EA019361B1 - Способ получения замещенных пиримидиновых производных - Google Patents
Способ получения замещенных пиримидиновых производных Download PDFInfo
- Publication number
- EA019361B1 EA019361B1 EA201170113A EA201170113A EA019361B1 EA 019361 B1 EA019361 B1 EA 019361B1 EA 201170113 A EA201170113 A EA 201170113A EA 201170113 A EA201170113 A EA 201170113A EA 019361 B1 EA019361 B1 EA 019361B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- temperature
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
- C07C211/22—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение направлено на создание способов получения замещенных пиримидиновых производных, которые могут найти применение в качестве промежуточных соединений при синтезе модуляторов гистаминового рецептора Н, а также на новые промежуточные соединения в синтезе модуляторов Н4.
Description
Изобретение направлено на создание новых способов получения замещенных пиримидиновых производных, которые могут найти применение в качестве промежуточных соединений при синтезе модуляторов гистаминового рецептора Н4, а также на новые промежуточные соединения в синтезе модуляторов Нд.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на создание способа получения соединений формулы (1-8)
взаимодействие соединения формулы (V), где группы РС1 и РС2 каждая независимо представляет собой защитную группу для азота, выбираемую из трет-бутоксикарбонила (Вос) и бензилоксикарбонила (ίΈζ), с соединением формулы (νΐ-8), где группа ЬС1 представляет собой уходящую группу, выбранную из ОН, С1, Вг, I или мезилат, в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, таких как ТИР, 2-метил-ТНР, толуол, ацетонитрил, ΩΜΡ или этилацетат; и, если группа ЬС1 представляет собой -ОН, в присутствии системы агента сочетания; с образованием соответствующего соединения формулы (νΐΙ-8);
снятие защитных групп с соединения формулы (νΐΙ-8) с образованием соответствующего соединения формулы (νΐΙΙ-8); и
взаимодействие полученного соединения формулы (νΐΙΙ-8) с соединением формулы (ΙΧ-8) во вто ром органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, этилацетат или ацетонитрил, с получением соответствующего соединения формулы (Ι-8), где X выбирается из группы, включающей -Ν(Κ20)2 и -ОК21; причем каждая группа К20 независимо выбирается из группы, включающей С1-4алкил; альтернативно две группы К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где К21 выбирается из группы, включающей С1-4алкил и бензил.
Настоящее изобретение направлено также на создание способа получения соединения формулы (Ι-8)
включающего
- 1 019361
взаимодействие соединения формулы (ΙΧ-8), где X выбирается из группы, включающей -Ν(Κ20)2 и -ОК21; причем каждая группа К20 независимо выбирается из группы, включающей С1-4алкил; альтернативно две группы К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где К21 выбирается из группы, включающей С1-4алкил и бензил; с соединением формулы (X), где группа ΡΘ3 представляет собой защитную группу для азота, выбираемую из группы, включающей -С(О)СН3, -С(О)ОСН2СНз, -С(О)О-т-бутил, -СНО, -С(О)ОСНз, -С(О)О-СН2-фенил, -С(О)-фенил, -С(О)ОСН2СС1з, -С(о)-(4-нитрофенил), -С(О)СС13, -С(О)СР3, -8О2СН3, -8О2-фенил, -8О2-(4-нитрофенил) и -8О2СР3, в первом органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил или 2-метил-ТНР, с образованием соответствующего соединения формулы (ΧΙ-8)
взаимодействие полученного соединения формулы (ΧΙ-8) с соединением формулы (νΐ-Β) в присутствии системы агента сочетания во втором органическом растворителе, таком как ТНР, 2-метил-ТНР, толуол, ацетонитрил, этилацетат или ΏΜΡ, с образованием соответствующего соединения формулы (XII8); и
снятие защитных групп с соединения формулы (ΧΙΙ-8) с получением соответствующего соединения формулы (Ι-8).
В одном из осуществлений настоящее изобретение направлено на получение соединений формулы (Ι-8)
а также их фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение далее направлено на соединения формулы (XX)
(XX), где каждая группа К0 представляет собой водород или защитную группу для азота, выбранную из трет-бутоксикарбонила и бензилоксикарбонила; и где две группы К0 одинаковы;
К8 представляет собой водород;
Ζ представляет собой фрагмент СН;
η равно 1;
К9 и К10 каждый представляет собой водород;
К11 представляет собой С1-4алкил, или его фармацевтически приемлемые соли, которые являются промежуточными соединениями для синтеза соединений формулы (1-8).
В одном из осуществлений настоящее изобретение направлено на соединения формулы (XX-8)
- 2 019361
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на получение соединений формулы (1-8)
или его фармацевтически приемлемой соли, и далее направлено на создание способов получения соединения формулы (1-8). Соединение формулы (1-8), в соответствии с настоящим изобретением, может найти применение в качестве промежуточного соединения при синтезе модуляторов гистаминового рецептора Н4, например, бензоимидазол-2-илпиримидинов, как описано в патенте США № 20070244126 А1, опубликованном 18 октября 2007 г.
Настоящее изобретение может быть более полно оценено из нижеследующего описания, включающего глоссарий терминов и заключительные примеры. Для краткости содержание всех цитируемых публикаций, включая патенты, включены в настоящее описание посредством ссылки.
Термины включающий, содержащий, состоящий из используются в настоящем документе в их открытом, неограниченном значении.
Используемый в настоящей заявке термин алкил относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают: метил (Ме, который также может быть показан в структуре с помощью символа /), этил (Е1), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (1Ви), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, а также группы, которые в свете знаний, имеющихся у специалиста в данной области, и приведенных в настоящем документе описаний могут считаться эквивалентными любой из перечисленных выше групп.
По отношению к заместителям термин независимо означает, что при возможности ввести более одного из подобных заместителей вводимые заместители могут быть одинаковы или различны.
Используемый в настоящей заявке указатель * обозначает наличие в молекуле стереогенного центра.
Если составляющие предмет настоящего изобретения соединения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они соответственно могут существовать в форме различных энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. В одном из осуществлений настоящего изобретения, где искомое соединение присутствует в виде энантиомера, упомянутый энантиомер присутствует с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 80%, например, с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 90%. В другом примере искомое соединение присутствует с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 95%. В другом примере искомое соединение присутствует с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 98%. В другом примере искомое соединение присутствует с энантиомерным избытком более чем или равным приблизительно 99%. Аналогичным образом, если искомое соединение присутствует в виде диастереомера, упомянутый диастереомер присутствует с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 80%, например, с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 90%. В другом примере искомое соединение присутствует с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 95%. В другом примере искомое соединение присутствует с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 98%. В другом примере искомое соединение присутствует с диастереомерным избытком более чем или равным приблизительно 99%.
Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут существовать в виде полиморфов, которые таким образом также попадают в сферу настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также попадают в сферу настоящего изобретения.
В рамках используемой в раскрытии настоящего изобретения стандартной номенклатуры первой указывается концевая часть описываемой боковой цепи, затем перечисляются следующие функциональные группы по направлению к точке присоединения заместителя. Так, например, описание заместителя фенил-С1-С6алкиламинокарбонил-С1-С6алкил относится к группе следующей химической структуры:
- 3 019361
Следующие сокращения использованы в спецификации, в частности, в схемах и примерах:
Ас2О = уксусный ангидрид
АсОН или НОАс уксусная кислота
ΑϋϋΡ
1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин
А11ос аллилоксикарбонил
ВОС или Вос т-бутоксикарбонил
ВОС2О
Вос-ангидрид
ВщР или РВиз три-н-бутилфосфин
СВг
ΌΒϋ карбобензилокси (или бензилоксикарбонил)
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ΏΕΑΌ диэтилазодикарбоксилат
ΌΙΑΠ диизопропилазодикарбоксилат
ΏΙΡΕΑ или ϋΙΕΑ диизопропилэтиламин
ВМГ
Ν, ΛΓ-диметилформамид ϋΜΓ·ϋΜΑ диметилформамида диметилацеталь
ΌΜ3Ο диметилсульфоксид
ЕРОАС этилацетат
ЕРОН этанол
НРЬС высокоэффективная жидкостная хроматография
ΙΡΑ изопропиловый спирт
МеОН метанол
2-Ме-ТНР = 2-метилтетрагидрофуран
Мезилат = метилсульфонат (т.е. О-ЗО2-СН3)
МТВЕ = метил-Ь-бутиловый эфир
МаОАс = ацетат натрия
МаОЕЬ = этоксид натрия
Ρά-С = катализатор «палладий на углероде»
РРЩ или ТРР = трифенилфосфин
НЬ/С = родий на углероде
ТЕА = триэтиламин
ТНГ = тетрагидрофуран
Тгос = 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил
Используемый в настоящей заявке термин композиция относится к любому продукту, в состав которого входят указанные компоненты в указанных количествах, а также к любым продуктам, которые могут быть получены, прямо или косвенно, из сочетаний указанных компонентов в указанных количествах.
Многократно используемые в настоящем письменном изложении такие термины, как подвергать взаимодействию и подвергшийся взаимодействию, в целях настоящего изложения относятся к химическому соединению или форме, которые представляют собой: (а) указанное в тексте химическое соединение или форму, и (б) любую из возможных форм данного химического соединения, в которых оно может присутствовать в среде, рассматриваемой при описании соединения.
Специалист в данной области определит, что, если иное не указано особо, все описываемые стадии химических превращений проводятся в соответствующих условиях и в соответствии с известными методами получения искомого продукта. Специалист в данной области также определит, что там, где в приводимых ниже спецификациях и пунктах формулы изобретения реагент или класс/тип реагентов (например, основание, растворитель и т.д.) упоминается более чем для одной стадии способа, индивидуальные реагенты независимо выбираются для каждой реакционной стадии и могут быть теми же самыми либо отличаться друг от друга. Например, если органическое или неорганическое основание указывается в качестве реагента для двух стадий способа, выбранное для первой стадии органическое или неорганическое основание может быть тем же самым либо отличаться от органического или неорганического основания, используемого во второй реакции. Далее, специалист в данной области также определит, что если реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия также может быть проведена в
- 4 019361 смесях соответствующих растворителей или систем растворителей.
Для большей краткости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается без модификатора приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор приблизительно явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для подобного приведенного значения.
Для большей краткости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается в виде диапазона от приблизительного количества X до приблизительного количества Υ. Подразумевается, что при указании диапазона значений упомянутый диапазон не ограничивается указанными верхней и нижней границами, но включает полный диапазон от приблизительного количества X до приблизительного количества Υ или любой входящий в него меньший диапазон.
Примеры соответствующих целям настоящего изобретения растворителей, оснований, температур и иных условий проведения реакции и используемых компонентов даются в приведенных ниже подробных описаниях. Специалист в данной области определит, что перечень упомянутых примеров дается исключительно с целью иллюстрации и ни в коей мере не призван ограничить настоящее изобретение, раскрытое в приводимых далее пунктах формулы изобретения.
Используемый в настоящей заявке термин апротонный растворитель, если иное не оговорено особо, означает любой растворитель, не способный предоставить свободный протон. Соответствующие примеры включают, помимо прочего, такие растворители, как ΌΜΡ, 1,4-диоксан, ТНЕ, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТВЕ, толуол и ацетон.
Используемый в настоящей заявке термин уходящая группа, если не оговорено иное, означает нейтральный или заряженный атом/группу атомов, которые покидают молекулу в ходе реакции замещения или вытеснения. Хотя уходящие группы для описываемых реакций хорошо известны специалистам в данной области, ниже приводится ряд типичных соответствующих целям настоящего изобретения примеров подобных групп, которые включают, помимо прочего, ОН, Вг, С1, I, мезилат, тозилат, циано и трифлат.
Используемый в настоящей заявке термин защитная группа для азота, если не оговорено иное, означает группу, которая может быть присоединена к атому азота для защиты упомянутого атома азота от участия в реакции и которая может быть затем легко снята после проведения реакции. Типичные соответствующие целям настоящего изобретения примеры защитных групп для азота включают, помимо прочего: карбаматы (группы, содержащие фрагмент -С(О)О-Р. где В представляет собой, например, метил, этил, т-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СН-СН2- и 2,2,2-трихлорэтил); амиды (группы, содержащие фрагмент -С(О)-В', где В' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т-бутил (пивалол)); Ν-сульфонильные производные (группы, содержащие фрагмент -8О2-В, где В представляет собой, например, метил, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил- и 2,3,6-триметил4-метоксибензол). Специалисты в данной области знакомы с задачей выбора защитных групп, и широкий спектр подобных групп, методы их получения и свойства описаны в стандартной справочной литературе, например, в книгах Ρ.Ο.Μ. \Уи1к & Т. Стееие, РгсИссйус Сгоирк ίη Огдашс δνηίΒοίδ, ίοΐιη \УПеу & 8оик, 2007, и Рто1есбуе Сгоирк ίη Огдашс Сйеткйу, еб. ЕЕ.^. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973.
В тех случаях, когда способы получения соединений в соответствии с данным изобретением приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи широко известных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо индивидуальные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры при помощи стандартных способов, таких как формирование диастереомерных пар путем образования солей с оптически активными кислотами, такими как, например, (-)-ди-птолуоил-Э-виннокаменная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-виннокаменная кислота с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В альтернативном осуществлении соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для НРЬС.
В ходе способов получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться соответствующие защитные группы, например, описанные в книгах РгсЛесбуе Сгоирк ίη Огдашс Сйеткбу, еб. ЕЕ.^. МсОт1е, Р1еиит Ргекк, 1973; и Р.С.М. \Уи18 & Т. Сгееие. РгсЛесбуе Сгоирк ίη Отдаию 8уи1йек1к, 1ойи \УПеу & 8опк, 2007. Защитные группы могут затем быть удалены на любой удобной для этого стадии с применением известных специалистам способов.
Для использования в медицинских целях соли соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако для получения со
- 5 019361 ставляющих предмет настоящего изобретения соединений или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться и другие соли. Соответствующие целям настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли описываемых соединений включают соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть получены при смешивании раствора одного из соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, углекислоты или фосфорной кислоты. Кроме того, когда соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, несут кислотный фрагмент, их фармацевтически приемлемые соли могут также включать соответствующие соли щелочных металлов, например натриевые или калиевые соли; соли щелочно-земельных металлов, например, кальциевые или магниевые соли; а также соли с соответствующими органическим лигандами, например четвертичные аммонийные соли.
Так, типичные фармацевтически приемлемые соли, помимо прочего, включают: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевая соль Ν-метилглюкамина, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Типичные кислоты, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей, помимо прочего, включают: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, алгининовую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)камфарную кислоту, камфаросульфоновую кислоту, (+)-(18)-камфар-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, Ό-глюконовую кислоту, Ό-глюкороновую кислоту, Ьглутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-ЭЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-оксиянтарную кислоту, малоновую кислоту, (±)-ЭЬминдальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, Ь-пироглутамовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дигалловую кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, роданистоводородную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундеценовую кислоту.
Типичные основания, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей, помимо прочего, включают: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Упоминание химического соединения в настоящей заявке путем указания одной из его форм означает отсылку к любому из следующего: (а) буквально указанной форме данного соединения, и (б) любой форме упомянутого соединения в той среде, где данное соединение находится на момент упоминания. Например, упоминание в настоящей заявке такого соединения, как К-СООН, включает отсылку к любой из, например, следующих форм: К-СООН^, К-СООН,,0|, и К-СОО-(8о1). В приведенном примере К-СООН, ,, относится к твердому соединению, например, в виде таблетки или иной твердой фармацевтической формы или композиции; К-СООН(,о1) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и К-СОО-(8о1) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, независимо от того, получена ли данная диссоциированная форма из К-СООН, из его соли или из любого другого соединения, которое дает К-СОО- при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере такое выражение, как действие на химическое соединение соединением по формуле К-СООН означает действие на упомянутое химическое соединение формой или формами соединения К-СООН, которая существует или которые существуют в той среде, где производится описываемое воздействие. В еще одном примере такое выражение, как взаимодействие химического соединения с соединением по формуле К-СООН, относится к реакции (а) подобного соединения в соответствующей химической форме или формах, которая существует или которые существуют в той
- 6 019361 среде, где осуществляется описываемая реакция, с (б) соответствующей химической формой или формами соединения К-СООН, которая существует или которые существуют в той среде, где осуществляется описываемая реакция. В этой связи, если подобное соединение находится, например, в водной среде, подразумевается, что упомянутое соединение К-СООН находится в той же среде, и поэтому на упомянутое соединение действуют такие реагенты, как К-СООН(ад) и (или) К-СОО'(ад), где нижний индекс (ад) означает водный в соответствии с его общепринятым значением в химии и биохимии. В описанных примерах используемой номенклатуры применяется карбоксильная функциональная группа, однако этот выбор ни в коей мере не является ограничением и был сделан только для иллюстрации. Подразумевается, что аналогичные примеры могут быть приведены и для иных функциональных групп, включая, помимо прочего, такие группы, как гидроксильная группа, азотная основная группа, например, в аминах, а также любые другие группы, которые известным образом взаимодействуют или перестраиваются в содержащей данное соединение среде. Подобные взаимодействия и перестройки включают, помимо прочего, диссоциацию, ассоциацию, таутомеризм, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В другом примере цвиттерионное соединение включается в сферу действия настоящего изобретения путем отсылки к соединению, которое может образовывать цвиттерион, даже если оно явно не называется в цвиттерионной форме. Термины цвиттерион, цвиттерионы, а также их синонимы цвиттерионное соединение и цвиттерионные соединения являются стандартными рекомендованными ЮТЛС терминами, которые хорошо известны и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи в Словаре химических объектов биологического интереса (СЬЕВЦ термину цвиттерион присвоен уникальный идентификатор СНЕВ1:27369 (см., например, онлайн-версию словаря на сайте 1Шр:/Лу\у\у.еЬъас.111Чс1юЬ1/тШс1о). Как в целом хорошо известно, цвиттерион или цвиттерионное соединение представляет собой в целом нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда к подобным соединениям также применяется термин внутренние соли. В других источниках такие соединения называются диполярными ионами, хотя в некоторых источниках последний термин считается неадекватным. В качестве конкретного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу Н2NСН2СООН и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттериона +НзNСН2СОО'. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо устоявшихся значениях перечисленных терминов попадают в сферу действия настоящего изобретения, как без труда определят специалисты в данной области. Поскольку нет необходимости называть каждое отдельное осуществление настоящего изобретения, которое может представить себе специалист в данной области, в настоящей заявке не приводятся явно структуры цвиттерионных соединений, родственных соединениям, составляющим предмет настоящего изобретения. Тем не менее, все такие структуры являются частью осуществлений настоящего изобретения, если упоминаемые в раскрытии изобретения соединения могут образовывать цвиттерионы. В настоящей заявке не приводится дальнейших примеров в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде, приводящие к различным формам каждого конкретного соединения, хорошо известны специалистам в данной области.
Настоящее изобретение направлено на способ получения соединений формулы (Ι-8), показанный на схеме 2 ниже.
В соответствии с приведенной схемой, соответствующим образом замещенное соединение формулы (ν), где группы РС1 и РС2 каждая независимо представляет собой соответствующим образом выбранную защитную группу для азота, такую как СВζ или ВОС, например, где группы РС1 и РС2 обе представляют собой СВζ, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (νΐ), где группа ЬО1 представляет собой соответствующим образом выбранную уходящую группу, такую как ОН, С1, Вг, Ι
- 7 019361 или мезилат, например, ОН; причем соединение формулы (У!-8) присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,2 молярных эквивалентов, например, приблизительно 1,01 молярных эквивалентов; и где группа ЬО1 представляет собой ОН, в присутствии соответствующим образом выбранной системы агента сочетания, такой как ΌΙΑΌ и ΡΡ13, ΌΕΑΌ и ΡΡ13 или ΑΌΌΡ и РВи3, например, ΌΙΆΌ и ΡΡ13; причем компонент ΡΡ13 системы агента сочетания дополнительно может находиться на твердом носителе; и где система агента сочетания присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,4 молярных эквивалентов, например приблизительно 1,2 молярных эквивалентов; и в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, таком как ТНЕ, 2-метил-ТНР, толуол, ацетонитрил, ΌΜΕ или этилацетат, например, в 2метил-ТНЕ; при температуре в диапазоне от приблизительно -10°С до приблизительно комнатной температуры, например, приблизительно 5°С; с образованием соответствующего соединения формулы (УП-8).
В одном из осуществлений настоящего изобретения группы ΡΟ1 и ΡΟ2 одинаковы и представляют собой соответствующим образом выбранную защитную группу для азота, такую как ί'Βζ или ВОС. В другом осуществлении настоящего изобретения группы ΡΟ1 и ΡΟ2 представляют собой одну и ту же защитную группу для азота и каждая представляет собой СΒζ.
Затем с полученных соединений формулы (УП-8) известными способами снимают защитные группы с образованием соответствующих соединений формулы (УШ-8), в виде свободного основания или в виде его соответствующей солевой формы (например, в виде его соответствующей гидрохлоридной формы). Например, если группа ΡΟ1 представляет собой СΒζ, защитные группы с соединений формулы (У11-8) снимают путем обработки газообразным водородом при давлении приблизительно 413,7 кПа (60 р81) в присутствии катализатора, такого как Ρά/С, в таком растворителе, как этанол.
Затем полученное соединение формулы (УШ-8), в виде свободного основания или в виде его соответствующей солевой формы (например, в виде его соответствующей гидрохлоридной формы), подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (ΙΧ-8), где X вы20 21 20 бирается из группы, включающей -Ν(Β )2 и -ОВ ; причем каждая группа В независимо выбирается из группы, включающей С1-4алкилы; альтернативно две группы В20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где В21 выбирается из группы, включающей С1-4алкил и бензил, например, где X представляет собой группу -Ν(ΠΗ3)2; известное соединение или соединение, полученное известными способами, причем соединение формулы (ΙΧ-8) присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов, например, приблизительно 1,5 молярных эквивалентов; возможно, дополнительно в присутствии основания, такого как ТЕА, ΌΙΡΕΑ, ΌΒυ, т-бутоксид натрия, т-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, К2СО3, №2СО3, Сз2СО3 или NаНСО3, например, неорганического основания, такого как измельченный К2СО3, причем упомянутое основание присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 2 молярных эквивалентов, например приблизительно 2 молярных эквивалентов; во втором органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, этилацетат или ацетонитрил, например, в этаноле; при температуре в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 80°С, например при температуре кипения растворителя; с образованием соответствующего соединения формулы (Ι-8).
Соединение формулы (У) может быть получено путем введения защитных групп в гуанидин известными способами. Например, соединение формулы (У), где группа ΡΟ1 представляет собой ΠΒζ, может быть получено при взаимодействии гуанидина с С^-С1, известным соединением, в присутствии основания, такого как №1ОН, в смеси воды и ТНЕ. Получение соединения формулы (У), в котором группа ΡΟ1 представляет собой ΠΒζ, более подробно описано в приведенном ниже примере 13.
Соединение формулы (УЬ8) может быть получено, например, при взаимодействии 3-пирид-4илпропан-1-ола, известного соединения, с газообразным водородом при давлении приблизительно 2068,4 кПа (300 р§1), в присутствии катализатора, такого как Ρά/С, в соответствующим образом выбранном растворителе или смеси растворителей, таком как вода или смесь метанол:уксусная кислота в соотношении приблизительно 3:1, при температуре в диапазоне приблизительно 20-50°С, с получением соответствующего 3 -пиперидин-4-илпропан-1 -ола.
Полученный 3-пиперидин-4-илпропан-1-ол затем подвергают взаимодействию с формальдегидом, известным соединением, в присутствии газообразного водорода при давлении приблизительно 586,1 кПа (85 ρδΐ) и катализатора, такого как Ρά/С, в соответствующим образом выбранном растворителе или смеси растворителей, таком как вода или смесь метанол:уксусная кислота в соотношении приблизительно 3:1, при температуре в диапазоне приблизительно 0-45°С. Получение соединения формулы (УЬ8) в воде более подробно описано в приведенном ниже примере 2.
Соединение формулы (ΙΧ-8) может быть получено, например, при взаимодействии 3-аминобут-2еннитрила, известного соединения, с кислотой, такой как 3М НС1, в органическом растворителе, таком как этилацетат, с образованием 3-оксобутиронитрила, который далее подвергают взаимодействию с ΌΜΕ-ΌΜΑ, в органическом растворителе, таком как этилацетат, при приблизительно комнатной температуре. Получение соединения формулы (ΙΧ-8) более подробно описано в приведенном ниже примере 1.
- 8 019361
Настоящее изобретение направлено также на способ получения соединений формулы (1-8), показанный на схеме 4 ниже.
В соответствии с приведенной схемой соединение формулы (ΙΧ-8), где X выбирается из группы, включающей -Ν(Β )2 и -ОК ; причем каждая группа В независимо выбирается из группы, включающей С1-4алкилы (предпочтительно диметиламино); альтернативно две группы В20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где В21 выбирается из группы, включающей С1-4алкил и бензил, например, где X представляет собой группу -Ν(ΟΗ3)2; известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (X), где группа РС3 представляет собой соответствующим образом выбранную защитную группу для азота, такую как -С(О)СН3, -С(О)ОСН2СН3, -С(О)О-т-бутил (Вос), -СНО, -С(О)ОСН3, -С(О)О-СН2-фенил, -С(О)-фенил, -С(О)ОСН2СС13, -С(О)-(4-нитрофенил), -С(О)СС13, -С(О)СЕ3, -8О2СН3, -8О2-фенил, -8О2-(4-нитрофенил) или -8О2СЕ3, например, -С(О)СН3, С(О)ОСН2СН3 или -С(О)О-т-бутил (Вос), известным соединением или соединением, полученным известными способами; причем соединение формулы (ΙΧ-8) присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 4,0 молярных эквивалентов, например, приблизительно 1,5 молярных эквивалентов; в первом органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил или 2-метил-ТНЕ, например, в 2-метил-ТНЕ; при температуре в диапазоне от приблизительно комнатной до приблизительно 80°С, например приблизительно 80°С; с образованием соответствующего соединения формулы (ΧΙ-8).
Полученное соединение формулы (ΧΙ-8) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIВ), известным соединением или соединением, полученным известными способами; причем соединение формулы (νΐ-Β) присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,0 молярных эквивалентов, например, приблизительно 1,5 молярных эквивалентов; в присутствии соответствующим образом выбранной системы агента сочетания, такой как ΌΙΆΌ и РР113. ΌΕΛΌ и РР113 или ΆΌΌΡ и РВи3, например, ΌΙΛΌ и РР113; причем компонент РР113 системы агента сочетания дополнительно может находиться на твердом носителе; и где система агента сочетания присутствует в количестве, например, в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов, например приблизительно 1,2 молярных эквивалентов; во втором органическом растворителе, таком как ТНЕ, 2-метил-ТНЕ, толуол, ацетонитрил, этилацетат или ΌΜΕ, например, в 2-метил-ТНЕ; при температуре в диапазоне от приблизительно -10°С до приблизительно комнатной температуры, например приблизительно 5°С; с образованием соответствующего соединения формулы (ΧΙΙ-8).
Затем с полученных соединений формулы (ΧΙΙ-8) известными способами снимают защитные группы с образованием соответствующих соединений формулы (Ι-8). Например, если группа РС3 представляет собой -С(О)О-С(СН3)3 (ВОС), защитные группы с соединений формулы (ΧΙΙ-8) могут быть сняты при взаимодействии с соответствующим образом выбранной кислотой, такой как НС1 и т.д.; в альтернативном варианте, если группа РС3 представляет собой -С(О)-СН3 или -С(О)О-СН2СН3, защитные группы с соединений формулы (ΧΙΙ-8) могут быть сняты при взаимодействии с соответствующим образом выбранным основанием, таким как №1ОН и т.д. Специалист в данной области определит, что снятие защитных групп с соединений формулы (ΧΙΙ-8) может быть проведено либо в виде отдельной стадии (как описано, например, в приводимом ниже примере 7, стадия В); или альтернативно, в процессе выделения полученного соединения формулы (ΧΙΙ-8) (как описано, например, в приводимых ниже примерах 10 и 12).
Соединение формулы (Χ) может быть получено путем введения защитных групп в гуанидин известными способами. Например, соединение формулы (Χ), где группа РС3 представляет собой Вос, может быть получено при взаимодействии гуанидина с ВОС2О, в соответствии с известными методами.
- 9 019361
Получение соединения формулы (X), в котором группа РС3 представляет собой Вос, более подробно описано в приведенном ниже примере 8.
Следующие ниже примеры приводятся для облегчения понимания сути настоящего изобретения и ни в коей мере не призваны ограничить настоящее изобретение, раскрытое в приводимых далее пунктах формулы изобретения.
В приведенных ниже примерах некоторые продукты синтеза упоминаются как изолированные в виде остатков. Специалист в данной области определит, что термин остаток не ограничивает физическое состояние, в котором был выделен продукт, и может включать, например, твердый продукт, масло, пену, смолу или сироп.
Пример 1. (Е)-2-[(Диметиламино)метилен]-3-оксобутаннитрил
:Ν
о.
На трехгорлую колбу Мортона объемом 2000 мл установили верхнеприводную мешалку, ввод для подачи газообразного Ν2 и термопару. В колбу поместили воду (500 г) и 36% соляную кислоту (192,00 г, 12,18 моль). Полученный прозрачный раствор перемешали, охладили до комнатной температуры, и затем порциями в течение приблизительно 15 мин добавляли в него 3-аминокротононитрил (100,19 г, 1,17 моль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Затем водную реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом (порции по 450,2 г). Полученные органические экстракты перенесли в чистую трехгорлую колбу Мортона объемом 2000 мл с установленной верхнеприводной мешалкой, капельной воронкой и термопарой. После включения перемешивания в колбу через капельную воронку в течение приблизительно 18 мин по каплям добавляли диметилформамиддиметилацеталь (165,11 г, 1,39 моль), поддерживая температуру в колбе равной <34°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. Затем добавили раствор бикарбоната натрия (20,14 г, 0,24 моль) в воде (200,0 г) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешали при комнатной температуре в течение приблизительно 20 мин. Слои разделили, отделенную органическую фазу высушили над Мд§О4, профильтровали, сконцентрировали на роторном испарителе и получили масло, которое быстро кристаллизовалось в искомое соединение в форме легкоплавкого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,82 (с, 1Н); 3,41 (с, 3Н); 3,25 (с, 3Н); 2,35 (с, 3Н) МС: (ХИ): т/ζ 139 (М4 + 1), 161 (М4 + Να). Элементный анализ для С7Н10^Ох0,17 Н2О. Рассчитано: С, 59,53; Н, 7,38; Ν, 19,84, Н2О, 2,17. Получено: С, 59,12; Н, 7,62; Ν, 19,85, Н2О, 2,04.
Пример 2. 1-Метил-4-пиперидинпропанол но.
Раствор 4-пиридинпропанола (100,0 г, 0,70 моль) в воде (200,0 г) обработали ледяной АсОН (83,84 г, 1,40 моль) и 10% Рб/С (влажность 50%; 16,00 г, 0,015 моль). Полученную смесь затем перенесли в реактор для работы под давлением Ζίρροΐΐΐανο объемом 500 мл. Из устройства откачали воздух, включили перемешивание со скоростью 800 об/мин и подали давление 2068,4 кПа (300 ρκί) водорода. Реакционную смесь выдержали при температуре 35-39°С в течение приблизительно 10 ч. Полученную смесь охладили до комнатной температуры и одной порцией добавили в нее формальдегид (59,36 г, 0,73 моль). Затем реактор снова герметизировали, откачали из него воздух, включили перемешивание со скоростью 800 об/мин и нагрели до температуры 39°С. После этого в реактор подали водород под давлением 2068,4 кПа (300 ρκΐ) и подняли температуру смеси до 45°С, которую затем поддерживали до окончания реакции. Окончание расхода водорода отметили приблизительно через 1 ч, хотя реакционную смесь выдержали под давлением водорода в течение дополнительных 0,5 ч. Полученную смесь охладили до комнатной температуры и профильтровали через слой Целита®, который затем промыли водой (30 г). Объединенные фильтрат и смыв охладили на ледяной бане и при перемешивании добавили 50% ΝαΟΗ (81,00 г, 1,01 моль). Добавление щелочи продолжали 15 мин, поддерживая температуру смеси равной <40°С. Продукт отделился в виде масла, и полученную смесь дважды экстрагировали 2-Ме-ТНР (порции по 86,00 г). Органические экстракты профильтровали через слой Целита® и сконцентрировали на роторном испарителе при температуре 65°С, получив масло. Небольшой остаток ацетата натрия удалили фильтрованием через грубый стеклянный фильтр и получили искомое соединение в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 3,61 (т, 1=6,7 Гц, 2Н); 2,83 (уш д, 1=11,6 Гц, 2Н); 2,24 (с, 3Н); 1,93-1,86 (уш т, 1=11,1 Гц, 3Н); 1,71-1,67 (м, 2Н); 1,60-1,55 (м, 2Н); 1,33-1,22 (м, 5Н). МС: (ХИ): т/ζ 158 (М4+1).
Пример 3. 1-Метил-4-пиперидинпропанол но.
- 10 019361
В реакционный сосуд типа Лгдопаи! поместили 4-пиридинпропанол (500,0 мг, 3,49 ммоль) и 5% Кй/С (влажность 62%, 300,0 мг) в воде (4,00 г). Затем включили перемешивание со скоростью 500 об/мин и подали в реактор давление 2068,4 кПа (300 ρκί) водорода. Полученную смесь выдержали при температуре 50°С в течение приблизительно 4-4,5 ч, за это время расход водорода прекратился. Полученную смесь охладили до комнатной температуры и одной порцией добавили в нее 37% раствор формальдегида (340,0 мг, 4,19 ммоль). Затем реактор снова герметизировали, включили перемешивание со скоростью 500 об/мин, подали давление 2068,4 кПа (300 ρκί) водорода и нагрели смесь до температуры 50°С. Окончание расхода водорода отметили приблизительно через 1,2-1,5 ч и получили искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки или выделения.
ВЭЖХ-МС анализ аликвоты продукта показал наличие только С9Н19,ХО. МС: (ХИ): т/ζ 158 (М++1).
Пример 4. 1-Метил-4-пиперидинпропанол
В реакционный сосуд типа Лгдопаи! поместили 4-пиридинпропанол (500,0 мг, 3,49 ммоль), метанол (6 мл), уксусную кислоту (2 мл) и 10% Ρά/С (сухой, 77 мг). Затем включили перемешивание со скоростью 500 об/мин и подали в реактор давление 2068,4 кПа (300 ρκί) водорода при температуре 35°С. Полученную смесь перемешивали в течение 8 ч (пока не было отмечено окончание расхода водорода). Полученную смесь охладили до комнатной температуры и одной порцией добавили в нее 37% раствор формальдегида (340,0 мг, 4,19 ммоль). Затем реактор снова герметизировали, включили перемешивание со скоростью 500 об/мин, подали давление 2068,4 кПа (300 ρκί) водорода и нагрели смесь до температуры 35°С. Окончание расхода водорода отметили приблизительно через 20 мин. Полученную смесь профильтровали через слой Целита® для удаления катализатора. Затем полученный раствор охладили до температуры 0°С и добавили 50% раствор №ЮН. доведя до рН >12. Полученную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и экстрагировали остаток 2-Ме-ТНЕ (3x10 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (5 мл), высушили (Мд§О4) и сконцентрировали при пониженном давлении, получив искомое соединение. МС: (ХИ) : т/ζ 158 (М++1). Пример 5. Ν-Карбэтоксигуанидин
На четырехгорлую колбу Мортона объемом 500 мл установили верхнеприводную мешалку, ввод для подачи газообразного Ν2 и термопару. В колбу поместили гидрохлорид гуанидина (22,19 г, 230,0 ммоль) и затем абсолютный Е1ОН (59 г). Полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение приблизительно 15-20 мин и получили раствор, в который одной порцией добавили 21 вес.% №1ОЕ1/ЕЮН (74,82 г) и затем чистый Е1ОН (4,0 г), при этом №1С1 немедленно выпал в осадок. Полученную суспензию кремового цвета кратковременно перемешали при комнатной температуре и частями, тремя приблизительно равными порциями, добавили в нее диэтилкарбонат (27,71 г, 231,4 ммоль) и затем Е1ОН (16,0 г). Полученную суспензию кремового цвета в течение ночи перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Затем суспензию охладили до температуры приблизительно 2-3°С, перемешали в течение 1 ч, дали отстояться в течение 15-20 мин и профильтровали. Отделенные неорганические соли промыли абсолютным Е1ОН (2x20 г) и утилизировали. Объединенный фильтрат и смыв Е1ОН упарили и получили Ν-карбэтоксигуанидин, который медленно затвердел. Полученный продукт в течение ночи высушивали в вакуумной печи при температуре 56°С и давлении 6,7 кПа (50 торр) для удаления максимально возможного количества Е1ОН. Высушенное твердое вещество представляло собой смесь Νкарбэтоксигуанидина и небольшой примеси ^№-бис-(карбэтокси)-гуанидина. Полученный сырой продукт (~27,48 г) после горячей фильтрации перекристаллизовали из 1,4-диоксана (290 г) для удаления небольших остатков №С1. Ν-карбэтоксигуанидин практически мгновенно кристаллизовался из горячего фильтрата. Полученную суспензию охладили до комнатной температуры, профильтровали и полученный твердый осадок в течение ночи высушивали в вакуумной печи при температуре 56°С и давлении 6,7 кПа (50 торр), получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
Т.пл: 97,0-99,0°С. Ή ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6): δ 6,80 (уш с, 4Н); 3,89 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 1,11 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). МС: (ХИ): т/ζ 132 (М++1), 263 (2М++1).
Последующим концентрированием маточного раствора 1,4-диоксана с предыдущей стадии получили вторую порцию искомого соединения.
Пример 6. Этиловый эфир 2-(4-метил-5-циано)пиримидинкарбаминовой кислоты.
- 11 019361
ΟΝ
ΗΝ
Ο
На четырехгорлую колбу Мортона объемом 500 мл установили верхнеприводную мешалку, ввод для подачи газообразного N2, обратный холодильник и термопарный контроллер температуры. В колбу поместили №(карбэтокси)-гуанидин (7,16 г, 50,04 ммоль), затем 2-метилтетрагидрофуран (2-МеТНЕ) (85,88 г) и (Е)-2-[(диметиламино)метилен]-3-оксобутаннитрил (9,26 г, 65,0 ммоль). Полученную смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником (75°С). Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ, реакцию остановили после выдержки в течение 50 ч при температуре 75°С. Полученную суспензию охладили до температуры приблизительно 55°С и в теплом состоянии профильтровали для отделения не подвергшихся взаимодействию исходных реагентов. Отделенные твердые вещества промыли 2-МеТНЕ (21,5 г) и объединенные фильтрат и смыв медленно охладили до комнатной температуры. При охлаждении наблюдали образование кристаллов. Кристаллы отфильтровали, дважды промыли МТВЕ (7,5 г) и затем высушили на воздухе, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
Т.пл: 167,0-168,0°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 10,96 (уш с, 1Н); 8,96 (с, 1Н); 4,15 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 2,56 (с, 3Н); 1,23 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). МС: (ХИ): т/ζ 207 (М + 1), 229 (М + Να), 435 (2М+ + Να). Элементный анализ для С9Н10ЩО2. Рассчитано: С, 52,42; Н, 4,89; Ν, 27,17; получено: С, 52,10; Н, 4,80; Ν, 27,26.
После охлаждения объединенных фильтратов МТВЕ/2-МеТНЕ и смыва с предыдущей стадии до температуры -20°С получили вторую порцию искомого соединения.
Пример 7. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил
Стадия А. Этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] карбаминовой кислоты.
В коническую колбу объемом 50 мл поместили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропан-1-ол (1,5 г, 9,42 ммоль) и добавили 2-метилтетрагидрофуран (1,72 г). Затем добавили безводный сульфат магния (0,7 г) и перемешивали полученную суспензию в течение 5 мин. Твердые частицы отфильтровали и промыли 2метилтетрагидрофураном (2,0 г). По результатам измерения содержание воды в фильтрате составило КЕ=0,66%. Затем фильтрат перенесли в трехгорлую колбу объемом 100 мл с установленной мешалкой, термопарой и капельной воронкой и добавили в него трифенилфосфин (3,2 г, 12,1 ммоль) и этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-карбаминовой кислоты (2,0 г, 9,65 ммоль). Полученную суспензию охладили до температуры приблизительно 0-5°С. Через капельную воронку при перемешивании в течение одного часа добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,55 г, 11,98 ммоль), поддерживая температуру суспензии равной приблизительно 0-5°С. После этого полученную смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь погасили при температуре приблизительно 20-30°С раствором НС1, приготовленным из 37% НС1 (3,48 г, 34,8 ммоль) и воды (14,0 г, 777,8 ммоль). Полученную двухфазную смесь охладили до комнатной температуры и дали отстояться. Затем верхний органический слой собрали и экстрагировали нижний водный слой толуолом (8,71 г). Водный слой при комнатной температуре довели до основных рН добавлением раствора гидроксида натрия, приготовленного из №1ОН (0,8 г, 20,0 ммоль) и воды (5,0 г). Искомый продукт - этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил] карбаминовой кислоты - экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (17,2 г). Отделенный органический слой высушили над безводным сульфатом магния (4,0 г), отогнали растворитель на роторном испарителе и получили этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]карбаминовой кислоты.
МС: (ХИ): т/ζ 346 (М++1).
Стадия В. 4-Метил-2-[3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)пропиламино] -пиримидин-5 -карбонитрил.
В трехгорлой колбе объемом 100 мл растворили этиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-карбаминовой кислоты (1,4 г, 4,05 ммоль) в МеОН (16,0 г). Полученный раствор охладили до температуры приблизительно 0-5°С и при температуре приблизительно 05°С добавили раствор гидроксида натрия, приготовленный из №1ОН (0,6 г) и воды (1,2 г). Полученный раствор перемешали при температуре 0°С и затем в течение 3 ч прогревали до комнатной температуры. Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Полученную смесь сконцентрировали на роторном испарителе при температуре приблизительно 20-25°С и полученный твердый остаток в течение ночи пе
- 12 019361 ремешивали с водой (20 г) при комнатной температуре. Затем твердое вещество собрали фильтрованием, промыли водой (20 г) и в течение ночи сушили в вакуумной печи при температуре приблизительно 7080°С, получив искомое соединение.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,60 и 8,52 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80°С, 1Н); 8,25-
8,17 (м, 1Н); 3,34-3,24 (м, 2Н); 2,70 (уш д, 1 = 11,3 Гц, 2Н); 2,41 и 2,38 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80°С, 3Н); 2,10 (с, 3Н); 1,77 (уш т, 1 = 10,9 Гц, 2Н); 1,60-1,46 (м, 4Н); 1,20-1,06 (м, 5Н). Элементный анализ для С|5Н23Ж/0.08 Н2О. Рассчитано: С, 65,56; Н, 8,49; Ν, 25,48; Н2О, 0,52. Получено: С, 65,30; Н, 8,68; Ν, 25,04; Н2О, 0,33.
Пример 8. №(т-бутилоксикарбонил)гуанидин
На трехгорлую колбу Мортона объемом 1000 мл установили верхнеприводную мешалку, ввод для подачи газообразного Ν2, капельную воронку и термопару. В колбу поместили гидрохлорид гуанидина (22,76 г, 235,8 ммоль) и затем 3,96 М раствор ΝαΟΗ, приготовленный из 95,0 мл 5 М раствора ΝαΟΗ и 25 мл воды, всего 120 мл). Полученную смесь перемешали до получения однородного раствора и охладили до температуры <2°С. Затем к смеси при перемешивании в течение 50 мин добавляли раствор (Вос)2О (42,53 г, 189,0 ммоль) в 1,4-диоксане (103,2 г), поддерживая температуру <8°С. В процессе добавления раствора (Вос)2О/1,4-диоксан из получающейся двухфазной смеси выпало твердое вещество. Полученную суспензию белого цвета перемешали при температуре ледяной бани в течение приблизительно 1,25 ч. После добавления воды (200,00 г) смесь упарили и получили твердый остаток, состоящий из сырого продукта, неорганических солей и небольшого количества бис-Вос-гуанидина. Твердый остаток суспендировали в 2-Ме-ТНБ (344,00 г) и полученную суспензию при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно 1 ч. Затем суспензию охладили до температуры приблизительно 55-60°С и профильтровали в теплом состоянии для отделения неорганических солей. После упаривания 2-МеТНБ получили твердый остаток. Полученный остаток ресуспендировали в МТВЕ (37,00 г) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Затем суспензию профильтровали и твердый остаток промыли МТВЕ (18,5 г). Описанную обработку МТВЕ повторили еще раз и полученный продукт высушили на воздухе в течение нескольких часов при комнатной температуре. Продукт - №(1-бутилоксикарбонил)гуанидин - выделили в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6,74 (уш с, 4Н); 1,34 (с, 9Н); МС: (ХИ) т/ζ 160 (М++1), 319 (2М++1).
Пример 9. трет-Бутиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты
На трехгорлую колбу объемом 250 мл установили верхнеприводную мешалку, термопару, обратный холодильник и нагревательную рубашку. В колбу поместили (Е)-2-ацетил-3-диметиламиноакрилонитрил (8,93 г, 63,34 ммоль), Ν-трет-бутилоксикарбонилгуанидин (10 г, 61,56 ммоль) и 2-метилтетрагидрофуран (98,76 г). Полученную суспензию при перемешивании кипятили с обратным холодильником, при этом твердые вещества растворились. Полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 6 ч, затем сконцентрировали на роторном испарителе и получили твердое вещество, которое растерли с водой (120,00 г) для полного осаждения искомого продукта. Полученную суспензию перемешивали в течение приблизительно 30 мин при комнатной температуре, затем профильтровали, влажный остаток твердого вещества дважды промыли водой (120,00 г) и в течение ночи высушивали в вакуумной печи при температуре 75-80°С под слабым током Ν2, получив искомое соединение.
Ή ЯМР (300 МГц, ΟΗ3ΟΝ-ά3): δ 8,71 (с, 1Н); 8,49 (уш с, 1Н); 2,57 (с, 3Н); 1,50 (с, 9Н). МС: (ХИ) : т/ζ 257 (М+ + Να). Элементный анализ для СцН1^4О2: Рассчитано: С, 56,40; Н, 6,02; Ν, 23,92. Получено: С, 56,46; Н, 5,96; Ν, 23,93.
Пример 10. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропил]карбаминовой кислоты.
В коническую колбу объемом 200 мл поместили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропан-1-ол (12,75 г, 80,11 ммоль) и добавили 2-метилтетрагидрофуран (146,0 г). Затем добавили сульфат магния и перемешивали полученную суспензию в течение 5 мин. Твердые частицы отфильтровали и промыли 2
- 13 019361 метилтетрагидрофураном (14,6 г). По результатам измерения содержание воды в фильтрате составило КР=0,66%. Затем фильтрат перенесли в трехгорлую колбу объемом 500 мл с установленной верхнеприводной мешалкой, термопарой и капельной воронкой. В колбу последовательно добавили трифенилфосфин (30,2 г, 113,99 ммоль) и затем трет-бутиловый эфир (5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)карбаминовой кислоты (17,0 г, 71,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали до полного растворения твердых веществ. Полученный раствор охладили до температуры приблизительно 0-5°С и через капельную воронку при перемешивании в течение приблизительно 50 мин добавили диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ) (23,91 г, 112,33 ммоль), поддерживая температуру раствора равной приблизительно 0-5°С. После этого полученную смесь прогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Образовавшийся в реакционной смеси трет-бутиловый эфир (5циано-4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]карбаминовой кислоты использовали на следующей стадии без дальнейшего выделения и/или очистки.
С стадия В. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил.
Полученную на описанной выше стадии А суспензию, содержащую трет-бутиловый эфир (5-циано4-метилпиримидин-2-ил)-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]карбаминовой кислоты, погасили при температуре приблизительно 20-30°С раствором НС1, приготовленным из 37% НС1 (15,82 г, 158,34 ммоль) и воды (34,0 г, 1890 ммоль). Полученную двухфазную смесь подогрели до температуры приблизительно 50-55°С и перемешивали в течение приблизительно 1 ч. Процесс снятия защитных групп контролировали с помощью ВЭЖХ. По окончании реакции добавили воду (70 г), полученную двухфазную смесь охладили до комнатной температуры и дали отстояться. Затем верхний органический слой собрали и экстрагировали нижний водный слой толуолом (69,7 г). Целевой продукт (искомое соединение) содержался в водном слое, который обработали следующим образом. На трехгорлую колбу объемом 500 мл установили верхнеприводную мешалку, термопару и капельную воронку. В колбу поместили воду (170,0 г) и гидроксид натрия (7,0 г). Смесь перемешали до получения однородного раствора. Затем добавили МеОН (26,92 г) и полученный раствор охладили до температуры приблизительно 20-25°С. Через капельную воронку в течение приблизительно 40 мин добавляли содержащий продукт водный раствор. В процессе добавления из раствора выпал твердый осадок. По завершении добавления суспензию перемешивали в течение приблизительно 30 мин и профильтровали. Полученный влажный твердый остаток промыли водой (170,0 г) и высушили в течение ночи в вакуумной печи при температуре 70°С, получив искомое соединение.
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8,60 и 8,52 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80°С, 1Н); 8,25-
8,17 (м, 1Н); 3,32-3,24 (м, 2Н); 2,70 (уш д, 1 = 10,9 Гц, 2Н); 2,41 и 2,38 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80°С, 3Н); 2,11 (с, 3Н); 1,77 (уш т, 1 = 10,8 Гц, 2Н); 1,58-1,46 (м, 4Н); 1,20-1,06 (м, 5Н). МС: (ХИ): т/ζ 274 (М++1). Элементный анализ для С15Н23^: рассчитано: С, 65,90; Н, 8,48; Ν, 25,62; получено: С, 66,00; Н, 8,57; Ν, 25,38.
Пример 11. №(4-Метил-5-циано-2-пиримидинил)ацетамид
н
На трехгорлую колбу объемом 250 мл установили верхнеприводную мешалку, обратный холодильник и термопару. В колбу поместили 2-амино-4-метил-5-цианопиримидин (8,00 г, 59,64 ммоль) и безводный ΝαΟΑο (0,035 г, 0,43 ммоль) в смеси НОАс (16,00 г, 266,43 ммоль) и Ас2О (16,00 г, 156,72 ммоль). Полученную суспензию при перемешивании нагрели до температуры 115°С, получив суспензию коричневого цвета, которую перемешивали при температуре 115°С в течение 2 ч, за которые все исходные реагенты растворились, и образовался однородный раствор. Полученную смесь выдерживали при температуре 115°С в течение 6,5 ч и затем охладили до комнатной температуры, получив суспензию. В суспензию добавили толуол (69,70 г) и полученную смесь нагрели до температуры приблизительно 108-114°С, чтобы атмосферной перегонкой отогнать приблизительно 70 мл растворителя (раствор начинал выпариваться при температуре 70°С). Полученный раствор охладили, добавили в него свежую порцию толуола (69,70 г) и атмосферной перегонкой отогнали приблизительно 90 мл растворителя при температуре приблизительно 110-115°С. Полученный раствор охладили до 90°С, и при этой температуре смесь начала отверждаться. В смесь добавили толуол (8,7 г) и гептан (61,2 г) и полученную суспензию при перемешивании постепенно охладили до комнатной температуры. После часового перемешивания при комнатной температуре суспензию профильтровали, твердый остаток дважды промыли гептаном (порции по 27,2 г) и в течение ночи высушивали в вакуумной печи при температуре 70°С. Искомое соединение - N-(4метил-5-циано-2-пиримидинил)ацетамид - выделили в виде твердого вещества.
Т.пл: 195,0-196,0°С. Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) : δ 11,03 (уш с, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 2,58 (с, 3Н); 2,23 (с, 3Н); МС: (ХИ). т/ζ 177 (М+ + 1), 375 (2М+ + Να).
Пример 12. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил.
- 14 019361
В трехгорлую колбу объемом 100 мл с магнитным якорьком, термопарой и капельной воронкой поместили Н-(5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)ацетамид (1,00 г, 5,39 ммоль) и добавили ΕίΟΛο (9,02 г). Полученную смесь перемешали до растворения и добавили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропан-1-ол (1,70 г, 10,81 ммоль) и затем ΡΙι3Ρ (2,85 г, 10,76 ммоль). Полученный раствор охладили до температуры 0-5°С и через капельную воронку добавили диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ) (2,30 г, 10,81 ммоль), поддерживая температуру раствора ниже 10°С. После этого полученную смесь прогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при температуре 20-25°С. Полученную смесь при температуре 2025°С обработали разбавленным раствором НС1, полученным разведением 37% НС1 (4,80 г) водой (15,00 г), затем добавили ΕίΟΑο (9,02 г) и воду (10,00 г). Полученной смеси дали отстояться и отделили верхний органический слой. Кислый водный слой перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и получили смесь, содержащую продукт гидролиза, Н-(5-циано-4-метилпиримидин-2-ил)-Н-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]ацетамид. Затем водный слой однократно экстрагировали ЕЮАс (9,02 г), добавили 2-метил-ТНЕ (8,60 г) и довели рН двухфазной смеси приблизительно до рН 12 добавлением 6Н раствора ΝαΟΗ (9,69 г). Затем водный слой отделили, а слой 2-Ме-ТНЕ разбавили 2-Ме-ТНЕ (8,60 г) и высушили М§804 (1,0 г). рН высушенного раствора в 2-МеТНЕ довели до приблизительно рН 1, добавляя по каплям 5-6Н раствор НС1 в ΙΡΑ, при этом гидрохлоридная соль искомого соединения выпала в осадок. Осадок отфильтровали, растворили в ЕЮН (3,95 г) и довели рН раствора приблизительно до рН 12 с помощью 6Н раствора №0Н (4,85 г). Выпавший при добавлении щелочи твердый осадок отфильтровали, промыли водой (10,00 г) и высушивали под вакуумом в течение 5 ч при температуре 60-70°С, получив искомое соединение в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300МГц, ОМ8О-б6): δ 8,60 и 8,52 (синглеты, 1Н); 8,25-8,19 (м, 1Н); 3,33-3,24 (м, 2Н); 2,70 (уш д, 1 = 10,3 Гц, 2Н); 2,41 и 2,38 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80°С, 3Н); 2,11 (с, 3н); 1,77 (уш т, 1 = 10,7 Гц, 2Н); 1,55-1,46 (м, 4Н); 1,20-1,03 (м, 5Н). МС: (ХИ): т/ζ 274 (М++1).
Пример 13. И,И'-ди(бензилоксикарбонил)гуанидин.
В реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой и с установленными механической мешалкой, охлаждающей рубашкой, холодильником и линиями для капельного добавления поместили ТНЕ (15,53 кг) и гидрохлорид гуанидина (3,10 кг, 32,02 моль). К полученной смеси добавили очищенную воду (5,00 кг) и 50% раствор гидроксида натрия (8,61 кг, 100,75 моль). Полученную смесь охладили до температуры 4-6°С и в течение 3,5 ч медленно добавили бензилхлорформиат (13,02 кг, 72,51 моль), поддерживая температуру смеси ниже 10°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 5-10°С. Затем смесь профильтровали и промыли твердый остаток ТНЕ (5,58 кг). Полученный влажный твердый остаток перенесли в реактор объемом 100 л и добавили к нему очищенную воду (35,0 кг). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и профильтровали для удаления остатков неорганических солей. Отделенный твердый остаток снова промыли очищенной водой (10,0 кг). Полученный влажный твердый остаток опять перенесли в реактор объемом 100 л и добавили к нему метанол (23,0 кг). Полученную смесь перемешали в течение 30 мин и профильтровали. Отделенный твердый остаток промыли метанолом (7,0 кг) и высушили при давлении 29 мм рт. ст. и температуре 60-65°С, получив искомое соединение.
МС: (ХИ): т/ζ 328 (М+ +1). !Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 10,89 (с, 1Н); 8,69 (с, 2Н) ; 7,36 (с, 10Н); 5,11 (с, 4Н). Элементный анализ для С17Н17И3О4: рассчитано: С, 62,38; Н, 5,23; Ν, 12,84; получено: С, 62,41; Н, 5,29; Ν, 12,86.
Пример 14. №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропил]-^№-ди-с^-гуанидин.
В бутыль объемом 20 л поместили 2-метил-ТНЕ (8,00 кг) и 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ол (2,80 кг, 17,62 моль). К полученному раствору добавили молекулярные сита (0,28 кг) и перемешивали полученную смесь до тех пор, пока содержание воды в тесте Карла-Фишера не упало ниже КЕ=0,1%. Полученный раствор профильтровали через Целит®, перенесли в реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой и добавили к нему 2-метил-ТНЕ (17,52 кг). Затем при перемешивании под азотной подушкой добавили трифенилфосфин (5,38 кг, 20,29 моль) и ^И-ди-сЮ-гуанидин (5,77 кг, 17,62 моль). Стенки
- 15 019361 реактора ополоснули 2-метил-ТНЕ (2,00 кг). Полученную суспензию охладили до температуры в диапазоне от приблизительно -10 до приблизительно 0°С и добавили раствор диизопропилазодикарбоксилата (4,41 кг, 20,26 моль) в 2-метил-ТНЕ (8,00 кг), поддерживая температуру смеси ниже 5°С. Полученный раствор затем медленно прогрели до температуры приблизительно 15-20°С в течение 30 мин. По окончании реакции при температуре приблизительно 15-20°С добавили отдельно приготовленный раствор 36,5% соляной кислоты (2,61 кг, 26,12 моль) в очищенной воде (25,70 кг). Затем добавили толуол (15,80 кг), полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и дали отстояться в течение 20 мин. Водный слой отделили и обработали далее, а органический слой 2-метил-ТНЕ/толуол утилизировали. Полученную смесь трижды последовательно экстрагировали толуолом (35,0 кг), после каждой экстракции утилизируя органический слой. Затем к содержащей продукт экстрагированной водной фазе в реакторе объемом 100 л добавили этанол (абсолютный, 4,42 кг) и очищенную воду (48,00 кг). К полученному раствору при перемешивании медленно добавили 6Н раствор гидроксида натрия (5,54 кг, 29,10 моль), поддерживая температуру смеси в диапазоне приблизительно 15-20°С. Полученную взвесь перемешивали в течение 1 ч, профильтровали и промыли очищенной водой (29,00 кг). Влажный твердый остаток высушили в вакуумной печи при температуре приблизительно 40-45°С, получив искомое соединение.
Пример 15. П-[3-(Ы-метил-4-пиперидинил)-1-пропил]гуанидин.
В изготовленный из сплава На§!е11оу реактор высокого давления объемом 13 галлонов (50 л) с установленными механической мешалкой, рубашкой нагрева/охлаждения и линиями для капельного добавления поместили раствор №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-^№-ди-е^-гуанидина (7,28 кг, 14,97 моль) в 95/5 Е1ОН/1РА (27,00 кг). К полученному раствору под азотной подушкой добавили 10% Рб/С (влажность 50%, 0,50 кг). Реактор герметизировали и последовательно откачали, напустили азот и снова откачали для удаления всех остатков воздуха из системы. Реакционную смесь перемешивали со скоростью 1000 об/мин под давлением 2068,4-2413,2 кПа (300-350 ры) газообразного водорода, поддерживая температуру смеси ниже 35°С с помощью пропускаемой через рубашку охлаждения воды. Приблизительно через 1,5 ч тепловыделение прекратилось, после этого реакционную смесь выдержали еще час при перемешивании под давлением 2068,4-2413,2 кПа (300-350 ры) газообразного водорода. Полученную смесь профильтровали через слой Целита® и получили раствор, содержащий искомое соединение. Полученный раствор хранили при температуре 5°С и использовали на следующей стадии без дальнейшего выделения или очистки продукта.
Пример 16. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил
В реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой при перемешивании добавили раствор (Е)-2[(диметиламино)метилен]-3-оксобутаннитрила в этаноле/2-пропаноле (4,48 кг, 32,43 моль в 8,81 кг смеси этанол/2-пропанол) при температуре 20-25°С к раствору П-[3-(П-метил-4-пиперидинил)-1-пропил]гуанидина в этаноле/2-пропаноле (5,41 кг, 27,28 моль в 28,35 кг смеси этанол/2-пропанол). Полученную смесь в течение 1,5 ч кипятили с обратным холодильником и затем добавили еще одну порцию (Е)-2[(диметиламино)метилен]-3-оксобутаннитрила в этаноле/2-пропаноле (2,02 кг, 14,57 моль в 3,96 кг смеси этанол/2-пропанол). Полученную смесь перемешали, охладили до температуры 70-75°С и добавили карбонат калия (7,50 кг, 54,26 моль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником до окончания реакции по результатам контроля с помощью ВЭЖХ. По окончании реакции атмосферной перегонкой отогнали приблизительно 35-40 л растворителя. Затем нагрев отключили, к полученной суспензии добавили очищенную воду (80,00 кг), охладили смесь до температуры 20-25°С и перемешивали ее в течение 1 ч. Затем полученную суспензию охладили еще раз до температуры 0-5°С и выдержали в течение 30 мин. Выпавшее твердое вещество отфильтровали, промыли очищенной водой (40,00 кг) и высушили в вакууме при температуре 75-80°С, получив искомое соединение.
Полученное искомое соединение в виде твердого вещества (6,08 кг, 21,4 моль) при температуре 7075°С растворили в 2-пропаноле (30,00 кг) в реакторе объемом 100 л со стеклянной футеровкой. Полученный раствор в течение 30 мин охлаждали до температуры 48-52°С и к образовавшейся густой кашице добавили гептан (43,00 кг). Полученную суспензию перемешивали при температуре 30-35°С в течение 10-15 мин, затем охладили до температуры 0-5°С и выдержали 30 мин. Выпавшее твердое вещество отфильтровали, промыли гептаном (12,00 кг) и высушили в вакууме при температуре 75-80°С, получив искомое соединение.
Ή ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6): δ 8,60 и 8,52 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80°С, 1Н); 8,25-
8,17 (м, 1Н); 3,33-3,24 (м, 2Н); 2,70 (уш д, 1 = 10,0 Гц, 2Н); 2,41 и 2,38 (синглеты, сливающиеся при нагреве до 80°С, 3Н); 2,11 (с, 3Н); 1,77 (уш т, 1 = 10,7 Гц, 2Н); 1,55-1,45 (м, 4Н); 1,20-1,06 (м, 5Н) МС: (ХИ): т/ζ 274 (М+ + 1). Элементный анализ для С15Н;3Ж рассчитано: С, 65,90; Н, 8,48; Ν, 25,62; получено: С, 66,00; Н, 8,80; Ν, 25,50.
В экспериментальных процедурах, описанных в примерах 17-31, ход реакции обычно контролиро
- 16 019361 вали сочетанием ВЭЖХ и масс-спектроскопии. ВЭЖХ выполняли в следующих условиях.
Колонка: Лщ1еШ ΖΟΡΒΛΧ® Есйрке ХЭВ-С8, 5 мкм, 4,6x150 мм.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Подвижные фазы: ацетонитрил с добавкой 0,05% трифторуксусной кислоты и вода с добавкой 0,05% трифторуксусной кислоты.
Градиент: линейный рост от 1% ацетонитрил/99% вода до 99% ацетонитрил/1% вода в течение 8 мин, затем выдержка при 99% ацетонитрил/1% вода в течение 2 мин.
Пример 17. М,М'-ди(Бензилоксикарбонил)гуанидин
В реактор объемом 5 л с рубашкой и установленными верхнеприводной механической мешалкой, термопарным датчиком температуры и линией динамической подачи азота поместили гидрохлорид гуанидина (119,7 г, 1,25 моль), ΝαΟΗ (250 г, 6,26 моль) и деионизированную воду (1,3 л). Полученную смесь перемешали до получения однородной смеси. Затем добавили хлористый метилен (2,5 л) и с помощью внешнего холодильника охладили полученную двухфазную смесь до температуры 0°С. Затем к полученной смеси в течение 3 ч добавляли бензилхлорформиат (641,6 г, 3,76 моль), используя автоматизированный дозатор 1-Кеш. Внешний холодильник отрегулировали таким образом, чтобы в процессе добавления поддерживать внутреннюю температуру 0°С. Полученную неоднородную смесь при перемешивании выдержали в течение 20 ч при температуре 0°С. Затем полученную смесь прогрели до комнатной температуры и профильтровали, сохранив остаток с фильтра. Слои фильтрата разделили, и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (2x1,0 л). Полученные органические фазы объединили, промыли водой (2,0 л), высушили над Мд§О4 и профильтровали. Растворитель отогнали при пониженном давлении и получили кашицу. Твердые вещества отделили фильтрованием. Фильтрат еще раз сконцентрировали и получили вторую порцию твердого вещества. Две полученные порции твердого вещества объединили с осадком, оставшимся на фильтре после первого фильтрования реакционной смеси, и высушили в течение 18 ч в вакуумной печи при температуре 50°С, получив остаток. Полученный остаток перенесли в реактор объемом 5 л с рубашкой и установленными верхнеприводной механической мешалкой, термопарным датчиком температуры, обратным холодильником и линией динамической подачи азота. Добавили метанол (2,0 л) и полученную неоднородную смесь кипятили с обратным холодильником (~65°С) в течение часа, охладили до комнатной температуры и фильтрованием отделили твердое вещество. Осадок с фильтра высушивали в течение 24 ч в вакуумной печи при температуре 60°С, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ, 10,88 (уш с, 1Н); 8,67 (уш с, 2Н); 7,40-7,25 (м, 10Н); 5,10 (с, 4Н) МС (ЭРИ): рассчитано для С17Н17^О4: 327,12; получено т/ζ: 328,1 [М+Н]+.
Пример 18. 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ол но
В реактор производства компании Рагг объемом 2,25 л с нагревательной рубашкой и датчиком внутренней температуры поместили 4-пиридинпропанол (72,87 г, 530 ммоль), уксусную кислоту (450 мл) и 10% Рб/С (10,73 г). Реактор закрепили на шейкере производства компании Рагг, подали в него давление газообразного Н2, водорода, равное 413,7 кПа (60 ры), и выдерживали смесь в этих условиях при температуре 50°С в течение приблизительно 7 ч. После существенного падения расхода водорода реакционную смесь выдержали на шейкере под давлением газообразного водорода 413,7 кПа (60 ры) в течение дополнительных 17 ч. Затем реактор охладили до комнатной температуры и сняли с шейкера. Добавили 37% раствор формальдегида (43,8 мл раствора, 0,583 ммоль), реактор с полученной смесью снова установили на шейкер и выдержали под давлением газообразного водорода 413,7 кПа (60 ры) при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Полученную смесь отфильтровали для удаления катализатора и сконцентрировали. Полученный концентрат растворили в воде (300 мл) и довели рН раствора до рН>12 с помощью 50% раствора ΝαΟΗ. Полученную водную фазу затем экстрагировали этилацетатом (3x350 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив масло.
Полученное масло растворили в метаноле (450 мл) и добавили в раствор К2СО3 (30 г, 217 ммоль). Полученную смесь в течение 3 ч перемешивали в атмосфере азота. Затем смесь отфильтровали, сконцентрировали и разделили между водой (350 мл) и этилацетатом (350 мл). Водную фазу еще дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали, получив искомое соединение в виде масла.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СЭС13) δ, 3,63 (т, 1 = 6,6 Гц, 2Н); 2,85-2,82 (м, 2Н); 2,25 (с, 3Н); 1,89 (т, 1 = 11,2 Гц, 2Н); 1,69-1,67 (м, 2Н); 1,61-1,54 (м, 2Н); 1,32-1,22 (м, 5Н). МС (ЭРИ): рассчитано для Ο,Η19Ν0: 157,15; получено т/ζ: 158,1 [М+Н]+.
- 17 019361
Пример 19. Х-[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропил]-Х,Х'-ди-сЬ7-гуанидин ην ροζ
В реактор объемом 20 л с рубашкой и установленными верхнеприводной механической мешалкой, термопарным датчиком температуры и линией динамической подачи азота поместили безводный ТНР (14,25 л). Включили перемешивание со скоростью 80 об/мин и одной порцией добавили смолу РЬ-ТРР (1,0 кг, 1,48 моль) производства компании Ро1утег ЬаЬк (Уапап). затем одной порцией добавили Ν,Ν'-дисЬх-гуанидин (323,3 г, 0,987 моль). К полученной смеси через трубочку добавили раствор 3-(1метилпиперидин-4-ил)пропан-1-ола (155,3 г, 0,987 моль) в ТНР (500 мл). Трубочку, стенки реактора и ствол мешалки промыли ТНР (2,0 л) и смыв добавили в реактор. Скорость перемешивания увеличили до 140 об/мин и охладили смесь до температуры 10°С. Затем к полученной смеси в течение 1,5 ч медленно добавляли ΌΙΛΌ (299,4 г, 1,48 моль), используя автоматизированный дозатор 1-Кет и отрегулировав охлаждение таким образом, чтобы в процессе добавления поддерживать внутреннюю температуру ниже 12°С. По окончании добавления полученную смесь медленно прогревали до температуры 28°С в течение 1,5 ч. Затем смесь слили из реактора и промыли его толуолом. Смыв толуола объединили с реакционной смесью. Смолу отделили фильтрованием и оставшийся на фильтре осадок промыли толуолом (2хобъем осадка на фильтре). Растворители отогнали при пониженном давлении и получили остаток, который разделили между 0,5 М раствором НС1 (2,0 л) и этилацетатом (2,0 л). Слои отделили друг от друга, и рН водной фазы довели до рН ~10 медленным добавлением твердого №ьС’О3. Затем основную водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x1,0 л). Органические фазы объединили, высушили над Мд§О4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении, получив густую кашицу (осталось ~0,5 л этилацетата). К полученной кашице добавили гептан (1,5 л) и в течение часа перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Выпавшие твердые вещества собрали фильтрацией. Оставшийся на фильтре осадок в течение 12 ч высушивали в вакуумной печи при температуре 50°С, получив искомое соединение в виде твердого вещества.
Оказалось, что в оставшихся после описанного способа выделения органических фазах находится значительное количество целевого продукта. Поэтому две сохраненные органические фазы объединили и сконцентрировали, получив остаток. Остаток разделили между 1,0 М раствором НС1 (500 мл) и толуолом (500 мл), получив неоднородную смесь. После часового перемешивания твердые вещества из смеси собрали фильтрацией. Полученный фильтрат разделили и водный слой обработали, как описано выше, по лучив вторую порцию искомого соединения.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СССР) δ, 9,45 (уш с, 1Н); 9,28 (уш с, 1Н); 7,41-7,28 (м, 10Н); 5,23 (с, 2Н); 5,14 (с, 2Н); 3,96-3,93 (м, 2Н); 2,75-2,72 (м, 2Н); 2,21 (с, 3Н); 1,79 (т, 1= 11,3 Гц, 2Н); 1,60-1,54 (м, 4Н); 1,181,13 (м, 5Н). МС (ЭРИ): рассчитано для С26Н34^О4: 466,26; получено т/ζ: 467,3 [М+Н]+.
Пример 20. №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропил]гуанидин
В круглодонную колбу объемом 1 л поместили №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-^№-ди-с^гуанидин (140,6 г, 0,301 моль) и этанол (500 мл, абсолютный). С помощью имеющейся нагревательной рубашки колбу подогрели до температуры 50°С. После получения однородного раствора желтого цвета колбу из нагревателя перенесли в ледяную баню и охладили реакционную смесь до температуры 10°С. Полученную холодную смесь перенесли в реактор производства компании Рагг объемом 2,25 л с датчиком внутренней температуры и одной порцией добавили 10% Рб/С (10 вес. %). Затем в реактор подали газообразный водород (60 ры). Реактор выдержали под давлением водорода в течение 15 мин, затем откачали газ, снова подали водород (60 ры) и перемешивали на шейкере в течение еще одного часа. Затем катализатор отделили фильтрованием (Ζαρ-Сар) и промыли этанолом (300 мл, абсолютный). Раствори тель отогнали при пониженном давлении и получили искомое соединение.
Ή-ЯМР: (400 МГц, МеОЭ) δ, 3,14 (т, 1= 7,1 Гц, 2Н); 2,89-2,82 (м, 2Н); 2,25 (с, 3Н); 2,03-1,93 (м, 2Н); 1,77-1,67 (м, 2Н); 1,64-1,55 (м, 2Н); 1,34-1,20 (м, 5Н). МС (ЭРИ): рассчитано для СюН22^: 198,18; получено т/ζ: 199,1 [М+Н]+.
Пример 21. 3-Оксобутиронитрил
(Ε+Ζ)-3-амино-2-бутеннитрил (115 г, 1,41 моль) в течение 2 ч перемешивали в 2,0 М растворе НС1 (1,15 л) при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 1,15 л), органические фазы объединили и растворитель отогнали при пониженном давлении, получив искомое соединение в виде масла.
- 18 019361 !Н-ЯМР: (400 МГц, СЭС1;) δ, 3,47 (с, 2Н); 2,36 (с, 3Н).
Пример 22. (Е)-2-[(диметиламино)метилен]-3-оксобутаннитрил
Смесь 3-оксобутиронитрила (113 г, 1,36 моль) и ΌΜΕ-ΌΜΆ (215 г, 1,81 моль) выдерживали при температуре 80°С в течение 2 ч. Затем растворитель отогнали при пониженном давлении и получили твердое вещество, которое разделили между этилацетатом (1,5 л) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л). Слои отделили друг от друга и водную фазу экстрагировали этилацетатом (1,5 л). Органические фазы объединили, растворитель отогнали при пониженном давлении и получили искомое соеди нение в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР: (400 МГц, СЭС1;) δ, 7,80 (с, 1Н); 3,40 (с, 3Н); 3,24 (2, 3Н); 2,34 (с, 3Н). Пример 23. 2-Ацетил-3-этоксиакрилонитрил о
Смесь 3-оксобутиронитрила (4,94 г, 60,9 ммоль), триэтилортоформиата (15,0 мл, 90,2 ммоль) и уксусного ангидрида (0,3 мл, 2,7 ммоль) в течение приблизительно 1 ч выдерживали при температуре приблизительно 95-115°С, собирая и утилизируя дистиллят. После охлаждения полученной смеси до комнатной температуры добавили гексаны, что привело к выпадению осадка. Полученную смесь профильтровали и твердый остаток промыли гексанами, получив искомое соединение в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР: (400 МГц, СЭС1;) δ, 8,01 (с, 1Н); 4,37 (кв, I = 7,3 Гц, 2Н); 2,39 (с, 3Н); 1,46 (т, I = 7,1 Гц, 3Н).
Пример 24. 4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил
ΟΝ
В круглодонную колбу объемом 5 л с установленной верхнеприводной механической мешалкой, вход для подачи газообразного азота и термопарным датчиком температуры поместили 2-ацетил-3диметиламиноакрилонитрил (103,65 г, 0,75 моль), безводный карбонат калия (измельченный, негранулированный) (165,85 г, 1,2 моль) и №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]гуанидин (119,02 г, 0,60 моль) в этаноле (2,125 л). Полученную смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем полученную смесь сконцентрировали, и полученный остаток разделили между этилацетатом (1,5 л) и 1Н раствором №1ОН (1,5 л). Слои отделили друг от друга и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x1,5 л). Затем объединенные органические фазы сконцен трировали, получив искомое соединение в виде твердого вещества.
'Н-ЯМР: (400 МГц, МсОЭ) δ, 8,46 и 8,37 (два синглета, сливающиеся при записи спектра в ЭМ8О при 100°С, 1Н); 3,43-3,36 (м, 2Н); 2,88-2,81 (м, 2Н); 2,48, 2,43 (два синглета, сливающиеся при записи спектра в ЭМ8О при 100°С, 3Н); 2,24 (2, 3Н); 2,03-1,93 (м, 2Н); 1,76-1,67 (м, 2Н); 1,66-1,56 (м, 2Н); 1,361,16 (м, 5Н). МС (ЭРИ): рассчитано для С|5Н;Д5: 273,20; получено т/ζ: 274,1 [М+Н]+.
Пример 25. 4-Метил-2-[3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил.
н
Колбу, содержащую раствор этоксида натрия (0,64 мл 21 вес.% раствора в этаноле, 1,7 ммоль) и Ν[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]гуанидин-НС1 (200 мг, 0,85 ммоль) в этаноле (2,45 мл), в течение 15 мин выдерживали при комнатной температуре. Затем в полученную смесь добавили 2-ацетил-3этоксиакрилонитрил (148 мг, 1,06 ммоль). Полученную смесь выдержали при температуре 80°С в течение 5 ч, затем охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Полученный остаток разделили между 1Н раствором №1ОН и дихлорметаном. Слои отделили друг от друга и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2х). Объединенные органические фазы высушили над Мд§О4, профильтровали и сконцентрировали, получив искомое соединение в виде твердого вещества.
Пример 26. Ν,Ν',Ν''-три-Вос-гуанидин.
- 19 019361
В круглодонную трехгорлую колбу объемом 300 мл добавили измельченный КОН (2,94 г, 0,052 моль), №;СО3 (5,54 г, 0,052 моль) и ОМ8О (50 мл). Полученную кашицу выдерживали при комнатной температуре в течение 5 мин и добавили гидрохлорид гуанидина (5,0 г, 0,052 моль). Еще через 5 мин добавили ди-т-бутилдикарбонат (51,4 г, 0,23 моль) в виде расплава. Полученную смесь выдерживали при температуре 40°С в течение 65 ч. Затем смесь охладили до температуры 10°С и вылили в воду при температуре 0°С (1,0 л). Образовавшийся осадок собрали фильтрацией и очистили растиранием в горячем ацетонитриле (500 мл), получив Ν,Ν',Ν''-три-Вос-гуанидин.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СПС13) δ, 1,51 (с, 27Н). МС (ЭРИ): рассчитано для Οπ^-ΝΑ: 359,21; получено т/ζ: 360,2 [М+Н]4.
Пример 27. №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-пропил]-Ч№,№'-три-Вос-гуанидин
В круглодонную трехгорлую колбу объемом 100 мл добавили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1ол (1,91 г, 0,012 моль), смолу РЬ-ТРР производства компании Ро1утег ЬаЬ® (Уапап) (9,83 г, 0,014 моль), Ν,Ν',Ν''-три-Вос-гуанидин (4,36 г, 0,012 моль) и ТНГ (безводный, 100 мл). Полученную смесь перемешали, охладили до температуры 2°С, затем к ней в течение 10 мин по каплям добавили ΌΕΆΌ (2,53 г, 0,014 моль). По окончании добавления содержимое колбы прогрели до комнатной температуры, выдержали 4 ч и профильтровали для удаления связанного смолой оксида. Полученный на фильтре осадок промыли ТНГ (25 мл) и затем гептаном (2х25 мл). Фильтраты объединили, экстрагировали насыщенным водным раствором №НСО3 (2х25 мл), высушили на безводным М§8О4, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток растерли с горячим этанолом (25 мл), охладили до комнатной температуры и профильтровали. Полученный фильтрат сконцентрировали и получили №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-Ч№,№'-три-Вос-гуанидин.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СПС13) δ, 10,64 (уш с, 1Н); 3,75 (т, 1 = 7,1 Гц, 2Н); 2,83-2,80 (м, 2Н); 2,24 (с, 3Н); 1,87 (т, 1 = 10,1 Гц, 2Н); 1,72-1,63 (м, 4Н); 1,54-1,46 (м, 27Н); 1,30-1,18 (м, 5Н). МС (ЭРИ) : рассчитано для С25Н4&М4О6: 498,34; получено т/ζ: 499,4 [М+Н]+.
Пример 28. №[3-(М-метил-4-пиперидинил)-1-пропил]гуанидин
В круглодонную колбу объемом 200 мл добавили Х-|3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил|-Х.Х'.Х''три-Вос-гуанидин, полученный в примере 27 выше (3,20 г, 0,0064 моль) и 1,4-диоксан (безводный, 50 мл). К полученному раствору в течение 2 мин при перемешивании по каплям добавляли 4,0 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (6,42 мл, 0,026 моль). Полученную смесь выдерживали при температуре 75°С в течение 3 ч, затем охладили до температуры 0°С, что привело к выпадению осадка. Основную массу растворителя осторожно слили и твердое вещество в течение 12 ч высушили под вакуумом, получив Ν-[3-(Νметил-4-пиперидинил)-1-пропил]гуанидин в виде его соответствующей гидрохлоридной соли.
Ή-ЯМР: (400 МГц, МеОП) δ, 3,14 (т, 1= 7,1 Гц, 2Н); 2,89-2,82 (м, 2Н); 2,25 (с, 3Н); 2,03-1,93 (м, 2Н); 1,77-1,67 (м, 2Н); 1,64-1,55 (м, 2н); 1,34-1,20 (м, 5Н). МС (ЭРИ): рассчитано для С10Н2^4: 198,18; получено т/ζ: 199,1 [М+Н]+.
Пример 29. №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропил]-М’,№-ди-Вос-метилизотиомочевина
В круглодонную колбу объемом 25 мл добавили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропан-1-ол (0,23 г, 0,0014 моль), 1,3-ди-Вос-2-метилизотиомочевину (0,42 г, 0,0014 моль), РР113 (0,42 г, 0,0016 моль) и ТНГ (безводный, 8,0 мл). Полученный раствор при перемешивании охладили до температуры 2,0°С. К полу
- 20 019361 ченному раствору затем по каплям добавили ΌΕΛΌ (0,27 мл, 0,0016 моль). Реакционную смесь выдержали в течение 30 мин, затем прогрели до комнатной температуры и выдержали 14 часов. ТНЕ отогнали на роторном испарителе и полученный остаток растворили в МТВЕ (10 мл). Полученный раствор экстрагировали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (2x10 мл) и разбавили гексанами (20 мл). Через 10 мин образовавшуюся взвесь отфильтровали и полученный фильтрат сконцентрировали на роторном испарителе. Полученный остаток растворили в гексанах (25 мл) и через 10 мин профильтровали полученный раствор. Фильтрат сконцентрировали и получили №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-^№-ди-Вос метилизотиомочевину.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СОС13) δ, 3,50-3,43 (м, 2Н); 2,87-2,79 (м, 2Н); 2,40 (с, 3Н); 2,24 (с, 3Н); 1,86 (т, 1= 10,9 Гц, 2Н); 1,72-1,60 (м, 4Н); 1,53-1,45 (м, 18Н); 1,28-1,20 (м, 5Н). МС (ЭРИ): рассчитано для С21Н39Н3О48: 429,27; получено т/ζ: 430,2 [М+Н]+.
Пример 30. ^|3-(1-Метилпиперидин-4-ил)-пропил|-МК-ди-Вос-гуанидин
В круглодонную колбу объемом 50 мл добавили №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-^№-диВос-метилизотиомочевину, полученную в примере 29 выше (0,57 г, 0,0013 моль) и 2,0 М раствор Ν^ в метаноле (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч. Затем растворитель отогнали на роторном испарителе и получили смесь 4:1 ^|3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил|-МИ-ди-Вос-гуанидина и №[3-(№метил-4-пиперидинил)-1-пропил]гуанидина.
Пример 31. №[3-(1-Метилпиперидин-4-ил)пропил]-Н№'-ди-Вос-гуанидин
В круглодонную колбу объемом 25 мл добавили 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропиламин, 1,3-диВос-2-метилизотиомочевину и метанол (10 мл). Полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2,0 ч и затем нагрели до температуры кипения растворителя, отогнав при этом приблизительно 90% растворителя. Полученный остаток охладили до комнатной температуры и разделили между 1Н раствором №ОН (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои отделили друг от друга и водную фазу экстрагировали этилацетатом (1x20 мл). Все органические фазы объединили, высушили над безводным Мд8О4, профильтровали и сконцентрировали, получив №[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-пропил]-^№'-диВос-гуанидин (0,80 г, 106%).
Ή-ЯМР: (400 МГц, СОС13) δ, 11,5 (уш с, 1Н); 8,32 (уш с, 1Н); 3,39 (дт, 1= 12,9 Гц, I = 6,6 Гц, 2Н); 2,89-2,82 (м, 2Н); 2,24 (с, 3Н); 1,90 (т, I = 10,9 Гц, 2Н); 1,71-1,45 (м, 22Н); 1,32-1,20 (м, 5Н). МС (ЭРи): рассчитано для С20Н3^4О4: 398,29; получено т/ζ: 399,2 [М+Н]+.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и (или) модификации в соответствии с нижеприведенными пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Claims (26)
1. Способ получения соединения формулы (Ι-8) включающий
- 21 019361 взаимодействие соединения формулы (V), где группы РО1 и РО2 каждая независимо представляет собой защитную группу для азота, выбираемую из трет-бутоксикарбонила (Вос) и бензилоксикарбонила (СЬх). с соединением формулы (νΐ-8), где группа ЬО1 представляет собой уходящую группу, выбранную из ОН, С1, Вг, I или мезилат, в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, таких как ТНР, 2-метил-ТНР, толуол, ацетонитрил, ΌΜΡ или этилацетат; и, если группа ЬО1 представляет собой -ОН, в присутствии системы агента сочетания; с образованием соответствующего соединения формулы (νΐΐ-δ);
снятие защитных групп с соединения формулы (νΐΐ-δ) с образованием соответствующего соединения формулы (νΐΐΐ-8); и взаимодействие полученного соединения формулы (νΐΐΐ-8) с соединением формулы (ΐΧ-8) во втором органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, этилацетат или ацетонитрил, с получением соответствующего соединения формулы (1-8), где X выбирается из группы, включающей -Ν(Κ20)2 и -ОК21; причем каждая группа К20 независимо выбирается из группы, включающей С1-4алкил; альтернативно две группы К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где К21 выбирается из группы, включающей С1-4алкил и бензил.
2. Способ по п.1, где группы РО1 и РО2 каждая представляет собой СВ/.
3. Способ по п.1, где в соединении формулы (νΐ-8) группа ЬО1 представляет собой гидроксигруппу.
4. Способ по п.1, где соединение формулы (νΐ-8) присутствует в количестве приблизительно 1,0 мол.экв.
5. Способ по п.1, где система агента сочетания представляет собой ΌΐΆΌ (диизопропилазодикарбоксилат) и РР113; и где система агента сочетания присутствует в количестве приблизительно 1,2 мол.экв.
6. Способ по п.1, где первый органический растворитель представляет собой 2-метил-ТНР.
7. Способ по п.1, где соединение формулы (ν-8) вводится во взаимодействие с соединением формулы (νΐ-8) при температуре приблизительно 5°С.
8. Способ по п.1, где бензилоксикарбонильную защитную группу с соединения формулы (νΐΐ-8) снимают путем обработки соединения формулы (νΐΐ-8) газообразным водородом в присутствии Рб/С катализатора.
9. Способ по п.1, где в соединении формулы (ΐΧ-8) X представляет собой группу ^(СН3)2.
10. Способ по п.1, где соединение формулы (ΐΧ-8) присутствует в количестве приблизительно 1,5 мол.экв.
11. Способ по п.1, где второй органический растворитель представляет собой этанол.
12. Способ по п.1, где соединение формулы (νΐΐΐ-8) подвергают взаимодействию с соединением формулы (ΐΧ-8) при температуре, приблизительно равной температуре кипения используемого растворителя.
- 22 019361
13. Способ получения соединения формулы (1-8) включающий взаимодействие соединения формулы (ΙΧ-8), где X выбирается из группы, включающей -Ν(Κ20)2 и -ОК21; причем каждая группа К20 независимо выбирается из группы, включающей С1-4алкил; альтернативно две группы К20 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и морфолинил; и где К21 выбирается из группы, включающей С3-4алкил и бензил; с соединением формулы (X), где группа РО3 представляет собой защитную группу для азота, выбираемую из группы, включающей -С(О)СН3, -С(О)ОСН2СН3, -С(О)О-т-бутил, -СНО, -С(О)ОСН3, -С(О)О-СН2-фенил, -С(О)-фенил, -С(О)ОСН2СС13, -С(О)-(4-нитрофенил), -С(О)СС13, -С(О)СР3, -8О2СН3, -8О2-фенил, -8О2-(4-нитрофенил) и -8О2СР3, в первом органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, ацетонитрил или 2-метил-ТНР, с образованием соответствующего соединения формулы ^Ι-8);
взаимодействие полученного соединения формулы (ΧΙ-8) с соединением формулы (νΐ-В) в присутствии системы агента сочетания во втором органическом растворителе, таком как ТНР, 2-метил-ТНР, толуол, ацетонитрил, этилацетат или ЭМЕ. с образованием соответствующего соединения формулы (XII8); и снятие защитных групп с соединения формулы (ΧΙΙ-8) с получением соответствующего соединения формулы (Ι-8).
14. Способ по п.13, где группа РО3 выбирается из группы, включающей -С(О)СН3, -С(О)ОСН2СН3 и -С(О)О-т-бутил.
15. Способ по п.13, где группа РО3 выбирается из группы, включающей -С(О)ОСН2СН3 и -С(О)О-тбутил.
16. Способ по п.13, где в соединении формулы (ΙΧ-8) X представляет собой группу -^СН3)2.
17. Способ по п.13, где соединение формулы (ΙΧ-8) присутствует в количестве приблизительно 1,5 мол.экв.
18. Способ по п.13, где первый органический растворитель представляет собой 2-метил-ТНР.
19. Способ по п.13, где соединение формулы (К-8) подвергают взаимодействию с соединением формулы (X) при температуре приблизительно 80°С.
20. Способ по п.13, где соединение формулы (νΙ-В) присутствует в количестве приблизительно 1,5 мол.экв.
21. Способ по п.13, где система агента сочетания представляет собой ΩΙΆΩ и РР113; и где система агента сочетания присутствует в количестве приблизительно 1,2 мол.экв.
22. Способ по п.13, где второй органический растворитель представляет собой 2-метил-ТНР.
- 23 019361
23. Способ по п.13, где соединение формулы (ΧΙ-8) подвергают взаимодействию с соединением формулы (νΐ-В) при температуре приблизительно 5°С.
24. Соединение формулы (XX) где каждая группа К0 представляет собой водород или защитную группу для азота, выбранную из трет-бутоксикарбонила и бензилоксикарбонила; и где две группы К0 одинаковы;
К8 представляет собой водород;
Ζ представляет собой фрагмент СН;
η равно 1;
К9 и К10 каждый представляет собой водород;
К11 представляет собой С!-4алкил, или его фармацевтически приемлемые соли.
25. Соединение по п.24, где соединение формулы (XX) представляет собой соединение формулы (ΧΧ-8) или его фармацевтически приемлемые соли.
26. Соединение по п.25, где каждая из групп К0 выбирается из группы, включающей водород и бензилоксикарбонил (ί'Βζ); причем две группы К0 являются одинаковыми.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7675208P | 2008-06-30 | 2008-06-30 | |
PCT/US2009/049027 WO2010002774A1 (en) | 2008-06-30 | 2009-06-29 | Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201170113A1 EA201170113A1 (ru) | 2011-08-30 |
EA019361B1 true EA019361B1 (ru) | 2014-03-31 |
Family
ID=41464882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201170113A EA019361B1 (ru) | 2008-06-30 | 2009-06-29 | Способ получения замещенных пиримидиновых производных |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8309720B2 (ru) |
EP (5) | EP2924023A1 (ru) |
JP (1) | JP5416768B2 (ru) |
KR (1) | KR101675354B1 (ru) |
CN (1) | CN102137672B (ru) |
AR (1) | AR072396A1 (ru) |
AU (1) | AU2009267156B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0913644A2 (ru) |
CA (1) | CA2729733C (ru) |
CO (1) | CO6341560A2 (ru) |
CY (1) | CY1116134T1 (ru) |
DK (1) | DK2310012T3 (ru) |
EA (1) | EA019361B1 (ru) |
EC (1) | ECSP11010745A (ru) |
ES (1) | ES2538135T3 (ru) |
HK (4) | HK1156857A1 (ru) |
HR (1) | HRP20150576T1 (ru) |
HU (1) | HUE024949T2 (ru) |
IL (4) | IL210214A (ru) |
JO (1) | JO3043B1 (ru) |
ME (1) | ME02154B (ru) |
MX (1) | MX2011000080A (ru) |
MY (1) | MY150601A (ru) |
NI (1) | NI201000232A (ru) |
NZ (1) | NZ590170A (ru) |
PE (1) | PE20110163A1 (ru) |
PL (1) | PL2310012T3 (ru) |
PT (1) | PT2310012E (ru) |
RS (1) | RS53985B1 (ru) |
SI (1) | SI2310012T1 (ru) |
SV (1) | SV2011003788A (ru) |
TW (3) | TWI498326B (ru) |
UA (1) | UA106724C2 (ru) |
UY (1) | UY31949A (ru) |
WO (1) | WO2010002774A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201100759B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101460483B (zh) | 2006-03-31 | 2013-05-08 | 詹森药业有限公司 | 作为组胺h4受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪 |
WO2010002774A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives |
US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
JP5574294B2 (ja) * | 2010-11-04 | 2014-08-20 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光磁気記録媒体及び光磁気記録方法 |
SI2964229T1 (sl) | 2013-03-06 | 2020-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-il pirimidin modulatorji receptorja histamina H4 |
CN106132926B (zh) * | 2014-03-28 | 2019-05-21 | 株式会社钟化 | 三苄氧羰基精氨酸的制造方法 |
AU2017362870A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicycle heterocyclic derivatives useful as ROMK channel inhibitors |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3931195A (en) * | 1971-03-03 | 1976-01-06 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
US4190601A (en) * | 1978-05-31 | 1980-02-26 | Union Carbide Corporation | Production of tertiary amines by reductive alkylation |
US4191828A (en) * | 1976-04-14 | 1980-03-04 | Richardson-Merrell Inc. | Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine |
US6372743B1 (en) * | 1999-09-30 | 2002-04-16 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted pyrazlo (1,5-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo (1,5-a) 1,3,5-triazines |
US20040224964A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-11 | Roche Palo Alto Llc | Heterocyclic derivatives as CRF antagonists |
US20070244126A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Edwards James P | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3005852A (en) | 1959-12-22 | 1961-10-24 | Gen Aniline & Film Corp | Production of sulfoxides and sulfones |
JPS5942396A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | リン酸アミド誘導体およびそれらを含有する殺虫、殺ダニ、殺線虫剤 |
JPS6130576A (ja) | 1984-07-24 | 1986-02-12 | Ube Ind Ltd | 2−アミノ−5−シアノピリミジンの製法 |
US5786373A (en) * | 1992-10-14 | 1998-07-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
GB9422391D0 (en) | 1994-11-05 | 1995-01-04 | Solvay Interox Ltd | Oxidation of organosulphur compounds |
CA2321153A1 (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Timothy D. Cushing | Anti-viral pyrimidine derivatives |
GB9914258D0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
IL153662A0 (en) | 2000-07-21 | 2003-07-06 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of 4,6-dimethoxy-2- (methylsulfonyl)-1,3-pyrimidine |
PE20020506A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
JP2004525150A (ja) * | 2001-03-30 | 2004-08-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 治療用化合物としてのピラゾロピリジン類の使用 |
JP2005524609A (ja) * | 2001-12-17 | 2005-08-18 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピラゾロピリダジン誘導体 |
TWI270542B (en) | 2002-02-07 | 2007-01-11 | Sumitomo Chemical Co | Method for preparing sulfone or sulfoxide compound |
CA2508914A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Gene Logic Inc. | Modulators of melanocortin receptor |
US7786291B2 (en) | 2004-10-27 | 2010-08-31 | Schering Corporation | Compositions and methods for short interfering nucleic acid inhibition of Nav1.8 |
JP5118029B2 (ja) | 2005-06-14 | 2013-01-16 | タイゲン バイオテクノロジー カンパニー,リミテッド | ピリミジン化合物 |
WO2007004947A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Method of preparing a separation matrix |
TW200800201A (en) * | 2005-11-18 | 2008-01-01 | Lilly Co Eli | Pyrimidinyl benzothiophene compounds |
CN101032483B (zh) * | 2006-03-09 | 2011-05-04 | 陈德桂 | 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用 |
JP2009532367A (ja) * | 2006-03-31 | 2009-09-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒスタミンh4受容体のモジュレーターとしてのベンゾイミダゾール−2−イルピリジン |
WO2010002774A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives |
CN102137857A (zh) * | 2008-06-30 | 2011-07-27 | 詹森药业有限公司 | 用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法 |
-
2009
- 2009-06-29 WO PCT/US2009/049027 patent/WO2010002774A1/en active Application Filing
- 2009-06-29 EP EP15157453.0A patent/EP2924023A1/en not_active Withdrawn
- 2009-06-29 EP EP20140161564 patent/EP2769721A3/en not_active Withdrawn
- 2009-06-29 BR BRPI0913644A patent/BRPI0913644A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 UA UAA201100983A patent/UA106724C2/ru unknown
- 2009-06-29 PL PL09774225T patent/PL2310012T3/pl unknown
- 2009-06-29 ME MEP-2015-79A patent/ME02154B/me unknown
- 2009-06-29 MX MX2011000080A patent/MX2011000080A/es active IP Right Grant
- 2009-06-29 EA EA201170113A patent/EA019361B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 PT PT97742258T patent/PT2310012E/pt unknown
- 2009-06-29 KR KR1020117001991A patent/KR101675354B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-29 AU AU2009267156A patent/AU2009267156B2/en not_active Ceased
- 2009-06-29 PE PE2010001216A patent/PE20110163A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 TW TW098121755A patent/TWI498326B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 EP EP15157463.9A patent/EP2924025A1/en not_active Withdrawn
- 2009-06-29 EP EP20090774225 patent/EP2310012B1/en active Active
- 2009-06-29 TW TW103104509A patent/TWI481603B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 JP JP2011516757A patent/JP5416768B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-29 SI SI200931188T patent/SI2310012T1/sl unknown
- 2009-06-29 TW TW103118001A patent/TW201433568A/zh unknown
- 2009-06-29 US US12/459,229 patent/US8309720B2/en active Active
- 2009-06-29 HU HUE09774225A patent/HUE024949T2/en unknown
- 2009-06-29 MY MYPI2010006258A patent/MY150601A/en unknown
- 2009-06-29 RS RS20150287A patent/RS53985B1/en unknown
- 2009-06-29 NZ NZ590170A patent/NZ590170A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-29 CA CA2729733A patent/CA2729733C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-29 JO JOP/2009/0240A patent/JO3043B1/ar active
- 2009-06-29 DK DK09774225T patent/DK2310012T3/da active
- 2009-06-29 AR ARP090102405 patent/AR072396A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 ES ES09774225.8T patent/ES2538135T3/es active Active
- 2009-06-29 CN CN200980134933.7A patent/CN102137672B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-29 EP EP15157445.6A patent/EP2924035A1/en not_active Withdrawn
- 2009-06-30 UY UY31949A patent/UY31949A/es unknown
-
2010
- 2010-12-23 NI NI201000232A patent/NI201000232A/es unknown
- 2010-12-23 IL IL210214A patent/IL210214A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-03 SV SV2011003788A patent/SV2011003788A/es unknown
- 2011-01-04 CO CO11000461A patent/CO6341560A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-05 EC ECSP11010745 patent/ECSP11010745A/es unknown
- 2011-01-28 ZA ZA2011/00759A patent/ZA201100759B/en unknown
- 2011-10-19 HK HK11111216.2A patent/HK1156857A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-29 US US13/663,233 patent/US9079882B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-03-15 US US13/844,227 patent/US9079883B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-11 US US14/076,955 patent/US9079884B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-12 US US14/078,153 patent/US9006432B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-13 US US14/079,358 patent/US9359327B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-11-09 IL IL235572A patent/IL235572A/en active IP Right Grant
- 2014-11-09 IL IL235571A patent/IL235571A/en active IP Right Grant
- 2014-11-09 IL IL235570A patent/IL235570A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-02-26 HK HK15101911.7A patent/HK1201441A1/xx unknown
- 2015-03-23 CY CY20151100293T patent/CY1116134T1/el unknown
- 2015-05-29 HR HRP20150576TT patent/HRP20150576T1/hr unknown
-
2016
- 2016-03-03 HK HK16102449.5A patent/HK1214590A1/zh unknown
- 2016-03-23 HK HK16103405.5A patent/HK1215434A1/zh unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3931195A (en) * | 1971-03-03 | 1976-01-06 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
US4191828A (en) * | 1976-04-14 | 1980-03-04 | Richardson-Merrell Inc. | Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine |
US4190601A (en) * | 1978-05-31 | 1980-02-26 | Union Carbide Corporation | Production of tertiary amines by reductive alkylation |
US6372743B1 (en) * | 1999-09-30 | 2002-04-16 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted pyrazlo (1,5-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo (1,5-a) 1,3,5-triazines |
US20040224964A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-11 | Roche Palo Alto Llc | Heterocyclic derivatives as CRF antagonists |
US20070244126A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Edwards James P | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA019361B1 (ru) | Способ получения замещенных пиримидиновых производных | |
ES2393692T3 (es) | Método para la preparación de dabigatran y sus intermedios | |
BRPI1012638B1 (pt) | métodos e intermediários para preparar agentes farmacêuticos | |
BRPI0819223A2 (pt) | derivados de 4-benzilamino-1-carboxiacil-piperidina como inibidores de cetp úteis para o tratamento de doenças tais como hiperlipidemia ou arteriosclerose | |
BRPI0921593B1 (pt) | Processo para preparar compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina e compostos relacionados | |
Kondratyuk et al. | Reaction of diethyl 1-acylamino-2, 2-dichloroethenylphosphonates with amino acids esters | |
JP5977289B2 (ja) | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 | |
WO2016163531A1 (ja) | プリノン誘導体の製造方法 | |
EP1698621A1 (en) | Method for producing pyrrolidine derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |