405
26 680 10,000 0.0025
27 1230 >10,000 0.00415
28 54 5550 0.00095
29 2690 >10,000 0.0028
30 2120 >10,000 0.00265
31 142 3520 0.00049
32 45 2540 0.00029
34 9 95 0.00049
35 6 54 0.00021
36 17 150 0.00051
37 39 155 0.00195
38 7 91 0.00028
39 14 75 0.00032
40 21 136 0.00066
41 69 122 0.0013
42 86 290 0.00335
43 28 35 0.00165
44 ΝΑ ΝΑ 0.0135
- 105 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С5о ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОК М
45 ΝΑ ΝΑ 0.0036
46 208 4920 0.024
47 13 52 0.0016
48 6 40 0.0018
49 3 21 0.01
50 1 21 0.002
52 2 38 0.001
53 45 403 0.024
54 10 88 0.00475
55 205 1580 0.05
56 122 444 0.015
57 8 74 0.0165
58 13 85 0.0025
59 3 30 0.00105
60 5 36 0.0018
61 9 32 0.00076
62 2 24 0.00068
63 5 36 0.00195
64 1457 1190 1.5
65 15 83 0.00505
66 7 30 0.00165
67 6 48 0.00145
68 0.3 7 0.00057
69 0.4 8 0.00085
70 2 20 0.0007
71 0.4 8 0.00067
72 2 19 0.00085
73 0.3 7 0.00077
74 0.4 8 0.00063
75 0.6 10 0.00075
76 0.4 8 0.00067
77 0.3 4 0.00068
78 3 23 0.00085
79 773 193 0.0051
80 851 2120 0.00715
81 2 38 0.001
82 3 21 0.0089
83 1 15 0.0019
84 10 88 0.00475
85 45 403 0.018
86 122 444 0.01
87 205 1580 0.05
88 8 74 0.0165
89 10 31 0.0016
90 8 42 0.00083
- 106 020317
Пример 1С50Р13КанМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОК Μ
91 6 73 0.00071
92 11 92 0.00235
93 12 133 0.00855
94 5 56 0.001
95 48 101 0.00275
96 ΝΑ ΝΑ 0.0012
97 ΝΑ ΝΑ 0.0011
98 1350 9000 2.1
.99 1520 7500 0.46
100 5 38 0.0035
101 6 33 0.00044
102 6 84 0.0061
103 3 73 0.0053
105 14 112 0.0305
106 393 1840 0.00755
107 115 1490 0.019
108 586 4150 0.019
109 1460 2960 0.0735
110 884 3510 0.029
111 116 1830 0.0023
112 488 777 0.012
113 ΝΑ ΝΑ 0.0037
114 106 1180 0.00315
115 109 2000 0.0032
116 1740 2310 0.0027
117 177 3000 0.083
118 379 297 0.195
119 1240 7530 0.14
120 262 1550 0.079
121 1850 4000 0.0435
122 1160 9500 0.0745
123 760 6350 0.115
124 1650 9650 0.155
125 840 8750 0.016
126 510 5510 0.0195
127 1390 4730 0.0515
128 1330 10,000 0.031
130 14 132 0.008
131 25 336 0.0145
132 14 234 0.026
133 39 8890 0.043
134 20 183 0.0245
135 15 143 0.034
136 208 4920 0.024
- 107 020317
Пример 137 1С50 ΡΙ3Κα нМ 9 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 117 1С50 тТОН М 0.00855
140 27 100 0.027
141 241 3380 0.026
142 3 50 0.0011
143 2 22 0.0012
144 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
145 574 1000 0.009
146 >10000 >100000 0.003
147 1930 6830 0.006
148 300 620 0.008
149 889 1400 0.08
150 832 >10,000 0.005
151 0.6 8117 0.007
152 2 5 0.002
153 868 10,000 0.015
154 275 3820 0.064
155 2300 4940 0.016
156 746 10,000 0.053
157 1451 7090 0.17
158 300 1290 0.007
159 133 3920 0.002
160 358 9070 0.007
161 39 155 0.03
162 10 495 0.023
163 2 9 0.0039
164 378 1380 4
165 9 101 0.028
166 4 33 0.06
167 0.8 7 0.00068
168 1 3 0.0036
169 408 7960 0.0083
170 384 9500 0.004
171 300 9500 0.0012
172 435 10,000 0.008
173 1210 10,000 0.084
174 861 727 0.0021
175 549 453 0.0048
176 1120 3730 0.022
177 5840 4120 0.0016
178 >10,000 >10,000 0.014
179 1 13 0.001
180 531 8000 0.0016
- 108 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С5о ΡΙ3Κγ ηΜ 1С50 тТОК Μ
181 426 6730 0.011
182 308 5000 0.003
183 526 11000 0.014
184 30 143 0.004
185 1 18 0.0029
186 28 221 0.006
187 3 24 0.0035
188 7540 2380 0.011
189 19 203 0.028
190 780 1320 0.0063
191 435 4630 0.016
192 1120 453 0.043
193 401 3133 0.0008
194 ΝΑ ΝΑ 0.027
195 115 498 0.021
196 6 55 0.013
197 2 36 0.024
198 2 33 0.002
199 44 144 0.001
200 14 128 0.0065
201 28 606 0.0009
202 ΝΑ ΝΑ 0.0055
203 ΝΑ ΝΑ 0.001
204 ΝΑ ΝΑ 0.0035
205 ΝΑ ΝΑ 0.002
206 ΝΑ ΝΑ 0.056
207 ΝΑ ΝΑ 0.00084
208 N3 ΝΑ 0.0005
209 24 99 0.009
210 6 31 ΝΑ
211 80 108 0.006
212 902 8770 0.0064
213 5280 10,000 0.0095
214 2670 10,000 0.0029
215 187 3160 0.0012
216 521 7030 0.003
217 253 3230 0.0032
218 279 2780 0.0026
219 561 8280 0.0059
220 275 2830 0.0035
221 214 4280 0.0027
222 152 572 0.0005
223 2 200 ΝΑ
- 109 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОР М
224 444 5870 0.0004
225 109 388 0.047
226 75 294 0.062
227 23 81 0.0073
228 46 280 0.051
229 19 70 0.00077
230 22 119 0.0012
231 4 63 0.0025
232 6 37 0.083
233 55 121 0.0079
234 4534 9534 ΝΑ
235 3206 4110 ΝΑ
236 3 15 0.011
237 2 23 0.003
238 1 10 0.0036
239 11 38 0.0032
240 1 6 0.0016
241 6 23 0.009
242 2 24 0.007
243 1 9 0.0077
244 1 9 0.0051
245 1 13 0.01
246 1 12 0.015
247 2 5 0.019
248 2 18 0.0064
249 25 216 0.002
250 21 190 0.0009
251 2 21 0.006
252 22 184 0.018
253 8 267 0.009
254 63 253 0.017
255 48 85 0.016
256 68 182 0.032
257 90 323 0.085
258 403 6170 0.0023
259 408 5410 0.0024
260 417 4730 0.0009
261 158 2530 0.00031
262 105 954 0.00029
263 3 20 0.001
264 947 5440 ΝΑ
265 1079 10,000 0.0015
266 16 93 0.0017
- 110 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОР М
267 17 58 0.0035
268 12 41 0.00039
269 6 140 0.08
270 68 318 0.16
271 2 23 0.013
272 5 54 0.03
273 4 33 0.0008
274 34 616 0.059
275 46 711 0.07
276 34 597 0.06
277 30 276 0.06
278 26 344 0.25
279 10 70 0.035
280 5 29 0.004
281 2188 4981 2.8
282 10 32 0.0047
283 1 11 0.0031
284 0.7 12 0.0009
285 1127 3433 0.001
286 4195 10,000 120
287 253 3304 0.00016
288 226 2784 0.00097
289 955 3880 0.0015
290 97 166 0.15
291 368 711 0.19
292 1501 3693 0.07
293 764 533 0.5
294 9 26 0.018
295 19 81 0.029
296 13 35 0.021
297 38 70 0.01
298 2 24 0.021
299 3 34 0.08
300 39 106 0.0053
301 21 58 0.0008
302 35 263 0.036
303 ΝΑ ΝΑ 0.017
304 2 18 0.0025
305 1 18 0.0006
306 1 19 0.0021
307 3 30 0.0028
308 3 14 0.0029
309 12 95 0.0035
- 111 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ Ю50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОР Μ
310 14 82 0.0059
311 40 125 0.012
312 3440 10,000 0.037
313 1730 7490 0.037
314 1820 10,000 0.08
315 1100 7900 0.005
316 1410 2690 0.071
317 216 6830 0.084
318 15.5 679 0.855
319 80 1446 0.0044
320 3.3 25 0.0129
321 25 116 0.0165
322 2.4 30 0.006
323 2.9 32 0.007
324 1 22 0.0052
325 74 6244 0.0046
326 830 6189 0.0122
327 394 5899 0.0063
328 261 14,000 0.0046
329 9.5 385 0.00068
330 42 827 0.0033
331 ΝΑ ΝΑ 0.0035
332 ΝΑ ΝΑ 0.011
333 ΝΑ ΝΑ 0.0058
334 16 680 0.0009
335 81 144 0.004
336 40 44 0.0036
337 7 98 0.07
338 3 77 0.022
339 71 485 0.09
340 92 706 0.046
341 10 48 0.012
342 20 127 0.0066
343 97 6700 0.04
344 1610 4140 1.5
345 43 112 0.08
346 43 89 0.023
347 796 8440 ΝΑ
348 1030 10,000 ΝΑ
349 59 163 ΝΑ
350 1 7 ΝΑ
351 3 16 0.0042
352 13.5 732 0.00024
- 112 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ
353 8.5
354 69
355 830
356 394
357 261
358 9
359 42
360 6672
361 6028
362 3090
363 1097
364 1465
365 6340
366 585
367 499
368 109
369 362
370 483
371 389
372 961
373 70
374 64
375 44
376 2602
377 2614
378 2506
379 4749
380 3344
381 2955
382 522
383 2978
384 4220
385 3397
386 5122
387 3416
388 3450
389 4766
390 2467
391 2398
392 1178
393 444
394 592
395 584
1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 плТОК М
501 0.00022
6224 0.0046
6189 0.012
5899 0.0063
14000 0.0046
363 0.00068
827 0.0034
>10000 0.082
>10000 0.0013
>10000 0.00074
7142 0.00077
8038 0.0035
>10000 0.0012
2996 0.0011
4076 0.001
1936 0.00068
2560 0.0013
3502 0.00085
2256 0.00084
7245 0.00025
2962 0.00016
3915 0.00014
2589 0.00015
>10000 0.0023
4718 0.0039
5375 0.0054
5255 0.0073
3559 0.0051
5395 0.0059
4306 0.0045
3609 0.0061
5381 0.0064
4692 0.0057
4476 0.0042
2858 0.0032
4285 0.0048
5663 0.0065
2354 0.012
4000 0.0096
2781 0.0055
1539 0.0036
3226 0.0088
2221 0.014
- 113 020317
Пример Ю50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОК М
396 586 2432 0.01
397 173 2073 0.00016
398 644 3909 0.00021
399 330 1691 0.0011
400 846 4099 0.0017
401 413 3247 0.002
402 543 3643 0.0018
403 314 2383 0.00075
404 63 433 0.00069
405 50 193 0.00064
406 478 1881 0.00038
407 766 2255 0.00052
408 876 3342 0.00072
409 856 4487 0.0015
410 826 5684 0.0023
411 1896 >10000 0.0036
412 1230 7483 0.0073
413 1518 >10000 0.0092
414 969 5453 0.0069
415 787 3263 0.00038
416 446 2505 0.00055
417 656 4299 0.0011
418 520 3476 0.0015
419 610 4272 0.0017
420 593 4363 0.00063
421 414 1571 0.00072
422 269 1221 0.00079
423 610 1854 0.0011
424 576 1871 0.0014
425 309 2383 0.0012
426 1224 8477 0.053
427 580 1419 0.0013
428 450 840 0.0014
429 483 1005 0.0019
430 402 484 0.0017
431 43 340 0.001
432 90 480 0.00069
433 220 1510 0.0023
434 571 4740 0.00056
435 643 4603 0.00075
436 749 3119 0.00062
437 381 1612 0.00056
438 77 663 0.00081
- 114 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С5о тТОК М
439 182 1283 0.00042
440 1006 >10000 0.0012
441 970 >10000 0.0012
442 1756 >10000 0.0015
443 427 1883 0.00089
444 60 1099 0.00057
445 100 1002 0.00041
446 835 4013 0.00082
447 390 2802 0.0019
448 519 >10000 0.0023
449 287 1640 0.0019
450 76 888 0.0017
451 85 702 0.0014
452 41 502 0.00055
453 659 4273 0.0033
454 278 1490 0.0002
455 113 1390 0.0003
456 150 1547 0.0007
457 63 839 0.0002
458 33 512 0.0002
459 26 483 0.0003
460 143 1083 0.0004
461 482 4415 0.0011
462 <0.001
463 0.017
464 0.001
465 0.001
466 0.001
467 < 0.001
468 < 0.001
469 0.023
470 0.007
471 0.000
472 0.035
474 0.048
475 18.500
476 0.005
477 14.000
478 1.1 6.0 0.00089
479 <2.1 14.0 0.0017
480 13.0 53.0 0.0029
481 11.0 65.0 0.0023
- 115 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50тТСЖ М
482 0.6 10.0 0.00305
483 28.5 150.0 0.00155
484 1.0 8.0 0.00063
485 1.4 10.0 0.00125
486 1.1 7.0 0.0045
487 32.3 27.0 0.0018
488 42.0 180.0 0.0034
489 3671.7 9045.0 0.0022
490 586.0 1077.0 0.0116
491 3.5 17.0 0.0011
492 6.5 35.0 0.018
493 2924.0 1078.0 0.0325
494 16.5 104.0 0.0042
495 <1.00 6.0 0.00195
496 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
497 3.0 19.0 0.0046
498 <1.70 2.5 0.00235
499 <1.90 4.5 0.0022
500 0.4 10.0 0.00109
501 <1.75 6.5 0.00069
502 0.5 6.0 0.001
503 0.5 1.8
504 1.8 10.0 0.00135
505 0.6 5.0 ΝΑ
506 0.3 7.0 ΝΑ
507 1.6 8.7 0.0032
508 <1.9 12.5 0.00097
509 11.5 662.5 0.00045
510 1.1 6.3 0.00089
511 2.3 10.3 0.00052
512 <1.9 10.0 0.00012
513 <2.4 12.0 0.00012
514 1.6 15.0 0.00017
515 0.4 7.6 0.00155
516 2.1 17.0 ΝΑ
517 3.4 18.5 0.00106
518 0.9 6.5 0.0011
519 <1.1 4.8 0.00071
520 1.4 8.0 0.00038
521 1.4 6.0 0.0003
522 1.4 7.5 0.00106
523 3.2 9.5 0.00043
524 0.8 10.0 0.00026
- 116 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ
525 ΝΑ
526 96.5
527 20.5
528 1612.0
529 10.5
530 92.0
531 71.5
532 3.0
533 7.0
534 2.1
535 43.5
536 1.5
537 43.5
538 333.0
539 1.1
540 54.0
541 28.000
542 8.000
543 3.500
544 3.500
545 4.000
546 3.500
547 11.000
548 40.000
549 724.000
550 47.000
551 24.000
552 11.500
553 12.500
554 15.000
555 87.500
556 8.500
557 18.000
558 17.000
559 2.000
560 269.000
561 11.5
562 1.0
563 2.5
564 0.6
565 4.1
566 2.6
567 14.5
1С50 ΡΙ3Κγ нМ Юбо тТОК Μ
ΝΑ ΝΑ
6701.5 0.0475
127.0 0.0093
4140.0 1.6
48.5 0.0155
705.5 0.0495
484.5 0.08
76.5 0.019
98.5 0.0705
11.1 0.0534
112.0 0.0815
13.0 0.0094
89.0 0.000022
197.0 0.000125
16.0 0.0000085
121.0 0.0000034
57.000 0.017
67.000 0.0215
15.500 0.042
20.500 0.017
17.000 0.0109
73.500 0.000225
70.000 0.00775
387.000 0.00975
4541 0.0265
374.000 0.0124
117.500 0.01
127.000 0.00355
72.000 0.0195
156.500 0.0119
378.500 0.405
54.000 0.0044
64.000 0.00855
41.000 0.0061
13.500 0.01005
504.500 0.1
59.0 0.006
10.5 0.004
33.5 0.003
16.5 0.001
38.0 0.001
18.0 0.002
90.0 0.002
- 117 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОК М
568 3.5 18.0 0.010
569 74.5 375.0 0.008
570 5.5 48.0 0.013
571 21.0 108.0 0.000
572 0.9 15.0 0.000
573 6.5 64.0 0.004
574 1.0 12.5 0.006
575 3.0 19.0 0.015
576 761.0 2081.0 0.140
577 63.0 104.0 0.030
578 2406.0 2511.0 2.100
579 462.0 658.0 0.120
580 465.0 1315.0 0.100
581 113.5 461.0 0.037
582 513.0 1094.0 0.230
583 123.0 718.0 0.048
584
585 65.0 131.0 0.012
586 947.0 1246.0 0.365
587 350.0 675.0 0.100
588 . 524.5 2249.0 0.054
589 718.0 1615.0 0.057
590 343.0 403.5 0.049
591 250.0 726.0 0.033
592 25.5 122.0 0.009
593 40.0 143.0 0.012
594 349.5 744.0 0.022
595 6.5 58.5 0.010
596 5.0 40.5 0.013
597 5.0 58.0 0.011
598 5.5 40.0 0.010
599 64.5 190.0 0.013
600 45.5 161.5 0.008
601 3.5 57.5 0.003
602 7.0 46.5 0.011
603 8.5 50.5 0.017
604 3.5 55.5 0.010
605 2.2 46.0 0.003
606 12.0 87.0 0.026
607 12.0 94.0 0.019
608 9.0 107.0 0.005
609 11.5 93.5 0.003
610 3.5 50.5 0.005
- 118 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ ЮзотТОК М
611 18.5 151.5 0.013
612 5.5 67.0 0.061
613 3.8 53.5 0.001
614 2.7 32.5 0.001
615 26.5 115.5 0.001
616 4.0 58.5 0.001
617 2.5 27.0 0.001
618 2.0 18.5 0.001
619 33.0 137.0 0.001
620 4.0 32.5 0.003
621 3.5 43.5 0.001
622 3.0 50.5 0.000
623 12.5 104.0 0.001
624 17.5 58.5 0.001
625 16.5 102.5 0.003
626 59.0 207.5 0.001
627 18.5 101.5 0.002
628
629 26.0 95.0 0.004
630 13.5 84.5 0.001
631 28.0 133.0 0.004
632 15.0 74.5 0.001
633 11.5 175.0 0.001
634 6.0 121.5 0.000
635 22.0 377.5 0.000
636 231.0 468.5 0.027
637 21.5 190.5 0.004
638 16.0 113.5 0.002
639 14.5 123.0 0.001
640 345.0 795.0 2.800
641 88.5 275.5 0.007
642 69.0 254.5 0.001
643 6.2 42.5 0.007
644 7.8 59.5 0.001
645 105.0 230.5 0.120
646 23.0 85.5 0.006
647 24.3 107.0 0.003
648 2.0 27.0 0.003
649 6.4 38.0 0.006
650 23.5 103.5 0.022
651 71.0 247.5 0.014
652 36.0 84.5 0.004
653 4.1 34.0 0.007
- 119 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОР М
654 6.0 70.0 0.008
655 91.5 745.5 0.625
656 73.0 651.0 0.019
657 11.5 127.5 0.385
658 41.5 265.0 0.020
659 3621.0 10000.0 0.720
660 7.5 168.5 0.305
661 56.5 461.5 0.580
662 34.3 197.0 0.770
663 47.3 296.0 0.590
664 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
665 71.0 283.5 0.445
667 102 1081 0.000405
668 122 625.000 0.00056
669 8.0 89.0 0.00048
670 5.0 53.0 0.000212
671 17.5 150.5 0.000505
672 39.5 154.5 0.00195
673 7.0 98.7 0.00043
674 14.0 74.5 0.000325
675 21.0 135.5 0.00066
676 69.5 122.0 0.0013
677 86.5 290.0 0.00335
678 21.3 45.3 0.001168
679 1575.0 9500.0 0.0135
680 504.0 2083.0 0.0036
----
685 7.0 26.5 0.000825
686 77.0 540.0 0.026
687 4.0 39.5 0.00485
688 3.0 35.5 0.008
689 217.4 2482 0.03902
690 5.0 83.5 0.000525
691 6.0 199.0 0.00135
692 3.2 29.0 0.00375
693 69.0 289.0 0.00135
694 2.0 40.0 0.000245
695 4.0 70.5 0.00028
696 4.5 73.5 0.000275
- 120 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50Р13КунМ 1С50 тТОК М
697 2.7 42.7 0.000459
698 2.7 44.7 0.000302
699 5.0 62.5 0.0003
700 2.5 41.5 0.00053
701 2.0 25.0 0.00036
702 6.5 125.5 0.000555
703 1.5 23.5 0.00051
705 13.5 132.0 0.0124
706 25.5 336.0 0.0145
707 14.0 234.5 0.034
708 39.5 8890.5 0.043
709 20.0 182.5 0.0245
710 15.5 143.5 0.034
711 207.5 4919.5 0.02
712 9.5 117.0 0.00855
713 36.0 444.0 0.0009
714 15.5 69.0 0.00645
715 59.5 146.5 0.006
717 444.0 5874.0 0.000395
718 40.5 210.5 0.055
719 17.5 96.0 0.00015
720 0.4 7.0 0.0077
721 0.6 10.5 0.00565
722 0.8 9.5 0.0145
723 1.3 13.5 0.0225
724 1.5 4.0 0.0185
725 2.0 20.5 0.0082
726 25.0 216.5 0.0025
727 21.0 189.5 0.000805
728 10.5 47.0 0.00038
729 14.5 100.0 0.00185
730 15.5 64.5 0.0043
731 33.0 413.0 0.059
732 44.0 478.0 0.069
733 31.5 412.0 0.0755
734 25.5 210.0 0.0595
735 26.5 289.5 0.1225
736 9.5 53.5 0.0036
737 7.0 30.0 0Ό0445
- 121 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ
740 11.5
741 2188
742 97.0
743 368.0
744 1501.0
745 764.0
746 23.5
747 40.0
749 59.0
751 143.0
752 1.2
753 2.0
754 3.0
755 2.0
756 0.5
757 5.5
758 2.0
759 2.0
760 4.3
761 2.0
762 2.7
763 3.0
764 8.5
765 8.5
766 24.0
767 2.1
768 1.2
769 2.1
770 30.5
771 19.5
772 0.8
773 3.0
774 2.0
775 2.5
776 3.0
777 4.0
778 11.5
779 4.2
781 136.0
782 124.5
1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОК М
34.5 0.00405
4981 2.80
166.0 0.145
711.0 0.19
3693.0 0.068
533.0 0.47
99.0 0.001265
44.0 0.00345
163.5 0.002
403.5 0.003
18.5 0.00029
31.0 0.000315
28.0 0.000327
26.5 0.00057
7.0 0.0002
37.5 0.00028
16.0 0.00017
38.0 0.00016
28.3 0.00021
19.0 0.00012
19.7 0.000428
24.0 0.000445
67.5 0.00021
78.5 0.000195
85.5 0.001315
17.0 0.0002
18.5 0.000115
17.5 0.00023
99.0 0.00027
66.0 0.000215
9.5 0.00029
36.5 0.000305
41.5 0.00023
46.5 0.00023
29.5 0.000345
39.0 0.000265
126.0 0.00028
49.7 0.00023
374.5 0.0305
251.5 0.11
- 122 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ Ю50 тТОК М
783 346.0 736.0 0.295
784 40.5 174.0 0.088
785 6.0 45.5 0.0555
786 30.5 129.0 0.089
787 10.5 145.5 0.0585
788 13.0 160.0 0.026
789 870.0 1163.0 0.059
790 244.0 593.0 0.065
791 12.5 64.5 0.00068
792 3.3 35.5 0.00081
793 1.0 15.0 0.00042
794 4.1 26.0 0.00063
795 2.7 26.5 0.000425
796 2.6 31.5 0.00039
797 11.5 76.0 0.0013
798 4.1 43.5 0.000445
799 5.0 71.5 0.0005
800 5.5 35.5 0.00072
801 5.0 38.0 0.000455
802 3.5 23.0 0.000675
803 3.0 29.0 0.00019
804 6.0 59.5 0.000425
805 6.5 64.0 0.000415
806 4.5 47.0 0.00024
807 № ΝΑ ΝΑ
808 381.0 1261.0 0.26
809 395.0 2189.0 0.067
810 2.8 30.5 0.00205
811 3.2 33.5 0.0015
812 2.8 30.5 0.002
813 3.1 30.0 0.0019
814 0.8 10.0 0.00105
815 1.9 24.0 0.000765
816 2.4 26.0 0.001065
818 37.7 185.0 0.002
819 44.0 357.5 0.017
820 6.1 67.0 0.000515
821 9.3 58.3 0.0034
822 3.0 31.5 0.000335
823 661.0 2788.0 0.0000015
824 2 17 ΝΑ
825 2 13 ΝΑ
- 123 020317
Пример 1С50 ΡΙ3Κα нМ 1С50 ΡΙ3Κγ нМ 1С50 тТОК М
828 47.333 296.000 590.000
829 34.333 197.000 770.000
830 2.125 10.800 0.393
833 2.575 8.250 0.430
834 0.750 10.000 0.255
835 4.150 18.500 8.550
836 5.000 17.500 4.050
837 11.900 75.000 1.450
838 4.950 24.500 0.965
839 6.650 29.000 2.500
843 28.500 291.000 1500.000
844 21.000 237.500 345.000
848 1.050 6.000 2.200
—
854 8.840 164.000 260.000
861 4.000 56.000 425.000
—
_ - _
Табл. 3 показывает результаты описанного анализа киназы Б8МО-1.
- 124 020317
Таблица 3
Пример К5М6-1 1С50 (нМ)
462 0.001
463 0.510
464 0.003
465 0.005
466 0.000
467 0.000
468 <0.000
469 0.130
470 0.195
471 0.005
472 0.200
474 5.650
475 >20
476 0.019
477 9.250
Табл. 4 показывает результаты описанных анализов МПЛ-МВ-361, ГС3-тт2 и Ь№Сар. Таблица 4
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ) 1С50 РСЗ-тт2 (нМ) Ющ Ι-ΝΟβρ (нМ)
1 45.0 43.0
2 45.0 43.0
3 45.0 43.0
4 45.0 43.0
5 45.0 43.0
6 45.0 43.0
7 Νϋ N0
8 407.0 293.0
9 102.0 161.0
10 2709.0 1782.0
11 794.0 5630.5
12 ΝΩ Νϋ
18 2656.0 7102.0
- 125 020317
Пример 1С50 Л/ЮА-МВ361 (нМ) 1С50 РСЗ-тт2 (нМ) Юю ИМСар (нМ)
19 1031.0 1596.0
20 >10000 >10000
22 1424.0 2445.0
23 104.0 147.0
24 122.0 142.0
25 264.0 258.0
26 ΝΩ ΝΩ 190.0
27 ΝΩ ΝΩ 350.0
28 ΝΩ ΝΩ 2.4
29 ΝΩ ΝΩ 180.0
30 ΝΩ ΝΩ 90.0
31 ΝΩ ΝΩ 45.0
32 ΝΩ ΝΩ 0.7
34 28.0 41.0
35 22.5 27.5
36 73.0 98.0
37 98.0 176.0
38 15.0 28.0
39 22.0 30.0
40 <30 62.0
41 167.0 301.0
42 345.0 3600.0
43 35.8 40.0
44 ΝΩ ΝΩ
45 ΝΩ ΝΩ
46 ΝΩ ΝΩ
47 116.0 95.0
48 38.0 48.0
49 84.0 79.0
50 36.0 39.0
52 <30 49.0
53 662.0 987.0
54 133.0 214.0
55 ΝΩ ΝΩ
56 ΝΩ ΝΩ
57 119.0 187.0
58 115.0 45.0
59 14.0 16.0
60 83.0 92.0
61 48.0 23.0
62 27.0 34.0
- 126 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ) 1С5о РСЗ-тт2 (нМ) ΙΘδο ИМСар (нМ)
63 69.0 62.0
64 Νϋ Νϋ
65 151.0 267.0
66 59.0 66.0
67 816.0 28.0
68 <3 11.0
69 10.0 13.0
70 19.0 24.0
71 <9.8 18.3
72 1.0 13.0
73 30.0 107.0
74 <3 8.3
75 <3 7.0
76 4.0 13.1
77 <30 <30
78 68.0 31.0
79 Νϋ 320.0
80 Νϋ 320.0
81 Νϋ Νϋ
82 Νϋ Νϋ
83 Νϋ Νϋ
84 Νϋ Νϋ
85 Νϋ Νϋ
86 Νϋ Νϋ
87 Νϋ Νϋ
88 Νϋ Νϋ
89 30.0 47.0
90 19.0 19.0
91 25.0 1567.0
92 140.0 87.0
93 42.0 60.0
94 54.0 82.0
95 333.0 364.0
96 5.0 33.0
97 <30 52.0
98 Νϋ Νϋ
99 Νϋ Νϋ
100 56.0 56.0
101 32.7 37.3 3.0
102 592.0 854.0
103 2917.0 4453.0
105 3710.0 >10000
106 ΝΟ Νϋ 370.0
- 127 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ) 1С5о РСЗ-тт2 (нМ) 1СИ ίΝΘβρ (нМ)
107 Νϋ Νϋ 1000.0
108 Νϋ Νϋ 320.0
109 Νϋ Νϋ 1900.0
110 Νϋ Νϋ 220.0
111 Νϋ Νϋ 58.0
112 Νϋ ΝΟ 300.0
113 Νϋ Νϋ 120.0
114 Νϋ Νϋ 38.0
115 Νϋ Νϋ 200.0
116 Νϋ Νϋ 70.0
117 Νϋ Νϋ 700.0
118 Νϋ Νϋ 3000.0
119 Νϋ Νϋ 2800.0
120 Νϋ Νϋ 1200.0
121 Νϋ Νϋ 1000.0
122 Νϋ Νϋ 900.0
123 Νϋ Νϋ 4100.0
124 Νϋ Νϋ 1950.0
125 Νϋ Νϋ 1000.0
126 Νϋ Νϋ 1300.0
127 Νϋ Νϋ 1350.0
128 Νϋ Νϋ 30000.0
130 191.0 416.0
131 696.0 839.0
132 586.0 1012.0
133 795.0 1950.0
134 805.0 857.0
135 533.0 509.0
136 Νϋ Νϋ
137 582.0 551.0
140 225 279
141 Νϋ Νϋ
142 5 33
143 Νϋ 52
144 Νϋ Νϋ 1500
145 Νϋ Νϋ 120
146 Νϋ Νϋ 5
147 Νϋ Νϋ 1000
148 Νϋ Νϋ 680
149 Νϋ Νϋ 32000
150 Νϋ Νϋ 290
- 128 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ) 1С5о РСЗ-тт2 (нМ) 1С50 Ι-ΝΟβρ (нМ)
151 Νϋ 14
152 9 14
153 Νϋ Νσ 4200
154 Νϋ Νϋ 22000
155 Νϋ Νϋ 400
156 Νϋ Νσ 22000
157 Νϋ Νσ 2700
158 Νϋ Νσ 49
159 Νϋ Νσ 1.2
160 Νϋ Νσ 220
161 328 675
162 Νϋ Νσ
163 10.7 28.3
164 Νϋ Νϋ
165 210 333
166 134 249
167 Νϋ 10
168 Νϋ Νσ
169 Νϋ Νσ 5000
170 ΝΟ Νϋ 4500
171 ΝΟ Νσ 5200
172 ΝΟ Νσ 9500
173 Νϋ Νσ 2500
174 Νσ Νσ 4.25
175 Νσ Νσ 9.5
176 ΝΟ Νσ 1000
177 Νϋ Νϋ 600
178 Νσ Νσ 850
179 Νσ 8.333
180 ΝΟ Νϋ 5800
181 Νσ Νϋ 3400
182 Νσ Νσ 3500
183 Νσ Νϋ 8500
184 1246 2094
185 5 13
186 473 703
187 11 41
188 Νσ Νσ
189 84 99
190 Νσ Νσ 950
191 Νσ Νϋ 220
192 ΝΟ Νσ 620
193 ΝΟ Νσ 105
194 Νσ Νϋ 600
- 129 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ- 361 (нМ) 1С5о РСЗ-тт2 (нМ) Ю50 ЦЫСар (нМ)
195 Νβ Νβ
196 50 82
197 17 49
198 Νβ 43
199 96 93
200 162 248
201 29 44
202 Νβ Νβ 700
203 Νβ Νβ 78
204 Νβ Νβ 6000
205 Νβ Νβ 400
206 Νβ Νβ 5100
207 Νβ Νβ 33.333
208 Νβ Νβ 50
209 174 278
210 Νβ Νβ
211 254 389
212 Νβ Νβ 420
213 Νβ Νβ 420
214 Νβ Νβ 700
215 Νβ Νβ 30
216 0 Νβ 50
217 Νβ Νβ 13
218 Νβ Νβ 12
219 Νβ Νβ 40
220 Νβ Νβ 40
221 Νβ Νβ 120
222 Νβ Νβ 10
223 187 229
224 ΝΟ Νβ
225 Νβ Νβ
226 Νβ Νβ
227 1495 4026
228 3924 7174
229 35.75 40
230 Νβ Νβ
231 20 121
232 38 177
233 1214 3337
234 Νβ Νβ 10000
235 Νβ Νβ 7900
236 22.333 67
237 28 69
238 23 . 61
- 130 020317
Пример 1С50 ΜΩΑ-ΜΒ361 (НМ)
239 184
240 Νβ
241 24
242 11
243 15
244 Νβ
245 110
246 35
247 30
248 Νβ
249 92
250 14
251 Νβ
252 219
253 12
254 Νβ
255 174
256 Νβ
257 Νβ
258 Νβ
259 Νβ
260 Νβ
261 Νβ
262 Νβ
263 68
264 Νβ
265 Νβ
266 Νβ
267 94
268 59
269 Νβ
270 397
271 68
272 70
273 32
274 1000
275 3100
276 1347
277 530
278 2297
279 176
280 176
281 Νβ
282 83
1С50 РСЗ-тт2 (нМ) ΙΟςο ИМСар (нМ)
317
12
135
49
34
71
374
91
111
69
142
31
65
747
574
Νβ
328
Νβ
Νβ
Νβ 60
Νβ 580
Νβ 380
Νβ 30
Νβ 22
31
Νβ
Νβ 1.7
Νβ
200
107 38
144
953
129
340
80
1491
4309
1654
572
3701
247
404
Νβ
84
- 131 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ- 361 (нМ) 1С5о РСЗ-тт2 (нМ) ΙΘδο Ι-ΝΟβρ (нМ)
283 12.333 33.333
284 12 36.333
285 Νϋ Νϋ 4
286 Νϋ Νϋ 32000
287 Νϋ Νϋ
288 Νϋ Νϋ 3
289 Νϋ Νϋ 3
290 Νϋ Νϋ
291 Νϋ Νϋ
292 Νϋ Νϋ
293 Νϋ Νϋ
294 69 154
295 133 189
296 83 133
297 115 290
298 38 165
299 73 219
300 297 340
301 430 759
302 299 539
303 Νϋ Νϋ 0.8
304 7 39.333
305 4 46
306 7 30
307 Νϋ 362
308 4 53
309 64 109
310 44 117
311 126 366
312 Νϋ Νϋ 80
313 Νϋ Νϋ 100
314 Νϋ Νϋ 550
315 Νϋ Νϋ 300
316 Νϋ Νϋ 320
317 Νϋ Νϋ 120
318 Νϋ Νϋ 1000
319 Νϋ Νϋ 220
320 32.333 73.667
321 106 325
322 13 86
323 Νϋ ΊΊ
324 4 35
325 Νϋ Νϋ 310
326 Νϋ Νϋ 580
- 132 020317
Пример 1С50 ΜΩΑ-ΜΒ361 (НМ) 1С5о РСЗ-тт2 (нМ) Юбо ίΝΟθρ (нМ)
327 Νϋ Νϋ 400
328 Νϋ Νϋ 1500
329 Νϋ Νϋ 5900
330 Νϋ Νϋ 260
331 0 0 0
332 0 0 0
333 0 0 0
334 0 0 0
335 0 0 0
336 56 45 0
337 142 373
338 122 266
339 Νϋ Νϋ
340 Νϋ Νϋ
341 150 237
342 1256 2429
343 Νβ Νϋ
344 Νϋ Νϋ
345 554 395
346 Νϋ Νϋ
347 Νϋ Νϋ 9
348 Νϋ Νϋ
349 87 81
350 Νϋ 8.5
351 50 66
352 ΝΩ ΝΩ <0.8
353 ΝΩ ΝΩ <0.8
354 ΝΩ ΝΩ 310
355 ΝΩ ΝΩ 580
356 ΝΩ ΝΩ 400
357 ΝΩ ΝΩ 1500
358 ΝΩ ΝΩ 5900
359 ΝΩ ΝΩ 260
360 ΝΩ ΝΩ 10000
361 ΝΩ ΝΩ 2.2
362 ΝΩ ΝΩ 1
363 ΝΩ ΝΩ 1.2
364 ΝΩ ΝΩ 70
365 ΝΩ ΝΩ 3
366 ΝΩ ΝΩ 2.8
367 ΝΩ ΝΩ 5
368 ΝΩ ΝΩ 0.7
369 ΝΩ ΝΩ 3
370 ΝΩ ΝΩ 0.8
- 133 020317
Пример 1С50 ΜΩΑ-ΜΒ- 361 (нМ)
371 Νϋ
372 Νϋ
373 Νϋ
374 Νϋ
375 Νϋ
376 Νϋ
377 Νϋ
378 Νϋ
379 Νϋ
380 Νϋ
381 Νϋ
382 Νϋ
383 Νϋ
384 ΝΩ
385 Νϋ
386 Νϋ
387 Νϋ
388 Νϋ
389 Νϋ
390 Νϋ
391 Νϋ
392 Νϋ
393 Νϋ
394 Νϋ
395 Νϋ
396 Νϋ
397 Νϋ
398 Νϋ
399 Νϋ
400 Νϋ
401 ΝΩ
402 Νϋ
403 ΝΩ
404 ΝΩ
405 ΝΩ
406 ΝΩ
407 ΝΩ
408 ΝΩ
409 ΝΩ
410 ΝΩ
411 ΝΩ
412 ΝΩ
413 ΝΩ
414 ΝΩ
1С5о РСЗ-тт2 (нМ) ΙΟςο Ι-ΝΟθρ (нМ)
ΝΩ 0.8
ΝΩ 0.8
ΝΩ 1
ΝΩ <0.8
ΝΩ <0.8
ΝΩ 50
ΝΩ 90
ΝΩ 50
ΝΩ 140
ΝΩ 300
ΝΩ 140
ΝΩ 48
ΝΩ 150
ΝΩ 50
ΝΩ 70
ΝΩ 140
ΝΩ 70
ΝΩ 110
ΝΩ 240
ΝΩ 650
ΝΩ 300
ΝΩ 480
ΝΩ 580
ΝΩ 800
ΝΩ 590
ΝΩ 280
ΝΩ 7
ΝΩ 12
ΝΩ 3
ΝΩ 12
ΝΩ 21
ΝΩ 7
ΝΩ 8
ΝΩ 60
ΝΩ 25
ΝΩ 2.4
ΝΩ 0.8
ΝΩ 9
ΝΩ 50
ΝΩ 110
ΝΩ 250
ΝΩ 25
ΝΩ 150
ΝΩ 120
- 134 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ)
415 Νϋ
416 Νϋ
417 Νϋ
418 Νϋ
419 Νϋ
420 Νϋ
421 Νϋ
422 Νϋ
423 Νϋ
424 Νϋ
425 Νϋ
426 Νϋ
427 Νϋ
428 ΝΟ
429 Νϋ
430 Νϋ
431 Νϋ
432 Νϋ
433 Νϋ
434 Νϋ
435 Νϋ
436 Νϋ
437 Νϋ
438 Νϋ
439 Νϋ
440 Νϋ
441 Νϋ
442 Νϋ
443 Νϋ
444 Νϋ
445 Νϋ
446 Νϋ
447 Νϋ
448 Νϋ
449 Νϋ
450 Νϋ
451 Νϋ
452 Νϋ
453 Νϋ
454 Νϋ
455 Νϋ
456 Νϋ
457 Νϋ
458 Νϋ
1С5о РСЗ-тт2 (нМ) Ю50 Ι-ΝΟθρ (нМ)
Νϋ 29
Νϋ 12
Νϋ 6
Νϋ 40
Νϋ 12
Νϋ 2
Νϋ 1
ΝΟ 2
Νϋ 2.8
Νϋ 1
Νϋ 2.8
Νϋ 700
Νϋ 7
Νϋ 1
Νϋ 9
Νϋ 16
Νϋ <0.8
Νϋ <0.8
Νϋ 40
Νϋ <0.8
Νϋ 4
Νϋ 10
Νϋ 1
Νϋ <0.8
Νϋ 1
Νϋ 1
Νϋ 6
Νϋ 13
Νϋ 8
Νϋ <0.8
Νϋ <0.8
Νϋ 15
Νϋ 8
Νϋ 18
Νϋ 40
Νϋ <0.8
Νϋ <0.8
Νϋ <0.8
Νϋ 30
Νϋ <0.8
Νϋ <0.8
Νϋ <0.8
Νϋ <0.8
Νϋ 8
- 135 020317
Пример 1С50 МЭА-МВ361 (нМ) 1С50 РСЗ-тт2 (нМ) Юю (_1ЧСар (нМ)
459 Νϋ Νϋ <0.8
460 Νϋ Νϋ <0.8
461 Νϋ Νϋ 68
462 Νϋ Νϋ Νϋ
463 Νϋ Νϋ Νυ
464 Νϋ Νϋ Νϋ
465 Νϋ Νϋ Νϋ
466 Νϋ Νϋ 420
467 Νϋ Νϋ 170
468 Νϋ Νϋ 50
469 Νϋ Νϋ 2800
470 Νϋ Νϋ 1000
471 Νϋ Νϋ 130
472 Νϋ Νϋ 3800
474 Νϋ Νϋ Νϋ
475 Νϋ Νϋ Νϋ
476 Νϋ Νϋ Νϋ
477 Νϋ Νϋ Νϋ
478 < 3.080 8.5
479 6 21
480 Νϋ Νϋ
481 Νϋ Νϋ
482 Νϋ Νϋ
483 Νϋ Νϋ
484 Νϋ Νϋ
485 Νϋ Νϋ
486 7.0 39.3
487 175.0 339.0
488 Νϋ Νϋ
489 Νϋ Νϋ 4300
490 Νϋ Νϋ
491 8.0 35.0
492 26.0 57.0
493 Νϋ Νϋ
494 115.0 276.0
495 4.0 13.1
496 Νϋ Νϋ
497 50.0 66.0
498 4.0 16.5
499 21.0 31.0
500 1.0 6.5
501 <31 41
502 4.0 11.0
- 136 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ) 1С50 РСЗ-тт2 (нМ) Ю50 Ι-ΝΟβρ (нМ)
503 7.5 12.5
504 22.5 25.5
505 12.3 33.3
506 <21.7 12
507 10.7 28.3
508 12.0 36.3
509 Νϋ ΝΟ <0.8
510 Νϋ Νϋ
511 2.0 10.0
512 1.0 8.0
513 2.0 13.0
514 <3.2 12
515 3 12
516 Νϋ ΝΟ
517 18.0 7.0
518 4.0 24.0
519 3.0 9.0
520 5.0 18.0
521 8.0 27.0
522 3.0 11.0
523 Νϋ ΝΟ
524 ΝΟ Νσ
525 Νϋ Νσ
526 Νϋ ΝΟ
527 1256.0 2429.0
528 ΝΟ Νϋ
529 150.0 237.0
530 Νσ ΝΟ
531 Νϋ ΝΟ
532 122.0 266.0
533 142.0 373.0
534 32.3 73.7
535 554.0 395.0
536 22.3 67.0
537 <31 <31
538 Νσ ΝΟ
539 9.0 161.0
540 165.0 309.0
541 964.0 1764.0
542 281.0 569.0
543 <31 262.0
544 58.0 253.0
545 30.0 219.0
546 7.0 25.0
- 137 020317
Пример 1С50 ΜΩΑ-ΜΒ- 361 (нМ) 1С5о РСЗ-тт2 (нМ) Юбо ЬИСар (нМ)
547 68.0 197.0
548 524.0 869.0
549 ΝΩ ΝΩ
550 315.0 711.0
551 106.0 270.0
552 105.0 243.0
553 113.0 522.0
554 521.0 >1000
555 ΝΩ ΝΩ
556 128.0 379.0
557 34.0 31.0
558 751.0 939.0
559 8.0 149.0
560 ΝΩ ΝΩ
561 66.0 218.0
562 3.0 93.0
563 10.0 171.0
564 1.0 7.0
565 9.0 27.0
566 28.0 55.0
567 106.0 130.0
568 18.0 107.0
569 ΝΩ ΝΩ
570 28.0 344.0
571 90.0 168.0
572 13.0 56.0
573 99.0 206.0
574 6.0 25.0
575 15.0 242.0
576 ΝΩ ΝΩ
577 ΝΩ ΝΩ
578 ΝΩ ΝΩ
579 ΝΩ ΝΩ
580 ΝΩ ΝΩ
581 ΝΩ ΝΩ
582 ΝΩ ΝΩ
583 ΝΩ ΝΩ
584 ΝΩ ΝΩ
585 ΝΩ ΝΩ
586 ΝΩ ΝΩ
587 ΝΩ ΝΩ
588 ΝΩ ΝΩ
589 ΝΩ ΝΩ
590 ΝΩ ΝΩ
- 138 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ) 1С50 РСЗ-тт2 (нМ) 1Сйо ЦЫСар (нМ)
591 Νϋ Νϋ
592 239.0 718.0
593 >1000 >1000
594 Νϋ Νϋ
595 43.0 193.0
596 26.0 155.0
597 45.0 229.0
598 22.0 214.0
599 Νϋ Νϋ
600 Νϋ Νϋ
601 22.0 155.0
602 17.0 122.0
603 17.0 137.0
604 4.0 73.0
605 7.0 92.0
606 28.0 173.0
607 24.0 213.0
608 52.0 298.0
609 24.0 26.0
610 28.0 297.0
611 194.0 581.0
612 38.0 227.0
613 6.0 21.0
614 4.0 15.0
615 88.0 123.0
616 4.0 21.0
617 4.0 17.0
618 2.0 13.0
619 Νϋ Νϋ
620 4.0 16.0
621 8.0 35.0
622 5.0 25.0
623 6.0 32.0
624 4.0 19.0
625 12.0 43.0
626 Νϋ Νϋ
627 16.0 55.0
628 Νϋ Νϋ
629 28.0 133.0
630 5.0 23.0
631 28.0 120.0
632 9.0 38.0
633 15.0 64.0
634 5.0 16.0
- 139 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ) 1С50 РСЗ-тт2 (нМ) Юк ί-ΝΟβρ (нМ)
635 26.0 106.0
636 Νϋ Νβ
637 26.0 62.0
638 9.0 44.0
639 16.0 27.0
640 Νϋ Νβ
641 Νϋ Νβ
642 Νϋ Νβ
643 19.0 59.0
644 51.0 185.0
645 Νϋ Νβ
646 32.0 223.0
647 46.0 136.0
648 12.0 34.0
649 9.0 37.0
650 Νϋ Νβ
651 Νϋ Νβ
652 Νϋ Νβ
653 Νϋ Νβ
654 Νϋ Νβ
655 Νϋ Νβ
656 Νϋ Νβ
657 Νϋ Νβ
658 Νϋ Νβ
659 Νϋ Νβ
660 Νϋ Νβ
661 Νβ Νβ
662 Νϋ Νβ
663 Νϋ Νβ
664 Νβ Νβ
665 Νβ Νβ
667 Νβ Νβ 60.0
668 Νβ Νβ 0.8
669 28.0 41.0
670 22.5 27.5
671 73.0 98.0
672 98.0 176.0
673 15.0 28.0
674 22.0 30.0
675 <30 62.0
676 167.0 301.0
677 345.0 3600.0
678 35.8 40.0
- 140 020317
Пример 1С50 ΜΌΑ-ΜΒ361 (нМ) Ю5о РСЗ-тт2 (ΗΜ) Юбо ί-ΝΟβρ (ηΜ)
679 Νϋ Νϋ
680 Νϋ Νϋ
685 >10000 >10000
686 569.0 1105.0
687 355.0 389.0
688 1412.0 1950.0
689 53.0 85.0
690 112.0 405.0
691 52.0 131.0
692 97.0 326.0
693 Νϋ Νϋ
694 <3 11.0
695 6.0 7.0
696 13.0 13.0
697 <30 <30
698 <3 6.0
699 36.0 40.0
700 5.0 20.0
701 <30 <30
702 4.0 14.0
703 <3 13.0
705 191.0 416.0
706 696.0 839.0
707 586.0 1012.0
708 795.0 1950.0
709 805.0 857.0
710 533.0 509.0
711 Νϋ Νϋ
712 582.0 551.0
713 29.0 44.0
714 162.0 248.0
715 254.0 389.0
717 Νϋ Νϋ <0.8
718 3924.0 7174.0
719 <31 <31
720 15.0 34.0
721 <31 71.0
722 110.0 374.0
- 141 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ) 1С50 РСЗ-тт2 (нМ) Ю50 ί,ΝΟβρ (нМ)
723 35.0 91.0
724 30.0 111.0
725 <31 69.0
726 92.0 142.0
727 14.0 31.0
728 59.0 107.0 38.000
729 <31 <31
730 94.0 200.0
731 1000.0 1491.0
732 3100.0 4309.0
733 1347.0 1654.0
734 530.0 572.0
735 2297.0 3701.0
736 176.0 247.0
737 176.0 404.0
740 83.0 84.0
741 Νϋ Νϋ
742 Νϋ Νϋ
743 Νϋ Νϋ
744 Νϋ Νϋ
745 Νϋ Νϋ
746 93.0 118.0
747 56.0 45.0
749 87.0 81.0
751 144.0 238.0
752 <3 6.0
753 4.0 14.0
754 31.3 70.8
755 3.0 13.0
756 <3 12.000
757 <3 6.000
758 3.0 14.0
759 1.0 10.0
760 0.0 4.0
761 <3 4.0
762 8.0 7.0
763 4.0 7.0
764 628.0 678.0
765 21.0 27.0
766 26.0 50.0
- 142 020317
Пример 1С50 ΜϋΑ-ΜΒ361 (нМ) 1С50 РСЗ-тт2 (нМ) ΙΟδο ЬИСар (нМ)
767 5.0 13.0
768 7.0 8.0
769 6.0 14.0
770 40.0 25.0
771 >1000 >1000
772 5.0 15.0
773 4.0 6.0
774 14.0 19.0
775 5.0 7.0
776 <3.2 6.0
777 2.0 4.0
778 17.0 29.0
779 13.0 23.0
781 Νβ Νβ
782 Νβ Νβ
783 Νβ Νβ
784 >1000 >1000
785 >1000 >1000
786 >1000 >1000
787 >1000 >1000
788 >1000 >1000
789 Νβ Νβ
790 Νβ Νβ
791 11.0 42.0
792 2.0 16.0
793 2.0 26.0
794 2.0 20.0
795 <3.2 10.0
796 2.0 18.0
797 11.0 29.0
798 3.0 24.0
799 <3.2 24.0
800 1.0 11.0
801 3.0 32.0
802 3.0 50.0
803 1.0 6.0
804 3.0 11.0
805 3.0 13.0
806 <3.2 9.0
807 35.000 37.000
808 Νβ Νβ
809 Νβ Νβ
810 2.0 26.0
- 143 020317
Пример 1С50 МОА-МВ361 (НМ) 1С50 РСЗ-тт2 (нМ) 1С50 ЬИСар (нМ)
811 2.0 19.0
812 3.0 23.0
813 <3.2 24.0
814 4.0 37.0
815 3.0 24.0
816 2.0 11.0
818 129.0 237.0
819 442.0 768.0
820 Νϋ Νϋ
821 Νϋ Νϋ
822 Νϋ Νϋ
823 Νϋ Νϋ 55.0
823 Νϋ Νϋ
825 Νϋ Νϋ
Хотя описаны и пояснены определенные аспекты изобретения, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что можно осуществить различные другие изменения и модификации без отхода от сущности и объема изобретения. Поэтому подразумевается, что прилагаемая формула изобретения перекрывает все такие изменения и модификации, которые входят в объем изобретения.
В данном изобретении делаются ссылки на различные публикации. Все такие публикации включены в данный патент в качестве ссылок для того, чтобы полнее описать уровень техники, известный специалистам на дату подачи заявки на изобретение, описанное в данном описании и представленное в формуле изобретения.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где К1 представляет собой где К6, К7, К8, К9, каждый независимо, представляют собой водород и С1-С6-алкил или
    К6 и К9 или К7 и К8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-6-членный насыщенный цикл, содержащий 0 или 1 атом О;
    К2 представляет собой необязательно замещенный С6-С10-арил-УН-СО-К3;
    К3 представляет собой ОК5, Ν^Ε5, ΝΗΕ5;
    К5 независимо выбирают из С1-С6-алкила; С1-С6-гидроксиалкила; С1-С6-галогеналкила; амино-Сг С6-алкила, насыщенного незамещенного моно-С3-С6-циклоалкила, С4-С9-гетероарила, выбранного из пиридина, тиофена, пиридазина, пиразола, которые могут быть необязательно замещены С1-С6-алкилом, галоген-С1-С6-алкилом, галогеном, пиридином, 4-метилпиперазин-1-илом; С4-С9-гетероциклила, выбранного из пиперазина и пиперидина, которые могут быть необязательно замещены С1-С6-алкилом; фенила, который может быть необязательно замещен С1-С6-алкилом, галогеном, С1-С6-алкокси, С1-С6гидроксиалкилом, гидрокси, ОС1-С6-гидроксиалкилом, С(О)С1-С6-алкилом, галоген-С1-С6-алкилом, (галоген)(гидрокси)С1-С6-алкилом, ^С1-С6-алкил)2, ΌΝ, С2-С6-алкенилом, С1-С6-алкил^Н-(С1-С6-алкил)^С1-С6-алкил)2, СНО, ΝΟ2, ΝΗ2, -О-С1-С6-алкил-^К'К)2, где К' и К, взятые вместе с атомом азота, к
    - 144 020317 которому они присоединены, образуют С3-С6-гетероцикл, выбранный из пиперазина, пирролидина, пиперидина, необязательно замещенных С1-С6-алкилом; -Ы(Я'К)2, где Я' и Я, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-С9-гетероциклил, выбранный из пиперазина, пирролидина, необязательно замещенных С1-С6-алкилом, С3-С6-циклоалкилом, Ы(С1-С6-алкил)2, ЫС(О)С1-С6алкилом; группы фенил-С(О)-№Я£Я6, где Я£ и Яд независимо представляют собой водород, С£-С6-алкил, С1-С6-алкил-Ы(С1-С6-алкил)2, Ы(С1-С6-алкил)2 или Я£ и Яд, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-С9-гетероциклил, выбранный из пиперазина, пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, 4,4-диоксотиоморфолина, причем упомянутый С3-С9-гетероциклил может быть необязательно замещен С1-С6-алкилом, морфолин-1-илом, пирролидин-1-илом, пиперидин-1-илом, Ы(С1-С6-алкил)2, пиридином, С1-С6-алкил-Ы(С1-С6-алкил)2, бензилом, фенилом, С3-С6-циклоалкилом, 3оксо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илом;
    Я4 представляет собой:
    a) С£-С6-алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из гидрокси, СНО, 1,3-диоксана, пиридина, Ы(С1-С6-алкил)2; пирролидина, 4-метилпиперазина, пиридин-4-иламина, -амино-(С£-С6алкил)(Ы(С1 -С6-алкил)2);
    b) насыщенный моноциклический С3-С6-циклоалкил;
    c) -О-С£-С6-алкил, необязательно замещенный -О-С£-С6-алкилом, Ν^, -перидинилом;
    б) -О-С£-С6-алкенил;
    е) С6-С|0-арил. представляющий собой фенил, необязательно замещенный МН2, С£-С6-алкилом, -№НС(О)ХНС1-С6-алкилом, -ХНС(О)ОС1-С6-алкилом, (пиридин-3-илкарбамоил)амином, (метилкарбамоил)амином, 4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил-ХНС(О)ХН-, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилЦНС(О)ЦН-;
    £) насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический С4-С9-гетероциклил, присоединенный к триазиновому фрагменту через атом углерода, выбранный из 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила и тетрагидро-2Н-пиран-4-ила;
    д) насыщенный моноциклический или бициклический С4-С9-гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и О, присоединенный к триазиновому фрагменту через атом азота, которые необязательно замещены С£-С6-алкилом, -С(О)ОС£-С6-алкилом, С£-С6-гидроксиалкилом, -§(О)2С£С6-алкилом, 4-трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илом, -NΗС(О)(С1-С6-алкил), бензилокси, пиридин-3илметилом, С(О)С£-С6-алкилом, ^Я,Я,· где Я, и ЯЬ независимо представляют собой водород, С1-С6алкил, бензил, -С£-С6-алкил ^(С1-С6-алкил)2), С£-С6-гидроксиалкил, С£-С6-алкилморфолин, -С(О)ОС1-С6алкил, -С1-С6-алкил(О)NΗ2, -С£-С6-алкил(О)ОН, -С£-С6-алкил (О)ОС£-С6-алкил или Яа и ЯЬ, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперазина или морфолина;
    к) -О-(моно- или бициклический)С5-С9-гетероциклил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О и Ν, необязательно замещенный С£-С6-алкилом, -С(О)ОС£-С6-алкилом, -С(О^С£-С6алкилом, -§(О)2NΗ2;
    _)) -NΗЯС, где Яс представляет собой С£-С6-алкил, -С1-С6-алкил-С1-С6-алкокси, -С1-С6-алкил^Н2), С£-С6-гидроксиалкил, фенилсульфонил, азетидин, С£-С6-морфолин, С£-С6-пиперидин-4-ил, С3-С6циклопропилпиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиперидин-4-ил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиперазин-1 -ил)фенил, (4-(С1 -С6-циклоалкил)пиперазин-1-ил;
    к) ΝΚ,ιΚ- где Яа и Яе, оба, представляют собой С£-С6-алкил, С£-С6-гидроксиалкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором Я1 представляет собой чАЛЛЛ I .
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором Я2 представляет собой необязательно замещенный С6-С14арил-NΗ-СОЯ3.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором Я2 представляет собой необязательно замещенный фенил-NΗСОЯ3.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором Я3 представляет собой NΗЯ5.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором Я5 представляет собой необязательно замещенный фенил или С1С9-гетероарил.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором Я5 представляет собой фенил, замещенный -Υ-β.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором -Υ- представляет собой С(О).
  9. 9. Соединение по п.8, в котором β представляет собой 3-10-членный С£-С9-гетероарил, замещенный ди(С1 -С6-алкил)амино-.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Я4 представляет собой
    - 145 020317 или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором К4 представляет собой .АЛЛ и его фармацевтически приемлемые соли.
  12. 12. Соединение, представляющее собой 1-(4-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}фенил)3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину, или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, ингибирующая киназу ΡΙ3 и тТОК, включающая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой фармацевтически приемлемый носитель подходит для перорального введения и композиция составляет пероральную лекарственную форму.
  15. 15. Способ лечения расстройства, связанного с ΡΙ3Κ, или расстройства, связанного с тТОК, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-12 в эффективном количестве, где расстройство, связанное с ΡΙ3Κ, или расстройство, связанное с тТОК, выбирают из множественной миеломы (частный случай лейкемии), рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака легких, рака толстой кишки, рака головного мозга, рака почек, острого лимфобластного лейкоза, почечно-клеточной карциномы.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201071232A 2008-05-23 2009-05-21 ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR EA020317B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5566108P 2008-05-23 2008-05-23
PCT/US2009/044774 WO2009143313A1 (en) 2008-05-23 2009-05-21 Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071232A1 EA201071232A1 (ru) 2011-06-30
EA020317B1 true EA020317B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=40911929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071232A EA020317B1 (ru) 2008-05-23 2009-05-21 ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR

Country Status (44)

Country Link
US (8) US8039469B2 (ru)
EP (3) EP2300483A1 (ru)
JP (2) JP4948677B2 (ru)
KR (1) KR101331341B1 (ru)
CN (2) CN104230831B (ru)
AP (2) AP2775A (ru)
AR (2) AR071909A1 (ru)
AU (2) AU2009248993C1 (ru)
BR (1) BRPI0912294B8 (ru)
CA (2) CA2721692C (ru)
CL (2) CL2009001273A1 (ru)
CO (1) CO6311070A2 (ru)
CR (1) CR11757A (ru)
CU (1) CU23887B1 (ru)
CY (2) CY1118879T1 (ru)
DK (2) DK3216793T3 (ru)
DO (1) DOP2010000315A (ru)
EA (1) EA020317B1 (ru)
EC (2) ECSP10010623A (ru)
ES (2) ES2625467T3 (ru)
GE (1) GEP20125589B (ru)
HK (2) HK1157328A1 (ru)
HR (2) HRP20170637T1 (ru)
HU (1) HUE043331T2 (ru)
IL (2) IL209060A (ru)
LT (2) LT2294072T (ru)
MA (1) MA32319B1 (ru)
ME (1) ME01111B (ru)
MX (1) MX2010012808A (ru)
MY (1) MY155653A (ru)
NI (1) NI201000198A (ru)
NZ (1) NZ588526A (ru)
PA (2) PA8828201A1 (ru)
PE (2) PE20091957A1 (ru)
PL (1) PL3216793T3 (ru)
PT (2) PT2294072T (ru)
RS (2) RS55960B1 (ru)
SA (1) SA109300314B1 (ru)
SI (2) SI3216793T1 (ru)
TR (1) TR201906123T4 (ru)
TW (2) TWI389906B (ru)
UA (1) UA99361C2 (ru)
WO (2) WO2009143313A1 (ru)
ZA (1) ZA201007204B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2737085C2 (ru) * 2016-05-12 2020-11-24 Наньцзин Шици Фармасьютикал Ко. Лтд. Новое соединение 2,4,6-тризамещенного s-триазина, способ его получения и его применение
RU2772287C1 (ru) * 2018-06-07 2022-05-18 Пфайзер Инк. Водный состав, содержащий 1-(4-{ [4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил} фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20125589B (en) * 2008-05-23 2012-07-25 Wyeth Llc TRIAZINE COMPOUNDS AS P13 KINASE AND mTOR INHIBITORS
US10022381B2 (en) * 2008-05-23 2018-07-17 Pfizer Inc. Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
EP2282995B1 (en) 2008-05-23 2015-08-26 Novartis AG Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2010096619A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Wyeth Llc Process, purification and crystallization of 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
US8461158B2 (en) 2009-03-27 2013-06-11 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
TW201105662A (en) 2009-07-07 2011-02-16 Pathway Therapeutics Ltd Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
EP2467137A1 (en) * 2009-08-19 2012-06-27 Ambit Biosciences Corporation Biaryl compounds and methods of use thereof
US8697691B2 (en) * 2009-12-21 2014-04-15 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective M1 agonists and methods of making and using same
US20130195919A1 (en) 2010-03-05 2013-08-01 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
US9481670B2 (en) * 2011-01-25 2016-11-01 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
WO2012103524A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of mtor kinasa as anti- viral agents
WO2012107465A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors
SG193982A1 (en) 2011-03-28 2013-11-29 Mei Pharma Inc (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
CN102887867B (zh) * 2011-07-21 2015-04-15 中国科学院上海药物研究所 一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途
AU2012311458B2 (en) * 2011-09-21 2016-02-04 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors
RU2609208C2 (ru) 2011-10-07 2017-01-31 Селлзоум Лимитед МОРФОЛИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРИМИДИНМОЧЕВИНЫ ИЛИ КАРБАМАТА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
CA2868392A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Estelle DOUDEMENT Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells
WO2014005182A1 (en) * 2012-07-04 2014-01-09 Monash University Phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitors
WO2014016849A2 (en) * 2012-07-23 2014-01-30 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel triazine compounds
GB201309807D0 (en) 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
EP3116547B1 (en) 2014-03-14 2019-06-05 Pfizer Inc Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
WO2016049774A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
AU2015329625B2 (en) 2014-10-10 2018-04-05 Pfizer Inc. Synergistic auristatin combinations
US9951040B2 (en) 2014-11-20 2018-04-24 Council Of Scientific And Industrial Research 1,3,5 -triazine based PI3K inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof
NZ731518A (en) * 2014-12-17 2019-03-29 Pfizer Formulations of a pi3k/mtor-inhibitor for intravenous administration
CN104725361B (zh) * 2015-04-09 2017-05-31 江苏富比亚化学品有限公司 一种受阻胺类光稳定剂3346的制备方法
AU2017265383B2 (en) 2016-05-18 2022-07-28 Torqur Ag Treatment of neurological disorders
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
MX2019013862A (es) 2017-05-23 2020-01-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
BR112020002984A2 (pt) 2017-08-14 2020-08-11 Mei Pharma, Inc. terapia combinada
WO2019038657A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Pfizer Inc. AQUEOUS PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING 1- (4 - {[4- (DIMETHYLAMINO) PIPERIDIN-1-YL] CARBONYL} PHENYL) -3- [4- (4,6-DIMORPHOLIN-4-YL-1,3,5) triazin-2-yl) phenyl] urea
CN108191837A (zh) * 2018-01-10 2018-06-22 贵州医科大学 PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102022323B1 (ko) * 2018-03-30 2019-09-18 정하윤 트리아진 화합물 및 이의 용도
CA3102527A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Pfizer Inc. Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
TW202134234A (zh) 2019-12-05 2021-09-16 美商奈維特製藥公司 雷帕黴素類似物及其用途
EP4132533A1 (en) * 2020-04-07 2023-02-15 MEI Pharma, Inc. Preparation of a 1,3,5-triazinyl benzimidazole
KR20220138575A (ko) 2021-04-06 2022-10-13 부산대학교병원 전좌 신장암 치료 또는 예방용 약물 스크리닝 방법
CN113200969B (zh) * 2021-05-19 2022-11-25 中国药科大学 一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用
AU2022320615A1 (en) 2021-07-26 2024-03-14 Celcuity Inc. 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer
CN115109049B (zh) * 2022-08-12 2023-08-15 江西科技师范大学 含芳基脲结构的三嗪类化合物及其应用
CN115557908A (zh) * 2022-09-28 2023-01-03 九江学院 一种含硫连接键的三嗪类衍生物及其合成方法、用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020462A1 (en) * 1997-07-24 2000-07-19 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2198088T3 (es) * 1997-12-12 2004-01-16 Abbott Laboratories Inhibidores de la angiogenesis de triazina.
DE60217322T2 (de) 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CA2599320A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
MX2009002046A (es) * 2006-08-24 2009-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
GEP20125589B (en) * 2008-05-23 2012-07-25 Wyeth Llc TRIAZINE COMPOUNDS AS P13 KINASE AND mTOR INHIBITORS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020462A1 (en) * 1997-07-24 2000-07-19 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2737085C2 (ru) * 2016-05-12 2020-11-24 Наньцзин Шици Фармасьютикал Ко. Лтд. Новое соединение 2,4,6-тризамещенного s-триазина, способ его получения и его применение
US11390591B2 (en) 2016-05-12 2022-07-19 Aluda Pharmaceuticals, Inc. 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof
RU2772287C1 (ru) * 2018-06-07 2022-05-18 Пфайзер Инк. Водный состав, содержащий 1-(4-{ [4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил} фенил)-3-[4-(4,6-диморфолин-4-ил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевину

Also Published As

Publication number Publication date
LT2294072T (lt) 2017-06-12
CN102036995A (zh) 2011-04-27
US20140248239A1 (en) 2014-09-04
ME01111B (me) 2013-03-20
IL209060A (en) 2014-05-28
US20130109670A1 (en) 2013-05-02
DK3216793T3 (da) 2019-05-06
ZA201007204B (en) 2011-12-28
CR11757A (es) 2010-11-30
HK1157328A1 (en) 2012-06-29
PA8828101A1 (es) 2009-12-16
EP2294072B1 (en) 2017-03-29
CL2009001274A1 (es) 2009-10-16
JP4948677B2 (ja) 2012-06-06
MA32319B1 (fr) 2011-05-02
TR201906123T4 (tr) 2019-05-21
US20090291079A1 (en) 2009-11-26
US8217036B2 (en) 2012-07-10
CU20100229A7 (es) 2011-11-15
DK2294072T3 (en) 2017-05-15
EP2300483A1 (en) 2011-03-30
JP2011522802A (ja) 2011-08-04
AR071909A1 (es) 2010-07-21
CO6311070A2 (es) 2011-08-22
ECSP10010623A (es) 2010-12-30
PT3216793T (pt) 2019-05-30
US8575159B2 (en) 2013-11-05
CA2721692C (en) 2014-01-14
HRP20170637T1 (hr) 2017-06-30
MX2010012808A (es) 2010-12-21
ECSP10010624A (es) 2010-12-30
US8859542B2 (en) 2014-10-14
EP3216793B1 (en) 2019-03-27
HK1203199A1 (en) 2015-10-23
US9174963B2 (en) 2015-11-03
SA109300314B1 (ar) 2012-09-26
AU2009248993A1 (en) 2009-11-26
TWI389906B (zh) 2013-03-21
CA2721692A1 (en) 2009-11-26
US20150011752A1 (en) 2015-01-08
PL3216793T3 (pl) 2019-09-30
US20130005723A1 (en) 2013-01-03
US20110312955A1 (en) 2011-12-22
AR071908A1 (es) 2010-07-21
NI201000198A (es) 2011-05-09
CN104230831A (zh) 2014-12-24
AP2775A (en) 2013-09-30
PT2294072T (pt) 2017-05-29
HRP20190680T1 (hr) 2019-06-14
BRPI0912294B1 (pt) 2019-11-12
EA201071232A1 (ru) 2011-06-30
TW201008949A (en) 2010-03-01
PE20091943A1 (es) 2009-12-19
MY155653A (en) 2015-11-13
EP3216793A1 (en) 2017-09-13
CU23887B1 (es) 2013-04-19
CL2009001273A1 (es) 2009-11-27
RS58724B1 (sr) 2019-06-28
BRPI0912294B8 (pt) 2021-05-25
US8445486B2 (en) 2013-05-21
BRPI0912294A2 (pt) 2015-10-20
PE20091957A1 (es) 2009-12-30
AU2009248993C1 (en) 2013-10-03
IL209060A0 (en) 2011-01-31
UA99361C2 (ru) 2012-08-10
SI3216793T1 (sl) 2019-06-28
CN102036995B (zh) 2014-09-17
CY1118879T1 (el) 2018-01-10
JP2011520979A (ja) 2011-07-21
DOP2010000315A (es) 2010-12-15
TW201011010A (en) 2010-03-16
AU2009248993B2 (en) 2011-07-07
PA8828201A1 (es) 2009-12-16
ES2728163T3 (es) 2019-10-22
CA2721710A1 (en) 2009-11-26
KR20110002485A (ko) 2011-01-07
AP2010005452A0 (en) 2010-12-31
AP2010005453A0 (en) 2010-12-31
GEP20125589B (en) 2012-07-25
WO2009143313A1 (en) 2009-11-26
SI2294072T1 (sl) 2017-05-31
EP2294072A1 (en) 2011-03-16
RS55960B1 (sr) 2017-09-29
NZ588526A (en) 2012-08-31
US8748421B2 (en) 2014-06-10
US20130315865A1 (en) 2013-11-28
US8039469B2 (en) 2011-10-18
KR101331341B1 (ko) 2013-11-19
CN104230831B (zh) 2016-08-24
IL209061A0 (en) 2011-01-31
ES2625467T3 (es) 2017-07-19
CY1121699T1 (el) 2020-07-31
US20090304692A1 (en) 2009-12-10
HUE043331T2 (hu) 2019-08-28
AU2009248997A1 (en) 2009-11-26
LT3216793T (lt) 2019-05-10
WO2009143317A1 (en) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020317B1 (ru) ТРИАЗИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ PI3 И mTOR
US10022381B2 (en) Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors