KR101694551B1

KR101694551B1 - 로티고틴의 다형 형태

Info

Publication number: KR101694551B1
Application number: KR1020107010562A
Authority: KR
Inventors: 한스 미하엘 울프; 뤽 꾸에르; 옌스 리드너
Original assignee: 유씨비 파마 게엠베하
Priority date: 2007-11-28
Filing date: 2008-11-25
Publication date: 2017-01-09
Also published as: WO2009068520A3; WO2009068520A2; ME02275B; SI2215072T1; AU2008328920B2; PH12013501503A1; RS54235B1; ES2547231T3; US8232414B2; JP5391204B2; PL2215072T3; CN101970422A; TW200924750A; CA2703561A1; US20090143460A1; NZ584363A; CN101970422B; KR20100091976A; MY165575A; HUE027647T2

Abstract

본 발명은 Cu-K_α조사 (1.54060 Å) 에 의해 측정된, 하나 이상의 하기 X-선 분말 회절 피크: 12.04, 13.68, 17.72 및 19.01 ± 0.2 (°2θ) 에 의해 특징지어지는 로티고틴의 신규 다형 형태, 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 파킨슨 증후군 및 다른 도파민-관련 질병의 치료용 안정한 약제의 제조를 위해 유용하다.

Description

로티고틴의 다형 형태 {POLYMORPHIC FORM OF ROTIGOTINE}

본 발명은 로티고틴 (Rotigotine) 의 신규 다형 형태 (형태 II) 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 상기 형태는 파킨슨병 및 다른 도파민-관련 질병의 증상을 치료 또는 완화하기 위한 안정한 약제의 제조용으로 유용하다.

로티고틴은 하기 구조를 갖는 화합물 (-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀의 국제 일반명 (INN) 이다.

로티고틴은 구조적으로 도파민과 닮았고 유사한 프로파일을 가지나 더 높은 수용체 친화력을 갖는 비맥각계 (non-ergolinic) D1/D2/D3 도파민 아고니스트이다.

다른 비맥각계 도파민 아고니스트와 대조적으로, 로티고틴은 상당한 D1 활성을 갖는데, 이는 더 큰 생리적 작용에 기여할 수 있다.

맥각계 화합물과 대조적으로, 로티고틴은 5 HT₂B 수용체에 대해 매우 낮은 친화력을 가지며, 이로써 섬유증 유발의 낮은 위험성을 갖는다.

비도파민성 수용체의 작용 (예컨대, 5-HT₁A 아고니즘 및 A_2B 안타고니즘) 은 항-이상운동 효과, 신경보호 효과와 같은 다른 유익한 효과에 기여할 수 있다.

로티고틴은 파킨슨 증후군 (WO 2002/089777 에 기재됨), 파킨슨 플러스 증후군 (WO 2005/092331 에 기재됨), 우울증 (WO 2005/009424 에 기재됨) 및 하지불안증후군 (WO 2003/092677 에 기재됨) 으로 고통받는 환자를 치료하기 위한, 뿐만 아니라 도파민성 신경 소실 (WO 2005/063237 에 기재됨) 의 치료 또는 예방을 위한 활성제로서 개시되어 있다.

로티고틴을 함유하는 공지된 약학 조성물은 경피약물전달계 (TTS) (WO 99/49852 에 기재됨), 디포 형태 (depot form) (WO 02/15903 에 기재됨), 이온 영동기 (WO 2004/050083 에 기재됨) 및 비강 제형 (WO 2005/063236 에 기재됨) 을 포함한다.

상기 인용된 문헌 각각은 그의 전문이 본원에서 참조로써 포함된다.

로티고틴의 결정형 중 하나는 이미 공지되어 있으며, 이후 다형 형태 (I) 로서 명칭된다.

놀랍게도 로티고틴의 추가의 결정형 (다형 형태 (II)) 가 매우 향상된 열역학적 안정성 및 향상된 저장 수명 (shelf-life), 뿐만 아니라 여과 특성, 유동성, 정전 거동과 같은 취급 특성에 대해, 다형 형태 (I) 의 바늘같은 입자보다 유리함을 나타내는 입방 결정형을 나타내는 것을 이제 확인 및 발견하였다.

제 2 결정 로티고틴 다형체의 발견은 특히 놀라운 사실로서, 이는 로티고틴이 80년대 중반 이래 알려져 지난 10년간 잘 조사되었던 시판되는 약제이기 때문이다. 더욱이, 제 2 결정인 로티고틴 다형체의 존재에 대한 지시는, 제형 개발 동안 초기에 수행된 제 1 다형 스크리닝에서는 관찰되지 않았다.

발명의 개요

본 발명은 로티고틴 ((-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀) 의 신규 다형 형태 (형태 II) 를 제공한다.

본 발명에 따른 로티고틴의 신규 다형 형태는 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다:

Cu-K_α조사 (1.54060 Å) 에 의해 측정된, 하기 °2θ 각 (± 0.2) : 12.04, 13.68, 17.72 및/또는 19.01 에서의 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼;

하기 파수 (± 3 cm^-1): 226.2, 297.0, 363.9, 737.3, 847.3, 1018.7 및/또는 1354.3 에서의 하나 이상의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼;

10℃/분의 가열 속도로 측정된, 97℃ ± 2℃ 에서의 T_개시 를 갖는 DSC 피크; 및/또는

97℃ ± 2℃ 의 용융점.

한 구현예에서, 로티고틴의 신규 다형 형태는 Cu-K_α조사 (1.54060 Å) 에 의해 측정된, 2, 3 또는 4개의 하기 X-선 분말 회절 피크 (°2θ) (± 0.2): 12.04, 13.68, 17.72, 19.01 에 의해 특징지어진다.

한 구현예에서, 본명에 따른 로티고틴의 신규 다형 형태는 297.0, 847.3 및 1018.7 ± 3 cm^-1 의 파수에서의 그의 라만 스펙트럼에 의해 특징지어진다.

본원에서 주어진 온도는 예컨대 DSC 실험의 측정 부정확성 때문에 ± 2℃ 의 편차를 갖는다. 본원에서 주어진 °2θ 각은 X-선 분말 회절 스펙트럼의 측정 부정확성 때문에 ± 0.2 의 편차를 갖는다. 마지막으로, 본원에서 주어진 파수는 라만 스펙트럼의 측정 부정확성 때문에 ± 3 cm^-1 의 편차를 갖는다.

본 발명은 또한 5% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상의 상기 정의된 로티고틴의 신규 다형 형태를 포함하는 로티고틴 약물 (drug substance) 을 제공한다.

바람직한 구현예에서, 로티고틴 약물은 50% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상의 상기 정의된 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 를 포함한다. 로티고틴 약물 중에 실질적으로 전부 또는 전부 (100%) 의 로티고틴이 신규 다형 형태 (II) 로 존재하는 것이 가장 바람직하다. "실질적으로 전부" 는 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 보다 더 바람직하게는 95% 이 로티고틴이 형태 (II) 로서 존재하는 그러한 형태 (II) 를 포함하는 로티고틴 약물을 언급하는 것을 의미한다.

본 출원서의 문맥에서, 모든 백분율은 달리 지시가 없는 한 중량에 의해 제공된다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 를 제조하는 방법에 관한 것으로, 다형 형태 (I) 의 고체 로티고틴을 40℃ 에서 10일 이상 템퍼링하는 것을 포함한다.

상기 템퍼링 방법에서, 다형 형태 (I) 의 로티고틴은 건조 단계 또는 슬러리 상태일 수 있다. 슬러리 상태인 경우, 슬러리는 바람직하게는 시클로헥산 또는 에탄올 중에서 제조된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는, 슬러리 상태의 다형 형태 (I) 의 로티고틴을 템퍼링법 또는 에탄올성 침전으로부터 수득된 다형 형태 (II) 의 로티고틴의 결정과 함께 스파이킹함으로써 정량적으로 제조된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는, 40℃ 에서의 건조 상태의 다형 형태 (I) 의 로티고틴을 다형 형태 (II) 의 로티고틴의 결정과 함께 스파이킹함으로써 정량적으로 제조된다. 사용된 형태 (II) 씨결정은 에탄올성 슬러리 실험, 에탄올성 침전으로부터 또는 다르게는 템퍼링법으로부터 수득가능하다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는, D2 수용체 아고니스트를 이용한 치료에 민감한 질병을 앓는 환자 치료용으로 사용된다.

본 발명의 다양한 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는, 파킨슨 증후군, 파킨슨 플러스 증후군, 우울증, 섬유근통 또는 하지불안증후군을 겪는 환자 치료용으로 사용된다.

도 1 : 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 의 실험적 분말 X-선 회절 기록도
도 2 : 신규 다형 형태 (II) 결정 중의 로티고틴 분자의 H-결합된 중합성 (지그재그) 사슬
도 3 : 다형 형태 (I) 결정 중의 로티고틴 분자의 H-결합된 중합성 (지그재그) 사슬
도 4 : 로티고틴의 다형 형태 (I) 의 실험적 분말 X-선 회절 기록도
도 5 : 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 의 라만 스펙트럼
도 6 : 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 및 다형 형태 (I) 의 라만 스펙트럼의 오버레이
도 7 : 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 의 DSC 온도 기록도
도 8 : 로티고틴의 다형 형태 (I) 의 DSC 온도 기록도
발명의 상세한 설명
본 발명은 형태 II 로서 나타내는, ((-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀) 의 신규 결정 형태에 관한 것이다. 형태 II 는 ((-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀) 의 결정 결자의 구조가 형태 I 과 상이하며, 상기 두 형태는 구별되는 X-선 분말 회절 (XRD) 패턴, 라만 스펙트럼 및 시차주사열량계 (DSC) 온도기록을 제공한다.
로티고틴의 형태 I 은 약 20.23 ± 0.2 (°2θ) 에서의 피크를 포함하는 XRD 패턴에 의해 특징지어진다.
형태 II 의 특징 및 형태 I 의 특징과의 차이점이 당업자에게 알려진 기술을 이용하여 달성된다. 상세하게는, 형태 II 가 존재한다는 증거는 융점, 적외선 (IR) 분광법, 고체상태 핵자기 공명법 (SSNMR) 또는 라만 분광법과 같은 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 시차주사열량계 (DSC) 및 X-선 회절 (XRD) 을 포함하는 기술이 또한 다형체의 구별, 상세하게는 형태 I 로부터 형태 II 의 구별에 유용하다. 상기한 기술의 하나 이상이 로티고틴의 다형 형태를 확인하는데 사용될 수 있다.
형태 I 및 형태 II 는, 도　1 및 도 4 에 제공된 바와 같이, 이들의 X-선 분말 회절 패턴에서 구별되는 특징적 피크를 갖는다. 이들 중 적어도 하나 이상, 바람직하게는 이러한 피크의 대부분이, 주어진 형태에 대한 X-선 분말 회절 패턴에 존재할 것이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 형태 II 의 XRD 패턴은 13.68 ± 0.2 (°2θ) 에서 특정 피크가 존재하고, 다른 구현예에서 형태 II 의 XRD 패턴은 17.72 ± 0.2 (°2θ) 에서 특정 피크가 존재하고, 또 다른 구현예에서 형태 II 의 XRD 패턴은 19.01 ± 0.2 (°2θ) 에서 특정 피크가 존재한다. 바람직하게는, 형태 II 의 XRD 패턴은 13.68 및 17.72 ± 0.2 (°2θ) 에서 특정 피크가 존재한다. 보다 바람직하게는, 형태 II 의 XRD 패턴은 13.68, 17.72 및 19.01 ± 0.2 (°2θ) 에서 특정 피크를 포함할 수 있다.
로티고틴 ((-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀) 의 신규 다형 형태 (II) 는 Cu-K_α 조사 (1.54060 Å) 에 의해 측정된, 12.04, 12.32, 12.97, 13.68, 17.13, 17.72, 19.01, 20.40, 20.52, 21.84, 21.96, 22.01, 22.91 및 22.96 ± 0.2 (°2θ) 중 하나 이상에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절기록에 의해 특징지어진다. 특히, 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는 Cu-K_α 조사 (1.54060 Å) 에 의해 측정된 하기 X-선 분말 회절 피크 중 하나 이상에 의해 특징지어진다 (도 1) : 12.04, 13.68, 17.72 및 19.01 ± 0.2 (°2θ).
신규 다형 형태 (II) 및 다형 형태 (I) 사이의 결정 격자 비교 (도 2 및 도 3) 에 의해, 주요 분자내 수소결합은 상기 두 경우에서 유사함을 알 수 있다:

그러나, 극한 구조상의 차이가 인접한 CH₂-CH₂ 사슬에 대한 티오텐 고리의 비틀림각 (torsion angle) 에서 관찰되었다. 상기 두 배좌상 (conformational) 다형체 간의 약 100°차이 (비틀림각) 는 조밀한 패킹 및 결정 대칭에서의 변화를 초래한다.
결정 격자 비교의 결과를 하기 표에 요약한다:

이러한 결과는 EtOH 중의 두 다형체의 상이한 용해도에 의해 뒷받침된다. 로티고틴의 다형 형태 (I) 의 실온에서의 EtOH 중 용해도는 약 500mg/mL (1:2 [w/w]) 이고, 반면 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 의 EtOH 중 용해도는 약 60~100mg/mL (0.6~1:10 [w/w]), 즉 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 의 EtOH 중 용해도는 로티고틴의 다형 형태 (I) 의 EtOH 중 용해도 보다 5배 이상 낮다.
로티고틴의 두 다형 형태 간의 결정학상의 차이는 도 1 및 도 4 에 나타낸 바와 같이 이들의 X-선 회절기록을 비교할 때 더욱 명백해진다.
로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는 또한 그의 라만 스펙트럼 (도 5) 에 의해 특징지어질 수 있다.
더욱이, 시차주사열량계 (DSC) 데이터는 로티고틴의 두 다형 형태 간의 차이를 드러낸다 (도 7 및 도 8). 기본적으로, 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는 더 높은 융점 및 더 높은 융해 엔탈피 둘 모두를 나타내고, Burger-Ramberger 규정에 적용함으로써, 고려된 임의의 온도에서 형태 (II) 가 열역학적으로 형태 (I) 보다 더욱 안정하다는 것을 나타낼 수 있다. 따라서, 로티고틴의 두 다형체는 모노트로픽 관련성인 듯하다.
로티고틴의 다형 형태 II 는 시차주사열량계 (DSC) 에 의해 형태 I 으로부터 더욱 특성화 및 구별될 수 있다. DSC 온도기록은 도 7 에 제공되며, 당업계에 잘 알려진 DSC 기술을 이용하여 수득된다. 당업자라면 형태 II 의 온도기록을 수득하는데 필요한 조건을 용이하게 결정할 수 있다. 시차주사열량계의 다양성은 당업자에게 유용하며, 약 25℃ 내지 약 250℃, 특히 약 30℃ 내지 약 140℃의 온도, 1℃/분, 10℃/분, 20℃/분을 포함하는 다양한 속도에서의 온도 증가, 그 중에서도 다른 기구 및 조건을 이용하는 Mettler Toledo (DSC822e) 로부터의 시차-주사-열량계를 포함한다. 당업자라면 DSC 열기록에서의 피크 위치가 예컨대, 가열속도 및 입자크기와 같은 동역학 인자에 따라 다양할 수 있음을 인지할 것이다.
형태 II 의 DSC 열기록은 형태 I 의 DSC 열기록과 상이하고, 약 97℃±2℃ 의 T_개시 를 갖는 피크를 포함한다. 형태 I 의 DSC 열기록은 형태 II 의 DSC 열기록과 상이하고, 약 77℃±2℃ 의 T_개시 를 갖는 피크를 포함한다.
로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 방법에서, "로티고틴" 은 자유 염기, 즉 (-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀을 의미한다.
로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는 하기 방법에 의해 예시적으로 제조될 수 있다.
(i) 하기를 포함하는, 템퍼링에 의해 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 를 제조하는 방법:
- 알루텐 백 (aluthene bag) 중에 다형 형태 (I) 의 로티고틴을 위치시킴
- 38~40℃ 에서 10 일 동안 상기 백을 밀봉 및 저장함
(ii) 하기를 포함하는, 에탄올성 슬러리로부터 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 를 제조하는 방법:
- 에탄올 중에서 다형 형태 (I) 의 로티고틴을 슬러리화 함
- 50 내지 150 rpm 에서 2시간 동안 교반함
- 임의로, 다형 형태 (I) 의 로티고틴의 알콜성 슬러리를 다형 형태 (II) 의 로티고틴과 함께 스파이킹함
- 실온에서 50 내지 150 rpm 으로 또다른 24 시간 동안 교반함
- 슬러리를 여과함
- 다형 형태 (II) 의 로티고틴을 일정한 중량으로 건조함.
로티고틴의 결정 형태는 단일 다형체 (즉 예컨대 형태 II 를 95% 초과로 포함) 로서 실질적으로 제조될 수 있거나, 또는 형태 I 또는 다른 다형체와 의 조합으로 결정화될 수 있다. 일부 구현예에서, 로티고틴의 결정 형태는 50% 이상의 형태 II 를 포함한다. 일부 구현예에서, 로티고틴의 결정 형태는 70% 이상의 형태 II 를 포함한다. 일부 구현예에서, 로티고틴의 결정 형태는 80% 이상의 형태 II 를 포함한다. 다른 구현예에서, 로티고틴의 결정 형태는 90% 이상의 형태 II 를 포함한다.
로티고틴 다형 형태 (II) 는 치료학적 활성 물질로서 사용될 수 있다.
신규 다형 형태 (II) 의 로티고틴이 D1/D2/D3 도파민 아고니스트, 특히 D2 수용체 아고니스트를 이용한 치료에 민감한 질병을 겪는 환자의 치료용으로 사용될 경우, 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 통상적으로, 예컨대 경피치료시스템 (transdermal therapeutic system, TTS) 의 형태로, 주사에 의해, 침전 현탁액의 형태와 같이, 이온도입 장치에 의하거나, 또는 비강내 제형 형태로, 비경구적으로 투여된다.
신규 다형 형태 (II) 의 로티고틴을 이용해 통상적으로 치료되는 질병은 파킨슨 증후군, 파킨슨 플러스 증후군, 우울증, 섬유근통 또는 하지불안증후군이다. 각 투여량은 증상, 나이, 성별, 체중 및 환자의 민감도, 투여 방법, 투여 시간 및 간격, 및 약학 제제에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 투여량에 대한 특별한 제한은 없다.
경피치료시스템, 주사제 또는 정제 등과 같은 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 를 포함하는 약학 제제는 당업계에 통상 알려진 방법에 따라 제조된다.
본 발명 및 이를 수행하기 위한 최선의 수단은 하기 비한정적 실시예에서 더욱 상세하게 설명될 것이다.

실시예

[제조]

제조예 1

로티고틴 배치 16208652 의 다형 형태 (I) 의 샘플을 작은 Aluthene® 백에 두었다 (2006 fabrication Bischoff+Klein). 상기 샘플을 밀봉하고, 38~40℃ 에서 10일간 저장하였다. 상기 인큐베이션 시간 후, 1 g 의 샘플을 2 g 의 EtOH 에 용해시키자 형태 II 의 강한 침전이 발생하였다.

제조예 2

로티고틴 의 다형 형태 (I) (배치 SPM 5904) 5.277kg 을 20L 플라스틱 병에 채우고, 에탄올성 슬러리 중 5.3L 의 EtOH 로 전환하였다. 상기 슬러리를 질소 플러시된 반응기로 이동시키고, 플라스틱 병을 추가의 8.1L 의 EtOH 로 헹구었다. 헹군 액체를 상기 반응기로 옮기고, 생성된 현탁액을 실온, 75rpm 에서 24 시간 교반하였다. 이어서, 유리흡입 필터를 통해 결정성 슬러리를 배출하였다. 상기 반응기를 2.6L 의 EtOH 로 헹군 후, 헹군 액체를 사용하여 수득된 여과물을 세정하였다. 마지막으로, 상기 여과물을 4개의 테어드 금속 시트로 옮기고, 일정한 중량이 되도록 40℃ 에서 43 시간 동안 건조시켰다.

달성된 제제의 두 샘플에서, 다형 형태 (II) 의 로티고틴이 DSC 및 XRD 로부터의 분석 데이터에 의해 확인되었다.

추가로, 다형 형태 (I) 의 에탄올성 슬러리가 다형 형태 (II) 의 로티고틴의 시드(seed) 로 스파이킹되는 경우에, 로티고틴의 다형 형태 (I) 는 제조예 2 에 따른 방법으로 다형 형태 (II) 의 로티고틴으로 정량적으로 변환될 수 있다.

[로티고틴의 다형 형태 (I) 과 비교한 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 의 특성화]

단일 결정 X-선 회절

회절을 위한 적절한 단일 결정은 참조 배치 7769396 의 로티고틴 다형 형태 (II) 의 메탄올 용액의 빠른 증발에 의해 수득되어왔다. 단일 결정 X-선 회절 데이터 (OXFORD Gemini R Ultra, Mo-K_α 조사 (0.71073 Å)) 는 하기와 같다: C₁₉H₂₅NOS, M= 315.46, 사방정계 P 2₁2₁2₁, a = 8.4310(10)Å, b = 13.620(2)Å, c = 14.868(2)Å, α=β=γ 90°, V[Å³]= 1707.3, Z= 4, D_c [g/cm³]= 1.227, λ = 1.54178 Å. 최종 불일치 인자 R 은 4% 임.

로티고틴의 다형 형태 (II) 의 결정 팩킹의 점착력은 주로 염기성 질소 원소 (N1) 및 페놀 산소 (O1) 를 통한 수소 결합의 중합성 지그재그 사슬로 이루어져 만들어진다.

이러한 구조적 결정으로부터, 다형 형태 (II) 가 로티고틴의 진정한 다형체임이 확인되었고, 고차구조 다형현상 (conformational polymorphism) 이 발생함이 확인되었다.

로티고틴의 다형 형태 (II) 의 구조적 결정으로 하기 피크에 의해 특징지어지는 이론상 분말 X-선 패턴 (Mercury 1.5) 을 시뮬레이션할 수 있다: 8.82, 12.06, 12.34, 13, 13.7, 14.32, 17.18, 17.76, 19.04, 20.44, 22.06, 23.02, 24.26 및 27.76 (°2θ).

실험적 X-선 분말 회절

X-선 분석은 Cu-K_α 조사 (1.54060 Å) 에 의한 STOE STADI-P 분말 회절 시스템으로 수행되었으며, 이는 로티고틴의 다형 형태 (II)의 실험적 패턴이 그의 시뮬레이션된 분말 패턴과 완전히 일치함을 나타내었다.

본 발명의 구현에에 따르면, 형태 I 및 형태 II 의 XRD 패턴은 각 형태에 대한 피크를 포함한다. 형태 II 의 XRD 패턴은 형태 I 의 XRD 패턴 중에 존재하지 않는 피크를 포함하고, 약 17.72 ± 0.2 (°2θ) 에서의 피크를 포함한다. 또다른 구현에에서, 형태 II 의 XRD 패턴은 형태 I 의 XRD 패턴과 상이하며, 약 13.68 ± 0.2 (°2θ) 에서의 피크를 포함한다. 또다른 구현에에서, 형태 II 의 XRD 패턴은 형태 I 의 XRD 패턴과 상이하며, 약 19.01 ± 0.2 (°2θ) 에서의 피크를 포함한다. 또다른 구현에에서, 형태 II 의 XRD 패턴은 형태 I 의 XRD 패턴과 상이하며, 약 17.72 ± 0.2 (°2θ) 및 19.01 ± 0.2 (°2θ) 에서의 피크를 포함한다. 중요하게는, 형태 II 의 XRD 패턴은 약 20.23 ± 0.2 (°2θ) 에서의 피크가 결여되어 있다.

상기 결과는 두 로티고틴 다형체 간의 차이를 더욱 명백하게 논증한다 (도 1 및 도 4). 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 의 실험적 X-선 회절 패턴은 12.04, 12.32, 12.97, 13.68, 17.72, 19.01, 20.40, 20.52, 21.84, 21.96, 22.01, 22.91 및 22.96 의 회절각 (°2θ) 에서의 피크에 의해 특징지어지며, 반면, 다형 형태 (I) 의 실험적 패턴은 10.83, 12.68, 14.66, 15.32, 16.66, 16.68, 20.23, 22.67, 25.17, 25.47, 26.27, 27.75 및 29.55 의 회절각 (°2θ) 에서의 피크에 의해 특징지어진다. 이들 피크의 각각은 단독 또는 다른 것과의 조합으로, 형태 (I) 또는 형태 (II) 의 로티고틴을 각각 특징짓는 기초로서 취해질 수 있다.

라만 분광학

로티고틴의 샘플을 커버글래스 상에 위치시킨 다음, 단지 하나의 결정에 기초하여, 샘플을 10x 및 50x-WD 의 촛점에 맞추었다: Raman HJY ARAMIS, 레이저 784.9 nm, 4x 20 초, 대물 10X + 50X-WD, 홀 500 ㎛, 슬릿 100 ㎛. 대물 50x-WD 으로 4x 20 초로 수행하여 이를 포착하였다.

이 결과를 도 5 및 도 6 에 나타내었다. 도 5 는 로티고틴의 다형 형태 (II) 의 스펙트럼을 나타나며, 한편 도 6 은 배치 7769396 (참조, 다형 형태 (II)) 및 WE 11664 PS-7 (주로, 다형 형태 (I)) 의 겹침을 나타낸다. 이러한 오버레이는 두 배치의 구별되는 몇몇 피크를 강조하고 있다. 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는 226.2, 297.0, 363.9, 710.0, 737.3, 743.3, 750.8, 847.3, 878.3, 1018.7, 1075.6, 1086.2, 1214.3, 1255.1, 1278.2, 1330.7, 1354.3 및 1448.7 ± 3 cm^-1 로부터 선택된 파수 (cm^-1) 에서, 하나 이상의 피크, 바람직하게는 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상의 피크를 포함하고, 반면 다형 형태 (I) 는 238.4, 277.3, 307.6, 445.9, 682.6, 747.2, 882.2, 1027.2, 1039.4, 1081.6 및 1324.3 ± 3 cm^-1에서 특정 피크를 나타낸다. 로티고틴 ((-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀) 의 신규 다형 형태 (II) 는 710.0, 737.3, 743.3, 847.3, 1018.7, 1214.3, 1278.2, 1354.3 ± 3 cm^-1에서 선택되는 파수 (cm^-1) 에서, 하나 이상의 피크, 바람직하게는 2개 이상, 3개 이상 또는 4개 이상의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼에 의해 특징지어진다. 특히, 로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 는 하기 피크 중 하나 이상에 의해 특징지어진다 : 226.2, 297.0, 363.9, 737.3, 847.3, 1018.7 및 1354.3 ± 3 cm^-1.

시차주사열량계 (DSC)

다형 형태 (I) (배치 1608726) 및 다형 형태 (II) (배치 7769396) 의 로티고틴의 열적 거동 조사가 Mettler Toledo DSC 시스템 및 TA 기기 (Q-1000) 상에서 수행되었다. 상기 분석은 30℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 구멍난 알루미늄 도가니 중에서 10℃/분의 가열 속도로 수행되었다.

상기 결과는 도 7 및 도 8 에 요약되어 있다. 신규 다형 형태 (II)의 DSC 열기록은 97 ± 2℃ 에서의 T_개시 및 98℃ ± 2℃ 에서의 T_피크 를 갖는 흡열 피크를 나타낸 반면, 다형 형태 (I) 의 흡열 피크의 개시는 동일 조건 하에서 77 ± 2℃ 이다. 두 다형체에서, 단 하나의 단일 피크가 이들의 열기록에서 관찰될 수 있는데, 이는 DSC 감도에 대해, 상기 다형체는 각각 다른 다형체의 불순물이 없음을 가리킨다.

요약하면, 로티고틴의 두개의 다형 형태는 이들 각각의 융점 및 이들 각각의 융해 엔탈피에 의해 구별될 수 있다. 상기 둘 모두 신규 다형 형태 (II) 에서 더 높고, Burger-Ramberger 규정의 적용에 의해, 다형 형태 (II) 가 다형 형태 (I) 보다 모든 고려된 온도에서 열적으로 더욱 안정할 수 있다. 따라서, 로티고틴의 두개의 다형체는 거의 아마도 모노트로피칼하게 관련되어 있다.

로티고틴의 신규 다형 형태 (II) 의 융점은 또한 모세관법 (확대경을 갖는 유/수조 중에서) 또는 Kofler Hotbench 에 의해 측정가능하다.

Claims

하기 중 하나 이상을 갖는 다형 형태 (II) 의 로티고틴((-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀):
하기 °2θ 각 (± 0.2) : 12.04, 13.68, 17.72, 19.01 에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼;
하기 파수 (± 3 cm^-1): 226.2, 297.0, 363.9, 737.3, 847.3, 1018.7, 1354.3 cm^-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼;
10℃/분의 가열 속도로 측정된, 97℃ ± 2℃ 에서의 T_개시 를 갖는 시차주사열량계 (DSC) 피크;
97℃ ± 2℃ 의 용융점.
하기의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 다형 형태 (II) 의 로티고틴:
하기 °2θ 각 (± 0.2) : 12.04, 12.32, 12.97, 13.68, 17.13, 17.72, 19.01, 20.40, 20.52, 21.84, 21.96, 22.01, 22.91 및 22.96 에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼.
제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 다형 형태 (II) 의 로티고틴을, 결정 형태의 로티고틴의 전체 중량에 대하여 5% 이상 포함하는 결정 형태의 로티고틴.
제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 다형 형태 (II) 의 로티고틴을, 결정 형태의 로티고틴의 전체 중량에 대하여 50% 이상 포함하는 결정 형태의 로티고틴.
제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 다형 형태 (II) 의 로티고틴을, 결정 형태의 로티고틴의 전체 중량에 대하여 95% 이상 포함하는 결정 형태의 로티고틴.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 다형 형태 (II) 의 로티고틴.
제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 다형 형태 (II) 의 로티고틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가물을 포함하여 제조된 약학 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 약학 조성물의 투여 형태가 경피치료시스템인 약학 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 다형 형태 (II) 의 로티고틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가물을 포함하여 약학 조성물을 제조하는 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 약학 조성물의 투여 형태가 경피치료시스템인 방법.
D2 수용체 아고니스트를 이용한 치료에 민감한 질병을 앓는 환자 치료용 방법에서 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 다형 형태 (II) 의 로티고틴으로서, 상기 질병이 파킨슨 증후군, 파킨슨 플러스 증후군, 우울증, 섬유근통 및 하지불안증후군으로부터 선택되는 질병인 다형 형태 (II) 의 로티고틴.
제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 다형 형태 (II) 의 로티고틴을 포함하는, D2 수용체 아고니스트를 이용한 치료에 민감한 질병을 앓는 환자 치료용 약제로서,
상기 질병이 파킨슨 증후군, 파킨슨 플러스 증후군, 우울증, 섬유근통 및 하지불안증후군으로부터 선택되는 질병인 약제.
제 3 항에 정의된 결정 형태의 로티고틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가물을 포함하여 제조된 약학 조성물.
제 13 항에 있어서, 상기 약학 조성물의 투여 형태가 경피치료시스템인 약학 조성물.
제 3 항에 정의된 결정 형태의 로티고틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가물을 포함하여 약학 조성물을 제조하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 약학 조성물의 투여 형태가 경피치료시스템인 방법.
D2 수용체 아고니스트를 이용한 치료에 민감한 질병을 앓는 환자 치료용 방법에서 사용하기 위한 제 3 항에 정의된 결정 형태의 로티고틴으로서, 상기 질병이 파킨슨 증후군, 파킨슨 플러스 증후군, 우울증, 섬유근통 및 하지불안증후군으로부터 선택되는 질병인 결정 형태의 로티고틴.
제 3 항에 정의된 결정 형태의 로티고틴을 포함하는, D2 수용체 아고니스트를 이용한 치료에 민감한 질병을 앓는 환자 치료용 약제로서,
상기 질병이 파킨슨 증후군, 파킨슨 플러스 증후군, 우울증, 섬유근통 및 하지불안증후군으로부터 선택되는 질병인 약제.