EA018612B1 - Новые гетероциклические соединения - Google Patents

Новые гетероциклические соединения Download PDF

Info

Publication number
EA018612B1
EA018612B1 EA201070864A EA201070864A EA018612B1 EA 018612 B1 EA018612 B1 EA 018612B1 EA 201070864 A EA201070864 A EA 201070864A EA 201070864 A EA201070864 A EA 201070864A EA 018612 B1 EA018612 B1 EA 018612B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
salts
solvates
Prior art date
Application number
EA201070864A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070864A1 (ru
Inventor
Раджеш Джаин
Санджай Трехан
Джагаттаран Дас
Нишан Сингх
Гурмит Каур Нанда
Ситарам Кумар МАГАДИ
Садхир Кумар ШАРМА
Original Assignee
Панацеа Биотек Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Панацеа Биотек Лимитед filed Critical Панацеа Биотек Лимитед
Publication of EA201070864A1 publication Critical patent/EA201070864A1/ru
Publication of EA018612B1 publication Critical patent/EA018612B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Данное изобретение касается соединений формулы I, их фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, включая R и S изомеры, соли или их сольваты. Данное изобретение также касается способов получения соединений формулы I, их фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, солей или их сольватов. Данное изобретение также касается фармацевтических композиций для профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояния, опосредованного дипептидилпептидазой IV (DPP-IV), у субъекта, нуждающегося в этом, включающих соединения формулы I, способов лечения, профилактики и/или облегчения одного или более состояний, опосредованных DPP-IV, способов профилактики, облегчения и/или лечения диабета и применения соединений формулы I

Description

Данное изобретение касается соединений формулы I, их фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, включая их К и 8 изомеры, соли или сольваты. Данное изобретение также касается способов синтеза соединений формулы I, их фармацевтически приемлемых производных, их таутомерных форм, стереоизомеров, солей или сольватов. Данное изобретение также представляет фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I и способы лечения или предупреждения одного или более состояний, которые можно регулировать или нормализовать путем ингибирования дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ-ΐν):
Предпосылки изобретения
Сахарный диабет 2 типа является многогранным и гетерогенным метаболическим синдромом, который составляет 90-95% случаев всех диабетов. Это нарушение быстро развивается как глобальная проблема здравоохранения, которая угрожает достичь пандемических уровней к 2030 году; ожидается, что число людей с диабетом во всем мире возрастет от 171 млн в 2000 году до 366 млн к 2030 году. Это возрастание, как ожидают, будет наиболее заметным в развивающихся странах, где число людей с диабетом, как ожидают, вырастет от 84 млн до 228 млн.
Ключевой компонент патофизиологии сахарного диабета 2 типа включает ухудшенную рклеточную функцию поджелудочной железы, что, в конечном счете, способствует снижению инсулиновой секреции в ответ на повышение глюкозы в плазме. Ранним дефектом сахарного диабета 2 типа является устойчивость к инсулину, которая представляет собой состояние снижения чувствительности к циркулирующим концентрациям инсулина и часто присутствует за годы до проявления гипергликемии и клинического диагноза диабета. β-клетка компенсирует повышение инсулиновой устойчивости усилением секреции инсулина, что, в конечном счете, приводит к снижению массы β-клеток. Следовательно, уровни глюкозы в крови становятся аномально высокими, что со временем приводит к серьезным проблемам со здоровьем у таких пациентов, включая ожирение, гипертензию и дислипидемию. Неконтролируемая гипергликемия далее может привести к осложнениям, таким как нефропатия, невропатия, ретинопатия и ранний атеросклероз.
Зависимая от глюкозы секреция инсулина в основном обеспечивается инкретинами, преимущественно зависимым от глюкозы инсулинотропичным пептидом (ΟΓΡ) и глюкагон-подобным пептидом I (СЬР-1) (7-36). Эти кишечные пептиды высвобождаются из желудочно-кишечного тракта в ответ на проглатывание пищи и стимулируют ассимиляцию питательных веществ через потенцирование зависимой от глюкозы секреции инсулина. Благодаря этому физиологическому профилю действия СЬР-1 (7-36) применимы для снижения глюкозы в крови у субъектов с сахарным диабетом 2 типа и, таким образом, обладают сильным потенциалом как хронические лекарственные средства для диабета. Исследования, в которых пациентам с диабета 2 типа вливали СЬР-1, продемонстрировали эффективность в нормализации и гликемии натощак, и послеобеденной гликемии. Однако, СЬР-1 (7-36), как показали, имеет короткий период полураспада ίη νίνο (около 1,5 мин), поскольку он подвергается быстрому разрушению на амино-конце (Нщ-Л1а) дипептидилпептидазой (ЬРР-Ш). ΌΡΡΠν является членом семейства §9Ь серинпептидаз. Дипептидилпептидаза IV (ΌΡΡ-Γν), которую также называют аденозин деаминазу связывающий белок (ЛИЛЬр) или СЭ26. является 220 кДа гомодимерным трансмембранным гликопротеином 2 типа, широко распространенным на поверхности ряда эпителиальных, эндотелиальных и лимфоидных типов клеток. ΌΡΡΠν регулирует различные физиологические процессы расщеплением Хаа-Ρτο дипептидов от Ν-конца регуляторных пептидов, включая многие хемокины, нейропептиды и пептидные гормоны.
^Ρ-1 (7-36) эффективно разрушается ΌΡΡ^ν до 0ΡΡ-1 (9-36), который, как предполагают, действует как физиологический антагонист к ΟΕΡ-1 (7-36) и полностью снижает активность ΟΕΡ-1 (7-36). Короткий период полураспада ΟΕΡ-1 в кровообращении является главным препятствием к применению в качестве терапевтического средства. Чтобы обойти этот недостаток ΟΡΡ-1, ΌΡΡ-Ш ингибирование представляет применимую стратегию для пролонгирования действия ΟΡΡ-1, что приводит к замедлению снижения глюкозы в крови. Клиническое проявление показывает, что специфические ΌΡΡ-Ρν ингибиторы снижают уровни глюкозы у диабетиков типа 2. Преимущественно, поскольку инкретины продуцируются организмом, только при потреблении пищи и их действие зависит от глюкозы, не ожидается, что ΌΡΡ-!ν ингибирование повысит уровень инсулина в неподходящее время, например, между приемами
- 1 018612 пищи, что может привести к гипогликемическим явлениям. Поэтому ожидается, что ингибирование ΌΡΡIV повысит инсулин без увеличения риска гипогликемии, которая является опасным побочным эффектом, связанным с применением других стимуляторов секреции инсулина. Соединения, показанные ниже, являются ингибиторами ΌΡΡ-ΐν, которые либо достигли продвинутых стадий исследования клинических испытаний на человеке, либо ожидают одобрения контролирующего органа: Ситаглиптин фирмы Мегск с Формулой А является первым ингибитором ΌΡΡ-ΐν, который выпущен под названием Янувия, (Ехрей Θρίπίοη, 2007, 7, 557; Ситтей Тор1С8 ίη МеЛсша1 Сйепийгу. 2007, 533), Формула В представляет Вилдаглиптин фирмы ΝοναΠίδ, Формула С представляет Саксаглиптин фирмы Βτίδΐοΐ Муеге 8дшЬЬ, Формула Ό представляет Алоглиптин фирмы 8уттх и Формула Е представляет АВТ-279 фирмы АЬЬой.
Формула А
Формула В
ОН
Формула С
Формула Ό
Формула Е
Большое число ΌΡΡ-ΐν ингибиторов описано в данной области. Например, РСТ публикации №0199819998, №02000034241, №02006127530, патенты США №№ 6110949, 6011155, 7169806 и японская публикация 1Ρ-2005139107 раскрывают цианопирролидины как ΌΡΡ-ΐν ингибиторы. РСТ публикация №02004101514 раскрывает цианофторпирролидины, обладающие ΌΡΡ-ΐν ингибиторной активностью. Публикации США №№ 20006110949, И8 20006107317 и РСТ публикация №0199961431 раскрывают цианотиазолидины как ΌΡΡ-ΐν ингибиторы. Аминопиперидиновые производные раскрыты, например, в РСТ публикации №02006058064, №02006039325, №02006058064. Остальные представляют собой пирролидиновые, тиазолидиновые, пиперадиновые или пиридиновые производные (см., например, №02006116157, №02005120494, №003084940, №02006062063, №02005042488). Другие представляют собой ксантиновые и пуриновые производные (см., например, РСТ публикации №02004018467, №02004018469).
ΌΡΡ-ΐν ингибиторы на основе р-аминокислот раскрыты в РСТ публикациях, например №02004043940, №02005044195, №02006009886, №02006023750, №02006039325, №02003004498, №02005116029, №02005113510, №02006097175, №02005120494, №02005121131, №02005123685, №02005040095 №02007063928, №02007054577, №02007053819, №02006081151, №02004085378 и патентах США, таких как №№ 7259160, 7101871 и 7208498.
Данное изобретение направлено на класс ΌΡΡ-ΐν ингибиторов на основе β-аминокислот с использованием новых гетероциклов, структурально не относящихся к каким-либо ΌΡΡ-ΐν ингибиторам, известным до настоящего времени.
Хотя ряд ΌΡΡ-ΐν ингибиторов был раскрыт в данной области, тем не менее, по-прежнему существует необходимость новых ΌΡΡ-ΐν ингибиторов, которые обладают лучшим периодом полураспада, предпочтительной активностью, стабильностью, селективностью, меньшей токсичностью и/или лучшими фармакодинамическими свойствами. Существует потребность в ΌΡΡ-ΐν ингибиторах, которые могут
- 2 018612 увеличивать количество циркулирующего СЬР-1 за пролонгированный период времени, что, таким образом, ведет к лучшему контролю осложнений, связанных с диабетом. В этом отношении, в данном документе представлен новый класс ΌΡΡ-ΐν ингибиторов.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение касается соединений формулы I, их фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, включая их В и 8 изомеры, полиморфы, пролекарства, метаболиты, соли или сольваты,
ФормулаI где Аг представляет собой фенил, который может быть замещенным в любом доступном положении одним или более заместителями, выбранными из галогена;
В1 выбран из группы, включающей (СН2)пСОЫВаВь, (СН2)пСООВа, водород, С1-12 алкил,
С2-12 алкенил, С1-12 галоалкил, (СН2)п-С3-8 циклоалкил, (СН2)п-фенил, где фенильная группа может быть факультативно замещенна в любом доступном положении одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, СЫ, С1-12 алкокси, С1-12 галоалкила;
В2 и В3 вместе представляют отдельный атом кислорода, который связан с диазепиновым кольцом двойной связью; или В1 и В3 вместе с атомом азота, к которому В1 присоединен, формируют моноциклическое 5-членное или гетероарильное кольцо, которое дополнительно содержит один или два гетероатома Ν; причем сформированное кольцо может быть факультативно замещено одним или более заместителями, выбранными из Вс или Вс, и В2 представляет водород или двойную связь;
В4 и В5 независимо выбраны из водорода или С1-12 алкила;
В6 и В7 представляют собой водород;
В8 независимо выбран из водорода, галогена или С1-12 алкокси;
Ва и Вь независимо выбраны из водорода, С1-12 алкилаС1-12 галоалкила, С3-8 циклоалкила, изоксазолила, (СН2)п-фенила, где фенильная группа может быть факультативно замещена С1-12 алкокси; или Ва и Вь могут быть соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, для формирования моноциклического пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, которое может дополнительно содержать еще один гетероатом, выбранный из О или 8, причем сформированное кольцо может факультативно быть замещено одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, оксо, -ОН; причем сформованное кольцо может дополнительно быть слито с 6-членным ненасыщенным кольцом, слитое кольцо может факультативно быть замещено одним или более заместителями С1-12 алкокси;
Вс или Вс независимо выбран из группы, включающей водород, С1-12 алкил, С1-12 галоалкил, С3-8 циклоалкил, фенил, -(СО)ЫВ9В10, -СООН, -СООС1-12 алкил; где фенильная группа может быть факультативно замещена галогеном или С1-12 алкокси;
В9 и В10 независимо выбраны из водорода, С1-12 алкила, С1-12 галоалкила, С3-8 циклоалкила, (СН2)пфенила, где фенильная группа может быть факультативно замещена С1-12 галоалкилом; или В9 и В10 могут быть соединены вместе для формирования моноциклического пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, которое может включать гетероатом О, образованное таким образом кольцо может факультативно быть замещено одним или более заместителями выбранными из галогена;
п представляет собой 1, 2, 3 или 4; г представляет собой 1, 2, 3 или 4.
Другой аспект данного изобретения представляет способы получения новых соединений формулы I, их фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, включая В и 8 изомеры, соли или их сольваты.
Следующий аспект данного изобретения представляет фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, включая В и 8 изомеры, соли или их сольваты, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым носителем(носителями).
Другой аспект данного изобретения представляет собой применение соединений формулы I для профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояния(состояний)/болезни(болезней)/ нарушения(нарушений), которые могут быть регулированы или нормализованы путем ингибирования ϋΡΡ-Γν.
Еще один аспект данного изобретения представляет собой обеспечение способов применения соединений формулы I данного изобретения или композиций, включающих соединения формулы I для профилактики, облегчения и/или лечения болезни(болезней)/нарушения(нарушений), опосредованных ΌΡΡ4ν, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединений формулы I или композиций, включающих фармацевтически эффективное количество соединений формулы I.
- 3 018612
Следующий аспект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы I для изготовления медикамента для профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояния(состояний)/болезни(болезней)/нарушения(нарушений), опосредованных ΌΡΡ-ΐν у субъекта, нуждающегося в этом.
Другие аспекты данного изобретения будут приведены в описании, которое следует, и в части, которая будет очевидна из описания, или могут быть понятны из осуществления данного изобретения.
Детальное описание изобретения
Данное изобретение касается соединений формулы I, их фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, включая К и 8 изомеры, солей или их сольватов,
Аг-
Формула I где Аг представляет собой фенил, который может быть замещенным в любом доступном положении одним или более заместителями, выбранными из галогена;
К1 выбран из группы, включающей (СН2)пСОЛКаКЬ, (СН2)пСООКа, водород, Сыгалкил, С2-12 алкенил, С1-12галоалкил, (СН2)п-С3-8циклоалкил, (СН2)п-фенил; где фенильная группа может быть факультативно замещена в любом доступном положении одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, СЛ, С1-12алкокси, С1-12галоалкила;
К2 и К3 вместе представляют отдельный атом кислорода, который связан с диазепиновым кольцом двойной связью; или К1 и К3 вместе с атомом азота, к которому К1 присоединен, формируют моноциклическое 5-членное гетероарильное кольцо, которое дополнительно содержит один или два гетероатома Ν; причем сформированное кольцо может быть факультативно замещено одним или более заместителями, выбранными из Кс или Кс, и К2 представляет двойную связь;
К4 и К5 независимо выбраны из водорода или С1-12 алкила;
К6 и К7 представляют собой водород;
К8 независимо выбран из водорода, галогена или С1-12 алкокси;
Ка и КЬ независимо выбраны из водорода, С1-12 алкила, С1-12 галоалкила, С3-8 циклоалкила, изоксазолила, (СН2)п-фенила; где фенильная группа может быть факультативно замещена С1-12 алкокси; или Ка и КЬ могут быть соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, для формирования моноциклического пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, которое может дополнительно содержать еще один гетероатом, выбранный из О или 8, причем сформированное кольцо может быть факультативно замещено одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, оксо, -ОН; причем сформованное кольцо может дополнительно быть слито с 6-членным ненасыщенным кольцом, слитое кольцо может факультативно быть замещено одним или более заместителями С1-12 алкокси;
Кс или Кс независимо выбран из группы, включающей водород, С1-12 алкил, С1-12 галоалкил, С3-8 циклоалкил, фенил, -(СО)ЛК9К10, -СООН, -СООС1-12 алкил; где фенильная группа может быть факультативно замещена галогеном или С1-12 алкокси;
К9 и К10 независимо выбраны из водорода, С1-12 алкила, С1-12 галоалкила, С3-8 циклоалкила, (СН2)пфенила, где фенильная группа может быть факультативно замещена С1-12 галоалкилом; или К9 и К10 могут быть соединены вместе для формирования моноциклического пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, которое может включать гетероатом О, образованное таким образом кольцо может факультативно быть замещено одним или более заместителями выбранными из галогена;
п представляет собой 1, 2, 3 или 4; г представляет собой 1, 2, 3 или 4.
Один вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1а
лемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
Другой вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1Ь
- 4 018612
где К2 и К3 вместе представляет отдельный кислород, который связан с диазепиновым кольцом двойной связью; г, Аг, К1, К4, К5, К6, К7 и К8 определены в данном документе; их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
Другой вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1с
где К1 и К3 вместе с атомом азота, к которому К1 присоединен, формирует гетероциклическое или гетероарильное кольцо А, которое факультативно замещено в любом доступном положении одним или более заместителями, независимо выбранными из Кс или Кс; К2 представляет собой двойную связь; г, Аг, К4, К5, К6, К7, К8, Кс и Кс определены в данном документе; их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
Другой вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы И
где К1 и К3 вместе с атомом азота, к которому К1 присоединен, формирует 5-членный гетероциклил или гетероарильное кольцо А, где X, Υ и Ζ независимо выбраны из группы, включающей N и -СН, кольцо А факультативно замещено в любом доступном положении одним или более заместителями, независимо выбранными из Кс или Кс'; К2 представляет двойную связь; г, Аг, К4, К5, К6, К7, К8, Кс и Кс' определены в данном документе; их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
Другой вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1е
где кольцо А факультативно замещено Кс; К2 представляет двойную связь; г, Аг, К4, К5, К6, К7, К8 и Кс определены в данном документе; их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
Еще один вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1£
где кольцо А факультативно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из Кс или Кс'; К2 представляет двойную связь; г, Аг, К4, К5. К6, К7, К8, Кс и Кс' определены в данном документе, их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
Другой вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1д
где кольцо А факультативно замещено Кс; К2 представляет двойную связь; г, Аг, К4, К5, К6, К7, К и Кс определены в данном документе; их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные фор
- 5 018612 мы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
Другой вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1Н
где кольцо А факультативно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из Кс или К0'; К2 представляет двойную связь; г, Аг, К4, К5, К6, К7, К8, Кс и Кс' определены в данном документе; их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
В следующем варианте осуществления соединений данного изобретения, предпочтительно, что Аг выбран из группы, включающей 2,4,5-трифторфенил, и 2,5-дифторфенил.
В следующем варианте осуществления соединений данного изобретения более предпочтительно, что К8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор и метокси.
В следующем варианте осуществления соединений данного изобретения еще более предпочтительно, что К8 независимо выбран из водорода и фтора.
В другом варианте осуществления соединений данного изобретения К1 выбран из группы, включающей водород, (С11;)..СО\К':К'. -(СС))\К':К. -(СО)К3, (СН2)пСООКа, (С1. (С11;)..\СОК:. (СН2)пС(=Ь)Ка (где Ь представляет собой О или 8), С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С1-12 галоалкил, С1-12 галоалкокси, С2-12 галоалкенил, С2-12 алкенил, С3-8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, (СН2)пциклоалкил, (СН2)п-гетероциклил, (СН2)п-арил, (СН2)п-гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещенным, в любом доступном положении, одним или более заместителями независимо выбранными из группы, включающей галоген, СЫ, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С1-12 алкокси, С1-12 галоалкил, С1-12 галоалкокси, С2-12 галоалкенил, С2-12 галоалкинил, С1-12 алкилкарбонил, С1-12 алкоксикарбонил, оксо, -ОКа, -8Ка, -ЫО2, -ЫКаКь, -Ы(Ка)(СО)Кь, -Ы(Ка)(СО)ОКь, -Ы(Ка)(СО)ЫКаКь, -(СО)Ка, -(СО)ЫКаКь, -О(СО)Ка, -О(СО)ЫКаКь, -СООКа, С3-8 циклоалкил, гетероарил, гетероциклил.
В следующем варианте осуществления соединений данного изобретения предпочтительно, что К1 выбран из группы, включающей водород, С1-12 алкил, С2-12алкенил, (СН2)п-фенил,
Другой вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1с, И, 1е, Ιί, 1д и 1Н, где кольцо А замещено одним или более Кс и Кс, независимо выбранными из группы, включаю
- 6 018612 щей галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С1.12 галоалкил, С2-12 галоалкенил, С2-12 галоалкинил, С1-12 алкокси, С1-12 галоалкокси, С3-8 циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, (СН2)пциклоалкил, (СН2)п-гетероциклил, (СН2)п-арил, (СН2)п-гетероарил, С1-12 алкилкарбонил, С1-12 алкоксикарбонил, -СЫ, -ОК9, -ОСЕ3, -ΝΟ2, =ЫОК10, -ΝΒ9ν10, -Ы(К9)(СО)К10, -Ы(К9\СО)ОК10, -\(К .\СО))\К'К ,
-8(О)тК9, -8О2ЫК9К10; -8О3Н, -ЫН8О2К9 и Р(О)К9К10, где К9 и К10 определены в данном документе.
В следующем варианте осуществления соединений формулы 1с, И, 1е, И, 1д и 111. предпочтительно, что кольцо А замещено одним или более Кс и Кс, независимо выбранными из группы, включающей водород, С1-12 алкил, С3-8 циклоалкил, фенил, -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СоОН, -СОЫН2, -СН2-ОСН3, СООС1-6
С(=Ь)К9 (где Ь представляет собой О или 8), -(СО)ЫК9К10, -О(СО)К9, -О(СО)ЫК9К10, -СООК9, -8К9, алкил,
В варианте осуществления соединений данного изобретения К4 и К5 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С1-12 алкокси, С1-12 галоалкил, С1.12 галоалкокси, С2-12 галоалкенил, С2-12 галоалкинил, -ЫО2, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным, в любом доступном положении, одним или более заместителями независимо выбранными из Кс или Кс'.
В варианте осуществления соединений данного изобретения К6 и К7 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-12 алкил и С1-12 алкокси, которые являются незамещенными или замещенными, в любом доступном положении, одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, С1-12 алкокси и арил.
В следующем варианте осуществления соединений данного изобретения предпочтительно, что К6 и К7 оба являются водородом.
Относительно вышеописанных соединений данного изобретения применяются следующие опреде ления.
Если не определено иное, выражения алкил, алкенил и алкинил могут быть прямыми или разветвленными с 1-12 атомами углерода. Эти группы могут быть дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из, но без ограничения, например, галогена, гидроксила, оксо, карбоксила, карбоксиалкила, азидо, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкинила, ацил ацилокси, арила, гетероциклила и гетероарила.
Выражение циклоалкил означает циклические алкильные группы, включающие 3-20 атомов угле рода, имеющие отдельное циклические кольцо или несколько конденсированных колец, например, слитые или спиро системы, которые могут факультативно включать одну или более олефиновых связей, если не определено иное. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, отдельные кольцевые структуры, например, циклопропил, циклобутил, циклопентенил, циклогексил, циклооктил и подобное, или несколько кольцевых структур, например, адамантил и бицикло[2.2.1] гептан, или циклические алкильные группы, с которыми сливается арильная группа, например индан и подобное. Циклоалкильные группы могут быть дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными, но без ограничения, например, из галогена, гидроксила, оксо, карбокси, карбоксиалкила, азидо, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкинила, ацил ацилокси, арила, гетероциклила, гетероарила.
Выражение алкокси означает группу О-алкила, где алкил такой же, как определено выше.
Выражение аралкил означает алкил-арил, связанный через алкильную (где алкил такой же, как определено выше) часть, и указанная алкильная часть включает атомы углерода от 1 до 6, и арил является таким, как определено в данном документе далее. Примеры аралкильных группы включают бензил и подобное.
Выражение арил в данном документе означает карбоциклическую ароматическую группу, например фенильное или нафтильное кольцо и подобное, факультативно замещенную одним или более заместителями, выбранными из, но без ограничения, например, галогена, гидроксила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, алкокси, ацила, арилокси, СЕ3, СООК4 (где К4 может быть водородом, алкилом, алкенилом, циклоалкилом, аралкилом, гетероциклилалкилом или гетероарилалкилом), циано, нитро, карбокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила или гетероарилалкила. Арильная группа может быть факультативно слитая с циклоалкильной группой, где указанная циклоалкильная группа может фа
- 7 018612 культативно включать гетероатомы, выбранные из О, N и 8. Выражение арилокси означает группу Оарила, где арил определен выше.
Выражение гетероарил, если не определено иное, означает ароматическую кольцевую структуру или бициклическую ароматическую группу с одним или более гетероатомом(гетероатомами), независимо выбранными из Ν, О и 8, и факультативно замещенную в любом доступном положении заместителем(заместителями), выбранными из, но без ограничения, галогена, гидроксила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, ацила, карбокси, арила, алкокси, аралкила, циано, нитро, гетероциклила или гетероарила. Примеры гетероарильных групп включают оксазолил, имидазолил, пирролил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, тиазолил, оксадиазолил, бензоимидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил, изоксазолил, триазинил, фуранил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил и подобное.
Выражение гетероциклил, если не определено иное, означает циклическую, бициклическую или трициклическую циклоалкильную группу, полностью или частично ненасыщенную, имеющую 5-10 атомов углерода; с одним или более гетероатомом(гетероатомами), независимо выбранными из Ν, О и 8, и являющуюся факультативно слитой с бензо кольцом или слитой с гетероарилом с 5-6-кольцевыми членами; кольца могут быть факультативно замещенными, где заместители выбраны, но без ограничения, из галогена, гидроксила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, ацила, карбокси, арила, алкокси, аралкила, циано, нитро, гетероциклила, или гетероарила. Примеры гетероциклильных групп включают, но без ограничения, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, дигидропиридинил, дигидроизооксазолил, дигидробензофурил, азабициклогексил, дигидроиндонил, пиперидинил или пиперазинил.
Гетероарилалкил означает алкилгетероарильную группу, связанную через алкильную часть, где алкил и гетероалкил такие же, как определено ранее.
Гетероциклилалкил означает алкилгетероциклильную группу, связанную через алкильную часть, где алкил и гетероциклил такие же, как определено ранее.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Выражение защитная группа или РС означает группу, которая находится в модифицированной форме для предотвращения нежелательных побочных реакций на защищенном участке. Выражение защитная группа, если не определено иное, может использоваться с группами, например, гидроксилом, амино, карбоксилом, и примеры таких групп можно найти в Т.^. Сгеепе, с1 а1. Рто1ес11пд Сгоирк ίη Огдап1с 8уп111е515. 31'1 Εά, ХУПеу, №\ν Уотк, которая включена в данный документ путем ссылки. Виды используемых карбоксил защитных групп, аминозащитных групп или гидроксил защитных групп не являются критическими, поскольку дериватизированные составляющие/составляющая являются/является стабильными в условиях последующих реакций и могут быть удалены без разрушения остатка молекулы. Примеры приемлемых гидроксил и аминозащитных групп включают, но без ограничения, триметилсилил, триэтилсилил, о-нитробензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, 1-бутилдифенилсилил, 1бутилдиметилсилил, ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбонил (ΟΒζ), 1-бутоксикарбонил (Вос), 9фторэнилметилэноксикарбонил (Етос), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил, аллилоксикарбонил и подобное. Примерами приемлемых карбоксил защитных групп являются бензгидрил, о-нитробензил, р-нитробензил, 2-нафтилметил, аллил, 2-хлораллил, бензил, 2,2,2-трихлорэтил, триметилсилил, 1-бутилдиметилсилил, 1-бутилдифенилсилил, 2-(триметилсилил)этил, фенацил, р-метоксибензил, ацентонил, р-метоксифенил, 4-пиридилметил, 1-бутил и подобное.
Выражение терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения болезни, является достаточным для эффективности такого лечения болезни. Терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости от соединения, болезни и ее тяжести, веса, физического состояния и ответной реакции субъекта, подлежащего лечению, среди других факторов.
Фармацевтически приемлемая соль означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты.
Асимметричные центры могут присутствовать в соединениях данного изобретения. Соединения формулы I могут иметь один или более стереогенных центров и, поэтому, может существовать оптическая изомерия. Все эти изомеры, включая энантиомеры, диастереомеры и эпимеры включены в объем данного изобретения. Кроме того, данное изобретение включает такие соединения, как отдельные изомеры (В и/или 8) и как смеси, включая рацематы. При желании, рацемические смеси соединений могут быть разделены так, что отдельные энантиомеры являются изолированными. Разделение можно выполнить способами, хорошо известными в данной области, таким как соединение рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением для формирования диастереомерной смеси с последующим разделением отдельных диастереомеров стандартными способами, таким как фракционная кристаллизация или хроматография. Исходные материалы специфической стереохимии либо могут быть коммерчески доступными, либо могут быть сделаны способами, раскрытыми в данном документе, и разделены методиками, хорошо известными в данной области.
Формула I показывает структуру соединений без какой-либо предпочтительной стереохимии. Фор
- 8 018612 мула 1а показывает предпочтительно стереохимию при атоме углерода, к которому присоединена аминогруппа β аминокислоты, из которой эти соединения получены.
Независимый синтез таких диастереомеров или их хроматографические разделения можно осуществить, как известно в данной области надлежащими модификациями.
Некоторые соединения согласно формуле I также могут существовать как таутомеры, которые имеют различные точки присоединения водорода в сопровождении одного или более сдвигов двойной связи. Такие таутомеры, либо отдельно, либо как смеси, также рассматриваются попадающими в объем данного изобретения.
Данное изобретение также охватывает геометрические изомеры соединений формулы I и их смеси.
Особенно применимые примеры данного изобретения включают, но без ограничения, соединения, выбранные из табл. 1-5.
Один вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1Ь, где соединения выбраны из табл. 1.
Таблица 1
№ соединения Структура № соединения Структура
ί 1 ί .У ) ч 2 V _
3 ’/ши ' Ή г 4 “ ЧлХ-Д
5 г* ί? ,о ' у с> 6 ΓΥ<1 ΝΗ, 0 г» УХ’А Τ ι ΝΗ ’ у НэСО
7 ί ...... 8 Ν'<2 С чЛ -О
9 р У- г а р ъ 10 ΧΧΑα % р V
11 12 ₽ ΝΗ, 0 η
13 с X лен, ' ч) 14 Р 0 г
15 г ΡΎι) ΝΧ, О η . ϋ 16 ’Д Г
17 ι - Р Ρ·γ4| ΝΗ, Ο ,, ’ Ή 18 Р г'ф..г%-г, ' АГ м г
! 1 19 20 К1А мн, о о
21 Ε ' У 22 г г Ч 40
23 ЧуД 24 Αχ-Χ ' ъ -
25 Чх Ъ 26 г γΓ ΝΗ» О .ОН о °
27 г ' Ъ0 28 ΝΗ, О ζ 5 * ' ν) °
- 9 018612
Один вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы 1е, где соединения выбраны из табл. 2:
Таблица 2
- 10 018612
Один вариант осуществления данного изобретения представляет соединения формулы Ιί, где соединения выбраны из табл. 3.
Таблица 3
№ сое- Структура № сое- Структура
динения динения
67 ΝΗ О Ь*000 68
- 11 018612
Р
Один вариант осуществления данного изобретения представляет соединение формулы 1д, где соединения выбраны из табл. 4.
Таблица 4
№ соединения Структура № соединения Структура
ί 1 86 Р ’ И 87 НН, о γ Ч м
н,со'
мни о '-урн Р 1 А νιΐ О ί
98 г чд г 89 1 45
90 мм, о Г 91 г Ϊ .....о Г 9 1 ЦЛЧкЧ· к
Ό
I- .ОСН3
«Ь о ί
92 Р х х —А* 93
о ...... —
ί Р С А - - - А кна о уА --- . .......‘Ί
ОЛ
[ 94 р
ί О
Один вариант осуществления данного изобретения представляет соединение формулы 1Н, где соединение представлены в табл. 5.
Таблица 5
№ соединения Структура
95 Р Г ям, о „ ъ
Соединения данного изобретения могут быть получены из β-аминокислотных промежуточных соединений, таких как соединения формулы II, где Аг определен в данном документе, и гетероциклических промежуточных соединений, таких как соединения формулы III, где г, К1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7 и Я8 определены в данном документе, с помощью стандартных условий соединения с последующим снятием аминозащитной функциональной группы. Примеры стандартных условий соединения включают ЕЭС [1этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид]/НОВТ (1-гидроксибензотриазол); ОСС (дициклогексил карбодиимид), ΌΜΑΡ (4-диметиламинопиридин); НАТИ [О-(7-азабензотриазол-ил)-М,М,М',М'тетраметилурониум гексафторфосфат; НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол); ВОР [(бензотриазолил-1илокси)-трис(диметиламин)фосфониум гексафторфосфат]; способ смешанных ангидридов с использованием этилхлорформата или метилхлорформата в приемлемом растворителе, таком как ΌΜΡ, ΌΟΜ, ацетонитрил, толуол, ТНР и подобное или их смесях, и в присутствии приемлемого основания, такого как ΝΜΜ (Ν-метилморфолин), ΌΦΕΑ (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), триэтиламин и подобное. Примеры реагентов, используемых для снятия аминозащитной составляющей, будет зависеть от природы используемой защитной группы. Примеры приемлемых аминозащитных групп включают, но без ограничения, аце- 12 018612 тил, трифторацетил, бензилоксикарбонил (СВх). 1-бутоксикарбонил (Вос), 9-фторенилметиленоксикарбонил (Ртос), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил, аллилоксикарбонил и подобное. Надлежащие условия для удаления аминозащитной группы легко могут быть выбраны специалистом в данной области. Примеры реагентов, используемых для снятия аминозащитной составляющей, включают, но без ограничения, применение кислых условий (трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, р-толуолсульфоновая кислота и подобное), основных условий (пиперидин и подобное) или условий гидрогенизации (палладий на древесном угле или платина и подобное). Образовавшиеся соединения могут быть в форме свободного амина или соли в зависимости от природы защитной группы и соответствующего используемого реагента, снимающего защитную группу. В случае, когда снятие защитной группы приводит к формированию соли, соответствующий амин можно легко получить обработкой соли соответствующим основанием, таким как триэтиламин, диэтилизопропиламин, натрия бикарбонат, натрия гидроксид или подобное.
Формула II
ш8),
Формула III
Энантиомерно чистые β-аминокислоты, имеющие формулу II, могут быть удобно синтезированы с использованием способов, описанных в Тейайейгои 1994, 32, 9517.; Епап1ю8с1ссРус 8уи1йекк о£ β-Атто Ас1йк, Ей., \Уйеу- VСΗ, Ыете Уогк: 1997; АкйпсНшиса Аска, 1994, 27:3 и Аидете С1ет Ш Ей Епд1. 1981, 20, 798.
В частности, 3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)масляная кислота может быть синтезирована, как сообщено в патентной заявке \¥О 2004069162 и в I. Мей Сйет., 2005,48, 141.
Соединения формулы III легко можно получить из соединений формулы IV, где г, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7 и В8, как определено в данном документе, снятием аминозащитной группы с использованием стандартного реагента, снимающего защитную группу. Образовавшиеся соединения могут быть в форме свободного амина или соли в зависимости от природы защитной группы и соответствующего используемого реагента, снимающего защитную группу. Примеры реагентов, используемых для снятия аминозащитной составляющей, включают, но без ограничения, применение кислых условий (трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, р-толуолсульфоновая кислота и подобное), основных условий (пиперидин и подобное) или условий гидрогенизации (палладий на древесном угле или платина и подобное). Образовавшиеся соединения могут находиться в форме свободного амина или соли в зависимости от природы защитной группы и соответствующего используемого реагента, снимающего защитную группу. В случае, когда снятие защитной группы дает формирование соли, соответствующий амин можно легко получить обработкой соли соответствующим основанием, таким как триэтиламин, диэтилизопропиламин, натрия бикарбонат, натрия гидроксид или подобное.
Формула IV
Соединения формулы IV можно легко получить рядом способов, известных специалисту в данной области. Некоторые общепринятые пути получения таких соединений показаны на схемах 1-11.
Соединения формулы IV обычно можно синтезировать из соединений формулы V, где г, В4, В5, В6, В7 и В8 определены в данном документе [Ссылка: Синтез, 2005, 1881]. Один приемлемый путь синтеза соединений формулы V приведен на схеме 1.
- 13 018612
Соединения формулы V можно получить, исходя из надлежащего 2-нитробензилбромида, который соединяется с нужным сложным эфиром аминокислоты в присутствии основания, такого как ΌΙΡΕΆ, ΝΜΜ, калия карбонат и подобное, и растворителя, такого как ΌΜΡ, ТНЕ, ацетонитрила и подобного, что приводит к формированию соединений формулы VI, где г, К4, К5 и К8 определены в данном документе. Затем соединения формулы VI защищаются при аминной функциональности с использованием надлежащей защитной группы, что приводит к соединениям формулы VII. Затем соединения формулы VII, где 4 5 8 4 5 8 г, К , К и К определены в данном документе, превращают в соединения формулы VIII, где г, К , К и К определены в данном документе, путем гидролиза сложноэфирной составляющей в основных условиях. Примеры основных гидролизирующих реагентов включают натрия гидроксид, лития гидроксид, калия гидроксид и подобное, которые можно использовать в надлежащих растворителях, подобных ТНЕ/вода, диоксан/вода или ТНЕ/МеОН/вода. Нитрогруппу формулы VIII затем можно восстановить до соответствующих аминосоединений формулы IX, где г, К4, К5 и К8 определены в данном документе, рядом восстанавливающих средств, таких как гидрогенизация над надлежащим катализатором, таким как палладий, платина или рутений на активированном древесном угле, или химическими способами, такими как реакция с ЕеС13, или 8иС12/НС1, или Ее^Н4С1, или №С12^аВН4, или Ее/НС1, известными специалисту в данной области. Соединения формулы IX, включающие амино и карбоновокислотную функциональность, затем циклизируют при стандартных условиях соединения, например, с использованием ЕЭС [1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимид]/НОВТ (1-гидроксибензотриазол) или ЭСС (дициклогексил карбодиимид), ΌΜΑΡ (4-диметиламинопиридин) или НАТи |О-(7-азабензотриазол-ил)-№№№.№-тетраметилурониум гексафторфосфат или НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол), или ВОР [(бензотриазо лил-1илокси)-трис(диметиламин)фосфониум гексафторфосфат], или способом смешанных ангидридов с использованием этилхлорформата или метилхлорформата в приемлемом растворителе, таком как ΌΜΡ, ЭСМ, ацетонитрил, толуол или ТНЕ и подобное, или в их смесях, и в присутствии приемлемого основания, такого как ΝΜΜ (Ν-метилморфолин), ΌΣΡΕΑ (Ν,Ν-диизопропилэтиламин) или триэтиламин, для получения соединений формулы V
Приемлемый путь получения соединений формулы XVII, где К4 и К3 определены в данном документе, описан на схеме 2.
Соединения формулы XVII можно получить, исходя из 2-амино-4,5-дифторбензойной кислоты, которую восстанавливают с использованием надлежащих восстанавливающих средств, таких как алюмогидрид лития или боран диметилсульфид или смешанный ангидрид/натрия боргидрид в приемлемом растворителе, таком как диэтиловый эфир или ТНЕ, или ЭСМ, или их смеси, для получения соединений формулы X. Соединения формулы X затем защищают с использованием аминозащитных реагентов, таких как бензилхлорформат или ди-трет-бутил дикарбонат или фторенилметилоксикарбонил хлорид (Етос-С1), в приемлемом растворителе, таком как ЭСМ, или диоксан, или ТНЕ, с образованием соединений формулы XI. Соединения формулы XI затем хлорируют при стандартных условиях хлорирования с использованием тионилхлорида или РОС13, или РС15, с образованием соединений формулы XII, которые затем соединяются с приемлемо защищенной аминокислотой с использованием надлежащего основания, такого как ΌΓΡΕΑ, или триэтиламин, или калия карбонат, или цезия карбонат, или натрия карбонат и подобного, в надлежащем растворителе для получения соединений формулы XIII, где К4 и К5 определены в данном документе. Соединения формулы XIII затем снова защищают при аминной составляющей с использованием защитной группы, отличной от ранее использованной для защиты соединений формулы X,
- 14 018612 для формирований соединений формулы XIV, где Я4 и Я5 определены в данном документе, которые затем гидролизируют в основных условиях с образованием соединений формулы XV, где Я4 и Я5 определены в данном документе. Примеры основных гидролизирующих реагентов включают натрия гидроксид, лития гидроксид, калия гидроксид и подобное, которые можно использовать в надлежащих растворителях, таких как ТНБ/вода, диоксан/вода или ТНБ/МеОН/вода. В соединениях формулы XV селективно снимают защиту при одной из аминных составляющих для получения соединений формулы XVI, где Я4 и Я5 определены в данном документе, которые затем подвергают внутренней циклизация для формирования соединений формулы XVII. Специалист в данной области легко сможет подобрать надлежащие условия для селективного удаления одной из аминозащитных групп. Примеры стандартных условий циклизации включают БОС [1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид]/НОВТ (1-гидроксибензотриазол); ОСС (дициклогексил карбодиимид), ΌΜΑΡ (4-диметиламинопиридин); НЛТИ [О-(7азабензотриазол-ил)-Н^№,№тетраметилурониум гексафторфосфат; НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол); ВОР [(бензотриазолил-1-илокси)-трис(диметиламин)фосфониум гексафторфосфат]; способ смешанных ангидридов с использованием этилхлорформата или метилхлорформата в приемлемом растворителе, таком как ΌΜΡ, ЭСМ. ацетонитрил, толуол, ΤΗΕ и подобное, или их смесях и в присутствии приемлемого основания, такого как ΝΜΜ (Ν-метилморфолин), ΌΡΕΑ (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), триэтиламин и подобное.
Схема 2
Хлорирование
Восстановление
Формула X
соосн.
Iндролиз
Внутреннее соединение
РС формула XV гЬ^-соон Ν-ροι
Снятие аминной зашиты
Формула XVII
Соединения формулы XX, где г, Я4, Я5, Я8 и Яс определены в данном документе, можно получить из соединений формулы V, как описано на схеме 3. Соединения формулы V превращают в соединения формулы XVIII, где г, Я4, Я5 и Я8 определены в данном документе, реагированием с реагентом Лавессона или фосфора пентасульфидом в присутствии приемлемого растворителя, такого как толуол, бензол, ксилол, диоксан и подобное, или их смесей в приемлемых условиях нагревания [ссылка: 1 Огд СНет, 1964, 29, 231]. Соединения формулы XVIII затем реагируют с соединениями формулы XIX, где Яс определен в данном документе, при условиях нагревания в надлежащем растворителе, таком как бензол, или толуол, или ΌΜ8Ο, или их смеси, для получения соединений формулы XX [Ссылка: сообщалось в патентной заявке \¥О 9620941].
- 15 018612
Схема 3
Формула XX
Соединения формулы XIX или коммерчески доступные, или могут быть получены специалистом в данной области. Один приемлемый путь получения таких соединений описан на Схеме 4. Исходя из коммерчески доступного трет-бутил карбазата и подвергая его реакции с надлежащей замещенной кислотой или кислым хлоридом, при стандартных условиях соединения, можно получить соединения формулы XXI, где Кс определен в данном документе, с которого затем можно снять защиту в кислых условиях, таких как использование трифторуксусной кислоты, или пропускание хлористоводородного газа, или р-толуолсульфоновая кислота и подобное, с образованием соединений формулы XIX или соответствующих их солей. Примеры стандартных условий соединения включают ЕЭС [1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид]/НОВТ (1 -гидроксибензотриазол); ЭСС (дициклогексил карбодиимид), ИМАР (4диметиламинопиридин); НАТИ [О-(7-азабензотриазол-ил)-^^№,№-тетраметилурониум гексафторфосфат; НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол); ВОР [(бензотриазолил-1-илокси)-трис(диметиламин) фосфониум гексафторфосфат]; способ смешанных ангидридов с использованием этилхлорформата или метилхлорформата в приемлемом растворителе, таком как ΌΜΕ, ЭСМ. ацетонитрил, толуол, ТНЕ и подобное или их смеси, и в присутствии приемлемого основания, такого как ΝΜΜ (Ν-метилморфолин), И1РЕА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), триэтиламин и подобное.
Схема 4 υ • Л
Ш ОН о г ог А
НгМ-ЫН-Вос θ— - ΗΝ-ΝΗ-Θοο . А. Формула XXI
С1 о
- Л.
ΗΝ-ΝΗζ
Формула XIX
Соединения формулы XXIX, где г, Кс и К8 определены в данном документе, можно получить процедурой, описанной на схеме 5, исходя из надлежащего замещенного 2-нитробензилбромида, который можно превратить в соответствующие азиды с использованием натрия азида в приемлемом растворителе, подобно ΌΜΕ, или ТНЕ, или толуолу, при условиях нагревания для формирований соединений формулы XXII, где г и К8 определены в данном документе, которые затем восстанавливают при нейтральных восстанавливающих условиях с использованием трифенил фосфина в ТНЕ/воде, что приводит к формированию соответствующих аминов формулы XXIII, где г и К8 определены в данном документе. Аминная функциональность соединений формулы XXIII защищена приемлемой защитной группой, такой как бензилхлорформат или ди-трет-бутил дикарбонат, или фторенилметилоксикарбонил хлорид (Етос-С1) в приемлемом растворителе, таком как ИСМ, или диоксан, или ТНЕ, для получения соединений формулы XXIV, где г и К8 определены в данном документе. Нитрогруппа соединений формулы XXIV затем может быть восстановлена до соответствующих аминогрупп формулы XXV, где г и К8 определены в данном документе, рядом восстанавливающих средств, таких как гидрогенизация на надлежащем катализаторе, таком как палладий, платина или рутений на активированном древесном угле, или химическими способами, таким как реакция с ЕеС13, или 8иС12/НС1, или Ее/NН4С1, или №С)2^аБН4, известными специалисту в данной области. Аминосоединения формулы XXV затем подвергают реакции диазотизации с использованием натрия нитрита в присутствии уксусной кислоты/воды, с последующей реакцией с натрия азидом для получения соединений формулы XXVI, где г и К8 определены в данном документе. Соединения формулы XXVI затем реагируют с пропаргил бромидами формулы XXVII, где Кс определено в данном документе, что приводит к формированию соединений формулы XXVIII, где г, К8 и Кс определены в данном документе, которые при нагревании в приемлемом растворителе, подобном бензолу, толуолу, ксилолу и подобному, или их смесях, приводят к формированию соединений формулы XXIX [Ссылка: Огд Ьей., 2008, 10, 1617]. Замещенные пропаргил бромиды формулы XXVII, которые коммерчески не
- 16 018612 доступны, могут быть получены специалистом в данной области следующими процедурами, хорошо описанными в литературе. Примеры таких процедур включают, но без ограничения, с использованием реакции Соногашира пропаргилового спирта с надлежащими галидами, с последующим превращением спирта в бромид [Ссылка: Те! Ьей, 1975, 50, 4467; I. Отд Сйеш., 1993, 58. 4716; АО 95/24400].
Схема 5
Формула XXIX
Соединения формулы XXXI, где г, К4, К5 и К8 определены в данном документе, можно получить следующей процедурой, описанной на схеме 6, исходя из соединений формулы XVIII, которые при реакции с 2-аминоэтанолом приводят к формированию соединений формулы XXX, где г, К4, К5 и К8 определены в данном документе. Соединения формулы XXX затем подвергают окислению Шверна с последующей внутренней циклизацией для получения соединений формулы XXXI, где г, К4, К5 и К8 определены в данном документе. [Ссылка: АО 96/20941, АО 96/23790, европейский патент № 1183243].
Схема 6
Формула XXXIII
Р6.
(1) окисление Шверна (и) внутренняя
Схема 7
ΟΝΟΜ2ΟΟΟΕΙ
1ВиСМГ
- 17 018612
Соединения формулы ΧΧΧΐΐΐ, где г, Я4, Я5 и Я8 определены в данном документе, можно получить после процедуры, как описано на схеме 7. Соединения формулы ν (где Я6, Я7 = Н), реагируют с диэтилхлорфосфатом с использованием разных оснований, таких как натрия гидрид, лития диизопропиламид, ΌΒυ, калия карбонат и калия трет-бутоксид, в приемлемом растворителе, подобном ТНЕ или ΌΜΕ, для получения соединений формулы ΧΧΧΐΐ, где г, Я4, Я5 и Я8 определены в данном документе. Соединения формулы ΧΧΧΐΐ затем реагируют с этилизоцианоацетатом с использованием калия трет-бутоксида как основания с использованием ТНЕ как растворителя для получения соединений формулы ΧΧΧΐΐΐ [Ссылка: 1. Меб. Сйет., 2008, 51, 4370 и ссылки, упомянутые в данном документе].
Соединения формулы ΧΧΧνΐ, где г, Аг, Я4, Я5. Я8, Яа и ЯЬ определены в данном документе, можно получить следующей процедурой, как описано на схеме 8. С соединений формулы ΧΧΧΐΐΐ, где г, Я4, Я3 и Я8 определены в данном документе, сняли защиту при аминной функциональности и затем соединили с соединениями формулы ΐΐ, при стандартных условиях соединения, с образованием соединений формулы ΧΧΧΐν, где г, Аг, Я4, Я5 и Я8 определены в данном документе. Примеры стандартных условий соединения включают ЕЭС [1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид]/НОВТ (1-гидроксибензотриазол); ОСС (дициклогексил карбодиимид), ЭМАГ (4-диметиламинопиридин); НАТи [О-(7-азабензотриазолил)-Н^№,№-тетраметилурониум гексафторфосфат; НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол); ВОР [(бензотриазолил-1-илокси)-трис(диметиламин) фосфониум гексафторфосфат]; способ смешанных ангидридов с использованием этилхлорформата или метилхлорформата в приемлемом растворителе, таком как ЭМЕ, ЭСМ, ацетонитрил, толуол, ТНЕ и подобное или их смеси, и в присутствии приемлемого основания, такого как NΜΜ (ТV-метилморфолин), ЭРЕА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), триэтиламин и подобное. Соединения формулы ΧΧΧΐν затем гидролизовали в основных условиях с использованием надлежащего основания для получения соединений формулы ΧΧΧν, где г, Аг, Я4, Я3 и Я8 определены в дан ном документе, которые затем соединили с надлежащими аминами при стандартных условиях соединения, что привело к формированию соединений формулы ΧΧΧνΐ. Примеры основных гидролизирующих реагентов включают натрия гидроксид, лития гидроксид, натрия метоксид и подобное, которые можно использовать в надлежащих растворителях, подобно ТНЕ/вода, диоксан/вода или ТНЕ/Ме0Н/вода.
Схема 8
Формула ΧΧΧνΐ
Формула ΧΧΧν
Соединения формулы ΧΧΧνΐΐ, где г, Я1, Я4, Я5, Я6, Я7 и Я8 определены в данном документе, можно получить из соединений формулы ν следующей процедурой, как описано на схеме 9. Соединения формулы ν были Ν-алкилированы при амидном положении с использованием надлежащего галида в присутствии приемлемых оснований, таких как натрия гидрид, калия карбонат или цезия карбонат, в приемлемом полярном растворителе, таком как ОМЕ, ТНЕ и подобное или смеси [Ссылка: заявка на патент США
20060148790 и 1. Меб. Сйет, 2007, 50, 5564].
Соединения формулы ΧΧΧΐΧ, где г, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8, Яа и ЯЬ определены в данном документе, можно получить следующей процедурой, как описано на схеме 10. Соединения формулы ΧΧΧνΐΐ, где Я1 представляет собой СН;С00Е1 и г, Я4, Я5, Я6, Я7 и Я8 определены в данном документе, можно гидролизовать в основных условиях для получения соединений формулы ΧΧΧνΐΐΐ, где г, Я4, Я5, Я6, Я7 и Я8 определены в данном документе, которые затем соединяют с различными аминами при стандартных условиях соединения для обеспечения соединений формулы ΧΧΧΐΧ. Примеры основных гидролизирующих
- 18 018612 реагентов включают натрия гидроксид, лития гидроксид, натрия метоксид и подобное, которые можно использовать в надлежащих растворителях, таких как ТНР/вода, диоксан/вода или ТНР/МеОН/вода. Примеры стандартных условий соединения включают ЕБС [1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид]/НОВТ (1-гидроксибензотриазол); БСС (дициклогексил карбодиимид), БМЛР (4-диметиламинопиридин); НАТИ [О-(7-азабензотриазол-ил)-Н,^№,№-тетраметилурониум гексафторфосфат; НОАТ (1гидрокси-7-азабензотриазол); ВОР [(бензотриазолил-1-илокси)-трис(диметиламин)фосфониум гексафторфосфат]; способ смешанных ангидридов с использованием этилхлорформата или метилхлорформата в приемлемом растворителе, таком как БМР, БСМ, ацетонитрил, толуол, ТНР и подобное или их смеси, и в присутствии приемлемого основания, такого как ΝΜΜ (Ν-метилморфолин), Б1РЕА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), триэтиламин и подобное.
Схема 10
Гцдролиз
Формула XXXVII (где К' = СН2СООЕ1)
соон
Формула XXXVIII
Η·’«Γ'ΝΗ |
Формула XXXIX
Как показано на схеме 11, соединения формулы XXXIII могут быть альтернативно превращены в соединения формулы ХХХХ, где г, К4, К5 и К8 определены в данном документе, путем основного гидролиза с последующим соединением с надлежащим амином, что приводит к формированию соединений формулы где г, К4, К5, К8, Ка и Кь определены в данном документе. Примеры основных гидролизирующих реагентов включают натрия гидроксид, лития гидроксид, натрия метоксид и подобное, которые можно использовать в надлежащих растворителях, таких как ТНР/вода, диоксан/вода или ТНР/МеОН/вода. Примеры стандартных условий соединения включают ЕБС [1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид]/НОВТ (1-гидроксибензотриазол); БСС (дициклогексил карбодиимид), БМАР (4диметиламинопиридин); НАТИ [О-(7-азабензотриазол-ил)А,^№,№-тетраметилурониум гексафторфосфат; НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол); ВОР [(бензотриазолил-1-илокси)-трис(диметиламин) фосфониум гексафторфосфат]; способ смешанных ангидридов с использованием этилхлорформата или метилхлорформата в приемлемом растворителе, таком как БМР, БСМ, ацетонитрил, толуол, ТНР и подобное или их смеси, и в присутствии приемлемого основания, такого как NΜΜ (Ν-метилморфолин), БГРЕА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), триэтиламин и подобное.
Схема 11
Формула XXXIII Формула XXX
Формула ΧΧΧΧΙ
Некоторые образцовые примеры новых гетероциклических промежуточных соединений, синтезированных с использованием процедур, описанных на схемах 1-11, включают, но без ограничения:
- 19 018612
где г равняется 1, 2, 3 или 4;
К8 выбран из группы, включающей Н, Р, С1 и ОСН; К1 выбран из группы, включающей -СН3,
где г равняется 1, 2, 3 или 4
Я»
4-Ν где компонент выбран из группы, включающей
- 20 018612
Понятно, что, как используется в данном документе, ссылки на соединения структурной формулы I подразумевают также включение фармацевтически приемлемых солей, а также солей, которые не являются фармацевтически приемлемыми, когда используются как предшественники свободных соединений или их фармацевтически приемлемых солей или в других манипуляциях синтеза. Соединения данного изобретения можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли. Выражение фармацевтически приемлемая соль означает соли, приготовленные из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли могут быть получены во время окончательного выделения и очистки соединений или отдельно созданием основных или кислотных аддитивных солей. Образцовые соли основных соединений данного изобретения можно получить осуществлением реакции формы свободного основания соединения с приемлемой кислотой, включая, но без ограничения, ацетат, трифторацетат, адипат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, безилат, бутират, камфорсульфонат, дифлюконат, гемисульфат, гептаноат, формат, фумарат, лактат, малеат, метансульфонат, нафтилсульфонат, никотинат, оксалат, пикрат, пивалат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, глутамат, р-толуолсульфонат, хлористоводород, бромистоводород, сульфат, фосфат и подобное. Характерные соли кислотных соединений данного изобретения можно получить осуществлением реакции свободной кислотной формы соединения с приемлемым основанием, включая, но без ограничения, соли аммония, кальция, магния, калия, натрия, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая амины природного происхождения,
- 21 018612 например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, лизин, морфолин, пиперазин, пиперидин, пурин, триэтиламин и подобное. Могут использоваться соединения данного изобретения, которые включают карбоновую кислоту (-СООН) или спиртовую группу, их фармацевтически приемлемые эстеры карбоновой кислоты, такие как метиловый, этиловый и подобное, или ацильные производные спиртов, такие как ацетат и подобное. Соединения данного изобретения, которые включают основный атом азота, могут быть кватеринизированы алкил галидами, алкил сульфатами и подобным. Такие соли позволяют получить растворимые в воде и растворимые в масле соединения данного изобретения. Очевидно, что свободные основные или свободные кислотные формы будут типично отличаться от их соответствующих солевых форм до некоторой степени физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но с другой стороны соли эквивалентны их соответствующим свободным формам для цели данного изобретения.
Фармацевтически приемлемые сольваты означают сольваты с водой (т.е. гидраты) или фармацевтически приемлемыми растворителями, например, этанолом и подобным.
Данное изобретение также охватывает пролекарства соединений данного изобретения, которые при ш νίνο введении подвергаются химическому превращению метаболическими способами перед тем, как стать активными фармакологическими веществами. Обычно такие пролекарства будут функциональными производными соединения данного изобретения, которые легко превращаются ш νίνο в соединение данного изобретения. Традиционные процедуры для выбора и получения производных приемлемого пролекарства описаны, например, в Тагде1еб ргобгид беыдп ίο орШшхе бгид бебуегу. ААР8 РЬагта8а (2000), 2(1), Е6.
Данное изобретение также охватывает активные метаболиты соединения данного изобретения. Активный метаболит является активным производным ΌΡΡ-ΐν ингибитора, продуцированного, когда метаболизирован ΌΡΡ-ΐν ингибитор.
Различные полиморфы соединения общей формулы I, образующей часть данного изобретения, могут быть получены кристаллизацией соединения формулы ΐ при других условиях. Например, использованием других обыкновенно используемых растворителей или их смесей для рекристаллизации; кристаллизациями при других температурах; различными способами охлаждения, варьирующими от очень быстрого до очень медленного охлаждения во время кристаллизации, нагреванием или плавлением соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением также можно получить полиморфы. Присутствие полиморф может быть определено твердопробной ЯМР (ядерный магнитный резонанс) спектроскопией, ИК (инфракрасной) спектроскопией, дифференциальной сканирующей калориметрией, порошковой рентгеновской дифракцией или другими такими методиками.
Данное изобретение также представляет фармацевтические композиции для профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояния, опосредованного ΌΡΡ-ΐν, у субъекта, нуждающегося в этом, включающие соединения данного изобретения или их фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты факультативно в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, включая наполнители и вспомогательные средства. Фармацевтические композиции могут быть в любой форме, известной в данной области, такой как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и подобное, могут включать вкусовые добавки, подсластители и т.д. в приемлемых твердых или жидких носителях или разбавителях, или в приемлемой стерильной среде для формирования инъекционных растворов или суспензий. Такие композиции типично включают активное соединение, факультативно в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или растворителями.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть изготовлены способами, хорошо известными в данной области, например, посредством способов традиционного смешивания, растворения, сухой грануляции, влажной грануляции, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгации, инкапсулирования, улавливания, лиофилизации или сушки распылением. Соединения или фармацевтические композиции, включающие такие соединения данного изобретения, можно вводить в форме любого фармацевтического состава. Фармацевтический состав будет зависеть от природы активного соединения и их пути введения. Можно использовать любой путь введения, например оральное, буккальное, пульмонарное, местное, парентеральное (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), трансдермальное, глазное (офтальмическое), ингаляцией, внутриназальное, трансмукозальное, имплантное или ректальное введение. Предпочтительно соединения данного изобретения вводятся орально, парентерально или местно.
В варианте осуществления количество новых соединений, имеющих формулу I по данному изобретению, подлежащие включению в фармацевтические композиции данного изобретения, могут варьировать в широком диапазоне в зависимости от известных факторов, таких как, например, нарушение, подлежащее лечению, тяжесть нарушения, вес тела пациента, дозированная форма, выбранный путь введения и число введения в день. Типично, количество соединений формулы I в фармацевтических композициях данного изобретения будет варьировать от приблизительно от 0,01 мг до около 5000 мг. В варианте осуществления дневная доза композиции, включающей новые соединения, имеющие формулу I, находится в диапазоне от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг на основании веса тела субъекта, нуждающего
- 22 018612 ся в этом, которую можно вводить как отдельную или как несколько доз.
В варианте осуществления новые соединения, имеющие формулу I по данному изобретению, особенно применимы для лечения болезни(болезней) или нарушения(нарушений), особенно тех которые острые по природе, и которые требуют краткосрочного, но от слабого до умеренного лечения, или даже некоторых хронических состояний, которые благоприятно отвечают на или облегчаются новыми соединениями, имеющими формулу I, или композициями, включающими их. Композиции, включающие новые соединения, имеющие формулу I, применяют профилактически или терапевтически в зависимости от патологического состояния, намеченного для предотвращения или лечения, соответственно.
ΌΡΡ-Ρν ингибиторы данного изобретения применимы для профилактики, облегчения и/или лечения диабета 2 типа и в профилактике, облегчении и/или лечении многочисленных состояний, которые часто сопровождают диабет 2 типа. Болезни, нарушения и состояния, которые связаны с диабетом 2 типа и, поэтому, могут лечиться, контролироваться, а в некоторых случаях предотвращаться, лечением ΌΡΡ^ν ингибиторами, включают, но без ограничения, например, гипергликемию и метаболический синдром или 'синдром X', включая ухудшенную толерантность к глюкозе, инсулиновую устойчивость, метаболический ацидоз или кетоз, нарушения потребления пищи, нарушения сытости, ожирение, дислипидемию (включая гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни НОЬ (липопротеинов высокой плотности), высокие уровни ЬОЬ (липопротеинов низкой плотности)), атеросклероз и его 30 последствий, гипертензию, связанную с метаболическими нарушениями.
Другие воспалительные условия включают, но без ограничения, например, болезнь раздраженного кишечника (ЧЕЗ), болезнь воспаленного кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, панкреатит, нейродегенеративную болезнь, ретинопатию, нефропатию, невропатию, яичниковый гиперандрогенизм (синдром поликистозных яичников) и другие нарушения, где компонентом является инсулиновая устойчивость.
Кроме того, соединения данного изобретения можно также применять для профилактики, облегчения и/или лечения заживления ран, ишемии тканей, катаракты, глаукомы, повышенного сердечнососудистого риска, дефицита гормона роста, нейтропении, невронального нарушения, прорастания опухоли и метастазирования, доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН), гингивита, остеопороза, подвижности сперматозоидов/мужской контрацепции, боли, невропатической боли, ревматоидной боли, остеоартритной боли, акне, кожных нарушений (например, пигментационные нарушения или псориаз), тревоги, анорексии, эпилепсии, мужской и женской половой дисфункции, глубокого депрессивного нарушения, болезни Паркинсона, мигрени, остеоартрита, иммуносупрессии, ВИЧ инфекции, гемопоэза, анемии и других состояний, проявляемых рядом метаболических, неврологических, противовоспалительных и аутоиммунных нарушений, включая, например, ревматоидный артрит, вирусные, раковые и желудочно-кишечные нарушения, которые можно предотвратить или вылечить ингибированием ΌΡΡ^ν.
Следующий вариант осуществления данного изобретения представляет собой применение соединения формулы I для изготовления медикамента для профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояния(состояний)/болезни(болезней)/нарушения(нарушений), опосредованных ΌΡΡ^ν, у субъекта, нуждающегося в этом.
Другой вариант осуществления данного изобретения представляет способы профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояния(состояний)/ болезни(болезней)/нарушения(нарушений), опосредованного ΌΡΡ^ν, у субъекта, нуждающегося в этом, которые включают введение терапевтически эффективного количества соединений формулы I.
В следующем варианте осуществления данного изобретения представлено применение дозированной формы композиций, включающих новые соединения формулы I, для лечения одного или более состояния(состояний)/болезни(болезней)/ нарушения(нарушений), опосредованных ΌΡΡ^ν, которое включает введение субъекту, нуждающегося в этом, фармацевтически эффективного количества композиции.
В еще одном варианте осуществления соединения данного изобретения применимы в лечении вышеупомянутых болезней, нарушений и состояний в комбинации с другим модифицирующим болезнь лекарственным средством. Соединения данного изобретения можно использовать в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами при лечении, предотвращении, подавлении или облегчении болезней или состояний, для которых соединения формулы I или другие лекарственное средства можно применять, где комбинация лекарственных средств вместе более безопасна или более эффективна, чем любое лекарственное средство отдельно.
Другие терапевтические средства, приемлемые для комбинации с соединениями данного изобретения, включают, но без ограничения, известные терапевтические средства, применимые при лечении вышеупомянутых нарушений, включая противодиабетические средства; противогипергликемические средства; гиполипидемические/понижающие липиды средства; средства против ожирения; противогипертензийные средства, средство против ΤΝΕ средство или средства повышающие с-АМР и супрессанты аппетита.
Примеры приемлемых противодиабетических средств для применения в комбинации с соединениями данного изобретения включают, но без ограничения, (а) другие ΌΡΡ-Ρν ингибиторы, такие как Ситаг
- 23 018612 липтин (Мегск), Вилдаглиптин (ЛоуягЦк); (Ь) средства, повышающие чувствительность к инсулину, включая (ί) РРАК у агонисты, такие как глитазоны (например, пиоглитазон, розиглитазон и подобное), и другие РРАК лиганды, включая РРАК α/ γ дуальные агонисты и РРАК α агонисты, такие как производные фенофибровой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат, (ίί) бигуаниды, такие как метформин и фенформин, и (ίίί) ингибиторы протеинтирозинфосфатазые-1В (РТР-1В); (с) инсулин или инсулиновые миметики; (й) сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина, такие как толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид и меглитиниды, такие как репаглинид; (е) ингибиторы альфа-глюкозидазы (такие как акарбоза и миглитол); (ί) антагонисты глюкагоновых рецепторов; (д) СБР1, миметики СБР-1, такие как эксендин-4 или амилин и агонисты СБР-1 рецепторов; (к) С1Р и миметики С1Р; (ί) РАСАР, миметики РАСАР, и агонисты РАСАР рецепторов; (|) активаторы АМРК; (к) ингибиторы 11β-Η8Ό; (1) ингибиторы 8СБТ-2; (т) ингибиторы глюкоза-6-фосфат, фруктоза-1,6-бифосфат, гликогенфосфорилазы, аминопептидазы-Ν или пируватдегидрокиназы; (п) активаторы глюкокиназы (СКА).
Полагают, что применение соединений формулы I в комбинации по меньшей мере с одним или более другим противодиабетичеким средством(средствами) обеспечивает противогипергликемические результаты, большие, чем возможные от каждого из этих медикаментов отдельно, или большие, чем комбинированные аддитивные противогипергликемические эффекты, производимые этими медикаментами.
Примеры приемлемых гиполипидемических/понижающих липиды средств для применения в комбинации с соединениями данного изобретения включают, но без ограничения, (а) средства, понижающие холестерин, такие как (ί) ингибиторы НМС-СоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин, росувастатин и другие статины), (ίί) секвестранты (холестирамин, холестипол и диалкиламиноалкильные производные перекрестно-связанного декстрана), (ίίί) никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соль, (ίν) РРАК агонисты, как описано в данном документе, (νί) ингибиторы абсорбции холестерола, такие как бета-ситостерол и эзетимиб, (νίί) ингибиторы ацил СоА холестерол ацилтрансферазы, такие как авазимиб, и (νίίί) антиоксиданты, такие как пробукол; (Ь) ингибиторы переносчика подвздошных желчных кислот; (с) соединения, повышающие НЭБ, такие как ингибиторы СЕТР; (й) ингибиторы липоксигеназы; (е) ингибиторы АСАТ, такие как авазимиб; (ί) производные фибровой кислоты; (д) ингибиторы МТР.
Примеры приемлемых соединений против ожирения для применения в комбинации с соединениями данного изобретения включают, но без ограничения, (a) фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентеимин, сибутрамин, орлистат и подобное;
(b) антагонисты нейропептида Υ1 или Υ5;
(c) обратные агонисты и антагонисты СВ-1 рецепторов;
(й) агонисты β3 адренергических рецепторов;
(е) агонисты меланокортиновых рецепторов, в частности агонисты меланокортин-4 рецептора; (ί) антагонисты грелина;
(д) антагонисты рецепторов меланин-концентрирующего гормона (МСН).
Примеры приемлемых противогипертензивных средств для применения в комбинации с соединениями данного изобретения включают, но без ограничения, (а) ингибиторы вазопептидазы, такие как ингибиторы нейтральной эндопептидазы (неприлизин) и/или ингибиторы АСЕ или дуальные ингибиторы ЛЕР/АСЕ (эналаприл, лизиноприл, каптоприл, квинаприл, тандолаприл); (Ь) Бета блокаторы и блокаторы кальциевых каналов; (с) блокаторы А-П рецепторов (лозаитан, кандесартан, ирбесартан, валсартан, телмисартан, эпросартан); (й) Ренин ингибиторы, например, алискирен.
Примеры приемлемых противовоспалительных средств для применения в комбинации с соединениями данного изобретения включают, но без ограничения, аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, глюкокортикоиды, азулфидин и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.
Примеры
Данное изобретение поясняется в деталях в следующих примерах, которые приведены исключительно с целью иллюстрации только, и не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения. Все исходные материалы являются или коммерчески доступными, или их можно получить процедурами, которые хорошо известные специалисту в органической химии. Растворители были высушены до применения где-либо необходимыми стандартными способами (Ретп, Ό. Ό.; Агтагедо, А.Б.Р. Рипйсайоп οί БаЬогаЮгу Сйетюа1к, Регдатоп Ргекк: ОхГогй, 1988). Масс-спектр (М8) был получен электронной ионизацией распылением (Е8Г) эВ с использованием биосистемы АррНей 4000 О ТКАР. 1Н ЯМР был зарегестрирован на ЯМР спектрометре Вгикег 400 МГц Луапсе П. Химические смещения выражались как 5 значения в частях на миллион (ррт), относительно ТМ8 как внутреннего стандарта. Все значения констант (ί) соединения приведены в Гц.
- 24 018612
Аббревиатуры
Следующие аббревиатуры применяются в примерах и где-либо еще в данном документе:
Ή ЯМР Протонный ядерный магнитный резонанс
Вп 5ензил
ВОР 'бензотриазолил-1 -илокси)-трис(диметиламин)фосфониум ексафторфосфат
(Вос)2О ци-трет-бутилдикарбонат
Ьз иирокий синглет
С радус Цельсия
СОС13 цейтерированный хлороформ
СНС13 хлороформ
см сантиметр
ОСМ цихлорметан
ω цуплет дуплета
ΟΙΡΕΑ диизопропилэтиламин
ϋΜΡ диметилф ормамид
ϋΜ8Ο диметилсульф оксид
Εϋ€ '4-(3-ди.метиламинопропил)-Н-этилкарбодиимид гидрохлорид
Ε8ΙΜ8 электронная ионизация распылением - масс-спектроскопия
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол
г грамм (граммы)
час час (часы)
НОВТ 1 -гидроксибензотриазол
НРЬС высоко эффективная жидкостная хроматография
Ηζ Герц
I константа соединения
Л1 мультиплет
МеОН метанол
иг миллиграмм
мин. минуты
ил миллилитр
ммоль миллимоль
г. п. точка плавления
Ма28О4 натрия сульфат
ИаНСОз аатрия бикарбонат
п-ВиЬ1 а-бутил лития
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Ρά/С паладий на угле
Пет. эфир летролейный эфир
РО защитная группа
Ρίν пивалоил
ррт частей на миллион
Ру пиридин
квартет
к. т. комнатная температура
5 синглет
триплет
ГРА грифторуксусная кислота
ТНР гетрагидрофуран
ТЬС тонкослойная хроматография
мкг микрограмм
- 25 018612
Пример 1. Получение соли трифторуксусной кислоты 4-[(В)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил] -1,3,4,5 -тетрагидробензо [е] [ 1,4]диазепин-2-она
Этап 1. Получение (2-нитробензиламино)уксусной кислоты метилового эфира.
К раствору 2-нитробензил бромида (1,0 г, 4,63 ммоль) и глицинового метилового эфира гидрохлорида (868 мг, 6,94 ммоль) в сухом БМР (10 мл) добавили Б!РЕА (2,42 мл, 13,89 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, к реакционной смеси добавили воду (50 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (20 мл). Водный слой промыли этилацетатом (2 х10 мл). Комбинированный органический экстракт высушили над Ыа28О4, а растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 1:9 ЕЮАс: пет. эфир) для получения чистого (2-нитробензиламино)уксусной кислоты метилового эфира (765 мг 73%) как вязкого масла. Е8!М8 (масса/заряд): 224,7 (М+1).
Этап 2. Получение [трет-бутоксикарбонил-(2-нитробензил)амино]уксусной кислоты метилового эфира.
К раствору (2-нитробензиламино)уксусной кислоты метилового эфира (760 мг, 3,39 ммоль) в сухом БСМ (20 мл), добавили ди-трет-бутилдикарбонат (1,11 г, 5,08 ммоль) и реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, растворитель удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 2:8 ЕЮАс:пет. эфир) для получения чистого [трет-бутоксикарбонил-(2-нитробензил)амино]уксусной кислоты метилового эфира (850 мг, 77%) как вязкого масла. Е8ГМ8 (масса/заряд): 346,8 (М+Να), 325,1 (М+1).
Этап 3. Получение [(2-амино-бензил)-трет-бутоксикарбониламино]уксусной кислоты метилового эфира.
К раствору трет-бутоксикарбонил-(2-нитробензил)амино]уксусной кислоты метилового эфира (845 мг, 2,61 ммоль) в МеОН (15 мл) добавили 10% Рй/С (84,5 мг, 10 вес.%) в атмосфере азота. Из реакционной смеси откачали воздух, и затем наполнили водородным газом и гидрогенировали с использованием водородного баллона в течение 3 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, из реакционной смеси откачали воздух и поместили в атмосферу азота, а затем отфильтровали через слой целита, промыли с МеОН (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме для получения [(2-аминобензил)трет-бутоксикарбониламино]уксусной кислоты метилового эфира (660 мг, 86%) как желтого масла, которое использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. Е8!М8 (масса/заряд): 295,4 (М+1).
Этап 4. Получение 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты третбутилового эфира.
К раствору [(2-аминобензил)-трет-бутоксикарбониламино]уксусной кислоты метилового эфира (640 мг, 2,18 ммоль) в толуоле (30 мл) добавили НОВТ (177 мг, 1,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, растворитель удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 7:13 ЕЮАс: пет. эфир) для получения чистого 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо [е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (350 мг, 61%) как твердого вещества. Е8!М8 (масса/заряд): 263,3 (М+1).
Этап 5. Получение соли трифторуксусной кислоты 1,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-2-она.
К раствору 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (300 мг, 1,14 ммоль) в сухом БСМ (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3,42 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 часов. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и БСМ удалили под вакуумом для получения соли трифторуксусной кислоты 1,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-2-она (295 мг, 93%) как вязкого твердого вещества. Неочищенное соединение использовали без последующей очистки для следующего этапа. Е8!М8 (масса/заряд): 185,3 (М+Να), 163,3 (М+1).
Этап 6. Получение [(В)-3-оксо-3-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-1-(2,4,5трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.
К раствору (В)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (90 мг, 0,26 ммоль) в сухом БСМ (10 мл) добавили НОВТ (47 мг, 0,34 ммоль), ЕБС (67 мг, 0,34 ммоль) и БЮЕЛ (0,24 мл, 1,35 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 10 мин. Раствор 1,3,4,5тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-2-она трифторацетат (74 мг, 0,26 ммоль) в сухом БСМ (5 мл) добавили и реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи в атмосфере азота. После завершения
- 26 018612 реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, неочищенный продукт экстрагировали с ЭСМ (10 мл) и промыли последовательно с 10% раствором НС1 (10 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл). Органические слой отделили, промыли с водой, высушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 2:3 ЕЮАс:пет. эфир) для получения [(К)-3-оксо-3-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил)1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (80 мг, 62%) как белого твердого вещества. Е81М8 (масса/заряд): 500,2 (М+Ыа), 478,2 (М+1).
Этап 7. Получение соли трифторуксусной кислоты (К)-4-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-
1,3,4,5-тетрагидробензо [е] [ 1,4]диазепин-2-она.
К раствору [(К)-3-оксо-3-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (40 мг, 0,08 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,24 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и ЭСМ выпарили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое затвердело из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты 4-[(в)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-1,3,4,5тетрагидробензо[е][1,4] диазепин-2-она (30 мг, 73%) как тревдого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 2,62-2,70 (т, 1Н), 2,75-2,87 (т, 1Н), 2,97-3,03 (т, 2Н), 3,76-3,86 (два т, 1Н), 4,17 (8, 1Н), 4,50 (8, 1Н), 4,62 (8, 1Н), 4,66 (8, 1Н), 7,05-7,15 (т, 2Н), 7,14-7,25 (т, 2Н), 7,27-7,30 (т, 2Н). Е81М8 (масса/заряд): 400,3 (М+Ыа), 378,2 (М+1).
Пример 2. Получение соли трифторуксусной кислоты (К)-4-(3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил)-7,8-дифтор-4,5-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она
Этап 1. Получение 2-амино-4,5-дифторфенилметанола.
К раствору алюмогидрида лития (2,13 г, 57,76 ммоль) в сухом ТНЕ (35 мл) при 0°С, медленно добавили раствор 2-амино-4,5-дифтор бензойную кислоту (5 г, 28,88 ммоль), растворенную в сухом ТНЕ (35 мл). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 часов. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, воду (2,1 мл), 10% ЫаОН (2,1 мл) и воду (3x2,1 мл) добавили последовательно в реакционную смесь при 0 °С. Полученную взвесь взбалтывали при к. т. в течение 20 мин. Взвесь отфильтровали со слоя целита и промыли с ЕЮАс (2x20 мл). Фильтрат высушили над Ыа28О4 и растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения как твердого вещества.
Неочищенное соединение (2-амино-4,5-дифторфенил)метанол (4,50 г, 98%) использовали без какойлибо последующей очистки для следующего этапа. Е8М8 (масса/заряд): 158,1 (М-1).
Этап 2. Получение трет-бутил 4,5-дифтор-2-(гидроксиметил)фенилкарбамата.
К раствору (2-амино-4,5-дифторфенил)метанола (4,50 г, 28,30 ммоль) в 1,4-диоксане и воде (1:1, 50 мл) добавили ЫаНСОз (4,7 г, 56,60 ммоль) при 0°С. К образовавшемуся раствору добавили ди-трет-бутил дикарбонат (9,7 мл, 42,45 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. В течение 10 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, 1,4-диоксан удалили в вакууме и неочищенное соединение экстрагировали с ЕЮАс (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушили над Ыа28О4 и растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 1:9 ЕЮАс: пет. эфир) для получения чистого (4,5-дифтор-2гидроксиметил-фенил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (5,86 г, 80%) как густого геля. Е8М8 (масса/заряд): 258,3 (М-1).
Этап 3. Получение 2-(хлорметил)-4,5-дифторфенилкарбамата.
К раствору (4,5-дифтор-2-гидроксиметилфенил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (5,86 г, 22,62 ммоль) в сухом ЭСМ (50 мл) добавили тионил хлорид (3,28 мл, 45,64 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 ч под аргоном. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, воду (30 мл) добавили к реакционной смеси и неочищенное соединение экстрагировали с ЭСМ (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушили над Ыа28О4 и растворители удалили в вакууме для получения неочищенного (2-хлорметил-4,5-дифторфенил)карбаминовой кислоты третбутилового эфира (5,65 г, 90%), который использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. Е81М8 (масса/заряд): 279,3 (М+1).
Этап 4. Получение (2-трет-бутоксикарбониламино-4,5-дифторбензиламино)уксусной кислоты метилового эфира.
К раствору (2-хлорметил-4,5-дифторфенил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (5,65 г, 20,3 ммоль) в ОМЕ (50 мл) добавили Э1РЕА (10,6 мл, 60,9 ммоль). Образовавшийся раствор взбалтывали в течение 5 мин, с последующим добавлением по каплям раствора глицинового метилового эфира гидрохлорида в ОМЕ при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали на протяжении ночи при 50°С. После завер
- 27 018612 шения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, воду (60 мл) добавили к реакционной смеси и неочищенное соединение экстрагировали с ЕЮАс (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушили над Ыа28О4. Растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель: 1,5:8,5 ЕЮАс:пет. эфир) для получения чистого (2-третбутоксикарбониламино-4,5-дифторбензиламино)уксусной кислоты метилового эфира (5,37 г, 80%) как густого геля. Е8Ш8 (масса/заряд): 331,4 (М+1).
Этап 5. Получение бензилокси карбонил-(2-трет-бутоксикарбониламино-4,5-дифторбензил)амино] уксусной кислоты метилового эфира.
К раствору (2-трет-бутоксикарбониламино-4,5-дифторбензиламино)уксусной кислоты метилового эфира (5,37 г, 16,28 ммоль) в 1,4-диоксан:вода (1:1, 50 мл) добавили ЫаНСО3 (2,73 г, 32,56 ммоль) при 0°С, с последующим добавлением бензилхлорформата (4,09 мл, 24,42 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 10 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, 1,4диоксан удалили в вакууме и неочищенное соединение экстрагировали с ЕЮАс (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушили над Ыа28О4 и растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 1,5: 8,5 ЕЮАс:пет. эфир), для получения чистого [бензилокси карбонил-(2-трет-бутоксикарбониламино-4,5-дифторбензил) амино]уксусной кислоты метилового эфира (5,28 г, 70%) как густого геля. Е8ГМ8 (масса/заряд): 463,4 (М-1).
Этап 6. Получение бензилокси карбонил-(2-трет-бутоксикарбониламино-4,5-дифторбензил)амино] уксусной кислоты.
К раствору бензилокси карбонил-(2-трет-бутоксикарбониламино-4,5-дифторбензил)амино]уксусной кислоты метилового эфира (5,28 г, 11,39 ммоль) в ТНЕ (30 мл) добавили раствор лития гидроксида (2,87 г, 68,34 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 10 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь подкислили до рН 4 добавлением 10% НС1 и неочищенное соединение экстрагировали с ЕЮАс (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушили над Ыа28О4 и растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения [бензилокси карбонил-(2-трет-бутоксикарбониламино-4,5-дифторбензил)амино]уксусной кислоты (4,76 г, 93%) как твердого вещества, которое использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. Е8Ш8 (масса/заряд): 448,8 (М-1).
Этап 7. Получение 2-[(бензилоксикарбонилкарбоксиметиламино)метил]-4,5-дифторфениламмония трифторацетат.
К раствору {бензилокси карбонил-(2-трет-бутоксикарбониламино-4,5-дифторбензил)амино]уксусной кислоты}(4,76 г, 10,56 ммоль) в сухом ЭСМ (40 мл) добавили трифторуксусную кислоту (14,35 мл, 3 мл/ммоль) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 ч под аргоном. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь выпарили в вакууме для удаления избытка растворителя и трифторуксусной кислоты. Оставшиеся растворители удалили под вакуумом и получили 2-[(бензилоксикарбонилкарбоксиметиламино)метил]-4,5-дифторфениламмоний трифторацетат (4,75 г, 97%) как густое коричневое желе, которое использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. Е8Ш8 (масса/заряд): 351,2 (М+1).
Этап 8. Получение бензил 7,8-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-4(5Н)карбоксилата.
К раствору 2-[(бензилоксикарбонилкарбоксиметиламино)метил]-4,5-дифторфениламмония трифторацетата (4,75 г, 10,25 ммоль) в ЭСМ (40 мл) добавили ЕЭС (2,55 г, 13,32 ммоль) и НОВТ (1,79 г, 13,32 ммоль) при 0°С. Образовавшийся раствор взбалтывали в течение 5 мин и добавили к нему ЭШЕА (5,35 мл, 30,75 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали на протяжении ночи при к. т. под аргоном. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, воду (60 мл) добавили к реакционной смеси и неочищенное соединение экстрагировали с ЭСМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушили над Ыа28О4 и растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель: 2:8 ЕЮАс: пет. эфир) для получения чистого бензил 7,8-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-4(5Н)-карбоксилата (2,04 г, 60%) как густого геля. Е8М8 (масса/заряд): 331,2(М-1).
Этап 9. Получение 7,8-дифтор-1,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-2-она.
К раствору (7,8-дифтор-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты фениловый эфир) (2,04 г, 6,15 ммоль) в МеОН (30 мл) добавили 10% Ρά/С (200 мг, 20% вес./вес.) под аргоном. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. В течение 5 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли с ЕЮАс и МеОН. Растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель: 1:9 МеОН: СНС13) для получения чистого 7,8дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-2-она как грязно-белого твердого вещества (0,98 г, 80%). Е8^8 (масса/заряд): 199,7 (М+1).
Этап 10. Получение (В)-трет-бутил-4-(7,8-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин
- 28 018612
4(5Н)-ил)-4-оксо-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-илкарбамата.
К раствору (Я)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (1,64 г, 4,92 ммоль) в сухом ЭСМ (15 мл) добавили ЕЭС (1,037 г, 5,412 ммоль) и НОВТ (0,731 г, 5,412 ммоль) при 0°С. Образовавшийся раствор взбалтывали в течение 5 мин и добавили к нему ΌΓΡΕΑ (0,94 мл, 5,412 ммоль), с последующим добавлением 7,8-дифтор-1,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-2-она (0,97 г, 4,92 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали в течение 5 ч при к. т. под аргоном. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, воду (30 мл) добавили к реакционной смеси и неочищенное соединение экстрагировали с ЭСМ (3x30 мл). Комбинированные органические слои высушили над №128О4 и растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель: 0,7:99,3 МеОН:СНС13) для получения чистого [3-(7,8-дифтор2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-3-оксо-1-(2,4,5-трифторзил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (0,682 г, 27%).
Ή ЯМР (400 МН/, СЭС13): δ 1,35 и 1,38 (два ротамерных синглета, 9Н), 2,54-2,65 (т, 2Н), 2,89-2,92 (т, 2Н), 4,12 (т, 1Н), 4,17-4,20 (т, 1Н), 4,44-4,62 (т, 3Н), 5,38-5,43 (т, 1Н), 6,84-6,90 (т, 2Н), 6,98-7,21 (т, 2Н), 8,11 и 8,31 (два Ьз, 1Н). Е8ПМ8 (масса/заряд): 514,4 (М+1).
Этап 11. Получение соли трифторуксусной кислоты (Я)-4-(3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил)-7,8-дифтор-4,5-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она.
К раствору [3-(7,8-дифтор-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-3-оксо-1-(2,4,5трифторзил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира, (0,682 г, 1,32 ммоль) в сухом ЭСМ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3,96 мл, 3 мл/ммоль) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 ч под аргоном. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь выпарили под вакуумом для удаления избытка растворителя и трифторуксусной кислоты. Оставшиеся растворители удалили под вакуумом и неочищенное соединение растерли с диэтиловым эфиром (5 мл) с образованием соли трифторуксусной кислоты (Я)-4-(3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил) бутаноил)-7,8-дифтор-4,5-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (0,63 г, 90%) как белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МН/, СЭС13): δ 2,65-2,88 (т, 2Н), 2,97-3,08 (т, 2Н), 3,81-3,92 (т, 1Н), 4,22 (8, 1Н), 4,45-4,64 (т, 3Н), 7,01-7,33 (т, 4Н). Е8ПМ8 (масса/заряд): 415,6 (М+1).
Пример 3. Получение соли трифторуксусной кислоты 4-[(Я)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-2-она
Этап 1. Получение 1-метил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Натрия гидрид (18 мг, 0,45 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) промыли с гексаном (2x2 мл) в высушенной пламенем круглодонной колбе в атмосфере азота. К образовавшемуся свободно плавающему порошку добавили раствор 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (80 мг, 0,30 ммоль) в сухом ЭМР (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при этой температуре в течение 1 ч. Йодметан (0,019 мл, 0,30 ммоль) добавили при 0°С и реакционной смеси позволили достичь к. т. и взбалтывали на протяжении ночи. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь охладили до 0°С и насыщенный раствор аммония хлорида (2 мл) добавили по каплям к реакционной смеси. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Комбинированные органические слои высушили над №28О4 и растворители удалили в вакууме для получения 1-метил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (75 мг, 89%) как вязкого масла, которое использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. Е8М8 (масса/заряд): 278,3 (М+2), 277,3 (М+1).
Этап 2. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-метил-1,3,4,5-тетрагидробензо [е][1,4]диазепин-2-она.
К раствору 1-метил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты третбутилового эфира (70 мг, 0,25 ммоль) в сухом ЭСМ (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,75 мл, 3 мл/ммоль). Смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток ТРА и ЭСМ выпарили в вакууме для получения соли трифторуксусной кислоты 1-метил-1,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-2-она (70 мг, 95%) как вязкого твердого вещества, которое использовали, как таковое, для следующего соединения.
Этап 3. Получение 2-[3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-3-оксо-(Я)-1(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.
К раствору (Я)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (80 мг, 0,24 ммоль) в сухом ЭСМ (10 мл) добавили НОВТ (42 мг, 0,31 ммоль), ЕЭС (59 мг, 0,31 ммоль) и ΌΡΕΑ (0,20 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 10 мин. Добавили раствор 1
- 29 018612 метил-1,3,4,5-тетрагидробензо(е)[1,4]диазепин-2-она трифторацетата (70 мг, 0,24 ммоль) в сухом ЭСМ (5 мл) добавили и реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, неочищенный продукт экстрагировали с ЭСМ (10 мл) и промыли последовательно с 10% раствором НС1 (10 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл). Органический слой отделили, промыли с солевым раствором и высушили над №28О4. Растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 3:7 ЕЮАс:пет. эфир) для получения 2-[3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо [е][1,4]диазепин-4-ил)-3-оксо-(К)-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (95 мг, 78%) как вязкого масла. Е8!М8 (масса/заряд): 492,3 (М+1).
Этап 4. Получение соли трифторуксусной кислоты 4-[(К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]1 -метил-1,3,4,5 -тетрагидробензо [е] [ 1,4]диазепин-2-она.
К раствору 2-[3-(1-метил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-3-оксо-(К)-1-(2,4,5трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (90 мг, 0,18 ммоль) в сухом ЭСМ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,55 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток ТЕА и ЭСМ выпарили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты 4-[(К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-1-метил-
1,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-2-она (70 мг, 76% ) как белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МН/, МеОЭ): δ 2,72-2,89 (т, 2Н), 2,99-3,09 (т, 2Н), 3,40 (8, 3Н), 3,88-3,92 (т, 2Н), 4,05-4,15 (т, 1Н), 4,50-4,58 (т, 2Н), 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,28-7,53 (т, 5Н). Е8ЕМ8 (масса/заряд): 415.4 (М+№), 391.1 (М+1).
Пример 4. Получение соли трифторуксусной кислоты {4-[(К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}уксусной кислоты .он
Этап 1. Получение 1-этоксикарбонилметил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Натрия гидрид (152,6 мг, 3,81 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) промыли с гексаном (2x2 мл) в высушенной пламенем круглодонной колбе в атмосфере азота. К образовавшемуся свободно плавающему порошку добавили раствор 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (500 мг, 1,90 ммоль) в сухом ЭМЕ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при этой температуре в течение 1 ч. Этил бромацетат (0,21 мл, 1,9 ммоль) добавили при 0°С, реакционной смеси позволили достичь к. т. и взбалтывали на протяжении ночи. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь охладили до 0°С и добавили по каплям насыщенный раствор аммония хлорида (3 мл) к реакционной смеси. Неочищенный продукт экстрагировали с этилацетатом (3x10 мл). Комбинированные органические слое высушили над №ь8О4 и растворители удалили в вакууме для получения 1-этоксикарбонилметил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо [е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (480 мг, 72%) как вязкого масла, которое использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. Е8!М8 (масса/заряд): 349,1 (М+1).
Этап 2. Получение соли трихлоруксусной кислоты (2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е] [1,4]диазепин-1-ил)уксусной кислоты этилового эфира.
К раствору 1-этоксикарбонилметил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (125 мг, 0,36 ммоль) в сухом ЭСМ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1,08 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение одного часа. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и ЭСМ выпарили в вакууме для получения соли трифторуксусной кислоты (2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил)-уксусной кислоты этилового эфира (119 мг, 92%) как вязкого твердого вещества, которое использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа.
Этап 3. Получение {4-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-2-оксо-
2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}уксусной кислоты метилового эфира.
К раствору (К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (100 мг, 0,30 ммоль), растворенной в сухом ЭСМ (10 мл), добавили НОВТ (53 мг, 0,39 ммоль), ЕЭС (75 мг, 0,39 ммоль) и ЭФЕА (0,26 мл, 1,49 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 10 мин. Раствор (2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил)уксусной кислоты этилового эфира трифторацетата (119 мг, 0,33 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавили и реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи в атмосфере азота. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, неочищенный продукт экстрагировали с ЭСМ (10 мл) и промыли последовательно с 10% НС1 (10 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл). Органический слой отделили, промыли с водой, вы
- 30 018612 сушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 1:1 Е1ОАс:пет. эфир) для получения {4-[3-третбутоксикарбониламино-4-(2,4,5-грифторфенил)бутирил]-2-оксо-2,3,4,5-теграгидробензо[е][1,4]диазепин-
1-ил)уксусной кислоты метилового эфира (103 мг, 61%) как вязкого масла. Ε8ΙΜ8 (масса/заряд): 586,1 (Μ+№), 564,0 (М+1).
Этап 4. Получение {4-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-2-оксо-
2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}уксусной кислоты.
К взбалтываемому раствору {4-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-2оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}уксусной кислоты метилового эфира (90 мг, 0,16 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и воде (2 мл) добавили лития гидроксид (40 мг, 0,95 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь охладили до 0°С и нейтрализовали с 10% раствором НС1 и рН довели до 1. Неочищенное соединение экстрагировали с этилацетатом (10 мл). Органический слой промыли с водой, высушили над Να28Ο.·|. Растворители удалили в вакууме для получения {4-[3-трет-бутоксикарбониламино-4(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}уксусной кислоты (70 мг, 82%) как вязкого масла. Ε8ΙΜ8 (масса/заряд): 558,3 (Μ+Να), 536,4 (М+1), 534,3 (М-1).
Этап 5. Получение соли трифторуксусной кислоты {4-[(В)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил] -2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [е] [ 1,4]диазепин-1 -ил}уксусной кислоты.
К раствору {4-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}уксусной кислоты (60 мг, 0,11 ммоль) в ЭСМ (3 мл), добавили трифторуксусную кислоту (0,33 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и ЭСМ вы парили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты {4-[(В)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенилбутирил]-2-оксо-
2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}уксусной кислоты (50 мг, 82%) как твердого вещества.
Ή ЯМР (400 ΜΗζ, \1еО1)): δ 2,64-2,90 (т, 2Н), 2,98-3,12 (т, 2Н), 3,80-3,88 (т, 1Н), 3,95 (к, 1Н), 4,05-4,17 (т, 1Н), 4,61-4,64 (т, 2Н), 4,73-4,81 (т, 2Н), 7,20-7,40 (т, 6Н). Ε8ΙΜ8 (масса/заряд): 458,4 (Μ+Να), 436,3 (Μ+1).
Пример 5. Получение соли трифторуксусной кислоты 2-{4-[(В)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил) бутирил]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-№циклопропилацетамида
Этап 1. Получение [3-(1-циклопропилкарбамоилметил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[с][1,4]диазепин-4-ил)-3-оксо-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.
Это соединение получили, соединяя {4-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}уксусную кислоту и циклопропиламин с использованием НОВТ, ΕΟΟ, ΌΙΡΕΑ, по вышеупомянутым процедурам. Ε8Μ8 (масса/заряд): 597,5 (Μ+Να), 575,4 (М+1).
Этап 2. Получение соли трифторуксусной кислоты 2-{4-[(В)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенилбутирил] -2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо [е] [ 1,4]диазепин-1-ил}-№циклопропилацетамида.
К раствору [3-(1-циклопропилкарбамоилметил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4ил)-3-оксо-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (40 мг, 0,07 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,2 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и ΩΟΜ удалили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты 2-{4-[(11)-3-амино-4(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-1-ил}-№циклопропилацетамида (32 мг, 78%).
Ή ЯМР (400 Μ^ζ, \1еО1)): δ 0,46-0,47 (т, 2Н), 0,68-0,70 (т, 2Н), 2,55-2,65 (т, 1Н), 2,65-3,07 (т, 2Н), 3,01-3,09 (т, 2Н), 3,72-3,88 (т, 1Н), 3,95 (к, 1Н), 4,09-4,21 (т, 1Н), 4,45.4,54 (т, 2Н), 4,70-4,79 (т, 2Н), 7,20-7,50 (т, 6Н). Ε8ΙΜ8 (масса/заряд): 497,3 (Μ+Να), 475,1 (Μ+1).
Пример 6. Получение соли трифторуксусной кислоты (В)-3-амино-1-(9-фтор-4Н-бензо[1][1,2,4] триазол[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-ил)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она г
г
- 31 018612
Этап 1. Получение (4-фтор-2-нитробензиламино)уксусной кислоты метилового эфира.
К раствору 1-бромэтил-4-фтор-2-нитробензол (5,00 г, 21,36 ммоль) в ЭМЕ (50 мл) в атмосфере аргона добавили ΌΐΡΕΛ (11,16 мл, 64,10 ммоль) по каплям при 0 °С. Образовавшийся раствор взбалтывали в течение 5 мин, с последующим добавление по каплям раствора глицинового метилового эфира гидрохлорида (3,48 г, 27,77 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. В течение 8 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, добавили воду (100 мл) и неочищенное соединение экстрагировали с ЕЮАс (3x200 мл). Комбинированные органические слои промыли с солевым раствором и высушили над №2804. Растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией [силикагель, 2:8 ЕЮАс: пет. эфир] для получения 4-фтор-2-нитробензиламиноуксусной кислоты метилового эфира как темно-желтой вязкой жидкости (4,65 г, 90%). Е81М8 (масса/заряд): 242,8(М+1).
Этап 2. Получение [трет-бутоксикарбонил-(4-фтор-2-нитробензил)амино]уксусной кислоты метилового эфира.
К раствору 4-фтор-2-нитробензиламиноуксусной кислоты метилового эфира (4,65 г, 19,21 ммоль) в ЭСМ (30 мл) в атмосфере аргона, добавили ди-трет-бутилдикарбонат (4,41 мл, 19,21 ммоль) по каплям при к. т. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, добавили воду (30 мл) и смесь экстрагировали с ЭСМ (3x100 мл). Комбинированные органические слои высушили над №ь804 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очистили колоночной хроматографией [силикагель, 2:8 ЕЮАс: пет. эфир] для получения чистого трет-бутоксикарбонил-(4-фтор-2-нитробензил)аминоуксусной кислоты метилового эфира как темно-желтой жидкости (5,91 г, 90%). Е8М8 (масса/заряд): 366,1 (М+Να), 343,2 (М+1).
Этап 3. Получение 2-(трет-бутоксикарбонил(4-фтор-2-нитробензил)амино)уксусной кислоты.
К раствору неочищенного [трет-бутоксикарбонил-(4-фтор-2-нитробензил)амино]уксусной кислоты метилового эфира (5,91 г, 17,2 ммоль) в ТНЕ (50 мл) добавили лития гидроксид (4,35 г, 103,6 ммоль), растворенный в воде (17 мл). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь подкислили до рН 4 с использованием 10% НС1 и неочищенное соединение экстрагировали с МеОН и СНС13 (1:9, 3x50 мл). Комбинированные органические слои высушили над №ь804. Растворители удалили в вакууме для получения 2(трет-бутоксикарбонил(4-фтор-2-нитробензил)амино)уксусной кислоты (5,11 г, 90%) как коричневого густого геля, который использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. Е8М8 (масса/заряд): 328,0 (М-1).
Этап 4. Получение 2-((2-амино-4-фторбензил)(трет-бутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты.
К раствору [трет-бутоксикарбонил-(4-фтор-2-нитробензил)амино]уксусной кислоты (5,11 г, 15,50 ммоль) в абсолютном ЕЮН (30 мл), добавили 10% Ρ6/ί.’ (1,02 г, 20% вес./вес.). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 5 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли с ЕЮАс (10 мл) и МеОН (10 мл). Растворители удалили в вакууме для получения 2-((2-амино-4-фторбензил)(трет-бутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (4,64 г, 99,9%), которую использовали как таковое для следующего этапа без какой-либо следующей очистки.
Этап 5. Получение трет-бутил-8-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-4(5Н)-карбоксилата.
К раствору [(2-амино-4-фторбензил)-трет-бутоксикарбонил)амино]уксусной кислоты (4,64 г, 15,51 ммоль) в ЭСМ (60 мл) добавили ЕЭС (3,83 г, 20,17 ммоль) и НОВТ (2,72 г, 20,17 ммоль) при 0°С. Образовавшийся раствор взбалтывали в течение 5 мин и добавили ЭЛЕА (8,10 мл, 46,55 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали на протяжении ночи при к. т. под аргоном. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, добавили дистиллированную воду (60 мл) к реакционной смеси и неочищенное соединение экстрагировали с ЭСМ (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушили над №ь804. Растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили промыванием с ЕЮАс для получения чистого трет-бутил 8-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-4(5Н)-карбоксилата (2,91 г, 67%) как белого твердого вещества. Е81М8 (масса/заряд): 279,5 (М1).
Этап 6. Получение 8-фтор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
К раствору 8-фтор-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислота третбутилового эфира (3,24 г, 11,57 ммоль) в толуоле (50 мл) добавили реагент Лавессона (2,33 г, 5,78 ммоль) при к. т. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 30-40 мин. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, добавили дистиллированную воду (50 мл) и неочищенное соединение экстрагировали с ЕЮАс (3x50мл). Комбинированные органические слои высушили над №ь804. Растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 2:8 ЕЮАс: пет. эфир) для получения чистого 8-фтор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2,36 г, 69%) как светло-желтого
- 32 018612 твердого вещества. Е8Ш8 (масса/заряд): 297,3 (М+1).
Этап 7. Получение 9-фтор-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты третбутилового эфира.
К раствору 8-фтор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты третбутилового эфира (2,36 г, 7,97 ммоль) в сухом бензоле (25 мл) добавили муравьиной кислоты гидразид, растворенный в 5 мл сухого БМ8О (1,43 г, 23,91 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С с использованием аппарата Беаи-8Гагк в течение 18 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, добавили дистиллированную воду (40 мл) и неочищенное соединение экстрагировали с диэтиловым эфиром (3x40 мл). Комбинированные органические слои высушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией [силикагель, 1,5:8,5 ацетон: пет. эфир] для получения 9-фтор-4Н,6Н2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,455 г, 60%) как белого твердого вещества. ЕММ8 (масса/заряд): 305,5 (М+1).
Этап 8. Получение 9-фтор-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена трифторацетата.
К раствору 9-фтор-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,45 г, 4,76 ммоль) в сухом БСМ (15 мл) добавили трифторуксусную кислоту (14,30 мл, 3 мл/ммоль) при 0 °С. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 ч под аргоном. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, добавили МеОН (2x10 мл) и реакционную смесь выпарили под вакуумом для удаления избытка растворителя и трифторуксусной кислоты. Оставшиеся растворители удалили под вакуумом и получили 9-фтор-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулена трифторацетат (1,50 г, 4,71 ммоль, 99%) как густое коричневое желе. Неочищенное соединение использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа.
Е8Ш8 (масса/заряд): 205.2 (М+1), для свободного амина.
Этап 9. Получение [3-(9-фтор-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]-азулен-5-ил)-3-оксо-1-(2,4,5трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.
К раствору (К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (1,56 г, 4,68 ммоль) в сухом ацетонитриле (15 мл) добавили БГРЕА (2,03 мл, 11,71 ммоль) с последующим добавлением (бензотриазолил-1-илокси)-трис(диметиламин)фосфониума гексафторфосфата (2,27 г, 5,15 ммоль) при к. т. Добавили 9-фтор-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10Ь-тетрааза-бензо[е]азулена трифторацетат (1,56 г, 4,91 ммоль), растворенный в сухом ацетонитриле (10 мл), и БГРЕА (0,98 мл, 5,63 ммоль) к реакционной смеси при к. т. Реакционную смесь взбалтывали при 40°С в течение 48 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, растворитель удалили в вакууме и добавили дистиллированную воду (40 мл) к осадку. Неочищенное соединение экстрагировали с ЕГОАс (3x50 мл) и комбинированные органические слои высушили над №28О4. Растворители удалили в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 1,2:8,8 МеОН:СНС13) для получения 3-(9-фтор-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]-азулен-5-ил)-3-оксо-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,04 г, 83,9%) как белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МН/, СБС13): δ 1,35 и 1,37 (два ротамерных синглета, 1Н), 2,62-2,93 (т, 2Н), 2,95-2,99 (т, 2Н), 4,14-4,17 (т, 1Н), 4,41 (8, 1Н), 4,57-4,60 (т, 1Н), 4,76 (8, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 5,44-5,46 (т, 1Н), 6,866,89 (т, 1Н), 7,03-7,07 (т, 1Н), 7,18-7,23 (т, 2Н), 7,57-7,60 (т, 1Н), 8,49 и 8,50 (два ротамерных синглета, 1Н). Е8!М8 (масса/заряд): 520,5 (М+1).
Этап 10. Получение соли трифторуксусной кислоты (К)-3-амино-1-(9-фтор-4Н,6Н-2,3,5,10Ьтетраазабензо[в]азулен-5-ил)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она.
К раствору [3-(9-фтор-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]-азулен-5-ил)-3-оксо-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,04 г, 3,93 ммоль) в сухом БСМ (12 мл) добавили трифторуксусную кислоту (11,79 мл, 3 мл/ммоль) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 ч под аргоном. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, добавили метанол (2x5мл) и реакционную смесь выпарили под вакуумом для удаления избытка растворителя и трифторуксусной кислоты. Оставшиеся растворители удалили под вакуумом для получения соли трифторуксусной кислоты (К)-3-амино-1-(9-фтор-4Н,6Н-2,3,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-ил)-4-(2,4,5трифторфенил)бутан-1-она как белого твердого вещества (1,82 г, 3,42 ммоль, 87%).
Ή ЯМР (400 МН/, СБ3ОБ): δ 2,62-3,15 (т, 4Н), 3,87 (Ь8, 1Н), 4,50-4,52 (т, 111), 4,52-4,70 (т, 1Н), 4,82-4,90 (т, 2Н), 7,20-7,34 (т, 3Н), 7,58-7,64 (т, 2Н), 9,02-9,03 (два ротамерных синглета, 1Н). Е8ЕМ8 (масса/заряд): 420,5 (М+1), масса свободного амина.
Пример 7. Получение соли трифторуксусной кислоты (К)-3-амино-1-(4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо [е] азулен-5 -ил)-4-(2,4,5 -трифторфенил)бутан-1 -она
.СГ2СООН ' /
- 33 018612
Этап 1. Получение 2-(2-гидроксиэтиламино)-3,5-дигидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутанового эфира.
2-Аминоэтанол (3,5 мл, 10 мл/ммоль) добавили к раствору 2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[е] [1.4] диазепин-4(5Н)-карбоксилата (100 мг, 0,35 ммоль) [приготовленный, как описано в примере 6, этап 6] и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли с водой (20 мл). Органические слой отделили, высушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали до получения желаемого соединения как вязкого масла (100,0 мг, 90%), которое использовали как таковое для следующего этапа. Ε^Μδ (масса/заряд): 328,3 (Μ+Να), 305,9 (М+1).
Этап 2. Получение 4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
К раствору ΌΜ8Ο (0,05 мл, 0,82 ммоль) в Οί’Μ (5,0 мл) при -78°С добавили оксалил хлорид (0,04 мл, 0,43 ммоль) по каплям. Реакционную смесь взбалтывали при этой температуре в течение 0,5 ч с последующим добавлением по каплям раствора 2-(2-гидроксиэтиламино)-3,5-дигидробензо[е] [1.4] диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (100 мг, 0,32 ммоль) в Οί'Μ (1 мл). Реакционную смесь взбалтывали при -78°С в течение 2 ч. Добавили триэтиламин (1,0 мл) к реакционной смеси и нагрели до комнатной температуры. Неочищенный продукт экстрагировали с Οί'Μ (20 мл). Органический слой промыли с водой (2x15 мл), высушили над безводным №ь8О4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 8:2 ЕЮАс:пет. эфир) для получения 4Н,6Н-3,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты третбутилового эфира (25 мг, 27%) как вязкого масла. Ε^Μδ (масса/заряд): 301,3 (М+1).
Этап 3. Получение [3-оксо-3-(4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-ил)-1-(2,4,5-трифторбензил) пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.
С 4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира сняли защиту с использованием трифторуксусной кислоты и образовавшуюся соль соединили с (К)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислотой с использованием НОВТ, ЕЭС и ЭРЕА для получения [3-оксо-3-(4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-ил)-1-(2,4,5-трифторбензил) пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира как вязкого масла. Е8^8 (масса/заряд): 424,1 (Μ+Να), 401,4 (М+1).
Этап 4. Получение соли трифторуксусной кислоты 3-амино-1-(4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо[е]азулен5-ил)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она.
К раствору [3-оксо-3-(4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-ил)-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил] карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (30 мг, 0,06 ммоль) в Οί'Μ (3 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,18 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и ^СΜ удалили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты 3-амино-1-(4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-ил)-4-(2,4,5трифторфенил)бутан-1-она (30 мг, 98%).
Ή ЯМР (400 ΜΉζ, УеОЭ): δ 2,72-2,99 (т, 2Н), 3,00-3,17 (т, 2Н), 3,80-3,98 (т, 1Н), 4,51-4,70 (т, 2Н), 4,72-5,08 (т, 2Н), 7,12-7,27 (т, 1Н), 7,28-7,42 (т, 1Н), 7,45-7,81 (т,5Н), 7,82-8,12 (т, 1Н). Е8ПИ8 (масса/заряд): 424,1 (Μ+Να), 401,4 (Μ+1).
Пример 8. Получение соли трифторуксусной кислоты (К)-3-амино-1-(4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -ил)-4-(2,4,5 -трифторфенил)бутан-1 -она
Р
Этап 1. Получение (2-азидобензил)карбаминовой кислота трет-бутилового эфира.
К раствору (2-аминобензил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира [приготовленному из 2аминобензиламина и ди-трет-бутилдикарбоната] (100 мг, 0,45 ммоль) в уксусной кислоте (2,46 мл) добавили воду (26 мл). Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили раствор натрия нитрита (62 мг, 0,9 ммоль) в воде (4,3 мл). Реакционную смесь взбалтывали в течение 30 мин при той же температуре с последующим добавлением натрия азида (64 мг, 0,99 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 30 мин. Когда реакция булла завершена, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь погасили добавлением по каплям 10н. №1ОН (5,0 мл). Неочищенное соединение экстрагировали с этилацетатом (2x10 мл). Органический слой отделили, промыли с солевым раствором, высушили над №28О4 и растворители удалили в вакууме для получения (2-азидобензил)карбаминовой кислоты третбутилового эфира (105 мг, 96%), который использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. Е8Ш8 (масса/заряд): 271,3 (Μ+Να), 249,1 (М+1).
Этап 2. Получение (2-азидобензил)-проп-2-инилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.
- 34 018612
Натрия гидрид (5,0 мг, 0,120 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) промыли с гексаном (2 мл) в высушенной пламенем круглодонной колбе в атмосфере азота. К образовавшемуся свободно плавающему порошку добавили раствор (2-азидо-бензил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (20 мг, 0,08 ммоль) в сухом ΌΜΕ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь взбалтывали при этой температуре в течение 30 мин. Добавили пропаргил бромид (0,021 мл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, неочищенный продукт экстрагировали с этилацетатом (10 мл). Органический слой промыли с водой (2x5 мл). Органический слой высушили над Να28Ο.·ι и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель; 1:9 ЕЮЛс:пет. эфир) для получения (2азидо-бензил)-проп-2-инилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (20 мг, 87%) как вязкого масла. Ε8ΠΜ8 (масса/заряд): 309,2 (Μ+Να), 287,4 (М+1).
Этап 3. Получение 4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Добавили толуол (3 мл) к (2-азидобензил)проп-2-инилкарбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (100 мг, 0,34 ммоль) и образовавшуюся смесь нагревали при 100 °С на протяжении ночи. Когда реакция была завершена, как подтвердили с помощью ТЬС, растворитель удалили в вакууме для получения 4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (92 мг, 92%), который использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. ΕΜΜδ (масса/заряд): 309,4 (Μ+Να), 287,1 (М+1).
Этап 4. Получение [3-оксо-3-(4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-ил)-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира
С 4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира была снята защита с использованием трифторуксусной кислоты, и образовавшуюся соль соединили с (К)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислотой с использованием НОВ!, ΕΌΟ и ΌΦΕΛ. Желаемое соединение получили в виде вязкого масла. Ε8Μ8 (масса/заряд): 524,9(Μ+Να), 502,5 (М+1).
Этап 5: Получение соли трифторуксусной кислоты (К)-3-амино-1-(4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо [е]азулен-5-ил)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она.
К раствору [3-оксо-3-(4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-ил)-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислота трет-бутилового эфира (30 мг, 0,06 ммоль) в ΌΟΜ (3 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,18 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. Когда реакция завершилась, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и ΌΟΜ удалили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты (К)-3-амино-1-(4Н,6Н-3,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-ил)-4-(2,4,5трифторфенил)-бутан-1-она (30 мг, 98%).
1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΜβΟΌ): δ 2,52-2,83 (т, 2Н), 2,85-2,88 (т, 2Н), 3,59-3,65 (т, 1Н), 4,51 (8, 1Н), 4,58 (8, 1Н), 4,72-4,78 (т, 2Н), 7,12-7,17 (т, 1Н), 7,25-7,29 (т, 1Н), 7,53-7,60 (т, 2Н), 7,62-7,67 (т, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,91-7,99 (т, 1Н). Ε8ΠΜ8 (масса/заряд): 424,4 (Μ+Να), 402,4 (Μ+1).
Пример 9. Получение соли трифторуксусной кислоты (К)-3-амино-1-[3-(4-фторфенил)-4Н,6Н1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она
Этап 1. Получение 3-(4-фтор-фенил)-проп-2-ин-1-ола.
К смеси 4-фторйодбензола (710,0 мг, 3,82 ммоль), бистрифенилфосфина палладия хлорида (27,0 мг, 0,038 ммоль), СиI (3,64 мг, 0,019 ммоль) и пропаргилового спирта (214,0 мг, 3,82 ммоль) добавили диизопропиламин (6,1 мл, 1,6 мл/ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. В течение 6 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, неочищенный продукт экстрагировали с этилацетатом (50 мл). Органические слой промыли с 10% НС1 (20 мл), высушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 2:8 Ε!ΟΆ^^^ эфир) для получения 3-(4-фтор-фенил)-проп-2-ин-1-ола (366,0 мг, 64%) как вязкого масла.
Этап 2. Получение 1-(3-бром-проп-1-инил)-4-фторбензола.
К раствору 3-(4-фтор-фенил)-проп-2-ин-1-ола (360 мг, 2,4 ммоль) в сухом ΌΟΜ (5 мл) при 0°С добавили триэтиламин (0,7 мл, 3,6 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь взбалтывали в течение 15 мин с последующим добавлением по каплям метансульфонил хлорида (0,3 мл, 3,6 ммоль). Смесь взбалтывали при той же температуре в течение 30 мин. После завершения реакции, как подтвердили с помо- 35 018612 щью ТЬС, неочищенный продукт экстрагировали с ЭСМ (10 мл). Органический слой промыли с водой (10 мл), разделили, высушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме для получения мезилированного продукта как вязкого масла, которое использовали как таковое для следующего этапа. К образовавшемуся соединению (600 мг, 21,04 ммоль) в сухом ТНЕ (20 мл) при 0°С добавили твердый лития бромид (1,8 г, 21,63 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, добавили воду (20 мл) к реакционной смеси и неочищенное соединение экстрагировали с этилацетатом (20 мл). Органический слой отделили, высушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 2:8 Е1ОАс:пет. эфир) для получения 1-(3-бром-проп-1-инил)-4фторбензола (460 мг, 82,5%) как вязкого масла. Е8Ш8 (масса/заряд): 214,5 (М+2).
Этап 3. Получение 3-(4-фторфенил)-4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Натрия гидрид (80,0 мг, 2,0 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) промыли с гексаном (2 мл) в высушенной пламенем круглодонной колбе в атмосфере азота. К образовавшемуся свободно плавающему порошку добавили раствор (2-азидобензил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (250 мг, 1,0 ммоль) в сухом ЭМЕ (3 мл) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь взбалтывали при этой температуре в течение 30 мин с последующим добавление по каплям раствора 1-(3-бром-проп1-инил)-4-фтор-бензола (318,0 мг, 1,50 ммоль) в сухом ЭМЕ (1,5 мл). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 2 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, неочищенное соединение экстрагировали с этилацетатом (2x10 мл). Комбинированный органический слой промыли с водой (2x10 мл). Органический слой отделили, высушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 1:9 Е1ОАс:пет. эфир) для получения 3-(4-фторфенил)-4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (70 мг, 12,2%) как вязкого масла. Е8^8 (масса/заряд): 381,6 (М+1).
Этап 4. Получение [3-[3-(4-фторфенил)-4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазаензо[е]азулен-5-ил]-3-оксо-1(2,4,5-трифторбензил)пропил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.
С 3-(4-фторфенил)-4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира сняли защиту с использованием трифторуксусной кислоты и образовавшуюся соль соединили с (К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислотой с использованием НОВТ, ЕЭС и ЭФЕА. Получили желаемое соединение в виде вязкого масла. Е8^8 (масса/заряд): 619,1 (М+Ыа), 596,9 (М+1).
Этап 5. Получение соли трифторуксусной кислоты (11)-3-амино-1-[3-(4-фторфенил)-4Н,6Н-1,2,5, 10Ь-тетраазабензо [е] азулен-5 -ил] -4-(2,4,5 -трифторфенил)бутан-1 -она.
К раствору [3-[3-(4-фторфенил)-4Н,6Н-1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-ил]-3-оксо-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (28,0 мг, 0,047 ммоль) в ЭСМ (2 мл), добавили трифторуксусную кислоту (0,18 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и ЭСМ выпарили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты (К)-3-амино-1-[3-(4-фторфенил)-4Н,6Н1,2,5,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-5-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она (25 мг, 87%).
'|| ЯМР (400 МН/, МеОЭ): δ 2,67-2,84 (т, 4Н), 3,47-3,53 (т, 1Н), 4,56-4,61 (т, 4Н), 7,11-7,30 (т, 4Н), 7,58-7,79 (т, 5Н), 7,98-8,02 (т, 1Н). Е8ЕМ8 (масса/заряд): 496,7 (М+1).
Пример 10. Получение соли трифторуксусной кислоты 5-[(К)-3-аМННО-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6-дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[с]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира
Этап 1. Получение 4Н,6Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3,5-дикарбоновой кислоты 5-третбутилового эфира 3-этилового эфира.
К раствору 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (10,0 г, 38,16 ммоль) в сухом ТНЕ (300 мл) при 0°С добавили калия трет-бутоксид (6,4 г, 56,76 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь взбалтывали при этой температуре в течение 30 мин с последующим добавлением по каплям диэтилхлорфосфата (11 мл, 76,33 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при 0°С в течение 40 мин. Этот раствор перенесли через канюлю в суспензию калия третбутоксида (12,86 г, 114,56 ммоль) и этилизоцианоацетата (11,66 мл, 102,65 ммоль) в сухом ТНЕ (150 мл), держали в отдельной колбе при 0 °С в атмосфере азота. Когда закончили добавление, реакционной смеси позволили достичь к. т. и взбалтывали в течение 45 мин, в течение которых реакция завершилась, как подтвердили с помощью ТЬС. Реакционную смесь охладили до 0°С и погасили 10% раствором уксусной кислоты и взбалтывали в течение 20 мин. Неочищенное соединение экстрагировали с этилацетатом. Ор
- 36 018612 ганический слой промыли с водой, разделили, высушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (с применением нейтрального оксида алюминия, 3:7 Е!ОАс:пет. эфир) для получения вязкого геля, который далее очистили кристаллизацией из диэтилового эфира и гексана для получения 4Н,6Н-2,5,10Ь-триазабензо [е]азулен-3,5-дикарбоновой кислоты 5-трет-бутилового эфира 3-этилового эфира как белого твердого вещества (4,4 г, 33%). Ε^Μδ (масса/заряд): 380,6 (М+Ыа), 358,3 (М+1).
Этап 2. Получение 5,6-дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира трифторацетата.
К раствору 4Н,6Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3,5-дикарбоновой кислоты 5-трет-бутилового эфира
3-этилового эфира (300 мг, 1,14 ммоль) в БСМ (30 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3,42 мл, 3 мл/ммоль) и реакционную смесь взбалтывали в течение 2 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и БСМ удалили в вакууме для получения 5,6дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира трифторацетата (295 мг, 93%) как вязкого твердого вещества, которое использовали без какой-либо последующей очистки для следующего этапа. ЕММ8 (масса/заряд): 280,7 (М+Ыа), 258,3 (М+1).
Этап 3. Получение (К)-5-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира.
К раствору (К)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (80 мг, 0,26 ммоль) в сухом БСМ (15 мл) добавили НОВТ (42 мг, 0,31 ммоль), ЕБС (60 мг, 0,31 ммоль) и БРЕА (0,21 мл, 1,21 ммоль) и реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин. Добавили 5,6-дигидро-4Н2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира трифторацетат (98 мг, 0,26 ммоль) в БСМ (5 мл) и реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи в атмосфере азота. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, неочищенный продукт экстрагировали с БСМ (10 мл) и последовательно промыли с 10% раствором НС1 (10 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл). Органический слой отделили, промыли с вода, высушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 3:7 Е!ОАс:пет. эфир) для получения (11)-5-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6-дигидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира (105 мг, 77%) как вязкого масла. Е8!М8 (масса/заряд): 596,0 (М+Ыа), 573,9 (М+1)
Этап 4. Получение соли трифторуксусной кислоты 5-[(К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]5,6-дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира.
К раствору (К)-5-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6-дигидро-4Н2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира (100 мг, 0,174 ммоль) в БСМ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,52 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и БСМ выпарили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты 5-[(К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6-дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира (80 мг, 79%).
Ή ЯМР (400 МН/, МеОБ): δ 1,39 (ΐ, I = 4,0 Ηζ, 3Н), 2,80-3,06 (т, 2Н), 3,05-3,14 (т, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 4,35 (Φ I = 4,0 Н, 2Н), 4,43-4,62 (т, 3Н), 4,77-5,01 (т, 1Н), 7,19-7,26 (т, 1Н), 7,31-7,37 (т, 1Н), 7,517,61 (т, 2Н), 7,62-7,72 (т, 2Н), 8,25 (8, 1Н). Е8ПМ8 (масса/заряд): 495,8 (М+Ыа), 473,5 (М+1).
Пример 11. Получение соли трифторуксусной кислоты 5-[(К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил) бутирил]-5,6-дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты
Этап 1. Получение 5-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6-дигидро4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты.
К раствору 5-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6-дигидро-4Н2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты этилового эфира (100 мг, 0,17 ммоль) в ТНЕ (5 мл) и воде (5 мл) добавили лития гидроксид (43 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, реакционную смесь охладили до 0°С и нейтрализовали с 10% раствором НС1 до рН 4. Соединение экстрагировали с этилацетатом (15 мл). Органический слой промыли с водой, разделили, высушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме для получения 5-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты (85 мг, 89%) как вязкого геля, который использовали без последующей очистки для следующего этапа. Е8М8 (масса/заряд): 568,0 (М+Ыа), 546,0 (М+2).
Этап 2. Получение соли трифторуксусной кислоты 5-[(К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]
- 37 018612
5,6-дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты.
К раствору (В)-5-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6-дигидро-4Н2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0,06 ммоль) в сухом БСМ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,18 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и БСМ выпарили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты 5-[(В)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутирил]-5,6дигидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты (28 мг, 78%).
Ή ЯМР (400 МН/, БМ8О): δ 2,80-2,99 (т, 4Н), 3,72-3,80 (т, 2Н), 4,31-5,01 (т, 3Н), 7,49-7,54 (т, 3Н), 7,71-7,73 (т, 2Н), 7,92-7,95 (т, 2Н). Е8ПМ8 (масса/заряд): 443,8 (М-1).
Пример 12. Получение соли трифторуксусной кислоты (В)-3-амино-1-[3-(пирролидин-1-карбонил)4Н,6Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она
Этап 1. Получение (В)-[3-оксо-3-[3-(пирролидин-1-карбонил)-4Н,6Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен5-ил]-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.
К раствору (В)-5-[3-трет-бутоксикарбониламино-4-(2,4,5-трифтор-фенил)-бутирил]-5,6-дигидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,11 ммоль) в сухом БСМ (15 мл) добавили НОВТ (19 мг, 0,14 ммоль), ЕБС (27 мг, 0,14 ммоль) и БШЕА (0,08 мл, 0,46 ммоль) и реакционную смесь взбалтывали в течение 10 мин. Пирролидин (0,02 мл, 0,24 ммоль) добавили и реакционную смесь взбалтывали при к. т. на протяжении ночи в атмосфере азота. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, неочищенный продукт экстрагировали с БСМ (15 мл) и промыли с 10% раствором НС1 (10 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл). Органический слой отделили, промыли с водой, высушили над №28О4 и концентрировали в вакууме для получения неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией (силикагель, 3:7 - 9: 1 ЕЮАс:пет. эфир) для получения (В)-[3-ОКСО-3-[3-(пирролидин-1-карбонил)-4Н,6Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-5-ил]-1-(2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (55 мг, 83%) как твердого вещества. Е8М8 (масса/заряд): 621,0 (М+Να), 599,0 (М+1).
Этап 2. Получение соли трифторуксусной кислоты (В)-3-амино-1-[3-(пирролидн-1-карбонил)4Н,6Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она.
К раствору (В)-[3 -оксо-3 -[3 -(пирролидин-1 -карбонил)-4Н,6Н-2,5,10Ь-триазабензо [е]азулен-5-ил] -1 (2,4,5-трифторбензил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (45 мг, 0,08 ммоль) в БСМ (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,24 мл, 3 мл/ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при к. т. в течение 1 ч. После завершения реакции, как подтвердили с помощью ТЬС, избыток трифторуксусной кислоты и БСМ выпарили в вакууме для получения вязкого твердого вещества, которое кристаллизовали из гексана для получения соли трифторуксусной кислоты (В)-3-амино-1-[3-(пирролидин-1-карбонил)4Н,6Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-5-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она (40 мг, 86%).
Ή ЯМР (400 МН/, МеОБ): δ 1,98-2,02 (т, 4Н), 2,97-3,11 (т, 4Н), 3,62 (ΐ, I = 6,0 Нг, 2Н), 3,92-4,05 (т, 3Н), 4,41-4,87 (т, 4Н), 7,19-7,26 (т, 1Н), 7,31-7,37 (т, 1Н), 7,51-7,61 (т, 2Н), 7,62-7,72 (т, 2Н), 8,17 (к, 1Н). Е8!М8 (масса/заряд): 520,1 (М+Να), 498,6 (М+1).
Соединения, приведенные в табл. 6-9, получили, по существу, процедурами, описанными для примеров 1-12.
- 38 018612
Таблица 6
№ примера Аг к1 К* ί к, Τ Ε8ΙΜ8 (масса/зарад)
13 Р ф„ Е н 11 Н 382 1 (М · N3), 359.8(М+ П
14 Р 'Ч Р н и 8-С1 434 1 (М+Ыа), 412 0 (М+1)
15 Р Ч Е н н 7-ОСП, 43Ο.3(Μ ·Ν3 К
16 Р чч Е н н 8-Е 4182 (М+Иа), 396.0 (М+1)
17 1 Чс Е и 11 7-Р 3968 (М + 1)
18 Е ч. г И -СИ, н 392.2 (М+1)
19 г . 1 *' Е и -СН,СП(С!Ъ), п 434 4 (М·1·!)
20 0,. г н -СН2РН н 468.5 (М+1)
21 ₽Ч Р н чо '-^'он н 484.4 (М+1)
-40-.А_____:
22 -С1К 11 8-Р 432.3 (М4Ыа), 410.9 (М+1)
23 '4Р -ж Н н 406.4 (М + 1)
24 ч. Е -ж н 8-Е 446.2 (М+Ма), 423.8 (М+1)
25 гЧ г н н 482.2 (Μι Να), 460.3 (М+1)
26 Ч- Р н и 440.3(М+Ма ),417.7 М+1)
27 Ч·. Р Ж н II 454.4 (Μ+Ν-Д 432 4 (М+1)
- 39 018612
28 Ύ Е н н 456.4(Μ+Ν3 ),
29 С Р ЭО и н 490.3 (Μ+Νβ), 468.1 (Μ' 1)
30 Ύ Г н н 504.4 (М*№). 482.0 (МИ)
31 Ύ Е <Р СГз н н 558.3 (Μ»Ν3), 536.3 (Μ+Ι)
32 - 'р. -^р^ОСНа ζαΧ н н 521.2 (Μ+Νβ), 499.4 (М+1)
33 '4.. Р Ар 0Ν н н 15.3(МС1а). 492.8 (Μ' )
34 Р Ύ Р РТ' Р н н 544.2 (Μ-Νβ), 521.9 (Μ+Ι)
35 γ. Зр°^' 0 и . н 486.3 (Μ+Νο), 463.9 (ΜΗ)
36 Ϋ Р рг и 11 499.4 (ΜιΝη),
37 γ Р Ар Ή н 513.3 (Μ+Νβ),
38 Υ„ Ρ ρ-ν I 1 515 2(М+Нз ). 493 3 (Μ·Ι)
1 и 8 Γ
Ρ
39 Ρχ 9 9 ρ-ν II Η 511.3 (ΜΛΝ<ι).
Ρ
Γ
осн, νρΡ / 577 3
40 Ιρ Η II (Μ * Νΰ).
Υ Ρ Υ 0 555 4 (Μ ιΐ)
ρν Ρ Α Η 539.3
41 9 4- νγΝ^3 Ο Η Η (Μ-Ν«), 517 1 (Μ+1)
Ρ
Ρ
6- ϊίΧ 591 4
42 9 Ρ Υ9 Η Η (Μ+Ν3), 5690 (Μ+Ι)
43 1·. Λ Со νγΝΗ' Ν Η Η 524.3
Υ ί- (Μ-Ν»}3
Ρ Ο
Ά Λ η 525.3
44 Υ Ρ Ϊ4 νγΝΗ 0 Η Η (Μ 1 .\1а), 503 3 (Μ+1)
Ε
ΡΡ ν¥Ο ο 511.3
45 γ Η Η (Μ*Νο).
1- 489 1 (ΜΗ)
Ρ
Ρ ο
46 Ί 9 Ρ Η Η 527.0 (Μ+Νβ), 505 1 (Μ-Η)
Ρ ο
Γ Ε
47 μΊ κ ΓΛ νγΝ^/ Η Η 529.3 (Μ+Νΰ),
Ε Ο _______
- 40 018612
48 +>·. Ε 11 1 1 11 I 547 3 (Μ ι Νβ), 525.2 (Μ 4)
49 'ψ. Ε X 0 Η 8-1·· 565 4 (Μ+Νβ). 542.8 (Μ+1)
50 к Ε ο 11 Η 525.3 (Μ+Ν&), 5018 (Μ+1)
51 Ε Ε к ХД Ε ... ο 1 ΐ ΛΤγΝ + 0 11 Η >19 4 (Μ»Ν;ι). 517,3 (ΜΗ)
52 к- Ε <Ύρ ’Χγ^ ό Η Η 5414(Μ-Να λ 521.4 (Μ+1)
53 'к Ε СС 0 Η Η 561.4 (МЖа), 539.3 (Μ+1) |
54 'к Ε ο 0 Η Η 527.2 ι (Μ-+Ν3). 505.2 (МП)
55 'к Ε ο [1 Η 553.4 (Μ*№), 553.4 (Μ+1)
5« к Ρ ο -νγ^ 0 Η Η 543.2 (Μ+Νβ), 520.9 (ΜΗ)
57 к- Ε ί Γ Η Η 5714(М+Ка | 1.551.1 \ (Μ · 1 ) ;
58 Сх . 1 . 0СЩ Ν осн, ο Η 11 ' 1 633.4 | (М+Ка), | 610.9 (ΜΗ) I . ι
Таблица 7
№ примера Аг к’ 1 Н‘ Ε8ΙΜ8 (масса/заряд)
59 'А Р 11 н 424.3 (Μ+Νβ), 401.8 (М+1)
60 к,. Р 8-Г н 420.5 (М-1)
61 '+Х Р 8-1·, 9-Г н 460 2(Μ<Νιι), 438.2 (МН)
62 ρψ. Р Н -СР, 492.9 (М+Ыа), 470.3 (Мт 1)
63 Р н -сн. 416.1 (МП)
- 41 018612
64 Ά Ε 94·’ 1 -сн3 456.3 (М+Х'а). 434.8 (М+1)
65 Ε Η - сн2сн3 ί 452.4 (Μ ι-Νπ). . 429 8 (М-1)
66 Ε 11 СН2Е 456.6 (МяМа). 434.7 (М+1)
67 'Α- Ε Η —СНЕг 4743 (М+Ыа), 4523 (М+1)
68 Ε V Η 9¾ ~с-сн3 Сн3 4803 (ΜιΝο). '
69 Ε 11 4<Α4(Μ+Να, 442.1 (МП)
70 ’Д Ε Η —РЬ 500.6 (Μ+Να), 478.3 (Μ41)
71 Ε Ά Ρ 9-α н 4583 (М+Иа), 436.5 (ΜΗ)
72 ψ Ρ » . ί Η’°ν “~€/ 530.3 (Μ+Να). 507.9 (Μ+1)
Таблица 8
454.3 < Μ
442.2 (М-»№),
530.9 (Μ‘Ν«), !
508.6 (ΜΗ) |
№ примера
— - - Ε^
500.9 (Μ+Να).
5478.6 (МЛ)
468.8 (Μ <Νβ).
446,8 (Μ+1)
456.4(МЕМа>.
- 42 018612
№ примера Аг в8 Е51М8 (масса/заряд)
но Р 9-Г -ΓΟΟΙΊ 513·9(Μ»Ν«) 491 9 (МН)
81 Р Н о 538 9 (М+Ха), 516.5(МН)
82 Р 'А г н Αιγ 556 8(М-Мак 534.9(МН)
83 ’ψ Р и -€ΟΝΗ+ 466.8 (Μ+Νο). 444 6 (М 1)
84 'А Р н 549.0 (М+Ь'а). 526.8 (М+1)
85 Р н о 506.9 (М+Ка). 484.7(М+1)
86 'ψ. и 1 о ’Л'р! 536.9 (М*Ка), Я4,4(М+П
522.9(М‘ N3). I
500.ΜΜΗ I
Ιη νϊΐΐ'ο исследования
Протокол для ΐη νϊΐΐ'ο анализа ϋΡΡ-ΐν
ΌΡΡ4ν активность определяли по скорости отщепления р-нитроанилина (рЫА) от синтетического субстрата глицин-пролин-рЫА. Анализ проводили путем добавления 1 рг рекомбинантного ΌΡΡ4ν фермента почек свиньи или человека (81дта А1йг1сН. США) в 100 рл аналитического буфера (100 мМ трис, рН 7,4, 140 мМ ЫаС1, 10 мМ КС1, 1% В8А) в 96-луночные плоскодонные планшеты Се1к!аг (6гешег Βίοопе, Германия). Реакцию начали добавлением 80 рл 500 рМ субстрата Ο1ν-ΡΐΌ-ρΝΛ. Инкубацию выполнили в кинетическом режиме при 30°С в течение 30 мин. Оптическую плотность измерили с использова- 43 018612 нием считывателя микропланшетов Зупегду НТ Вю1ек при 410 нм. Тестовые соединения и контролирастворители добавили в количестве 10 рл. Стандартную кривую свободного р-нитроанилина (ρΝΆ) получили с использованием 0-2000 рМ ρNΆ в аналитическом буфере. Кроме того, ЭРР-Ш активность также определили с использованием флюоресцирующего субстрата (С1у-Р^о-ΆΜС) с рекомбинантным ЭРРIV ферментом человека (δίβΐηα А1бпс11 США).
Тесты для исследований ^50: Тестовые соединения, растворенные в ^ΜδΟ при 9-10 различных концентрациях, тестировали в трех экземплярах с контролем-растворителем и пустыми образцами. Процент ингибирования рассчитали для каждой концентрации по отношению к контролю-растворителю (не добавлено тестовое соединение). Значения Κ'\0 рассчитали по 3 экспериментам с использованием программного обеспечения Сгар11 Ряб Рп$т или δίβΐηα δΐαΐ.
Таблица 10
№ образца № соединения % ингибирования
1 2 Υ
2 3 Υ
3 16 Υ
4 19 Υ
5 24 X
6 27 Υ
7 28 Υ
8 39 Υ
9 34 Υ
10 38 Υ
11 50 Υ
12 52 Υ
13 53 Υ
14 59 Υ
15 62 Υ
16 65 Υ
17 70 Υ
18 76 Υ
19 77 X
20 78 Υ
21 86 Υ
22 88 Υ
23 89 Υ
24 95 Υ
X: 0-49% ингибирование ОРР-Ш при 100 нМ. Υ: 50-100% ингибирование ЭРР-Ш при 100 нМ.
Таблица 11
№ образца № соединения % ингибирования
1 2 А
2 3 А
3 19 А
4 28 А
5 34 А
6 38 А
7 52 А
$ 53 А
9 76 А
10 78 А
И 86 А
12 95 А
А: значение Ш50 составляет 1-100 нМ.
- 44 018612
Ιη νίνο исследования
Оральный тест толерантности глюкозы (ОСТТ) на мышах С57ВБ/61.
Оральный тест толерантности глюкозы (ОСТТ) показывает способность организма к использованию глюкозы, которая является основным источником энергии для организма. ОСТТ служит первичным ίη νίνο обследованием для отбора эффективных тестовых соединений по их противодиабетической активности. Соединения сформулировали в 0,25% СМС с каплей твин 80 (факультативно). Самцов мышей С57ВБ/61 (8-9 недель) не кормили на протяжении ночи и произвольно распределили в различные группы (η=6) на основе веса тела. В Т-15 мин взяли кровь от каждой группы для оценки глюкозы. В Т0 соединения или носитель ввели с одновременным введением глюкозы (2 г/кг перорально) каждой группе. ЯО (очищенную путем обратного осмоса) воду ввели контрольной группе вместо глюкозы. Образцы крови собрали из ретро-орбитального сплетения через 15, 30, 60 и 120 мин после дозирования для оценки глюкозы. Рассчитали АИС (площадь по кривой) для глюкозы, чтобы получить снижение колебания глюкозы.
Таблица 12
№ образца № соединения % снижения колебания глюкозы ЕО50 (мг/кг перорально)
1. 2 51% 0,4
2. 3 37% 0,7
*ОСТТ у мышей С57ВБ/61 при 3 мг/кг веса тела.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, включая Я и 8 изомеры, соли или их сольваты, где
    Аг представляет собой фенил, который может быть замещенным в любом доступном положении одним или более заместителями, выбранными из галогена;
    Я1 выбран из группы, включающей (СН^СОИЯЯ13, (СН2)пСООЯа, водород, С1-12 алкил, С2-!2 алкенил, С1-12 галоалкил, (СН2)п-С3-8 циклоалкил, (СН2)п-фенил; где фенильная группа может быть факультативно замещена в любом доступном положении одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогена, СИ, С1-12 алкокси, С1-12 галоалкила;
    Я2 и Я3 вместе представляют отдельный атом кислорода, который связан с диазепиновым кольцом двойной связью; или Я1 и Я3 вместе с атомом азота, к которому Я1 присоединен, формируют моноциклическое 5-членное гетероарильное кольцо, которое дополнительно содержит один или два гетероатома Ν; причем сформированное кольцо может быть факультативно замещено одним или более заместителями, выбранными из Яс или Яс, и Я2 представляет двойную связь;
    Я4 и Я5 независимо выбраны из водорода или С1-12 алкила;
    Я6 и Я7 представляют собой водород;
    Я8 независимо выбран из водорода, галогена или С1-12 алкокси;
    Яа и Яь независимо выбраны из водорода, С1-12 алкила, С1-12 галоалкила, С3-8 циклоалкила, изоксазолила, (СН2)п-фенила; где фенильная группа может быть факультативно замещена С1-12 алкокси; или Яа и Яь могут быть соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, для формирования моноциклического пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, которое может дополнительно содержать еще один гетероатом, выбранный из О или 8, причем сформированное кольцо может быть факультативно замещено одним или более заместителями, выбранными из водорода, галогенаа, оксо, -ОН; причем сформованное кольцо может дополнительно быть слито с 6-членным ненасыщенным кольцом, слитое кольцо может факультативно быть замещено одним или более заместителями С1-12 алкокси;
    Яс или Яс независимо выбран из группы, включающей водород, С1-12 алкил, С1-12 галоалкил, С3-8 циклоалкил, фенил, -(СО^Я9Я10, -СООН, -СООСЫ2 алкил; где фенильная группа может быть факультативно замещена галогеном или С1-12 алкокси;
    Я9 и Я10 независимо выбраны из водорода, С1-12 алкила, С1-12 галоалкила, С3-8 циклоалкила, (СН2)пфенила, где фенильная группа может быть факультативно замещена С1-12 галоалкилом; или Я9 и Я10 могут быть соединены вместе для формирования моноциклического пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, которое может включать гетероатом О, образованное таким образом кольцо может факультативно быть замещено одним или более заместителями выбранными из галогена;
    п представляет собой 1, 2, 3 или 4;
    - 45 018612 г представляет собой 1, 2, 3 или 4.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу ΐα где г, Аг, Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7 и Я8 определены в п.1;
    его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее формулу 1Ь где г, Аг, Я1, Я4, Я5, Я6, Я7 и Я8 определены в п.1;
    его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
  4. 4. Соединение по п.1, имеющее формулу 1с где кольцо А факультативно замещено в любом доступном положении одним или более заместителями, независимо выбранными из Яс или Яс; Я2 представляет собой двойную связь; г, Аг, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8, Яс и Яс' определены в п.1;
    его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
  5. 5. Соединение по п.1, имеющее формулу ΐ6 где Χ, Υ и Ζ независимо выбраны из группы, включающей N и -СН; причем кольцо А факультативно замещено в любом доступном положении одним или более заместителями, независимо выбранными из Яс или Яс; г, Аг, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8, Яс и Яс' определены в п.1;
    его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли сольваты.
  6. 6. Соединение по п.1, имеющее формулу к или их где кольцо А замещено Яс; г, Аг, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8 и Яс определены в п.1;
    его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли сольваты.
  7. 7. Соединение по п.1, имеющее формулу И или их где кольцо А замещено Яс или Яс'; г, Аг, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8, Яс и Яс' определены в п.1;
    его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли сольваты.
  8. 8. Соединение по п.1, имеющее формулу ΐβ или их
    - 46 018612 где кольцо А замещено Вс; г, Аг, В4, В5, В6, В7, В8 и Вс определены в п.1; его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
  9. 9. Соединение по п.1, имеющее формулу Ш где кольцо А замещено Вс или Вс'; г, Аг, В4, В5, В6, В7, В8, Вс и Вс' определены в п.1;
    его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или их сольваты.
  10. 10. Соединение по п.1, где Аг выбран из группы, включающей 2,4,5-трифторфенил и 2,5дифторфенил.
  11. 11. Соединение по п.1, где В8 выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор и метокси.
  12. 12. Соединение по пп.1-3, где В1 выбран из группы, включающей водород, С1.12 алкил, С2-42 алкенил, (СН2)п-фенил,
    см СТ, . ,,то. -.-уО. ГЛ, о о ’ _он С'р0 ...
  13. 13. Соединение по пп.4-9, где кольцо А замещено одним или более Вс и Вс, независимо выбранными из группы, включающей водород, С1-12 алкил, С3-8 циклоалкил, фенил, -СН2Е, -СНЕ2, -СЕ3, -СООН, -(ΌΝΙΒ СН2-ОСН3, СООС1-6 алкил,
    - 47 018612
  14. 14. Соединение по п.1, где К4 и К5 оба являются водородом.
  15. 15. Соединение, выбранное из группы, включающей
    - 48 018612 и его фармацевтически приемлемые соли или его сольваты.
    - 49 018612
  16. 16. Соединение, выбранное из группы, включающей и его фармацевтически приемлемые соли или его сольваты.
  17. 17. Соединение, выбранное из группы, включающей
    - 50 018612 и его фармацевтически приемлемые соли или его сольваты.
  18. 18. Соединение, выбранное из группы, включающей и его фармацевтически приемлемые соли или его сольваты.
  19. 19. Соединение, выбранное из группы, включающей где г равняется 1, 2, 3 или 4,
    К8 выбран из группы, включающей Н, Р, С1 и ОСН3, г>1 « ·· -СН3, )/
    К выбран из группы, включающей
    - 52 018612 где г равняется 1, 2, 3 или 4, рь компонент Р выбран из группы, включающей
    - 53 018612 и его фармацевтически приемлемые соли или его сольваты.
  20. 20. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, солей или их сольватов, включающий следующие этапы, на которых:
    а) осуществляют взаимодействие соединения формулы II
    ΝΗΡΟ
    Аг^_Д^__.СООН где РС является защитной группой, с соединением формулы III с использованием условий реакции, реагентов и защитных групп;
    Ь) удаляют защитную группу (РС) с использованием реагента, снимающего защитную группу;
    где г, Аг, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7 и В8 определены в п.1.
  21. 21. Фармацевтическая композиция для профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояния, опосредованного БРР-ГУ, у субъекта, нуждающегося в этом, включающая соединение по пп.1, 15-18, его фармацевтически приемлемые производные, таутомерные формы, стереоизомеры, соли или сольваты, факультативно в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым носителем(носителями).
  22. 22. Способ профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояний, опосредованных БРРйУ. у субъекта, нуждающегося в этом, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения по пп.1, 15-18 или его фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, солей или сольватов.
  23. 23. Способ профилактики, облегчения и/или лечения диабета у субъекта, нуждающегося в этом, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения по пп.1, 15-18 или его фармацевти
    - 54 018612 чески приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, солей или их сольватов.
  24. 24. Применение соединения по пп.1, 15-18 или его фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, солей, сложных эфиров или их сольватов для изготовления медикамента для профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояний, опосредованных ΌΡΡIV, у субъекта, нуждающегося в этом.
  25. 25. Применение соединения по пп.1, 15-18 или его фармацевтически приемлемых производных, таутомерных форм, стереоизомеров, солей или их сольватов в комбинации с другими терапевтическими средствами для профилактики, облегчения и/или лечения одного или более состояний, опосредованных ΌΡΡΠν, у субъекта, нуждающегося в этом.
  26. 26. Применение по п.24, где медикамент вводится орально, парентерально или местно.
EA201070864A 2008-01-24 2009-01-23 Новые гетероциклические соединения EA018612B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN202DE2008 2008-01-24
IN688DE2008 2008-03-18
PCT/IN2009/000061 WO2009093269A1 (en) 2008-01-24 2009-01-23 Novel heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070864A1 EA201070864A1 (ru) 2011-02-28
EA018612B1 true EA018612B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=40474786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070864A EA018612B1 (ru) 2008-01-24 2009-01-23 Новые гетероциклические соединения

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8455479B2 (ru)
EP (1) EP2250157B1 (ru)
JP (1) JP5640208B2 (ru)
KR (1) KR20100113122A (ru)
CN (1) CN101925586B (ru)
AP (1) AP2010005364A0 (ru)
AR (1) AR070520A1 (ru)
AU (1) AU2009207297B2 (ru)
BR (1) BRPI0906705A2 (ru)
CA (1) CA2712685A1 (ru)
CL (1) CL2009000135A1 (ru)
EA (1) EA018612B1 (ru)
PE (1) PE20091353A1 (ru)
WO (1) WO2009093269A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8492376B2 (en) * 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012035549A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives
CN102617566B (zh) * 2011-01-30 2015-03-04 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并咪唑烷衍生物
CN104230935A (zh) * 2011-04-26 2014-12-24 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
CN102241678B (zh) * 2011-04-26 2014-10-29 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
KR20160028241A (ko) 2014-09-03 2016-03-11 김형도 목욕탕용 순환배관 슬러지 제거방법
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
AU2017219627B2 (en) * 2016-02-15 2021-08-05 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines and related analogs as BET bromodomain inhibitors
CN106883152A (zh) * 2017-04-07 2017-06-23 上海应用技术大学 一种β‑氨基酮的制备方法
CN108084187A (zh) * 2017-12-15 2018-05-29 宜昌人福药业有限责任公司 苯并二氮杂*类氢化物
KR20230122002A (ko) * 2020-11-06 2023-08-22 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 이고리형 1,4-디아제판온 및 이의 치료적 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004498A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Merck & Co., Inc. Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004007468A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2004032836A2 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004058266A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004103276A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100383129C (zh) * 2002-10-18 2008-04-23 默克公司 用于治疗或预防糖尿病的β-氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
CN1882551A (zh) * 2003-07-31 2006-12-20 麦克公司 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮
US20090156465A1 (en) * 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003004498A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Merck & Co., Inc. Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004007468A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2004032836A2 (en) * 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004058266A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004103276A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
EA201070864A1 (ru) 2011-02-28
EP2250157B1 (en) 2014-11-05
US20100311732A1 (en) 2010-12-09
CA2712685A1 (en) 2009-07-30
PE20091353A1 (es) 2009-09-05
AP2010005364A0 (en) 2010-08-31
CN101925586B (zh) 2014-05-07
EP2250157A1 (en) 2010-11-17
WO2009093269A1 (en) 2009-07-30
AU2009207297B2 (en) 2011-11-10
WO2009093269A9 (en) 2009-10-15
KR20100113122A (ko) 2010-10-20
AR070520A1 (es) 2010-04-14
JP5640208B2 (ja) 2014-12-17
BRPI0906705A2 (pt) 2015-06-30
CL2009000135A1 (es) 2009-10-09
US8455479B2 (en) 2013-06-04
JP2011510068A (ja) 2011-03-31
AU2009207297A1 (en) 2009-07-30
CN101925586A (zh) 2010-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018612B1 (ru) Новые гетероциклические соединения
ES2291680T3 (es) Antidiabeticos beta-amino heterociclicos inhibidores de la dipeptidil peptidasa.
EP1740581B1 (en) 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
KR101773331B1 (ko) 카파 오피오이드 수용체(κor) 작용제인 치환된 헤테로시클릭 아세트아미드
JP4413863B2 (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
JP2571899B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する組成物、及び治療に於ける使用
JP5696142B2 (ja) 新規アザビシクロヘキサン類
JP2016501827A (ja) Ｂａｃｅ１阻害作用を有するジヒドロオキサジンまたはオキサゼピン誘導体
CA2866302A1 (en) Carbamate compounds and of making and using same
AU2005241056A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US5451582A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5547978A (en) Derivatives of pyrrolidin-2-ylcarbonylheterocyclic compounds
US5521175A (en) Benzodiazepine derivatives
JP2014101354A (ja) Ｂａｃｅ１阻害作用を有するオキサジン誘導体
SK130096A3 (en) 5-heterocyclic-1,5-benzodiazepine derivatives, a method of producing, pharmaceutical composition containing them and their use
DK164404B (da) 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne
EP2875023A1 (en) Octahydro-cyclopentapyrrolyl antagonists of ccr2
US20090181942A1 (en) Tricyclic compounds
JP2008291018A (ja) 三環性化合物を含有する医薬
WO2024092039A1 (en) Compounds that mediate protein degradation and methods of use thereof
JP2003313173A (ja) ピペラジン誘導体
CA2891928A1 (en) Certain dipeptidyl peptidase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU