EA017836B1 - Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения - Google Patents

Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA017836B1
EA017836B1 EA201000384A EA201000384A EA017836B1 EA 017836 B1 EA017836 B1 EA 017836B1 EA 201000384 A EA201000384 A EA 201000384A EA 201000384 A EA201000384 A EA 201000384A EA 017836 B1 EA017836 B1 EA 017836B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
rotigotine
polymorphic form
dopamine
polymorphic
peaks
Prior art date
Application number
EA201000384A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000384A1 (ru
Inventor
Ханс-Михель Вольфф
Люк Квере
Енс Риднер
Original Assignee
ЮСиБи ФАРМА ГМБХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40676399&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017836(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ЮСиБи ФАРМА ГМБХ filed Critical ЮСиБи ФАРМА ГМБХ
Publication of EA201000384A1 publication Critical patent/EA201000384A1/ru
Publication of EA017836B1 publication Critical patent/EA017836B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой полиморфной форме (II) ротиготина, характеризующейся по меньшей мере одним из следующих пиков рентгеновской порошковой дифракции: 12,04, 13,68, 17,72 и 19,01±0,2 (°2θ), измеренных при излучении CuKα(1,54060 Å), и к способу ее получения. Эта форма пригодна для изготовления стабильного лекарственного препарата для лечения или ослабления симптомов болезни Паркинсона и других расстройств, связанных с допамином.

Description

Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новой полиморфной форме (форма II) ротиготина и к способу её получения, причём эта форма пригодна для изготовления стабильного лекарственного вещества для лечения или ослабления симптомов болезни Паркинсона и других расстройств, связанных с допамином.
Предпосылки создания изобретения
Ротиготин является международным названием (ΓΝΝ) соединения (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинола, имеющего структуру, показанную ниже
Ротиготин является неэрголиновым агонистом Ό1/Ώ2/Ο3 допамина, который похож структурно на допамин и имеет похожий профиль рецептора, но более высокое сродство к рецептору.
В противоположность другим неэрголиновым агонистам допамина ротиготин обладает значительной активностью Ό1, что может способствовать большему физиологическому действию.
В противовес эрголиновым соединениям ротиготин имеет очень низкое сродство к 5 НТ2В рецепторам, и поэтому риск возникновения фиброза является небольшим.
Действие на недопаминергические рецепторы (такое как 5-НТ1А агонизм и А2В антагонизм) может способствовать другим благоприятным эффектам, таким как антидискинетическая активность, нейропротекторная активность и антидепрессивные эффекты.
Известно, что ротиготин является активным агентом для лечения пациентов, страдающих от болезни Паркинсона (описано в АО 2002/089777), паркинсонизм-плюс синдрома (описано в АО 2005/092331), депрессии (описано в АО 2005/009424) и синдрома беспокойных ног (описано в АО 2003/092677), а также для лечения или профилактики допаминергической потери нейронов (описано в АО 2005/063237).
Известные фармацевтические композиции, содержащие ротиготин, включают трансдермальную терапевтическую систему (ТТ8) (описана в АО 99/49852), форму депо (описана в АО 02/15903), ионофоретическое приспособление (описано в АО 2004/050083) и интраназальный состав (описан в АО 2005/063236).
Каждая из указанных выше публикаций включена полностью в качестве ссылки в данную заявку.
Одна кристаллическая форма ротиготина уже известна и далее будет называться полиморфной формой (I).
Неожиданно была идентифицирована ещё одна кристаллическая форма ротиготина (полиморфная форма (II)), и было установлено, что она обладает значительно более высокой термодинамической стабильностью и большей жизнеспособностью, а также кубической кристаллической формой, что является преимуществом по сравнению с иглоподобными частицами полиморфной формы (I) в отношении технологических свойств, таких как фильтрующие свойства, текучесть, электростатическое поведение и т.д.
Обнаружение второй кристаллической полиморфной формы ротиготина особенно удивительно, так как ротиготин как лекарство выпускается в промышленном масштабе, известен с середины восьмидесятых годов и хорошо изучен в последнее десятилетие. Кроме того, не было никаких указаний на наличие второго кристаллического полиморфа ротиготина во время первого скрининга полиморфизма, который был проведён ранее во время создания лекарственного средства.
Сущность изобретения
Данное изобретение предусматривает новую полиморфную форму (форму (II)) ротиготина - (()-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинол).
Новая полиморфная форма ротиготина согласно изобретению имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:
спектр рентгеновской дифракции, содержащий пик по меньшей мере при одном из следующих углов 2Θ (±0,2): 12,04, 13,68, 17,72 и/или 19,01, измеренных при излучении СиКа (1,54060 А);
спектр Рамана, содержащий по меньшей мере один пик при следующих величинах длины волны (±3см-1): 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018,7 и/или 1354,3;
пик при проведении дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο) с Тнач при 97±2°С при скорости нагрева, равной 10°С/мин; и/или точку плавления, равную 97±2°С.
Согласно одному варианту новая полиморфная форма ротиготина характеризуется двумя, тремя или четырьмя из следующих пиков рентгеновской дифракции °2Θ (±0,2): 12,04, 13,68, 17,72, 19,01, измеренных при излучении СиКа (1,54060 А).
- 1 017836
Согласно одному из вариантов полиморфная форма ротиготина согласно изобретению характеризуется пиками в спектре Рамана при величинах длины волны 297,0, 847,3 и 1018,7 ±3 см-1.
Температуры, указанные в данном изобретении, включают отклонения ±2°С из-за неточности измерений, например, метода Ωδί. Величины углов °2θ, приведённые в данном описании, включают отклонения ±0,2 из-за неточности измерений при проведении метода рентгеновской дифракции. Наконец, величины длин волн, указанные в данном изобретении, включают отклонения ±3 см-1 из-за неточности измерений при получении спектра Рамана.
Данное изобретение предусматривает также лекарственный препарат на основе ротиготина, содержащий по меньшей мере примерно 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 10% новой полиморфной формы ротиготина, определение которой дано выше.
Согласно предпочтительному варианту лекарственное вещество на основе ротиготина содержит по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 70% новой полиморфной формы (II) ротиготина, описанной выше. Наиболее предпочтительно практически всё количество или всё количество (100%) ротиготина в лекарственном веществе на основе ротиготина содержится в виде новой полиморфной формы (II). Термин практически всё количество относится к лекарственному веществу на основе ротиготина, содержащему форму (II), в котором предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, ещё более предпочтительно по меньшей мере 95% ротиготина содержится в виде формы (II).
В контексте данной заявки все проценты указаны как весовые, если не указано иное.
Кроме того, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, которая содержит новую полиморфную форму (II) ротиготина, описанную выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Данное изобретение предусматривает также способ получения новой полиморфной формы (II) ротиготина, описанной выше, который включает выдержку твёрдого ротиготина в виде полиморфной формы (I) в течение по меньшей мере 10 дней при температуре 40°С.
Указанный способ выдержки полиморфной формы (I) ротиготина можно проводить в сухом состоянии или с применением суспензии. В случае суспензии её предпочтительно получать в циклогексане или этаноле.
Согласно другому предпочтительному варианту данного изобретения новая полиморфная форма (II) ротиготина, описанная выше, получается количественно путём смешивания ротиготина в виде полиморфной формы (I) в суспензии с кристаллами ротиготина в виде полиморфной формы (II), полученной в процессе выдержки или осаждения в этаноле.
Согласно другому варианту изобретения новая полиморфная форма (II) ротиготина, описанная выше, количественно получается путём смешивания полиморфной формы (I) ротиготина в сухом состоянии при температуре, равной 40°С, с кристаллами ротиготина в виде полиморфной формы (II). Затравочные кристаллы формы (II) могут быть получены из этанольной суспензии при осаждении в этаноле или в результате проведения другого процесса выдержки.
Согласно другому аспекту изобретения новая полиморфная форма (II) ротиготина, описанная выше, применяется для лечения пациента, страдающего от заболевания, чувствительного к лечению при помощи агонистов рецептора Ω2.
Согласно различным вариантам данного изобретения новая полиморфная форма (II) ротиготина, описанная выше, применяется для лечения пациента, страдающего от болезни Паркинсона, синдрома паркенсонизм-плюс, депрессии, фибромиалгии или синдрома беспокойных ног.
Краткое описание рисунков.
На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма новой полиморфной формы (II) ротиготина; на фиг. 2 - полимерная (Ζίμ-Ζαμ) цепь с водородными связями в молекуле ротиготина в новой полиморфной форме (II) в виде кристаллов; на фиг. 3 - полимерная (Ζίμ-Ζαμ) цепь с водородными связями в молекуле ротиготина в виде кристаллов полиморфной формы (I); на фиг. 4 - рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы (I) ротиготина; на фиг. 5 - спектр Рамана новой полиморфной формы (II) ротиготина; на фиг. 6 - наложенные спектры Рамана новой полиморфной формы (II) и полиморфной формы (I) ротиготина; на фиг. 7 - термограмма Ωδί новой полиморфной формы (II) ротиготина; на фиг. 8 - термограмма Ωδί полиморфной формы (I) ротиготина.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинола, обозначенной в данной заявке как форма (II). Форма II отличается от формы I структурой кристаллической решётки (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2тиенил) этил]-амино]-1-нафталинола, у двух форм наблюдаются отличающиеся друг от друга рентгеновские порошковые дифрактограммы (ΧΚΌ), спектры Рамана и термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (Ωδί).
Форма I ротиготина характеризуется дифрактограммой ΧΚΩ, содержащей пик при угле (°2θ), равном 20,23±0.
- 2 017836
Характеристику формы II и выявление отличий этой формы от формы I осуществляют с применением методов, которые известны специалисту в данной области. Конкретно, установление того факта, что имеется форма II, можно осуществить, используя такие методы как определение точки плавления, инфракрасной (ΊΚ.) спектроскопии, ядерного магнитного резонанса в твёрдом состоянии (88ΝΜΒ) или спектроскопии Рамана.
При определении отличий указанных полиморфных форм, конкретно формы II от формы I, можно также применять методы, включающие дифференциальную сканирующую калориметрию (Э8С) и рентгеновскую дифракцию (ΧΒΌ). Для идентификации полиморфной формы ротиготина можно применять один или несколько указанных выше методов.
Форма I и форма II имеют различные характерные пики на рентгеновских порошковых дифрактограммах, показанных на фиг. 1 и 4. На рентгеновской порошковой дифрактограмме данной формы будут иметься по меньшей мере один из этих пиков и предпочтительно большая часть этих пиков.
Согласно одному варианту данного изобретения дифрактограмма ΧΚΩ формы II содержит характерный пик при 13,68±0,2 (°2θ), согласно другому варианту изобретения дифрактограмма ΧΚΌ формы II содержит характерный пик при 17,72±0,2 (°2θ) и согласно ещё одному варианту данного изобретения дифрактограмма ΧΚΌ формы II содержит характерный пик при 19,01±0,2 (°2θ). Предпочтительно, когда дифрактограмма ΧΚΌ формы II имеет характерные пики при 13,68 и 17,72±0,2 (°2θ). Более предпочтительно, когда дифрактограмма ΧΚΩ формы II имеет характерные пики при 13,68, 17,72 и 19,01±0,2 (°2θ).
Новая полиморфная форма (II) ротиготина ((-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинол) характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики при одном или более углов: 12,04, 12,32, 12,97, 13,68, 17,13, 17,72, 19,01, 20,40, 20,52, 21,84, 21,96, 22,01, 22,91 и 22,96 ± 0,2 (°2θ ), измеренных при излучении СиКа (1,54060 А). В частности, новая полиморфная форма (II) ротиготина характеризуется, по меньшей мере, одним из следующих пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме: 12,04, 13,68, 17,72 и 19,01±0,2 (°2θ), измеренных при излучении СиКа (1,54060 А) (фиг. 1).
Сравнение кристаллической решётки новой полиморфной формы ротиготина (II) и полиморфной формы (I) (фиг. 2 и 3) показывает, что в обоих случаях основные межмолекулярные водородные связи одинаковы /
—ΝΙ--Η-Ο— \
Однако для торзионного угла тиофенового кольца по отношению к соседней цепи СН2-СН2 наблюдается значительное конформационное отличие. Это отличие составляет примерно 100° (торзионный угол) для двух конформационных полиморфов, что приводит к более плотной упаковке и изменению в симметрии кристалла.
Результаты сравнения кристаллических решёток указаны в следующей ниже таблице.
Форма (I) Форма (II)
Кристаллическая система Тетрагональная Орторомбичес- кая
Пространственная η руппа Р 43 Ρ2ι2[2!
Размер элементарной ячейки Длина ячейки[А] а 8,2030(10) Ь 8, 2030 (10) с 26,899 (5) а 8,4310 (10) Ъ 13,620(2) с 14,898(2)
Угол ячейки [°] а 90 β 90 7 90 а 90 β 90 γ 90
Объём ячейки [А3] 1810,01 1707,3
Ζ: 4 Ζ': 0 Ζ : 4 Ζ1: 0
Плотность (рассчитано) [г/ см3] 1,158 1,227
Эти результаты подтверждаются различием в растворимости двух полиморфных форм в Е1ОН. Растворимость полиморфной формы (I) ротиготина в Е1ОН при комнатной температуре составляет около 500 мг/мл (1:2 [об./об.] ), в то время как растворимость новой полиморфной формы (II) ротиготина в ЕЮН равна около 60-100 мг/мл (0,6-1:10 [вес./вес.]), то есть растворимость новой полиморфной формы (II) ротиготина в ЕЮН по меньшей мере в пять раз меньше, чем растворимость полиморфной формы (I) ротиготина в ЕЮН.
Кристаллографическое отличие двух полиморфных форм ротиготина станут очевидными при сравнении их рентгеновских дифрактограмм, показанных на фиг. 1 и 4.
Новая полиморфная форма ротиготина может быть также охарактеризована спектром Рамана (фиг. 5).
- 3 017836
Далее, метод дифференциальной сканирующей калориметрии (О8С)также показывает, что между двумя полиморфными формами ротиготина имеются различия (фиг. 7 и 8). Новая полиморфная форма (II) ротиготина имеет более высокую точку плавления и большую величину энтальпии плавления, и с использованием правил Бургера - Рамбергера можно утверждать, что форма (II) является термодинамически более стабильной, чем форма (I) при любой рассматриваемой температуре. Следовательно, два полиморфа ротиготина связаны монотропно.
Полиморфная форма (II) ротиготина может быть также охарактеризована и отличена от формы (I) путём проведения дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С). Термограмма И8С для формы (II) показана на фиг. 7, она получена с применением метода, известного специалистам. Специалист может легко определить условия, необходимые для получения термограммы формы (II). Известно, множество дифференциальных сканирующих калориметров, они включают дифференциальный сканирующий калориметр от МсШсг То1ебо (И8С 822е) с возможностью создания температур от примерно 25 до примерно 250°С, в частности от примерно 30 до примерно 140°С, и увеличения температуры с различными скоростями, включая 1, 10, 20°С/мин, наряду с другими приборами и условиями. Специалисту известно, что положения пиков на термограмме И8С могут отличаться в зависимости от кинетических факторов, таких как, например, скорость нагрева и размер частиц.
Термограмма формы (II) отличается от термограммы И8С формы (I) и включает пик с Тнач, равной примерно 97±2°С. Термограмма Э8С формы (I) отличается от термограммы формы (II) и включает пик с Тнач около 77±2°С.
Новая полиморфная форма (II) ротиготина может быть получена следующими способами. В этих способах термин ротиготин означает свободное основание, а именно, (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил] амино] -1 -нафталинол.
Новая полиморфная форма (II) ротиготина может быть получена следующими способами:
(ί) Получение новой полиморфной формы (II) ротиготина путём выдержки включает помещение ротиготина в виде полиморфной формы (I) в пакет из алюминиевой фольги Л1и111спс. герметизацию и хранение пакета при температуре 38-40°С в течение 10 дней, (ίί) Получение новой полиморфной формы (II) ротиготина из этанольной суспензии включает суспендирование полиморфной формы (I) ротиготина в этаноле, перемешивание в течение 2 ч со скоростью 50-150 об/мин, возможное смешивание этанольной суспензии полиморфной формы (I) ротиготина с полиморфной формой (II) ротиготина, перемешивание в течение 24 ч со скоростью 50-150 об/мин, фильтрование суспензии, сушку полиморфной формы (II) ротиготина до постоянного веса.
Кристаллическая форма ротиготина может быть получена практически в виде одного полиморфа, а именно, например, содержащего более 95% формы II, или может быть получена в сочетании с формой I или другими полиморфами. Согласно некоторым вариантам кристаллическая форма ротиготина содержит по меньшей мере 50% формы II. Согласно некоторым вариантам кристаллическая форма ротиготина содержит, по меньшей мере, 80% формы II. Согласно другим вариантам кристаллическая форма ротиготина содержит по меньшей мере 90% формы II.
Полимерную форму (II) ротиготина можно применять в качестве терапевтически активного вещества.
Когда новую полиморфную форму (II) ротиготина применяют для лечения пациента, страдающего от болезни, чувствительной к лечению агонистами Ό1/ Ό2/ Ό3 допаминновых рецепторов, в частности агонистами 02-рецептора. В общем, она вводится парентерально, например, в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТ8), путём инъекции, например введением депо, с применением ионофоретического устройства или в виде интраназального состава.
Болезни, которые обычно подвергают лечению новой полиморфной формой (II) ротиготина, включают болезнь Паркинсона, синдром паркенсонизма-плюс, депрессию, фибромиалгию и синдром беспокойных ног. Соответствующая доза будет зависеть от симптомов, возраста, пола, веса и чувствительности пациентов, метода введения, времени и интервалов введения и вида фармацевтических препаратов. Следовательно, нет конкретного ограничения в отношении величины дозы.
Фармацевтические препараты, содержащие новую полиморфную форму (II) ротиготина, такие как трансдермальные терапевтические системы, формы для инъекции или таблетки и т.д., получают способами, известными из уровня техники.
Данное изобретение и лучшая форма его осуществления описаны более подробно в следующих ниже примерах.
Примеры (Препаративные примеры).
Препаративный пример 1.
Образец полиморфной формы (I) ротиготина из партии 16208652 помещали в небольшой пакет из Л1и111спс® (изготовлен в 2006 г ВксйоГГ + К1ет). Пакет подвергали герметизации и хранили в течение 10
- 4 017836 дней при температуре 38-40°С. После этой выдержки 1 г образца растворяли в 2 г ЕЮН, при этом происходило сильное осаждение (II).
Препаративный пример 2.
5,277 кг полиморфной формы (I) ротиготина (партия 8РМ 5904) загружали в бутылку из пластика объёмом 20 л и получали этанольную суспензию, добавляя 5,3 л ЕЮН. Суспензию помещали в реактор, промытый азотом, и промывали бутылку из пластика 8,1 л ЕЮН. Эту промывную жидкость также помещали в реактор и перемешивали полученную суспензию в течение 2 ч со скоростью 75 об/мин при комнатной температуре. Затем суспензию кристаллов выгружали из реактора через стеклянный фильтр с всасыванием. Затем реактор промывали 2,6 л ЕЮН и затем эту жидкость применяли для промывки полученного фильтрата. Наконец, фильтрат помещали на четыре металлических листа и сушили в течение 43 ч при температуре 40°С до постоянного веса.
В обоих примерах успешное образование полиморфной формой (II) ротиготина было подтверждено аналитическими данными Э8С и ХЯЭ.
Кроме того, полиморфная форма (I) ротиготина может быть количественно превращена в полиморфную форму (II) ротиготина способом, описанным в препаративном примере 2, когда этанольную суспензию полиморфной формы (I) смешивали с затравкой полиморфной формы (II) ротиготина.
[Характеристика новой полиморфной формы (II) ротиготина в сравнении с полиморфной формой (I) ротиготина]
Рентгеновская дифракция монокристалла.
Подходящие монокристаллы для дифракции были получены путём быстрого испарения метанольного раствора ротиготина в виде полиморфной формы (II) (партия 7769396). Данные рентгеновской дифракции для монокристалла (ОХРОЯЭ Сстил ИНта, излучение Мо-Ка (0,71073 А): С19Н25ЫО§, М=315,46, орторомбический Р 212121 а=8,4310 (10) А, Ь=13,620 (2) А, с=14,868 (2) А, α=β=γ=90°, У[А3]=1707,3, Ζ=4, Эс [г/см3]=1,227, λ=1,54178 А. Конечный фактор несогласованности Я составляет 4%. Когезивные силы упаковки кристаллов полиморфной формы (II) ротиготина в основном образованы полиморфными цепями водородных связей типа Ζί§-Ζ;·ι§ (зиг-заг) через основной атом азота (N1) и фенольный кислород (О1).
Это определение структуры подтверждает, что полиморфная форма (II) является настоящим полиморфом ротиготина и подтверждает возникновение конформационного полиморфизма.
Структурная характеристика полиморфной формы (II) ротиготина позволяет имитировать теоретическую дифракционную рентгеновскую решётку (Мегсигу 1,5), характеризующуюся следующими пиками: 8,82, 12,06, 12,34, 13, 13,7, 14,32, 17,18, 17,76, 19,04, 20,44, 22,06, 23,02, 24,26 и 27,76 (°2θ).
Экспериментальная рентгеновская порошковая дифракция.
Рентгеноструктурный анализ проводили на дифракционной системе 8ТОЕ 8ΤΛΌΤ-Ρ с применением порошка и излучения СиКа (1,54060 А), при этом было показано, что экспериментальная рентгенограмма полиморфной формы (II) ротиготина абсолютно точно совпадает с её имитированным образцом порошковой рентгенограммы.
Согласно вариантам данного изобретения рентгенограммы формы (I) и формы (II) содержат пики, которые являются специфическими для каждой формы. Рентгенограмма формы (II) содержит пики, не содержащиеся на рентгенограмме формы (I), и включает пик, находящийся при примерно 17,72±0,2(°2θ). По другому варианту рентгенограмма формы (II) отличается от рентгенограммы формы (I) и содержит пик при примерно 13,68±0,2(°2θ). По ещё одному варианту рентгенограмма формы (II) отличается от рентгенограммы формы (I) и включает пик при примерно 19,01±0,2(°2θ ). Согласно другому варианту рентгенограмма формы (II) отличается от рентгенограммы формы (I) и содержит пики при примерно 17,72±0,2(°2θ) и 19,01±0,2(°2θ).
Важно то, что рентгенограмма формы (II) не содержит пика при примерно 20,23±0,2(°2θ).
Результаты также чётко демонстрируют различие между двумя полиморфами ротиготина (фиг. 1 и 4). Экспериментальная рентгенограмма новой полиморфной формы (II) ротиготина характеризуется пиками при углах дифракции (°2θ): 12,04, 12,32, 12,97, 13,68,17,72, 19,01, 20,40, 20,52, 21,84, 21,96, 22,01, 22,91 и 22,96, в то время как экспериментальная рентгенограмма полиморфной формы (I) ротиготина характеризуется пиками при углах дифракции (°2θ): 10,83, 12,68, 14,66, 15,32, 16,66, 16,68, 20,23, 22,67, 25,17, 25,47, 26,27, 27,75 и 29,55. Каждый из этих пиков, один или в сочетании с другими, может быть взят в качестве основы для характеристики формы (I) ротиготина или формы (II) ротиготина, соответственно.
Спектроскопия Рамана.
Образцы ротиготина помещали на покровное стекло и затем, но основе только одного кристалла, фокусируют образец, используя свет лазера 10Χ и 50Х-\УЭ: Яатап Н1У ЛЯЛМК, лазер 784,9 нм, 4x20 с, объектов 10Χ + 50Х-\УЭ. отверстие 500 мкм, щель 100 мкм. Сбор данных осуществляли в течение 4x20 с с объективом 50Х-\УЭ.
Результаты показаны на фиг. 5 и 6. Фиг. 5 представляет спектр полиморфной формы (II) ротиготина, в то время как фиг. 6 показывает наложение партий 7769396 (референсная полиморфная форма (II)) и
- 5 017836 \УЕ 11664 Ρ8-7 (в основном полиморфная форма (I)). Эго перекрывает блики нескольких дискриминационных пиков этих двух образцов. Новая полиморфная форма (II) ротиготина содержит по меньшей мере один пик, предпочтительно по меньшей мере два пика, по меньшей мере три или по меньшей мере четыре пика при длинах волн (см-1), выбранных из: 226,2, 297,0, 363,9, 710,0, 737,3, 743,3, 750,8, 847,3, 878,3, 1018,7, 1075,6, 1086,2, 1214,3, 1255,1, 1278,2, 1330,7, 1354,3 и 1448,7±3 см-1 в то время как полиморфная форма (I) проявляет характерные пики при длинах волн (см-1): 238,4, 277,3 307,6, 445,9, 682,6, 747,2, 882,2, 1027,2, 1039,4, 1081,6 и 1324,3±3 см-1. Новая полиморфная форма (II) ротиготина, (-)-5,6,7,8тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]-амино]-1-нафталинол, характеризуется спектром Рамана, содержащим по меньшей мере один пик, предпочтительно по меньшей мере два, по меньшей мере три или по меньшей мере четыре пика при длинах волн (см-1), выбранных из 710,0, 737,3, 743,3, 847,3, 1018,7, 1214,3, 1278,2, 1354,3±3 см-1. В частности, новая полиморфная форма (II) ротиготина характеризуется по меньшей мере одним из следующих пиков: 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018,7 и 1354,3±3см-1.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (Э8С).
Исследование термического поведения полиморфной формы (I) (партия 1608726) и полиморфной формы (II) (партия 7769396) проводили в системе Мей1ет То1ейо Э8С и на приборе ТА (0-1000). Анализы проводили со скоростью нагрева 10°С/мин в алюминиевых тиглях в температурном интервале от 30 до 140°С.
Результаты показаны на фиг. 7 и фиг. 8. Термограмма Э8С новой полиморфной формы (II) характеризуется эндотермическим пиком с Тнач при 97±2°С и Тпик при 98±2°С, в то время как температура начала эндотермического пика полиморфной формы (I) составляет 77±2°С при тех же условиях. Для обеих полиморфных форм можно наблюдать только один единичный пик на термограммах, что свидетельствует о том, что указанные полиморфы не содержат никаких примесей других соответствующих полиморфов с учётом чувствительности Э8С
В результате две полиморфные формы ротиготина могут быть дифференцированы по их соответствующим точкам плавления и энтальпии плавления. Оба этих показателя выше для новой полиморфной формы (II) и с учётом правил Бургера-Рамбергера можно показать, что полиморфная форма (II) является термодинамически более стабильной, чем полиморфная форма (I) при всех рассматриваемых температурах. Следовательно, два полиморфа ротинготина связаны монотропно.
Температура плавления новой полиморфной формы (II) ротиготина может быть также измерена капиллярным методом (в бане масло/вода с усилителем) или при помощи КоДет НоФеисй.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Полиморфная форма (II) ротиготина ((-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]1-нафталинол), характеризующаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:
    спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим пик по меньшей мере при одном из следующих углов 2Θ (±0,2): 12,04, 13,68, 17,72 19,01, измеренным с использованием излучения СиКа (1,54060 А);
    спектром Рамана, содержащим по меньшей мере три пика при следующих волновых числах (±3 см-1), выбранных из: 226,2, 297,0, 363,9, 710,0, 737,3, 743,3, 750,8, 847,3, 878,3, 1018,7, 1075,6, 1086,2, 1214,3, 1255,1, 1278,2, 1330,7, 1354,3 и 1448,7 см-1;
    пиком при проведении дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) с Тнач при 97±2°С, измеренным при скорости нагрева, равной 10°С/мин;
    точкой плавления, равной 97±2°С.
  2. 2. Полиморфная форма (II) ротиготина по п.1, отличающаяся тем, что она характеризуется двумя, тремя или четырьмя пиками из следующих пиков рентгеновской дифракции 2Θ (±0,2): 12,04, 13,68, 17,72, 19,01.
  3. 3. Полиморфная форма (II) ротиготина по п.1, характеризующаяся спектром рентгеновской порошковой дифракции, по существу, как представлено на фиг. 1.
  4. 4. Фармацевтическая субстанция ротиготина для изготовления лекарственного препарата, содержащая по меньшей мере 5% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3.
  5. 5. Фармацевтическая субстанция ротиготина по п.4, содержащая по меньшей мере 10% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3.
  6. 6. Фармацевтическая субстанция ротиготина для изготовления лекарственного препарата, содержащая по меньшей мере 50% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3.
  7. 7. Фармацевтическая субстанция ротиготина для изготовления лекарственного препарата, содержащая по меньшей мере 90% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3.
  8. 8. Фармацевтическая субстанция ротиготина для изготовления лекарственного препарата, в которой, по существу, весь ротиготин находится в виде полиморфной формы (II) по любому из пп.1-3.
  9. 9. Применение полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3 в качестве терапевтически активного вещества для лечения пациента, страдающего от расстройства, связанного с дофамином.
    - 6 017836
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего от расстройства, связанного с дофамином, содержащая кристаллическую полиморфную форму (II) ротиготина по любому из пп.5-8 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой лекарственная субстанция ротиготина содержит по меньшей мере 5% полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, которая составлена в виде трансдермальной терапевтической системы.
  13. 13. Применение полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3 для лечения пациента, страдающего от расстройства, связанного с дофамином.
  14. 14. Применение по п.13, где указанное расстройство выбрано из болезни Паркинсона, паркинсонизм-плюс синдром, депрессии, фибромиалгии и/или синдрома беспокойных ног.
  15. 15. Применение полиморфной формы (II) ротиготина по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от расстройства, связанного с дофамином.
  16. 16. Применение по п.15, в котором расстройство, связанное с дофамином, выбрано из болезни Паркинсона, паркинсонизм-плюс синдром, депрессии, фибромиалгии и/или синдрома беспокойных ног.
    Фиг. 1. Экспериментальная порошковая рентгенограмма новой полиморфной формы (II) ротиготина.
    Фиг. 2. Соединённая Н-связями полимерная (Ζί§-Ζα§) цепь молекул ротиготина в кристаллах новой полиморфной формы (II).
    Фиг. 3. Соединённая Н-связями полимерная (Ζί§-Ζα§) цепь молекул ротиготина в кристаллах полиморфной формы (I).
EA201000384A 2007-11-28 2008-11-25 Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения EA017836B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99072107P 2007-11-28 2007-11-28
EP07121795 2007-11-28
EP08166576 2008-10-14
PCT/EP2008/066137 WO2009068520A2 (en) 2007-11-28 2008-11-25 Polymorphic form of rotigotine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000384A1 EA201000384A1 (ru) 2010-10-29
EA017836B1 true EA017836B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=40676399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000384A EA017836B1 (ru) 2007-11-28 2008-11-25 Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения

Country Status (28)

Country Link
US (2) US8592477B2 (ru)
EP (1) EP2215072B1 (ru)
JP (1) JP5391204B2 (ru)
KR (1) KR101694551B1 (ru)
CN (1) CN101970422B (ru)
AR (1) AR070036A1 (ru)
AU (1) AU2008328920B2 (ru)
CA (1) CA2703561C (ru)
DK (1) DK2215072T3 (ru)
EA (1) EA017836B1 (ru)
ES (1) ES2547231T3 (ru)
HK (1) HK1143162A1 (ru)
HR (1) HRP20150956T1 (ru)
HU (1) HUE027647T2 (ru)
IL (1) IL204991A (ru)
ME (1) ME02275B (ru)
MX (1) MX2010005925A (ru)
MY (1) MY165575A (ru)
NZ (1) NZ584363A (ru)
PH (1) PH12013501503A1 (ru)
PL (1) PL2215072T3 (ru)
PT (1) PT2215072E (ru)
RS (1) RS54235B1 (ru)
SG (1) SG10201610626PA (ru)
SI (1) SI2215072T1 (ru)
TW (1) TWI418349B (ru)
WO (1) WO2009068520A2 (ru)
ZA (1) ZA201002192B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) * 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
NZ551356A (en) 2004-05-11 2009-09-25 Emotional Brain Bv Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
WO2008146284A2 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Chemagis Ltd. Crystalline rotigotine base and preparation process therefor
CN101970422B (zh) * 2007-11-28 2014-10-22 Ucb制药有限公司 罗替高汀的多晶型物
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
DE102009052972A1 (de) 2009-11-12 2011-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur Verhinderung der Kristallisation von Arzneistoffen in einem Polymerfilm
HUE039447T2 (hu) 2009-12-22 2018-12-28 Ucb Biopharma Sprl Polivinilpirrolidon rotigotin nem kristályos formája szilárd diszperziójának stabilizálására
WO2012084969A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Hexal Ag Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition
EP2559435A1 (en) 2011-08-19 2013-02-20 UCB Pharma GmbH Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke
DE102012013439A1 (de) 2012-07-03 2014-01-23 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor
DE102012013421A1 (de) 2012-07-03 2014-01-09 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin
WO2013075823A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
WO2014136122A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of rotigotine polymorphic form-i
CA2916183C (en) 2013-07-03 2022-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with electronic component
CA2948221C (en) 2014-05-20 2022-11-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
WO2015177204A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
EP3145503A1 (en) 2014-05-20 2017-03-29 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
WO2015186138A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 Davaluri Ramamohan Rao Improved process for the preparation of crystalline form ii of rotigotine
WO2016014242A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy n-substituted-2-aminotetralins, dosage forms, and related methods
KR102363218B1 (ko) 2017-12-19 2022-02-14 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 로티고틴 함유 첩부제
CN113453676A (zh) 2019-02-15 2021-09-28 久光制药株式会社 罗替戈汀稳定化方法
PL3854388T3 (pl) 2020-01-24 2024-02-26 Luye Pharma Switzerland Ag Transdermalny system terapeutyczny z substancją czynną rotygotyną i co najmniej jednym klejem silikonowym nieodpornym na działanie amin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999049852A1 (de) * 1998-03-30 1999-10-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-agonist enthaltendes transdermales therapeutisches system zur behandlung des parkinson-syndroms und verfahren zu seiner herstellung
US6372920B1 (en) * 1999-11-23 2002-04-16 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins
WO2004058247A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz-Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen verabreichung von rotigotin-base
WO2008146284A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Chemagis Ltd. Crystalline rotigotine base and preparation process therefor

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4320148A (en) 1980-11-24 1982-03-16 Smithkline Corporation 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity
US5177112A (en) 1983-01-03 1993-01-05 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
US4540691A (en) 1984-04-13 1985-09-10 Nelson Research & Development Co. Dopamine agonists and use thereof
US4885308A (en) 1984-08-13 1989-12-05 Nelson Research & Development Co. Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammals
US5214156A (en) 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5545755A (en) 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
RU2086535C1 (ru) 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
US5486611A (en) 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
US5151446A (en) 1989-09-25 1992-09-29 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
US5071875A (en) 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
AU676993B2 (en) 1991-06-27 1997-04-10 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
SE9301732D0 (sv) 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
US5382596A (en) 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
DE19814083C2 (de) 1998-03-30 2002-02-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen unter Verwendung von basischen Alkalimetallsalzen zur Umwandlung von Wirkstoffsalzen in die freien Basen
DE10041479A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DK1256340T3 (da) 2001-05-08 2003-12-01 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Forbedret transdermalt, terapeutisk system til behandlingen af Parkinsons sygdom
US20030026830A1 (en) 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
FR2828212B1 (fr) 2001-08-03 2003-10-31 Aventis Pharma Sa Methodes de diagnostic et de pronostic de la maladie de parkinson
FR2829028B1 (fr) 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
US20060263419A1 (en) 2002-03-12 2006-11-23 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
US20040034083A1 (en) 2002-04-18 2004-02-19 Stephenson Diane T. Combination therapy for the treatment of Parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (COX2) inhibitor(s)
DE10220230A1 (de) 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
US20040048779A1 (en) 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US20060216336A1 (en) 2002-05-07 2006-09-28 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8211462B2 (en) 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246980B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
EP1578719A4 (en) 2002-10-25 2006-07-05 Collegium Pharmaceutical Inc P-HYDROXY-MILNACIPRAN STEREOISOMERS AND METHODS OF USING THE SAME
DK1426049T3 (da) 2002-12-02 2005-08-22 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Iontophoretisk tilförsel af rotigotin til behandling af Parkinsons sygdom
US7348762B2 (en) 2003-05-01 2008-03-25 Sony Corporation Battery pack and method for producing battery pack
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
EP1547592A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasal formulation of rotigotine
DE10361258A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
DE10361259A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
US20050197385A1 (en) 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
CA2590802A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
TWI392670B (zh) 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (en) 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
WO2009063170A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Pliva Hrvatska D.O.O. Preparation of crystalline rotigotine base
CN101970422B (zh) 2007-11-28 2014-10-22 Ucb制药有限公司 罗替高汀的多晶型物
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
HUE039447T2 (hu) 2009-12-22 2018-12-28 Ucb Biopharma Sprl Polivinilpirrolidon rotigotin nem kristályos formája szilárd diszperziójának stabilizálására
WO2015186138A1 (en) 2014-06-03 2015-12-10 Davaluri Ramamohan Rao Improved process for the preparation of crystalline form ii of rotigotine

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999049852A1 (de) * 1998-03-30 1999-10-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-agonist enthaltendes transdermales therapeutisches system zur behandlung des parkinson-syndroms und verfahren zu seiner herstellung
US6372920B1 (en) * 1999-11-23 2002-04-16 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins
WO2004058247A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz-Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen verabreichung von rotigotin-base
WO2008146284A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Chemagis Ltd. Crystalline rotigotine base and preparation process therefor

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRITTAIN, H. G.: "Methods for the Characterization of Polymorphs and Solvates", POLYMORPHISM IN PHARMACEUTICAL SOLIDS, 1999, pages 227-278, XP008098996, ISBN: 978-0-8247-0237-9, page 236 *
CHAUDHURI K. RAY: "Crystallisation within transdermal rotigotine patch: is there cause for concern?", EXPERT OPINION ON DRUG DELIVERY, ASHLEY PUBLICATIONS, vol. 5, no. 11, 1 November 2008 (2008-11-01), pages 1169-1171, XP008099002, ISSN: 1742-5247, the whole document *
DATABASE CSD The Cambridge Crystallographiс Data Centre; "The Cambridge Structural Database", XP007906502, Database accession no. 163602 (Deposition Number), abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
ME02275B (me) 2016-02-20
TW200924750A (en) 2009-06-16
PT2215072E (pt) 2015-10-14
KR20100091976A (ko) 2010-08-19
WO2009068520A2 (en) 2009-06-04
HUE027647T2 (en) 2016-10-28
IL204991A0 (en) 2010-11-30
CA2703561C (en) 2016-01-19
EP2215072B1 (en) 2015-09-02
KR101694551B1 (ko) 2017-01-09
HK1143162A1 (en) 2010-12-24
PH12013501503A1 (en) 2014-08-27
RS54235B1 (en) 2015-12-31
MX2010005925A (es) 2010-08-02
SG10201610626PA (en) 2017-01-27
ZA201002192B (en) 2010-11-24
SI2215072T1 (sl) 2015-10-30
JP5391204B2 (ja) 2014-01-15
HRP20150956T1 (hr) 2016-01-15
CA2703561A1 (en) 2009-06-04
WO2009068520A3 (en) 2009-09-24
ES2547231T3 (es) 2015-10-02
TWI418349B (zh) 2013-12-11
US8592477B2 (en) 2013-11-26
CN101970422B (zh) 2014-10-22
CN101970422A (zh) 2011-02-09
PL2215072T3 (pl) 2015-12-31
AU2008328920B2 (en) 2013-09-12
US20100311806A1 (en) 2010-12-09
AR070036A1 (es) 2010-03-10
US8232414B2 (en) 2012-07-31
JP2011504902A (ja) 2011-02-17
NZ584363A (en) 2012-11-30
EA201000384A1 (ru) 2010-10-29
MY165575A (en) 2018-04-05
AU2008328920A1 (en) 2009-06-04
DK2215072T3 (en) 2015-09-14
IL204991A (en) 2016-06-30
EP2215072A2 (en) 2010-08-11
US20090143460A1 (en) 2009-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017836B1 (ru) Новая полиморфная форма ротиготина и способ ее получения
JP6189299B2 (ja) プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
CN101146801A (zh) 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物
JPWO2011115066A1 (ja) ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
JPS604188B2 (ja) ２−〔４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩酸塩の新規な結晶形
US9884856B2 (en) Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof
KR20130136544A (ko) 아고멜라틴의 신규한 결정성 형태 vii, 및 이의 제조 방법 및 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물
JP5997162B2 (ja) アプレピタントｌ−プロリン組成物および共結晶
EA023278B1 (ru) Кристаллический агомелатин (форма-viii), способ его получения, применение и содержащая его фармацевтическая композиция
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
JP2019504046A (ja) チエノピリミジン化合物の結晶形
CN110183398B (zh) 一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用
WO2019105359A1 (zh) Acalabrutinib的晶型及其制备方法和用途
BR112021007552A2 (pt) formas cristalinas de moduladores de canal de potássio
Foppoli et al. Polymorphism of NCX4016, an NO-releasing derivative of acetylsalicylic acid
JP5077232B2 (ja) ベンゾオキサジアゾール誘導体の結晶
BRPI0819776B1 (pt) forma polimórfica (ii) de rotigotina, seu uso, polimorfo cristalino, e composição farmacêutica
BR112020018451B1 (pt) Forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina,composição farmacêutica, método de produção de formas cristalinas de tetracloreto de trietilenotetra-amina e forma cristalina ou composição farmacêutica
CA2642687A1 (en) Crystal form of besipirdine chlorhydrate, process preparation and use thereof
EA042023B1 (ru) Кристаллическая форма морфолинохиназолинового соединения, способ ее получения и ее применение

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM