EA019722B1 - 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ - Google Patents

3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ Download PDF

Info

Publication number
EA019722B1
EA019722B1 EA201170249A EA201170249A EA019722B1 EA 019722 B1 EA019722 B1 EA 019722B1 EA 201170249 A EA201170249 A EA 201170249A EA 201170249 A EA201170249 A EA 201170249A EA 019722 B1 EA019722 B1 EA 019722B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
pyridin
phenyl
formula
compound
Prior art date
Application number
EA201170249A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170249A1 (ru
Inventor
Маурицио Пуличи
Фабио Дзуккотто
Алессандра Бадари
Стефано Нуволони
Джованни Черви
Габриелла Тракванди
Соня Бьондаро
Паоло Трифиро'
Кьяра Маркионни
Микеле Модуньо
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41059486&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019722(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of EA201170249A1 publication Critical patent/EA201170249A1/ru
Publication of EA019722B1 publication Critical patent/EA019722B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Раскрыты производные 3,4-диарилпиразола формулы (I), которые определены в описании, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции; соединения согласно изобретению могут быть применимы в терапии, лечении заболеваний, ассоциированных с нарушенной регуляцией активности протеинкиназы, подобных злокачественной опухоли.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным соединениям 3,4-диарилпиразола, которые модулируют активность протеинкиназ. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения заболеваний, вызванных нарушенной регуляцией активности протеинкиназ. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам лечения заболеваний с применением фармацевтических композиций, содержащих такие соединения.
Классический путь Вак, ВаГ, МЕК (активируемая митогенами протеинкиназа/киназа регулируемой внеклеточными сигналами киназы), ЕВК (регулируемая внеклеточными сигналами киназа) играет центральную роль в регуляции различных клеточных функций в зависимости от клеточного контекста, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку, жизнеспособность, иммортализацию и ангиогенез (обзор Реуккоппаих аиб Еуейеие, Вю1оду οί 111е Се11, 2001, 93, 3-62). В таком пути представители семейства ВаГ привлекаются к плазматической мембране после связывания с нагруженным гуанозинтрифосфатом (СТР) Вак, что приводит к фосфорилированию и активации белков ВаГ. Затем активированные ВаГ фосфорилируют и активируют МЕК, которые, в свою очередь, фосфорилируют и активируют ЕВК. После активации ЕВК транслоцируются из цитоплазмы в ядро, приводя к фосфорилированию и регуляции активности факторов транскрипции, таких как Е1к-1 и Мус. Сообщалось, что путь Вак/ВаГ/МЕК/ЕВК вносит вклад в опухолевый фенотип благодаря индукции иммортализации, независимого от ростовых факторов роста, нечувствительности к ингибирующим рост сигналам, способности к инвазии и метастазированию, благодаря стимуляции ангиогенеза и ингибированию апоптоза (обзор в Ко1с11 е! а1., Ехр. Веу. Мо1. Меб., 2002, 25 Артб, ййр://тетете.ехрег1геу1етек.огд/02004386й.й!т). Действительно, фосфорилирование ЕВК усиливается примерно на 30% во всех опухолях человека (НокЫио е! а1., Опсодепе, 1999, 18, 813-822). Это может быть результатом сверхэкспрессии и/или мутации ключевых представителей пути.
Сообщалось о трех изоформах сериновых/треониновых протеинкиназ ВаГ: ВаГ-1/с-ВаГ, В-ВаГ и А-ВаГ (обзор в Мегсег апб Ртйсйатб, ВюсЫт. Вюрйук. Ас1а. 2003, 1653, 25-40), гены которых, как предполагается, возникли в результате дупликации генов. Все три гена ВаГ экспрессируются в большинстве тканей, но с некоторыми различиями: с-ВаГ экспрессируется повсеместно на высоком уровне, тогда как высокий уровень экспрессии В-ВаГ встречается в нервной ткани, а А-ВаГ в ткани мочеполовой системы. Высокогомологичные представители семейства ВаГ обладают перекрывающимися, но отличающимися биохимическими активностями и биологическими функциями (Надетапп апб Варр, Ехр!. Се11 Век. 1999, 253, 34-46). Экспрессия всех трех генов ВаГ требуется для нормального развития мышей, однако два из них, с-ВаГ и В-ВаГ, требуются для завершения беременности. Мыши В-ВаГ-/-погибали на стадии Е12.5 вследствие кровотечения из сосудов, вызванного повышенным апоптозом эндотелиальных клеток (Ао)по\\к,к| е1 а1., №1Шге Сепе!., 1997, 16, 293-297). Согласно сообщениям В-ВаГ является основной изоформой, вовлеченной в пролиферацию клеток, и главной мишенью онкогенного Вак. Идентифицированы 5 соматических миссенс-мутаций только для В-ВаГ, встречающиеся с частотой 66% при злокачественных меланомах кожи (Эау1ек е! а1., №!ите, 2002, 417, 949-954), которые также присутствуют во многих злокачественных опухолях человека, включая без ограничения сосочковые опухоли щитовидной железы (Сойеп е! а1., 1. №111. Сапсег 1пк1., 2003, 95, 625-627), холангиокарциномы (ТаппарГе1 е! а1., Си!, 2003, 52, 706-712), злокачественные опухоли ободочной кишки и яичников (НаСек е! а1., На!иге, 10, 2002, 417, 949954). Наиболее частой мутацией в В-ВаГ (80%) является замена валина глутаминовой кислотой в положении 600. Такие мутации повышают базальную киназную активность В-ВаГ и, как предполагают, разобщают передачу сигнала ВаГ/МЕК/ЕВК от расположенных выше стимулов пролиферации, включая Вак и активацию рецептора фактора роста, приводя к конститутивной активации ЕВК. Мутантные белки В-ВаГ являются трансформирующими в клетках ΝΙΗ3Τ3 (Эау1ек е! а1., №!ите, 2002, 15, 417, 949-954) и меланоцитах (Ае11Ьгоск е! а1., Сапсег Век., 2004, 64, 2338-2342), а также было показано, что они необходимы для жизнеспособности клеток меланомы и трансформации (Нтдоташ е! а1., Сапсег Век., 2003, 63, 5198-5202). Как ключевой стимулятор каскада передачи сигналов ВаГ/МЕК/ЕВК В-ВаГ представляет собой вероятную точку для вмешательства в опухоли, зависимые от такого пути.
Замещенные производные пиразола для лечения опосредованных цитокинами заболеваний, таких как воспаление и артрит, описаны в АО 98/52940 и АО 00/31063, С.Э. 8еат1е & Со.
Производные гидроксиарилпиразола для лечения злокачественной опухоли описаны в АО 03/055860, Сапсег Векеатсй 1пкб!и!е, и в АО 07/105058, РПхег 1пс.
Производные пиримидинилпиразола для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как злокачественная опухоль, описаны в АО 07/24843, 8тййК1те Веесйат Согрогабои. Несмотря на указанные разработки, все еще сохраняется необходимость в эффективных средствах для лечения указанных заболеваний.
Авторы настоящего изобретения в настоящем описании раскрыли тот факт, что соединения формулы (Ι), описанные ниже, являются ингибиторами киназ и, следовательно, применимы в терапии в качестве противоопухолевых средств.
Соответственно, первой целью настоящего изобретения является получение замещенного соединения 3,4-диарилпиразола, представленного формулой (I)
- 1 019722
где т означает целое число от 0 до 6;
Κ1 означает водород, трихлорметил, трифторметил, галоген, цианогруппу, ОН, ОК8, ΝΚ9Κ10, ΝΚ2ιΟΟΚ22, СООН, СООК11, ίΌΝΚ1;Κ13 или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила или (С2-С8)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила;
К8 и Κ11, каждый независимо, означают необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
Κ9, Κ10, Κ12 и Κ13, одинаковые или разные и каждый независимо, означают водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, любые К9 и Κ10, а также К12 и Κ13 образуют необязательно замещенный гетероциклил или гетероарил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из 8, О, N или ΝΗ;
К21 и К22, одинаковые или разные и каждый независимо, означают водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, К21 и К22 образуют необязательно замещенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из 8, О, N или ΝΗ;
X означает -СН или Ν;
К2 означает водород, галоген, ΝΚ14Κ15;
Κ14 и Κ15 независимо означают водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила или гетероциклила; или Κ14 означает водород и Κ15 означает СОК16;
Κ16 означает неразветвленный или разветвленный (С1-С8)алкил, необязательно замещенный ОН группой, или гетероарил;
Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6, каждый независимо, означают водород, галоген, трифторметил, трихлорметил, цианогруппу, ОК20 или необязательно замещенный неразветвленный или разветвленный (С1 -С8)алкил;
К20 означает необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила;
А означает ΝΟΝ(Υ), -Ν(Υ)Ο0-, -Ν(Υ)8Ο2-, -Ν(ΥΝΟΝ(Υ)-, Ν(Κ'Κ)Ν(ΥΝΟ или -Ν(ΥΝ(Κ'Κ)-, где Υ, Κ' и Κ означают водород;
Κ означает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила или (С3-С8)циклоалкила, (С2-С8)алкинила, (С3-С8)циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила;
причем гетероциклил представляет собой 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8;
гетероарил относится к ароматическим 5-8-членным гетероциклам, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, необязательно далее конденсированных или связанных с ароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами;
арил относится к моно-, би- или поликарбоциклическим углеводородам, содержащим от 1 до 4 циклических систем, где по меньшей мере одно карбоциклическое кольцо является ароматическим;
причем в случае, если группа определена как необязательно замещенная, она может быть замещена 1-6 заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, оксогруппы (=О), циано группы, (С1-С8)алкила, полифторированного (С1-С8)алкила, полифторированной (С|-С8)алкоксигруппы. (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, гидрокси(С1-С8)алкила, фенила, фенил(С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гидроксигруппы, (С1-С8)алкоксигруппы, фенилоксигруппы, метилендиоксигруппы, (С1 -С8)алкилкарбонилоксигруппы, фенилкарбонилоксигруппы, (С3-С8)циклоалкенилоксигруппы, (С1-С8)алкилиденаминооксигруппы, карбоксигруппы, (С1-С8)алкоксикарбонила, фенилоксикарбонила, (С3-С8)циклоалкилоксикарбонила, уреидогруппы, (С1-С8)алкиламиногруппы, ди(С1-С8)алкиламиногруппы, фениламиногруппы, дифениламиногруппы, формиламиногруппы, (С1-С8)алкилкарбониламиногруппы, фенилкарбониламиногруппы, аминокарбонила, (С1 -С8)алкиламинокарбонила, ди(С1-С8)алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила, (С1-С8)алкоксикарбониламиногруппы, гидроксиаминокарбонила, (С1-С8)алкоксииминогруппы, (С1-С8)алкилсульфониламиногруппы, фенилсульфониламиногруппы, формила, (С1-С8)алкилкарбонила, фенилкарбонила, (С3-С8)циклоалкилкарбонила,
- 2 019722 (С1-С8)алкилсульфонила, фенилсульфонила, аминосульфонила, (С1-С8)алкиламиносульфонила, ди(С1-С8)алкиламиносульфонила, фениламиносульфонила, фенилтиогруппы, (С1-С8)алкилтиогруппы, фосфоната и (С1-С8)алкилфосфоната;
гетероарильное кольцо, необязательно дополнительно конденсированное или связанное с ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, является имидазолилом или тиенилом; и его фармацевтически приемлемых солей.
Способ получения замещенных соединений 3,4-диарилпиразола, представленных формулой (I), состоит из стандартных синтетических превращений.
Настоящее изобретение также относится к способу ίη νίΐτο ингибирования активности семейства ВАР, который включает осуществление контакта указанного рецептора с эффективным количеством соединения, представленного формулой (I), поэтому соединения настоящего изобретения пригодны для лечения заболеваний, вызванных и/или ассоциированных с нарушенной регуляцией активности протеинкиназ, в частности семейства ВАР, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения замещенного 3,4-диарилпиразола, представленного формулой (I), которая определена выше, в частности для лечения рака.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и одно или несколько химиотерапевтических средств. Кроме того, изобретение относится к набору, содержащему соединение формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтические композиции и одно или несколько химиотерапевтических средств в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака.
Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства с противоопухолевой активностью.
Наконец, изобретение относится к применению соединения формулы (I), которое определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в способе лечения злокачественной опухоли.
Если не оговорено особо, то в случае указания соединений формулы (I) как таковых, а также любой их фармацевтической композиции или любого терапевтического средства, включающего такие соединения, настоящее изобретение охватывает все изомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, комплексы, метаболиты, пролекарства, носители, Ν-оксиды и фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению.
Метаболитом соединения формулы (I) является любое соединение, в которое то же самое соединение формулы (I) превращается ίη νίνο, например, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком введении. Обычно, но не в качестве неограничивающего примера, при введении соединения формулы (I), такое производное может быть превращено в различные соединения, например включая более растворимые производные, подобные гидроксилированным производным, которые легко экскретируются. Следовательно, в зависимости от метаболического пути, в котором это происходит, любое из таких гидроксилированных производных можно считать метаболитом соединений формулы (I).
Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные соединения, которые ίη νίνο высвобождают активное исходное лекарственное средство формулы (I).
Ν-оксиды представляют собой соединения формулы (I), где атомы азота и кислорода связаны семиполярной связью.
Если в соединении согласно настоящему изобретению присутствует хиральный центр или другая форма изомерного центра, то подразумевается, что изобретение охватывает все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры. Соединения, содержащие хиральный центр, можно применять в виде рацемической смеси, обогащенной энантиомером смеси, или рацемическая смесь может быть разделена с использованием хорошо известных способов, и можно использовать один отдельный энантиомер. В тех случаях, когда соединения имеют ненасыщенные углерод-углеродные двойные связи, цис- (Ζ) и транс- (Е) изомеры входят в объем настоящего изобретения.
В тех случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, каждую форму считают входящей в объем настоящего изобретения, независимо от того, существуют ли формы в равновесии или преимущественно в одной форме.
По существу, если не оговорено особо, то в случаях, когда в соединениях формулы (I) т равно 0 и В1 означает водород, указана только одна из следующих таутомерных форм, представленных формулой (!а) или (]Ъ), при этом другую форму следует считать входящей в объем изобретения:
- 3 019722
н (1а) (1Ь)
В случаях, когда соединения могут существовать в других таутомерных формах, таких как кетоенольные таутомеры, каждая таутомерная форма считается включенной в объем настоящего изобретения, независимо от того, существуют ли формы в равновесии или преимущественно в одной форме.
Что касается термина неразветвленный или разветвленный С1-С8-алкил, авторы подразумевают любую из таких групп, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п.
Что касается термина неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил, авторы подразумевают любую из таких групп, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.
Что касается термина неразветвленный или разветвленный С1-Сз-алкил, авторы подразумевают любую из таких групп, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил.
Что касается термина С3-С8-циклоалкил, авторы подразумевают, если не оговорено особо, 3-8членное полностью углеродное моноциклическое кольцо, которое может содержать одну или несколько двойных связей, но не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Примерами циклоалкильных групп без ограничения являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен и циклогексадиен.
Что касается термина гетероциклил, авторы подразумевают 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько атомов углерода заменены гетероатомами, такими как атомы азота, кислорода и серы. Не ограничивающими примерами гетероциклильных групп являются, например, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин и т.п.
Что касается термина С2-С8-алкенил, авторы подразумевают алифатическую С2-С8-углеводородную цепь, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и которая может быть неразветвленной или разветвленной. Типичными примерами без ограничения являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1- или 2-бутенил и т.п.
Что касается термина С2-С8-алкинил, авторы подразумевают алифатическую С2-С8-углеводородную цепь, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и которая может быть неразветвленной или разветвленной. Типичными примерами являются без ограничения этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1- или 2-бутинил и т.п.
Термин гетероциклил представляет собой 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8.
Термин гетероарил относится к ароматическим 5-8-членным гетероциклам, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, необязательно далее конденсированных или связанных с ароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами.
Термин арил относится к моно-, би- или поликарбоциклическим углеводородам, содержащим от 1 до 4 циклических систем, где по меньшей мере одно карбоциклическое кольцо является ароматическим;
причем в случае, если группа определена как необязательно замещенная, она может быть замещена 1-6 заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, оксогруппы (=0), циано группы, (С1-С8)алкила, полифторированного (С1-С8)алкила, полифторированной (С|-С8)алкоксигруппы. (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, гидрокси(С1-С8)алкила, фенила, фенил(С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гидроксигруппы, (С1-С8)алкоксигруппы, фенилоксигруппы, метилендиоксигруппы, (С1-С8)алкилкарбонилоксигруппы, фенилкарбонилоксигруппы, (С3-С8)циклоалкенилоксигруппы, (С1-С8)алкилиденаминооксигруппы, карбоксигруппы, (С1-С8)алкоксикарбонила, фенилоксикарбонила, (С3-С8)циклоалкилоксикарбонила, уреидогруппы, (С1-С8)алкиламиногруппы, ди(С1-С8)алкиламиногруппы, фениламиногруппы, дифениламиногруппы, формиламиногруппы, (С1-С8)алкилкарбониламиногруппы, фенилкарбониламиногруппы, аминокарбонила, (С1-С8)алкиламинокарбонила, ди(С1С8)алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила, (С1-С8)алкоксикарбониламиногруппы, гидроксиаминокарбонила, (С1-С8)алкоксииминогруппы, (С1-С8)алкилсульфониламиногруппы, фенилсульфониламиногруппы, формила, (С1-С8)алкилкарбонила, фенилкарбонила, (С3-С8)циклоалкилкарбонила, (С1-С8)алкил-сульфонила, фенилсульфонила, аминосульфонила, (С1-С8)алкиламиносульфонила, ди(С1-С8)алкиламиносульфонила, фениламиносульфонила, фенилтиогруппы, (С1-С8)алкилтиогруппы, фосфоната и (С1-С8)алкилфосфоната;
где гетероарильное кольцо, необязательно дополнительно конденсированное или связанное с аро
- 4 019722 матическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, является имидазолилом или тиенилом.
Что касается термина атом галогена, авторы подразумевают атом фтора, хлора, брома или йода.
Что касается термина цианогруппа, авторы подразумевают остаток -ΟΝ.
Что касается термина нитрогруппа, авторы подразумевают группу -ΝΟ2.
Что касается термина полифторированный алкил или полифторированная алкоксигруппа, авторы подразумевают любую из указанных выше неразветвленных или разветвленных С1-С8-алкильных или алкоксигрупп, которые замещены более чем одним атомом фтора, таким как, например, трифторметил, трифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил, трифторметоксигруппа и т.п.
Что касается термина гидроксиалкил, авторы подразумевают любую из указанных выше С1-С8-алкильных групп, несущую гидроксильную группу, такую как, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и т.п.
На основании вышесказанного специалисту будет понятно, что любую группу, название которой является составным, такую как, например, ариламиногруппа, необходимо рассматривать, как это делают традиционно, исходя из частей, из которых она происходит, например, как аминогруппу, которая дополнительно замещена арилом, при этом арил имеет значение, которое определено выше.
Подобным образом любой из терминов, такой как, например, алкилтиогруппа, алкиламиногруппа, диалкиламиногруппа, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппа, гетероциклилкарбонил, гетероциклилкарбониламиногруппа, циклоалкилоксикарбонил и т.п. включают группы, в которых остатки алкила, алкокси-, арила, С3-С8-циклоалкила и гетероциклила имеют значения, которые определены выше.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли неорганических или органических кислот, например азотной, хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, хлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, фумаровой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислот.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли неорганических или органических оснований, например щелочных или щелочно-земельных металлов, особенно гидроксидов натрия, калия, кальция, аммония или магния, карбонатов или бикарбонатов, нециклических или циклических аминов, предпочтительно метиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, пиперидин и т.п.
Предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых т означает целое число от 0 до 2.
Другим предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых А означает -ΌΟΝ(Υ), -Ν(Υ)ϋΟ-, -Ν(Υ)8Ο2-, -Ν(Υ)ΟΟΝ(Υ)- или -0(ΚΚ)Ν(Υ)€Ο, где Υ и К' и К имеют значения, которые определены выше.
Дополнительным предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых К1 означает водород, трихлорметил, трифторметил, галоген, цианогруппу, ОН, ОК8, ΝΚ9Κ10, ίΌΝΚ|2Κ|3 или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила или (С2-С8)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила, где К8, К9, К10, К12 и К13 имеют значения, которые определены выше.
Особенно предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых К1 означает водород, трихлорметил, трифторметил, галоген и цианогруппу.
Другим дополнительным предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых К2 означает водород или ΝΚ14Κ15, где К14 и К15 независимо означают водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
Другим дополнительным предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых К7 означает необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила.
Предпочтительными конкретными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из: 1-[3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины, 2,5-дифтор-Л-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, №(4-хлорфенил)-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензамида, №(4-трет-бутилфенил)-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензамида,
-(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3 -{3-[1 -(2-фторэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 ил] фенил}мочевины, [3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил]амид фуран-2-сульфоновой кислоты, [3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил]амид тиофен-3 -сульфоновой кислоты,
1-[3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -п-толилмочевины,
1-(4-хлорфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевины,
1-[3-(1 -этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины,
- 5 019722
1-[3-(1 -цианометил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины,
-{ 3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4-трифторметилфенил)мочевины,
1-{3-[1 -(2-фторэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4-трифторметилфенил)мочевины, 1-{3-[1 -(2-гидроксиэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4трифторметилфенил)мочевины,
1-[3-(1 -пиперидин-4-ил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4трифторметилфенил)мочевины,
Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2-(4-трифторметилфенил)ацетамида, Ы-[4-(3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]ацетамида, Ы-[2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамида, [2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амида тиофен-3-сульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амида фуран-2-сульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амида циклопропансульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амида 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амида циклогексансульфоновой кислоты, 1 -{ 3-[4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4-трифторметилфенил)мочевины, Ы-[4-(3 -{3-[3 -(4-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]ацетамида, Ы-{3-[4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамида, Ы-[4-(3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил] пропионамида,
Ы-[4-(3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]изобутирамида,
4-гидрокси-Ы-[4-(3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]бутирамида,
-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-Ы-(4-трифторметилфенил)бензамида, этилового эфира 4-пиридин-4-ил-3-{3-[3 -(4-трифторметилфенил)уреидо] фенил}пиразол-1 карбоновой кислоты,
1-[3-(1 -метил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины,
1-[3-(1 -бутил-4 -пиридин-4 -ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины, 1-[3-(1 -изобутил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины, Ы-[3-(1-этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифторбензолсульфонамида, N-[2,4 -дифтор-3 -(1 -метил-4 -пиридин-4 -ил-1Н-пиразол-3 -ил) фенил] -2,5дифторбензолсульфонамида, №{2,4-дифтор-3-[4-(2-метиламинопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5дифторбензолсульфонамида, №{3-[4-(2-этиламинопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-2,5дифторбензолсульфонамида, №{3-[4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамида, N-[2,4 -дифтор-3 -(1 -изобутил-4 -пиридин-4 -ил-1Н-пиразол-3 -ил) фенил] -2,5дифторбензолсульфонамида,
N-[3-0 -этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил] -2-фторбензолсульфонамида, N-[3-0 -этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил] -3 -фторбензолсульфонамида и №{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-2,5дифторбензолсульфонамида.
Способ получения соединения формулы (I), которое определено выше, использует реакции и схемы синтеза, описанные ниже, с применением методик, доступных в данной области, и легкодоступных исходных веществ. Получение некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения описано в примерах, которые приведены ниже, но специалистам в данной области будет понятно, что описанное получение может быть легко адаптировано для получения других вариантов настоящего изобретения. Например, синтез не приведенных в качестве примеров соединений согласно изобретению может быть осуществлен с использованием модификаций, очевидных для специалистов в данной области, например с использованием соответствующей защиты интерферирующих групп, благодаря замене на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или путем осуществления обычных модификаций условий реакции. Альтернативно, будет понятно, что другие реакции, указанные в настоящем описании или известные в данной области, применимы для получения других соединений согласно изобретению. На приведенной схеме 1 показано получение соединения формулы (I).
- 6 019722
Схема 1
где С означает подходящий предшественник групп А-К7, определенных выше, такой как необязательно защищенная аминогруппа, нитрогруппа, галоген, цианогруппа или подходящий эфир карбоновой кислоты; и X, т, Кь К2, К3, Кд, К5, Кб и К7 имеют значения, которые определены выше.
Промежуточное соединение формулы (II) получают согласно способам А, В, С и Ό, описанным ни же.
Соединение формулы (II) необязательно может быть превращено в другое соединение формулы (II) согласно любым способам Е и Е, описанным ниже.
Соединение формулы (I) получают, следуя одному из способов синтеза, описанных ниже при описании способов С, Η, I, I и М.
Соединение формулы (I) необязательно может быть превращено в другое соединение формулы (I) согласно любому из способов К и Ь, описанных ниже.
Всем специалистам в данной области будет понятно, что при любом превращении, осуществляемом согласно указанным способам, могут требоваться стандартные модификации, такие как, например, защита мешающих групп, замена на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или осуществление обычных модификаций условий реакции.
Способ А.
На указанной выше схеме
X, т, К1, К2, К3, К4, К5, Кб и С имеют значения, которые определены выше;
I означает кислород или группу -Ы(СН3)О-;
РС1 означает защитную группу, такую как силильные или ацильные производные или тетрагидро пиранил;
А1к означает С1-Сб-алкил;
Е означает водород или алкоксикарбонил;
Ь означает ОН или группу, которая может работать как удаляемая группа, такую как атом галогена, тозилат, мезилат или трифлат.
В способе синтеза в случае получения соединения формулы (II), который описан как способ А, на стадии а соединение формулы 1 подвергают взаимодействию с диалкилфосфитом с получением гидроксиалкилфосфоната формулы 2. На стадиях Ь и с защита спиртовой функциональной группы с последующей реакцией Виттига с использованием подходящего 4-пиридил- или 4-пиримидинилкарбоксальдегида формулы 4 дает соединение формулы 5, которое на стадии й легко гидролизуют, получая кетон, представленный формулой б. На стадии е последний может быть получен альтернативно, исходя из соединения формулы 7, которое превращают в соответствующий металлоанион и подвергают взаимодействию с ароматическим алкилкарбоксилатом или амидом Вейнреба формулы 8.
- 7 019722
На стадии ί превращение соединения формулы 6 в пиразолы осуществляют посредством образования производного енаминона формулы 9 с последующим осуществлением стадии д и д1 путем конденсации с подходящим гидразином, получая соединение формулы (II). При использовании замещенного гидразина последняя реакция дает смесь региоизомеров, из которой требуемый изомер очищают известными способами, такими как хроматография на силикагеле или препаративная ВЭЖХ. В случае использования гидразина получают Ν-незамещенный пиразол формулы (II) способа А (т равно 0 и В! означает водород).
В последнем случае на стадии й введение группы -(СН2)тВ1 для образования соединения формулы (II) осуществляют посредством Ν-алкилирования подходящим алкилирующим реагентом Ь-(СН2)тВ1, где Ь означает группу, которая при активации необязательно может работать как удаляемая группа. Последняя реакция может давать смесь региоизомеров, из которой требуемый изомер очищают известными способами, такими как хроматография на силикагеле или препаративная ВЭЖХ.
Согласно стадии а способа А конденсация между ароматическим альдегидом формулы 1 и диалкилфосфитом может быть осуществлена различными путями согласно обычным способам. Предпочтительно конденсацию осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЕА) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ), диизопропиламид лития (ЬЭА), метоксид натрия или т.п., предпочтительно в растворителе, таком как, например, этилацетат, дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии Ь способа А защита функциональной группы спирта может быть осуществлена различными путями согласно обычным способам, которые могут быть легко понятны всем специалистам в данной области. Например, такая спиртовая группа может быть защищена в виде силильных производных обработкой подходящим силилирующим реагентом, таким как любой алкилсилилгалогенид или азид в присутствии основания, такого как, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ), или обработкой 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазаном в присутствии субмолярных количеств йода или подходящей кислоты, такой как, например, серная кислота. Такие реакции могут быть осуществлены с использованием различных растворителей, таких как дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. И также указанная защита может быть осуществлена ацилированием с использованием обработки подходящим ацилирующим реагентом, таким как хлорангидрид или ангидрид, в присутствии основания, с использованием различных растворителей, таких как дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, ацетонитрил или т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. Более предпочтительно такая защита может быть осуществлена с использованием 3,4-дигидро-2Н-пирана в присутствии подходящего кислотного катализатора, такого как, например, п-толуолсульфоновая кислота (РТ8А), с использованием таких растворителей, как толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии с способа А взаимодействие соединения формулы 3 с соединением формулы 4 можно осуществить в присутствии подходящего основания, такого как, например, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, диизопропиламид лития или триэтиламин, в различных растворителях, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, дихлорметан или т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии б способа А превращение соединения формулы 5 в соединение формулы 6 может быть осуществлено различными путями, известными в данной области, в зависимости от природы самой защитной группы. Например, когда защитной группой, введенной на стадии Ь способа А, является тетрагидропиранил, превращение осуществляют, используя любой гидролитический способ, известный в литературе, например, используя водный раствор хлористо-водородной кислоты в подходящем сорастворителе, например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, ацетонитриле или тому подобном, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. В том случае, когда такой защитной группой является, например, силильная группа, удаление защиты может быть осуществлено с использованием сильных кислот, подобных трифторуксусной кислоте, хлорной кислоте, хлористо-водородной кислоте, фтористо-водородной кислоте, а также фторида тетрабутиламмония и его производных, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, ацетонитрил, дихлорметан или т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. В том случае, когда
- 8 019722 такой защитной группой является, например, ацильная группа, удаление защиты может быть осуществлено с использованием водного раствора щелочи, такой как №1ОН. КОН, ЫОН или т.п., необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол, метанол, тетрагидрофуран или т.п.
Согласно стадии е способа А соединение формулы 7 превращают в соединение формулы 6 в результате взаимодействия с сильным основанием, таким как гексаметилдисилазан натрия (ΝαΗΜΌδ), гексаметилдисилазан лития (Ь1НМО8), диизопропиламид лития (ΕΌΑ), реактив Гриньяра и т.п., с последующей конденсацией с ароматическим алкилкарбоксилатом или амидом Вейнреба формулы 8. Указанную реакцию обычно осуществляют, используя различные растворители, такие как толуол, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии ί способа А синтез производного енаминона формулы 9 осуществляют, используя диалкилацеталь Ν,Ν-диметилформамида, такой как, например, диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида, ди-трет-бутилацеталь Ν,Ν-диметилформамида и т.п., в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии д способа А превращение соединения формулы 9 в соединение формулы (II) осуществляют, используя производное гидразина формулы ХН2НН-(СН2)тВ1 в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, ацетонитрил, уксусная кислота, Ν,Ν-диметилформамид или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. В том случае, когда используют гидразин (т равно 0 и В! означает водород), реакция протекает согласно стадии д1 способа А, давая Ν-незамещенный пиразол формулы (II) способа А.
Согласно стадии 11 способа А превращение указанного Ν-незамещенного пиразола формулы (II) способа А в другое соединение формулы (II) может быть осуществлено с использованием соединения формулы Ь-(СН2)тВ1, где Ь означает ОН, и в таком случае можно использовать условия реакции Мицунобу, или Ь означает группу, которая необязательно при активации может работать как удаляемая группа, такую как атом галоген, тозилат, мезилат или трифлат.
В первом случае, когда используют протокол Мицунобу, реакция может быть осуществлена с использованием диалкилазодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ), диизопропилазодикарбоксилат (Ό[ΑΩ) или т.п., в присутствии триалкил- или триарилфосфина, предпочтительно трифенилфосфина, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил. Когда Ь означает атом галогена или такую группу, как тозилат, мезилат или трифлат или т.п., превращение может быть осуществлено с использованием подходящего основания, такого как, например, ΝηΚ К2СО3, С§2СО3, №ОН, ЭВИ, ЫНМЭЗ и т.п., в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, уксусная кислота, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. Указанные реакции могут быть осуществлены при температурах в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч. При необходимости соединения формулы (II) могут быть отделены и очищены хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ.
Способ В.
- 9 019722
На приведенной выше схеме
X, т, К1, К2, Я3, К4, К5, Кб, С и Ь имеют значения, которые определены выше;
Ь' означает группу, которая может работать как удаляемая группа, такая как атом галогена, тозилат, мезилат или трифлат;
РС2 означает защитную группу, такую как п-метоксибензил, тетрагидропиранил, тритильное или силильное производное, такое как триметилсилилэтоксиметил (8ЕМ) и 2-триметилсилилэтансульфонил (8Е8); и
М означает В(ОН)2, В(Оа1к)2, 8п(А1к)3, А1(А1к)2, ΖηΗαΙ, МдНа1 или 2тСр2На1.
В другом способе синтеза при получении соединения формулы (II), который описан как способ В, на стадии а производное 4-пиколина или 4-метилпиримидина формулы 11 подвергают взаимодействию с фосфорилтрихлоридом в условиях реакции Вильсмейера с образованием производного малонового альдегида, который подвергают конденсации с гидроксиламином с образованием соединения изоксазола формулы 12. На стадии Ь раскрытие цикла производного изоксазола дает соединение формулы 13, затем на стадии с конденсация с гидразином дает производное пиразола формулы 14. На стадии б используют реакцию Зандмейера, чтобы превратить соединение формулы 14 в производное йодпиразола формулы 15. На стадии е защита атома азота пиразола в соединении формулы 15 подходящей защитной группой, такой как, например, п-метоксибензил, тетрагидропиранил или тритил, дает промежуточный продукт формулы 16. На стадии £ последний может быть превращен в соединение формулы 18 с использованием любой из реакций кросс-сочетания, подходящих для образования углерод-углеродных связей. Указанные реакции, которые хорошо известны в данной области, подразумевают сочетание с подходящим металлоорганическим реагентом, таким как, например, борорганическое, оловоорганическое, цинкорганическое, алюминийорганическое или цирконийорганическое соединение и т.п. Альтернативно, на стадии д соединение формулы 16 превращают в металлоорганическое производное, такое как борпиразолопроизводное, которое, в свою очередь, на стадии 11 подвергают кросс-сочетанию с подходящим электрофилом, таким как соединение арилгалогенида формулы 20, с образованием соединения формулы 18. Затем на стадии ί удаляют защиту соединения формулы 18, получая соединение формулы (II) способа А. Наконец, на стадии ') введение группы -(СН2)тК1 с образованием соединения формулы (II) осуществляют посредством Ν-алкилирования подходящим алкилирующим реагентом Ь-(СН2)тК1. Последняя реакция может давать смесь региоизомеров, из которой требуемый изомер очищают известными способами, такими как хроматография на силикагеле или препаративная ВЭЖХ.
Согласно стадии а способа В соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с реагентом Вильсмейера, который может быть получен согласно способам, хорошо известным специалистам в данной области, в условиях, таких как условия, описанные Агпо1б (Агпо1б, Ζ. Со11. Схесй. Сйет. Соттип., 1963, 28, 863). Конденсацию производного малонового альдегида с гидроксиламином осуществляют, используя такой растворитель, как этанол, тетрагидрофуран или т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии Ь способа В раскрытие цикла изоксазола формулы 12 осуществляют, используя водный раствор щелочи, такой как ΝαΟΗ, КОН, ЫОН или т.п., необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол, метанол, тетрагидрофуран или т.п.
Согласно стадии с способа В превращение соединения формулы 13 в соединение формулы 14 осуществляют, используя гидразин, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, ацетонитрил, уксусная кислота, Ν,Ν-диметилформамид или их смеси, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии б способа В превращение соединения формулы 14 в соединение формулы 15 осуществляют, получая соль диазония, что можно сделать, используя нитрит натрия в воде или водных растворителях в присутствии неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п., после обработки йодидной солью, такой как Кф ΝαΕ СЧ. СиЕ необязательно в присутствии йода. Альтернативно, соль диазония может быть получена с использованием изоамилнитрита в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии е способа В защита производного йодпиразола формулы 15 может быть осуществлена несколькими путями, которые хорошо известны специалистам в данной области, в зависимости от природы таких защитных групп. Например, защита может быть осуществлена с использованием пметоксибензилбромида в таких растворителях, как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как С§2СО3, К2СО3 или т.п., при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. В качестве альтернативы защита может быть осуществлена с использованием дигидропирана в таких растворителях, как дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п., в присутствии подходящего катализатора,
- 10 019722 такого как, например, п-толуолсульфоновая кислота (РТ8А), при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. Еще в следующем контексте указанная защита может быть осуществлена с использованием тритилхлорида в таких растворителях, как толуол, дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п., в присутствии основания, такого как триэтиламин, ΌΒυ или т.п. И снова, когда такая защитная группа представлена группой 8ЕМ или 8Е8, защита может быть осуществлена с использованием подходящего силилирующего реагента, такого как 8ЕМ-галогенид или 8Е8-галогенид, в присутствии основания, такого как, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ). Такие реакции могут быть осуществлены с использованием различных растворителей, таких как дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии Г способа В промежуточный продукт формулы 16 подвергают кросс-сочетанию с подходящим металлоорганическим соединением, таким как, например, борорганическое (реакция Сузуки), оловоорганическое (реакция Стилла), цинкорганическое, алюминийорганическое или цирконийорганическое соединение (реакция Негиши) и т.п. Указанные реакции хорошо известны специалистам в данной области. Предпочтительной реакцией является реакция Сузуки, в которой используют подходящий арил- или гетероарилборонат в присутствии основанного на палладии катализатора, такого как, например, тетракис-трифенилфосфин палладия, и подходящего основания, такого как С§2СО3, К2СО3, ВЬ2СО3, ΝαΟΗ, С8Т и т.п.
Согласно стадии д способа В соединение формулы 18 также может быть получено в результате превращения соединения формулы 16 в подходящее металлоорганическое производное, такое как борорганическое производное, оловоорганическое производное или т.п. Предпочтительными металлоорганическими соединениями являются борорганические соединения, которые могут быть получены, например, в результате взаимодействия соединения формулы 16 с подходящим соединением бора, таким как бис(пинаколато)дибор, пинаколборан или т.п., в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, РбС'Т(бррГ). и подходящего основания, такого как КОАс, триэтиламин и т.п., в таких растворителях, как Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран или т.п., при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии 11 способа В металлоорганическое производное подвергают взаимодействию с подходящим электрофилом формулы 20, таким как арилгалогенид или трифторметансульфонат (трифлат), метансульфонат (мезилат) или п-толуолсульфонат (тозилат), в присутствии основанного на палладии или никеле катализатора, такого как, например, тетракис-трифенилфосфин палладия, и подходящего основания, такого как С§2СО3, К2СО3, ВЬ2СО3, №1ОН, С§Т и т.п., получая соединение формулы 18.
Согласно стадии ί способов В удаление защитной группы РС2 может быть осуществлено несколькими путями, в зависимости от природы указанной защитной группы. Например, когда РС2 представляет собой группу тетрагидропиранила, превращение соединения формулы 18 в соединение формулы (II) способа А может быть осуществлено с использованием хлористо-водородной кислоты в метаноле или этаноле. Когда указанная защитная группа представляет собой, например, п-метоксибензил или тритил, превращение соединения формулы 18 в соединение формулы (II) А может быть осуществлено с использованием сильных кислот, таких как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем сорастворителе, таком как дихлорметан, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником или выше, при условии, что реакцию осуществляют в герметично закрытой пробирке, нагревая, например, в микроволновой печи, в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии _) способа В превращение соединений формулы (II) способа А в другое соединение формулы (II) осуществляют, как описано для стадии 1 способа А.
- 11 019722
X, т, Κι, К2, К3, К4, К5, Кб, С, Ь и М имеют значения, которые определены выше;
На1 означает галоген и
РС3 означает защитную группу, направляющую в орто-положение, такую как тетрагидропиранил, триметилсилилэтоксиметил (8ЕМ), метоксиэтоксиметил (МЕМ) или бензилоксиметил (ВОМ).
В следующем способе синтеза при получении соединения формулы (II), который описан как способ С, на стадии а ароматический кетон формулы 10 подвергают конденсации с диалкилацеталем Ν,Ν-диметилформамида с образованием производного енаминона формулы 22, который на стадиях Ь и е подвергают конденсации с подходящим гидразином с образованием соединения пиразола. При использовании замещенного гидразина последняя реакция может давать смесь региоизомеров, из которой соединение формулы 24 может быть отделено и очищено хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ. Когда используют гидразин (т равно 0 и К1 означает водород), получают Ν-незамещенный пиразол формулы 23. В последнем случае на стадии д введение группы -(СН2)тК1 с образованием соединения формулы 24 осуществляют посредством Ν-алкилирования с использованием подходящего алкилирующего реагента формулы Ь-(СН2)тК1. Затем на стадиях с и ί пиразолы формулы 23 и 24 соответственно превращают в галогенированные соединения формулы 25 и 26 соответственно в результате взаимодействия с Ν-галогенсукцинимидом, например Ν-йодсукцинимидом.
Альтернативно, соединение общей формулы 25 может быть получено, исходя из металлоорганического реагента формулы 21, такого как борпиразолопроизводное, которое на стадии с.| подвергают кросс-сочетанию с подходящим электрофилом, таким как гетероарилгалогенид формулы 35, с образованием соединения формулы 36, которое на стадии г подвергают галогенированию с образованием соединения формулы 37. Последнее на стадии к подвергают обработке для удаления защиты, получая соединение общей формулы 25.
На стадии б соединение формулы 25 превращают в соединение формулы 26 посредством Ν-алкилирования подходящим алкилирующим реагентом формулы Ь-(СН2)тК1 аналогично стадии д.
Соединение формулы 26 представляет собой ключевой промежуточный продукт, который может быть превращен в соединение формулы (II) с использованием нескольких путей синтеза.
Например, на стадии 11 соединение формулы 26 превращают непосредственно в соединение формулы (II), используя любую из реакций кросс-сочетания, подходящую для образования углеродуглеродных связей. В указанных реакциях, которые хорошо известны в данной области, предполагается сочетание с подходящим металлоорганическим реагентом, таким как, например, борорганическое соединение (реакция Сузуки).
Альтернативно, на стадии о соединение формулы 26 превращают в металлоорганическое производное, такое как борпиразолопроизводное, которое на стадии р подвергают кросс-сочетанию с подходящим электрофилом, таким как гетероарилгалогенид формулы 29, с образованием соединения формулы (II).
- 12 019722
Альтернативно, на стадии к соединение формулы 26 подвергают кросс-сочетанию с подходящим еноловым эфиром, получая соединение формулы 32, посредством двухступенчатой последовательности реакций, включающей кросс-сочетание с подходящим металлоорганическим производным енолового эфира с последующим гидролизом промежуточного енолового эфира.
Альтернативно, на стадии ί соединение формулы 26 подвергают реакции Соногашира с триметилсилилацетиленом с образованием промежуточного продукта формулы 30. На стадии _) десилилирование последнего с последующей гидратацией промежуточного алкина, которую осуществляют на стадии 1, дает соединение формулы 32. На стадии т превращение соединения формулы 32 в соединение формулы (II) осуществляют посредством образования производного енаминона формулы 33, которое на стадии п подвергают конденсации с подходящим производным гуанидина или производным 8-алкилизотиомочевины, получая соединение формулы (II), где X означает атом азота.
Согласно стадии а способа С синтез производного енаминона формулы 22 осуществляют, как описано для стадии ί способа А.
Согласно стадии е способа С превращение соединения формулы 22 в соединение формулы 24 осуществляют, как описано для стадии д способа А.
Согласно стадии Ь способа С, на которой используют гидразин (т равно 0 и К! означает водород), получают Ν-незамещенный пиразол формулы 23. Реакцию проводят, как описано для стадии д1 способа А.
Согласно стадиям б и д способа С превращение соединения формулы 23 или 25 в другое соединение формулы 24 или 26 соответственно осуществляют, как описано для стадии 11 способа А.
Согласно стадиям с и ί способа С превращение соединения формулы 23 или 24 в соединение формулы 25 или 26 соответственно может быть осуществлено с использованием ряда галогенирующих реагентов. Предпочтительным является йодирование, которое может быть осуществлено с использованием йода, монохлорида йода или Ν-йодсукцинимида. Взаимодействие с йодом осуществляют, например, используя такие растворители, как ацетонитрил, толуол, дихлорметан или вода и т.п., необязательно в присутствии XI или основания, такого как триэтиламин, К2СО3, ΝαΟΗ и т.п., при температурах в диапазоне от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч. Взаимодействие с монохлоридом йода осуществляют, используя такие растворители, как уксусная кислота, дихлорметан или т.п., при температурах в диапазоне от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч. Предпочтительно указанную реакцию осуществляют, используя Ν-йодсукцинимид, в таких растворителях, как Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, при температурах в диапазоне от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Согласно стадии с.| способа С металлоорганический реагент формулы 21 подвергают сочетанию с подходящим электрофилом, как описано для стадии 1 способа В.
Согласно стадии г способа С защищенный арилпиразол формулы 36 превращают в галогенированное производное формулы 37, как описано для стадий с и I способа С.
Согласно стадии к способа С удаление защитной группы РС3 может быть осуществлено несколькими путями, в зависимости от природы указанной защитной группы. Например, когда РС3 означает группу тетрагидропиранила, группу триметилсилилэтоксиметила (8ЕМ) или метоксиэтоксиметил (МЕМ), превращение соединения формулы 37 в соединение формулы 25 может быть осуществлено с использованием хлористо-водородной кислоты в метаноле или этаноле. Когда РС3 означает группу бензилоксиметила, удаление защиты также может быть достигнуто при каталитическом гидрировании.
Согласно стадии 1 способа С промежуточный продукт формулы 26 может быть подвергнут кросссочетанию с подходящим металлоорганическим соединением, таким как, например, борорганическое соединение (реакция Сузуки), оловоорганическое соединение (реакция Стилла), цинкорганическое, алюминийорганическое или цирконийорганическое соединение (реакция Негиши) и т.п. Указанные реакции, хорошо известные специалистам в данной области, осуществляют, как описано для стадии I способа В.
Согласно стадии о способа С соединение формулы (II) альтернативно можно получить в результате превращения соединения формулы 26 в подходящее металлоорганическое производное, такое как борорганическое, оловоорганическое или т.п. производное, как описано для стадии д способа В.
Согласно стадии р способа С указанное металлоорганическое производное подвергают взаимодействию с подходящим электрофилом, как описано для стадии 1 способа В.
Согласно стадии к способа С соединение формулы 26 подвергают кросс-сочетанию с подходящим металлоорганическим производным енолового эфира, таким как 1-этоксивинилтри-н-бутилолово, с последующим гидролизом промежуточного енолового эфира.
Согласно стадии ί способа С соединение формулы 26 подвергают взаимодействию с триметилсилилацетиленом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как РбС12(РР13)2, Рб(РР13)4 и т.п., и подходящего медного катализатора, такого как Сик Указанную реакцию осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диэтиламин, диизопропиламин и т.п.,
- 13 019722 необязательно в присутствии фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин. Реакцию обычно осуществляют при температурах в диапазоне от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Согласно стадии способа С группу триметилсилила удаляют, используя основание, такое как КОН, ΝαΟΗ, К2СО3, в растворителе, таком как метанол, этанол или т.п., или используя подходящую фторидную соль, такую как КБ, н-Ви4№, в таких растворителях, как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид или т.п.
Согласно стадии 1 способа С гидратацию алкина формулы 31 с получением соединения формулы 32 осуществляют, используя, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, Нд(ОТГ)2. №1Н8О3 и т.п., в подходящем водном растворителе, таком как ацетонитрил, диоксан, этанол или т.п.
Согласно стадии т способа С синтез производного енаминона формулы 33 осуществляют, как описано для стадии Г способа А.
Согласно стадии п способа С конденсацию соединения формулы 33 с соединением формулы 34 с образованием соединения формулы (II) осуществляют, используя такие растворители, как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, вода, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, ацетонитрил, этанол, изопропанол или их смесь, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как этоксид натрия, метоксид натрия, К2СО3, №ОН, ΌΒϋ или т.п., при температурах в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Способ Ό.
На приведенной выше схеме т, К.1, К2, К3, К4, К5, К6, О, Ь и На1 имеют значения, которые определены выше.
В следующем способе синтеза при получении соединения формулы (II), который описан в способе Ό, на стадии а подходящий гетероарилгалогенид формулы 29 подвергают реакции Соногашира в присутствии подходящего арилалкина формулы 38 с образованием соединения формулы 39. На стадии Ь последнее соединение подвергают взаимодействию с производным диазоалкана, таким как триметилсилилдиазометан, с образованием соединения формулы (II) способа А. На стадии с введение группы (СН2)тВ1 с образованием соединения формулы (II) осуществляют посредством Ν-алкилирования подходящим алкилирующим реагентом формулы Ь-(СН2)тВ1. Последняя реакция может давать смесь региоизомеров, из которой требуемый изомер очищают известными способами, такими как хроматография на силикагеле или препаративная ВЭЖХ.
Согласно стадии а способа Ό соединение формулы 29 подвергают сочетанию с алкином формулы 38 с помощью реакции Соногашира в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как РбС12(РРЬ3)2, Рб(РРЬ3)4 и т.п., и подходящего медного катализатора, такого как Си! Указанную реакцию осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., необязательно в присутствии фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин. Реакцию обычно проводят при температурах в диапазоне от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Согласно стадии Ь способа Ό взаимодействие соединения формулы 39 с триметилсилилдиазометаном осуществляют в таких растворителях, как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол или т.п., при температурах в диапазоне от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч. Водная обработка необязательно в присутствии кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, дает соединение формулы (II) способа А.
Согласно стадии с способа Ό соединение формулы (II) А превращают в другое соединение формулы (II) в результате взаимодействия с соединением формулы Ь-(СН2)тВ1, как описано для стадии 11 способа А.
Соединения формулы (II), полученные согласно способам А-Ό, могут быть далее превращены в другое соединение формулы (II), способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Например, в случае соединения формулы (П)В (способа В), т.е. соединения формулы (II), в котором X означает группу СН и В2 означает водород, или соединения формулы (П)К, т.е. соединения формулы (II), в котором X означает группу СН и В2 означает галоген, указанное соединение может быть далее
- 14 019722 превращено в другое соединение формулы (П)С, (Π)Ό, (П)Е и (II)?, где К2 соответственно означает ИК14К15, ИНК14, ΝΗ2 или ЫНСОК1б, согласно способу Е, описанному ниже.
Способ Е.
На приведенной выше схеме т, К1, К3, К4, К5, Кб, С, К14, К15, К1б и На1 имеют значения, которые определены выше.
В способе синтеза для получения соединения формулы (П)С, (Π)Ό, (П)Е и (II)?, который описан в способе Е, на стадии а атом азота пиридина в соединении формулы (П)В окисляют с образованием Ν-оксидного производного формулы 40. На стадии Ь и с соответственно взаимодействие последнего с подходящим электрофильным агентом, таким как толуолсульфоновый ангидрид, в присутствии или с последующей обработкой подходящим нуклеофилом, таким как вторичный (NΗК14К15) или первичный (ΝΗ2Κ14) амин, дает соединение формулы (П)С и (Π)Ό соответственно. Альтернативно, на стадии Ь1 и с1 соответственно соединение формулы (П)К подвергают взаимодействию с подходящим нуклеофилом, таким как вторичный (NΗК14К15) или первичный (ΝΗ2Κ14) амин, получая соединение формулы (П)С и (Π)Ό соответственно. Необязательно на стадии й, когда К14 представлен трет-бутильной группой, бензильной группой или т.п., указанные группы могут быть удалены, например, обработкой кислотой или в восстанавливающих условиях с получением соединения формулы (П)Е. На стадии е последнее необязательно может быть ацилировано с использованием подходящего электрофила, такого как ацилгалогенид, с образованием соединения формулы (II)?.
Согласно стадии а способа Е окисление атома азота пиридина осуществляют с использованием окислителей, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, например, пероксид водорода, в таком растворителе, как уксусная кислота или м-хлорпербензойная кислота, в таких растворителях, как дихлорметан, ацетон, тетрагидрофуран или т.п., при температурах в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Согласно стадии Ь и с способа Е превращение соединения формулы 40 в соединение формулы (П)С и (Π)Ό осуществляют путем активации пиридин-Ы-оксида и его взаимодействия со вторичным или первичным амином. Активацию обычно осуществляют, используя подходящий электрофильный реагент, такой как оксалилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, тозилхлорид, фосфорилхлорид (РОС13), бензоилхлорид, уксусный ангидрид, толуолсульфоновый ангидрид и т.п., в таком растворителе, как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, толуол, трифторметил, бензол и т.п. Предпочтительно применение толуолсульфонового ангидрида в трифторметилбензоле. Реакцию обычно осуществляют в присутствии вторичного или первичного амина, и такая реакция может быть осуществлена при температурах в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Согласно стадиям Ь1 и с1 способа Е превращение соединения формулы (П)К в соединение формулы (П)С и (Π)Ό осуществляют в результате его взаимодействия со вторичным или первичным амином в таких растворителях, как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, этанол и т.п., необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, ΝαΟΗ, триэтиламин, при температурах в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Согласно стадии й способа Е, когда на стадии Ь был использован первичный амин, такой как третбутиламин или бензиламин, алкильный остаток такого амина может быть удален. Реакцию обычно осуществляют с использованием сильных кислот, таких как трифторуксусная кислота, необязательно в при
- 15 019722 сутствии подходящего сорастворителя, такого как дихлорметан, при температурах в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч. Альтернативно, указанную реакцию осуществляют, используя восстанавливающие условия, например Н2, в присутствии подходящего катализатора гидрирования. Катализатором гидрирования обычно является металл, наиболее часто палладий, который можно использовать как таковой или на угольной подложке, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, метанол, этилацетат или их смесь.
Согласно стадии е способа Е соединения формулы (П)Е превращают в карбоксамид формулы (П)Е. Специалисту понятно, что такая реакция может быть осуществлена различными путями и в разных рабочих условиях, которые широко известны в данной области для получения карбоксамидов. В качестве примера, соединение формулы (11)Е ацилируют с использованием соединения формулы В16СОНа1, где На1 означает галоген, такой как хлорид; реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, ΌΒυ и т.п., при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение подходящего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Соединение формулы (II), полученное согласно способам А-Ό, может быть далее превращено в другое соединение формулы (II) способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Например, в случае соединения формулы (П)С, т.е. соединения формулы (II), в котором X означает азот и К2 означает тиометил, или соединения формулы (П)Ь, т.е. соединения формулы (II), в котором X означает азот и К2 означает галоген, указанное соединение может быть далее превращено в другие соединения формулы (П)Н, (ИД и (П)1, в которых К2 соответственно означает ΝΚ14Κ15, ΝΗ2 или ХНСОВ16, согласно способу Е, описанному ниже.
Способ Е.
На приведенной выше схеме т, Κ1, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, С, Κ14, Κ15, Κ16 и На1 имеют значения, которые определены выше.
В способе синтеза для получения соединения формулы (П)Н, (ИД и (П)1, который описан как способ Е, на стадии а взаимодействие соединения формулы (П)С с окислителем дает сульфонилпроизводное формулы 41. На стадии Ь последнее обрабатывают подходящим нуклеофилом, таким как первичный или вторичный амин формулы ΝΗΚ.|4Κ.|5. получая соединение формулы (П)Н. На стадии с сульфонилпроизводное формулы 41 обрабатывают хлоридом аммония с образованием соединения формулы (П)Г Альтернативно, на стадии Ь1 и с1 соединение формулы (П)Ь подвергают взаимодействию с подходящим нуклеофилом, таким как первичный или вторичный амин формулы (ΝΗΚι4Κι5), или с хлоридом аммония, получая соединение формулы (П)Н и (ИД соответственно. Соединение формулы (ИД необязательно может быть ацилировано с использованием подходящего электрофила формулы К16СОНа1, где На1 означает галогенид, такой как хлорид или т.п., с образованием соединения формулы (П)1.
Согласно стадии а способа Е окисление тиометильной группы осуществляют, используя окислители, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, оксон, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, необязательно в присутствии воды в качестве сорастворителя, или м-хлорпербензойной кислоты в таких растворителях, как дихлорметан, ацетон, тетрагидрофуран или т.п., при температурах в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Согласно стадии Ь и Ь1 способа Е превращение соединения формулы 41 в соединение формулы (П)Н осуществляют, используя первичный или вторичный амин формулы В/К/ДН в таких растворителях, как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ди
- 16 019722 хлорметан, тетрагидрофуран, диоксан, этанол и т.п., необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, ΝαΟΗ, триэтиламин, при температурах в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Согласно стадии с и с1 способа Р образование соединения (ПД из соединения формулы 41 осуществляют, используя раствор аммиака в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, этанол и т.п., или соли аммония, такие как, например, ацетат аммония, в таких растворителях, как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид и т.п., при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Согласно стадии й способа Р соединение формулы (ИД может быть превращено в карбоксамид формулы (П)1. Специалисту понятно, что такую реакцию можно осуществить различными путями и в разных рабочих условиях, которые широко известны в данной области для получения карбоксамидов. В качестве примера, соединение формулы (ИД ацилируют, используя соединение формулы В16СОНа1, где На1 означает галоген, такой как хлорид; реакцию осуществляют, как описано для стадии е способа Е.
Соединение формулы (I) может быть получено согласно любому из способов С, Н, I, 1 и М, описанных ниже, при условии, что мешающие аминогруппы защищают введением подходящих защитных групп, как понятно специалистам в данной области.
Согласно способу С, описанному ниже, исходя из соединения формулы (П)1, т.е. соединения формулы (II), в котором С означает нитрогруппу, или исходя из соединения формулы (П)2, т.е. соединения формулы (II), в котором С означает защищенную аминогруппу, получают соединение формулы (ОС. φϋ, (Σ)Ε фР, (Σ)Ο или (Σ)Η, где А соответственно означает ΝΗ8Ο2, Х'НСОО, ΝΗ€ΟΝ(Υ), XI1С8Х11, Х'НСО или 8О;Х(У).
Способ С.
На приведенной выше схеме
X, т, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7 и Υ имеют значения, которые определены выше;
В7' означает В7, описанный выше, но не является водородом;
означает подходящую удаляемую группу, такую как гидроксигруппа или галоген;
РС4 означает подходящую защитную группу аминоостатка, такую как бензил, бис-бензил, п-метоксибензил, тритил, фталоил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил и т.п.
- 17 019722
В способе синтеза для получения соединений формул (1)С-(1)Н, который описан в способе С, на стадии а соединение формулы (11)1 превращают в соединение формулы 42 восстановлением нитрогруппы до аминогруппы. На стадии Ь указанное соединение формулы 42 получают удалением подходящей защитной группы аминоостатка из соединения формулы (11)2.
Затем на стадии с, б, е, д и 11 указанное соединение формулы 42 подвергают взаимодействию с разными типами электрофила, получая соответственно соединение формулы (1)С, (Ι)Ό, (1)Е, (1)Е и (1)С. На стадии ί соединение формулы (Ι)Ό превращают в соединение формулы (1)Е в результате взаимодействия с подходящим первичным или вторичным амином. На стадии ί соединение формулы 42 подвергают реакции диазотирования в условиях Зандмейера с последующим взаимодействием с 802 в присутствии хлористо-водородной кислоты и подходящего медного катализатора с образованием сульфонилхлорида формулы 44. На стадии ') последнее соединение подвергают взаимодействию с подходящим первичным амином, получая соединение формулы (1)Н.
Согласно стадии а способа С нитрогруппу соединения формулы (ΙΙ)1 восстанавливают до аминогруппы, получая соединение формулы 42. Реакция может быть осуществлена различными путями и в разных рабочих условиях, которые широко известны в данной области для восстановления нитрогруппы до аминогруппы. Предпочтительно такую реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как, например, вода, метанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, этилацетат или их смесь, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, водород и катализатор гидрирования, или посредством обработки циклогексеном или циклогексадиеном и катализатором гидрирования, или посредством обработки хлоридом олова(11), или посредством обработки цинком или хлоридом цинка(11) и водным раствором хлористо-водородной кислоты или уксусной кислоты или хлорида аммония при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени, варьирующего от примерно 1 до примерно 96 ч. Катализатором гидрирования обычно является металл, наиболее часто палладий, который можно использовать как таковой или на угольной подложке.
Согласно стадии Ь способа С, когда РС4 означает защитную группу, такую как бензил (ΝΗΟΑΡΙι), бис-бензил ^(СН2Рй)2), п-метоксибензил, п-метоксифенил, тритил, бензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонильную группу, удаление защиты может быть осуществлено с использованием Н2 в присутствии подходящего катализатора гидрирования. Катализатором гидрирования обычно является металл, наиболее часто палладий, или производное металла, такое как Рб(0Н)2, который можно использовать как таковой или на угольной подложке, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, метанол, этилацетат или их смесь.
Альтернативно, указанное удаление защиты может быть осуществлено с использованием сильных кислот, таких как, например, серная кислота, хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота или т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, ацетонитрил, дихлорметан или т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени, варьирующего от примерно 1 до примерно 96 ч. Кроме того, когда такой защитной группой является п-метоксифенильная группа, удаление защиты можно осуществлять также в окисляющих условиях, используя, например, нитрат церия-аммония (ΟΑΝ), в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, диоксан, вода, метилэтилкетон или их смесь, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени, варьирующего от примерно 1 до примерно 24 ч. Когда указанная защитная группа представлена группой фталоила, удаление защитной группы может быть осуществлено с использованием гидразина в подходящем растворителе, таком как этанол, вода, диоксан, тетрагидрофуран и т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени, варьирующего от примерно 1 до примерно 96 ч.
Согласно стадии с способа С соединение формулы 42 подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, Ν-метилморфолин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как пиридин, дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени, варьирующего от примерно 1 ч до примерно 7 суток.
Согласно стадии б способа С соединение формулы 42 предпочтительно подвергают взаимодействию с хлорформиатом в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, толуол или их смеси, при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени, варьирующего от примерно 30 мин до примерно 96 ч. Реакцию обычно осуществляют в присутствии подходящей протонной ловушки, такой как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин.
Согласно стадии е способа С соединение формулы 42 подвергают взаимодействию с подходящим изоцианатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, получая мочевину формулы (1)Е. Реакцию обычно осуществляют при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени, варьирующего от при
- 18 019722 мерно 30 мин до примерно 96 ч.
Согласно стадии ί способа С соединение формулы Д)Е также получают из соединения формулы (4)0 в результате взаимодействия с подходящим амином формулы К-МУ)Н. Указанную реакцию обычно осуществляют в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, ацетонитрил, толуол или их смеси, необязательно в присутствии дополнительного основания, такого как ТЕА, ΌΓΡΕΑ, ΌΒυ или металлоорганический реагент, такой как реактив Гриньяра или триметилалюминий, при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени, варьирующего от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Согласно стадии д способа С соединение формулы 42 подвергают взаимодействию с подходящим тиоизоцианатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, получая тиомочевину формулы (I)?. Реакцию обычно осуществляют при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени, варьирующего от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Согласно стадии 1 способа С соединение формулы 42 превращают в амид формулы Д)С в результате конденсации с любым производным формулы 43. Специалисту понятно, что такую реакцию можно осуществлять различными путями и в разных рабочих условиях, которые широко известны в данной области для получения карбоксамидов. В качестве примера, когда означает галоген, такой как хлорид, реакцию осуществляет в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Ν-диметилформамид или т.п., при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч. Реакцию осуществляют в присутствии подходящей протонной ловушки, такой как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин. Когда означает гидроксигруппу, реакцию осуществляют в присутствии связывающего реагента, такого как, например, тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТи), 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, №циклогексилкарбодиимид-Ы'-пропилоксиметилполистирол или №циклогексилкарбодиимид-Ы'-метилполистирол, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч. Указанную реакцию необязательно осуществляют в присутствии подходящего катализатора, например, 4-диметиламинопиридина, или в присутствии дополнительного связывающего реагента, такого как Ν-гидроксибензотриазол. Альтернативно, такую же реакцию также осуществляют, например, способом на основе смешанных ангидридов с использованием алкилхлорформиата, такого как этил-, изобутил- или изопропилхлорформиат, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диэтиловый эфир,
1.4- диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в диапазоне от примерно -30°С до комнатной температуры.
Согласно стадии ί способа С аминогруппу соединения формулы 42 подвергают реакции диазотирования в условиях Зандмейера с последующим взаимодействием с 8О2 в присутствии хлористоводородной кислоты и подходящего медного катализатора с образованием сульфонилхлорида формулы 44. Реакцию диазотирования осуществляют, используя нитрит натрия в воде или водных растворителях, в присутствии неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п., или используя изоамилнитрит в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. Затем соль диазония обычно подвергают взаимодействию с 8О2 в присутствии СиС12 в подходящем растворителе, таком как вода, уксусная кислота или их смеси, при температуре в диапазоне от 0 до примерно 50°С и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 6 ч.
Согласно стадии ] способа С соединение формулы 44 подвергают взаимодействию с подходящим амином, получая соединение формулы Д)Н. Указанную реакцию обычно осуществляют в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир,
1.4- диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Ν-диметилформамид или т.п., при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч. Реакция может быть осуществлена в присутствии подходящей протонной ловушки, такой как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин.
Согласно способу Н, описанному ниже, исходя из соединения формулы (П)3, т.е. соединения формулы (II), в котором С означает бром, получают соединение формулы (I)! или (I)!, где А соответственно
- 19 019722 означает СН28О^(У) или ί.Ή2ί.ΌΝ(Ύ). Способ Н.
На приведенной выше схеме X, т, Κμ В2, В3, В4, В5, В6, Е, В7, А1к и Υ имеют значения, которые определены выше.
В способе синтеза для получения соединения формулы (Щ и (I)!, который описан как способ Н, на стадии а соединение формулы (П)3 превращают в соединение формулы 45 в результате взаимодействия с подходящим метансульфонамидом или алкилсульфониламидоацетатом формулы 49 в присутствии подходящего основания, основанного на палладии катализатора и лиганда. Затем на стадии Ь последнее соединение подвергают взаимодействию с подходящим амином с образованием соединения формулы (Щ.
На стадии с соединение формулы (П)3 подвергают взаимодействию с солью алкилмалонатом в присутствии подходящего медного катализатора с образованием соединения формулы 46, которое затем на стадии б гидролизуют до соответствующей карбоновой кислоты формулы 47 любыми способами, известными в данной области, например, с использованием гидроксида лития в присутствии подходящих растворителей, таких как смеси тетрагидрофурана, метанола и воды. Затем указанное соединение формулы 47 на стадии е конденсируют с подходящим амином с образованием соединения формулы (I)!.
Альтернативно, соединение формулы (П)3 подвергают аминированию в условиях реакции Бухвальда-Хартвига с использованием бензофенонимина, подходящего основания и палладиевого катализатора с образованием соединения формулы 48. На стадии д последнее соединение гидролизуют в кислых условиях, например, используя хлористо-водородную кислоту, с образованием соединения формулы 42, которое подвергают любой из реакций, описанных в способ С выше.
Согласно стадии а способа Н взаимодействие между соединением формулы (П)3 и подходящим метилсульфонамидом или алкилсульфониламидоацетатом, таким как 4-метансульфонилморфолин формулы 49, осуществляют, следуя условиям реакции, описанным в Спит, ЕВ.; Ка1сйег, М.Н.; \УШсг, Эб.; ΝοΓίΗπιρ, А.В., 1. Огд. Сйет. 2007, 72 (21), 8135-8138, используя основание, такое как, например, третбутоксид натрия, подходящий палладиевый катализатор, такой как Рб(ОАс)2, лиганд, такой как трифенилфосфин или тетрафторборат три-трет-бутилфосфония. Указанную реакцию обычно осуществляют в растворителях, таких как диоксан, диметоксиэтан и т.п., при температуре в диапазоне от примерно 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч. В случае использования алкилсульфониламидоацетата (соединения 48, где Е означает алкилоксикарбонильную группу) после указанной реакции проводят обработку различными основаниями, такими как, например, К2СО3 или амид натрия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, диметилсульфоксид Ν,Ν-диметилформамид или т.п., при температуре в диапазоне от примерно 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Согласно стадии Ь способа Н взаимодействие между соединением формулы 45 и амином обычно осуществляют в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или
- 20 019722
Ν,Ν-диметилформамид или т.п., при температуре в диапазоне от примерно 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Согласно стадии с способа Н взаимодействие между соединением формулы (П)3 и подходящим алкилацетатом или алкилмалонатом формулы 50 осуществляют, используя основание, такое как, например, гидрид натрия, подходящий катализатор, такой как СиВг, Рб(ОАс)2 или РбС12, лиганд, такой как, например, трифенилфосфин. Указанную реакцию обычно осуществляют в растворителях, таких как диоксан, диметоксиэтан и т.п., при температуре в диапазоне от примерно 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч. В случае использования алкилмалоната (т.е. соединение формулы 50, где Е означает алкилоксикарбонильную группу) после указанной реакции проводят обработку основанием, таким как, например, К2СО3 или амид натрия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, диметилсульфоксид Ν,Ν-диметилформамид или т.п., при температуре в диапазоне от примерно 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Согласно стадии б способа Н гидролиз алкилового эфира формулы 46 осуществляют согласно хорошо известным способом, например, в присутствии водных растворов щелочей, таких как водный гидроксид натрия или гидроксид лития, в таких растворителях, как тетрагидрофуран, метанол, вода и их смеси. Для указанной реакции обычно требуется от 30 мин до 96 ч, и такую реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.
Согласно стадии е способа Н соединение формулы 47 превращают в амид формулы (I)! в результате конденсации с подходящим амином. Специалисту понятно, что такую реакцию можно осуществлять различными путями и в разных рабочих условиях, которые широко известны в данной области для получения карбоксамидов. В качестве примера реакцию осуществляют в присутствии связывающего реагента, такого как, например, тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТи), 1,3 -дициклогексилкарбодиимид, 1,3 -диизопропилкарбодиимид, 1-(3 -диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимид, №циклогексилкарбодиимид-Ы'-пропилоксиметилполистирол или Ν-циклогексилкарбодиимид-Ы'-метилполистирол, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч. Указанную реакцию необязательно осуществляют в присутствии подходящего катализатора, например, 4-диметиламинопиридина, или в присутствии дополнительного связывающего реагента, такого как Ν-гидроксибензотриазол. Альтернативно, такую же реакцию также осуществляют, например, основанным на смешанных ангидридах способе, используя алкилхлорформиат, такой как этил-, изобутил- или изопропилхлорформиат, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в диапазоне от примерно -30°С до комнатной температуры.
Согласно стадии Г способа Н соединение формулы (П)3 превращают в соединение формулы 48 в результате взаимодействия с бензофенонимином в присутствии подходящего основания, такого как третбутоксид натрия, подходящего катализатора, такого как трис-дибензилиденацетон дипалладий, Рб2(бЬа)3, и необязательно дополнительного лиганда, такого как 2,2'-бис-(дифенилрфосфино)-1,1'-бинафтил (ВГМАР), в подходящем растворителе, таком как толуол, диметоксиэтан, диоксан и т.п., при температуре в диапазоне от примерно 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Согласно стадии д способа Н гидролиз соединения формулы 48 осуществляют, используя кислоту, такую как хлористо-водородная кислота в диоксане. Указанную реакцию обычно осуществляют при температуре в диапазоне от примерно 0 до 40°С и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Дальнейшую обработку соединения формулы 42 осуществляют согласно способу С.
Согласно способу I, описанному ниже, исходя из соединения формулы (П)4, т.е. соединения формулы (II), в котором С означает цианогруппу, получают соединение формулы Д)К, ([)Ь, Д)М, φΝ, (б)О или (I)?, где А соответственно означает СОК(У), СН2ХН8О2, СН.-ХНСОО, СН^СОЖ ΟΗΝΗϋδΝΗ или С16X11СО.
- 21 019722
Способ I.
На приведенной выше схеме X, т, К1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, Κ7·, Υ и имеют значения, которые определены выше.
В способе синтеза для получения соединений формул (ЦК-(ЦР, который описан в способе I, на стадии а цианогруппу соединения формулы (П)4 гидролизуют с образованием соединения формулы 51, и затем последнее соединение на стадии Ь конденсируют с подходящим амином с образованием соединения формулы (ЦК. Альтернативно, на стадии с цианогруппу соединения формулы (П)4 восстанавливают с образованием соединения формулы 52. Затем на стадии б, е, Г”, д и й указанное соединение формулы 52 подвергают взаимодействию с разными типами электрофила, получая соответственно соединение формулы (ЦЬ, (ЦМ, (Ί)Ν, (ЦО и (ЦР.
Согласно стадии а способа I гидролиз цианогруппы осуществляют, используя любой способ, известный в данной области, предпочтительно с использованием водного раствора хлористо-водородной кислоты при нагревании в микроволновой печи при температуре в диапазоне от 80 до 200°С в течение периода времени от 3 до 120 мин.
Согласно стадии Ь способа I соединение формулы 51 превращают в амид формулы (ЦК в результате конденсации с подходящим амином. Специалисту понятно, что такая реакция может быть осуществлена разными путями и в разных рабочих условиях, которые широко известны в данной области для получения карбоксамидов. В качестве примера, реакцию осуществляют в присутствии связывающего реагента, такого как, например, тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТи), 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид, №циклогексилкарбодиимид-Ы'-пропилоксиметилполистирол или Ν-циклогексилкарбодиимид-Ы'-метилполистирол, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч. Указанную реакцию необязательно осуществляют в присутствии подходящего катализатора, например 4-диметиламинопиридина, или в присутствии дополнительно связывающего реагента, такого как Ν-гидроксибензотриазол. Альтернативно, ту же самую реакцию также осуществляют, например, основанным на смешанных ангидридах способе, используя алкилхлорформиат, такой как этил-, изобутил- или изопропилхлорформиат, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре в диапазоне от примерно -30°С до комнатной температуры.
Согласно стадии с способа I соединение формулы (П)4 превращают в соединение формулы 52, используя подходящий восстановитель, например алюмогидрид лития, боргидрид лития, комплекс боран-диметилсульфоксид, боран или т.п., в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, дихлорметан, диглим и т.п., при температуре в диапазоне от -50°С до температуры
- 22 019722 кипения с обратным холодильником, в течение соответствующего периода времени реакции, например от 30 мин до 48 ч.
Стадии й-'Ъ способа I соответственно осуществляют, как описано для стадий с, ά, е, д и й способа 6.
Согласно способу 1, описанному ниже, исходя из соединения формулы (11)5, т.е. соединения формулы (II), в котором С означает соответствующий сложный эфир карбоновой кислоты, получают соединение формулы (!)О, где А означает ΟΗ28Ο2Ν(Υ).
На приведенной выше схеме X, т, Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7, Υ, А1к и Ь' имеют значения, которые определены выше.
В способе синтеза, описанном как способ Т соединение формулы 51 получают на стадии а в результате гидролиза алкоксикарбонильной группы соединения формулы (11)5. Затем соединение формулы 51 подвергают реакции амидирования, как описано в способе I, стадия Ь.
На стадии Ь алкоксикарбонильную группу соединений (П)5 восстанавливают с образованием соединения формулы 53. Затем на стадии с гидроксигруппу последнего соединения заменяют более подходящей удаляемой группой, например бромом, тозилатом, мезилатом или трифлатом. На стадии ά полученное таким образом соединение формулы 54 подвергают взаимодействию с подходящим нуклеофилом, таким как сульфит натрия, с образованием соединения формулы 55. Альтернативно, на стадии д соединение формулы 54 подвергают взаимодействию с азидом натрия и затем на стадии й промежуточный алкилазид восстанавливают с образованием соединения формулы 52, которое дополнительно функционализируют, затем обрабатывают подходящим электрофилом, как описано в способе I выше. Затем на стадии е соединение формулы 55 превращают в соответствующее хлоридное производное и затем на стадии £ обрабатывают подходящим амином, получая соединение формулы (ОО.
Согласно стадии а способа 1 гидролиз сложного алкилового эфира осуществляют хорошо известными способами, например, в присутствии водных растворов щелочи, таких как водный раствор гидроксида натрия или гидроксида лития в таких растворителях, как тетрагидрофуран, метанол, вода и их смеси. Для указанной реакции обычно требуется от 30 мин до 96 ч, и такую реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.
Согласно стадии Ь способа 1 восстановление соединения формулы (П)5 осуществляют, используя подходящий восстановитель, например алюмогидрид лития, боргидрид лития, боран или т.п., в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, дихлорметан и т.п., при температуре в диапазоне от -50°С до температуры кипения с обратным холодильником, в течение подходящего периода времени реакции, например от 30 мин до 48 ч.
Согласно стадии с способа 1 гидроксигруппу соединения формулы 53 превращают в более подходящую удаляемую группу, следуя способам, хорошо известным в данной области. Например, ее превращение в атом брома может быть осуществлено с использованием соответствующего бромирующего реагента, такого как Рй3РВг2, РВг3, 8ОВг2 или т.п., в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тет
- 23 019722 рагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол и т.п., в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до 24 ч, и реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Превращение гидроксигруппы в группу тозилата, мезилата или трифлата обычно осуществляют, используя подходящие реагенты, такие как, например, тозилхлорид, мезилхлорид, трифторметансульфонилхлорид соответственно.
Согласно стадии б способа 1 соединение формулы 54 подвергают взаимодействию с такими реагентами, как сульфит натрия, в растворителях, таких как вода, Ν,Ν-диметилформамид, ацетон или их смесь, необязательно в присутствии дополнительного соединения, такого как бромид тетрабутиламмония или т.п., при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч.
Согласно стадии е способа 1 соединение формулы 54 подвергают взаимодействию с такими реагентами, как РС15, РОС13, 8ОС12, (СОС1)2 или т.п., в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан или т.п., при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч с образованием соединений формулы 56.
Согласно стадии Г способа 1 соединение формулы 56 подвергают взаимодействию с подходящим амином, получая соединение формулы (00. Указанную реакцию обычно осуществляют в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Ν-диметилформамид или т.п., при температуре в диапазоне от примерно -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч. Реакция может быть осуществлена в присутствии соответствующей протонной ловушки, такой как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин.
Превращение соединения формулы 54 в соединение формулы 52 может быть осуществлено несколькими путями и в разных рабочих условиях, хорошо известных специалистам в данной области. В качестве примера в настоящем описании приведена двухстадийная последовательность реакций, включающая образование алкилазида формулы 57 и его восстановление в аминосоединение формулы 52.
Соответственно, на стадии д способа 1 соединение формулы 54 подвергают взаимодействию с таким соединением, как азид натрия, в таком растворителе, как Ν,Ν-диметилформамид, ацетон, тетрагидрофуран, этанол, при температуре в диапазоне от примерно 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Согласно стадии 11 способа 1 соединение формулы 57 восстанавливают с образованием соединения формулы 52. Указанное восстановление осуществляют, используя любой подходящий восстановитель, таком как, например, РР13, 8иС12, ВН3 или т.п., в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, этанол, Ν,Ν-диметилформамид или т.п., при температуре в диапазоне от примерно 20°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение соответствующего периода времени, в частности от примерно 30 мин до примерно 96 ч.
Соединение формулы (I), полученное согласно способу 6, способу Н, способу I или способу 1, может быть далее превращено в другое соединение формулы (I), способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Например, в случае соединения формулы (Ϊ)Κ. т.е. соединения формулы (I), где X означает группу СН и К2 означает водород, или соединения формулы (ЦАА, т.е. соединения формулы (I), где X означает группу СН и К2 означает галоген, указанное соединение может быть далее превращено в другое соединение формулы (08. (ЦТ, (Ί)υ или (0У. где К2 соответственно означает ΝΒ1.1Β15. ΝΗΒ1.1. ΝΗ2 или ΝΗί.ΌΡ16. согласно способу К, описанному ниже.
- 24 019722
Способ К.
[СН.'лп
На приведенной выше схеме т, К1, К3, К4, К5, Кб, А, К7, К14, К15, К1б и На1 имеют значения, которые определены выше.
В способе синтеза для получения соединения формулы (Ц8, (ЦТ, (ЦИ и (ЦУ, который описан как способ К, на стадии а атом азота пиридина соединения формулы (ЦК окисляют с образованием Ν-оксидного производного формулы 58. На стадии Ь и с, соответственно, взаимодействие последнего производного с подходящим электрофильным реагентом, таким как толуолсульфоновый ангидрид, в присутствии или с последующей обработкой подходящим нуклеофилом, таким как вторичный (ИНК14К15) или первичный (ИН2К14) амин, дает соединение формулы (Ц8 и (ЦТ соответственно. Альтернативно, на стадии Ь1 и с1, соответственно, соединение формулы (ЦАА подвергают взаимодействию с подходящим нуклеофилом, таким как вторичный (ИНК14К15) или первичный (ΝΗ2Κ14) амин, получая соединение формулы (Ц8 и (ЦТ соответственно. Необязательно на стадии й, когда К14 представлен трет-бутильной группой, бензильной группой или т.п., указанные группы могут быть удалены, например, обработкой кислотой или в восстанавливающих условиях с получением соединения формулы (ЦИ. На стадии е последнее соединение необязательно может быть ацилировано с использованием подходящего электрофила, такого как ацилхлорид, с образованием соединения формулы (ЦУ.
Реакции на стадиях а, Ь, с, й, с1, й1 и е способа К осуществляют аналогично реакциям на стадиях а, Ь, с, й, с1, й1 и е способа Е, описанного выше.
Соединение формулы (I), полученное согласно способу С, способу Н, способу I или способу I, может быть далее превращено в другое соединение формулы (I) способами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, в случае соединения формулы (Ц\У, т.е. соединения формулы (I), где X означает атом азота и К2 означает тиометил, или соединения формулы (ЦАВ, т.е. соединения формулы (I), где X означает атом азота и К2 означает галоген, указанное соединение далее может быть превращено в другое соединение формулы (Σ^, (ЦУ или (Ц2, где К2 соответственно означает ИК14К15, ΝΗ2 или ИНСОК1б, согласно способу Ь, описанному ниже.
Способ Ь.
- 25 019722
На приведенной выше схеме т, К1, Из, К4, К5, Кб, А, К7, К14, К15 и К16 и На1 имеют значения, которые определены.
В способе синтеза для получения соединений формулы Д)Х, (1)Υ и (0Ζ, который описан как способ Ь, на стадии а взаимодействие соединения формулы (ОХУ с окислителем дает сульфонильное производное формулы (Т)У. На стадии Ь последнее соединение обрабатывают подходящим нуклеофилом, таким как первичный или вторичный амин формулы МНК14К15, получая соединение формулы Д)Х. На стадии с сульфонильное производное формулы (ОУ обрабатывают хлоридом аммония с образованием соединения формулы 0)Υ. Альтернативно, на стадии Ь1 и с1 соединение формулы (ОАВ подвергают взаимодействию с подходящим нуклеофилом, таким как первичный или вторичный амин формулы (МНК.14В.15), или с хлоридом аммония, получая соединение формулы В)Х и (0Υ- соответственно. Соединение формулы Β)Υ необязательно ацилируют, используя подходящий электрофил формулы К16СОНа1, где На1 означает галогенид, такой как хлорид или т.п., с образованием соединения формулы Β)Ζ.
Реакции на стадиях а, Ь, с, Ь1, с1 и ά способа Ь осуществляют аналогично реакциям на стадиях а, Ь, с, Ь1, с1 и ά способа Р, описанного выше.
В следующем способе соединение формулы 60 превращают в соединение формулы Д)А согласно способу М, показанному ниже.
Способ М.
На приведенной выше схеме X, К2, К3, К4, К5, К6, А, К7 имеют значения, которые определены выше, т равно 0, К1 означает водород и РО5 означает защитную группу или смолу для твердофазного синтеза.
Специалистам в данной области легко понятно, что когда РО5 представляет собой подходящую защитную группу или смолу для твердофазного синтеза, можно использовать различные способы, которые хорошо известны в данной области, чтобы удалить такую защитную группу или смолу, в зависимости от природы РО5.
Согласно стадии а способа М, когда РО5 означает защитную группу, такую как силильная группа или ее производное, такое как 2-триметилсилилэтансульфонил (8ЕМ), 2-триметилсилилэтансульфонил (8Е8) и т.п., удаление защиты может быть осуществлено с использованием фторида тетрабутиламмония, фторида цезия, а также трифторуксусной кислоты, хлорной кислоты, хлористо-водородной кислоты, фтористо-водородной кислоты и их производных в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, ацетонитрил, дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид или т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. Когда такая защитная группа представлена группой тетрагидропиранила, превращение соединения формулы 60 в соединение формулы (I) осуществляют, используя хлористо-водородную кислоту в метаноле или этаноле. Когда указанной защитной группой является, например, бензил, п-метоксибензил или тритил, превращение соединения формулы 60 в соединение формулы (I) осуществляют, используя сильные кислоты, такие как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем сорастворителе, таком как дихлорметан, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником или выше, при условии, что реакцию осуществляют в герметично закрытом сосуде, нагревая, например, в микроволновой печи, в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. Когда указанной защитной группой является, например, трет-бутоксикарбонил, превращение соединения формулы 60 в соединение формулы (I) осуществляют, используя сильные кислоты, такие как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем сорастворителе, таком как дихлорметан или хлористо-водородная кислота в диоксане, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником или выше, при условии, что реакцию осуществляют в герметично закрытом сосуде, нагревая, например, в микроволновой печи, в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 24 ч. Когда указанной защитной группой является, например, этоксикарбонил, превращение соединения формулы 60 в соединение формулы Д)А осуществляют, используя, например, триэтиламин в присутствии метанола или т.п. реагенты, при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение соответствующего периода времени, обычно от 30 мин до 48 ч.
Когда группа РО5 представляет собой смолу для твердофазного синтеза, удаление такой смолы осуществляют согласно способам, хорошо известным специалистам в данной области, которые зависят от природы такой смолы. Обычно, когда используют смолу, содержащую тритилхлорид, смолу, содержащую 2-хлортритилхлорид, смолу, содержащую 4-(бромметил)феноксиметил, смолу, содержащую 4-(бромметил)феноксиэтил, бром-(4-метоксифенил)метилполистироловую смолу/бром-МАМР-смолу,
- 26 019722 п-нитрофенилкарбонатную смолу Ванга, п-нитрофенилкарбонатную смолу Меррифильда, смолу, содержащую 3,4-дигидро-2Н-пиран-2-илметоксиметил, смолу, содержащую п-нитрофенилкарбонатбутилоксиметил и т.п., удаление осуществляют, используя трифторуксусную кислоту в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение соответствующего периода времени, обычно от 5 мин до 24 ч.
В следующем способе соединение формулы (II) способа А, полученное способами А-Ό, превращают в соединение формулы 61 согласно способу Ν, показанному ниже.
Способ Ν.
На приведенной выше схеме X, В2, В3, В4, В5, В6, С и РС5 имеют значения, которые определены выше.
Специалистам в данной области понятно, что введение РС5 может быть осуществлено различными путями и следуя различным способам, которые хорошо известны в данной области, в зависимости от природы РС5.
Согласно стадии а способа Ν, когда РС5 означает силильное производное, тетрагидропиранил, пметоксибензил или тритил, превращение соединения формулы (II) способа А в соединение формулы 61 осуществляют, как описано для стадии е способа В. Когда РС5 означает алкоксикарбонильную группу, превращение соединения формулы (II) способа А в соединение формулы 61 осуществляют, используя соответствующий диалкилкарбонат, такой как, например, ди-трет-бутилдикарбонат, алкилхлорформиат, такой как, например, этилхлорформиат, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или т.п., в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч.
Когда РС5 означает смолу для твердофазного синтеза, нагрузка может быть осуществлена с использованием любой подходящей смолы, такой как полистироловая смола или смола из полистирола с привитым полиэтиленгликолем, при условии, что они несут подходящий линкер. Не ограничивающий список таких смол включает смолу, содержащую тритилхлорид, смолу, содержащую 2-хлортритилхлорид, смолу, содержащую 4-(бромметил)феноксиметил, смолу, содержащую 4-(бромметил)феноксиэтил, бромМАМР-смолу, п-нитрофенилкарбонатную смолу Ванга, п-нитрофенилкарбонатную смолу Меррифильда, смолу, содержащую 3,4-дигидро-2Н-пиран-2-илметоксиметил, смолу, содержащую пнитрофенилкарбонат-бутилоксиметил и т.п. Указанные смолы обычно подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (II) способа А в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилформамид, метанол или их смеси, необязательно в присутствии подходящей протонной ловушки, такой как триэтиламин, К2СО3, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин или т.п., при температуре в диапазоне от 0 до 40°С и в течение периода времени в диапазоне от 30 мин до примерно 48 ч. Специалистам в данной области понятно, что, когда в указанных соединениях формулы (II) т равно 0 и В1 означает защитную группу, которая описана выше, можно использовать любое или даже смесь региоизомерных соединений формулы (II) и 10 для предстоящего превращения, так как указанная защитная группа будет удалена в конце превращения с использованием любого способа, известного в данной области, получая соединения общей формулы (I), где т равно 0 и В1 означает водород.
При получении соединений формулы (I) согласно любому из вариантов способа, которые, как подразумевается, все входят в объем изобретения, необязательные функциональные группы в исходных ве ществах, реагентах или их промежуточных продуктах, которые могут приводить к нежелательным побочным реакциям, необходимо должным образом защитить согласно обычным способам.
Исходные вещества для способов, являющихся целью настоящего изобретения, включая любой возможный вариант, а также любой реагент, являются известными соединениями, и в том случае, если они не являются коммерчески доступными как таковые, могут быть получены согласно хорошо известным способам.
Фармакология.
Анализы.
Анализ пролиферации клеток ш νίΙΐΌ.
Экспоненциально растущие клетки меланомы человека А375 (с мутантным В-ВАЕ) и клетки меланомы человека Метео (с В-ВаГ дикого типа) высевали и инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2. Через 24 ч в среду добавляли ступенчато возрастающие дозы соединения и клетки инкуби
- 27 019722 ровали в течение 72 ч. В конце обработки клетки промывали и подсчитывали. Количество клеток определяли с помощью системы мониторинга клеточного аденозинтрифосфата. Пролиферацию клеток сравнивали с контрольными клетками и вычисляли концентрацию, ингибирующую клеточный рост на 50%.
Анализ р-МАРК (Τ202/Υ204) с использованием Аггау8сап.
Клетки меланомы человека А375, имеющие мутантный В-ВАР, высевали в 384-луночные планшеты (Майях), покрытые полилизином, при плотности 1000 клеток/лунка, в соответствующую среду с добавлением 10% РС8, и инкубировали в течение 16-24 ч. Клетки обрабатывали в течение 1,5 или 2 ч возрастающими дозами соединений (начальная доза 10 мкМ, коэффициент разбавления 2,5). В конце обработки клетки фиксировали 3,7% п-формальдегидом в течение 15-30 мин, затем дважды промывали Ό-ΡΒ8 (80 мкл/лунка) и пермеабилизовали, используя Ό-ΡΒ8, содержащий 0,1% тритон Х-100 и 1% БСА (8|дта-А1йпс11) в течение 15 мин при комнатной температуре (раствор для окрашивания). В раствор для окрашивания добавляли моноклональное анти-фосфо-МАРК (Τ202/Υ204) антитело Е10 (Се11 81дпа1тд, № в каталоге 9106) в разведении 1:100 и инкубировали в течение 1 ч при 37°С. После удаления раствора первого антитела добавляли второе антитело против мыши, конъюгированное с Су™2 (зеленый) (Атегкйат), разбавленное 1:500 в растворе для окрашивания, содержащем 2 мкг/мл ЭАРк Планшет инкубировали в течение 1 ч при 37°С, дважды промывали и затем регистрировали, используя СеПоиисУ Аггау8сап УП (4 поля/лунка, алгоритм СуЮХисТгапх).
Параметр МЕАЫ_ВтдАуд1п1епСй2, который измеряет среднюю интенсивность флуоресценции цитоплазмы, ассоциированную с окрашиванием р-МАРК, получали в качестве конечного результата.
Мутации В-ВАР, которые конститутивно активируют киназу, были идентифицированы в большинстве меланом и в большой части случаев карциномы прямой и ободочной кишки и сосочковой карциномы щитовидной железы. Рост клеток с активированным В-ВАР строго зависит от активности В-ВАР.
С учетом описанных выше анализов ясно, что соединения формулы (I) обладают заметной активностью в ингибировании клеточной пролиферации, при этом значения Κ'\0 ниже 10 мкМ для клеточной линии с мутантным В-Ва£ (А375) и выше для клеточной линии с В-Ва£ дикого типа (Метео), как показано в табл. 1.
В той же таблице также представлены данные, полученные с использованием соединений формулы (I) в анализе Аггау8сап, и показана способность соединений формулы (I) ингибировать путь сигнальной трансдукции, контролируемый активацией В-ВАР, в линии клеток А375 с мутантным В-ВАР. Значения [С50 всегда ниже 10 мкМ, что соответствует значениям ГС», полученным в анализе пролиферации на той же самой линии клеток, это подтверждает, что антипролиферативная активность соединений является следствием ингибирования активности В-ВАР.
- 28 019722
Данные пролиферации и анализа Аггау 8сап
Таблица 1
Пролиферация Аггау Зсап
Ν* соеди- нения Название А375 1С5о (мкМ) Ме«о 1Сьо (мкМ) А375 1С5о (мкМ)
1 1-[3-(4-пиридин-4-ил1Н-пиразол-3- ил)фенил]-3-(4трифторметилфенил)мочевина 1,02 8, 60 0,93
2 2,5-дифтор-Ы-[3-(4пиридин-4-ил-1Нпиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид 1,40 >10 0, 64
4 Ν- (4-гретбутилфенил)-3-(4пиридин-4-ил-1Нпиразол-3-ил)бензамид 2,31 5, 84 1, 26
5 1- (4-хлор-З- трифторметилфенил)-3{3-[1-(2-фторэтил)-4пиридин-4-ил-1Нгтиразол-3- ил]фенил}мочевина 4,31 6, 76 2,09
- 29 019722
6 [3-(4-пиридин-4-илιΗ-πι<ρ= зол-3- ил)фенил)амид фуран- 2-сульфоновой кислоты 7, 52 >10 5, 47
Ί [3- (4-пиридин-4-ил1Н-пиразол-3- ил)фенил]амид тиофен- 3-сульфоновой кислоты 7,38 >10 5,52
8 1-[3-(4-пиридин-4-ил1Н-пиразол-3- ил)фенил]-3-птолилмочевина 4,48 >10 1, 45
9 1- (4-хдорфенил)-3-[3(4-пиридин-4-ил-1Нпиразол-3- ил)фенил]мочевина 4,10 >10 4,80
10 1- ]3- {1-ЭТИЛ-4- пиридин-4-ил-1Нпиразол-3-ил)фенил]3-(4трифторметилфенил)мочевина 1, 63 7,5 0, 54
11 1-[3-(1-цианометил-4пиридин-4-ил-1Нпиразол-3-ил)фенил]- 3- (4трифторметилфенил)мочевина 1,13 7,69 0, 23
12 1-(3-(4-(2- аыинопиридин-4-ил)- 1Н-пиразол-3- ил]фенил]-3-[4- (трифторметил)фенил]- мочевина 5,96 >10 4,65
- 30 019722
13 1-(3-[1-(2-фторэтил)- 4-пиридин-4-ил-1Н— пиразол-3-ил]фенил}3-(4трифторметилфенил)мочевина 1,38 8,11 0,56
14 1-(3-(1-(2- гидроксиэтил)-4пиридин-4-ил-1Нлиразол-3-ил]фенил)3-(4трифторметилфенил)мочевина 6,94 >10 2,63
16 Ν-[3- (4-пиридин-4-ил1Н-пиразол-3- ил)фенил]-2-(4трифторметилфенил)ацетамид 2,89 >10 1,34
17 Ν- [4- (3-{ 3- [3- (4трифторметилфенил) уреидо]фенил}-1Нпиразол-4-ил)пиридин- 2-ил]ацетамид 0,25 9, 40 <0, 04
18 Ν-[2,4-дифтор-З-(4пиридин-4-ил-ΙΗпира зол — 3—ил) фенил]2,5дифторбензолсульфонамид 0,72 >10 0,36
19 [2 г4-дифтор-З-(4пиридин-4-ил-1Нпиразол-3- ил)фенил]амид тиофен3-сульфоновой кислоты 3, 17 >10 0, 83
- 31 019722
20 [2,4-дифтор-3-(4- пиридин-4-ил-1Нпиразол-3- ил)фенил]амид фуран- 2-сульфоновой кислоты 9,14 >10 5,43
21 [ 2,4-дифтор-3-(4пиридин-4-ил-ΙΗпиразол-Зил) фенил] амид пропан1-сульфоновой кислоты 4,28 >10 1,79
31 1-{3-[4-(2- аминопиримидин-4-ил)1Н-пиразол-3- ил]фенил]-3-(4трифторметилфенил}мочевина 2,70 >10 0,73
32 Ν-[4-(3-{3-[3-(4трифторметилфенил) уреидо]фенил}-1Нпиразол-4- ил)пиримидин-2- ил]ацетамид 5,32 >10 2,51
34 N-(3- [4-(2- аминопиримидин-4-ил)1Н-пиразол-3- ил]фенил}-2,5дифторбензолсульфонамид 3, 18 >10 0, 34
39 Ν- [4- (3-{3-[3-(4трифторметилфенил) уреидо]фенил}-1Нпиразол-4-ил)пиридин- 2-ил]пропионамид 1,14 >10 2,32
- 32 019722
40 Ν- [4-(3-{3-[3-(4трифторметилфенил) уреидо]фенил} -1Нпиразол-4-ил)пиридин- 2-ил]изобутирамид 3,63 >10 1,75
43 4-гидрокси-М-[4-(3{3-[3-(4трифторметилфенил) уреидо]фенил]-1Нпиразол-4-ил)пиридин2-ил]бутирамид 3,5 >10 0,41
47 этиловый эфир 4пиридин-4-ил-З-{3—[3— (4-трифторметилфенил) уреидо]фенил}пиразол1-карбоновой кислоты 2,66 >10 0,75
48 1-(3- (1-метил-4пиридин-4-ил-ΙΗпиразол- 3 -ил) фенил)- 3- (4трифторметилфенил)мочевина 3,36 >10 1,79
49 1-[3-(1-бутил-4- Пиридин-4-ил-1Нпиразол-3-ил)фенил]3— (4 — трифторметилфенил)мочевина 2,61 4,54 1,59
50 1-[3- (1-изобутил-4пиридин-4-ил-1Нпиразол-3-ил)фенил]- 3-(4- трифторметилфенил)мочевина 1, 9 5,09 1,12
- 33 019722
51 Ν-[3- (1-ЭТИЛ-4пиридин-4-ил-ΙΗпиразол- 3-ил)-2,4дифторфенил]-2,5дифторбензолсуль фонамид <0, 02 >10 <0,01
52 Ν-[2,4-дифтор-З-(1мётил-4 -пиридин-4-илΙΗ-пира зол-3- ил)фенил]-2,5дифторбензолсульфонамид 0,16 >10 <0,01
53 Ν-{2,4-дифтор-3-[4- (2-метиламинолиридин- 4-ил)-1Н-пиразол-3ил]фенил)-2,5дифторбёнзолсульфонамид 1,75 >10 0,87
54 Ν-{3-[4-(2- этиламинопиридин-4- ил)-1Н-пиразол-3-ил]- 2,4-дифторфенил}-2,5дифторбензолсульфонамид 0,97 >10 0, 31
55 Ы-{3-[4-(2- этиламинолиримидин-4- ил)-1Н-пиразол-3- ил]фенил}-2,5дифторбензолсульфонамид 1,25 >10 0, 17
56 Ν-[2,4-дифтор-3-(1 — изобутил-4-пиридин-4ил-1Н-пиразол-3- ил)фенил]-2,5дифторбенэолсульфонамид <0, 02 >10 <0,01
57 Ν-[3-(1-ЭТИЛ-4- пиридин-4-ил-1Нпиразол-3-ил)-2,4дифторфенил]-2фторбензолсульфонамид 0,33 >10 0, 02
58 Ν-[3-(1-этил-4- пиридин-4-ил-1Н- пиразол-3-ил)-2,4- дифторфенил]-3 — фторбензолсульфонамид 0,29 >10 0,04
На основании всего вышесказанного новые соединения формулы (I) согласно изобретению, повидимому, являются особенно предпочтительными для терапии заболеваний, вызванных нарушенной регуляцией активности протеинкиназ, таких как рак.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены либо в виде отдельных средств, либо альтернативно в сочетании с известными противораковыми средствами лечения, такими как лучевая терапия или схема химиотерапии в сочетании, например, с антигормональными средствами, такими как антиэстрогены, антиандрогены и ингибиторы ароматазы, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, средствами, мишенью которых являются микротрубочки, средства на основе платины, алкилирующие агенты, повреждающие ДНК или интеркалирующие средства, противоопухолевые антиметаболиты, другие ингибиторы киназ, другие антиангиогенные средства, ингибиторы кинезинов, терапевтические моноклональные антитела, ингибиторы тТОК, ингибиторы деацетилазы гистонов, ингибиторы фарнезилтрансферазы и ингибиторы гипоксической реакции.
- 34 019722
В случае приготовления в виде фиксированной дозы в таких комбинированных продуктах используют соединения согласно настоящему изобретению в диапазоне доз, описанном ниже, а другое фармацевтически активное средство - в принятом диапазоне доз.
Соединения формулы (I) можно применять последовательно с известными противораковыми средствами в том случае, когда комбинированный препарат не подходит.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, пригодные для введения млекопитающему, например человеку, могут быть введены обычными путями, и уровень дозы зависит от возраста, массы и состояния пациента и пути введения.
Например, подходящая доза, принятая для перорального введения соединения формулы (I), может находиться в диапазоне от примерно 10 до примерно 1 г/доза от 1 до 5 раз ежедневно. Соединения согласно изобретению можно вводить в различных дозированных формах, например перорально в форме таблеток, капсул, покрытых сахаром или пленкой таблеток, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечно или путем внутривенной, и/или интратекальной, и/или интраспинальной инъекции или инфузии.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в ассоциации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может быть носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно изобретению, обычно готовят обычными способами и вводят в подходящей фармацевтической форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; скользящие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие средства, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие средства, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолят натрия-крахмала; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажняющие средства, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Такие фармацевтические препараты могут быть произведены обычным способом, например с использованием процессов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрывания сахаром или покрывания пленкой.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
Например, сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве примеров носителей природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и при необходимости подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя стерильную воду, или предпочтительно они могут быть в форме стерильных, водных, изотонических растворов соли, или они могут содержать в качестве носителя пропиленгликоль.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин.
Экспериментальный раздел.
В случае обращения к любому конкретному соединению формулы (I) согласно изобретению, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, см. экспериментальный раздел и формулу изобретения. Что касается примеров, которые следуют далее, соединения согласно настоящему изобретению синтезировали, используя способы, описанные в настоящей публикации, или другие способы, которые хорошо известны в данной области.
Краткие формы и сокращения, используемые в настоящем описании, имеют следующее значение:
г - граммы;
мг - миллиграммы;
мл - миллилитры;
мМ - миллимоли;
мкМ - микромоли;
моль - моли;
ммоль - миллимоли;
М - моль;
ч - час(часы);
- 35 019722
Гц - герцы;
МГ ц - мегагерцы;
мм - миллиметры;
мин - минут;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
к.т. - комнатная температура;
ТЕА - триэтиламин;
ТФУ - трифторуксусная кислота;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
ЭРЕА - ^№диизопропил-Ы-этиламин;
ДХМ - дихлорметан;
ТГФ - тетрагидрофуран;
Нех - гексан;
МеОН - метанол;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ТГР8 - триизопропилсилил; уш.с - уширенный синглет;
ΓΒΌΜ8 - диметил-трет-бутилсилил;
ВОС - трет-бутилоксикарбонил;
ΝαΗ - гидрид натрия, б0% в минеральном масле;
Ас2О - уксусный ангидрид;
Όρρ£ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;
Е8I - ионизация в электроспрее;
тСРВА - м-хлорпербензойная кислота;
Ас - ацетил;
ТВТи - тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;
ОФ-ВЭЖХ - обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография.
Чтобы лучше проиллюстрировать настоящее изобретение, не предусматривая какого-либо ограничения изобретения, приведены следующие примеры.
В используемом в настоящем описании смысле символы и условные обозначения, используемые при описании способов, на схемах и в примерах согласуются с символами и условными обозначениями, используемыми в современной научной литературе, например в 1оигиа1 о£ (Не Атепсап СНет1са1 8оае1у или 1оигиа1 о£ Вю1ощса1 С’НетМгу.
Если не указано иное, то все вещества получали от коммерческих поставщиков, высшей степени очистки и использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители, такие как ДМФА, ТГФ, СН2С12 и толуол, получали из А1йпс11 СНет1са1 Сотрапу. Все реакции, в которых участвуют чувствительные к воздуху или влажности соединения, осуществляли в атмосфере азота или аргона.
Общие способы очистки и анализа.
Флэш-хроматографию осуществляли на силикагеле (Мегск марка 9395, б0А). ВЭЖХ осуществляли на колонке \Уа1ег5 X Тегга КР 18 (4,6x50 мм, 3,5 мкм), используя систему для ВЭЖХ \Уа1ег5 2790, оборудованную ΡΌΆ-детектором 99б \Уа1ег5, и одноквадрупольный масс-спектрометр М1сгота88, модель Ζρ, оборудованный источником типа электроспрея (Е8Ц. Подвижная фаза А: 5 мМ аммоний-ацетатный буфер (рН 5,5, соотношение уксусная кислота-ацетонитрил 95:5) и подвижная фаза В: вода-ацетонитрил (5:95). Градиент от 10 до 90% В в течение 8 мин, удерживание 90% В 2 мин. УФ-детекция при 220 и 254 нм. Расход 1 мл/мин. Вводимый объем 10 мкл. Полное сканирование, диапазон масс от 100 до 800 а.е.м. Напряжение на капилляре 2,5 кВ; температура источника 120°С; конус 10 В. Время удержания (ВЭЖХ, к.т.) приведено в минутах при 220 или при 254 нм. Масса приведена в виде отношения т/ζ.
При необходимости соединения очищали препаративной ВЭЖХ на колонке \Уа1ег5 8уттейу С18 (19x50 мм, 5 мкм) или на колонке \Уа1ег5 X Тегга КР 18 (30x150 мм, 5 мкм), используя систему для препаративной ВЭЖХ \Уа1ег5 600, оборудованную РЭА-детектором 99б \Уа1ег5 РОА, и одноквадрупольный масс-спектрометр М1сгота88, модель ΖΜΌ, ионизация в электроспрее, режим положительной ионизации. Подвижная фаза А: вода-0,01% трифторуксусная кислота и подвижная фаза В: ацетонитрил. Градиент от 10 до 90% В за 8 мин, удерживание 90% В 2 мин. Расход 20 мл/мин. Альтернативно, подвижная фаза А: вода-0,1% ИН3 и подвижная фаза В: ацетонитрил. Градиент от 10 до 100% В в течение 8 мин, удерживание 100% В 2 мин. Расход 20 мл/мин.
1Н-ЯМР-спектрометрию осуществляли, используя Мегсшу УЧ 400, работающий при 400,45 МГц, оборудованный 5-мм датчиком двойного резонанса [1Н (15№31Р) Ю РЕС Уапаи].
- 3б 019722
Получение 4-[3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина [(II) способа А, Х=СН; К2, К3, Кд, К5, Кб=Н; 0=Ν02].
Способ А.
Стадия а. Диметиловый эфир [гидрокси(3-нитрофенил)метил]фосфоновой кислоты.
3-Нитробензальдегид (20 г, 0,132 моль) растворяли в 100 мл этилацетата. Добавляли триэтиламин (22 мл, 0,158 моль, 1,2 экв.), затем диметилфосфит (15,7 мл, 0,171 ммоль, 1,3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч смесь разбавляли 150 мл этилацетата и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили над №ь804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали этиловым эфиром, получая бежевое твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С в течение 1 ч (26,7 г, выход 77%).
ВЭЖХ (254 нм): К 3,15 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,30 (кв, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,14-8,20 (м, 1Н), 7,89 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=5,9, 14,1 Гц, 1Н), 5,30 (дд, 1=5,9, 14,0 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=7,4 Гц, 3Н), 3,64 (д, 1=7,4 Гц, 3Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для Ο,Η12ΝΟ6Ρ [М+Н]+: 262,0475; найдено: 262,0478.
Стадия Ь. Диметиловый эфир [(3-нитрофенил)(тетрагидропиран-2-илокси)метил]фосфоновой кислоты.
Диметиловый эфир [гидрокси(3-нитрофенил)метил]фосфоновой кислоты (26,7 г, 0,102 моль) суспендировали в безводном толуоле (340 мл) в атмосфере азота. Добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (20,6 мл, 0,228 моль, 2,2 экв.), затем п-толуолсульфоновую кислоту (590 мг, 0,003 моль, 0,03 экв.) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, собирали этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и водой. Органический слой сушили над Να28Ο4 и концентрировали досуха. Требуемый продукт получали с количественным выходом в виде желтого твердого вещества (смесь 2 диастереоизомеров).
ВЭЖХ (254 нм): К4: 4,88 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (основной диастереоизомер): δ 8,25 (кв, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,23 (дт, 1=2,5, 8,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,38 (д, 1=17,3 Гц, 1Н), 4,43 (т, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,85-3,97 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=10,5 Гц, 3Н), 3,65 (д, 1=10,5 Гц, 3Н), 3,48-3,56 (м, 1Н), 1,49-1,82 (3м, 6Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для ^4Η20ΝΟ7Ρ [М+Н]+: 346,105; найдено: 346,1043.
Стадия с. 4-[2-(3-Нитрофенил)-2-(тетрагидропиран-2-илокси)винил]пиридин.
Диметиловый эфир [(3-нитрофенил)-(тетрагидропиран-2-илокси)метил]фосфоновой кислоты (40,7 г, 0,105 моль) растворяли в безводном ТГФ (1 л) в атмосфере азота. Добавляли гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле) (6,3 г, 0,158 моль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли неразбавленный 4-пиколинальдегид (10 мл, 0,105 моль, 1 экв.) и смесь нагревали до 60°С и перемешивали при такой температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 1/3 исходного объема и затем разбавляли водой (500 мл). Значение рН доводили до 7-8 добавлением насыщенного раствора NаΗСΟ3 и смесь экстрагировали этилацетатом (4x300 мл). Органический слой сушили над №ь804 и концентрировали досуха. Получали масло (37,7 г), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия б. 1-(3-Нитрофенил)-2-пиридин-4-илэтанон.
Масло, полученное на предыдущей стадии, растворяли в метаноле (570 мл). Добавляли 1н. НС1 (57 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (200 мл). Значение рН доводили до 7-8 добавлением NаΗСΟ3. Преципитированный продукт собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С в течение 1 ч, получая 23,7 г коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат) и затем обрабатывали этиловым эфиром, получая не совсем белое твердое вещество, которое сушили в вакууме при 40°С в течение 1 ч (15 г, выход 59% из трех стадий).
ВЭЖХ (254 нм): К 4,29 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,74 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,52-8,55 (м, 2Н), 8,52 (м, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 7,89 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 4,63 (с, 2Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С13Н1(№03 [М+Н]+: 243,0764; найдено: 243,0772.
Стадия ί. (Е)-3-Диметиламино-1-(3-нитрофенил)-2-пиридин-4-илпропенон.
1-(3-Нитрофенил)-2-пиридин-4-илэтанон (6 г, 24,77 ммоль) растворяли в безводном толуоле (240 мл) в атмосфере азота, добавляли диметилацеталь диметилформамида (13,2 мл, 99,36 ммоль, 4 экв.) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривали досуха и выдерживали в условиях высокого вакуума в течение 2 ч. Получали сырой продукт (7,44 г) в виде масла и использовали как таковой на следующей стадии.
ВЭЖХ (254 нм): К4: 3,57 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,44 (ушир.с, 2Н), 8,26 (ддд, 1=1,0, 2,3, 8,2 Гц, 1Н), 8,14 (ушир.с,
- 37 019722
1Н), 7,80 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,16 (ушир.с, 2Н), 2,75 (ушир.с, 6Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С16Н1^3О3 [М+Н]+: 298,1186; найдено: 298,1188.
Стадия д. 4-[3-(3-Нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин [(II) способа А, Х=СН, К', К3, Кд, К5, К6=Н, Ο=ΝΟ2],
Неочищенный (Е)-3-диметиламино-1-(3-нитрофенил)-2-пиридин-4-илпропенон (24,77 ммоль) растворяли в 1 М растворе гидразина в ТГФ (100 мл, 100 ммоль, 4 экв.) в атмосфере азота и смесь нагревали до 70°С и перемешивали при такой температуре в течение 2 ч. Затем смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и затем выдерживали при 4°С в течение 2 ч. Кристаллизованное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 40°С в вакууме в течение 2 ч. Получали 4,88 г (выход 74% в расчете на две стадии) 4-[3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде не совсем белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): К£: 3,88 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,53 (ушир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=2,0, 7,2 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С14НцЦ4О2 [М+Н]+: 267,0877; найдено: 267,0883.
Пример 1. 1-(2,4-Дифторфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [Д)Е, Х=СН; Κι, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=2,4-дифторфенил]
Способ Ν.
Стадия а.
4-[3-(3-Нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (9,5 ммоль) и ЭФЕА (3,26 мл, 19,5 ммоль) добавляли к взвеси тритилхлорид смолы (5 г, нагрузка 1,27 ммоль/г, 6,35 ммоль) в ДХМ (50 мл). Смесь осторожно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем фильтровали при пониженном давлении. Смолу суспендировали в смеси ДХМ/МеОН/ОШЕА 85:10:5 (100 мл), перемешивали в течение 20 мин и фильтровали. После промывки последовательно ДХМ, ДМФА и МеОН смолу сушили в течение ночи в печи при 35°С при пониженном давлении. Смола обеспечивала нагрузку 1 ммоль/г, измеряемую по увеличению массы.
Способ С.
Стадия а.
Раствор 8пС12-Н2О (6,6 г, 30 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли к взвеси смолы, полученной на предыдущей стадии (2 г, 2 ммоль) в ДМФА (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После фильтрования при пониженном давлении смолу промывали ДМФА (3х), ДХМ (3х), МеОН (3х) и Е12О (3х) и сушили при 35°С в вакууме.
Стадия е.
Соответствующий изоцианат (0,04 ммоль) добавляли к смоле, полученной на стадии а (100 мг, 0,01 ммоль), набухшей в ДХМ (3 мл) в сосуде ОнекГ Полученную суспензию перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, фильтровали, промывали ДХМ, ДМФА и МеОН, сушили в потоке азота и использовали на следующей стадии.
Способ М.
Стадия а.
мл 20% раствора ТФУ в ДХМ добавляли к 100 мг смолы, полученной на стадии б в сосудах ОнекГ Красную суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали и смолу дважды промывали 1 мл ДХМ. Профильтрованный раствор упаривали в потоке азота, получая продукт в виде масла, которое очищали препаративной ВЭЖХ.
ВЭЖХ (254 нм): К£: 4,43 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,55 (ушир.с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,63 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 8,41 (ушир.с, 1Н), 8,03 (тд, 1=6,2, 9,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 7,61 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 7,31 (ддд, 1=2,9, 8,9, 11,6 Гц, 1Н), 6,99-7,10 (м, 2Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С11-,1; ;\,О [М+Н]+: 392,1318; найдено: 392,1308.
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
1-Нафталин-1-ил-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [Д)Е, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=нафталин-1-ил]
- 38 019722
ВЭЖХ (254 нм): К 4,64 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,41 и 13,26 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 9,15 (ушир.с, 1Н), 8,75 (ушир.с, 1Н), 8,47 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,93-7,93 (м, 3Н), 7,56-7,66 (м, 6Н), 7,45-7,50 (м, 1Н), 7,31 (ушир.с, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С25Н19^О [М+Н]+: 406,1663; найдено: 406,1655.
1-(3-Хлорфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина КОЕ. Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; Υ=Η; К7=3-хлорфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,72 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-бд): δ 13,45 и 13,31 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,86 (ушир.с, 2Н), 8,47 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,27 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,69 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,24-7,53 (м, 8Н), 7,00-7,04 (м, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С21Н16СШ5О [М+Н]+: 390,1116; найдено: 390,1104.
1-(3-Метоксифенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; Υ=^ К7=3-метоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): К4: 4,22 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,68 (м, 2Н), 8,43-8,48 (м, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,39-7,53 (м, 4Н), 7,29 (ушир.с, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 6,91 (ддд, 1=0,9, 1,2, 7,2 Гц, 1Н), 6,56 (дд, 1=1,9, 8,2 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С22Н1^5О2 [М+Н]+: 386,1612; найдено: 386,1604.
1-(3-Фторфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; Κι, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; Υ=^ К7=3-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,40 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,86 (ушир.с, 2Н), 8,47 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,47 (дт, 1=2,2, 12,2 Гц, 1Н), 7,277,33 (м, 5Н), 7,11 (дд, 1=1,2, 8,3 Гц, 1Н), 6,75-6,83 (м, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С21Н16Г^О [М+Н]+: 374,1412; найдено: 374,1407.
1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; Υ=^ К7=4-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К4: 4,30 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,44 (ушир.с, 1Н), 8,79 (ушир.с, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,53 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,37-7,48 (м, 6Н), 7,07-7,16 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=6,2 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С21Н16Г^О [М+Н]+: 374,1412; найдено: 374,1407.
1-(2,6-Диметилфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; Κι, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; Υ=^ К7=2,6-диметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,54 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 (ушир.с, 1Н), 8,86 (ушир.с, 2Н), 8,52 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 7,37-7,77 (м, 4Н), 7,44 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,97-7,09 (м, 3Н), 2,20 (с, 6Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С23Н21^О [М+Н]+: 384,1819; найдено: 384,1810.
- 39 019722
1-(2-Метоксифенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; К1, В2,
В3, В4, В5, В6=Н; т=0; У=Н; В7=2-метоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,76 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,48 (с, 1Н), 9,42 (ушир.с, 1Н), 8,52-8,59 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1=1,7, 7,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,38-7,53 (м, 4Н), 7,04 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=1,5, 8,0 Гц, 1Н), 6,95 (тд, 1=1,7, 7,7 Гц, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С22Н1^5О2 [М+Н]+: 386,1612; найдено: 386,1608.
1-[3 -(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметоксифенил)мочевина |(1)Е, Х=СН; В1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; У=Н; В7=4-трифторметоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,24 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,83 (ушир.с, 2Н), 8,448,49 (м, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,50-7,56 (м, 5Н), 7,26-7,31 (м, 4Н), 7,02 (м, 1Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С-11Е;\,О; [М+Н]+: 440,1329; найдено: 440,1318.
1-(3,4-Дифторфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; У=Н; В7=3,4-дифторфенил]
Е
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,54 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,84 (ушир.с, 2Н), 8,448,49 (м, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,64 (м, 1Н), 7,28-7,50 (м, 6Н), 7,09-7,13 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для 1-,Ι+ΧΌ [М+Н]+: 392,1318; найдено: 392,1312.
1-(2,6-Диэтилфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; К1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; У=Н; В7=2,6-диэтилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,76 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 и 13,25 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,78 (ушир.с, 2Н), 8,428,46 (м, 2Н), 8,23 и 7,95 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,28-7,50 (м, 5Н), 7,13-7,22 (м, 1Н), 7,07-7,13 (м, 2Н),
6,95 (м, 1Н), 2,53-2,61 (м, 4Н), 1,13 (т, 1=7,6 Гц, 6Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С-,11;,\,О [М+Н]+: 412,2132; найдено: 412,2121.
Метиловый эфир 3-{3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]уреидо}бензойной кислоты [(^Е, Х=СН; В1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; У=Н; В7=3-карбометоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,24 мин.
1В ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,76-8,91 (м, 2Н), 8,44-8,48 (м, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,19 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, 1=1,1, 2,2, 8,1 Гц, 1Н), 7,55-7,59 (м, 1Н), 7,50-7,55 (м, 3Н), 7,43 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (ушир.с, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для СзН^^з [М+Н]+: 414,1561; найдено: 414,1549.
1-(3-Ацетилфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; К1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; У=Н; В7=3-ацетилфенил]
- 40 019722
ВЭЖХ (254 нм): В£: 3,95 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,41 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,75-8,95 (м, 2Н), 8,43-8,49 (м, 2Н), 8,27 и 7,97 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,06 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,63-7,69 (м, 1Н), 7,59 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,50-7,56 (м, 3Н), 7,44 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (ушир.с, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для СззНц^Ог [М+Н]+: 398,1612; найдено: 398,1601.
1-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-м-толилмочевина [фЕ, Х=СН; Вь В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=φ В7=3-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В 4,47 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,38 и 13,27 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,53-8,77 (м, 2Н), 8,42-8,49 (м, 2Н), 8,24 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,48-7,56 (м, 4Н), 7,28 (ушир.с, 2Н), 7,21 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,79 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н).
МСВР (Е8I): вычислено для С22Н19^О [М+Н]+: 370,1663; найдено: 370,1660.
1-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-о-толилмочевина [фЕ, Х=СН; Вь В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=φ В7=2-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 4,26 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,39 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,95-9,18 (м, 1Н), 8,43-8,49 (м, 2Н), 8,25 и 7,98 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,90-7,99 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,35-7,61 (м, 3Н), 7,29 (ушир.с, 2Н), 7,18 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,96-7,05 (м, 1Н), 6,92-6,98 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н).
МСВР (Е8I): вычислено для С22Н19^О [М+Н]+: 370,1663; найдено: 370,1656.
1-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина [фЕ, Х=СН; Вь В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=! В7=3-трифторметилфенил]
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,40 и 13,29 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,83-9,04 (м, 2Н), 8,46 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,00 (с, 1Н), 7,48-7,57 (м, 5Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 6,997,07 (м, 1Н).
МСВР (Е8I): вычислено для С22Н16Р3^О [М+Н]+: 424,1380; найдено: 424,1369.
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [фЕ,
Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=φ В7=2-фтор-5-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 6,03 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,41 и 13,29 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 9,27 и 9,19 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,89 и 8,84 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,58 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,24 и
7,95 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,25-7,62 (м, 7Н), 7,01-7,10 (м, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С ! КВХАО [М+Н]+: 442,1286; найдено: 442,1267.
- 41 019722
1-(3-Феноксифенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [фЕ, Х=СН; Κι, К2,
К3, Κ4, Κ5, Κ<5=Η; т=0; Υ=Η; К7=3-феноксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 6,16 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,38 и 13,27 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,65-8,81 (м, 2Н), 8,45 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,24 и 7,95 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 3Н), 7,22 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 6,96-7,06 (м, 4Н), 6,59-6,64 (м, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С27Η21N5Ο2 [М+Н]+: 448,1768; найдено: 448,1752.
1-(3,5-Дифторфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина |(1)Е, Х=СН; Κι, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; Υ=^ К7=3,5-дифторфенил] к
ВЭЖХ (254 нм): К 5,56 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 и 13,29 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 9,09 и 9,04 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,97 и 8,88 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,43-8,47 (м, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,25-7,62 (м, 5Н), 7,14-7,21 (м, 2Н), 7,01-7,10 (м, 1Н), 6,75-6,83 (м, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^Е^О [М+Н]+: 392,1318; найдено: 392,1315.
1-(4-Цианофенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; Κι, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; Υ=^ К7=4-цианофенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,05 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 и 13,29 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 9,20 и 9,15 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,99 и 8,90 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,44-8,48 (м, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,70-7,75 (м, 2Н), 7,59-7,64 (м, 2Н), 7,25-7,56 (м, 5Н), 7,01-7,10 (м, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С22Н1&М6О [М+Н]+: 381,1459; найдено: 381,1452.
1-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-п-толилмочевина (соединение 8) [(^Е, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; Υ=^ К7=4-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,35 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,48-8,64 (м, 2Н), 8,44-8,48 (м, 2Н), 8,25 и 7,97 (2с, 1Н, таутомеры), 7,26-7,70 (м, 7Н), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,95-7,05 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^О [М+Н]+: 370,1663; найдено: 370,1680.
1-(4-Хлорфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина (соединение 9) [(^Е,
Х=СН, К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н, т=0, Υ=^ К7=4-хлорфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,57 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 и 13,29 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,71-8,85 (м, 2Н), 8,45-8,50 (м, 2Н), 8,26 и 7,97 (2с, 1Н, таутомеры), 7,25-7,63 (м, 9Н), 6,97-7,08 (м, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^С^О [М+Н]+: 390,1116; найдено: 390,1131.
- 42 019722
1-Бифенил-4-ил-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; Κι, К2, К3, К4,
К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=4-фенилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 6,10 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-а6): δ 13,40 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,72-8,86 (м, 2Н), 8,46 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,26 и 7,97 (2с, 1Н, таутомеры), 7,57-7,66 (м, 4Н), 7,51-7,56 (м, 2Н), 7,41-7,47 (м, 3Н), 7,277,35 (м, 3Н), 6,97-7,06 (м, 1Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С27Н2ф5О [М+Н]+: 432,1819; найдено: 432,1833.
1-Бензил-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [фЕ, Х=СН; Κι, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=бензил]
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 4,93 мин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-а6): δ 13,35 и 13,25 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,54-8,76 (м, 1Н), 8,40-8,50 (м, 2Н), 8,24 и 7,95 (2с, 1Н, таутомеры), 7,20-7,57 (м, 10Н), 6,88-6,97 (м, 1Н), 6,54-6,68 (м, 1Н), 4,29 (д, 1=5,9 Гц, 2Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С22Н19^О [М+Н]+: 370,1663; найдено: 370,1681.
1-(4-Диметиламинофенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [фЕ, Х=СН; Κι, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=4-диметиламинофенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,03 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-а6): δ 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,60 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,56-7,61 (м, 3Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,28 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,87 (с, 6Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С23Н22ЩО [М+Н]+: 399,1928; найдено: 399,1931.
1-(2-Фторфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [фЕ, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=2-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,21 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-άφ δ 13,41 и 13,29 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 9,10 (ушир.с, 1Н), 8,458,52 (м, 3Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,50-7,62 (м, 1Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,11-7,17 (м, 1Н), 6,97-7,07 (м, 5Н).
МСВР (ЕЗЦ вычислено для С2ф16Р^О [М+Н]+: 374,1412; найдено: 374,1419.
1-(4-Феноксифенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [фЕ, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=4-феноксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 6,08 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-сГ): δ 13,40 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,60-8,80 (м, 2Н), 8,43-8,47 (м, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,49-7,55 (м, 2Н), 7,46 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 1=7,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,27-7,32 (м, 2Н), 7,05-7,14 (м, 1Н), 6,89-7,01 (м, 5Н).
- 43 019722
МСВР (Е8Ц: вычислено для ^7Η21Ν5Ο2 [М+Н]+: 448,1768; найдено: 448,1772. 1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(ЦЕ, Х=СН; К1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=Η; В7=1-бензо[1,3]диоксол-5-ил]
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 4,94 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,50-8,76 (м, 2Н), 8,43-8,48 (м, 2Н), 8,28 и 7,97 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,25-7,60 (м, 5Н), 7,18 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,96-7,05 (м, 1Н), 6,81-6,86 (м, 1Н), 6,72-6,79 (м, 1Н), 5,97 (с, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^^Оз [М+Н]+: 400,1404; найдено: 400,1412.
1-Фенил-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(ЦЕ, Х=СН; Щ, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=^ В7=фенил]
ВЭЖХ (254 нм): Щ: 4,18 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,38 и 13,27 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,60-8,85 (м, 2Н), 8,45 (дд, 1=1,5, 4,6 Гц, 2Н), 8,24 и 7,95 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,33-7,60 (м, 4Н), 7,22-7,33 (м, 6Н), 6,97 (кв, 1=7,3 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для СщН^О [М+Н]+: 356,1506; найдено: 356,1516.
1-Изопропил-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(ЦЕ, Х=СН; Щ, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=^ В7=изопропил]
ВЭЖХ (254 нм): Щ: 3,84 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,27 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,20 и
7,95 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,47 (ушир.с, 1Н), 7,42 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 3,66-3,79 (м, 1Н), 1,08 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^^О [М+Н]+: 322,1663; найдено: 322,1666.
1-(4-Метоксифенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(ЦЕ, Х=СН; К1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=^ В7=4-метоксифенил]
н н
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 4,12 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,37 и 13,26 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,48-8,85 (м, 2Н), 8,44 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,23 и 7,95 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,33 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 6,84-6,87 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С22Η19N5Ο2 [М+Н]+: 386,1612; найдено: 386,1615.
Этиловый эфир 4-{3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]уреидо}бензойной кислоты [(ЦЕ, Х=СН; К1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=^ В7=4-карбетоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): Щ: 4,69 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 9,08 (ушир.с, 1Н), 8,86 (ушир.с, 1Н), 8,46 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,25 и 7,92 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,89 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,57 (д,
- 44 019722
1=8,9 Гц, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 6,93-7,11 (м, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,32 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МСВР (ЕЗД: вычислено для С24Н2ф5О3 [М+Н]+: 428,1717; найдено: 428,1723.
-(4-Хлор-3 -трифторметилфенил)-3-[3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил]мочевина [фЕ,
Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=4-хлор-3-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К4: 5,44 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,42 и 13,30 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 9,03-9,28 (м, 1Н), 8,93 (д, 1=20,0 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,06-8,12 (м, 1Н), 7,54-7,68 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,05 (ушир.с, 1Н).
МСВР (ЕЗ]): вычислено для С22Н15С1Р3^О [М+Н]+: 458,0990; найдено: 428, 458,0991.
Пример 2.
4-Метокси-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [фС, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-метоксифенил]
Указанный выше сульфонамид получали аналогичным путем согласно способам С и М, используя твердофазный способ. Аминопроизводное, иммобилизованное на смоле, полученной, как описано в примере 1, дериватизовали и затем отщепляли от смолы, как описано ниже.
Способ С.
Стадия с.
Раствор ОГРЕА (103 мкл, 0,06 ммоль) и соответствующие сульфонилхлориды (0,06 ммоль) в 2 мл ДХМ добавляли к суспензии смолы, полученной на стадии а (способ С, пример 2) (100 мг, 0,01 ммоль) в ДХМ (1 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, фильтровали, промывали ДХМ, ДМФА и МеОН, сушили в потоке азота и использовали на следующей стадии.
Способ М.
Стадия а.
мл 20% раствора ТФУ в ДХМ добавляли к 100 мг смол, полученных на стадии Ь в сосудах ОнеЧ. Красную суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали и смолу дважды промывали 1 мл ДХМ. Профильтрованный раствор упаривали в потоке азота, получая сырой продукт в виде твердого вещества, который очищали препаративной ВЭЖХ.
ВЭЖХ (254 нм): К4: 4,01 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,27 (ушир.с, 1Н), 10,25 (ушир.с, 1Н), 8,40 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,17-7,30 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,60-7,12 (м, 5Н), 3,79 (с, 3Н).
МСВР (ЕЗ]): вычислено для С21Н18^О38 [М+Н]+: 407,1173; найдено: 407,1159.
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
4-Метил-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [фС, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,20 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,27 (ушир.с, 1Н), 10,26 (ушир.с, 1Н), 8,39 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,60-7,12 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
МСВР (ЕЗ!): вычислено для С21Н18^О38 [М+Н]+: 391,1223; найдено: 391,1215.
- 45 019722
3-Метил-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(ОС, Х=СН; Кь К2, К3,
К4, К5, К6=Н; т=0; К7'=3-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К: 4,17 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,27 (ушир.с, 1Н), 13,27 (ушир.с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,37-8,42 (м, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,33-7,41 (ушир.с, 2Н), 7,19-7,29 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 2Н), 6,90-7,12 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С21Н18^О28 [М+Н]+: 391,1223; найдено: 391,1211.
3-Метокси-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(ОС, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=3-метоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): К£: 4,04 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 10,34 (ушир.с, 1Н), 8,38-8,41 (м, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,45 (м, 1Н), 7,20-7,29 (м, 3Н), 7,14-7,17 (м, 3Н), 6,97-7,05 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С21Н1!8М4О38 [М+Н]+: 407,1173; найдено: 407,1157.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты КОС. Х=СН; Κι, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=5-изоксазол-3-илтиофен-2-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К£: 4,50 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 и 13,30 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 10,72 (ушир.с, 1Н), 8,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,35-8,46 (м, 2Н), 8,21 и 7,92 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,68 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,21-7,45 (м, 4Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С21Н15^О382 [М+Н]+: 450,0689; найдено: 450,0677.
4-Фтор-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(ОС, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К£: 4,13 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 10,39 (ушир.с, 1Н), 8,41 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,73-7,79 (м, 2Н), 7,36-7,40 (м, 2Н), 7,07-7,30 (м, 6Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С20Н15Е^О28 [М+Н]+: 395,0973; найдено: 395,0969.
4-Нитро-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(ОС, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-нитрофенил]
ВЭЖХ (254 нм): К£: 4,11 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 10,70 (ушир.с, 1Н), 8,32-8,41 (м, 4Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,93-7,96 (м, 2Н), 7,05-7,31 (м, 6Н).
МСВР (Е80: вычислено для С20Н15^О48 [М+Н]+: 422,0918; найдено: 422,0914.
- 46 019722
3-Фтор-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(^С, Х=СН; К1, В2, В3,
В4, В5, В6=Н; т=0; В7=3-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В: 4,37 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 10,48 (ушир.с, 1Н), 8,39-8,42 (м, 2Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,64 (м, 4Н), 7,06-7,31 (м, 6Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С20Н15Е^О28 [М+Н]+: 395,0973; найдено: 395,0961.
2-Фтор-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(^С, Х=СН; К1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=2-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 3,98 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,27 (ушир.с, 1Н), 10,69 (ушир.с, 1Н), 8,38-8,42 (м, 2Н), 8,38-8,42 (м, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,60-7,80 (м, 2Н), 7,00-7,41 (м, 8Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С20Н15Е^О28 [М+Н]+: 395,0973; найдено: 395,0955.
4-Циано-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(^С, Х=СН; К1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=4-цианофенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,20 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,29 (ушир.с, 1Н), 10,63 (ушир.с, 1Н), 8,40-8,44 (м, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,06-7,40 (м, 6Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С21Н15^О28 [М+Н]+: 402,1019; найдено: 402,1015. [3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты [(^С, Х=СН; В1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 3,06 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,27 (ушир.с, 1Н), 10,19 (ушир.с, 1Н), 8,41 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,22 (ушир.с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,95-7,40 (м, 6Н), 3,53 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С19Н18ЩЭ28 [М+Н]+: 395,1285; найдено: 395,1274. [3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 6-хлоримидазо[2,1-Ь]тиазол-5-сульфоновой кислоты [(^С, Х=СН; В1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=6-хлоримидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 3,82 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,26 (ушир.с, 1Н), 8,38-8,40 (м, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,88-7,92 (м, 1Н), 7,55-7,60 (м, 1Н), 6,88-7,30 (м, 5Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С19Н13СШ6О282 [М+Н]+: 457,0303; найдено: 457,0295.
- 47 019722
4-Ацетил-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид КОС. Х=СН; К1, К2,
К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-ацетилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,15 мин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 10,55 (ушир.с, 1Н), 8,36-8,45 (м, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 8,09-8,09 (м, 2Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,05-7,39 (м, 6Н), 2,60 (с, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С22Н18^О38 [М+Н]+: 419,1173; найдено: 419,1163.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты [фС, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=5-бромтиофен-2-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,07 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,31 (ушир.с, 1Н), 10,62 (ушир.с, 1Н), 8,41-8,45 (м, 2Н), 8,22 (ушир.с, 1Н), 7,12-7,45 (м, 8Н).
МСВР (Εδβ: вычислено для С’8Н13В1№4О282 [М+Н]+: 460,9736; найдено: 460,9728.
№[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-4-трифторметоксибензолсульфонамид [фС, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=4-трифторметоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): Κι: 4,84 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 10,49 (ушир.с, 1Н), 8,39-8,43 (м, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,81-7,85 (м, 2Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,05-7,39 (м, 6Н).
МСВР (Εδβ: вычислено для С2’Н’5Р3^О38 [М+Н]+: 461,089; найдено: 461,0881.
3,5-Дифтор-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [фС, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=3,5-дифторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Κι: 5,25 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,30 (ушир.с, 1Н), 10,58 (ушир.с, 1Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,55-7,65 (м, 1Н), 7,35-7,42 (м, 3Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,07-7,20 (м, 4Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С20Н’4Р^4О28 [М+Н]+: 413,0879; найдено: 413,0870.
2,5-Дифтор-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид (соединение 2) [фС, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=2,5-дифторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,06 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,29 (ушир.с, 1Н), 10,83 (ушир.с, 1Н), 8,38-8,44 (м, 2Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,45-7,61 (м, 3Н), 7,06-7,40 (м, 6Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С20Н’4Р2^О28 [М+Н]+: 413,0879; найдено: 413,0864.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид пиридин-3-сульфоновой кислоты [фС, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=пиридин-3-ил]
- 48 019722
ВЭЖХ (254 нм): В£: 4,28 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,29 (ушир.с, 1Н), 10,57 (ушир.с, 1Н), 8,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,79 (дд, 1=1,5, 4,8 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=3,7 Гц, 2Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 8,05-8,10 (м, 1Н), 7,60 (дд, 1=5,1, 7,6 Гц, 1Н), 7,07-7,40 (м, 6Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С19Н15^О28 [М+Н]+: 378,1019; найдено: 378,1010.
2-Метил-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид 1(1)0 Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=2-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 5,07 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,26 (ушир.с, 1Н), 10,47 (ушир.с, 1Н), 8,41 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,43-7,53 (м, 1Н), 6,98-7,40 (м, 8Н), 2,55 (с, 3Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С21Н18^О28 [М+Н]+: 391,1223; найдено: 391,1221.
4-Пиразол-1-ил-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид |(!)О Х=СН; В1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=4-пиразол-1-илфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 5,03 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,27 (ушир.с, 1Н), 10,39 (ушир.с, 1Н), 8,58 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,37 (ушир.с, 2Н), 7,89-8,25 (м, 4Н), 7,77-7,83 (м, 2Н), 6,90-7,35 (м, 6Н), 6,60 (дд, 1=1,7, 2,6 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С23Н18^О28 [М+Н]+: 443,1285; найдено: 443,1270.
4-Хлор-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(^С, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=4-хлорфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 5,31 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 10,44 (ушир.с, 1Н), 8,42 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,68-7,74 (м, 2Н), 7,58-7,66 (м, 2Н), 7,05-7,40 (м, 6Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С20Н15СШ4О28 [М+Н]+: 411,0677; найдено: 411,0691.
3,4-Дихлор-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(^С, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=3,4-дихлорфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 5,68 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,30 (ушир.с, 1Н), 10,52 (ушир.с, 1Н), 8,40-8,44 (м, 2Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,82-7,90 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, 1Н), 7,08-7,44 (м, 6Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для СДАТО [М+Н]+: 445,0288; найдено: 445,0293.
Ν-[3 -(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -трифторметилбензолсульфонамид [(^С, Х=СН; В1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=3-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 5,54 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,21 (ушир.с, 1Н), 10,51 (ушир.с, 1Н), 8,86 (ушир.с, 2Н), 7,60-7,99 (м, 5Н), 6,68-7,22 (м, 6Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С21Н15Р3^О28 [М+Н]+: 445,0941; найдено: 445,0958.
- 49 019722 №[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид [(^С, Х=СН;
К1, К2, К3, Кд, К5, Кб=Н; т=0; К7=4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К1: 5,60 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 (ушир.с, 1Н), 10,62 (ушир.с, 1Н), 8,49 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 7,88-8,01 (м, 4Н), 7,30 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,07-7,25 (м, 4Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С21Н15ЕЛ4О28 [М+Н]+: 445,0941; найдено: 445,0949.
2-Метокси-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(^С, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=2-метоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): К1: 4,81 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,26 (ушир.с, 1Н), 10,05 (ушир.с, 1Н), 8,39 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,67 (дд, 1=1,6, 7,8 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,05-7,37 (м, 7Н), 7,01 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С21Н18^О38 [М+Н]+: 407,1173; найдено: 407,1176.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид фуран-2-сульфоновой кислоты (соединение 6) [(Т)С, Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, К.11; т=0; К7=2-фурил]
ВЭЖХ (254 нм): К1: 4,58 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,34 (ушир.с, 1Н), 10,70 (ушир.с, 1Н), 8,42-8,52 (м, 2Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,94 (дд, 1=0,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,95-7,45 (м, 7Н), 6,62 (дд, 1=1,7, 3,5 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц вычислено для С18Н1^4О38 [М+Н]+: 367,0860; найдено: 367,0870.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид бензо[Ь]тиофен-3-сульфоновой кислоты [(^С, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=бензо[Ь]тиофен-3-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К1: 5,34 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,21 (ушир.с, 1Н), 10,69 (ушир.с, 1Н), 8,35 (ушир.с, 2Н), 7,86-8,26 (м, 3Н), 6,80-7,52 (м, 9Н).
МСВР (Е8Ц вычислено для С^Н^^О^ [М+Н]+: 433,0788; найдено: 433,0788.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид тиофен-3-сульфоновой кислоты (соединение 7) [(Т)С, Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, К.11; т=0; К7=3-тиофен-3-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,71 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 10,27 (ушир.с, 1Н), 8,43 (дд, 1=1,3, 4,6 Гц, 2Н), 7,91-8,24 (м, 2Н), 7,71 (дд, 1=3,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,05-7,40 (м, 7Н).
МСВР (Е8Ц вычислено для С18Н^4О282 [М+Н]+: 383,0631; найдено: 383,0648.
- 50 019722 [3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид бензотиазол-б-сульфоновой кислоты [(ЦС, X=СΗ;
К1, К2, К3, Кд, К5, Кб=Н; т=0; К7=бензотиазол-б-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К(: 4,б3 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,2б (ушир.с, 1Н), 10,4б (ушир.с, 1Н), 9,б1 (с, 1Н), 8,б4 (ушир.с, 1Н), 8,33 (ушир.с, 2Н), 8,23 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1=2,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,00-7,41 (м, бН).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С21Н15Ы5О282 [М+Н]+: 434,0740; найдено: 434,0755.
№[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]метансульфонамид [(ЦС, X=СΗ; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=метил]
ВЭЖХ (254 нм): К(: 3,14 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,39 (ушир.с, 1Н), 9,82 (ушир.с, 1Н), 8,51 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,11 (м, 2Н), б,98 (м, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С15Н14^О28 [М+Н]+: 315,091; найдено: 315,091б.
№[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамид [(ЦС, X=СΗ; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=фенил] н
ВЭЖХ (254 нм): К(: 4,02 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,27 (ушир.с, 1Н), 10,35 (ушир.с, 1Н), 8,40 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,б8-7,72 (м, 2Н), 7,б0 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,2б (ушир.с, 1Н), 7,13 (д, 1=б,1 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=7,2 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С20Н1&Ы4О28 [М+Н]+: 377,10б7; найдено: 377,1075.
№{4-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенилсульфамоил]фенил}ацетамид [(ЦС, X=СΗ; К!, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=4-ацетиламинофенил]
ВЭЖХ (254 нм): К(: 3,54 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,29 (ушир.с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 8,38-8,41 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,б7-7,71 (м, 2Н), 7,б1-7,б4 (м, 2Н), 7,2б (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,11-7,14 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=7,б Гц, 1Н), 2,05 (с, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С22Н19Ы5О38 [М+Н]+: 434,1282; найдено: 434,1295.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты [(ЦС, X=СΗ; Кь
ВЭЖХ (254 нм): К(: 3,93 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 8,41 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 8,05-8,33 (м, 1Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,35 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=5,2 Гц, 3Н), б,91-7,12 (м, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С18Н14Ы4О282 [М+Н]+: 383,0б31; найдено: 383,0б33.
- 51 019722 [3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 4-метилизоксазол-5-сульфоновой кислоты [(^С, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-метилизоксазол-5-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 3,93 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,44 (ушир.с, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,12-7,25 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,86-7,04 (м, 1Н), 1,93 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 1,76 (с, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^О^ [М+Н]+: 382,0969; найдено: 382,0976.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 3-метил-3Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты [(ПС, Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=3-метил-3Н-имидазол-4-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 3,00 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,26 (ушир.с, 1Н), 10,25 (ушир.с, 1Н), 8,34-8,47 (м, 2Н), 7,72 (с, 2Н), 7,09-7,39 (м, 4Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 3,63 (с, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С’Ш’^О^ [М+Н]+: 381,1128; найдено: 381,1143.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 3Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты [(^С, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=3Н-имидазол-4-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 3,76 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,25 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,38 (дд, 1=1,5, 4,6 Гц, 2Н), 8,07 (ушир.с, 1Н), 7,74 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,17-7,29 (м, 3Н), 7,10-7,16 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=7,2 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^ЩО^ [М+Н]+: 367,0972; найдено: 367,0965.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты [(^С, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=пиразол-4-ил]
ΝΗ №“
ВЭЖХ (254 нм): К 3,97 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,56 (ушир.с, 1Н), 13,27 (ушир.с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,39-8,45 (м, 2Н), 7,70-8,20 (м, 3Н), 7,20-7,40 (м, 3Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7-7,08 (м, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^О^ [М+Н]+: 367,0972; найдено: 367,0962.
Пример 3.
Метиловый эфир [3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]карбаминовой кислоты [φΌ, Х=СН;
- 52 019722
Указанный выше карбамат получали аналогичным путем согласно способам би М, используя твердофазную методику. Аминопроизводное, иммобилизованное на смоле, полученное, как описано в примере 1, дериватизовали и затем отщепляли от смолы, как описано ниже.
Способ б.
Стадия б.
Раствор ΌΙΡΕΆ (103 мкл, 0,06 ммоль) и соответствующий хлорформиат (0,06 ммоль) в 2 мл ДХМ добавляли к суспензии смолы, полученной на стадии а (пример 1) (100 мг, 0,01 ммоль) в ДХМ (1 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, фильтровали, промывали ДХМ, ДМФА и МеОН, сушили в потоке азота и использовали на следующей стадии.
Способ М.
Стадия а.
мл 20% раствора ТФУ в ДХМ добавляли к 100 мг смол, полученных на стадии с в сосудах ОнсЮ Красную суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали и смолу дважды промывали 1 мл ДХМ. Профильтрованный раствор упаривали в потоке азота, получая сырой продукт в виде твердого вещества, который очищали препаративной ВЭЖХ.
ВЭЖХ (254 нм): Κ 3,25 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,40-8,47 (м, 2Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,34 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С16Н14^О2 [М+Н]+: 295,1190; найдено: 295,1184.
Действуя аналогичным путем, получали следующий карбамат.
4-Метоксифениловый эфир [3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]карбаминовой кислоты [(Ι)Ό, Х=СН; Ю, В2, Κ3, Κ4, Р3. К6=Н; т=0; К7=4-метоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 5,31 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,32 (ушир.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,30-7,36 (м, 3Н), 7,10-7,16 (м, 3Н), 6,92-6,99 (м, 3Н), 6,88 (с, 1Н), 3,66 (с, 1Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С22Н18^О3 [М+Н]+: 387,1452; найдено: 387,1470.
Пример 4.
1-Метил-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(Ι)Ε, Х=СН; Ю, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=метил]
Указанную выше мочевину получали согласно способам б и М, используя твердофазную методику, путем замещения соответствующего карбамата. Аминопроизводное, иммобилизованное на смоле, полученное, как описано в примере 1, дериватизовали и затем отщепляли от смолы, как описано ниже.
Способ б.
Стадия ί.
Смолу, полученную на стадии с (пример 3) (0,125 ммоль, 1 экв.), суспендировали в безводном ДХМ (2,5 мл) и добавляли метиламин (1,25 ммоль, 10 экв.). Конечную суспензию встряхивали в течение 24-48 ч при комнатной температуре в герметично закрытом реакторе. Смолу промывали диоксаном (х2), ДМФА (х2), ДХМ (х2), ДМФА (х2), МеОН (х2) и ДХМ (х2). Добавляли 20% раствор ТФУ в ДХМ (2 мл) к смоле в сосудах ОнсЮ Красную суспензию встряхивали в течение 1 ч, затем фильтровали и смолу дважды промывали 1 мл ДХМ. Профильтрованный раствор упаривали в потоке азота, получая продукты в виде масла, которые очищали препаративной ВЭЖХ.
Способ М.
Стадия а.
20% раствор ТФУ в ДХМ (2 мл) добавляли к 100 мг смол, полученных на стадии ί в сосудах ОнсЮ Красную суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали и смолу дважды промывали 1 мл ДХМ. Профильтрованный раствор упаривали в потоке азота, получая сырой продукт в виде твердого вещества, который очищали препаративной ВЭЖХ.
ВЭЖХ (254 нм): Κ 2,91 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,33 и 13,24 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,62 и 8,52 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,42-8,45 (м, 2Н), 8,23 и 7,95 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,39-7,51 (м, 1Н), 7,18-7,37 (м, 3Н),
- 53 019722
6,78-7,07 (м, 1Н), 5,98 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 2,62 (д, 1=4,6 Гц, 3Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для СИЛО [М+Н]+: 294,135; найдено: 294,1346.
Действуя аналогичным путем, получали следующую мочевину. [3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевина [(Ι)Ε, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0;
У=Н; К7=Н]
ВЭЖХ (254 нм): К 2,54 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,23 (ушир.с,7,5 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,42-8,45 (м, 2Н), 8,09 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,50 (м, 2Н), 7,24-7,29 (м, 3Н), 6,89-6,96 (м, 1Н), 5,84 (с, 2Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С15Н17№0 [М+Н]+: 280,1193; найдено: 280,1201.
Пример 5.
№[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]ацетамид [Д)С, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=метил]
Указанный выше амид получали согласно способам С и М, используя твердофазную методику, аминопроизводное, иммобилизованное на смоле, полученной, как описано в примере 1, дериватизовали и затем отщепляли от смолы, как описано ниже.
Способ С.
Стадия 1.
Уксусную кислоту (0,5 ммоль, 5 экв.) добавляли к раствору ΌΙΡΕΆ (0,6 ммоль, 6 экв.) и РуВОР (0,5 ммоль, 5 экв.) в безводном ДХМ (2,5 мл) и раствор перемешивали в течение 30 мин, затем смесь добавляли к смоле (0,1 ммоль, 1 экв.) и встряхивали при 25°С в реакторе (ОпеЧ 210™ или М1шЬ1оск8™). Смолу промывали ДХМ (х2), ДМФА (х2), МеОН (х2), ДМФА (х2) и ДХМ (х2) и затем сушили в потоке азота. 20% раствор ТФУ в ДХМ (2 мл) добавляли к смоле в сосудах ОнеЧ. Красную суспензию встряхивали в течение 1 ч, затем фильтровали и смолу дважды промывали 1 мл ДХМ. Профильтрованный раствор упаривали в потоке азота, получая продукты в виде масла, которые очищали препаративной ВЭЖХ.
Способ М.
Стадия а.
20% раствор ТФУ в ДХМ (2 мл) добавляли к 100 мг смол, полученных на стадии д в сосудах ОнеЧ. Красную суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали и смолу дважды промывали 1 мл ДХМ. Профильтрованный раствор упаривали в потоке азота, получая сырой продукт в виде твердого вещества, который очищали препаративной ВЭЖХ.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,41 и 13,31 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 10,06 и 9,97 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,46 (д, 1=4,02 Гц, 2Н), 8,27 и 7,99 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,69 (ушир.с, 1Н), 7,31 (ушир.с, 2Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 2,03 (с, 3Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С16Н14^0 [М+Н]+: 279,1241; найдено: 279,1240.
Действуя аналогичным путем, получали следующие амиды.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты [Д)С, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=5-оксопирролидин-2-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,50 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,31 (ушир.с, 1Н), 10,11 (ушир.с, 1Н), 8,42-8,44 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 4,17 (дд, 1=4,3, 8,6 Гц, 1Н), 2,26-2,40 (м, 1Н), 2,08-2,25 (м, 2Н), 1,91-2,03 (м, 1Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С19Н17^02 [М+Н]+: 348,1455; найдено: 348,1462.
- 54 019722 [3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты [Ц)С, Х=СН; Κι, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, К6=Н; т=0; К7=циклопропил]
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 3,43 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 и 13,27 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 10,29 и 10,20 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,43 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,68 (ушир.с, 1Н), 7,25 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 1,76 (квин., 1=6,2 Гц, 1Н), 0,69-0,84 (м, 4Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С18Н1&Ы4О [М+Н]+: 305,1397; найдено: 305,1403.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты |(1)С, Х=СН;
ВЭЖХ (254 нм): Щ: 4,01 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,41 и 13,31 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 10,77 и 10,68 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,74 (дт, 1=0,8, 4,0 Гц, 1Н), 8,42-8,48 (м, 2Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 8,13-8,16 (м, 1Н), 8,10 (ушир.с, 1Н), 8,04-8,10 (м, 1Н), 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,68 (ддд, 1=1,2, 4,9, 7,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 7,14 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С-11,\,О [М+Н]+: 342,135; найдено: 342,1349.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты [(^С, Х=СН; Кь
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 3,99 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,41 и 13,32 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 10,32 и 10,28 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,45 (дд, 1=1,4, 4,7 Гц, 2Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 7,28 (ушир.с, 2Н), 7,23 (дд, 1=3,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С19Н14Д4О8 [М+Н]+: 347,0961; найдено: 347,0969.
№[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2-уреидоацетамид [(^С, Х=СН; Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, К6=Н; т=0; К7=уреидометил]
ВЭЖХ (254 нм): Щ: 2,48 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 и 13,29 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 9,98 (ушир.с, 1Н), 8,378,52 (м, 1Н), 8,24 и 7,97 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,70 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,08 (ушир.с, 1Н), 3,80 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,18 (с, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С17Н1&Ы6О2 [М+Н]+: 337,1408; найдено: 337,1417.
- 55 019722
Пример 6.
1-[3 -(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевина (соединение 1) |(!)Е, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
Мочевины также могут быть получены в растворе согласно способу О, как описано ниже. Способ О.
Стадия а.
3-(4 -Пиридин-4 -ил-1Н -пиразол-3 -ил) фениламин
1,27 г (4,77 ммоль) 4-[3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин суспендировали в метаноле (200 мл). Добавляли 10% Рб/С (250 мг) и смесь встряхивали при давлении водорода (50 фунтов/кв.дюйм, 0,35 МПа) в реакторе Парра при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем катализатор отфильтровывали на подушке целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали досуха, получая 1,1 г (выход 98%) 3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламин в виде не совсем белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Кр 2,91 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (выбранные сигналы): δ 8,67 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,77 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,19 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=6,6 Гц, 1Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С14Н12^ [М+Н]+: 237,1135; найдено: 237,1134.
Стадия е.
1-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4-трифторметилфенил)мочевина [(^Е, Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
К 3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламину (700 мг, 3 ммоль) в безводном пиридине (15 мл) при 0°С добавляли 4-трифторметилфенилизоцианат (420 мкл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С в атмосфере азота, получая смесь мономочевины и бис-мочевины в виде смеси региоизомеров. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли триэтиламин (1 мл, 7,8 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После указанного периода времени с помощью ВЭЖХ/МС можно было выявить только мономочевину. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и последовательно промывали водой (3x50 мл). Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ/метанол 9:1), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества (75%).
ВЭЖХ (254 нм): Кр 5,92 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 и 13,29 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 9,10 и 9,05 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,93 и 8,84 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,44-8,48 (м, 2Н), 8,25 и 7,96 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,60-7,67 (м, 4Н), 7,26-7,56 (м, 5Н), 7,00-7,09 (м, 1Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для СзЩеР^О [М+Н]+: 424,1380; найдено: 424,1367.
Действуя аналогичным путем, получали следующий продукт.
1-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-тиофен-3-илмочевина [(^Е, Х=СН; Кь К2, К3, К4,
К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=тиофен-3-ил]
ВЭЖХ (254 нм): Кр 4,90 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (выбранные сигналы): δ 13,39 и 13,27 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,94 и 8,88 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,76 и 8,66 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 8,45 и 8,42 (2м, 2Н, таутомеры),
- 56 019722
7,96 и 7,92 (2 ушир.с, 1Н, таутомеры), 7,43 (дд, 1=5,12, 3,29 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=3,29, 1,34 Гц, 1Н), 7,257,32 (м, 2Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 7,05 (дд, 1=5,12, 1,34 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^^ОЗ [М+Н]+: 362,107; найдено: 362,1066.
Пример 7.
1-[3 -(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)тиомочевина [(I)?, Х=СН; Кв К2, К3, К4, К5, В6=Н; т=0; К7=4-трифторметилфенил]
Указанное выше соединение получали согласно способу С (стадия д), как описано ниже.
К раствору 3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламина (31 мг, 0,131 ммоль) (полученного, как описано в примере 6) в смеси дихлорметан/ацетон (1:1,5 мл) добавляли (4-трифторметилфенил)тиоизоцианат (32 мг, 0,157 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривали досуха. Остаток собирали в метаноле (5 мл), добавляли ТЕА (2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан-метанол (98:2) в качестве системы элюентов. Получали 1-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-3-(4трифторметилфенил)тиомочевину в виде бесцветного твердого вещества (15 мг, 87%).
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,41, 13,29 (дс, 1Н), 10,10 (ушир.с, 2Н), 8,43 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,24, 7,94 (дс, 1Н), 7,76-7,73 (м, 4Н), 7,58-7,20 (м, 6Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С^Н^Е^З [М+Н]+: 440,1151; найдено: 440,1146.
Пример 8.
N-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2-(4-трифторметилфенил)ацетамид (соединение 16) [(ЦО, Х=СН; Κμ К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-трифторметилфен-1-илметил]
Способ С.
Стадия й.
К суспензии 3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламина (80 мг, 0,339 ммоль) (полученного как описано в примере 6) в дихлорметане (8 мл) добавляли в следующем порядке: (4-трифторметилфенил)уксусную кислоту (138 мг, 0,678 ммоль), ЭРЕА (131 мг, 174 мкл, 1,017 моль) и ТВТи (326 мг, 1,017 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем ее вливали в насыщенный раствор NаΗСΟ3, фазы разделяли и органическую фазу дважды промывали насыщенным NаΗСΟ3 и дважды водой. Органический растворитель выпаривали и остаток собирали в метаноле (5 мл). Добавляли ТЕА (2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан-метанол (97:3) в качестве системы элюентов. Получали N-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол3-ил)фенил]-2-(4-трифторметилфенил)ацетамид в виде бесцветного твердого вещества (125 мг, 87%).
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,37, 13,27 (дс, 1Н), 10,36, 10,27 (дс, 1Н), 8,43 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,23, 7,94 (дс, 1Н), 7,72-7,02 (м, 8Н), 3,76 (с, 2Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С^Н^Е^О [М+Н]+: 423,1427; найдено: 423,1427.
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 1-(4-трифторметилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты [(ЦО, Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=1-(4-трифторметилфенил)циклопроп1-ил]
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,25 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1=1,4, 4,7 Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,65-7,70 (м, 4Н), 7,52-7,58 (м, 4Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 1,46-1,53 (м, 2Н), 1,15-1,22 (м, 2Н).
- 57 019722 №[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2-(4-трифторметилфенил)пропионамид
Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=1-(4-трифторметилфенил)этил]
ВЭЖХ (254 нм): К 6,07 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,27 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,39-8,45 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,53-7,79 (м, 6Н), 7,27-7,46 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 6,90-7,12 (м, 1Н), 3,94 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,43 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для [М+Н]+: 437,1584; найдено: 4370,5588.
Пример 9.
-(4-Хлор-3 -трифторметилфенил)-3-{3-[1 -(2-фторэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 ил]фенил}мочевина (соединение 5) [фЕ, Х=СН; К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=2, К1=Р; У=Н; К7=4-хлор-3трифторметил-1 -фенил]
Способ А.
Стадия 1.
4-[1-(2-фторэтил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
К 4-[3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (100 мг, 0,37 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,7 мл) добавляли 1-йод-2-фторэтан (128 мг, 0,75 ммоль) и карбонат цезия (240 мг, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, получая алкилированный продукт в виде смеси региоизомеров 5:1 (при 254 нм). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и последовательно промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (3x50 мл) и насыщенным раствором соли (1x50 мл). Органический раствор сушили над №28О4 и фильтровали, растворитель упаривали при пониженном давлении. Основной региоизомер выделяли хроматографией на колонке с обращенной фазой с выходом 72%.
Способ С.
Стадия а.
3-[1 -(2-Фторэтил)-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]анилин.
К 4-[1-(2-фторэтил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридину в растворе диоксан/вода (5:1) добавляли хлорид аммония (144 мг, 2,7 ммоль) и цинк (70 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С. Спустя 2 ч реакционной смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и вливали в раствор №2НРО4 (рН 8) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (1x50 мл), сушили над №28О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия е.
-(4-Хлор-3 -трифторметилфенил)-3-{3-[1 -(2-фторэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 ил]фенил}мочевина [фЕ, Х=СН; К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=2; К1=Р; У=Н; К7=4-хлор-3-трифторметил-1фенил].
К 3-[1-(2-фторэтил)-4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]анилину (80 мг, 0,28 ммоль) в безводном метиленхлориде (1,5 мл) добавляли 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат (81,5 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (7:3 этилацетат/гексан, постепенно до 100% ацетата), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества с выходом 64% в расчете на две стадии.
ВЭЖХ (254 нм): К 6,66 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,10 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,61-7,63 (м, 2Н), 7,58 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,46-7,54 (м, 1Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,01 (дт, 1=1,3, 7,6 Гц, 1Н), 4,75-4,99 (м, 2Н), 4,32-4,61 (м, 2Н).
МСВР (ЕЗД: вычислено для С24Н18С1Р4^О [М+Н]+: 504,1209; найдено: 504,1195.
- 58 019722
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3-{3-[4-пиридин-4-ил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3ил]фенил}мочевина [(^Е, Х=СН; В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=1; В!=СЕ3; У=Н; В7=4-хлор-3-трифторметил-1фенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 7,06 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,11 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,48-8,56 (м, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,58-7,64 (м, 3Н), 7,48-7,55 (м, 1Н), 7,32 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 6,99 (ддд, 1=1,0, 1,3, 7,9 Гц, 1Н), 5,18-5,32 (м, 2Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С24Н16С1Е&Ы5О [М+Н]+: 540,1021; найдено: 540,101.
-(4-Хлор-3 -трифторметилфенил)-3-[3 -(1 -циклобутил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В1=циклобутил; У=Н; В7=4-хлор-3трифторметил-1 -фенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 7,31 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,10 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,59-7,64 (м, 2Н), 7,51-7,56 (м, 2Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,24-7,28 (м, 2Н), 7,01 (дт, 1=1,2, 7,7 Гц, 1Н), 4,91 (квин, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,55-2,63 (м, 2Н), 2,38-2,49 (м, 2Н), 1,77-1,90 (м, 2Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С;.Н;· С!Е;\,О [М+Н]+: 512,146; найдено: 512,1453.
1-[3-(1 -Бут-3 -енил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-хлор-3 трифторметилфенил)мочевина [(^Е, Х=СН; В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=2; В1=винил; У=Н; В7=4-хлор-3трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 7,14 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,10 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,51 (ушир.с, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,59-7,67 (м, 2Н), 7,56 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (ушир.с, 2Н), 6,99-7,02 (м, 1Н), 5,79-5,93 (м, 1=17,1, 10,3, 6,7, 6,7 Гц, 1Н), 5,11-5,19 (м, 1=17,3, 1,7, 1,7, 1,5 Гц, 1Н), 5,05-5,10 (м, 1Н), 4,26 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,60-2,71 (м, 2Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С;.Н;·С!Е;\,О [М+Н]+: 512,146; найдено: 512,1453.
Пример 10.
1-[3-(1 -Изобутил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевина (соединение 50) [(^Е, Х=СН; В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=1; В^изопропил; У=Н; В7=4-трифторметилфенил]
К 1-[3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевине (полученной как описано в примере 6) (100 мг, 0,24 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли 1-йод-2метилпропан (54 мкл, 0,47 ммоль) и карбонат цезия (152 мг, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, затем вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Два региоизомера пиразола выделяли хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ/этанол 98:2).
ВЭЖХ (254 нм): В!: 6,14 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,03 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,59-
7,67 (м, 4Н), 7,56 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,99
- 59 019722 (ддд, 1=1,0, 1,5, 7,6 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,20 (спт, 1=6,8 Гц, 1Н), 0,92 (д, 1=6,7 Гц, 6Н). МСВР (Е8Ц: вычислено для С26Н24Р3^О [М+Н]+: 480,2006; найдено: 480,2007. Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
1-[3-(1 -Этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевина (соединение 10) [(ЦЕ, Х=СН; Κ1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=2; Υ=! В7=4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 5,56 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,03 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,59-
7,68 (м, 4Н), 7,56 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,49-7,51 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,99 (ддд, 1=1,0, 1,5, 7,6 Гц, 1Н), 4,22 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,47 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С24Н20Р3^О [М+Н]+: 452,1693; найдено: 452,1704.
1-[3-(1 -Бутил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевина (соединение 49) [(ЦЕ, Х=СН; Κ1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=4; Υ=! В7=4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В4: 5,56 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,03 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,597,67 (м, 4Н), 7,55 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,99 (дт, 1=1,2, 7,8 Гц, 1Н), 4,18 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,85 (квин., 1=7,3 Гц, 2Н), 1,34 (дкв, 1=7,4, 14,9 Гц, 2Н), 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С26Н24Р3^О [М+Н]+: 480,2006; найдено: 480,199.
1-[3-(1 -Метил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевина (соединение 48) [(ЦЕ, Х=СН; Κ1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=1; Υ=! В7=4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В4: 5,15 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,04 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,597,67 (м, 4Н), 7,56 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 6,99 (дт, 1=1,2, 7,7 Гц, 1Н), 3,90-3,96 (м, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С;;11-81; ;\,О [М+Н]+: 438,1536; найдено: 438,155.
1-[3-(1 -Цианометил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевина (соединение 11) [(ЦЕ, Х=СН; В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=1; В1=цианогруппа; Υ=!
В7=4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В4: 6,3 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,16 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,46-8,52 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 7,59-7,69 (м, 4Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,32 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 5,61 (с, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С24Н17Р3^О [М+Н]+: 463,1489; найдено: 463,1497.
- 60 019722
2-(4-Пиридин-4-ил-3 -{3-[3 -(4-трифторметилфенил)уреидо] фенил}пиразол-1-ил)ацетамид
Х=СН; К2, К3, Кд, К5, К6=Н; т=0; К£=аминокарбонилметил; У=Н; К7=4-трифторметилфенил] [фЕ,
ВЭЖХ (254 нм): К£: 5,58 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,04 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,35-8,54 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,59-7,68 (м, 4Н), 7,58 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,48-7,51 (м, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 7,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (м, 2Н), 6,99 (дт, 1=1,2, 7,7 Гц, 1Н), 4,85 (с, 2Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С24Н19Е3ЩЭ2 [М+Н]+: 481,1595; найдено: 481,1596.
Пример 11.
1-{3-[1-(2-Г идроксиэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4трифторметилфенил)мочевина (соединение 14) [(ОЕ, Х=СН; К2, К3, Кд, К5, К6=Н; т=2; К£=гидрокси; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
Указанное выше
в примере 10, используя
2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран в качестве алкилирующего реагента. Затем защитную группу удаляли, как описано ниже.
К 1 -(3-{4-пиридин-4-ил- 1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-пиразол-3 -ил}фенил)-3 -(4трифторметилфенил)мочевине (50 мг, 0,09 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (РТ8А) (25,8 мг, 0,13 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух суток. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт выделяли хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ/метанол 93:7).
ВЭЖХ (254 нм): К 5,8 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,09 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 7,59-
7,68 (м, 5Н), 7,49 (м, 1Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,03 (м, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,25 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,85 (т, 1=5,4 Гц, 2Н).
МСВР (Е80: вычислено для С24Н20Е3^О2 [М+Н]+: 468,1642; найдено: 468,1624.
Пример 12.
(4-Пиридин-4-ил-3 -{3-[3 -(4-трифторметилфенил)уреидо] фенил}пиразол-1-ил)уксусная кислота [(0Е, Х=СН; К2, К3, Кд, К5, К6=Н; т=1; К^карбоксил; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
Указанное выше соединение получали, как описано в примере 10, используя этиловый эфир бромуксусной кислоты в качестве алкилирующего реагента. Затем сложный эфир гидролизовали, как описано ниже.
К этиловому эфиру (4-пиридин-4-ил-3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}пиразол-1ил)уксусной кислоты в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли гидроксид лития (7,2 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли этилацетат (50 мл) и 5% раствор гидрокарбоната калия (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая требуемый продукт.
ВЭЖХ (254 нм): К£: 6,38 мин.
- 61 019722 1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,24 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,57 (дд, 1=1,3, 5,0 Гц, 2Н), 8,36 (с, 1Н),
7,58-7,68 (м, 5Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,99-7,04 (м, 1Н), 5,09 (с, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С24Н18Е3^О3 [М+Н]+: 482,1435; найдено: 482,1445.
Пример 13.
1-[3-(1 -Пиперидин-4-ил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4трифторметилфенил)мочевина (соединение 15) [(^Е, Х=СН; К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К^пиперидин-4ил; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
Способ А.
Стадия 1.
трет-Бутиловый эфир 4-[3 -(3 -нитрофенил)-4-пиридин-4-илпиразол-1 -ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
К суспензии 4-[3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (200 мг, 0,750 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С добавляли трифенилфосфин (293 мг, 1,12 ммоль, 1,5 экв.), третбутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,750 ммоль, 1 экв.) и ПЕЛО (176 мкл, 1,12 ммоль, 1,5 экв.). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Соотношение региоизомеров составляло 1:4 при 254 нм с преобладанием Ш-алкилированного продукта. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ/этанол 97:3), получая 950 мг основного региоизомера с примесью трифенилфосфиноксида.
Способ 6.
Стадия а.
Синтез трет-бутилового эфира 4-[3-(3-аминофенил)-4-пиридин-4-илпиразол-1-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
К неочищенному трет-бутиловому эфиру 4-[3-(3-нитрофенил)-4-пиридин-4-илпиразол-1ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,75 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли Рб/С 10% (190 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (45 фунтов/кв.дюйм, 0,31 МПа) при комнатной температуре в течение 6 ч. Суспензию фильтровали, чтобы удалить катализатор, и затем концентрировали, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия е.
1-[3-(1 -Пиперидин-4-ил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4трифторметилфенил)мочевина.
К трет-бутиловому эфиру 4-[3-(3-аминофенил)-4-пиридин-4-илпиразол-1-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (0,75 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли 4-трифторметилфенилизоцианат (104 мкл, 0,75 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (ДХМ/метанол 93:7), получая трет-бутиловый эфир 4-(4-пиридин-4-ил-3-{3-[3 -(4-трифторметилфенил)уреидо] фенил}пиразол-1-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
К трет-бутиловому эфиру 4-(4-пиридин-4-ил-3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (1 мл, 3,30 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 (3x50 мл) и насыщенным раствором соли (1x50 мл). Органическую фазу сушили над №ь8О4. фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Мочевину с удаленной защитой выделяли обращенно-фазовой хроматографией.
ВЭЖХ (254 нм): К 5,08 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 10,08 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 8,30 (ушир.с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 7,64-7,71 (м, 3Н), 7,60 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,50-7,55 (м, 1Н), 7,22-7,31 (м, 3Н), 6,90-6,95 (м, 1Н), 4,35-4,42 (м, 1Н), 2,73-2,86 (м, 2Н), 2,08-2,21 (м, 2Н), 1,94-2,05 (м, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С27Н26Р.Ц6О [М+Н]+: 507,2115; найдено: 507,2108.
- 62 019722
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
1-{3-[1 -(2-Фторэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4-трифторметилфенил)мочевина (соединение 13) [(^Е, Х=СН; К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=2; К’=Е; Υ=^ К7=4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 6,38 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,04 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 7,60-
7,69 (м, 4Н), 7,58 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 4,79-4,95 (м, 2Н), 4,47-4,59 (м, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^Е^О [М+Н]+: 470,1599; найдено: 470,1595.
-(4-Хлор-3 -трифторметилфенил)-3-[3 -(1 -изопропил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 ил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К’=изопропил; Υ=^ К7=4-хлор-3трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 7,11 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,10 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,58-7,66 (м, 2Н), 7,49-7,57 (м, 3Н), 7,26-7,34 (м, 3Н), 7,01 (дт, 1=1,1, 7,7 Гц, 1Н), 4,55-4,62 (м, 1Н), 1,52 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^ОЕ^О [М+Н]+: 500,1460; найдено: 500,1465.
Пример 14.
-(4-Хлор-3 -трифторметилфенил)-3-[3 -(1 -фенил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил]мочевина [(НЕ, Х=СН; К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К’=фенил; Υ=^ К7=4-хлор-3-трифторметилфенил]
Способ А.
Стадия д.
4-[3-(3-Нитрофенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
3-Диметиламино-1-(3-нитрофенил)-2-пиридин-4-илпропенон (150 мг, 0,505 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (2 мл) в атмосфере азота. Добавляли фенилгидразин (0,2 мл, 2,02 ммоль, 4 экв.) и смесь нагревали до 70°С и перемешивали при такой температуре в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали досуха. Получали смесь двух региоизомеров 77:23 (А% при 254 нм) с преобладанием 4-[5-(3-нитрофенил)-1фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (региохимию определяли в конце синтеза). Сырой продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией, получая 100 мг (выход 58%) фенилпиразола, все еще в виде смеси региоизомеров.
Способ С.
Стадия а.
3-(1 -Фенил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фениламин.
Нитропроизводное (100 мг, 0,292 ммоль) суспендировали в смеси 5:1 диоксан/вода (2 мл). Добавляли порошок цинка (77 мг, 1,18 ммоль, 4 экв.), затем хлорид аммония (157 мг, 2,94 ммоль, 10 экв.) и смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, значение рН доводили до 8, используя NаΗСΟ3, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над ^^О/! и концентрировали досуха, получая 65 мг (выход 66%) сырого продукта. Соотношение региоизомеров составляло 86:14 по данным ВЭЖХ (254 нм) и 2:1 по данным ’Н ЯМР с преобладанием 3 -(2-фенил-4-пиридин-4-ил-2Н-пиразол-3 -ил)фениламина.
- 63 019722
Стадия е.
-(4-Хлор-3 -трифторметилфенил)-3-[3 -(1 -фенил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил]мочевина.
3-(1-Фенил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламин (в виде смеси региоизомеров) растворяли в безводном дихлорметане (1 мл) в атмосфере азота, добавляли 4-хлор-3-трифторметилфенилизоцианат (61 мг, 0,275 ммоль, 1,4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (ЗР1, градиент нгексан/этилацетат 1:1 до чистого этилацетата). Получали два пула фракций, содержащих два отдельных региоизомера, вместе с некоторыми смешанными фракциями (общий выход 78%). Получали 55 мг 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-[3-(2-фенил-4-пиридин-4-ил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевины в виде бесцветного масла.
ВЭЖХ (254 нм): Кр 7,68 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,14 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,09 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,61-7,64 (м, 2Н), 7,55-7,61 (м, 3Н), 7,34-7,42 (м, 4Н), 7,12 (дт, 1=1,1, 7,7 Гц, 1Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для СД Г СП; 3\,О [М+Н]+: 534,1303; найдено: 534,1305.
Пример 15.
Этиловый эфир 4-пиридин-4-ил-3-{3-[3 -(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}пиразол-1 карбоновой кислоты (соединение 47) [(^Е, Х=СН; К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К^этоксикарбонил; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
К суспензии 1-[3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины (100 мг, 0,236 ммоль) (полученной как описано в примере 6) в ТГФ (10 мл) добавляли ОГРЕА (61 мг, 81 мкл, 0,427 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением этилхлороформиата (31 мг, 27 мкл, 0,283 ммоль). Через 2 ч смесь упаривали досуха, собирали в этилацетате и три раза промывали водой. Органическую фазу сушили над №2ЗО4, упаривали досуха и растирали в диизопропиловом эфире, получая этиловый эфир 4-пиридин-4-ил-3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}пиразол-1-карбоновой кислоты (90 мг, 77%).
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,11 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,50-8,57 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, 5Н), 7,56 (ддд, 1=0,9, 2,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,32-7,39 (м, 3Н), 7,01 (ддд, 1=1,0, 1,3, 7,8 Гц, 1Н), 4,52 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для [М+Н]+: 496,1591; найдено: 496,1587.
Получение (4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила [(II) способа А, Х=СН; К2, К3, К4, К5, К6=Н; С=СИ].
Способ А.
Стадия а.
Диметиловый эфир [3-цианофенилгидроксиметил]фосфоновой кислоты.
Смесь 3-формилбензонитрила (10 г, 76,26 ммоль), триэтиламина (9,26 г, 91,05 ммоль) и диметилфосфита (10,91 г, 99,14 ммоль) перемешивали в этилацетате при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали насыщенным раствором хлорида аммония (1x50 мл), сушили (№ьЗО4) и фильтрат упаривали, получая сырой диметиловый эфир [3-цианофенилгидроксиметил]фосфоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (13,60 г, 56,43 ммоль, 74%).
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 7,81 (кв, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,77 (дт, 1=1,8, 7,8 Гц, 2Н), 7,58 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 1=5,9, 14,4 Гц, 1Н), 5,16 (дд, 1=5,9, 13,9 Гц, 1Н), 3,64 (д, 1=10,2 Гц, 3Н), 3,62 (д, 1=10,2 Гц, 3Н).
МС ЕЗТ (М+Н) вычислено: 242,0577; найдено: 242,0576 (СюН12да4Р).
Стадия Ь.
Диметиловый эфир [(3-цианофенил)(тетрагидропиран-2-илокси)метил]фосфоновой кислоты.
3,4-Дигидро-2Н-пиран (10,83 г, 128,70 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,34 г, 1,75 ммоль) добавляли к раствору диметилового эфира [3-цианофенилгидроксиметил]фосфоновой кислоты (14,10 г, 58,50 ммоль) в безводном толуоле (195 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 3 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток собирали в этилацетате (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (1x100 мл), насыщенным раствором соли (1x100 мл) и сушили над №ьЗО4. Фильтрат упаривали досуха, получая неочищенный диметиловый эфир [(3-цианофенил)(тетрагидропиран-2-илокси)метил]фосфоновой кислоты в виде желтого масла (19 г, 58,46 ммоль, 100%).
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 7,85-7,74 (м, 3Н), 7,63-7,58 (м, 1Н), 5,24 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 5,24 (д,
- 64 019722
1=12,7 Гц, 1Н), 4,96 (т, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,89 (дт, 1=6,0, 11,7 Гц, 1Н), 3,71 (д, 1=10,5 Гц, 3Н), 3,64 (д, 1=10,5 Гц, 3Н), 3,64 (тд, 1=7,6, 10,4 Гц, 2Н), 3,51 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 1,87-1,31 (м, 6Н).
МС Е8Σ (М+Н) вычислено: 326,1152; найдено: 326,1158 (С15Н20ДО5Р).
Стадия с.
3-[(Е)-2-Пиридин-4-ил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)винил]бензонитрил.
Гидрид натрия (2,28 г, 94,98 ммоль) добавляли к раствору диметилового эфира [(3-цианофенил)(тетрагидропиран-2-илокси)метил]фосфоновой кислоты (20,58 г, 63,3 ммоль) в безводном ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли пиридин-4-карбальдегид (6,78 г, 63,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Для завершения реакции требовалось дополнительное добавление пиридин-4карбальдегида (0,68 г, 6,33 ммоль). В реакционную смесь медленно вливали дистиллированную воду (40 мл) и растворитель (ТГФ) удаляли при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл), ДХМ (1x100 мл) и органические слои сушили над №28О4. Фильтрат упаривали досуха, получая сырой продукт 3-[(Е)-2-пиридин-4-ил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)винил]бензонитрил в виде коричневого масла (19,0 г, 62,10 ммоль, 98%).
М8 Е8Σ (М+Н) вычислено: 307,1441; найдено: 307,1436 (С19Н18Д2О2).
Стадия й.
3-(Пиридин-4-илацетил)бензонитрил.
3-[(Е)-2-Пиридин-4-ил-1-(тетрагидропиран-2-илокси)винил]бензонитрил (19,0 г, 62,1 ммоль) растворяли в метаноле (0,4 мл) и добавляли 1н. раствор НС1 (0,04 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали и к оставшемуся водному слою по каплям добавляли насыщенный раствор NаΗСΟ3, что приводило к осаждению 3-(пиридин-4илацетил)бензонитрила (4) в виде желтого твердого вещества (9,65 г, 43,4 ммоль, 70%).
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 8,49-8,57 (м, 3Н), 8,32 (дт, 1=1,2, 8,6 Гц, 1Н), 8,15 (ддд, 1=1,2, 1,4, 7,9 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=0,5, 15,6 Гц, 1Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 4,57 (с, 2Н).
МС Е8I (М+Н) вычислено: 223,0866; найдено: 223,0864 (С14Н1(^2О).
Стадия £.
-((Е)-3 -Диметиламино-2-пиридин-4-илакрилоил)бензонитрил.
3-(Пиридин-4-илацетил)бензонитрил (4,91 г, 22,1 ммоль) растворяли в безводном толуоле (0,2 мл) и добавляли диметоксиметил-диметиламин (10,6 г, 88,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Растворитель удаляли в вакууме и сырой 3-((Е)-3-диметиламино-2пиридин-4-илакрилоил)бензонитрил использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия д
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил.
М раствор гидразина в ТГФ (0,090 мл, 88,5 ммоль) добавляли к 3-((Е)-3-диметиламино-2пиридин-4-илакрилоил)бензонитрилу (6,13 г, 22,1 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Продукт 3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (4,89 г, 19,8 ммоль, 90%) выделяли из реакционной смеси в виде белого твердого вещества фильтрованием.
ВЭЖХ (254 нм): В£: 3,50 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,48 (ушир.с, 1Н), 8,49 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,28 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,84-7,81 (м, 1Н), 7,99-7,90 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=1,1 Гц, 2Н), 7,74-7,70 (м, 1Н), 7,61 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=5,9 Гц, 2Н).
М8 Е8Σ (М+Н) вычислено: 247,0978; найдено: 247,0973 (С15Н10Щ).
Пример 16.
№Бензил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(^К, Х=СН; Вь В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; Υ=! В7=бензил]
Способ I.
Стадия а.
Гидрохлорид 3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты.
Раствор 3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила (1,2 г, 4,87 ммоль) в 3 М НС1 (24 мл) нагревали до 150°С в течение 30 мин в сосуде для микроволновой печи. Продукт гидрохлорид 3-(4пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты выделяли из реакционной смеси в виде белого твердого вещества фильтрованием (1,03 г, 4,3 ммоль, 89%).
ВЭЖХ (254 нм): В£: 3,18 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,13 (ушир.с, 1Н), 8,68 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 8,108,00 (м, 2Н), 7,76-7,68 (м, 3Н), 7,62 (т, 1=8,0 Гц, 1Н).
- 65 019722
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 266,0924; найдено: 266,0927 (С15Нц^О2).
Стадия Ь.
№Бензил-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензамид.
Раствор гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,029 г, 0,15 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДХМ (1 мл) и раствор 1-гидроксибензотриазола (0,020 г, 0,15 ммоль, 1,5 экв.) и ΩΦΕΑ (0,064 г, 0,50 ммоль, 5 экв.) в безводном ДМФА (0,1 мл) добавляли к гидрохлориду 3-(4-пиридин-
4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (0,030 г, 0,10 ммоль, 1 экв.) в безводном ДМФА (0,200 мл). К реакционной смеси добавляли бензиламин (2 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. В суспензию вливали дистиллированную воду (1,5 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и органический слой отделяли фильтрованием через сепаратор трубчатый А111сс11. Растворитель выпаривали, очистка с обращенной фазой сырого продукта давала конечный продукт в виде твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 4,88 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,3 (ушир.с, 1Н), 9,08 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,28 (д, 1=0,5 Гц, 1Н), 8,06-7,85 (м, 2Н), 7,65-7,44 (м, 2Н), 7,39-7,18 (м, 7Н), 4,48 (т, 1=5,1 Гц, 2Н).
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 355,1554; найдено: 355,1568 (С22Н18^О).
Действуя аналогичным путем, получали следующие амиды.
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [Ц)К, Х=СН; Кь Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, Κ6, К7=Н; т=0; У=Н] н
о
ВЭЖХ (254 нм): Κ 3,42 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 8,50-8,44 (м, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,0-7,84 (м, 2Н), 7,667,42 (м, 4Н), 7,30-7,21 (м, 2Н).
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 265,1084; найдено: 265,1080 (С^Н^Ю).
№Пропил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [Д)К, Х=СН; Κι, Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=пропил]
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 4,29 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,3 (ушир.с, 1Н), 8,53-8,46 (м, 1Н), 8,45 (дд, 1=1,4, 4,7 Гц, 2Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,52-7,40 (м, 2Н), 7,50-7,30 (м, 2Н), 3,25-3,16 (м, 2Н), 1,58-1,46 (м, 2Н), 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
М8 Ε8Σ (М+Н) вычислено: 307,1554; найдено: 307,1555 (С18Н1!8Ы4О).
№(2-Гидроксиэтил)-Ы-метил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [Д)К, Х=СН; Кь Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, К6=Н; т=0; К7=2-гидроксиэтил; У=метил]
ВЭЖХ (254 нм): Κ 3,51 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-66): δ 13,35 (ушир.с, 1Н), 8,46 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,577,35 (м, 4Н), 7,26 (ушир.с, 2Н), 4,75 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,65-3,40 (м, 4Н), 2,93 (м, 3Н).
М8 Ε8Σ (М+Н) вычислено: 323,1503; найдено: 323,1515 (С18Н1!8Ы4О2).
Д№Диметил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [Д)К, Х=СН; Кь Κ2, Κ3, Κ4, Κ5, К6=Н; т=0; Κ7, У=метил]
ВЭЖХ (254 нм): Κ 3,87 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-66): δ 13,35 (ушир.с, 1Н), 8,46 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,577,44 (м, 4Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 2,96 (ушир.с, 3Н), 2,87 (ушир.с, 3Н).
М8 Ε8Σ (М+Н) вычислено: 293,1397; найдено: 293,1387 (С17Н16Ц4О).
- 66 019722 №(4-Ацетиламинофенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(ЦК, X=СΗ; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=4-ацетиламинофенил]
ВЭЖХ (254 нм): К(: 4,24 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,41 (ушир.с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 8,48 (дд, 1=1,5, 4,б Гц, 2Н), 8,31 (ушир.с, 1Н), 8,10-7,92 (м, 2Н), 7,б9-7,48 (м, бН), 7,30 (д, 1=4,3 Гц, 2Н), 2,04 (с, 3Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 398,1б12; найдено: 398,1б17 (С23Н19Ы5О2).
№(1-Фенилэтил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(ЦК, X=СΗ; К!, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=1-фенилэтил]
ВЭЖХ (254 нм): К(: 5,13 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,3б (ушир.с, 1Н), 8,85 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=б,1 Гц, 2Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,00-7,21 (м, 11Н), 5,1б (квин, 1=7,б Гц, 1Н), 1,4б (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 3б9,1710; найдено: 3б9,1724 (С23Н2(Ц4О).
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-Н-(3-трифторметилфенил)бензамид [(ЦК, X=СΗ; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=3-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К(: 5,89 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,41 (ушир.с, 1Н), 10,59 (ушир.с, 1Н), 8,4б (д, 1=б,1 Гц, 2Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 8,00-7,45 (м, 8Н), 7,30-7,23 (м, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 409,1271; найдено: 409,1282 (С22Н15Е;Ц4О).
№(2-Фторфенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(ЦК, X=СΗ; К!, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=2-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К(: 5,00 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,34 (ушир.с, 1Н), 10,18 (ушир.с, 1Н), 8,4б (м, 2Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 7,б0-7,5б (м, 3Н), 7,31-7,19 (м, 5Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 359,1303; найдено: 359,1308 (С21Н15Е^О). №Этил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(ЦК, X=СΗ; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=этил]
ВЭЖХ (254 нм): К(: 3,9б мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,34 (с, 1Н), 8,51 (ушир.с, 1Н), 8,4б (д, 1=б,1 Гц, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,85 (ушир.с, 1Н), 7,б0-7,45 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 1,12 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 8,4б (д, 1=б,1 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 1,12 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 293,1397; найдено: 293,1392 (С17Н1(Ц4О).
№Метил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(ЦК, X=СΗ; К!, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=метил]
- б7 019722
ВЭЖХ (254 нм): К 3,62 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 8,53-8,42 (м, 3Н), 8,28 (с, 1Н), 7,97 (ушир.с, 1Н), 7,867,81 (ушир.с, 1Н), 7,62-7,44 (м, 2Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 2,78 (м, 3Н).
М8 Ε8Σ (М+Н) вычислено: 279,1241; найдено: 279,1241 (С1ДДО).
№Гидрокси-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [фК, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н;
т=0; У=Н; К7=гидроксигруппа]
ВЭЖХ (254 нм): К 3,33 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,37 (с, 1Н), 11,24 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,50-8,44 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,10-7,45 (м, 4Н), 7,29-7,22 (м, 2Н).
М8 ЕМ (М+Н) вычислено: 281,1033; найдено: 281,1022 (С’5Н’2Ы4О2).
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-Ы-(4-трифторметилфенил)бензамид (соединение 46) [фК, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,95 мин.
М8 Ε8Σ (М+Н) вычислено: 409,1271; найдено: 409,1281 (С22Н’5Р3^О).
№трет-Бутил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [фК, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=трет-бутил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,82 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,33 (с, 1Н), 8,47-8,43 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,03-7,39 (м, 5Н), 7,19-
7,19 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
М8 Ε8Σ (М+Н) вычислено: 321,1710; найдено: 321,1716 (С’ф^О).
№Изотиазол-3-ил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [фК, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5,
К6=Н; т=0; У=Н; К7=изотиазол-3-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,58 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,45 (с, 1Н), 8,52-8,44 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,02-7,56 (м, 5Н), 7,53 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=3,4 Гц, 1Н).
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 348,0914; найдено: 348,0915 (С18Н13№О8).
№Бензил-Ы-метил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [фК, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=бензил, У=метил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,01 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 (с, 1Н), 8,55-8,40 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 7,66-7,04 (м, 11Н), 4,65 (ушир.с, 2Н), 2,79 (с, 3Н).
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 369,1710; найдено: 369,1714 (СО 12 УО).
№(3-Метоксифенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [фК, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=3-метоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,12 мин.
- 68 019722 1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,027,18 (м, 9Н), 6,68 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 371,1503; найдено: 371,1513 (С22Н1!8Ы402).
№Фуран-2-илметил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(Ι)Κ, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=фуран-2-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,53 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 9,00 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,07-7,43 (м, 5Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 6,40-6,38 (м, 1Н), 6,28-6,21 (м, 1Н), 4,45 (д, 1=4,9 Гц, 2Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 345,1346; найдено: 345,1351 (С20Н16^02).
№Циклогексил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(Ι)Κ, Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=циклогексил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,10 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,35 (с, 1Н), 8,48-8,41 (м, 2Н), 8,30-8,18 (м, 2Н), 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,88-7,79 (м, 1Н), 7,61-7,37 (м, 2Н), 7,29-7,18 (м, 2Н), 3,76 (м, 1Н), 1,94-1,00 (м, 10Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 347,1867; найдено: 347,1874 (С21Н22^0).
№(4-Хлорфенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид (соединение 3) [(Ι)Κ, Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=4-хлорфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,60 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,50-8,44 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,10-7,94 (м, 1Н), 7,84-7,78 (м, 2Н), 7,68-7,52 (м, 2Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,31-7,22 (м, 2Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 375,1007; найдено: 375,1020 (С21Н15СШ40).
№(4-Метоксифенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(Ι)Κ, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=4-метоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,97 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,43 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,49-8,45 (м, 2Н), 8,23 (ушир.с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,29-7,25 (м, 2Н), 6,97-6,89 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 371,1503; найдено: 371,1512 (С22Н1!8Ы402).
№Бутил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(Ι)Κ, Х=СН; Κι, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=бутил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,73 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,43 (с, 1Н), 8,47 (ушир.с, 1Н), 8,46-8,43 (м, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,037,7 (м, 2Н), 7,60-7,42 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 1,55-1,44 (м, 2Н), 1,36-1,26 (м, 2Н),
0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 321,1710; найдено: 321,1709 (С19Н2^40).
- 69 019722 №(4-Фторфенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(Ι)Κ, Х=СН; Κ1, Я2, Я3, Яд, Я5, Я6=Н; т=0; У=Н; Я7=4-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Κ 5,17 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 8,48-8,44 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,13-7,92 (м, 2Н), 7,82-7,73 (м, 2Н), 7,67-7,51 (м, 2Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, 2Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 359,1303; найдено: 359,1305 (С21Н15Р^О).
№(4-Фторфенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(Ι)Κ, Х=СН; Κ1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6=Н; т=0; У=Н; Я7=3-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 5,31 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,41 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 8,47 (дд, 1=1,5, 4,6 Гц, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,11-7,92 (м, 2Н), 7,74 (дт, 1=2,3, 11,8 Гц, 1Н), 7,68-7,53 (м, 3Н), 7,39 (кв, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 6,98-6,90 (м, 1Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 359,1303; найдено: 359,1311 (С21Н15Р^О).
№Фенил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(Ι)Κ, Х=СН; Κ1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6=Н; т=0; У=Н; Я7=фенил]
ВЭЖХ (254 нм): Κ 5,03 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,08-7,92 (м, 1Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,70-7,53 (м, 2Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,30-7,23 (м, 1Н), 7,29 (ушир.с, 2Н), 7,15-7,07 (м, 1Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 341,1397; найдено: 341,1399 (С21Н1(^4О).
№Изобутил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(Ι)Κ, Х=СН; Κ1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6=Н; т=0; У=Н; Я7=изобутил]
ВЭЖХ (254 нм): Κ 4,67 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,45 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,88-7,80 (м, 1Н), 7,58-7,42 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 3,07 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,83 (дт, 1=6,8, 13,4 Гц, 1Н), 0,87 (д, 1=6,7 Гц, 6Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 321,1710; найдено: 321,1707 (С19Н20^О).
№Изопропил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(Ι)Κ, Х=СН; Κ1, Я2, Я3, Я4, Я5, К6=Н; т=0; У=Н; Я7=изопропил]
ВЭЖХ (254 нм): Κ 4,32 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,017,96 (м, 1Н), 7,95-7,81 (м, 1Н), 7,60-7,40 (м, 2Н), 7,29-7,24 (ушир.с, 2Н), 4,04-4,16 (м, 1Н), 1,16 (д, 1=6,6
Гц, 6Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 307,1554; найдено: 307,1543 (С18Н18№О).
- 70 019722 №Аллил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [фК, Х=СН; К1, К2, К3, Кд, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=аллил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,18 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 8,47-8,42 (м, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,90-7,84 (м, 1Н), 7,62-7,41 (м, 2Н), 7,28-7,20 (ушир.с, 2Н), 5,89 (дддд 1=5,2, 5,4, 10,3, 17,2 Гц, 1Н), 5,04-5,20 (м, 2Н), 3,89 (ушир.с, 2Н).
М8 Ε8! (М+Н) вычислено: 305,1397; найдено: 305,1383 (С18Н1(Ц4О).
№(3-Хлорфенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [фК, Х=СН; К1, К2, К3, Кд, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=3-хлорфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К£: 5,62 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,07-7,97 (м, 1Н), 7,96 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=1,1, 8,2 Гц, 1Н), 7,67-7,52 (м, 2Н), 7,39 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=4,6 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 375,1007; найдено: 375,1007 (С21Н15СШ4О).
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-Ы-о-толилбензамид [фК, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; У=Н; К7=2-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,99 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,36 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,51-8,40 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,08-7,92 (м, 1Н), 7,69-7,11 (м, 9Н), 2,19 (с, 3Н).
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 355,1554; найдено: 355,1563 (С22Н^4О).
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-Ы-п-толилбензамид [фК, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=4-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,35 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 8,46 (дд, 1=1,4, 4,6 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,06-7,92 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,62-7,52 (м, 2Н), 7,30-7,23 (ушир.с, 2Н), 7,16 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н).
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 355,1554; найдено: 355,1566 (С22Н18^О).
№(2-Метоксифенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [фК, Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; У=Н; К7=2-метоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): К£: 5,24 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,06 (ушир.с, 1Н), 8,04-7,92 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,67-7,51 (м, 2Н), 7,28 (ушир.с, 2Н), 7,22-7,15 (м,
1Н), 7,12-7,06 (м, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 371,1503; найдено: 371,1508 (С22Н1!8Ы4О2).
- 71 019722
N-(4-Метоксифенил)-N-метил-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(ЦК, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=4-метоксифенил, Υ=метил]
ВЭЖХ (254 нм): К1: 4,85 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,29 (с, 1Н), 8,48-8,41 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 7,35 (ушир.с, 1Н), 7,307,17 (м, 3Н), 7,14-7,02 (м, 4Н), 6,87-6,78 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,31 (с, 3Н).
МЗ ЕЗI (М+Н) вычислено: 385,1659; найдено: 385,1674 (С23Н20И4О2).
N-(4-трет-Бутилфенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид (соединение 4) [(ЦК, Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; Υ=^ К7=4-трет-бутилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 6,27 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 8,49-8,44 (м, 2Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,07-7,93 (ушир.с, 1Н), 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,64-7,41 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 1,29 (с, 9Н).
МЗ ЕЗТ (М+Н) вычислено: 397,2023; найдено: 397,2035 (С25Н24И4О).
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-И-м-толилбензамид [(ЦК, Х=СН; Щ, К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; Υ=^ К7=3-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,36 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,40 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 8,48-8,44 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,01-7,93 (м, 2Н), 7,67-7,51 (м, 3Н), 7,31-7,19 (м, 3Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
МЗ ЕЗI (М+Н) вычислено: 355,1554; найдено: 355,1560 (С^Н^^О).
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-И-тиофен-2-илметилбензамид [(ЦК, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; Υ=^ К7=тиофен-2-илметил]
ВЭЖХ (254 нм): К1: 4,76 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,37 (с, 1Н), 9,18 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,11-7,83 (м, 2Н), 7,65-7,43 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,28-7,17 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,90-6,98 (м, 1Н), 4,55-4,68 (м, 2Н).
МЗ ΞδΣ (М+Н) вычислено: 361,1118; найдено: 361,1125 (СоН^дОЗ).
N-(3-Ацетиламинофенил)-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид [(ЦК, Х=СН; Кь К2, К3, К4,
ВЭЖХ (254 нм): К1: 4,38 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,39 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,48-8,43 (м, 2Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 7,67-7,22 (м, 7Н), 7,31-7,22 (м, 3Н), 2,05 (с, 3Н).
МЗ ЕЗТ (М+Н) вычислено: 398,1612; найдено: 398,1619 (СиН^ОЦ.
- 72 019722
Пример 17.
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензиламид тиофен-3-сульфоновой кислоты КОБ· Х=СН; К1, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=3-тиофенил]
Способ Ν.
Стадия а.
3-[4-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензонитрил.
Карбонат цезия (8,34 г, 25,6 ммоль) и (2-хлорметоксиэтил)триметилсилан (1,71 г, 10,24 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила (2,10 г, 8,54 ммоль) в безводном ДМФА (70 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч. Для завершения реакции требовалось дополнительное добавление (2-хлорметоксиэтил)триметилсилана (0,57 г, 3,41 ммоль); затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток собирали в ДХМ (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (1x50 мл), насыщенным раствором соли (1x50 мл), сушили над №28О4. Фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя ДХМ/МеОН/ИН4ОН (9,8:0,2:0,1) в качестве элюента, получая 3-[4-пиридин-4-ил-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензонитрил (2,57 г, 6,82 ммоль, 80%).
ВЭЖХ (254 нм): К 7,19 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,52 (м, 2Н), 8,44 (ушир.с, 1Н), 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,63 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,23 (м, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 3,68 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 0,90 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), -0,01 (с, 9Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 377,1792; найдено: 377,1798 (С21Н24^О81).
Способ I.
Стадия с.
3-[4-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензиламин.
Алюмогидрид лития (1 М в ТГФ, 68,2 ммоль, 10 экв.) добавляли к раствору 3-[4-пиридин-4-ил-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензонитрила (2,57 г, 6,82 ммоль) в безводном ТГФ (45,0 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охлаждали на бане со льдом и по каплям добавляли дистиллированную воду, затем 1 М раствор №1ОН (7,5 мл). Органический слой удаляли в вакууме и к водной фазе добавляли ДХМ (30 мл). Слой дихлорметана промывали насыщенным раствором соли и сушили над №ь8О4. Фильтрат упаривали досуха, получая масло, которое очищали на силикагеле, используя смесь ДХМ/МеОН/ИН4ОН (9,8:0,2:0,05) в качестве элюента, получая 3-[4-пиридин-4-ил-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензиламин (1,48 г, 3,90 ммоль, 56%).
ВЭЖХ (254 нм): К4: 5,12 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,48-8,46 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 7,53-7,30 (м, 3Н), 7,25-7,14 (м, 3Н), 5,48 (с, 2Н), 3,73 (ушир.с, 2Н), 3,67 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 0,89 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), -0,02 (с, 9Н).
М8 Е8I (М+Н) вычислено: 381,2105; найдено: 381,2122 (С21Н2^4О81).
3-(1-Метил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензиламин представлял собой важный побочный продукт (20%), который также выделяли и характеризовали.
3-(1 -Метил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензиламин.
ВЭЖХ (254 нм): К 3,36 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,42-8,48 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 7,22-7,20 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н).
М8 Е8I (М+Н) вычислено: 265,1448; найдено: 265,1450 (С16Н1&Ы4).
Способ I, стадия б и способ М, стадия а: общий способ.
Соответствующий сульфонилхлорид (0,184 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору 3-[4-пиридин-4-ил1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензиламина (0,035 г, 0,092 ммоль) в безводном ДХМ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли в испарителе Сепеуас, получая 8ЕМ-защищенный промежуточный продукт, который затем перемешивали в 4 М НС1 в диоксане (1 мл) в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в Сепеуас и сырой продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая конечный сульфониламид.
- 73 019722
Таким способом получали следующие сульфонамиды. 3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензиламид тиофен-3-сульфоновой кислоты [фЬ, Х=СН; В1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=3-тиофенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,81 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (выбранные сигналы): δ 8,46-8,34 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,61 (дд, 1=3,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,26-7,22 (м, 3Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н).
М8 ЕМ (М+Н) вычислено: 397,0788; найдено: 397,0782 (С19Н1&Ы4О282).
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензиламид тиофен-2-сульфоновой кислоты [фЬ, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=2-тиофенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,89 мин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,38 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,24 (ушир.с, 1Н), 7,90 (дд, 1=1,3, 5,0 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=1,3, 3,7 Гц, 1Н), 7,47-7,19 (м, 6Н), 7,15 (дд, 1=3,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,06 (м, 2Н).
М8 ЕМ (М+Н) вычислено: 397,0788; найдено: 397,0795 (С19Н1&Ы4О282).
3-Фтор-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]бензолсульфонамид [фЬ, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=3-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 5,15 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1=1,5, 4,6 Гц, 2Н), 8,33 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,65-7,15 (м, 10Н), 4,05 (д, 1=6,2 Гц, 2Н).
М8 Е8I (М+Н) вычислено: 409,1129; найдено: 409,1147 (С^Н^Е^О^).
3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензиламид фуран-2-сульфоновой кислоты [фЬ, Х=СН; В1, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=2-фурил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,72 мин.
М8 ЕМ (М+Н) вычислено: 381,1016; найдено: 381,1027 (С19Н16^О38).
№[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]бензолсульфонамид [фЬ, Х=СН; Вь В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=фенил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,96 мин.
М8 Е8I (М+Н) вычислено: 391,1223; найдено: 391,1215 (С21Н1!8М4О28).
- 74 019722
4-Хлор-М-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]бензолсульфонамид [(ЦЬ, Х=СН; К’, К2, К3,
К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-хлорфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,40 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,32 (с, 1Н), 8,47-8,43 (м, 2Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,81-7,76 (м, 2Н), 7,66-7,59 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,35-7,20 (м, 3Н), 4,03 (с, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 425,0834; найдено: 425,0853 (С^Н^СМО^).
Ν-[3 -(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил] -3 -трифторметилбензолсульфонамид [(ЦЬ, Х=СН; К’, К2, К3, Кд, К5, Кб=Н; т=0; К7=3-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,63 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,29 (с, 1Н), 8,46-8,41 (м, 2Н), 8,40-8,34 (ушир.с, 1Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 8,09-8,02 (м, 2Н), 7,98 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,79 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,33-7,23 (м, 3Н), 7,22 (дд, 1=1,6, 4,5 Гц, 2Н), 4,07 (с, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 459,1097; найдено: 459,1096 (С^Н^Е^О^).
Ν-[3 -(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил] -4-трифторметилбензолсульфонамид [(ЦЬ, Х=СН; К’, К2, К3, Кд, К5, Кб=Н; т=0; К7=4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,70 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,29 (с, 1Н), 8,47-8,41 (м, 2Н), 8,41-8,33 (ушир.с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 8,01-7,91 (м, 4Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34-7,25 (м, 3Н), 7,25-7,22 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 459,1097; найдено: 459,1086 (С^Н^Е^О^).
3,5-Дифтор-М-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]бензолсульфонамид [(ЦЬ, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=3,5-дифторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,33 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,31 (ушир.с, 1Н), 8,47-8,42 (м, 2Н), 8,41-8,30 (ушир.с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,29-7,20 (м, 4Н),
4,10 (с, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 427,1035; найдено: 427,1038 (С^Н^^О^).
2,5-Дифтор-М-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]бензолсульфонамид [(ЦЬ, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=2,5-дифторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,16 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,28 (с, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,47-8,42 (м, 2Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,52-7,35 (м, 3Н), 7,33-7,25 (м, 4Н), 7,24-7,21 (м, 2Н), 4,16 (с, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 427,1035; найдено: 427,1040 (С^Н^^О^).
[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]бензиламид пиридин-4-сульфоновой кислоты [(ЦЬ, Х=СН; К’, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=пиридил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,29 мин.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,32 (ушир.с, 1Н), 8,91 (дд, 1=0,7, 2,4 Гц, 1Н), 8,77 (дд, 1=1,6,
- 75 019722
4,9 Гц, 1Н), 8,62-8,31 (ушир.с, 1Н), 8,46-8,44 (м, 2Н), 8,23-7,91 (м, 2Н), 7,58 (ддд, 1=0,8, 4,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34-7,18 (м, 5Н), 4,10 (с, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 392,1176; найдено: 392,1195 (С20Н17^О28).
Удаляя 8ЕМ-защитную группу перед дериватизацией, получали следующий первичный амин.
3-(4 -Пиридин-4 -ил-1Н -пиразол-3 -ил)бензиламин
ВЭЖХ (254 нм): К1: 2,42 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,26 (ушир.с, 1Н), 8,46-8,42 (м, 2Н), 8,10 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,44 (м, 1Н), 7,42-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,22 (дт, 1=1,8, 6,6 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н).
М8 Е8I (М+Н) вычислено: 251,1291; найдено: 251,1288 (С^Н^Д
Пример 18.
1-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина [(^Ν, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=3-трифторметилфенил]
Способ I, стадия б, и способ М, стадия а.
3-Трифторметилфенилизоцианат (0,184 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору 3-[4-пиридин-4-ил-1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензиламина (0,035 г, 0,092 ммоль) (полученного как описано в примере 19) в безводном ДХМ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли в испарителе Сспсуае. получая 8ЕМ-защищенный промежуточный продукт, который затем перемешивали в 4 М НС1 в диоксане (1 мл) в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в Сспсуае и сырой продукт очищали обращеннофазовой ВЭЖХ, получая конечную мочевину.
ВЭЖХ (254 нм): К1: 5,62 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,32 (ушир.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,44-8,39 (м, 2Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,54-7,21 (м, 9Н), 6,82 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,33 (д, 1=5,9 Гц, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 438,1536; найдено: 438,1535 (С23Н18Е3^О).
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
-(4-Хлор-3 -трифторметилфенил)-3-[3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил]мочевина [(^Ν,
Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-хлор-3-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Ке:4,97 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (выбранные сигналы): δ 13,36 (ушир.с, 1Н), 8,42-8,39 (м, 2Н), 8,118,09 (м, 2Н), 7,61-7,59 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,45 (ушир.с, 1Н), 7,41-7,29 (м, 3Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 4,32 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 472,1147; найдено: 472,1150 (С23Н17С1Е3^О).
-(4-Хлор-3 -трифторметилфенил)-3-[3 -(1 -метил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К1=метил; К7=4-хлор-3-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 6,36 мин.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 9,07 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1=1,5, 4,5 Гц, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=2,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,43 (ушир.с, 1Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,17 (м, 3Н), 6,87 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 486,1303; найдено: 486,1302 (С24Н19С1ЕЛ5О).
- 76 019722
1-Фенил-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина |0)Ν, Х=СН; Κμ В2, В3, В4, В5,
В6=Н; т=0; В7=фенил]
ВЭЖХ (254 нм): В4: 4,77 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,31 (ушир.с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,44-8,41 (м, 2Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42-7,18 (м, 9Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 6,64 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 370,1663; найдено: 370,1678 (С22Н19^О).
1-(4-Хлорфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; Κμ В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=4-хлорфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 5,31 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,32 (ушир.с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,45-8,39 (м, 2Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,20 (м, 10Н), 6,70 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 404,1273; найдено: 404,1277 (С22Н18СШ5О).
1-(3-Метоксифенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; Κμ В2, В3, В4, В5, К6=Н; т=0; В7=3-метоксифенил]
о /
ВЭЖХ (254 нм): В4: 4,84 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,30 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,44-8,41 (м, 2Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,27-7,22 (м, 3Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,08-7,12 (м, 1Н), 6,87 (дд, 1=1,1, 8,2 Гц, 1Н), 6,65 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,48 (дт, 1=1,2, 8,2 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н).
М8 Ε8I (М+Н) вычислено: 400,1768; найдено: 400,1767 (С23Н2^5О2).
1-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-3-п-толилмочевина [(^Ν, Х=СН; К15 В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=4-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В4: 5,07 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,29 (ушир.с, 1Н), 8,44-8,41 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,21 (ушир.с, 1Н),
7,48-7,20 (м, 8Н), 7,03 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,58 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 384,1819; найдено: 384,1803 (С23Н21^О).
1-(3-Фторфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; К15 В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=3-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 5,04 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,32 (ушир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,45-8,38 (м, 2Н), 8,12 (ушир.с, 1Н),
7,48-7,21 (м, 7Н), 7,06-7,02 (м, 2Н), 6,7-6,73 (м, 1Н), 6,73-6,67 (м, 1Н), 4,32 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
М8 Е8Т (М+Н) вычислено: 388,1568; найдено: 388,1554 (С-11-81;\,О).
- 77 019722
1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; Кь К2, К3,
К4, К5, К6=Н; т=0; К7=4-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Кр 4,91 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,32 (ушир.с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,46-8,39 (м, 2Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,42-7,32 (м, 4Н), 7,30-7,23 (м, 3Н), 7,01-7,09 (м, 2Н), 6,64 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=5,9 Гц, 2Н).
МЗ ЕЗТ (М+Н) вычислено: 388,1568; найдено: 388,1577 (С22Н18Р^О).
1-(2,4-Дифторфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=2,4-дифторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Кр 5,03 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,31 (ушир.с, 1Н), 8,41 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 8,32 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 8,04 (тд, 1=6,3, 9,3 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,41-7,26 (м, 4Н), 7,24 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 7,04-6,94 (м, 2Н), 4,32 (д, 1=5,9 Гц, 2Н).
МЗ ЕЗТ (М+Н) вычислено: 406,1474; найдено: 406,1467 (С22Н17Р2^О).
1-(4-Метоксифенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; Кь К2, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К7=4-метоксифенил]
ВЭЖХ (254 нм): Кр 4,69 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,31 (ушир.с, 1Н), 8,42 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,41-7,22 (м, 7Н), 6,81 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,53 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н).
МЗ ЕЗI (М+Н) вычислено: 400,1768; найдено: 400,1764 (С23Н2ф5О2).
1-[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-3-м-толилмочевина [(^Ν, Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=3-метилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Кр 5,08 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,30 (ушир.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40-7,21 (м, 6Н), 7,16 (д, 1=83,0 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 6,64 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н).
МЗ ЕЗI (М+Н) вычислено: 384,1819; найдено: 384,1830 (С23Н2ф5О).
1-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν,
Х=СН; К!, К2, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К7=2-фтор-4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): Кр 5,77 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,31 (ушир.с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,39 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,11
- 78 019722 (ушир.с, 1Н), 7,48-7,18 (м, 10Н), 4,35 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
М8 Е8Σ (М+Н) вычислено: 456,1442; найдено: 456,1436 (С23Н17Р4^О).
1-(4-Цианофенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=4-цианофенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£:4,88 мин. 1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6):
13,29 (ушир.с, 1Н), 9,12 (ушир.с, 1Н), 8,46-8,35 (м, 2Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40-7,21 (м, 5Н), 6,90 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,33 (д, 1=5,9 Гц, 2Н).
М8 Е8Σ (М+Н) вычислено: 395,1615; найдено: 395,1620 (С23Н1!8Ы6О). 1-(4-Цианофенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=4-трифторметилфенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 5,67 мин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,31 (ушир.с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=6,2 Гц, 2Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,62-7,53 (м, 4Н), 7,44 (с, 1Н), 7,41-7,22 (м, 5Н), 6,81 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,33 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
М8 Е8Σ (М+Н) вычислено: 438,1536; найдено: 438,1547 (С;1 КООО).
-Бензол[1,3]диоксол-5-ил-3-[3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=бензол[1,3]диоксол-5-ил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 4,69 мин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,28 (с, 1Н), 8,42-8,40 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 7,49-7,18 (м, 7Н), 7,15 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 6,55 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,93 (с, 2Н), 4,29 (д, 1=5,1 Гц, 2Н).
М8 Е8Σ (М+Н) вычислено: 414,1561; найдено: 414,1567 (С23Н!<МО3).
1-(4-Диметиламинофенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]мочевина [(^Ν, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=4-диметиламинофенил]
ВЭЖХ (254 нм): В£: 4,75 мин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,29 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н),
7,49-7,13 (м, 8Н), 6,66 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,45 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,29 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,81 (с, 6Н).
М8 ЕМ (М+Н) вычислено: 413,2085; найдено: 413,2081 (С24Н24Ы6О).
Пример 19.
№[3-(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-4-трифторметилбензамид [ДЩ, Х=СН; В!, В2, В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В7=4-трифторметилфенил]
- 79 019722
Способ Ι.
Стадия 1.
№{3-[4-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензил}-4трифторметилбензамид.
4-Трифторметилбензоилхлорид (0,054 г, 0,26 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-пиридин-4-ил-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензиламина (0,10 г, 0,26 ммоль) (полученного как описано в примере 17) и триэтиламина (0,08 г, 0,79 ммоль) в безводном ДХМ (2,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 ч. Органический слой промывали водой (2,0 мл) и сушили над Ν;·ι28 04. Фильтрат упаривали досуха, получая масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/МеОН (98:0,2) в качестве элюента, получая Ν-{3 -[4-пиридин-4-ил-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3 -ил]бензил} -4трифторметилбензамид (0,110 г, 0,20 ммоль, 76%).
Способ М.
Стадия а.
Ν-[3 -(4-Пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензил] -4-трифторметилбензамид.
№{3-[4-Пиридин-4-ил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензил}-4трифторметилбензамид (0,10 г, 0,19 ммоль) перемешивали в 4 М НС1 в диоксане при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и сырой продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая №[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-4-трифторметилбензамид (0,025 г, 0,06 ммоль, 31%) в виде твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): К4: 5,54 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,42 (ушир.с, 1Н), 9,25 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,24 (ушир.с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,5-7,2 (м, 6Н), 4,52 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
М8 Ε8Ι (М+Н) вычислено: 423,1427; найдено: 423,1434 (С;;11 ΙΧΝΟ).
Пример 20.
-{ 3-[4-(2-Аминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина (соединение 12) [(Ι)υ, К1, К3, К4, К5, К=Н; т=0; Α=NΗСΟNΗ; К7=4-трифторметилфенил]
Способ А.
Стадия е.
-(3 -Бромфенил)-2-пиридин-4-илэтанон.
К 66 мл (0,066 моль) 1 М 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана натрия в ТГФ в атмосфере азота при 0°С добавляли 3,2 мл (0,033 моль) 4-пиколина. После перемешивания в течение 60 мин добавляли 5 мл (7,15 г; 0,03 моль) этил 3-бромбензоата и смесь выдерживали в таких же условиях в течение 1,5 ч. Затем добавляли 2н. НС1, смесь подщелачивали, используя 2н. №10Н, и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Ν;·ι2804 и растворитель выпаривали. 7,5 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения получали кристаллизацией из Α^Ε1-Ε120.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,52 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,19 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,05 (ддд, 1=1,0, 1,6, 7,8 Гц, 1Н), 7,89 (ддд, 1=1,0, 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,19-7,33 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н).
МС^ (М+Н) вычислено: 276,0019; найдено: 276,0023 (€^08^0).
Стадия ί.
(2Ε)-1-(3-Бромфенил)-3-(диметиламино)-2-пиридин-4-илпроп-2-ен-1-он.
Диметилацеталь диметилформамида (15 мл) добавляли к раствору 7,2 г (0,026 моль) 1-(3-бромфенил)-2-пиридин-4-илэтанона в 15 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания при 65°С в течение 6 ч растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 8 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде масла и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия д.
4-[3-(3-Бромфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
г (0,024 моль) 1-(3-бромфенил)-3-(диметиламино)-2-пиридин-4-илпроп-2-ен-1-она растворяли в 20 мл этанола и добавляли 3 мл (0,06 моль) гидрата гидразина. Раствор кипятили с обратным холодильником с перемешиванием в течение 4 ч. Указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием. Фильтрат упаривали, остаток собирали в дихлорметане и промывали водой. Органический слой, высушенный над Να280.1, упаривали досуха и растирали в диэтиловом эфире, получая вторую партию указанного в заголовке соединения (суммарно 7,2 г; выход 100%).
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,50 и 13,40 (2 ушир.с, 1Н, смесь таутомеров), 8,48 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,25 и 7,95 (2 ушир.с, 1Н, смесь таутомеров), 7,55-7,70 (м, 2Н), 7,32-7,48 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=4,8 Гц, 2Н).
- 80 019722
МС^ (М+Н) вычислено: 300,0131; найдено: 300,0145 (С14Н10Вг!Ы3).
Стадия 11.
4-[3 -(3 -Бромфенил)-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
г (0,01 моль) 4-[3-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина растворяли в 50 мл безводного диметилформамида и добавляли 3,9 г (0,012 моль) карбоната цезия и 1,6 мл (0,012 моль) п-метоксибензилхлорида. Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток собирали в дихлорметане и промывали водой. Органическую фазу сушили над №ь8О4 и упаривали. Очистка хроматографией на колонке (дихлорметан-ацетон 95/5) давала 2 г (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-66) (основной региоизомер): δ 8,46-8,53 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 5Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=8,66 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
МС^ (М+Н) вычислено: 420,0706; найдено: 420,0701 (С22Н18Вг№,О).
Способ Н.
Стадия ί.
№(Дифенилметилиден)-3-[1 -(4-метоксибензил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил]анилин.
1,9 г (4,5 ммоль) 4-[3-(3-бромфенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина растворяли в 60 мл безводного толуола в атмосфере азота и к раствору последовательно добавляли 366 мг (0,4 ммоль) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 498 мг (0,8 ммоль) рацемической смеси 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина, 562 мг (5,85 ммоль) трет-бутоксида натрия и 975 л (5,85 ммоль) бензофенонимина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворитель выпаривали. Остаток снова растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили над №ь8О4 и снова упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан-метанол 95/5, получая 1,5 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-66): δ 8,42 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,50-7,56 (м, 1Н), 7,43-7,49 (м, 2Н), 7,31-7,38 (м, 5Н), 7,10-7,15 (м, 3Н), 7,04-7,07 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 6,86 (ддд, 1=1,1, 1,3, 7,9 Гц, 1Н), 6,73 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,65 (ддд, 1=1,0, 2,1, 7,9 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
МС^ (М+Н) вычислено: 521,2336; найдено: 521,2328 (С35Н2!МО).
Способ Е.
Стадия а.
№(Дифенилметилиден)-3-[1 -(4-метоксибензил)-4-( 1 -оксидопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 ил]анилин.
100 мг (0,19 ммоль) №(дифенилметилиден)-3-[1-(4-метоксибензил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3ил]анилина подвергали взаимодействию с 36 мг (0,21 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты в 4 мл диметоксиэтана. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водным раствором NаΗСО3, органический слой сушили над №ь8О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в диэтиловом эфире и собирали фильтрованием, получая 80 мг (78%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-66) (выбранные сигналы, основной региоизомер): δ 8,20 (с, 1Н), 8,06-8,10 (м, 2Н), 8,07 (м, 1Н), 7,12-7,15 (м, 3Н), 7,03-7,05 (м, 2Н), 6,93-6,95 (м, 2Н), 6,89 (ддд, 1=1,1, 1,3, 7,9 Гц, 1Н), 6,73 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,68 (ддд, 1=1,0, 2,1, 7,9 Гц, 1Н), 5,27 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
МС^ (М+Н) вычислено: 537,2285; найдено: 537,2286 (СвНаДОД
Стадия с.
№трет-Бутил-4-[3 -{ 3-[(дифенилметилиден)амино] фенил}-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амин.
200 мг (0,4 ммоль) №(дифенилметилиден)-3-[1-(4-метоксибензил)-4-(1-оксидопиридин-4-ил)-1Нпиразол-3-ил]анилина суспендировали в 50 мл трифторметилбензола и добавляли 210 мкл (2 ммоль) трет-бутиламина, перемешивая при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 260 мг (0,8 ммоль) п-толуолсульфонового ангидрида. Реакционную смесь выдерживали в таких же условиях в течение 2,5 ч. Затем добавляли такие же количества реагентов и 2 мл дихлорметана, получая прозрачный раствор, и спустя еще 2 ч реакция завершалась. Растворитель выпаривали и остаток собирали в дихлорметане и промывали водой. Органическую фазу сушили над №ь8О4 и упаривали досуха, получая 161 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
МС^ (М+Н) вычислено: 592,3071; найдено: 592,3065 (С3.113 \,О).
Способ Н.
Стадия д
4-[3 -(3 -Аминофенил)-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил] -Ы-трет-бутилпиридин-2-амин.
120 мг (0,2 ммоль) №трет-бутил-4-[3-{3-[(дифенилметилиден)амино]фенил}-1-(4-метоксибензил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амина растворяли в 20 мл 1,4-диоксана и добавляли 5 мл 4 М НС1 в диоксане. Через 4 ч растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане и промывали водным
- 81 019722 раствором NаНСΟз. Органический слой сушили над №28О4 и упаривали, получая после растирания в диэтиловом эфире 40 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения.
Способ С.
Стадия е.
1-(3-{4-[2-(трет-Бутиламино)пиридин-4-ил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-3-[4(трифторметил)фенил] мочевина.
мг (0,094 ммоль) 4-[3-(3-аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-третбутилпиридин-2-амина растворяли в 2 мл безводного диметилформамида и добавляли 12 мкл (0,094 ммоль) п-трифторметилфенилизоцианата. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь вливали в воду и продукт экстрагировали несколько раз этилацетатом. Органический слой сушили над №128О4 и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан-ацетон 9/1, получая 40 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 9,01 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,587,69 (м, 3Н), 7,55 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,27 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,00 (ддд, 1=1,1, 1,3, 7,9 Гц, 1Н), 6,88-6,97 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=0,6 Гц, 1Н), 6,26 (дд, 1=1,4, 5,3 Гц, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
МС-Е! (М+Н) вычислено: 615,2690; найдено: 615,2687 (Сз4Н33Е3^О2).
Способ К.
Стадия б.
-{ 3-[4-(2-Аминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина.
100 мг (0,16 ммоль) 1-(3-{4-[2-(трет-бутиламино)пиридин-4-ил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3ил}фенил)-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевины растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты и смесь нагревали при 70°С с перемешиванием. Через 16 ч раствор вливали в ледяную воду, нейтрализовали водным раствором NаНСΟ3 и экстрагировали дихлорметаном. Затем органический слой сушили над №128О4 и упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан-метанол (градиент от 1 до 5%), получая 50 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (выбранные сигналы): δ 13,28 и 13,15 (2 ушир.с, 1Н, смесь таутомеров), 9,10 (ушир.с, 1Н), 8,85 (ушир.с, 1Н), 7,80 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,60-7,68 (м, 4Н), 7,05 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,41 (ушир.с, 1Н), 6,38 (дд, 1=1,4, 5,3 Гц, 1Н), 5,83 (ушир.с, 2Н).
МС·^ (М+Н) вычислено: 439,1489; найдено: 439,1490 (С22Н’7Р^6О).
Пример 21.
№(4-{3-[3-({[4-(Трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2ил)тиофен-2-карбоксамид [фУ, К’, К3, К4, К5, К6=Н; К16=тиофен-2-ил; т=0; Л=ННСОНН; К7=4-трифторметилфенил]
Способ К.
Стадия е.
К раствору 40 мг (0,09 ммоль) 1-{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-[4(трифторметил)фенил]мочевины (полученной как описано в примере 20) в 4 мл безводного пиридина добавляли 1 мг (0,009 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 38 мкл 2-тиенилкарбонилхлорида (0,36 ммоль). Через 16 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь вливали в водный раствор NаНСΟ3 и экстрагировали дихлорметаном, количественно (по данным ВЭЖХ-МС), получая №(4-{1-(тиофен-2-илкарбонил)-3-[3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1Н-пиразол-4ил}пиридин-2-ил)тиофен-2-карбоксамид в виде смеси региоизомеров, которую использовали на последующей стадии гидролиза без дополнительной очистки. Затем сырой продукт растворяли в 50 мл метанола и добавляли 5 мл триэтиламина, перемешивая при комнатной температуре. Через 5 ч растворитель удаляли в вакууме и остаток собирали в дихлорметане и промывали водой. Продукт экстрагировали несколько раз смесью дихлорметан-метанол 9/1 и затем этилацетатом. Сырой продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/метанол (градиент от 1 до 5%), получая, таким образом, 40 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (выбранные сигналы): δ 13,42 и 13,28 (2 ушир.с, 1Н, смесь таутомеров), 10,83 (с, 1Н), 9,02-9,08 (2 ушир.с, 1Н), 8,89-8,81 (2 ушир.с, 1Н), 8,25 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,22 (д,
- 82 019722
1=3,54 Гц, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 7,8б (д, 1Н), 7,58-7,бб (м, 4Н), 7,19 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), б,94-7,01 (м, 1Н).
ΜС-Е8I (М+Н) вычислено для С^Н^Ез^О^: 549,1315; найдено: 549,1299.
Действуя аналогичным путем, но только используя метанол вместо смеси метанол-триэтиламин на стадии гидролиза, получали следующее соединение.
№[4-(3-{3-[3-(4-Трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]ацетамид (соединение 17) [(ЦУ, К!, К3, К4, К5, К=Н; К1б=метил; т=0; Ά=NΗСΟNΗ; К7=4-трифторметилфенил]
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 13,38 и 13,25 (2 ушир.с, 1Н, смесь таутомеров), 10,38 (с, 1Н), 9,13 и 9,07 (2 ушир.с, 1Н, смесь таутомеров), 8,92 и 8,83 (2 ушир.с, 1Н, смесь таутомеров), 8,1б (м, 1Н), 8,078,12 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,59-7,б8 (м, 4Н), 7,47-7,5б (м, 1Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), б,88-б,94 (м, 1Н), 2,05 (с, 3Н).
ΜС-Е8I (М+Н) вычислено для С24Н19Е3ЫбО2: 481,1595; найдено: 481,1598.
Получение дибензил(2,4-дифторфенил)амина.
К 2,4-дифторанилину (40,0 г, 0,31 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (400 мл) добавляли карбонат калия (120 г, 0,92 моль, 3 экв.) и бензилбромид (112 мл, 0,71 ммоль, 2,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали, используя механическую мешалку, при комнатной температуре в течение ночи. Чтобы погасить избыток бензилбромида, добавляли ИН4ОН (90 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и ДМФА выпаривали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и маслянистый сырой продукт кристаллизовали из метанола, получая после сушки 71 г дибензил(2,4-дифторфенил)амин в виде белого твердого вещества (74%).
ВЭЖХ (254 нм): К(: 8,25.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 7,2б-7,32 (м, 8Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,12-7,19 (м, 1Н), б,97 (тд, й=б,0, 9,4 Гц, 1Н), б,82 (тт, 1=1,4, 8,б Гц, 1Н), 4,24 (с, 4Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С20Н17Е2К [М+Н]+: 310,1402; найдено: 310,1407.
Получение бензилового эфира 3-дибензиламино-2,б-дифторбензойной кислоты.
К раствору дибензил(2,4-дифторфенил)амина (17,5 г, 0,05б моль) в ТГФ (140 мл) в атмосфере азота, охлажденному при -78°С, медленно добавляли н-бутиллитий (1,б М в гексане, 38 мл, 0,0б моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем быстро добавляли через канюлю к раствору бензилхлороформиата (11,78 мл, 0,084 моль) в ТГФ (140 мл), предварительно охлажденному при -78°С. Затем реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5% этилацетатом в гексане, постепенно доводя до 10% ацетата (колич.).
ВЭЖХ (254 нм): К(: 8,49.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 7,20-7,4б (м, 15Н), 7,15 (тд, 1=5,7, 9,4 Гц, 1Н), б,98 (тд, 1=1,5, 9,2 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,27 (с, 4Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С28Н23Е2ЫО2 [М+Н]+: 444,177; найдено: 444,17б5.
Пример 22.
№[2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид (соединение 18) [(ЦС, X=СΗ; К!, К2, К4, К5=Н; К3, К=Е; т=0; К7=2,5-дифторфенил]
Способ А.
Стадия е.
-(3 -Дибензиламино-2,б-дифторфенил)-2-пиридин-4-илэтанон.
К 4-метилпиридину (80б мкл, 8,33 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) при 0°С добавляли 1 М гексаметилдисилазид натрия в тетрагидрофуране (1б,бб мл, 1б,бб ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Бензиловый эфир 3-дибензиламино-2,б-дифторбензойной кислоты (3,б91 г, 8,33 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и по каплям добавляли к раствору с 4-метилпиридином, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь влива
- 83 019722 ли в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 30% этилацетатом в гексане, получая указанное в заголовке соединение (1,775 г, 50%).
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,50 (д, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,16-7,34 (м, 12Н), 7,09 (тд, 1=5,9, 9,3 Гц, 1Н), 6,91-6,99 (м, 1Н), 4,22-4,30 (м, 6Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С27Н22Р2^О [М+Н]+: 429,1773; найдено: 429,1767.
Стадия ί.
-(3 -Дибензиламино-2,6-дифторфенил)-3 -диметиламино-2-пиридин-4-илпропенон.
К 1-(3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-2-пиридин-4-илэтанону (1,775 г, 4,14 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли диметоксиметилдиметиламин (2,2 мл, 16,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия д
Дибензил[2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амин.
К 1 М раствору гидразина в тетрагидрофуране (16,56 мл) добавляли дибензил[2,4-дифтор-3-(4пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амин (1,999 г, 4,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (3х50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органический слой сушили над №28О4, концентрировали при пониженном давлении до конечного объема 5 мл. Добавляли этиловый эфир и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и сушили при 50°С в течение 1 ч. Получали дибензил[2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3ил)фенил]амин в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 76% в расчете на две последние стадии.
ВЭЖХ (254 нм): Κ 6,88 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (основной таутомер): δ 13,53 (ушир.с, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,37 (д, 1=5,98 Гц, 2Н), 7,20-7,35 (м, 10Н), 7,10 (д, 1=5,98 Гц, 2Н), 7,02-7,10 (м, 1Н), 6,91-6,98 (м, 1Н), 4,22-4,29 (м, 4Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С28Н22Р^4 [М+Н]+: 453,1886; найдено: 453,1890.
Способ б.
Стадия Ь.
2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламин.
К дибензил[2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амину (1,795 г, 3,97 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 20% гидроксид палладия-на-угле (646 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 12 ч (45 фунтов/кв.дюйм, 0,31 МПа). Реакционную смесь фильтровали, удаляя катализатор, и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 7% метанолом в метиленхлориде, получая
2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламин (выход 56% в расчете на три стадии).
ВЭЖХ (254 нм): Κ 3,93 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,47 (ушир.с, 1Н), 8,35-8,48 (м, 3Н), 7,13-7,27 (м, 2Н), 6,74-6,95 (м, 2Н), 5,05 (ушир.с, 2Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С14Н10Р^4 [М+Н]+: 273,0947; найдено: 273,0946.
Стадия с.
№[2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид.
К 2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламину (60 мг, 0,22 ммоль) в безводном пиридине (0,2 М) добавляли 2,5-дифторбензолсульфонилхлорид (30 мкл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором NаНСОз. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Продукт выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 7% метанолом в метиленхлориде (выход 70%, белое твердое вещество).
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,57 (с, 1Н), 10,68 (ушир.с, 1Н), 8,45 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,38 (м, 2Н), 7,54 (тд, 1=3,7, 8,2 Гц, 1Н), 7,38-7,49 (м, 3Н), 7,20 (тд, 1=0,9, 8,9 Гц, 1Н), 7,02 (м, 2Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С20Н12Е4^О28 [М+Н]+: 449,069; найдено: 449,0696.
- 84 019722
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
[2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (соединение 21) [(ЦС, Х=СН; Кь К2, К4, К5=Н; К3, К6=Е; т=0; К7=пропил]
ВЭЖХ (254 нм): К!: 4,59 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,61 (ушир.с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,40-8,42 (м, 2Н), 7,507,60 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 1Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 2,96-3,02 (м, 2Н), 1,61-1,71 (м, 2Н), 0,85-0,95 (м, 3Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С^НкЕИ^З [М+Н]+: 379,1035; найдено: 379,1039. [2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид тиофен-3-сульфоновой кислоты (соединение 19) [(ЦС, Х=СН; К!, К2, К4, К5=Н; К3, К6=Е; т=0; К7=тиофен-3-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,82 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,56 (с, 1Н), 10,16 (ушир.с, 1Н), 8,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,08 (дд, 1=1,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=1,3, 5,1 Гц, 1Н), 7,40 (тд, 1=5,9, 8,8 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=1,2, 5,1 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=1,2, 8,9 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=1,5, 4,8 Гц, 2Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С18Н12Е2К4О28 [М+Н]+: 419,0443; найдено: 419,0451.
[2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид фуран-2-сульфоновой кислоты (соединение 20) [(ЦС, Х=СН; К1, К2, К4, К5=Н; К3, К6=Е; т=0; К7=фуран-2-ил]
ВЭЖХ (254 нм): К 4,70 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,55 (с, 1Н), 10,51 (ушир.с, 1Н), 8,44 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1=0,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,37 (тд, 1=5,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=6,1 Гц,Н), 6,99 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 1=1,8, 3,5 Гц, 1Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С^Н^Е^О^ [М+Н]+: 403,0671; найдено: 403,067.
[2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (соединение 27) [(ЦС, Х=СН; К!, К2, К4, К5=Н; К3, К6=Е; т=0; К7=2,2,2-трифторэтил]
ВЭЖХ (254 нм): К!: 4,78.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,62 (с, 1Н), 10,36 (ушир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,54-7,71 (м, 1Н), 7,21-7,39 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,51 (кв, 1=9,7 Гц, 2Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С^НцЕз^О^ [М+Н]+: 419,0596; найдено: 419,0593.
[2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид пропан-2-сульфоновой кислоты [ЦС, Х=СН; К1, К2, К4, К5=Н; К3, К6=Е; т=0; К7'=2-пропил]
ВЭЖХ (254 нм): К4: 4,52.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,61 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,39-8,45 (м, 2Н), 7,53-7,59 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 7,15-7,17 (м, 2Н), 3,11-3,18 (м, 1Н), 1,21 (д, 1=6,71 Гц, 6Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С^Н^Е^О^ [М+Н]+: 379,1035; найдено: 379,1034.
- 85 019722 [2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид циклопропансульфоновой кислоты (соединение 26) [(^С, Х=СН; В1, В2, В4, В5=Н; В3, В6=Е; т=0; В7=циклопропил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 4,43.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,50 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,39-8,50 (м, 3Н), 7,51-7,59 (м, 1Н), 7,197,27 (м, 1Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 2,32-2,34 (м, 1Н), 0,82-0,86 (м, 4Н).
МСВР (Е8Е): вычислено для С^Н^Е^О^ [М+Н]+: 377,0879; найдено: 377,088. [2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амид циклогексансульфоновой кислоты (соединение 29) [(1)С, Х=СН; В1, В2, В4, В5=Н; В3, В6=Е; т=0; В7=циклогексил]
ВЭЖХ (254 нм): В!: 5,19.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,61 (ушир.с, 1Н), 8,49 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,18-7,35 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,84 (ушир.с, 1Н), 1,96-2,08 (м, 2Н), 1,69 (ушир.с, 2Н), 1,57 (ушир. с, 2Н), 1,32 (ушир.с, 2Н), 0,99-1,21 (м, 3Н).
МСВР (Е8Е): вычислено для С20Н20Е^4О28 [М+Н]+: 419,1348; найдено: 419,1346.
Пример 23.
1-[2,4-Дифтор-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевина [(^Е, Х=СН; В1, В2, В4, В5=Н; В3, В6=Е; т=0; У=Н; В7=4-трифторметилфенил]
Способ С.
Стадия е.
К 2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламину (70 мг, 0,25 ммоль) (полученному как описано в примере 22) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли трифторметилфенилизоцианат (35 мкл, 0,25 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере азота в течение двух суток, получая смесь производных в виде моно- и димочевины. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К сырому продукту реакции в метаноле (3 мл) добавляли триэтиламин (138 мкл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы превратить димочевину в производное в виде мономочевины. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали насыщенным раствором NаΗСО3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Продукт выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 10% метанолом в метиленхлориде.
ВЭЖХ (254 нм): В!: 6,02 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,5 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,70-8,80 (м, 5Н), 7,58-7,70 (м, 4Н), 7,10-
7,20 (м, 3Н).
МСВР (Е8Е): вычислено для С -11Е,\,О [М+Н]+: 460,1192; найдено: 460,1182.
Пример 24.
№[2,4-Дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2-(4-трифторметилфенил)ацетамид [(^С, Х=СН; В1, В2, В4, В5=Н; В3, В6=Е; т=0; В7=4-трифторметилфенилметил]
Способ С.
Стадия 11.
К (4-трифторметилфенил)уксусной кислоте (49 мг, 0,24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (63 мг, 0,24 ммоль), через 10 мин добавляли 1-гидроксибензотриазол (38 мг, 0,28 ммоль) и через 30 мин добавляли 2,4-дифтор-3-(4
- 86 019722 пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фениламин (60 мг, 0,22 ммоль) (полученный, как описано в примере 22). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи, получая смесь моно- и бис-амида (отношение 3:1 при 254 нм). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате, последовательно промывали насыщенным раствором NаНСО3 и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Моноамидное производное выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 7% этанолом в метиленхлориде.
ВЭЖХ (254 нм): К£: 5,76 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,59 (ушир.с, 1Н), 10,07 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,40-8,45 (м, 2Н), 7,90-7,98 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,09-7,25 (м, 3Н), 3,83 (с, 2Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С23Н15Р5^О [М+Н]+: 459,1239; найдено: 459,1243.
Пример 25.
Ν-[3-(1 -Этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил] -2,5-дифторбензолсульфонамид (соединение 51) [фС, Х=СН; Кь К2, К4, К5=Н; К3, Кб=Р; т=2; К7=2,5-дифторфенил]
Способ А.
Стадия 1.
Дибензил[3 -(1 -этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил]амин.
Дибензил[2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амин (полученный, как описано в примере 22) (4 г, 8,84 ммоль) суспендировали в ДХМ (44 мл) и добавляли 32% №1ОН (44 мл), затем бромид тетрабутиламмония (400 мг, 1,24 ммоль, 0,14 экв.). Затем добавляли неразбавленный этилйодид (1,07 мл, 13,27 ммоль, 1,5 экв.) и двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По данным анализа ВЭЖХ при 254 нм соотношение региоизомеров составляло 55:45 с преобладанием наиболее полярного №-замещенного пиразола. Затем реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и ДХМ (50 мл) и два слоя разделяли. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2х50 мл) и объединенные органические слои промывали водой (2х50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над №28О4 и упаривали досуха. Два региоизомера разделяли флэш-хроматографией на силикагеле (нгексан/этилацетат 1:1) и получали требуемый Ю-этилпиразол в виде белого твердого вещества, выход
52%.
ВЭЖХ (254 нм): К£: 7,38 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,47 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,20-7,33 (м, 10Н), 7,03-7,10 (м, 3Н), 6,89-6,97 (м, 1Н), 4,18-4,30 (м, 6Н), 1,47 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С30Н26Р^4 [М+Н]+: 481,2199; найдено: 481,2197.
Способ С.
Стадия Ь.
3-(1-Этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфениламин.
Дибензил[3-(1-этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]амин (2,35 г, 4,89 ммоль) растворяли в метаноле (140 мл). Добавляли 20% гидроксид палладия-на-угле (500 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв.дюйм, 0,35 МПа) в течение 7 ч. Дополнительно добавляли катализатор (500 мг) и гидрирование продолжали еще в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ/метанол 95:5), получая 1,16 г требуемого продукта в виде бесцветной пены (выход 79%).
ВЭЖХ (254 нм): К£: 4,56 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,46 (с, 1Н), 8,39-8,43 (м, 2Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 6,81-6,93 (м, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,23 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С16Н14Р^4 [М+Н]+: 301,1260; найдено: 301,1251.
Стадия Ь.
Ν-[3-(1 -Этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил] -2,5-дифторбензолсульфонамид.
3-(1-Этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфениламин (1,146 г, 3,816 ммоль) растворяли в безводном пиридине (30 М) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Добавляли
2,5-дифторбензолсульфонилхлорид (0,513 мл, 3,816 ммоль, 1 экв.) и смесь оставляли перемешиваться при такой же температуре. Было необходимо дополнительное добавление сульфонилхлорида (общее количество 0,650 мл) для того, чтобы завершить реакцию. Реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение ночи и затем давали ей возможность достичь комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором
- 87 019722
NаНСΟз. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт суспендировали в метаноле при 50°С в течение 10 мин и твердое вещество отфильтровывали и промывали этиловым эфиром. После сушки при 40°С в течение 5 ч получали 1,13 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 62%).
ВЭЖХ (254 нм): К 5,68 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 10,68 (ушир.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,50-7,58 (м, 1Н), 7,40-7,49 (м, 3Н), 7,15-7,23 (м, 1Н), 6,96-7,02 (м, 2Н), 4,22 (кв, 1=7,2 Гц, 4Н), 1,44 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
МСВР (ЕЗД: вычислено для С22Н16Р^4О28 [М+Н]+: 477,1003; найдено: 477,0997.
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения. №[3-(1-Этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2-фторбензолсульфонамид (соединение 57) [(^С, Х=СН; К1, К2, К4, К5=Н; К3, К6=Р; т=2; К7=2-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К 5,53 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 10,49 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,37-8,40 (м, 2Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 7,42 (тд, 1=6,0, 8,9 Гц, 1Н), 7,28-7,38 (м, 2Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 4,14-4,27 (м, 2Н), 1,44 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
МСВР (ЕЗД: вычислено для С22Н18Р3^О28 [М+Н]+: 459,1097; найдено: 459,1091.
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
Ν-[3-(1 -Этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил] -3 -фторбензолсульфонамид (соединение 58) [(^С, Х=СН; К1, К2, К4, К5=Н; К3, К6=Р; т=2; К7=3-фторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К4: 5,67 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 10,38 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,35-8,42 (м, 2Н), 7,44-7,62 (м, 4Н), 7,40 (тд, 1=5,9, 8,9 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=1,5, 8,9 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,21 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
МСВР (ЕЗД: вычислено для С22Н18Р3^О28 [М+Н]+: 459,1097; найдено: 459,1100.
Пример 26.
№{2,4-Дифтор-3-[4-(2-метиламинопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5дифторбензолсульфонамид (соединение 53) [(^С, Х=СН; К1, К4, К5=Н; К2=метиламино; К3, Кб=Р; т=2; К7=2,5-дифторфенил]
Способ А.
Стадия е.
1-(3-Дибензиламино-2,6-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-ил)этанон.
К раствору 2-фтор-4-метилпиридина (5,76 мл, 0,056 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С добавляли гексаметилдисилазид натрия (№1НМО8, 2 М в тетрагидрофуране, 36 мл, 0112 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли раствор бензилового эфира 3-дибензиламино-2,6-дифторбензойной кислоты (25 г, 0,056 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и давали возможность нагреться при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 15% этилацетатом в гексане (40,7%).
ВЭЖХ (254 нм): К 7,89.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,19 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,02-7,17 (м, 2Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,25-4,29 (м, 4Н).
МСВР (ЕЗД: вычислено для С-;11.БАО [М+Н]+: 447,1679; найдено: 447,1666.
- 88 019722
Стадия £.
(Е)-1-(3-Дибензиламино-2,6-дифторфенил)-3-диметиламино-2-(2-фторпиридин-4-ил)пропенон.
К 1-(3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-2-(2-фторпиридин-4-ил)этанону (5 г, 0,01 моль) в толуоле (100 мл) добавляли диметоксиметилдиметиламин (6 мл, 0,04 моль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия д1.
Дибензил{2,4-дифтор-3-[4-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}амин.
К (Е)-1-(3 -дибензиламино -2,6 -дифтор фенил)-3 -диметиламино -2-(2-фторпиридин-4 -ил)пропено ну (5,6 г, 0,01 моль) добавляли 1М гидразин в тетрагидрофуране (40 мл, 0,04 моль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ (254 нм): Κ 7,3.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,64 (ушир.с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,85-7,35 (м, 13Н), 4,15-4,32 (м, 4Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С28Н21Е3Щ [М+Н]+: 471,1791; найдено: 447,1795.
Способ Е.
Стадия Ь1.
{4-[3-(3-Дибензиламино-2,6-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}метиламин.
К раствору дибензил-{2,4-дифтор-3-[4-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}амина (400 мг, 0,849 ммоль) в ДМСО (4,24 мл) добавляли 40% раствор метиламина в воде (3,5 мл). Смесь облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 ч и затем вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой три раза промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 и один раз насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ (254 нм): Κ 6,66.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,39 (ушир.с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,16-7,33 (м, 12Н), 6,17-6,30 (м, 3Н), 4,22 (с, 4Н), 2,58 (д, 1=4,4 Гц, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С29Н25Е2^ [М+Н]+: 482,2151; найдено: 482,2149.
Способ С.
Стадия Ь.
{4-[3-(3-Амино-2,6-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}метиламин.
К раствору {4-[3-(3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}метиламина (408 мг, 0,849 ммоль) в толуоле (4,30 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (4,30 мл) и смесь облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5% метанолом в метиленхлориде (60% в расчете на 4 стадии).
ВЭЖХ (254 нм): Κ 3,37.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,31 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 6,79-6,98 (м, 2Н), 6,34-6,36 (м, 1Н), 6,27 (ушир.с, 1Н), 6,21 (ушир.с, 1Н), 5,00 (ушир.с, 2Н), 2,60-2,68 (м, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для ^5Η13Ε2Ν5 [М+Н]+: 302,1212; найдено: 302,1206.
Стадия с.
№{2,4-Дифтор-3-[4-(2-метиламинопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5дифторбензолсульфонамид.
К раствору {4-[3-(3-амино-2,6-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}метиламина (144 мг, 0,48 ммоль) в безводном пиридине (0,2 М) добавляли 2,5-дифторбензолсульфонилхлорид (64 мкл, 0,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Продукт выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5% метанолом в метиленхлориде (58%).
ВЭЖХ (254 нм): Κ 4,73.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,42 (с, 1Н), 10,73 (ушир.с, 1Н), 8,26 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н), 7,10-7,59 (м, 5Н), 6,10-6,40 (м, 3Н), 2,60-2,70 (м, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для ^ιΗ15Ε4Ν5Ο28 [М+Н]+: 478,0956; найдено: 478,0947.
Действуя аналогичным путем, получали следующий аналог этиламинопиридина.
№{3-[4-(2-Этиламинопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-2,5дифторбензолсульфонамид (соединение 54) [Ц)С, Х=СН; Кь Κ4, Κ5=Η; К2=этиламино; Κ3, Κ6=Ε; т=2;
- 89 019722
К7=2,5-дифторфенил]
ВЭЖХ (254 нм): К1: 5,04.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 13,42 (с, 1Н), 10,74 (ушир.с, 1Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,74-7,78 (м, 1Н), 7,10-7,60 (м, 5Н), 6,08-6,40 (м, 3Н), 3,04-3,18 (м, 2Н), 1,00-1,07 (т, 1=7,20 Гц, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С22Н17Е4^О28 [М+Н]+: 492,1112; найдено: 492,11.
Пример 27.
№(4-{3-[3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2ил)пропанамид (соединение 39) [(^ν, К1, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; Α=NΗСΟNΗ; К7=4-трифторметилфенил; К16=этил]
Способ С.
Стадия а.
(2Е)-3 -(Диметиламино)-1 -(3 -нитрофенил)проп-2-ен-1 -он.
г (30 ммоль) 3-нитроацетофенона растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли 5 мл (38 ммоль) диметилацеталя диметилформамида. Смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт растирали в диизопропиловом эфире и собирали фильтрованием, получая 6,5 г указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,97 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 5,91 (д, 1=12,08 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1=8,00 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=11,96 Гц, 1Н), 8,30-8,37 (м, 2Н), 8,61 (т, 1=1,89 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для СПН12Ы2О3 [М+Н]+: 221,0921; найдено: 221,0915.
Стадия Ь.
3- (3-Нитрофенил)-1Н-пиразол.
2,5 г (11 ммоль) (2Е)-3-(диметиламино)-1-(3-нитрофенил)проп-2-ен-1-она растворяли в 25 мл этанола и добавляли 2,3 мл 98% гидрата гидразина (46 ммоль). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 5 ч. Затем растворитель выпаривали и сырой продукт растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Затем остаток растирали в диизопропиловом эфире и собирали фильтрованием, получая 2,1 г указанного в заголовке соединения (98%).
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 6,93 (д, 1=2,32 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1=7,99 Гц, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,18 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 8,61 (т, 1=1,89 Гц, 1Н), 13,12 (ушир.с, 1Н).
МС (Е8Т) (-) 188 т/ζ [М-Н]-; 248 т/ζ [М+АсОН-Н]-.
Стадия с.
4- Йод-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол.
2,1 г (11 ммоль) 3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола растворяли в 25 мл безводного диметилформамида и добавляли 2,63 г (11,7 ммоль) Ν-йодсукцинимида. После 5 ч перемешивания при 70°С основную часть растворителя удаляли в вакууме и добавляли водный раствор тиосульфата натрия и продукт несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая после растирания с диизопропиловым эфиром 2,6 г (74%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,79 (т, 1=7,99 Гц, 1Н), 8,08 (ушир.с, 1Н), 8,21-8,33 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 13,62 (ушир.с, 1Н).
МС (Е8Т) (-) 314 т/ζ [М-Н].
Стадия б.
4-Йод-1 -(4-метоксибензил)-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол.
г (6,3 ммоль) 4-йод-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола растворяли в 20 мл безводного диметилформамида и последовательно добавляли 2,46 г (7,5 ммоль) карбоната цезия и 0,85 мл (6,3 ммоль) п-метоксибензилхлорида. Реакционную смесь нагревали при 70°С с перемешиванием в течение 5 ч. Затем добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. 2,4 г (86%) указанного в заголовке соединения кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир-диизопропиловый эфир.
- 90 019722 1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,73 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,90-6,95 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,76 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,23 (ддд, 1=8,24, 2,38, 0,98 Гц, 1Н), 8,27 (ддд, 1=7,75, 1,65, 1,10 Гц, 1Н), 8,64 (т, 1=1,89 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для СпН’ДНО [М+Н]+: 436,0153; найдено: 436,0166.
Стадия 1.
4-[1-(4-Метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
К раствору 100 мг (0,23 моль) 4-йод-1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола в 16 мл диоксана и 4 мл воды последовательно добавляли 90 мг (0,46 ммоль) 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина, 52 мг (0,046 ммоль) тетракис-палладия и 150 мг (0,46 ммоль) карбоната цезия. Смесь подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 30 мин в герметично закрытом сосуде. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворитель выпаривали досуха. Затем сырой продукт распределяли между дихлорметаном и водой, органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. После очистки флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3) получали 78 мг (88%) указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,74 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,91-6,98 (м, 2Н), 7,24-7,27 (м, 2Н), 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,80 (ддд, 1=7,87, 1,34, 1,16 Гц, 1Н), 8,19-8,21 (м, 1Н), 8,21-8,23 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,48-8,51 (м, 2Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для [М+Н]+: 387,1452; найдено: 387,1452.
Способ Е.
Стадия а.
4-[1-(4-Метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-1-оксид.
100 мг (0,26 ммоль) 4-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли 80 мг (0,52 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляли тем же самым растворителем и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая после кристаллизации из этилацетата 49 мг (47%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,74 (с, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 6,88-6,98 (м, 2Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,83 (ддд, 1=7,93, 1,34, 1,10 Гц, 1Н), 8,10-8,17 (м, 2Н), 8,19-8,24 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^Л [М+Н]+: 403,1401; найдено: 403,1415.
Стадия с.
N-трет-Бутил-4-[1 -(4-метоксибензил)-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
580 мг (1,44 ммоль) 4-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-1-оксида суспендировали в смеси 16 мл трифторметилбензола и 4 мл безводного дихлорметана и добавляли 756 мкл трет-бутиламина. При 0°С добавляли 936 мг (7,2 ммоль) ангидрида п-толуолсульфоновой кислоты. После 6-часового перемешивания в таких же условиях растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток распределяли между дихлорметаном и водой, органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Затем сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3, 19/1), получая 500 мг (75%) указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33 (с, 9Н), 3,74 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 6,27 (дд, 1=5,31, 1,40 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=1,28, 0,67 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,66 (т, 1=7,99 Гц, 1Н), 7,84 (ддд, 1=7,69, 1,46, 1,10 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=5,25, 0,49 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,18 (ддд, 1=8,27, 2,35, 0,98 Гц, 1Н), 8,27 (т, 1=1,83 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для СяН^А [М+Н]+: 458,2187; найдено: 458,2190.
Способ С.
Стадия а.
4-[3 -(3 -Аминофенил)-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил] -М-трет-бутилпиридин-2-амин.
400 мг (0,87 ммоль) N-трет-бутил-4-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амина растворяли в 15 мл диоксана и 4 мл воды и добавляли 227 мг (3,48 ммоль) металлического цинка и 461 (8,7 ммоль) хлорида аммония. Смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органическую фазу сушили и упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3, от 9/1 до 7/3), получая 180 мг (48%) указанного в заголовке соединения.
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^О [М+Н]+: 428,2445; найдено: 428,2452.
Стадия е.
1-(3-{4-[2-(трет-Бутиламино)пиридин-4-ил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-3-[4(трифторметил)фенил]мочевина.
350 мг (0,82 ммоль) 4-[3-(3-аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-третбутилпиридин-2-амина растворяли в 30 мл безводного диметилформамида и к полученному раствору
- 91 019722 добавляли 110 мкл (0,82 ммоль) п-трифторметилфенилизоцианата. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем вливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (дихлорметан-ацетон, 9/1), получая 302 мг (60%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33 (с, 9Н), 3,75 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 6,02 (с, 1Н), 6,26 (дд, 1=5,30, 1,40 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=0,61 Гц, 1Н), 6,88-6,97 (м, 2Н), 7,00 (ддд, 1=7,86, 1,28, 1,10 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,87 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,55 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,58-7,69 (м, 4Н), 7,84 (д, 1=5,24 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н).
МСВР (ЕЗ!): вычислено для С^Н^Р^Ы^ [М+Н]+: 615,2690; найдено: 615,2687.
Способ К. Стадия ά.
-{ 3-[4-(2-Аминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина.
100 мг (0,16 ммоль) 1-(3-{4-[2-(трет-бутиламино)пиридин-4-ил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3ил}фенил)-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевины растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Затем смесь вливали в ледяную воду, нейтрализовали водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан-метанол, от 1 до 10%), получая 63 мг (90%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (смесь таутомеров) δ м.д. 5,83 (ушир.с, 2Н), 6,38 (дд, 1=5,30, 1,40 Гц, 1Н), 6,41 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=7,19 Гц, 1Н), 7,29-8,02 (много ушир. сигналов, 4Н), 7,60-7,68 (м, 4Н), 7,80 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 8,80-8,98 (м, 1Н), 9,10 (ушир.с, 1Н), 13,28 и 13,15 (2 ушир.с, 1Н).
МСВР (ЕЗЦ вычислено для С^Н^Р^О [М+Н]+: 439,1489; найдено: 439,1490.
Стадия е.
N-(4-{3-[3-({[4-(Трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2ил)пропанамид.
мг (0,08 ммоль) 1-{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-[4(трифторметил)фенил]мочевины растворяли в 2 мл безводного тетрагидрофурана и последовательно добавляли 27 мкл (0,16 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 14 мкл пропионилхлорида (0,16 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем вливали в водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Без дополнительной очистки сырой продукт снова растворяли в 10 мл метанола и добавляли 5 мл триэтиламина. Спустя 7 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в вакууме, остаток распределяли между дихлорметаном и водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. После растирания в диэтиловом эфире 30 мг (77%) указанного в заголовке соединения собирали фильтрованием.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (смесь таутомеров): δ 1,03 (т, 1=7,6, 3Н), 2,31-2,41 (кв, 1=7,6, 2Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 7,00-7,09 (м, 1Н), 7,23-7,56 (3м, 3Н), 7,59-7,67 (м, 4Н), 8,09-8,18 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,73-8,91 (м, 1Н), 8,97-9,11 (м, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 13,38 и 13,25 (2 ушир.с, 1Н).
МСВР (ЕЗЦ вычислено для С^Н^Р^^ [М+Н]+: 495,1751; найдено: 495,1746.
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
2-Метил-М-(4-{3-[3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1Н-пиразол-4ил}пиридин-2-ил)пропанамид (соединение 40) [(^ν, К1, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; А=NНСΟNН; К7=4-трифторметилфенил; К16=изопропил]
Ν-ΜΗ 1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 1,03-1,08 (м, 6Н), 2,67-2,79 (м, 1Н), 6,83-6,89 (м, 1Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 7,20-7,57 (м, 3Н), 7,58-7,67 (м, 4Н), 7,81 (ушир.с, 1Н), 8,10-8,21 (м, 3Н), 8,80 (ушир.с, 1Н), 9,04 (ушир.с, 1Н), 10,33 (с, 1Н).
МСВР (ЕЗД: вычислено для С^Н^Р^И^ [М+Н]+: 509,1908; найдено: 509,1896.
Пример 28.
4-Гидрокси-М-(4-{3-[3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1Н-пиразол-4ил}пиридин-2-ил)бутанамид (соединение 43) [(^ν, К1, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; А=NНСΟNН; К7=4-трифторметилфенил; К16=3-гидроксипропил] ср.
он
- 92 019722
Способ К.
Стадия е.
мг (0,068 ммоль) 1-{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-[4(трифторметил)фенил]мочевины растворяли в 2 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли 15 мкл (0,34 ммоль) γ-бутиролактона. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор 680 мкл (0,68 ммоль) 1 М натриевой соли гексаметилдисилазана в ТГФ в 2 мл того же растворителя. Смесь выдерживали при 0°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали. Наконец, сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ в условиях обращенной фазы (основной элюент), получая 20 мг (59%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6) (смесь таутомеров): δ 13,39-13,25 (2 ушир.с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 9,05 (м, 1Н), 8,81 (м, 1Н), 8,13-8,18 (м, 2Н), 8,13 и 7,82 (2 ушир.с, 1Н), 7,58-7,68 (м, 4Н), 7,22-7,56 (3м, 3Н), 7,04 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 4,45 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 2,39 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 1,69 (тт, 1=6,59, 6,59 Гц, 2Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С^Н^Р^Ы^ [М+Н]+: 525,1857; найдено: 525,1856.
Пример 29.
1-(3-{4-[2-(Метиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-3-[4(трифторметил)фенил]мочевина [(^Е, Х=СН; Вь В3, В4, В5, В6=Н; т=0; В2=метиламино-; Υ=! В7=4-трифторметилфенил]
Способ С.
Стадия к.
2-Фтор-4-[1 -(4-метоксибензил)-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин.
г (2,3 ммоль) 4-йод-1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола (полученного как описано в примере 27) растворяли в смеси 20 мл диоксана и 5 мл воды в атмосфере азота. Добавляли 750 мг (2,3 ммоль) карбоната цезия, 350 мг (0,3 ммоль) тетракис-палладия и 486 мг (3,45 ммоль) 2-фторпиридилбороновой кислоты и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. 680 мг (73%) указанного в заголовке соединения кристаллизовали из диэтилового эфира.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 3,74 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,91-6,99 (м, 2Н), 7,16-7,18 (м, 1Н), 7,347,39 (м, 2Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,79, 7,81 Гц, 1Н), 7,78-7,83 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,20-8,28 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для [М+Н]+: 405,1358; найдено: 405,1369.
Способ Е.
Стадия с1.
4-[1 -(4-Метоксибензил)-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил] -И-метилпиридин-2-амин.
500 мг (1,24 ммоль) 2-фтор-4-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина растворяли в смеси 6 мл 40% метиламина в воде и 12 мл диоксана и смесь подвергали микроволновому облучению при 130°С в течение 2 ч в герметично закрытом сосуде. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток собирали в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Наконец, сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3, 9/1), получая 300 мг (58%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 2,70 (д, 1=4,88 Гц, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 6,29-6,31 (м, 1Н),
6.34 (дд, 1=5,25, 1,46 Гц, 1Н), 6,40 (кв, 1=4,60 Гц, 1Н), 6,85-6,97 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,65 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,83 (дт, 1=1,2, 8,1 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,16-8,21 (м, 1Н), 8,27 (т, 1=1,89 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для [М+Н]+: 416,1717; найдено: 416,1720.
Действуя аналогичным путем, получали следующие промежуточные продукты.
N-Этил-4-[1 -(4-метоксибензил)-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 1,07 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 3,13-3,23 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 6,29-6,35 (м, 2Н), 6,44 (ушир.с, 1Н), 6,90-6,98 (м, 2Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,64 (т, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,84 (дт, 1=7,90, 1,24 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,17-8,21 (м, 1Н), 8,26 (т, 1=1,89 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для СЩ^О;, [М+Н]+: 430,1874; найдено: 430,1877.
N'-{4-[1-(4-Метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Η-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-N,N-диметилэтан1,2-диамин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 2,23 (ушир.с, 6Н), 2,45 (ушир.с, 2Н), 3,31 (ушир.с, 2Н), 3,74 (с, 3Н),
5.34 (с, 2Н), 6,32-6,38 (м, 3Н), 6,89-6,96 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,62-7,68 (м, 1Н), 7,84 (дт, 1=7,96,
- 93 019722
1,21 Гц, 1Н), 7,90 (м, 1=5,86 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,19 (ддд, 1=8,21, 2,35, 1,04 Гц, 1Н), 8,25 (т, 1=1,89 Гц, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С26Н2!МО3 [М+Н]+: 473,2296; найдено: 473,2304.
4-[1-(4-Метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]-И-(2-метоксиэтил)пиридин-2-амин.
МСВР (Е8Ц: вычислено для С-,11;,\,О4 [М+Н]+: 460,1980; найдено: 460,1964.
Способ С.
Стадия а.
4-[3 -(3 -Аминофенил)-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил] -Ы-метилпиридин-2-амин.
300 мг (0,72 ммоль) 4-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-метилпиридин-2амина растворяли в смеси 20 мл диоксана и 4 мл воды и добавляли 381 мг (7,2 ммоль) хлорида аммония и 190 мг (2,9 ммоль) металлического цинка. Реакционную смесь выдерживали при 100°С с перемешиванием в течение 6 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой, сушили над сульфатом натрия и снова упаривали, получая после растирания в диэтиловом эфире 260 мг (93%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 2,68 (д, 1=4,76 Гц, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 5,04 (ушир.с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,24-6,31 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,33 (дд, 1=5,37, 1,46 Гц, 1Н), 6,44-6,53 (м, 2Н), 6,70 (т, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,906,94 (м, 2Н), 6,94-6,98 (м, 1Н), 7,27-7,32 (м, 2Н), 7,83 (дд, 1=5,31, 0,43 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С;;11;;\,О [М+Н]+: 386,1986; найдено: 386,1991.
Действуя аналогичным путем, получали следующие промежуточные продукты.
4-[3 -(3 -Аминофенил)-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил] -Ы-метилпиридин-2-амин.
Выход 77%.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 1,03-1,10 (м, 3Н), 3,09-3,21 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 5,04 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,27 (т, 1=5,43 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,47 (дт, 1=8,88, 1,30 Гц, 1Н), 6,49-6,52 (м, 1Н), 6,70 (т, 1=1,89 Гц, 1Н), 6,90-7,00 (м, 3Н), 7,24-7,35 (м, 2Н), 7,82 (дд, 1=5,13, 0,73 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С7117,\,О [М+Н]+: 400,2132; найдено: 400,2141. №-{4-[3-(3-Аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-Н,№диметилэтан1,2-диамин.
Выход 74%.
МСВР (Е8Ц: вычислено для С26Н30ЩЭ [М+Н]+: 443,2554; найдено: 443,2555.
4-[3-(3-Аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-Н-(2-метоксиэтил)пиридин-2-амин.
Выход 54%.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 3,15-3,21 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,37-3,42 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 5,04 (ушир.с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,32 (дд, 1=5,37, 1,22 Гц, 1Н), 6,34-6,41 (м, 2Н), 6,47 (дт, 1=7,60, 1,14 Гц, 1Н), 6,50 (ддд, 1=7,96, 2,23, 0,92 Гц, 1Н), 6,70 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,90-6,99 (м, 3Н), 7,28-7,32 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С25Н27^О2 [М+Н]+: 430,2238; найдено: 430,2242.
Способ С.
Стадия е.
1-(3-{1-(4-Метоксибензил)-4-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-3-[4(трифторметил)фенил]мочевина.
250 мг (0,65 ммоль) 4-[3-(3-аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-метилпиридин-
2-амина растворяли в 10 мл безводного диметилформамида и добавляли 92 мкл п-трифторметилфенилизоцианата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, вливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3; от 9/1 до 8/2), получая 234 мг (63%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 2,69 (д, 1=4,88 Гц, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,29-
6,35 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,00 (дт, 1=7,75, 1,25 Гц, 1Н), 7,26 (м, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,47-7,55 (м, 2Н), 7,58-7,69 (м, 4Н), 7,87 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С31Н28Е3ЩЭ2 [М+Н]+: 573,2221; найдено: 573,2216.
Действуя аналогичным путем, получали следующие промежуточные соединения мочевины.
1-(3-{4-[2-(Этиламино)пиридин-4-ил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-3-[4(трифторметил)фенил]мочевина.
Выход 58%.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 1,06 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 3,09-3,21 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 6,28-6,35 (м, 3Н), 6,91-6,96 (м, 2Н), 6,97-7,03 (м, 1Н), 7,26 (т, 1=7,87 Гц, 1Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,48-7,54 (м, 2Н), 7,58-7,68 (м, 4Н), 7,82-7,87 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С32Н30Е3^О2 [М+Н]+: 587,2377; найдено: 587,2374.
- 94 019722
1-{3-[4-(2-{ [2-(Диметиламино)этил]амино}пиридин-4-ил)-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3 ил]фенил}-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина.
Выход 50%.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 2,1б-2,23 (м, бН), 2,41-2,53 (м, 2Н), 3,21-3,37 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), б,27 (ушир.с, 1Н), б,35 (дд, 1=5,31, 1,28 Гц, 1Н), б,37 (с, 1Н), б,91-б,9б (м, 2Н), б,9б-7,01 (м, 1Н), 7,2б (т, 1=7,87 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,б7 Гц, 2Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,58-7,б7 (м, 4Н), 7,8б (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,0б (с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С34Н34Е3Ы7О2 [М+Н]+: б30,2799; найдено: б30,2822.
Способ М.
Стадия а.
1-(3-{4-[2-(Метиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-3-[4(трифторметил)фенил]мочевина.
200 мг (0,35 ммоль) 1-(3-{1-(4-метоксибензил)-4-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3ил}фенил)-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевины растворяли в 10 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивали при 70°С в течение б ч. Затем растворитель выпаривали и остаток собирали в дихлорметане и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и снова упаривали, получая после растирания в диэтиловом эфире 100 мг (б3%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб) (смесь таутомеров): δ 13,13 и 13,2б (2с, 1Н), 9,03 (м, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 7,77 и 8,04 (2 ушир.с, 1Н), 7,8б (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,б1-7,бб (м, 4Н), 7,43-7,58 (3м, 3Н), 7,28 (м, 1Н), б,21б,42 (м, 3Н), 2,б8 (д, 1=4,88 Гц, 3Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С23Н20Е;ЦбО [М+Н]+ 453,1б45; найдено: 453,1б38.
Действуя аналогичным путем, получали следующие соединения.
1-(3-{4-[2-(Этиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-3-[4(трифторметил)фенил]мочевина [(ЦЕ, X=СΗ; К1, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К2=этиламино; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб): δ 1,0б (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 3,15 (дкв, 1=7,08, 12,б9 Гц, 2Н), б,30 (т, 1=4,б4 Гц, 1Н), б,33-б,38 (м, 2Н), 7,03-7,08 (м, 1Н), 7,25-7,42 (м, 1Н), 7,44-7,59 (2м, 2Н), 7,5б-7,б9 (м, 4Н), 7,83-7,88 (м, 1Н), 7,75 и 8,03 (2 ушир.с, 1Н), 8,91 и 8,82 (2 ушир.с, 1Н), 9,11 и 9,05 (2 ушир.с, 1Н), 13,13 и 13,2б (2 ушир.с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для СгЩгЛ^О [М+Н]+: 4б7,1802; найдено: 4б7,1808.
1-{3-[4-(2-{ [2-(Диметиламино)этил]амино}пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3-[4(трифторметил)фенил]мочевина [(ЦЕ, X=СΗ; Кь К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К2=(2-диметиламино)этиламино; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-йб) (выбранные сигналы) (смесь таутомеров): δ 2,12 (с, бН), 2,34 (т, 1=б,71 Гц, 2Н), 3,22 (кв, 1=б,23 Гц, 2Н), б,1б (т, 1=5,37 Гц, 1Н), б,37 (дд, 1=5,25, 1,22 Гц, 1Н), б,39-б,45 (ушир.с, 1Н), 7,04 (д, 1=7,б3 Гц, 1Н), 7,59-7,б7 (м, 4Н), 7,8б (д, 1=5,19 Гц, 1Н), 13,25 и 13,12 (2 ушир.с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С2бН2бЕ3^О [М+Н]+: 510,2224; найдено: 510,222б.
Пример 30.
2,5-Дифтор-Н-(3-{4-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)бензолсульфонамид [(ЦС, X=СΗ; К1, К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; К2=метиламино-; К7=2,5-дифторфенил]
Способ С.
Стадия с.
2,5-Дифтор-Н-(3-{1-(4-метоксибензил)-4-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3ил}фенил)бензолсульфонамид.
250 мг (0,б5 ммоль) 4-[3-(3-аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-метилпиридин2-амина (полученного как описано в примере 29) растворяли в 10 мл безводного пиридина и добавляли
- 95 019722 мкл 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем вливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Затем остаток растирали в диэтиловом эфире, получая 300 мг указанного в заголовке соединения (82%).
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 2,66 (д, 1=4,88 Гц, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 5,27 (с, 2Н), 6,19 (дд, 1=5,25, 1,34 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,30 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 6,90-6,97 (м, 2Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,44-7,60 (м, 3Н), 7,81 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 10,78 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С29Η25р2N5Ο38 [М+Н]+: 562,1719; найдено: 562,1727.
Действуя аналогичным путем, также получали следующий промежуточный сульфонамид.
2,5-Дифтор-N-{3-[1-(4-метоксибензил)-4-{2-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3ил]фенил}бензолсульфонамид.
Выход 86%.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 3,23 (с, 3Н), 3,27-3,42 (м, 4Н), 3,74 (с, 3Н), 5,27 (с, 2Н), 6,16 (дд, 1=5,31, 1,40 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,34-6,40 (м, 1Н), 6,91-6,95 (м, 2Н), 7,02-7,10 (м, 2Н), 7,19-7,24 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,45-7,58 (м, 3Н), 7,79 (д, 1=5,49 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С3!Η29Ρ2N5Ο48 [М+Н]+: 606,1981; найдено: 606,1988.
Способ М.
Стадия а.
2.5- Дифтор-N-(3-{4-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)бензолсульфонамид.
300 мг (0,53 ммоль) 2,5-дифтор-N-(3-{1-(4-метоксибензил)-4-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-1Нпиразол-3-ил}фенил)бензолсульфонамида растворяли в 10 мл трифторуксусной кислоты и смесь нагревали при 70°С с перемешиванием в течение 4 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Наконец, сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3С0СН3; от 9/1 до 8/2), получая 47 мг (20%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (смесь таутомеров): δ 13,14 и 13,25 (2 ушир.с, 1Н), 10,78 (ушир.с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,44-7,60 (м, 3Н), 7,05-7,39 (несколько м, 4Н), 6,26-6,30 (м, 3Н), 2,66 (д, 1=4,88 Гц, 3Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С21Η17р2N5Ο28 [М+Н]+: 442,1144; найдено: 442,1156.
Действуя аналогичным путем, также получали следующий сульфонамид.
2.5- Дифтор-N-[3-(4-{2-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-4-ил}-1Н-пиразол-3ил)фенил]бензолсульфонамид [Д)С, Х=СН; К!, К3, К4, К5, К6=Н; т=0; К2=(2-метокси)этиламино; К7=2,5-дифторфенил]
Выход 33%.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6) (выбранные сигналы): δ 13,14 и 13,25 (2с, 1Н), 10,78 (ушир.с, 1Н), 7,08,0 (несколько м, 8Н), 3,33 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для [М+Н]+: 486,1406; найдено: 486,1396.
Пример 31.
1-{3-[4-(2-Аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина (соединение 31) [(Ι)Ε, Х=И; К1, К3, К4, К5, К=Н; т=0; К2=ИН2; У=Н; К7=4-трифторметилфенил]
Способ С.
Стадия ΐ.
-(3 -Нитрофенил)-4-[(триметилсилил)этинил] -1Н-пиразол.
415 мг (1,32 ммоль) 4-йод-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола (полученного как описано в примере 27) растворяли в 15 мл безводного тетрагидрофурана и последовательно в атмосфере азота добавляли 494 мкл (3,42 ммоль) триэтиламина, 80 мг (0,106 ммоль) палладий(П)-бис-(трифенилфосфин)дихлорида, 26 мг (0,166 ммоль) йодида меди и 406 мкл (2,9 ммоль) триметилсилилацетилена. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток снова растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органическую фазу сушили над
- 96 019722 сульфатом натрия и упаривали, получая после растирания в диизопропиловом эфире 300 мг (80%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия _).
4-Этинил-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол.
300 мг (1,05 ммоль) 3-(3-нитрофенил)-4-[(триметилсилил)этинил]-1Н-пиразола суспендировали в 60 мл метанола и добавляли 120 мг (2,1 ммоль) фторида калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После указанного периода времени растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток собирали в дихлорметане и промывали водой. Затем органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Наконец, сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3, 9/1), получая 150 мг (67%) указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 4,37 (с, 1Н), 7,78 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 8,26-8,29 (м, 1Н), 8,47 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 13,50 (ушир.с, 1Н).
МС (Е8Ц (-) 212 т/ζ [М-Н].
Стадия 1.
1-[3-(3-Нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]этанон.
К раствору 350 мг (1,6 ммоль) 4-этинил-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола в смеси 50 мл диоксана и 0,5 мл (28 ммоль) воды добавляли 0,5 мл (6,5 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 100°С с перемешиванием в течение 2 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая после растирания в диэтиловом эфире 251 мг (68%) указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 2,47 (с, 3Н), 7,70 (т, 1=7,93 Гц, 1Н), 8,22 (т, 1=7,14 Гц, 2Н), 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 13,67 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для СцИДО [М+Н]+: 232,0717; найдено: 232,0719.
Защита пиразола.
1-[1-(4-Метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]этанон.
320 мг (1,39 ммоль) 1-[3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]этанона растворяли в 15 мл безводного диметилформамида и добавляли 540 мг (1,66 ммоль) карбоната цезия и 189 мкл (1,39 ммоль) п-метоксибензилхлорида. Реакционную смесь выдерживали при 70°С с перемешиванием в течение 8 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток собирали в дихлорметане и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Наконец, сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (циклогексан-этилацетат; от 4/1 до 3/2), получая 470 мг (97%) указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 2,44 (с, 3Н), 3,74 (ушир.с, 3Н), 5,34-5,37 (м, 2Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,69 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,14-8,19 (м, 1Н), 8,23 (ддд, 1=8,21, 2,41, 1,10 Гц, 1Н), 8,58-8,60 (м, 1Н), 8,80 (с, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С’9Н’7№О4 [М+Н]+: 352,1292; найдено: 352,1308.
Способ С.
Стадия т.
(2Е)-3 -(Диметиламино)-1-[1 -(4-метоксибензил)-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]проп-2-ен-1-он.
460 мг (1,3 ммоль) 1-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]этанона растворяли в 25 мл безводного тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляли 15 мл ди-трет-бутилацеталя диметилформамида (62 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С с перемешиванием в течение 6 ч. Затем растворитель выпаривали в вакууме и остаток разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Наконец, органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая 500 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 2,65-3,12 (м, 6Н), 3,73 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 5,47 (д, 1=12,33 Гц, 1Н), 6,89-6,97 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=12,45 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,15-8,23 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,67-8,71 (м, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С22Н22Ы4О4 [М+Н]+: 407,1714; найдено: 407,1724.
Стадия п.
4-[1-(4-Метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
450 мг (1,1 ммоль) (2Е)-3-(диметиламино)-1-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4ил]проп-2-ен-1-она растворяли в 10 мл безводного диметилформамида и добавляли 1,2 г (6,66 ммоль) карбоната гуанидина и 910 мг (6,66 ммоль) карбоната калия. После 16 ч при 120°С растворитель удаляли в вакууме и остаток собирали дихлорметаном и промывали водой. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали. Наконец, сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3, 9/1), получая 300 мг (68%) указанного в заголовке соединения.
’Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 3,74 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,42 (с, 2Н), 6,52 (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,68 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,07 (ддд, 1=7,81, 1,59, 1,10 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 8,21 (ддд, 1=8,24, 2,38, 0,98 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,49 (т, 1=1,89 Гц, 1Н).
- 97 019722
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С21Н18ЩО3 [М+Н]+: 403,1513; найдено: 403,1509.
Способ С.
Стадия а.
4-[3-(3-Аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
1,6 г (3,98 ммоль) 4-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амина растворяли в смеси 100 мл диоксана и 30 мл воды и последовательно добавляли 2,12 г (40 ммоль) хлорида аммония и 1,05 г (16 ммоль) металлического цинка. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Затем суспензию фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали. Остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и снова упаривали, получая 1 г (67%) указанного в заголовке соединения.
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для СщН^О [М+Н]+: 373,1772; найдено: 373,1771.
Стадия е.
1-{3-[4-(2-Аминопиримидин-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-[4(трифторметил)фенил]мочевина.
г (2,7 ммоль) 4-[3-(3-аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амина растворяли в 290 мл безводного диметилформамида и добавляли 386 мкл п-трифторметилфенилизоцианата. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Затем органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3; от 9/1 до 8/2), получая 800 мг (53%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 3,74 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,31 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 6,42-6,47 (м, 2Н), 6,93-6,96 (м, 2Н), 7,10 (дт, 1=7,69, 0,92 Гц, 1Н), 7,32-7,36 (м, 2Н), 7,60-7,68 (м, 4Н), 8,04 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С29Н24Е3М7О2 [М+Н]+: 560,2017; найдено: 560,2004.
Способ М.
Стадия а.
1-{3-[4-(2-Аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина.
800 мг (1,4 ммоль) 1-{3-[4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-
3-[4-(трифторметил)фенил]мочевины растворяли в 20 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток собирали дихлорметаном и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали. Наконец, продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3ОН; от 99/1 до 95/5), получая 450 мг (73%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 6,39 (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 6,45 (ушир.с, 2Н), 7,15 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,27-7,70 (несколько м, 7Н), 7,96 и 8,18 (2с, 1Н, таутомеры), 8,05 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,90 (2с, 1Н, таутомеры), 9,10 (2с, 1Н, таутомеры), 13,23 и 13,33 (2с, 1Н таутомеры).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для СщНкЕ^О [М+Н]+: 440,1441; найдено: 440,1436.
Пример 32.
N-(4-{3-[3-({[4-(Трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2ил)ацетамид (соединение 32) [φΖ, Кь К3, К4, К5, Кб=Н; т=0; А=NΗСΟNΗ; К7=4-трифторметилфенил; К!6=метил]
Способ Ь.
Стадия б.
144 мг (0,33 ммоль) 1-{3-[4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-3-[4(трифторметил)фенил]мочевины растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и последовательно добавляли 226 мкл (1,32 ммоль) N,N-диизопропил-N-этиламина и 94 мкл ацетилхлорида. Через 8 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в вакууме и остаток собирали дихлорметаном и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия. Остаток снова растворяли в 10 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (СН2С12-этанол, 9/1), получая 79 мг (50%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 2,13 (с, 3Н), 6,95 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,60-7,67 (м, 7Н), 8,21 (2с, 1Н, таутомеры), 8,44 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,91 (2с, 1Н, таутомеры), 9,10 (2с, 1Н, таутомеры), 10,26 (с, 1Н), 13,39-13,40 (2с, 1Н, таутомеры).
МСВР (ЕЗЦ: вычислено для С^^^Ог [М+Н]+: 482,1547; найдено: 482,1540.
- 98 019722
Пример 33.
№{3-[4-(2-Аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамид (соединение 34) [(^А, Х=К; В3, В4, В5, В6=Н; В2=ИН2; А=-Ин8о2-; В7=2,5-дифторфенил]
р
Способ С.
Стадия с.
№{3-[4-(2-Аминопиримидин-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5дифторбензолсульфонамид.
175 мг (0,47 ммоль) 4-[3-(3-аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амина растворяли в 10 мл безводного пиридина и при перемешивании добавляли 63 мкл
2,5-дифторбензолсульфонилхлорида. Раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь вливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3; от 9/1 до 8/2), получая 80 мг (31%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 3,74 (с, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 6,12 (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 6,45 (с, 2Н), 6,906,97 (м, 2Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,24-7,35 (м, 4Н), 7,47-7,60 (м, 3Н), 7,97 (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н),
10,79 (с, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С27Н22Е2^О38 [М+Н]+: 549,1515; найдено: 549,1520.
Способ М.
Стадия а.
№{3-[4-(2-Аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамид.
мг (0,14 ммоль) №{3-[4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамида растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты и полученный раствор нагревали при 70°С с перемешиванием в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток собирали дихлорметаном и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая после растирания в диэтиловом эфире 10 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 6,19 (ушир.с, 1Н), 6,43 (ушир.с, 2Н), 7,10-8,18 (несколько м, 9Н),
10,79 и 10,92 (2с, 1Н, таутомеры), 13,24 и 13,30 (2с, 1Н, таутомеры).
МСВР (Е8Г): вычислено для С^Н^Е^О^ [М+Н]+: 429,0940; найдено: 429,0945.
Пример 34.
№(3-{4-[2-(Этиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-2,5-дифторбензолсульфонамид (соединение 55) [(^А, Х=К; В3, В4, В5, В6=Н; В2=этиламино; А=-ИН8О2-; В7=2,5-дифторфенил]
р
Способ С.
Стадия о.
1-(4-Метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол.
г (2,3 ммоль) 4-йод-1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразола (полученного как описано в примере 27) растворяли в 20 мл безводного толуола и последовательно добавляли 3,18 мл
4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (23 ммоль), 20 мг (0,08 ммоль) комплекса хлорида палладия(П) с диацетонитрилом, 80 мг (0,005 ммоль) 8-Рйок (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил) и 774 мкл (5,7 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в герметично закрытом сосуде при 90°С в течение 30 мин. Затем смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток собирали дихлорметаном и промывали водой и органический слой сушили над сульфатом натрия и снова упаривали. Наконец, сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3 1%), получая 800 мг (80%) указанного в заголовке соединения, кристаллизованного из диэтилового эфира.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 1,28 (с, 12Н), 3,73 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 6,75-7,05 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 2Н), 7,67 (т, 1=7,99 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,17 (ддд, 1=8,24, 2,38, 0,98 Гц, 1Н), 8,25-8,37 (м, 1Н), 8,91 (т,
- 99 019722
1=1,95 Гц, 1Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С;;1 Р.ВЮО, [М+Н]+: 435,2075; найдено: 435,2066.
Стадия р.
4-[1-(4-Метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-(метилсульфанил)пиримидин.
2,6 г (6 ммоль) 1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола растворяли в смеси 520 мл диоксана и 130 мл воды в атмосфере азота. К полученному раствору при перемешивании последовательно добавляли 709 мкл (6 ммоль) 2-метилтио-4хлорпиримидина, 3,9 г (12 ммоль) карбоната цезия и 650 мг (0,6 ммоль) тетракис-паллалия. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 6 ч, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой, органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Наконец, сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (циклогексан-этилацетат; от 9/1 до 4/1), получая 2,3 г (88%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 2,16 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 6,87-6,96 (м, 2Н), 7,18 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,66 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,94 (дт, 1=7,99, 1,13 Гц, 1Н), 8,21 (ддд, 1=8,24, 2,38, 1,10 Гц, 1Н), 8,31 (т, 1=1,83 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С22Н19^О38 [М+Н]+: 434,1282; найдено: 434,1278.
Способ Р.
Стадия а.
4-[1 -(4-Метоксибензил)-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил] -2-(метилсульфонил)пиримидин.
2,3 г (5 ммоль) 4-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2(метилсульфанил)пиримидина растворяли в 50 мл безводного дихлорметана и к полученному раствору добавляли 2,24 г (10 ммоль) 77% м-хлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 4 ч с перемешиванием, затем разбавляли таким же растворителем и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в диизопропиловом эфире и собирали фильтрованием, получая 2,2 г (95%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 3,05 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 6,86-7,03 (м, 2Н), 7,24-7,44 (м, 2Н), 7,66 (т, 1=8,00 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,89-8,06 (м, 1Н), 8,23 (ддд, 1=8,24, 2,38, 1,10 Гц, 1Н), 8,31 (т, 1=1,95 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,87 (д, 1=5,37 Гц, 1Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С22Н19^О58 [М+Н]+: 466,1180; найдено: 466,1168.
Способ Р.
Стадия Ь.
№Этил-4-[1 -(4-метоксибензил)-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
450 мг (0,97 ммоль) 4-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2(метилсульфонил)пиримидина растворяли в смеси 10 мл диоксана и 5 мл 70% этиламина в воде. Полученный раствор подвергали микроволновому облучению в герметично закрытом сосуде при 140°С в течение 45 мин. Затем растворитель удаляли и остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. 391 мг (94%) указанного в заголовке соединения получали растиранием в диэтиловом эфире.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 0,77-1,05 (м, 3Н), 2,83-3,18 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 6,60 (ушир.с, 1Н), 6,86 (д, 1=8,67 Гц, 1Н), 6,91-6,98 (м, 2Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,67 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=5,00 Гц, 1Н), 8,21 (ддд, 1=8,21, 2,41, 0,98 Гц, 1Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 8,46 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С23Н22^О3 [М+Н]+: 431,1826; найдено: 431,1811.
Действуя аналогичным путем, получали следующий промежуточный продукт.
4-[1 -(4-Метоксибензил)-3 -(3 -нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил] -Ы-( 1 -метилпиперидин-4ил)пиримидин-2-амин (микроволновое облучение осуществляли при 130°С в течение 1 ч. Выход: 81%).
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 1,19-1,95 (несколько м, 4Н), 2,05-2,82 (несколько м, 7Н), 3,21-3,69 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 5,35 (с, 2Н), 6,65 (ушир.с, 1Н), 6,86 (д, 1=8,67 Гц, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,68 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,99 (ушир.с, 1Н), 8,19 (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 8,22 (ддд, 1=8,18, 2,26, 1,04 Гц, 1Н), 8,33 (ушир.с, 1Н), 8,45 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С27Н29^О3 [М+Н]+: 500,2405; найдено: 500,2387.
Способ б.
Стадия а.
4-[3 -(3 -Аминофенил)-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил] -Ы-этилпиримидин-2-амин.
391 мг (0,91 ммоль) №этил-4-[1-(4-метоксибензил)-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-
2-амина растворяли в смеси 20 мл диоксана и 4 мл воды. Затем к полученному раствору добавляли 239 мг (3,64 ммоль) металлического цинка и 485 мг (9,1 ммоль) хлорида аммония. Реакцию осуществляли при 100°С с перемешиванием в течение 5 ч. Затем суспензию фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором гидрокар- 100 019722 боната натрия и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3; от 9/1 до 7/3), получая 340 мг (93%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 1,08 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 3,20-3,29 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 5,08 (ушир.с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,31 (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 6,51-6,58 (м, 2Н), 6,70 (т, 1=1,65 Гц, 1Н), 6,87 (т, 1=5,74 Гц, 1Н), 6,91-6,96 (м, 2Н), 7,01 (т, 1=7,81 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=5,13 Гц, 1Н), 8,21 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С23Н2/Ц6О [М+Н]+: 401,2085; найдено: 401,2093.
Действуя аналогичным путем, получали следующий промежуточный продукт.
4-[3 -(3 -Аминофенил)-1 -(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил] -Ν-( 1 -метилпиперидин-4ил)пиримидин-2-амин.
Выход: 82%.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 1,39-1,53 (м, 2Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,88-2,06 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,68-2,76 (м, 2Н), 3,55-3,59 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 5,07 (ушир.с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,34 (ушир.с, 1Н), 6,686,80 (м, 4Н), 6,93-6,96 (м, 2Н), 7,00 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 8,04 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,09-8,19 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С27Н31^О [М+Н]+: 470,2663; найдено: 470,2668.
Стадия с.
№(3-{4-[2-(Этиламино)пиримидин-4-ил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-2,5дифторбензолсульфонамид.
340 мг (0,85 ммоль) 4-[3-(3-аминофенил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-этилпиримидин2-амина растворяли в 10 мл безводного пиридина и добавляли 114 мкл (0,85 ммоль)
2,5-дифторбензолсульфонилхлорида. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь вливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Наконец, органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая 450 мг (91%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 0,98 (ушир.с, 3Н), 3,10 (ушир.с, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 6,24 (ушир.с, 1Н), 6,86 (т, 1=5,37 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,45-7,61 (м, 3Н), 8,02 (д, 1=5,25 Гц, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 10,78 (с, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С29Н26Е2ЩЭ38 [М+Н]+: 577,1828; найдено: 577,1821.
Действуя аналогичным путем, получали следующий промежуточный продукт.
2,5-Дифтор-Ы-{3-[1-(4-метоксибензил)-4-{3-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}-1Н-пиразол-3ил]фенил}бензолсульфонамид.
Выход: 89%.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 1,36-1,50 (м, 2Н), 1,73-1,83 (м, 2Н), 1,90-2,08 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,65-2,73 (м, 2Н), 3,55-3,59 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 5,29 (с, 2Н), 6,40 (ушир.с, 1Н), 6,79 (ушир.с, 1Н), 6,926,97 (м, 2Н), 7,13-7,19 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 4Н), 7,47-7,60 (м, 3Н), 8,04 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н),
10,79 (с, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С33Н33Е2^О38 [М+Н]+: 646,2407; найдено: 646,2419.
Способ М.
Стадия а.
№(3-{4-[2-(Этиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-ил}фенил)-2,5-дифторбензолсульфонамид.
450 мг (0,78 ммоль) №(3-{4-[2-(этиламино)пиримидин-4-ил]-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-3ил}фенил)-2,5-дифторбензолсульфонамида растворяли в 10 мл трифторуксусной кислоты и полученный раствор нагревали при 70°С с перемешиванием в течение 4 ч. После указанного периода времени растворитель выпаривали и остаток собирали дихлорметаном и промывали водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия и снова упаривали. Наконец, сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (СН2С12-СН3СОСН3; от 9/1 до 8/2), получая 80 мг (22%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 1,02 (т, 1=7,02 Гц, 3Н), 3,15 (кв, 1=5,80 Гц, 2Н), 6,35 (д, 1=5,19 Гц, 1Н), 6,49 (ушир.с, 1Н), 7,08-7,39 (м, 5Н), 7,39-7,54 (2м, 2Н), 8,02 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 10,53 (ушир.с, 1Н), 13,04 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С21Н18Е2^О28 [М+Н]+: 457,1253; найдено: 457,1250.
Действуя аналогичным путем, получали следующее соединение.
2,5-Дифтор-Ы-[3-(4-{2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-3ил)фенил]бензолсульфонамид [фА, Х=К; К3, Кд, К5, К6=Н; К2=(1-метилпиперидин-4-ил)амино; А=-№Н8О2-; К7=2,5-дифторфенил]
- 101 019722
Выход: 26%.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 2,25 (с, 3Н), 2,50 (м, 4Н), 2,73 (м, 4Н), 3,38 (м, 1Н), 6,40 (ушир.с, 1Н), 6,79 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 7,05-7,29 (м, 4Н), 7,38-7,64 (м, 3Н), 8,04 (м, 2Н), 10,47 (ушир.с, 1Н), 13,22 (ушир.с, 1Н).
МСВР (Е8Ц: вычислено для С^Н^Е^О^ [М+Н]+: 526,1831; найдено: 526,1834.
Пример 35.
№[3-(1-Метил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид (соединение 52) [(^С, Х=СН; К1=Ме, К2, К4, К5=Н; К3, К6=Е; т=0; К7=2,5-дифторфенил]
I
Получение 2-бром-1,3-дифтор-4-нитробензола [(35), 6=NΟ2; Ь'=Вг; К3, К6=Е; К4, К5=Н].
К перемешиваемому охлажденному на льду раствору 1,3-дифтор-2-бромбензола (1,74 г, 9,0 ммоль) в 96% серной кислоте (2 мл) медленно добавляли смесь 96% серной кислоты (0,6 мл) и дымящей азотной кислоты (0,6 мл), поддерживая температуру ниже 55°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем вливали в лед. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Получали указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (1,7 г, 80%).
ВЭЖХ (254 нм): К 6,26 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,1 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н).
Получение 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола [(21), Р63=тетрагидро-2Н-пиран-2-ил; М=4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил].
К охлажденному (-78°С) перемешиваемому раствору 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (полученного как описано в литературе: 1. Меб. Сйет. 2004, 47, 2995-3008 и ЮС 2008, 73, 4309-4312) (11,8 г, 78 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) медленно добавляли 2,5 М н-ВиМ в н-гексане (40 мл, 100 ммоль), поддерживая Т<-70°С. После добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем по каплям добавляли триизопропилборат (23 мл, 100 ммоль), поддерживая Т<-70°С. После добавления смеси давали возможность достичь комнатной температуры примерно в течение 2 ч, затем добавляли раствор 2,3-диметил-2,3-бутандиола (12,5 г, 105 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл), через 10 мин добавляли ледяную уксусную кислоту (6 мл, 100 ммоль). Бесцветный желеобразный преципитат отфильтровывали на толстом слое целита и осторожно промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали, получая бесцветное масло, которое кристаллизовали с помощью добавления н-гептана. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного кристаллического порошка (14,7 г, 53%).
ВЭЖХ (254 нм): К 5,81 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 7,55 (с, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 2,5 (м, 1Н), 1,85-2,2 (м, 2Н), 1,4-1,75 (м, 3Н), 1,2 (с, 12Н).
Е8Т (+) МС: т/ζ 279 (МН+).
Способ С.
Стадия с.|.
5-(2,6-Дифтор-3-нитрофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
К раствору тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (1,2 г, 1,04 ммоль) в диметоксиэтане (30 мл) добавляли 2-бром-1,3-дифтор-4-нитробензол (2,38 г, 10 ммоль) в диметоксиэтане (20 мл) и смесь продували азотом в течение 10 мин. К раствору добавляли 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (4 г, 15 ммоль) в диметоксиэтане (30 мл) и смесь продували азотом в течение 2 мин, затем добавляли 2 М раствор карбоната натрия (40 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали и органическую фазу концентрировали до масла. При добавлении диэтилового эфира получали осадок, который отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией (элюент: дихлорметан/этилацетат, 20:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде масла (1,27 г, 40%).
ВЭЖХ (254 нм): К 4,38 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,4 (м, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 5,2 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 1,9 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,4 (м, 2Н).
Е8Т (+) МС: т/ζ 310 (МН+).
Стадия г.
4-Бром-5-(2,6-дифтор-3-нитрофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
Раствор 5-(2,6-дифтор-3-нитрофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (1,23 г, 4 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (1,25 г, 7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Получали неочищенный 4-бром-5-(2,6-дифтор-3-нитрофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н
- 102 019722 пиразол.
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 7,08 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,5 (м, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 1,9 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,4 (м, 2Н).
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 390 (МН4).
Стадия 5.
4-Бром-5-(2,6-дифтор-3-нитрофенил)-1Н-пиразол.
Сырой продукт растворяли в 1,25 М хлористо-водородной кислоте в метаноле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до получения масла. После добавления смеси 1: 1 диизопропилового эфира и петролейного эфира требуемое соединение кристаллизовалось в виде не совсем белого твердого вещества (0,67 г, 55% в расчете на две стадии).
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 3,97 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6, гидрохлорид): δ 7,51-7,59 (м, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 8,35-8,48 (м, 1Н), 13,78 (ушир.с, 1Н).
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 303 (МН-).
Стадия б.
4-Бром-3-(2,6-дифтор-3-нитрофенил)-1-метил-1Н-пиразол.
К смеси 4-бром-5-(2,6-дифтор-3-нитрофенил)-1Н-пиразола (0,88 г, 2,9 ммоль) и метилйодида (2 мл, 32 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли бромид тетрабутиламмония (0,32 г, 1 ммоль) в 7н. гидроксиде натрия (20 мл) и смесь быстро перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Фазы разделяли и органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: дихлорметан/петролейный эфир, 2:1). Указанное в заголовке соединение, смесь двух региоизомеров, получали в виде восковидного твердого вещества (0,53 г, 57%).
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 4,42 мин.
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 319 (МН4).
Получение №[3-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5дифторбензолсульфонамида.
Смесь 4-бром-3-(2,6-дифтор-3-нитрофенил)-1-метил-1Н-пиразола и его региоизомера 4-бром-5-(2,6дифтор-3-нитрофенил)-1-метил-1Н-пиразола (0,35 г, 1,1 ммоль), порошка цинка (0,39 г, 6 ммоль) и хлорида аммония (0,6 г, 11 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (2 мл) кипятили с обратным холодильником, тщательно перемешивая в течение 3 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток собирали в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенную смесь
3-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторанилина и его региоизомера 3-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2,4-дифторанилина получали в виде коричневатого твердого вещества (0,33 г, 95%).
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 3,49 и 3,81 мин.
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 290 (МН+).
К охлажденному на льду раствору смеси 3-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторанилина и его региоизомера 3-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-дифторанилина в безводном пиридине (3 мл) добавляли 2,5-дифторсульфонилхлорид (0,23 г, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительно количество сульфонилхлорида (0,14 г, 0,7 ммоль) и после 20-часового перемешивания добавляли дихлорметан и раствор дважды промывали 2н. хлористо-водородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (0,35 г, 68%).
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 4,59 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 3,88 (с, 3Н), 7,16 (т, 6=8,61 Гц, 1Н), 7,40 (тд, 1=8,94, 5,92 Гц, 1Н), 7,44-7,61 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 10,68 (ушир.с, 1Н).
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 466 (МН+).
Стадия 1.
№[3-(1-Метил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид.
К раствору тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,12 г, 0,1 ммоль) в диметоксиэтане (3 мл) добавляли Ν-[3 -(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил] -2,5-дифторбензолсульфонамид (0,14 г, 0,3 ммоль) в диметоксиэтане (3 мл) и смесь продували азотом в течение 5 мин. Добавляли раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,13 г, 0,63 ммоль) в диметоксиэтане (3 мл) и смесь продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли 2 М раствор карбоната натрия (2,5 мл) и смесь нагревали при 110°С в микроволновой печи СВЧ-резонатора в течение 3 ч. Смесь охлаждали и органическую фазу концентрировали. Сырое масло очищали флэш-хроматографией (элюент:
- 103 019722 дихлорметан/этилацетат, 1:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (0,05 г, 36%).
ВЭЖХ (254 нм): К!: 5,33 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 10,68 (ушир.с, ΝΉ), 8,22-8,51 (м, 3Н), 7,51-7,59 (м, 1Н), 7,37-7,49 (м, 3Н), 7,20 (тд, 1=8,85, 1,46 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н).
МСВР (ЕМ): вычислено для С21Н14Р^4О28 [М+Н]+: 463,0847; найдено: 463,0851.
Пример 36.
№[3-(1-Изобутил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5дифторбензолсульфонамид (соединение 56) [(^С, Х=СН; К1=изобутил; К2, К4, К5=Н; К3, К6=Р; т=0; К7=2,5-дифторфенил]
Способ С.
Стадии 8 и б.
№{3-[4-Бром-1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-2,5дифторбензолсульфонамид.
4-Бром-5-(2,6-дифтор-3-нитрофенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол (полученный, как описано в примере 35) (0,53 г, 1,38 ммоль), порошок цинка (0,52 г, 8 ммоль) и хлорид аммония (0,8 г, 15 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (5 мл) кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток собирали в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. К неочищенному 3-[4-бром-1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-2,4-дифторанилину, растворенному в толуоле (10 мл) и безводном пиридине (2 мл)Ю добавляли 2,5-дифторбензолсульфонилхлорид (0,64 г, 3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дихлорметан и воду и органический слой дважды промывали 0,5н. хлористо-водородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный №{3-[4-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]-2,4-дифторфенил}-Ы-[(2,5дифторфенил)сульфонил]-2,5-дифторбензолсульфонамид выделяли в виде желтой маслянистой пены с количественным выходом.
ВЭЖХ (254 нм): К 6,07 мин.
ЕМ (+) МС: т/ζ 712 (МН4).
Сырой продукт растворяли в 1,25 М хлористо-водородной кислоте в метаноле (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления растворителя получали сырой №[3-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-Ы-[(2,5-дифторфенил)сульфонил]-2,5дифторбензолсульфонамид (количественный выход).
ВЭЖХ (254 нм): К!: 5,24 мин.
ЕМ (+) МС: т/ζ 628 (МН4).
К остатку, растворенному в дихлорметане (10 мл), добавляли изобутилбромид (1 мл, 9 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (0,16 г, 0,5 ммоль) в 7н. гидроксиде натрия (10 мл) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре. Спустя 2 ч присутствовал только №[3-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)2,4-дифторфенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид. После добавления дополнительного количества изобутилбромида (3 мл, 27 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (0,45 г, 1,4 ммоль) и дополнительного перемешивания реакционной смеси в течение 18 ч реакция завершалась. Фазы разделяли и органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией (элюент: дихлорметан). Сначала выделяли региоизомер №{3-[4-бром-1(2-метилпропил)-1Н-пиразол-5-ил]-2,4-дифторфенил}-2,5-дифторбензолсульфонамид (0,065 г, 0,13 ммоль), затем получали указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (0,12 г, 0,2 ммоль, 15% в расчете на четыре стадии).
ВЭЖХ (254 нм): К!: 5,29 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 10,67 (с, ΝΉ), 8,12 (с, 1Н), 7,57-7,64 (м, 1Н), 7,51-7,57 (м, 1Н), 7,47 (тд, 1=5,19, 2,69 Гц, 1Н), 7,38-7,45 (м, 1Н), 7,21 (тд, 1=8,94, 1,40 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 2,09 (м, 1Н), 0,83 (д, 1=6,59 Гц, 6Н).
МСВР (ЕЗф вычислено для С19Н16ВгР4Ы3О28 [М+Н]+: 506,0156,; найдено: 506,0161.
- 104 019722
Стадия Η.
N-[3-(1-Изобутил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5дифторбензолсульфонамид.
К раствору тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,035 г, 0,03 ммоль) в диметоксиэтане (1 мл) добавляли N-{3-[4-бром-1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-2,5дифторбензолсульфонамид (0,09 г, 0,18 ммоль) в диметоксиэтане (1 мл) и смесь продували азотом в течение 5 мин. Добавляли раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,08 г, 0,4 ммоль) в диметоксиэтане (1 мл) и смесь продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли 2 М раствор карбоната натрия (1 мл) и смесь нагревали при 110°С в СВЧ-резонаторе в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,012 г, 0,01 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,016 г, 0,08 ммоль) и процесс продолжали в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали и органическую фазу концентрировали. Сырое масло очищали флэшхроматографией (элюент: дихлорметан/метанол, 30:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (0,025 г, 28%).
ВЭЖХ (254 нм): Кр 4,62 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 10,66 (ушир.с, ΝΉ), 8,43 (с, 1Н), 8,35-8,41 (м, 2Н), 7,51-7,59 (м, 1Н), 7,39-7,50 (м, 3Н), 7,14-7,27 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 4,00 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 0,88 (д, 1=6,71 Гц, 6Н).
МСВР (ЕЗД: вычислено для С^Н^Р^^З [М+Н]+: 505,1316; найдено: 505,1305.
Пример 37.
(2,5-Дифторбензил)-[2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амин [(I), Х=СН; К1, К2, К4, К5=Н; К3, К6=Р; т=0; А=-МНСН2-; К7=2,5-дифторфенил] г
Дибензил[2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амин (полученный, как описано в примере 22) (150 мг, 0,551 ммоль) растворяли в смеси 1:1:1 метанола, уксусной кислоты и воды (18 мл). Затем добавляли свежий дистиллированный 2,5-дифторбензальдегид (0,180 мл, 1,653 ммоль, 3 экв.), затем цианоборгидрид натрия (2,424 ммоль, 4,4 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь вливали в воду, подщелачивали до рН 10 добавлением насыщенного водного раствора №2СО3 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №12ЗО4 и упаривали досуха. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН 96:4), получая 124 мг (85%) (2,5-дифторбензил) [2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амина в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Кр 5,75 мин.
1Н ЯМР (401 МГц, Д\1СО-сЕ): δ 13,51 (с, 1Н), 8,46-8,49 и 8,13-8,15 (2м, 1Н, 2 таутомера), 8,38-8,44 (м, 2Н), 7,19-7,30 (м, 2Н), 7,10-7,19 (м, 3Н), 6,91-7,07 (м, 1Н), 6,65-6,81 (м, 1Н), 6,11 и 6,28 (2т, 1Н, 2 таутомера), 4,37-4,43 (м, 1Н).
МСВР (ЕЗЦ вычислено для С^Н^Р^ [М+Н]+: 399,1228; найдено: 399,1236.
Получение N-(3-ацетил-2,4-дифторфенил)-2,5-дифтор-N-(2-метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид [(1), К4, К5=Н; К3, К6=Р; О=N-(метоксиэтоксиметил)-(2,5-дифторбензолсульфониламино)]
N-(3-Ацетил-2,4-дифторфенил)-2,5-дифторбензолсульфонамид.
1-(2,6-Дифтор-3-нитрофенил)этанон (1. Не!. СНет. 1987, 24, 1509) (3,8 г, 18,9 ммоль) растворяли в этилацетате (40 мл). Добавляли 5% Рб/С (1,2 г) и смесь встряхивали в атмосфере водорода (2 атм) в реакторе Парра в течение 8 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали досуха. Сырой 1-(3-амино-2,6-дифторфенил)этанон сразу же растворяли в безводном пиридине (80 мл) в атмосфере азота, затем по каплям добавляли неразбавленный
2,5-дифторбензолсульфонилхлорид (2,55 мл, 18,9 ммоль, 1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток собирали в ДХМ (100 мл) и промывали полунасыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над №12ЗО4 и упаривали досуха. Сырой продукт обрабатывали смесью 1:1 диэтиловый эфир/н-гексан и перемешивали до получения твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 45°С в течение 2 ч, получая 5,4 г N-(3-ацетил-2,4-дифторфенил)-2,5-дифторбензолсульфонамида в виде светло-оранжевого порошка (82%
- 105 019722 в расчете на две стадии).
ВЭЖХ (254 нм): В£: 5,79 мин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 10,75 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,72 (м, 4Н), 7,20 (тд, 1=1,6, 9,2 Гц, 1Н), 2,48 (т, 1=1,6 Гц, 3Н).
N-(3-Ацетил-2,4-дифторфенил)-2,5-дифтор-N-(2-метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид.
N-(3-Ацетил-2,4-дифторфенил)-2,5-дифторбензолсульфонамид (2,88 г, 8,293 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (75 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли ОЮЕА (1,55 мл, 9,12 ммоль, 1,1 экв.), затем 2-метоксиэтоксиметилхлорид (0,98 мл, 9,12 ммоль, 1,1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли ДХМ и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Nа28Ο4 и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат, 7:3), получая 2,25 г (62%) N-(3-ацетил-2,4-дифторфенил)-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид в виде желтого масла.
ВЭЖХ (254 нм): В£: 6,38 мин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 7,65-7,73 (м, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,29 (тд, 1=1,5, 9,2 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,65-3,70 (м, 2Н), 3,40-3,45 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С18Η18Р4NΟ5р [М+Н]+: 453,1120; найдено: 453,1104.
Пример 38.
Ν-{ 3-[4-(2-Аминопиридин-4-ил)-1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил] -2,4-дифторфенил} -2,5дифторбензолсульфонамид (соединение 68) [(^и, В!, В4, В5=Н; В3, В6=Р; т=2; А=-ИН8О2-; В7=2,5-дифторфенил]
Способ С.
Стадии а и Ь.
N-[2,4-Дифтор-3-(1Η-пиразол-3-ил)фенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид [(23), В4, В5=Н; В3, В6=Р; С=Х-(метоксиэтоксиметил)-(2,5дифторбензолсульфониламино)].
N-(3-Ацетил-2,4-дифторфенил)-2,5-дифтор-N-(2-метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид (1,7 г, 3,91 ммоль) растворяли в безводном толуоле (40 мл) в атмосфере азота. Добавляли Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталь (2,1 мл, 15,64 ммоль, 4 экв.) и смесь нагревали до 100°С и перемешивали при такой температуре в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривали досуха. Сырой промежуточный енаминон выдерживали в условиях высокого вакуума в течение 2 ч и затем растворяли в абсолютном этаноле (26 мл). Добавляли моногидрат гидразина (0,57 мл, 11,7 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали при такой температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, собирали в ДХМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН, 95:5), получая 1,27 г N-[2,4-дифтор-3-(1Η-пиразол-3-ил)фенил]-2,5-дифтор-N-(2-метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид в виде желтого аморфного твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): В£: 5,89 мин.
!Н ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 13,22 (ушир.с, 1Н), 7,87 (ушир.с, 1Н), 7,51-7,74 (м, 3Н), 7,30-7,39 (м, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,15-7,27 (м, 1Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,64-3,80 (м, 2Н), 3,40-3,49 (м, 2Н),
3,22 (с, 3Н).
МСВР (Е8Г): вычислено для С^Н^Р^О^ [М+Н]+: 460,0949; найдено: 460,0949.
Способ С.
Стадия с.
N-[3-(4-Бром-1Η-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид [(25), В4, В5=Н; В3, В6=Р; На1=Вг; С=Х-(метоксиэтоксиметил)(2,5-дифторбензолсульфониламино)].
N-[2,4-Дифтор-3-(1Η-пиразол-3-ил)фенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид (1,27 г, 2,76 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (10 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (737 мг, 4,14 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали 10% водным раствором №ьН8О3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над №138О4 и упаривали досуха. Требуемый N-[3-(4-бром-1Η-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид выделяли из неочищенной смеси хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН, 95:5), получая 584 мг (39%) не совсем белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 13,61 (ушир.с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,73 (м, 4Н), 7,25-7,39 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,68-3,75 (м, 2Н), 3,40-3,49 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н).
- 106 019722
Стадия б.
N-[3-(4-Бром-1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид [(26), К1, К4, К5=Н; К3, К6=Р; т=2; На1=Вг;
С=N-(метоксиэтоксиметил)-(2,5-дифторбензолсульфониламино)].
N-[3-(4-Бром-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид (584 мг, 1,085 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Добавляли 32% гидроксид натрия (5 мл), затем этилйодид (0,13 мл, 1,628 ммоль, 1,5 экв.) и ТВАВ (58 мг, 0,18 ммоль, 0,17 экв.) и двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Να280.4 и упаривали досуха. Два региоизомера этилпиразола разделяли хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат, 7:3): получали 308 мг (выход 50%) требуемого региоизомера N-[3-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамида, наряду с 160 мг (выход 26%) минорного региоизомера N-[3-(4-бром-2-этил-2Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамида.
ВЭЖХ (254 нм): К4: 6,92 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,15 (с, 1Н), 7,63-7,70 (м, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,47-7,55 (м, 2Н), 7,30 (тд, 1=1,4, 8,9 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,18 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,67-3,73 (м, 2Н), 3,41-3,47 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 1,38 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для С2!Η2!В^Р4N3Ο48 [М+Н]+: 566,0367; найдено: 566,0354.
Стадия 1.
Ν-[3-(1 -Этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил] -2,5-дифтор-Ы-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид [(ΙΙ), Х=СН; К1, К2, К4, К5=Н; К3, К6=Р; т=2;
С=N-(метоксиэтоксиметил)-2,5-дифторбензолсульфониламино].
В сосуде, подходящем для микроволнового облучения, N-[3-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4дифторфенил]-2,5-дифтор-N-(2-метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид (288 мг, 0,509 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (4,5 мл) и через раствор в течение 5 мин барботировали Аг. Добавляли воду (0,5 мл) с последующим добавлением пинаколового эфира 4-пиридилбороновой кислоты (209 мг, 1,018 ммоль, 2 экв.), карбоната цезия (497 мг, 1,527 ммоль, 3 экв.) и Рб(бррЦС12 · ДХМ (42 мг, 0,051 ммоль, 0,1 экв.). Сосуд герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток собирали в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Να280.4 и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН, 97:3) получая 247 мг (выход 86%) N-[3-(1-этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамида в виде не совсем белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): К 6,14 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-б6): δ 8,47 (с, 1Н), 8,39-8,42 (м, 2Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,07 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,23 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,36-3,42 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 1,45 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
МСВР (Ε8Ι): вычислено для СазН^Р^Ю^ [М+Н]+: 565,1527; найдено: 565,1506.
Способ Е.
Стадии а, с, б.
Ν-{ 3-[4-(2-Аминопиридин-4-ил)-1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил] -2,4-дифторфенил} -2,5дифторбензолсульфонамид [(Ι)υ, К1, К4, К5=Н; К3, К6=Р; т=2; А=-ЫН802-; К7=2,5-дифторфенил].
N-[3-(1-Этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифтор-N-(2метоксиэтоксиметил)бензолсульфонамид (123 мг, 0,217 ммоль) растворяли в безводном ДХМ, добавляли тСРВА (75 мг, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Дополнительно добавляли тСРВА (50 мг) и смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли ДХМ, промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушили над Να280.4 и упаривали досуха. Сырой промежуточный Ν-оксид (130 мг) растворяли в безводном трифторметилбензоле (1,5 мл), раствор охлаждали до 0°С и добавляли трет-бутиламин (0,118 мл, 1,12 ммоль, 5 экв.). Затем порциями добавляли тозилангидрид (150 мг, 0,448 ммоль, 2 экв.). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С дополнительно добавляли трет-бутиламин (0,03 мл, 1,25 экв.) и тозилангидрид (40 мг, 0,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С еще в течение 30 мин. Затем добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и смесь нагревали до 70°С и перемешивали при такой температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали и остаток собирали в ДХМ и воде. Водную фазу нейтрализовали 32% водным раствором №10Н и 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Να280.4 и упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН, 95:5), получая 46 мг N-{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-2,5-дифторбензолсуль- 107 019722 фонамид в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Κί: 5,19 мин.
Ή ЯМР (401 МГц, ДМСО-й6): δ 9,87-11,05 (м, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,51-7,58 (м, 1Н), 7,33-7,50 (м, 3Н), 7,06-7,21 (м, 1Н), 6,25 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,02 (дд, 1=1,3, 5,3 Гц, 1Н), 5,85 (ушир.с, 2Н), 4,19 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,42 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (I) в которой т означает целое число от 0 до 6;
    Κι означает водород, трихлорметил, трифторметил, галоген, цианогруппу, ОН, ОК8, ΝΚ9Κι0, Ик21СОК22, СООН, СООКц, СОИН12К1з или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила или (С2-С8)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила, где
    К8 и Иц, каждый независимо, означают необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
    К9, К10, К12 и К13, одинаковые или разные и каждый независимо, означают водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, любые К9 и К10, а также К12 и К13 образуют необязательно замещенный гетероциклил или гетероарил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из 8, О, Ν или ΝΗ;
    Κ2ι и К22, одинаковые или разные и каждый независимо, означают водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, или взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, Κ2ι и К22 образуют необязательно замещенный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из 8, О, Ν или ΝΗ;
    X означает -СН или Ν;
    К2 означает водород, галоген, ΝΚ14Κ15, где
    К14 и К15 независимо означают водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила или гетероциклила; или К14 означает водород и К15 означает СОК16, где
    К16 означает неразветвленный или разветвленный (С1-С8)алкил, необязательно замещенный ОН группой, или гетероарил;
    К3, Κ4, К5 и Кб, каждый независимо, означают водород, галоген, трифторметил, трихлорметил, цианогруппу, ОК20 или необязательно замещенный неразветвленный или разветвленный (С1 -С8)алкил, где
    К20 означает необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила;
    А означает -ϋΟΝ(Υ), -Ν(Υ)ϋΟ-, -Ν(Υ)8Ο2-, -Ν(Υ^ΟΝ(Υ)-, -^Κ'Κ)Ν(Υ^Ο или -Ν(Υ)ϋ(Κ,Κ)-, где Υ, К' и К означают водород;
    Κ7 означает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила или (С3-С8)циклоалкила, (С2-С8)алкинила, (С3-С8)циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила;
    причем гетероциклил представляет собой 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8;
    гетероарил относится к ароматическим 5-8-членным гетероциклам, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, необязательно далее конденсированным или связанным с ароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами;
    арил относится к моно-, би- или поликарбоциклическим углеводородам, содержащим от 1 до 4 циклических систем, где по меньшей мере одно карбоциклическое кольцо является ароматическим;
    причем в случае, если группа определена как необязательно замещенная, она может быть замещена 1-6 заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, оксогруппы (=О), цианогруппы, (С1-С8)алкила, полифторированного (С1-С8)алкила, полифторированной (С1-С8)алкоксигруппы, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, гидрокси(С1-С8)алкила, фенила, фенил(С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гидроксигруппы, (С1-С8)алкоксигруппы, фенилоксигруппы, метилендиоксигруппы,
    - 108 019722 (С’ -С8)алкилкарбонилоксигруппы, фенилкарбонилоксигруппы, (С3-С8)циклоалкенилоксигруппы, (С’-С8)алкилиденаминооксигруппы, карбоксигруппы, (С’-С8)алкоксикарбонила, фенилоксикарбонила, (С3-С8)циклоалкилоксикарбонила, уреидогруппы, (С1-С8)алкиламиногруппы, ди(С1С8)алкиламиногруппы, фениламиногруппы, дифениламиногруппы, формиламиногруппы, (С1С8)алкилкарбониламиногруппы, фенилкарбониламиногруппы, аминокарбонила, (С1С8)алкиламинокарбонила, ди(С1-С8)алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила, (С1С8)алкоксикарбониламиногруппы, гидроксиаминокарбонила, (С1-С8)алкоксииминогруппы, (С1С8)алкилсульфониламиногруппы, фенилсульфониламиногруппы, формила, (С1-С8)алкилкарбонила, фенилкарбонила, (С3-С8)циклоалкилкарбонила, (С1-С8)алкилсульфонила, фенилсульфонила, аминосульфонила, (С1-С8)алкиламиносульфонила, ди(С1-С8)алкиламиносульфонила, фениламиносульфонила, фенилтиогруппы, (С1-С8)алкилтиогруппы, фосфоната и (С1-С8)алкилфосфоната;
    где гетероарильное кольцо, необязательно дополнительно конденсированное или связанное с ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, является имидазолилом или тиенилом, и его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором т означает целое число от 0 до 2.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой А означает -СΟN(Υ), -Л^СО-, -М^)8О2-, -N(Υ)СΟN(Υ)- или -С(Κ'Κ)N(Υ)СΟ, где Υ, К' и К имеют значения, определенные в п.1.
  4. 4. Соединение формулы (I) по пп.1-3, в которой
    К’ означает водород, трихлорметил, трифторметил, галоген, цианогруппу, ОН, ОК8, ИКК^, СОИК^К^ или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила или (С2-С8)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила, где
    К8, К9, К’0, К’2 и К’3 имеют значения, которые определены в п.1.
  5. 5. Соединение формулы (I) по пп.1-4, в которой К’ означает водород, трихлорметил, трифторметил, галоген или цианогруппу.
  6. 6. Соединение формулы (I) по пп.1-3, в которой К2 означает водород или ЯК^К^, где К14 и К15 независимо означают водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С’-С8)алкила или гетероциклила.
  7. 7. Соединение формулы (I) по пп.1-3, в которой К7 означает необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила.
  8. 8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1-7, которое выбрано из группы, состоящей из
    1-[3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины,
    2,5-дифтор-М-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, N-(4-хлорфенил)-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензамида,
    N-(4-трет-бутилфенил)-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)бензамида,
    1 -(4-хлор-3 -трифторметилфенил)-3 -{3-[1 -(2-фторэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 ил] фенил}мочевины, [3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил]амид фуран-2-сульфоновой кислоты, [3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил]амид тиофен-3 -сульфоновой кислоты,
    1-[3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -п-толилмочевины,
    1-(4-хлорфенил)-3-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]мочевины,
    1-[3-(1 -этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины,
    1-[3-(1 -цианометил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины, 1-{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4-трифторметилфенил)мочевины, 1-{3-[1 -(2-фторэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4-трифторметилфенил)мочевины, 1-{3-[1 -(2-гидроксиэтил)-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4трифторметилфенил)мочевины,
    1-[3-(1 -пиперидин-4-ил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4трифторметилфенил)мочевины,
    N-[3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2-(4-трифторметилфенил)ацетамида, N-[4-(3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]ацетамида, N-[2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]-2,5-дифторбензолсульфонамида, [2,4-дифтор-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] амида тиофен-3 -сульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] амида фуран-2-сульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4 -ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] амида циклопропансульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3-(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]амида 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты, [2,4-дифтор-3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] амида циклогексансульфоновой кислоты, 1-{3-[4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] фенил}-3 -(4-трифторметилфенил)мочевины,
    - 109 019722
    Ν-[4-(3 -{3-[3 -(4-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]ацетамида, №{3-[4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамида, №[4-(3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]пропионамида, №[4-(3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]изобутирамида,
    4-гидрокси-Ы-[4-(3-{3-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]бутирамида,
    3 -(4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-Ы-(4-трифторметилфенил)бензамида, этилового эфира 4-пиридин-4-ил-3-{3-[3 -(4-трифторметилфенил)уреидо] фенил}пиразол-1 карбоновой кислоты,
    1-[3-(1 -метил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины,
    1-[3-(1 -бутил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины,
    1-[3-(1 -изобутил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)фенил] -3 -(4-трифторметилфенил)мочевины, №[3-(1-этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенил]-2,5-дифторбензолсульфонамида, Ν-[2,4 -дифтор-3 -(1 -метил-4 -пиридин-4 -ил-1Н-пиразол-3 -ил) фенил] -2,5дифторбензолсульфонамида, №{2,4-дифтор-3-[4-(2-метиламинопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5дифторбензолсульфонамида, №{3-[4-(2-этиламинопиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-2,5дифторбензолсульфонамида, №{3-[4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил]фенил}-2,5-дифторбензолсульфонамида,
    Ν-[2,4 -дифтор-3 -(1 -изобутил-4 -пиридин-4 -ил-1Н-пиразол-3 -ил) фенил] -2,5дифторбензолсульфонамида,
    Ν-[3-(1 -этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил] -2-фторбензолсульфонамида,
    Ν-[3-(1 -этил-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)-2,4-дифторфенил] -3 -фторбензолсульфонамида и №{3-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил]-2,4-дифторфенил}-2,5дифторбензолсульфонамида.
  9. 9. Способ ίη У1!го ингибирования активности семейства ВАЕ, который включает осуществление контакта указанного рецептора с эффективным количеством соединения по п.1.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая одно или несколько химиотерапевтических средств.
  12. 12. Набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и одно или несколько химиотерапевтических средств в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противоопухолевой терапии.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения рака.
  14. 14. Применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в способе лечения злокачественной опухоли.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в производстве лекарственного средства, обладающего противоопухолевой активностью.
  16. 16. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по п.10 и одно или несколько химиотерапевтических средств в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противоопухолевой терапии.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170249A 2008-07-24 2009-07-23 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ EA019722B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08161076 2008-07-24
PCT/EP2009/059506 WO2010010154A1 (en) 2008-07-24 2009-07-23 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170249A1 EA201170249A1 (ru) 2011-10-31
EA019722B1 true EA019722B1 (ru) 2014-05-30

Family

ID=41059486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170249A EA019722B1 (ru) 2008-07-24 2009-07-23 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8541575B2 (ru)
EP (1) EP2324008B1 (ru)
JP (1) JP5385382B2 (ru)
CN (1) CN102105459B (ru)
AT (1) ATE557015T1 (ru)
AU (1) AU2009273197B2 (ru)
BR (1) BRPI0916356B1 (ru)
CA (1) CA2731146C (ru)
CL (1) CL2011000124A1 (ru)
CY (1) CY1117667T1 (ru)
DK (1) DK2324008T3 (ru)
EA (1) EA019722B1 (ru)
ES (1) ES2386408T3 (ru)
HK (1) HK1157337A1 (ru)
HR (1) HRP20120577T1 (ru)
MX (1) MX2011000738A (ru)
PL (1) PL2324008T3 (ru)
PT (1) PT2324008E (ru)
SI (1) SI2324008T1 (ru)
WO (1) WO2010010154A1 (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20090837A1 (es) 2007-07-02 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos quimicos
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EA019722B1 (ru) * 2008-07-24 2014-05-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ
PE20110294A1 (es) 2008-09-29 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas de senal especifica
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2011209234B2 (en) 2010-01-27 2015-05-07 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
WO2011117381A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-raf kinase inhibitors
EP2552907B1 (en) 2010-03-26 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridyltriazoles
AR081810A1 (es) 2010-04-07 2012-10-24 Bayer Cropscience Ag Piridinilpirazoles biciclicos
CA2803055A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-29 Novartis Ag Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2601185B1 (en) 2010-08-03 2015-10-07 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
TWI480276B (zh) * 2010-08-27 2015-04-11 Irm Llc 作為蛋白質激酶抑制劑之化合物及組合物
US8710055B2 (en) * 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
CA2825306C (en) * 2011-01-25 2019-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2678336B1 (en) 2011-02-24 2016-04-20 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
KR101298651B1 (ko) * 2011-03-16 2013-08-21 연세대학교 산학협력단 효능이 강화된 혈관신생 억제용 약제학적 조성물
BR112014008222A2 (pt) 2011-10-06 2017-04-25 Bayer Intelectual Property Gmbh heterociclilpiri (mi) dinilpirazol
CN104039785A (zh) 2011-10-06 2014-09-10 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀真菌剂的杂环基吡(嘧)啶基吡唑
CN108542906A (zh) 2011-11-11 2018-09-18 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
JP6216325B2 (ja) 2011-11-23 2017-10-18 ノバルティス アーゲー 医薬製剤
PE20151070A1 (es) 2012-11-02 2015-08-01 Pfizer Inhibidores de la tirosina - quinasa de bruton
ES2819232T3 (es) 2013-01-16 2021-04-15 Univ Michigan Regents Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL y su uso en el tratamiento de cáncer
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
US10822337B2 (en) 2015-04-01 2020-11-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. TGF-β inhibitorC
BR112018001469B1 (pt) * 2015-08-03 2023-04-25 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
JP7337502B2 (ja) 2015-09-16 2023-09-04 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの治療のためのｂｔｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
CO2018006164A2 (es) 2015-12-16 2018-09-20 Loxo Oncology Inc Compuestos útiles como inhibidores de cinasa
PT3463345T (pt) 2016-06-03 2023-01-06 Array Biopharma Inc Combinações farmacêuticas
CN106883266B (zh) * 2017-01-23 2020-03-17 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法及其中间体
WO2019081485A1 (de) 2017-10-26 2019-05-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituierte pyrazole sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe
WO2019081477A1 (de) 2017-10-26 2019-05-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituierte pyrazole sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020087024A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Arrien Pharmaceuticals Llc Pyrazolyl compounds and methods of use thereof
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
CA3142286A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft 1-phenyl-5-azinyl pyrazolyl-3-oxyalkyl acids and their use for controlling undesired plant growth
CR20220066A (es) 2019-08-14 2022-11-28 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
CN115298177A (zh) 2019-10-11 2022-11-04 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
KR102323820B1 (ko) * 2019-10-31 2021-11-08 한국화학연구원 돌연변이형 idh 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN112979613B (zh) * 2019-12-16 2022-04-26 四川大学华西医院 2-(1h-吡唑-3-基)吡啶衍生物及其制备方法和用途
MX2022007686A (es) 2019-12-19 2022-07-19 Bayer Ag Acidos 1,5-difenilpirazolil-3-oxialquilicos y acidos 1-fenil-5-tienilpirazolil-3-oxialquilicos y su uso para el combate del crecimiento de plantas no deseado.
WO2021120890A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
WO2021151976A1 (de) 2020-01-31 2021-08-05 Bayer Aktiengesellschaft [(1,4,5-trisubstituierte-1h-pyrazol-3-yl)sulfanyl]essigsäure derivate sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe
US20210315869A1 (en) * 2020-04-02 2021-10-14 Plexxikon Inc. Compounds and methods for csk modulation and indications therefor
CN115943143A (zh) 2020-04-29 2023-04-07 拜耳公司 1-吡嗪基吡唑基-3-氧基烷基酸和其衍生物及其用于控制不需要的植物生长的用途
CA3199303A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Bayer Aktiengesellschaft 1-(pyridyl)-5-azinylpyrazole derivatives, and their use for control of undesired plant growth
WO2022089604A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Novartis Ag New crystalline forms of a kras g12c inhibitor compound
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
EP4358718A1 (de) 2021-06-25 2024-05-01 Bayer Aktiengesellschaft (1,4,5-trisubstituierte-1h-pyrazol-3-yl)oxy-2-alkoxy-alkylsäuren und -alkylsäure-derivate, deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe
WO2023091873A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Gram-negative specific antibiotics sparing effect on gut microbiome
WO2023099381A1 (de) 2021-12-01 2023-06-08 Bayer Aktiengesellschaft (1,4,5-trisubstituierte-1h-pyrazol-3-yl)oxy-2-alkylthio-alkylsäuren und -alkylsäure-derivate, deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2024078871A1 (de) 2022-10-14 2024-04-18 Bayer Aktiengesellschaft 1-pyridyl-5-phenylpyrazolyl-3-oxy- und -3-thioalkylsäuren und derivate und deren verwendung zur bekämpfung unerwünschten pflanzenwachstums

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005068452A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-28 Novartis Ag Phenyl-[4-(3-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as igf-ir inhibitors
WO2007105058A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
WO2008042639A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9809147A (pt) 1997-05-22 2000-08-01 Searle & Co Composto pirazol substituìdo, composição farmacêutica, processos para tratar um distúrbio mediado por tnf, um distúrbio mediado por quinase p38, inflamação e artrite, e, para preparar pirazóis
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
ATE374753T1 (de) 2001-12-21 2007-10-15 Vernalis Cambridge Ltd 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung
WO2007024843A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases
EA019722B1 (ru) * 2008-07-24 2014-05-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ
AU2011209234B2 (en) * 2010-01-27 2015-05-07 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
EP2601185B1 (en) 2010-08-03 2015-10-07 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005068452A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-28 Novartis Ag Phenyl-[4-(3-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as igf-ir inhibitors
WO2007105058A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
WO2008042639A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1157337A1 (ru) 2012-06-29
JP2011528698A (ja) 2011-11-24
CL2011000124A1 (es) 2011-05-06
DK2324008T3 (da) 2012-07-23
EP2324008B1 (en) 2012-05-09
WO2010010154A1 (en) 2010-01-28
EA201170249A1 (ru) 2011-10-31
BRPI0916356B1 (pt) 2022-08-23
MX2011000738A (es) 2011-02-23
PL2324008T3 (pl) 2012-09-28
CN102105459B (zh) 2014-09-10
CY1117667T1 (el) 2017-05-17
US8946250B2 (en) 2015-02-03
HRP20120577T1 (hr) 2012-08-31
EP2324008A1 (en) 2011-05-25
SI2324008T1 (sl) 2012-08-31
ES2386408T3 (es) 2012-08-20
BRPI0916356A2 (ru) 2018-08-21
CN102105459A (zh) 2011-06-22
AU2009273197B2 (en) 2014-01-16
AU2009273197A1 (en) 2010-01-28
US20140005150A1 (en) 2014-01-02
CA2731146C (en) 2016-05-03
US8541575B2 (en) 2013-09-24
ATE557015T1 (de) 2012-05-15
JP5385382B2 (ja) 2014-01-08
PT2324008E (pt) 2012-06-25
AU2009273197A2 (en) 2011-03-10
US20110144068A1 (en) 2011-06-16
CA2731146A1 (en) 2010-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019722B1 (ru) 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ
JP4922955B2 (ja) 新規インダゾール誘導体
JP5789602B2 (ja) 置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体、これらの製造のための方法およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用
RU2529860C2 (ru) Производное n-ацилантраниловой кислоты или его соль
ES2641478T3 (es) Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
WO2005082855A1 (ja) 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２）
EA021437B1 (ru) Соединения, ингибирующие lrrk2 киназную активность
US20160289196A1 (en) PYRAZOLE DERIVATIVES AS TNIK, IKKe AND TBK1 INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME
US10947215B2 (en) Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs
JPWO2005087749A1 (ja) ２−アミノキナゾリン誘導体
US20130217715A1 (en) Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
US10954232B2 (en) Pyrazole derivative as ALK5 inhibitor and uses thereof
WO2013100672A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체
WO2011019060A1 (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤
GB2513403A (en) WNT pathway modulators
KR101111247B1 (ko) Ｒｏｓ 카이네이즈 저해활성을 갖는 피라졸 화합물
TW202417429A (zh) 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM