EA016448B1

EA016448B1 - Способ синтеза фенофибрата

Info

Publication number: EA016448B1
Application number: EA201070078A
Authority: EA
Inventors: Беатрис Лука
Original assignee: Синкем
Priority date: 2007-07-02
Filing date: 2008-07-02
Publication date: 2012-05-30
Also published as: JP2010531852A; FR2918366A1; WO2009004029A1; EP2170801B1; KR20100036231A; EP2170801A1; FR2918366B1; US20120065421A1; US8445715B2; CA2690869A1; JP5442603B2; EA201070078A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза фенофибрата. Этот способ, по существу, характеризуется тем, что он состоит во взаимодействии в системе растворителей, состоящей из смеси диметилсульфоксида и С-С-алкилацетата, соли металла фенофибриновой кислоты с изопропилгалогенидом. Данный способ можно применять в промышленном масштабе, и он дает возможность получения фенофибрата качества, соответствующего требованиям фармакопеи без необходимости в очистке путем перекристаллизации.

Description

Область техники

Изобретение относится к новому способу синтеза фенофибрата.

Предшествующий уровень техники

Фенофибрат (метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты)

о представляет собой активное вещество, известное для лечения гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии.

Данное соединение представляет собой изопропиловый эфир фенофибриновой кислоты, и были предложены различные способы для его промышленного получения.

Так, фенофибрат предпочтительно получают с хорошим выходом путем взаимодействия 4-хлор-4'гидроксибензофенона с изопропилбром-2-метилпропаноатом в отсутствие растворителя и в присутствии щелочного агента, такого как, в частности, карбонат калия (ЕР 0245156 В1).

В документе АО 02/062743 раскрыт способ получения фибратов, подобный предшествующему способу, но при котором фенол подвергают взаимодействию с алкил-2-бром-2-метилпропаноатом в присутствии бикарбоната калия и в растворителе, выбранном из С₁-С₄ кетонов и спиртов. Единственный пример, описанный в этом документе, относится к фенофибрату, и используемый растворитель представляет собой изопропанол. Однако время реакции является намного большим, чем в случае способа без растворителя.

В документе ЕР 0002151 раскрыт другой способ, согласно которому метиловый эфир 2-метил-2феноксипропановой кислоты подвергают взаимодействию с 4-хлорбензоилхлоридом или с ангидридом 4-хлорхлорбензойной кислоты в галогенированном растворителе в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторид бора (реакция Фриделя-Крафтса). Однако этот способ не дает удовлетворительных результатов при использовании изопропилового эфира, который дал бы возможность получить фенофибрат непосредственно, и поэтому получение фенофибрата требует переэтерификации в присутствии изопропоксида натрия.

Также известны способы, описанные в патентных заявках РЯ 2035821, РР. 2157853 (дополнительное свидетельство к Французскому патенту РР 2035821), РЯ 2300552 и РЯ 2342723). Среди последних способов один способ промышленного синтеза состоит в следующем:

(a) получение 4-хлор-4'-гидроксибензофенона путем реакции Фриделя-Крафтса между 4-хлорбензоилхлоридом и анизолом с последующим деметилированием полученного соединения;

(b) получение 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты путем взаимодействия смеси ацетон/хлороформ в щелочной среде (реакция Барджеллини) с 4-хлор-4'-гидроксибензофеноном;

(c) получение фенофибрата путем этерификации кислоты изопропиловым спиртом в кислой среде, например в присутствии серной кислоты.

Последний способ проявляет преимущество в использовании недорогостоящих реагентов и, следовательно, в получении фенофибрата при выгодной стоимости материала. Однако промышленное применение стадии этерификации требует больших количеств серной кислоты с целью получения хорошей кинетики реакции, что приводит в результате к трудностям, связанным с частой обработкой.

Кроме того, из литературы известны способы синтеза для получения эфира, начиная с карбоновой кислоты, в которые вовлечено взаимодействие алкилгалогенида с солью металла указанной карбоновой кислоты. Например, в публикации Мо1еси1е§, 2004, 9, 256-263 предложено взаимодействие Е- или 2-2,3-диметилпропеновой кислоты с изопропилбромидом с целью получения соответствующего изопропилового эфира. Однако выходы являются низкими, в районе 36-38%, что несовместимо с промышленным получением.

В патенте И8 3649655 описано получение циклогексилацетата путем взаимодействия циклогексилбромида с уксусной кислотой в присутствии неорганического катализатора, такого как хлорид железа. В данном случае снова выходы реакции не превышают 66%.

Более недавно в публикации Те!гайейгоп Ьейегк, 46 (2005), 3641-3644 были описаны хорошие выходы (в районе 85-94%) для получения изопропиловых эфиров, начиная с 2-бромпропана и по-разному замещенных бензойных кислот. Однако эту реакцию проводят в ионном жидком растворителе [тригексил(тетрадецил)фосфония бис-(трифторметилсульфонил)амид], использование которого в промышленном масштабе в настоящее время не представляется возможным.

- 1 016448

Сущность изобретения

Теперь сделано открытие, которое составляет основу изобретения, что возможно проведение этерификации фенофибриновой кислоты изопропилгалогенидом с целью получения фенофибрата в экономических условиях, полностью совместимых с получением в промышленном масштабе, т.е. с получением нескольких сотен тонн в год, за счет выбора специального растворителя для реакции.

В частности, совершенно неожиданно было обнаружено, что использование растворителя, состоящего из смеси в любых соотношениях диметилсульфоксида (ДМСО) и С₂-С₄-алкилацетата, обеспечивает прямой доступ к фенофибрату в соответствии со стандартами качества Фармакопеи без необходимости в дополнительной очистке путем перекристаллизации.

Способ получения фенофибрата согласно изобретению, таким образом, характеризуется тем, что он состоит во взаимодействии, в растворителе, состоящем из смеси диметилсульфоксида и С₂-С₄-алкилацетата, соли металла фенофибриновой кислоты с изопропилгалогенидом.

Иными словами, настоящее изобретение относится к новому способу получения фенофибрата, начиная с фенофибриновой кислоты, при котором реакцию этерификации осуществляют, используя алкилгалогенид, и проводят ее в специально выбранном растворителе в соответствии с приведенной ниже схе-

Общая форма осуществления изобретения состоит во взаимодействии фенофибриновой кислоты с неорганическим основанием в системе растворителей, состоящей из смеси диметилсульфоксида и С₂-С₄-алкилацетата, чтобы получить соль металла фенофибриновой кислоты, такой как, например, калийная или натриевая соль, а затем эту соль подвергают взаимодействию с изопропилгалогенидом при температуре, близкой к температуре образования флегмы реакционной смеси при атмосферном давлении, с целью получения фенофибрата в растворе в этой смеси.

Новизна настоящего изобретения состоит в выборе системы растворителей, используемой для проведения реакции, представленной на вышеописанной реакционной схеме.

Обнаружено, что комбинация диметилсульфоксида и Сг-Сд-алкилацетата дает возможность осуществления вышеупомянутой реакции в наилучших условиях и непосредственного получения продукта в соответствии со стандартами качества Фармакопеи, не содержащего примесей на уровне выше чем 0,05%.

В данном контексте показано:

с одной стороны, что диметилсульфоксид (ДМСО) дает возможность как хорошего химического выхода, так и хорошего качества полученного фенофибрата и с другой стороны, что совместное использование ДМСО и С_г-С_д-алкилацетата, предпочтительно изопропилацетата, дает возможность осуществления реакции в наилучших условиях и непосредственного получения продукта в соответствии со стандартами качества Фармакопеи.

Количества диметилсульфоксида и С_г-С_д-алкилацетата, используемые в контексте настоящего изобретения, могут варьироваться в широких пределах.

Отличные результаты получены путем осуществления реакции в таком количестве диметилсульфоксида, что отношение ДМСО/фенофибриновая кислота (выраженное по массе) составляет между 0,1 и 2,0 и предпочтительно составляет между 0,2 и 1,0.

В соответствии с предпочтительной формой осуществления изобретения следует использовать смесь ДМСО и алкилацетата таким образом, чтобы отношение суммарной массы растворителя к массе фенофибриновой кислоты составляло между 0,2 и 3,0 и более предпочтительно составляло между 0,4 и 2,0.

Изопропилгалогенид предпочтительно представляет собой изопропилбромид (также известный как 2-бромпропан).

Соль металла фенофибриновой кислоты, как правило, получают путем взаимодействия (предпочтительно проводимого в реакционной среде) между фенофибриновой кислотой и основанием, предпочтительно неорганическим основанием.

Среди неорганических оснований, которые можно использовать для получения соли металла фенофибриновой кислоты, можно упомянуть гидроксид калия, карбонат калия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, а также гидроксид лития, карбонат лития, гидроксид кальция или карбонат кальция.

Отличные результаты получены с использованием карбоната калия, который, таким образом, составляет особенно предпочтительное неорганическое основание.

- 2 016448

В соответствии с предпочтительной формой осуществления изобретения образуют соль фенофибриновой кислоты с карбонатом калия, и полученную калийную соль подвергают взаимодействию с изопропилбромидом в той же реакционной среде.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

В соответствии с общей методикой способа согласно изобретению сначала готовят смесь, состоящую из фенофибриновой кислоты и системы растворителей, после чего добавляют стехиометрическое количество компонента неорганического основания, способного к образованию соли с фенофибриновой кислотой. В частности, используют карбонат калия с целью получения калийной соли фенофибриновой кислоты. Затем к реакционной смеси добавляют количество изопропилгалогенида (предпочтительно 2-бромпропана), несколько более, чем стехиометрическое, и полученную в результате смесь доводят до мягкого образования флегмы в течение от 2 до 8 ч. Нерастворимые неорганические соли удаляют фильтрованием и растворитель реакции также удаляют и заменяют кристаллизационным растворителем фенофибрата. После охлаждения кристаллизованный фенофибрат выделяют фильтрованием на фильтрующем устройстве и высушивают.

Приведенный ниже пример, в котором описана методика, проводимая в лабораторном масштабе, дает возможность лучшего понимания изобретения. Этот пример не следует, однако, рассматривать как ограничивающий, и реагент, образующий соль, изопропилгалогенид и растворители могут быть изменены без отклонения от объема изобретения.

Пример. 2-[4-(4-Хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты 1-метилэтиловый эфир.

кг (3,14 моль) фенофибриновой кислоты (II), 500 мл диметилсульфоксида и 1 л изопропилацетата загружали в 5-литровый реактор с рубашкой в атмосфере азота. Затем добавляли 433,5 г (3,14 моль) карбоната калия при перемешивании при температуре окружающей среды и реакционную смесь доводили до 85-90°С в течение 45 мин. Затем температуру реакционной смеси снижали примерно до 80°С и добавляли 354 мл (3,77 моль) 2-бромпропана, а затем 100 мл изопропилацетата за период 50 мин. Смесь оставляли перемешиваться при 85-95°С на 5 ч, а затем слегка охлаждали примерно до 80°С. Производственный контроль показал, что степень преобразования с получением фенофибрата составляла примерно 99,5%. Содержимое реактора фильтровали горячим и соли, отделенные на фильтре, промывали 1 л изопропилацетата, который объединяли с фильтратом. Выделенные соли, которые, по существу, содержат бромид калия, высушивали и держали для повторного использования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при поддержании средней температуры массы примерно 80°С и 95°С - в конце концентрирования. После удаления растворителей добавляли 2,27 л изопропанола и 455 мл дистиллированной воды. Смесь доводили до мягкого образования флегмы в течение 10 мин, а затем фильтровали горячей. При перемешивании фильтрат медленно охлаждали до температуры 0°С. Кристаллизованный фенофибрат отделяли фильтрованием на фильтрующем устройстве, промывали на фильтрующем устройстве примерно 500 мл охлажденного во льду изопропанола, а затем высушивали в вакууме при 4550°С. Таким образом, было получено 1075 г фенофибрата с чистотой выше чем 99,5% и не содержащего примесей на уровне выше чем 0,05% (выход = 94,9%).

Данный способ может быть адаптирован к промышленному реактору (нержавеющей или эмалированной стали), который дает возможность получения партий примерно 1000 кг при 4000 л реакторах и при времени реакции и условиях мощности, совместимых с отличным производительным выходом.

Способ согласно изобретению дает возможность прямого доступа к продукту в соответствии со стандартами качества Фармакопеи без необходимости в очистке путем перекристаллизации. Эти различные аспекты также обладают большим преимуществом с точки зрения защиты окружающей среды, поскольку побочные продукты реакции ограничены в количестве и большей частью могут быть повторно использованы. В этом отношении также примечательно, что весь процесс использует очень малое количество воды и не дает каких-либо отходов в форме солевых водных растворов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения фенофибрата, характеризующийся тем, что взаимодействие соли металла фенофибриновой кислоты с изопропилгалогенидом осуществляют в растворителе, состоящем из смеси диметилсульфоксида и С₂-С₄-алкилацетата.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой смесь диметилсульфоксида и изопропилацетата.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что отношение диметилсульфоксид/фенофибриновая кислота (выраженное по массе) составляет между 0,1 и 2,0.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что отношение диметилсульфоксид/фенофибриновая кислота (выраженное по массе) составляет между 0,2 и 1,0.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что растворитель используют в таком количестве, что отношение суммарной массы растворителя к массе фенофибриновой кислоты составляет между 0,2 и 3,0.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что отношение суммарной массы растворителя к массе фенофибриновой кислоты составляет между 0,4 и 2,0.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что изопропилгалогенид представляет собой изопропилбромид (или 2-бромпропан).
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что соль металла фенофибриновой кислоты выбрана из калийной, натриевой, литиевой или кальциевой солей.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что соль металла фенофибриновой кислоты представляет собой калийную соль.

4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2