CZ244297A3 - Způsob přípravy rheinu a diacerheinu - Google Patents
Způsob přípravy rheinu a diacerheinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ244297A3 CZ244297A3 CZ972442A CZ244297A CZ244297A3 CZ 244297 A3 CZ244297 A3 CZ 244297A3 CZ 972442 A CZ972442 A CZ 972442A CZ 244297 A CZ244297 A CZ 244297A CZ 244297 A3 CZ244297 A3 CZ 244297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- alkyl
- acid
- group
- Prior art date
Links
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- KHUFHLFHOQVFGB-UHFFFAOYSA-N 1-aminoanthracene-9,10-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2N KHUFHLFHOQVFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 alkali metal nitrite Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 13
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N Aloe emodin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(CO)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical group [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 101100025420 Arabidopsis thaliana XI-C gene Proteins 0.000 claims 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003930 superacid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N Aloin Natural products O=C1c2c(O)cc(CO)cc2[C@H]([C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)c2c1c(O)ccc2 AFHJQYHRLPMKHU-XXWVOBANSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N aloin A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1[C@@H]1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-OSYMLPPYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N isobarbaloin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 AFHJQYHRLPMKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- DULQZGQVLHMCAU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphthalic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O DULQZGQVLHMCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPUHNROBVJNNPW-UHFFFAOYSA-N aloin A Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2=CC(CO)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 CPUHNROBVJNNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCNXXRALEFYRGK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1C(O)=O RCNXXRALEFYRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRJSBNQTGBOAFE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methoxycarbonylbenzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1C(O)=O GRJSBNQTGBOAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLMBNEVGYRXFNA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,3-dimethylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1C BLMBNEVGYRXFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- BJZJDEOGMBZSLE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hydrate Chemical compound O.C1CCCCC1 BJZJDEOGMBZSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C66/00—Quinone carboxylic acids
- C07C66/02—Anthraquinone carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/66—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Způsob přípravy rheinu a diacerheinu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy diacerheinu ze syntetických surovin.
Dosavadní stav techniky
Rhein a jeho některé analogy, 1 ,8-diacylderiváty (diacerhein), které jsou zvláště důležité, jsou známy pro použití při léčení degenerativních chorob kloubů jako je osteoarthritis a nemoci spojovací tkáňové trámčiny, například osteoporosis a reumatoidní arthritidy (GB 1578452).
Diacerhein je komerčně dostupný ve formě farmaceutických přípravků jako je ArtrodarR.
Jediný způsob syntézy diacerheinu, který se v současnosti používá v komerčním měřítku, je založen na použití aloinu samotného jako výchozího materiálu (evropská patentová přihláška č. 0636602 Al přihlašovatele).
Aloin se získá z přírodních zdrojů pracnými extrakčními a čistícími postupy, spotřebovávajícími velká množství rostlinného surového materiálu.
Navíc, protože cena surového materiálu rostlinného původu se periodicky mění, je velmi obtížné vyvinout komerční způsoby ve velkém měřítku pro výrobu produktů z uvedeného surového materiálu při přijatelných nákladech. Toto představuje velkou obtíž ve farmaceutickém sektoru, ceny léčiv jsou přísně řízeny platnými nařízeními.
·· ·· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · 9 • 9 9 9
99 99 9
Proto existuje potřeba způsobu pro výrobu diacerheinu v dobré čistotě a uspokojivém výtěžku v komerčním měřítku, nevyžadujícího aloin nebo jiné surové materiály extrakčního původu.
Podstata vynálezu
Nyní byl s překvapením přihlašovatelem nalezen způsob přípravy rheinu a příbuzných diacylderivátu, např. diacerheinu, obecného vzorce I
O kde Ra je H, acylová, alkylová nebo aromatická skupina, zahrnující stupně
a) zpracování difenylketonu obecného vzorce II
kde Ri je -OH, -OR', -NH2, -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR', kde R’ a R, které mohou být stejné nebo rozdílní, představují každý alkylové nebo aromatické skupiny, • ·
B · » · • · ·
R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,
R5 je H nebo Ci-C4-alkyl, se silně koncentrovanou kyselinou (např. superkyse1inou) za získání 1-aminoanthrachinonového derivátu obecného vzorce III
(111) kde Ri a R2 mají výše definovaný význam;
b) převedení -NHz skupiny na -OH následujícími stupni b') zpracováním derivátu obecného vzorce III získaného ve stupni a) s diazotizačním činidlem a
b) tepelným zpracováním produktu vzniklého ve stupi b') se silnou kyselinou ve vodném mediu za získání sloučeniny obecného vzorce IV
O kde R2 má výše uvedený význam;
c) je-li R2 chránící skupina, odstranění R2 v jakémkoliv stupni procesu z jakékoliv sloučeniny obecného vzorce II, III • · 9 · · ·
9 9
9 9
999 9
9
9 nebo IV, kde R2 je chránící skupina definovaná výše, za získání rheinu vzorce V
d) je-li Ra acyl, zpracováním rheinu vzorce V s acylačním činidlem.
Rhein vzorce V může být popřípadě převeden na odpovídající ethery obecného vzorce I, ve kterých Ra je alkylová nebo aromatická skupina, běžnými metodami, např. zpracováním s bázemi (např. NaH) a s odpovídajícími alkylačními činidly jako jsou RAHal halogenidy, kde Ra je alkylová nebo aromatická skupina a Hal je halogen.
Předložený vynález také poskytuje difenylketon vzorce II, 1-aminoanthrachinonové deriváty vzorce III, sloučeninu vzorce IV a diazoderiváty vzorce VI popsané zde dále. Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy difenylketonu vzorce II jak je definován ve výše uvedeném stupni a), který zahrnuje stupně:
1) zpracování derivátů ftalové kyseliny obecného vzorce VII
ORi
,COOH (VII)
COOH kde R2 je chránící skupina -OH funkce, s hydroxy1 ovanou sloučeninou vzorce R3OH, kde R3 je alkylová skupina, za ·· ···* • · · • · · • · * • · · · • · · ·
Μ ·· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · * • · ·· · přítomnosti mědné sole, v kyselém prostředí, za získáni monoesteru obecného vzorce VIII
kde R2 a R3 mají význam uvedený pro tento stupeň výše;
2) zpracování derivátu obecného vzorce VIII získaného ve stupni 1) s halogenačním činidlem karboxylové funkce za získání acylhalogenidu obecného vzorce IX
kde R2 a R3 mají význam uvedený výše pod 1) a Hal je halogen;
3) zpracování výsledného derivátu obecného vzorce IX s derivátem obecného vzorce X
kde Ri je -OR', -NHR', -NR'R nebo -SR’ a kde R', R, Ra, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje každý alkylové (stejný nebo lišící se od R3) nebo aromatické
• · · · · · • · · · • · · · • · · · · · • · · ·· »· » skupiny, za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, za získání chráněného difenylketonu obecného vzorce XI
O kde Ri, R3 a R4 mají význam uvedený výše pod 2) a R2 má význam uvedený pod 1);
4) zpracování chráněného difenylketonu obecného vzorce XI se silnou bází, ve vodném prostředí, a okyselením za získání difeny1 ketonu obecného vzorce II(A)
kde R2 má význam uvedený pod 1).
Derivát vzorce II(A) může být převeden na odpovídající deriváty obecného vzorce II, kde Ri je -OR1, -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR' jak je definováno výše, např. zpracováním s odpovídajícím alkoholem, aminem nebo thiolem (např. s ROH, R'RNH nebo R'SH) běžnými metodami.
Předložený vynález také poskytuje dimethylketony vzorců • ·· • 9 Φ • · ····
Φ Φ Φ « · Φ ··· Φ
Φ ·
Φ· Φ
XI a II (Α).
Způsob podle vynálezu produkuje čistý diacerhein ve vysokých výtěžcích. Zatímco produkty získané způsoby podle známého stavu techniky vždy obsahují aloe-emodin alespoň ve stopových možstvích jako výsledek použití surového materiálu přírodního původu (např. extraktu listů seny nebo barbaloinu) uvedené nečistoty projevují mutagenní působení i v množstvích tak nízkých jako 70 ppm - jsou meziprodukty a konečné produkty získané nárokovaným způsobem prosté aloe-emodinu, tj. nejsou přítomny žádné jeho ppm ani ppm zlomky, protože předkládaný způsob výlučně používá syntetické výchozí materiály prosté aloe-emodinu, které'v žádné fázi procesu netvoří uvedenou nečistotu. Tento vynález se také dále týká i) sloučenin vybraných z derivátů vzorce I, kde Ea je H, acyl, alkylová nebo aromatická skupina, zejména diacerheinu a jeho farmaceuticky a kosmeticky přijatelných solí nebo derivátů (např. esterů, amidů nebo thioesterů), ii) farmaceutických kompozic pro humánní nebo veterinární použití, obsahujících terapeuticky účinné množství alespoň jedné z uvedených sloučenin v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a/nebo ředidlem a popřípadě s jednou nebo více pomocnými složkami a íii) kosmetických preparátů, obsahujících alespoň jednu z uvedených sloučenin, vyznačujících se tím, že uvedené sloučeniny, kompozice a kosmetické přípravky jsou zcela prosté aloe-emodinu a/nebo derivátů vzorce I, které jsou mu analogické, kde -CH2OH skupina nahrazuje -COOH skupinu.
Farmaceutické kompozice a kosmetické přípravky podle vynálezu mohou být připraveny běžnými metodami.
Jak je zde použito, jsou alkylové skupiny C1-C2o alky 1ové
Μ φφφφ • Φ · φφφφ φ φ φ • φ φ φφφφφφ φ · Φ· · φ φφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φ φ φ φφ φφ φ skupiny a nejvýhodněji to jsou alkylové skupiny s krátkým řetězcem (např. C1-C4). Dále jsou preferovány nasycené, přímé něbo rozvětvené alkylové skupiny; tyto však mohou popřípadě obsahovat jedno nebo více nenasycení, např. jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo být substituovány, např. alkoxy nebo fenoxyskupinami.
Aromatické substituenty popřípadě přítomné v Ri skupině nebo jako R3, R4 nebo Rb skupiny jsou výhodně karbocyk1 ické (monocyklické nebo polycyklické) C&-C2oaromatické skupiny, např. f enyl.
Jestliže je Ra acyl, může to být zejména RbCO-, kde Rb je alkylová nebo aromatická skupina, typicky Ci~C4alkyl.
R', R, R3 a R4 skupiny jsou výhodně alkylové skupiny se krátkým řetězcem, typicky Ci-C4alkylskupiny, tj. obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji -CH3 skupiny.
V derivátech vzorce II je Rs výhodně H a když je Rs Ci-C4alkyl, je to výhodně -CH3.
R2 je typicky chránící skupina odstranitelná v kyselém prostředí a stabilní vůči bázím, výhodně alkylová skupina, typicky nasycená a mající přímý nebo rozvětvený krátký řetězec (např. C1-C4), výhodně -CH3.
Ri, R2, R3 a R4 skupiny přítomné v různých chemických zde uvedených meziproduktech, se mohou měnit od jednoho stupně ke druhému v nárokovaných způsobech, známými metodami v závislosti na požadavcích a podle významů zde uvedených nebo podle ekvivalentních významů.
·· **·♦ • · · • · · • · · · * • · ·· ·
Pro účely předloženého vynálezu preferované skupiny sloučenin jsou ty, které mají vzorce II a III výše, ve kterých je Ri -OH, R2 je nasycená přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (C1-C4) a u sloučenin vzorce II je R5 H; zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorců II a III výše, kde Ri je -OH, R2 je -CH3 a sloučeniny vzorce II, kde je Rs H.
Sloučeniny vzorce III, kde je Ri -OH, mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny vzorce III, kde Ri je OR', zpracováním s alkoholem ROH, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, běžnými metodami.
Ze sloučenin vzorce IV jsou preferovány sloučeniny, kde je R2 nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina a zejména CH3.
Jestliže Ri je -OR', -NR'R nebo SR', provádí se konverze Ri typicky ve vodném kyselém prostředí, ve stupních b') nebo b) a zejména ve stupni b), za získání odpovídajícího fenolového derivátu vzorce IV, kde je karboxylové funkce volná; alternativně může být provedena v dalším hydro 1yzačním stupni, tj. kyselém nebo bázickém.
Výhodně se reakční směs, vystupující z diazotace (stupeň b') přímo podrobí stupni b) bez předcházející izolace meziproduktového diazoderi vátu.
Stupeň c), tj. ostrnění chránící skupiny R2 je výhodně stupeň kyselé hydrolýzy, ve vodném prostředí, sloučeniny vzorce II nebo III nebo IV, výhodněji vzorce IV, kde je R2 chránící skupina odstranitelná v kyselém prostředí, typicky Ci-C^alkyl. Stupeň c) se výhodně provádí jako poslední stupeň syntézy, po provedení, postupně, stupňů a), b') a b), sloučeniny vzorce IV, vycházející ze stupně b), kde Ri má výše definovaný význam a R2 je chránící skupina jak je definována výše.
Podle preferovaného provedení předloženého vynálezu, stupeň a) využívá difenylketon vzorce II, kde R5 je H, Ri je -OH a R2 je Ci-C4alkylskupina, výhodně nasycená, přímá nebo rozvětvená, výhodněji CH3, za získání odpovídajícího 1-aminoanthrachinonového derivátu vzorce III, kde je Ri -OH a R2 je nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina, výhodně CH3;
reakční směs ze stupně b') se přímo podrobí stupni b), bez předchozí izolace meziproduktového diazoderivátu, za získání odpovídajícího fenolového derivátu vzorce IV, kde R2 je nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-Czialkyl;
ve stupni c) se výše získaný derivát vzorce IV podrobí kyselé hydrolýze za získání rheinu vzorce V.
Podle ještě výhodnějšího provedení předloženého vynálezu je derivátem vzorce I diacerhein, kde Ra je -OCOCH3. Proto způsob podle předloženého vynálezu zahrnuje acetylaci (stupeň d) .
Silné kyseliny vhodné pro převedení difenylketonu vzorce II na 1-aminoanthrachinonový derivát vzorce III podle předloženého vynálezu jsou například bud minerální (anorganické) nebo organické kyseliny jako je kyselina sírová a CF3SO3H. Pro předklánané účely mají typicky koncentrované kyseliny koncentraci alespoň asi 90 %, např. asi 95 až 98 % hmotnostních hmotnosti (hmotn./hmotn.) kyseliny, např. ve vodě.
···· « ·· ·· ···· • · · · ft · · • ft · · · · • · · # ··· 9 • · · · * ··· ·· «« »
V předloženém stupni a) mohou být použity superkyseliny jako je dýmavá kyselina sírová (H2SO4.SO3) známá také jako oleum, s různým množstvím SO3 nebo CF3SO3, nebo koncentrovaná kyselina sírová (např. asi 95 % až 98 % hmotn./hmotn.). Podle jednotlivých provedení předloženého vynálezu může být použita koncentrovaná kyselina sírová nebo CF3SO3H, výhodněji CF3SO3H.
Stupeň a) se výhodně provádí při teplotě přibližně od 0 °C do 250 °C, výhodně od 100 °C do 200 °C a výhodněji od asi 140 °C do 160 °C.
Například difenylketon vzorce II a vybraná silná koncentrovaná kyselina se smísí za míchání při teplotě od 0 °C do teploty místnosti (asi 20 °C až 30 °C); potom se teplota postupně zvyšuje výhodně v rozmezí od asi 100 °C do asi 200 °C, typicky alespoň asi 140 °C až 160 °C. Poměr difenylketon vzorce II/kyselina se rozkládá od 0,5:1 do 4,75:1, např. asi 1:3, vyjádřeno v mmol produktu II na ml silné kyseliny.
Produkt vzorce III se izoluje obvyklými metodami: výhodně se sráží z reakčního prostředí, obecně ve formě krystalů, po neutralizaci silnou bází, např. NaOH, výhodně přidávanou při nízké teplotě, např. 4 °C až 8 °C a je oddělen od kapalné fáze běžnými metodami, např. filtrací.
Diazotizace (stupeň b') se výhodně provádí zpracováním za studená produktu vzorce II s kyselinou dusitou ve vodném prostředí; reakční teplota je výhodně od 0 0C do 8 °C, výhodněji od asi 0 0C do 5 °C.
Kyselina dusitá se typicky generuje v reakčním mediu působením silné kyseliny (např. anorganické kyseliny jako je H2SO4 nebo organické kyseliny jako je CF3SO3H, výhodně H2SO4)
9 9 999
9 9 • 99
9 9 • · · · • · · · * ·» · · 9 9 9 9
V 9 9 9 9 9 fc » · · 999 9
9 9 9 9
999 99 99 9 na nitrit, typicky nitrit alkalického kovu jako je NaNC>2) .
Například se stupeň b') provádí s NaN02 v koncentrované směsi HzSCh/voda v poměru od 1:1 do 1:3 (objem/objem = obj./obj.).
Diazotační činidlo se typicky použije v molárním přebytku sloučeniny vzorce III v množství od např. asi 1,1 ke 2,0 mol, výhodně asi 1,5 mol na mol III. Diazotační meziprodukt vzorce VI
kde Ri a R2 jsou definovány jako u dimethylketonu vzorce II, může být izolován z prostředí diazotace (stupeň b'), např. filtrací.
X je aniont silné kyseliny, za jejíž přítomnosti se diazotizace provádí;
n je číslo (celé), odpovídající počtu negativních nábojů uvedeného aniontu;
jestliže Ri je H, m je (n-1), nebo je-li Ri odlišné od H, m =
n. Diazoderivát vzorce VI je výhodně ten, kde Rt je -OH a R2 je Ci-C4alkyl, zejména CH3; dále je X výhodně SO$2- (n=2) a m je 1 .
• ·· ·· ···· • · « « · · • · · íí · · • · ·· ·«·· ♦ « · · · • · ·· ·· ·
Ve stupni b) je silná kyselina např. anorganická kyselina nebo organická kyselina jako je CF3SO3H; typicky se používá kyselina sírová.
Stupeň b) se obecně provádí při teplotě v rozmezí od 100 °C do 250 ’C, výhodně asi 140 °C až 150 °C.
Za typických podmíek je reakční prostředí stupňů b') a b) směs silná kyselina/voda v poměru výhodně od 1:0,5 do 1:5, výhodněji od 1:1 do 1:3 (obj./obj.).
Dále se stupeň b') výhodně provádí s poměry derivátu vzorce III k reakční směsi od 1:0,5 do 1:5, typicky 1:3, vyjádřeno v mmol III na mol reakčního media; stupeň b) se výhodně provádí s poměry substrátu [derivát vzorce III nebo derivát vzorce VI] k reakčnímu mediu typicky rovnými asi 1:3, vyjádřeno jako mmol derivátu vzorce III nebo IV na ml reakčního media (typicky směs silné kyse1 iny/vody).
Výsledný fenolový derivát vzorce IV se snadno izoluje z kyselé reakční směsi ochlazením na teplotu místnosti a oddělením sraženiny např. filtrací.
Jak je uvedeno výše, stupeň b) se výhodně provádí v reakční směsi ze stupně b') popřípadě zředěné, bez předchozí izolace diazotizačního produktu. Například se diazotizace provádí v kyselém vodném prostředí, např. zředěním další směsí silná kyse1 ina/voda reakční směsi ze stupně b'), potom zahříváním na teplotu stupně b).
Kyselá hydrolýza ve stupni c) se výhodně provádí při teplotě v rozmezí od asi 90 °C do asi 160 °C, výhodněji od asi 100 °C do asi 120 °C.
• · · • · * • · · • 9 9 9
99 ·* ······
9 9 9 9 9 • · · 9 9 9
99 9999
9 9 9 9
999 99 99 9
Výhodně se stupeň c) provádí s koncentrovanou HBr (asi 48% vodný roztok HBr) a ledovou kyselinou octovou jako ředidlem; teplota je výhodně teplota refluxu reakční směsi.
Množství koncentrovaného HBr se pohybuje např. od asi 0,1 ml do 10 ml, typicky od 0,5 ml do 3 ml koncentrované HBr na mmol substrátu vzorce II, III nebo IV,
Množství ledové kyseliny octové se pohybuje v rozmezí od asi 5 do 20 ml, např. asi 10 ml na mmol zpracovávaného substrátu.
Za podmínek uvedených výše se reakční produkt ze stupně c), zejména rhein vzorce V, obecně vysráží v reakčním prostředí při teplotě místnosti a oddělí se obvyklými metodami, např. filtrací ve vakuu; potom se výhodně čistí krystalizací např. z alkoholu jako je methanol.
Syntézní reakce jako ve stupních a), b'), b) a c) popsané výše jsou provedeny v krátkých časech, obecně v rozmezí od asi 15 min do 2 až 3 hodin a poskytují vysoce čisté produkty ve vysokých výtěžcích. Výhodným derivátem vzorce I je ten, kde Ra je -COCH3 (diacerhein).
Výhodně se rhein vzorce I připraví přes stupně a), b'), b) a c) definované výše a převede se na acylový derivát, výhodné diacerhein přes stupeň d) .
Zpracování s acylačním činidlem ve stupni d) se provádí při teplotách výhodně v rozmezí od asi 50 °C do asi 100 °C, např. od asi 70 °C do 90 °C.
Acylační činidlo je např. anhydrid nebo acy1 ha 1ogenid ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · ··· » • » · · · ··· ·· ·· · kseliny RbCOOH, kde Rb má výše uvedený význam.
Halogenid se typicky používá za přítomnosti báze jako akceptoru protonů a anhydridy se používají za přítomnosti kyselých nebo bazických katalyzátorů; kyselý katalyzátor může být, např. organická kyselina jako je kyselina octová, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo anorganické kyseliny jako je koncentrovaná kyselina sírová, výhodně H2SO4; bázickým katalyzátorem může být např. organická báz, typicky octan alkalického kovu jako je octan sodný nebo anorganická báze jako je hydrogenuhličitan alkalického kovu, např. NaHCCb.
Výhodně je acylačním činidlem anhydrid kyseliny octové, acetylhalogenid jako je chlorid, typicky používaný za přítomnosti báze jako akceptoru protonů, nebo hexach1oraceton.
Výhodně se používá acetanhydrid za přítomnosti kyselého nebo bazického katalyzátoru.
Acylační činidlo (typicky acetanhydrid) j e obecně ve stechiometrickém přebytku vzldeme ke rheinu, např. v množstvích od 2,0 do 5,0 mol, výhodně 3,0 mol na mol rheinu.
Výhodně se rhein zpracovává s acetanhydridem v ledové kyselině octové jako reakčním rozpouštědle, kde rozpouštědlo je v množství od např. asi 0,5 do asi 5 ml, typicky od asi 1 ml na mmol rheinu, za přítomnosti katalytického množství koncentrované H2SO4. Diacerhein se snadno izoluje z reakčního prostředí vysrážením ochlazením na teplotu místnosti a oddělením běžnými metodami jako je filtrace.
Difenylketon vzorce II je nový produkt syntetizovaný
• · • ·· ·· 9999 • 9 · přihlašovatelem z komerčně dosupných sloučenin
Derivát vzorce VII se získá např. oxidací dimethylbenzenového derivátu vzorce XII
OP..
(XII) kde R2 je chránící skupina -OH funkce, výhodné nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina, s oxidačním činidlemm, výhodně hypochloritem (jako je NaClO) a s alkylhalogenidem, výhodné obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku (jako je n-butyIbromid), za přítomnosti sole přechodového kovu (výhodně Ru(III) sole jako je RuCH), výhodně ve vodném prostředí, při alkalickém pH, při teplotě výhodně v rozmezí od 30 °C do 100 °C, výhodně od asi 40 °C do 60 °C.
Oxidace sloučeniny vzorce XII se obecně provádí ve vodě, váhodně při pH asi 8 až 9, tato hodnota se udržuje přidáváním silné báze jako je NaOH.
Výhodně se oxidant používá vzhledem k dimethylbenzenovému derivátu vzorce XII v množstvích od 2 do 5 mol, např. 3 mol; halogenid se výhodně používá ve stechiometrickém množství vzhledem k derivátu vzorce XII; katalyzátor je typicky v množství v rozmezí od 1 % do 30 % mol, výhodně od 10 % do 25 % mol vzhledem k derivátu vzorce XII.
Některé deriváty vzorce XII jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými metodami.
·· ·«·· · ·· • · · ·· · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ···· • · ··· · • · ·· ·
Preferované deriváty vzorce VII výše jsou ty, nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-Cíalkylskupina, CH3 .
kde P2 je zejména
Z derivátů vzorce VIII jsou zvláště preferovány ty, kde R2 a R3 , které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou Ci-C4alkylskupiny, výhodně nasycené, zvláště výhodně ty, kde R2=R3=CH3.
Ve stupni 1) je teplota výhodně od asi 30 °C do 100 °C, typicky od asi 50 °C do 70 °C.
Dále je R3OH výhodně CH3OH a výhodně se používá jako reakční rozpouštědlo, v množství např. asi 0,5 až 2 ml, výhodně 1 ml na mol derivátu vzorce VII.
Výhodně je mědnou solí halogenid jako je CuCl a kyselinou je anorganická silná kyselina, typicky halogenid kyseliny jako je HC1; dále se Cu(I) sůl a kyselina výhodně používají ve stechiometrickém množství vzhledem ke sloučenině vzorce VII jakož i až 2 mol na mol VII.
Preferované deriváty vzorce IX jsou ty, kde R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou Ci-CUalkylskupiny, výhodně nasycené a zejména ty, kde R2=R3=CH3; dále je Hal výhodně Cl nebo Br a výhodněji Cl.
Teplota ve stupni 2) je výhodně v rozmezí od asi 50 °C do 120 °C, výhodněji od asi 60 °C do 90 °C; halogenační činidlo je, např. thionylchlorid, PCI5 nebo PC13.
Typicky se jako reakční prostředí používá thiony1chlorid, např. v množství typicky od asi l do 2 ml na 100 mmol derivátu
9999
9 ·
999 9
9
9 9 vzorce VIII. Reakce se výhodně provádí při teplotě refluxu reakční směsi (asi 78 ŮC až 80 °C).
Stupeň 2) se může také provádět za přítomnosti ředidla nebo inertního organického rozpouštědla.
Preferované deriváty vzorce X jsou ty, kde Ri je -OR', a R' a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou výhodně nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-C4alkyl, a výhodněji ty, kde Ri je -OCII3 a Ra je CH3.
Teplota ve stupni 3) je výhodně od asi 40 °C do 100 °C, výhodněji od asi 40 °C do asi 60 0C.
Dále je katalyzátor vybrán z katalyzátorů běžně používaných ve Friedel-Craftsových reakcích (alkylace nebo acylace) a je jím typicky halogenid hlinitý jako je AICI3. Stupeň 3) výhodně používá stechiometrické poměry derivátu vzorce X k derivátu vzorce IX a množství Friede1-Craftsoa katalyzátoru je typicky v rozmezí od 0,15 do 10 % v mol, typičtěji od asi 1 % do 2 % mol vzhledem k derivátu vzorce IX. Podle preferovaného provedení předloženého vynálezu se stupeň
3) provádí za nepřítomnosti rozpouštědel, jednoduchým smícháním substrátů vzorců IX a X s katalyzátorem a zvýšením reakční teploty na zvolenou hodnotu. Alternativně však může být stupeň 3) také prováděn za přítomnosti ředidel nebo inertních organických rozpouštědel.
Preferované deriváty vzorce XI jsou ty, kde Rt je -OR', a R, R2, R3 a R4 , které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou výhodně nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-C4alkyl, výhodněji ty, kde Rt je -OCH3 a R2=R3=CH3.
• · ·· · · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • ·· ·· ·
Ve stupni hydrolýzy (stupeň 4) se teplota výhodně rozkládá od 30 °C do 100 °C a výhodněji je asi 80 °C. Dále je bází výhodně hydroxid alkalického kovu jako je NaOH, uvedená báze se používá v množství výhodně v rozmezí od asi 0,5 do 1 mol na mol sloučeniny vzorce XI.
Stupeň 4) se výhodně provádí ve směsi voda-alkohol, kde alkoholem je např. methanol, ethanol, např. 50:50 voda/ethanol.
Na konci reakce se difenylketon vzorce II(A) získá z reakčního prostředí okyselením, typicky s HCl.
Preferované deriváty vzorce II(A) jsou ty, kde R2 je Ci-C4alkylová skupina, výhodně nasycená a typičtěji R2 = CH3. Deriváty vzorce X, kde Ri je -NR'R, -SR' nebo -OH mohou být získány z odpovídajících derivátů, kde Ri je -OR' jak je definován výše, běžnými metodami.
Deriváty vzorce X, kde Ri je -OR' jak je uvedeno výše, se připraví např. esterifikací kyseliny 3-aminobenzoové s následující acylací aminické funkce.
Například kyselina 3-aminobenzoová se zpracuje s ROH alkoholem, kde R' má výše definovaný význam a je to výhodně Ci-C4alkylskupina (výhodněji CH3), za přítomnosti kyselého katalyzátoru, výhodně při teplotě v rozmezí od 30 °C do 100 °C, např. od 50 °C do 70 °C, za získání odpovídajícího esteru vzorce XIII • · ··· · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • ·· ·· · · • · · • · · · • · · « · · · · ·· ···· • · · • · · ··· · • » ·· ·
(XIII) kde R' má výše definovaný význam a výhodněji je CH3.
ROH je výhodně CH3OH a typicky se používá jako reakční rozpouštědlo; dále kyselý katalyzátor je např. koncentrovaná H2SO4, v množství v rozmezí od 1 do 5 ml, např. 3 ml, na 100 mmol substrátu.
Výsledný derivát vzorce XIII se zpracuje s acylačním činidlem, výhodně s anhydridem kyseliny RaCOOH, kde R4 má výše definovaný význam a je to výhodně nasycená C1-C4a1ky1skupí na, výhodně za přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina RaCOOH, při teplotě výhodně v rozmezí od asi 80 °C do asi 120 °C, výhodněji při asi 100 °C až 120 °C.
Výhodně když je R4 CH3, anhydridem je pak acetanhydrid a kyselinou je kyselina octová a používají se jako reakční rozpouštědla, kyselina např. v množství asi 2 až 10 ml, výhodně 5 ml, na 100 mmol substrátu vzorce X a anhydrid v množství asi 1 až 2 ml, např. asi 1,2 až 1,4 ml na 100 mmol substrátu vzorce XIII.
Sloučeniny vzorce X mohou být připraveny jakýmikoliv běžnými metodami.
Následující příklady jsou míněny jako ilustrativní a vynález v žádném případě neomezující.
···· • · • · • · · • · · ·· • · • · • · · • · ·· ·· ···· • · · • · · ··· · • · ·· ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava meziproduktu vzorce III, kde Ri je -OH a R2 je -CH3
Meziprodukt vzorce II (O.Olmol), kde R5 je H, Ri je -OH a R2 je -CH3 , se suspenduje ve 30 ml koncentrované silné kyseliny jako je H2SO4 nebo CF3SO3H, výhodněji CF3SO3H. Výsledná směs se zahřívá na 150 °C po 2 h za konstantního míchání. Po uvedené 2-hodinové periodě se roztok ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje se 10% vodným NaOH.
Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a odpaří se dosucha za zísskání krystalického produktu, odpovídajícího meziproduktu vzorce III (0,0089 mol), kde Ri je -OH a R2 je -CH3. Celkový výtěžek 88 %. Teplota tání 226 °C.
Produkt byl analyzován pomocí TLC na silikagelu a identifikován IR spektrometrií.
Analytické hodnoty jsou v souladu s teoretickými hodnotami.
Příklad 2
Příprava meziproduktu vzorce IV, kde R2 je -CH3
Meziprodukt vzorce III (0,01 mol), kde Ri je OH a R2 je -CH3, získaný v příkladu 1, se rozpustí ve směsi 1:3 kyselina sírová/voda (obj./obj.) v množství asi 20 až 35 ml.
Výsledná směs se ochladí na 0 °C až 5 °C, nechá se míchat do úplného rozpuštění meziproduktu vzorce III a přidá se NaNO2 (0,015 mol) rozpuštěný v 10 ml studené vody (5 °C).
·· ···· » · ·
·· ··· ·
Reakční směs se za míchání nechá stát dalších 15 min a smísí se se 100 ml směsí 1:1 voda-kyselina sírová (obj./obj.). Roztok se zahřívá na 150 °C 1 h za konstantního míchání. Po ochlazení na teplotu místnosti se výsledná sraženina oddělí filtrací ve vakuu, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku při 50 °C. Získá se žlutohnědá krystalická pevná látka (t.t. 261 °C), odpovídající meziproduktu vzorce IV (0,0085 mol), kde R2 je -CH3.
Příklad 3
Příprava rheinu (sloučenina vzorce V)
Produkt získaný jako v příkladu 2 (meziprodukt vzorce IV, kde R2 je -CH3) se suspenduje ve 100 ml ledové kyseliny octové, obsahující 48% HBr roztok ve vodě (10 ml). Reakční směs se zahřívá pod refluxem 3 h, ochladí se na teplotu místnosti a filtruje.
Získaná sraženina se oddělí filtrací ve vakuu, promyje vodou a suší se za sníženého tlaku.
Rekrystalizaci z methanolu se získá žlutozelený jehlicově tvarovaný produkt (t.t. 244 °C až 246 0C). Výtěžek 79 % až 83
%.
Elementární analýza, IR a Rf hodnoty jsou v souladu s hodnotami nalezenými pro rhein (sloučenina vzorce V).
Příklad 4
Příprava diacerheinu
Rhein (0,01 mol) získaný jako v příkladu 3 se suspenduje ve 100 ml ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se smísí s
9999 i
• · acetanhydridera (0,03 mol) a jednou kapkou koncentrované kyseliny sírové a zahřívá se na 80 0C za míchání 1 h. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Filtrací ve vakuu se oddělí žlutozelená sraženina, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku. Celkový výtěžek 98 %. Teplota tání 247 °C.
IR spektrum: vmax 1733 cm-1(ester), 1701 cm“1(karboxy1), 1689 cm-1 (karbony1).
Elementární analýza pro C19H12O8:
vypočteno 61,96 % C, 3,29 % H nalezeno 62,07 % C, 3,39 % H.
Výše uvedená data potvrzují, že získaný produkt je shodný s autentickým vzorkem diacerheinu.
DIFENYLKETON VZORCE II(A), KDE R2 JE -CH3
Příklad 5
Příprava kyseliny methoxyftalové (derivát vzorce VII, kde R2 je CH3)
Vyrobí se následující směs:
0,1 mol 2,3-dimethylmethoxybenzenu (derivát vzorce XII, kde R2 je CH3), se smísí s 0,3 mol NaClO, jako vodným roztokem,obsahujícím 15 % aktivního Cl; n-butylbromid (0,1 mol);
RuC13,3H2O (0,02 mol).
Směs se intenzivně míchá při 50 “C a pH roztoku se udržuje na 8-9 přidáváním 2M NaOH. Když pH roztoku zůstává konstantní, míchá se reakční směs další 1 h, ochladí se na teplotu místnosti a okyselí se koncentrovanou směsí HC1-H2O až do úplného vysrážení kyseliny methoxyftalové. Sraženina se oddělí filtrací a suší se za sníženého tlaku. Výtěžek kyseliny • · · · · · • · · • ♦ · • · · · • · · · • · · ·
• · · · · · • · · methoxyftalové byl 98 %.
Příklad 6
Příprava monomethylesteru kyseliny methoxyftalové (derivát vzorce VIII, kde R2=R3=CH3)
Roztok kyseliny methoxyftalové získaný jako v příkladu 5 (0,1 mol) ve 100 ml methanolu se smísí s CuCl (0,1 mol) a HC1 (0,1 mol). Roztok se zahřívá pod refluxem po 30 min. Získaný čirý roztok se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí ve směsi 1:3 voda-methano1 a okyselí se. Produkt se vyloučí ochlazením, oddělí se filtrací a suší se vzduchem. Získá se 63 až 66 % produktu.
Příklad 7
Příprava chloridu monomethylesteru kyseliny methoxyftalové (derivát vzorce XI, kde R2=R3=CH3 a Hal je Cl)
Monomethy1 es ter kyseliny methoxyf talové z í skaný jako v příkladu 6 (0,1 mol) se suspenduje ve thionylchloridu (1,5 ml). Výsledná suspenze se pomalu zahřívá pod refluxem až do úplného rozpuštění pevného materiálu.
Po dalších 30 min refluxování se přebytek thionylchloridu odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje z toluenu.
Výtěžek titulního produktu je 84 %.
Příklad 8
a)Příprava monomethylesteru kyseliny 3-aminobenzoové (derivát vzorce XIII, kde Ri je -OCH3)
• · ·· · · · ·
Kyselina 3-aminobenzoová (0,1 mol) se smísí s 50 ml methanolu. Směs se ochladí na ledové lázni a pomalu se přidá ke 3 ml koncentrované H2SO4. Složky se smísí a refluxují 1 h. Roztok se ochladí, nechá usadit v dělící nálevce, obsahující 50 ml vody. Nádoba se naplní 35 ml terč.butylmethyletheru. Po smísení se vodná vrstva odstraní a etherová fáze se promyje nejprve 25 ml vody a pak 25 ml 1,5M NaHCCh. Etherická fáze se odpaří pod aspirační trubkou.
b) Příprava N-acetylderivátu monomethylesteru kyseliny
3-aminobenzoové (derivát vzorce X, kde Ri je -OCH2 a R4 je CH3)
Monomethylester kyseliny 3-aminobenzoové získaný jako pod a) výše (0,1 mol) se smísí s octovou kyselinou (5 ml).
Výsledná směs se pomalu zahřívá nad 100 °C a roztok se stále míchá.
Teplota se nechá klesnout na 100 °C a přidá se acetanhydrid (1,3 ml). Směs se nechá za míchání zchladnout pod 75 °C a přidá se voda (1 ml).
Voda se odstraní ve vakuu a výsledný olejovitý sirup se resuspenduje v cyklohexanu (5 ml). Teplota se zvýší pro odstranění stop vody ze sirupu jako azeotropu cyk1ohexan-voda. Výtěžek titulního produktu činí 89 % až 93 %.
Příklad 9
Příprava difenylketonu vzorce XL, kde Ri je -OCH3 a
R2=R3=R4=CH3
Chlorid monomethylesteru kyseliny methoxyfta 1ové (0,1 ·· ···· · ·» ·· ···· ·· · · · · · ·· · ··♦ ······ • 9 · · · · ·« · · · · • · * * · · · ·· • · · · ·«··· · · 9 mol) a N-acetylderivátu kyseliny 3-aminobenzoové se nechají reagovat v trubce 10 x 100 mm.
Reakční směs se ochladí na ledové lázni a smísí s bezvodým AICI3 (200 mg). Trubka se uzavře zátkou spojenou s teflonovou trubičkou ponořenou do vlhké bavlněné zátky, zachycující HC1 vyvíjený během reakce. Obsah trubičky se pak pečlivě promíchá a opatrně zahřívá v nádobě s horkou vodou. Vývoj plynného HC1 se řídí opakovaným zahříváním a ochlazováním reakční směsi. V reakci se pokračuje asi 15 min při 50 °C až vývoj plynu úplně ustane.
Směs se ochladí na ledové lázni a smísí s ledem v malých kouscích (1 g). Každý kousek ledu se nechá zreagovat před přidáním následujícího kousku. Obsah trubičky se pečlivě promíchá, ochladí na teplotu místnosti, smísí s 0,5 ml vody a 5 ml terč.butyletheru a promíchá. Vodná fáze se odstraní. Extrakce se opakuje, přidá se koncentrovaná HC1 (0,2 ml) v 0,5 ml vody. Organická vrstva se převede do malé zkušební zkumavky a odpaří se dosucha. Výtěžek difeny1 ke tonu byl 79 %.
Příklad 10
Hydrolýza difenylketonu vzorce XI, kde Ri je -OCH3,
R2=R3=R4=CH3, za získání dimethylketonu vzorce II(A), kde R2 je CH3
Difenylketon získaný jako v příkladu 9 (0,1 ml) se zpracuje se směsí 50:50 voda-ethanol (3 ml), obsahující NaOH (asi 1,89 až 3,6 g). Směs se opatrně zahřívá pod refluxem na pískové lázni 30 min. Jakmile byla reakce kompletní, byl roztok okyselen, sraženina oddělena filtrací a sušena na vzduchu. Výtěžek produktu je 90 %.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy rheinu a derivátů rheinu obecného vzorce I kde Ra je H, acylová, alkylová nebo aromatická skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje stupněa) zpracování difenylketonu obecného vzorce II kde Ri je -OH, -OR', -NH2, -NHR', -NR’R, -SH nebo -SR', kde R’ a R, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují každýΖϋ alkylové nebo aromatické skupiny,R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,R5 je H nebo Ci-C4-alkyl, se silně koncentrovanou kyselinou za získání 1-aminoanthrachinonového derivátu obecného vzorce III kde Ri a R2 mají výše definovaný význam;b) převedení -NH2 skupiny na -OH následujícími stupni b1) zpracováním derivátu obecného vzorce III získaného ve stupni a) s diazotizačním činidlem ab) tepelným zpracováním produktu vzniklého ve stupni b') se silnou kyselinou ve vodném mediu za získání sloučeniny obecného vzorce IVQOH (IV) kde R2 má výše uvedený význam;• · φφφφ •· φφ φφφφ φφφφ φ • · · · · • φ · φφφ φ φ · φ φ φ φ* φ» »c) je-li R2 chránící skupina, odstranění R2 v jakémkoliv stupni procesu z jakékoliv sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IV, kde R2 je chránící skupina definovaná výše, za získání rheinu vzorce VOCH (V)d) je-li Ra acyl, zpracováním rheinu vzorce V s acylačním činidlem nebo je-li Ra alkylová nebo aromatická skupina, s bází a s odpovídajícím alkylačním činidlem.2. Způsob podle nároku 1 pro výrobu derivátu vzorce I, kde Ra je -COCH3 (diacerhein), vyznačující se t í m, že stupeň d) je acetylační stupeň.3. Způsob podle nároků i nebo 2, vyznačující se t í m, že se reakční směs vycházející z diazotizace (stupeň b') přímo podrobí stupni b) bez předchozí izolace meziproduktových diazoderivátů;stupeň c), tj. odstranění chránící skupiny R2 se provádí jako poslední stupeňsyntézy sloučeniny vzorce IV vystupující ze stupně b), kde Ri má výše definovaný význam a R2 je chránící skupina jak je definována výše, po provedení, postupně, stupňů a), b') a b)·4. Způsob podle nároku lvyznačující se t í m, že stupeň a) využívá difenylketon/vzorce II, kde Rs je H, Ri je -OH a R2 je nasycená, přímá nebo rozvětvená ·· ···· · ·· ·· ···· ·· · «····· « • · · »··»«· • · · · · · * » · · · · • · · · ··· · · ·· · · · « · · · tt fCi-C4alkylová skupina^za získání odpovídajícího1-aminoanthrachinonového derivátu%zzbrce III, kde Ri je -OH a R2 je nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina; reakční směs ze stupně b') se přímo podrobí stupni b) bez předchozí izolace meziproduktových diazoderivátů za získání odpovídajícího fenolového derivátu vzorce IV, kde R2 je nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-C4alkyl‘, ve stupni c) se derivát/Vzorce IV/jak je získán výše, podrobí kyselé hydrolýze za získání rheinu vzorce V.5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í in, že ve stupni a) je koncentrovanou silnou kyselinou koncentrovaná H2SO4, dýmavá H2SO4 nebo CF3SO3H a teplota je v rozmezí od 0 °C do 250 °C.6. Způsob podle nároků 1 až 4,vyznačuj ící se t í m, že teplota ve stupni a) je od 100 °C do 250 °C.7. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že teplota ve stupni a) je alespoň od 140 0C do 160 °C.8. Způsob podle nároků 1 až 4,vyznačuj ící se t í m, že se diazotace (stupeň b') provádí zpracováním produktu^xz^orce II za studená s kyselinou dusitou ve vodném mediu.9. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se t í m, že teplota ve stupni b1) je v rozmezí od 0 0C do 8 °C.10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m, že ve stupni b') je kyselina dusitá generována v reakčním mediu působením silné kyseliny na dusitan alkalického kovu.9 9 9 99 9 > 4 · > * · • · * 99 ·99 911. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící t í m, že dusitan je NaNO2 a silná kyselina je H2SO4.
12. Způsob podle nároků 1 až 4, v y z n a č U j í c í s e t í m, že teplota ve stupni b) je od 100 ů C do 250 0 C. 13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í s e t í m, že teplota ve stupni b) je v rozmez í od 140 0 C do 150 °C. 14. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í s e t í m, že silná kyselina je H2SO4. 15 . Způsob podle nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í s e t í m, že se stupeň b') a b) provádějí v reakčním prostředí, obsahujícím směs silná kyse1 ina-voda v rozmezí od 1:0,5 do 1:5 (obj./obj.).16. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že stupeň c) je kyselá hydrolýza prováděná při teplotě v rozmezí od 90 °C do 160 °C.17. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že se stupeň c) provádí s koncentrovanou HBr v ledové kyselině octové jako ředidle.18. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že se stupeň d) provádí při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C.19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t í m, že teplota je od 70 °C do 90 °C.• · · · ·· ·« ····20. Způsob podle nároku 18,vyznačuj ící se t í m, že se rhein zpracuje s acetanhydridem v ledové kyselině octové, za přítomnosti katalytického množství koncentrované H2SO4 .21. Derivát obecného vzorce IIOkde Ri je -OH, -OR1, -NH z , -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR', kde R' a R,které mohou byt stejné nebo rozdílné, představují každý alkylové nebo aromatické skupiny,R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,Rs je H nebo Ci-C4-alkyl.22. Derivát podle nároku 21, kde R5 je H, Ri je OH a R2 je C1-C 4 a 1ky1s kup i na.23. Derivát podle nároku 22, kde R5 je H, R2 je CH3 24. 1-Aminoanthrachinonový derivát obecného vzorce IIIO ·· ···· • · · ·· ·* ·· 99 9999 • 9 9 9 · • · 9 9 · • · · ·♦* · • # « · • 9 9 9 · kde Ri je H nebo chránící skupina -OH funkce.25. Derivát podle nároku 24, kde Ri je OH a R2 je C1-C 4 a1ky1s kup ina.26. Derivát podle nároku 25, kde R2 je CH3.27. Derivát obecného vzorce IV kde28.29 .30.R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce.Derivát podle nároku 27, kde R2 j e Ci-C 4 a 1ky1s kup i na Derivát podle nároku 28, kde r2 j e CH3. Derivát obecného vzorce VI • · · · ·· · ·· • · 9 99 9 99 9 9 9 9 99 9 9 · 9 9 99 9 · · 9 9 999 99 9 99 99 ·· ···· • · · 999 • 9 9 99 999 9 kde Ri je -OH, -OR', -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR', kde R' a R které mohou být stejné nebo rozdílné, představují každý alkylové nebo aromatické skupiny,R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,X je aniont silné kyseliny, n je číslo, odpovídající počtu negativních nábojů uvedeného ani ontu;je-li Ri H, m je (η—1) nebo když je Ri odlišné od H, m=n.31. Derivát podle nároku 30, kde Ri je -OH a R2 je Ci-C^alkyl, X je SO42-, n=2 a m je 1.32. Derivát podle nároku 31, kde R2 je CH3 .33. Způsob přípravy dífenylketonu obecného vzorce II kde Ri je -OH, -OR1, -NH2, -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR', kde R' a R, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují každý alkylové nebo aromatické skupiny,R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,R5 je H nebo Ci-C4~alky1, tv. ·**·9 » | ♦ • 9 * · to to • to ·« • to toto·· • · to· < * · · « • · · · · · · • to · t *· ·· · vyznačující se tím,že zahrnujei) zpracování derivátů fialové kyseliny obecného vzorce VII0 RiCQOK :virCOOH kde R2 je chránící skupina -OH funkce, s hydroxy1 ovanou sloučeninou vzorce R3OH, kde R3 je alkylová skupina, za přítomnosti mědné sole. v kyselém prostředí, za získání monoesteru obecného vzorce VIIICOO F, '7 kde R2 a R3 mají význam uvedený pro tento stupeň výše; - 2) zpracování derivátu obecného vzorce VIII získaného ve stupni 1) s halogenačním činidlem karboxylové funkce za získání acylhalogenidu obecného vzorce IXORiCCOP3CQHcZ (IX) *· ···· » · · • · · • · · · « · · • · · » • · · ·«· ·· ·· «·· · • · · * · ♦ ··· · • · ·· · kde R2 a R3 mají význam uvedený výše pod 1) a Hal je halogen;
- 3) zpracování výsledného derivátu obecného vzorce IX s derivátem obecného vzorce XO li kde Ri je -OR' , -NHR', -NR'R nebo -SR' a kde R', R, Rz,. které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje každý alkylové (stejný nebo lišící se od R3) nebo aromatické skupiny, za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, za získání chráněného difenylketonu obecného vzorce XIII okde Ri, R3 a R4 mají význam uvedený výše pod 2) a R2 má význam ·· ···* • · · · • · * • · · * « · · · ·« ·· ·XI se uvedený pod 1) ;
- 4) zpracování chráněného difenylketonu obecného vzorce silnou bází, ve vodném prostředí, a okyselení za získání difenylketonu obecného vzorce II(A)IIQ kde R2 má význam uvedený pod 1).34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se t í m, že v derivátu vzorce VII a II(A) je R2 nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina;v derivátu vzorce VIII R2 a R3 , které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou Ci-C4alkylskupiny;v derivátech vzorce IX R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nsycené Ci-C4alkylskupiny a Hal je Cl nebo Br; v derivátech vzorce X je Ri -OR' a R' a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nasycený, přímý nebo rozvětvený C1-C4alkyl;v derivátech vzorce XI Ri je -OR' a R2, R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-Cáalkyl.35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se t í m, že ve sloučeninách vzorců VII a II(A) je R2 CH3; derivátem vzorce IX je derivát, kde R2 = R3 = CH3 a Hal je Cl; v derivátu vzorce X je Ri -OCH3 a R4 je CH3;99 999·9 · 99 9 99 9 99 9 9 999 99 • 99 99 999999 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 9 · · 999 99 9 9 9 9999 99 99 9 v derivátu vzorce XI je Ri -OCH3 a R2=R3=CH3.36. Způsob podle nároku 34, vyznačující se t í m, že ve stupni 1) je teplota v rozmezí od 30 °C do 100 °C; R3 je CH3OH použitý jako reakční rozpouštědlo; Cu(I) sůl je halogenid, kyselina je halogenovodíková kyselina, Cu(I) sůl a kselina se používají v množství od stechiometrického množství do 2 mol na mol vzhledem ke sloučenině vzorce VII; ve stupni 2) je teplota od 50 0C do 120 °C, halogenačním činidlem je thionylchlorid, PCI5 nebo PCI3;ve stupni 3) je teplota v rozmezí od 40 °C do 100 °C, katalyzátor je halogenid hlinitý;v hydrolýze (stupeň 4) je teplota v rozmezí od 30 °C do 100 °C;dále je bází výhodně hydroxid alkalického kovu jako je NaOH, výhodně v množství od 0,5 do asi 1 ml báze na mol sloučeniny vzorce XI.37. Způsob podle nároku 36,vyznačuj ící se t í m, že ve stupni i) je teplota v rozmezí od 50 °C do 70 °C; Cu(I) sůl je CuCl, kyselina je HC1, sůl a kyselina se používají ve stechiometrickém množství vzhledem ke sloučenině vzorce VII;ve stupni 2) je teplota v rozmezí od 60 °C do 90 °C, halogenační činidlo je thionylchlorid, použitý jako reakční prodtředí při teplotě refluxu reakční směsi (78 °C až 80 0C); ve stupni 3) je teplota od 40 °C do 60 °C, katalyzátor jeAICI3;ve stupni 4) je teplota asi 80 °C; dále se reakce provádí ve směsi voda-alkohol.38. Derivát vzorce II(A), kde R2 je chránící skupina -OH funkce.•9 9 99 99 9 ·9 9 999 99999 9 ·9 9 9 ··39. Derivát podle nároku 38, kde R2 je nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina.40. Derivát podle nároku 39, kde R2 je CH3.41. Derivát obecného vzorce XICIIO kde Rl je -OR', -NHR', -NR'R nebo -SR’, R3 je alkylskupina a kde R', R, R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje každý alkylové (stejný nebo lišící se od R3) nebo aromatickou skupinu, a R2 je chránící skupina -OH funkce.42. Derivát podle nároku 41, kde Ri je -OR' a R2, R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-C4alkyl.43. Derivát podle nároku 42, kde Ri je -OCH3 a R2 = R3 = CH3.44. Derivát obecného vzorce IO • · ··· · • · · • · · • · · • · · · ·« ·· • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · ··· «· ·· kde Ra je H, acyl, alkyl nebo aromatická skupina a jeho sole, estery, amidy nebo thioestery, charakterizovaný tím, že je zcela prostý aloe-emodinu a/nebo derivátů vzorce I jemu analogických, ve kterých -CH2OH skupina nahrazuje -COOH skupinu.45. Derivát podle nároku 44, charakterizovaný tím, že jím je d i acerhe i n.46. Derivát podle nároku 44, připravitelný způsobem podle nároků 1 až 20.47. Farmaceutická kompozice pro humánní nebo veterinární použití, obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 44 až 46, nebo alespoň jednu z jeho solí, esterů, amidů a thioesterů, v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami a/nebo ředidly a popřípadě s jednou nebo více pomocnými složkami, vyznačující se t í m, že je zcela prostá aloe-emodinu a/nebo derivátů vzorce I jemu analogických, kde -CH2OH skupina nahrazuje -COOH skupinu.48. Farmaceutická kompozice podle nároku 47, kde uvedeným derivátem je diacerhein.49. Kosmetický přípravek, obsahující alespoň derivát vzorce I jak je definován výše v kterémkoliv z nároků 44 až 46 nebo alespoň jednu z jeho solí, esterů, amidů nebo thioesterů, vyznačující se tím, že je zcela • · · * · · · ·'· • · · ·» · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·« ·« ··· ·· ·· ···· • · • · • · · · • · ·· * prostý aloe-emodinu a/nebo derivátů vzorce I jemu analogických, ve kterých -CH2OH skupina nahrazuje -COOH skupinu.50. Kosmetický přípravek podle nároku 49, kde je uvedeným derivátem diacerhein.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT96MI001656A IT1283772B1 (it) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | Procedimento per la preparazione di reina e diacereina |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ244297A3 true CZ244297A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=11374735
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ972442A CZ244297A3 (cs) | 1996-07-31 | 1997-07-31 | Způsob přípravy rheinu a diacerheinu |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5986129A (cs) |
EP (1) | EP0822177B1 (cs) |
JP (1) | JP4379832B2 (cs) |
KR (1) | KR100566906B1 (cs) |
AR (1) | AR008106A1 (cs) |
AT (1) | ATE240929T1 (cs) |
AU (1) | AU737220B2 (cs) |
BR (1) | BR9704203A (cs) |
CA (1) | CA2211939C (cs) |
CZ (1) | CZ244297A3 (cs) |
DE (1) | DE69722090T2 (cs) |
ES (1) | ES2198520T3 (cs) |
IL (1) | IL121403A (cs) |
IT (1) | IT1283772B1 (cs) |
PL (1) | PL188280B1 (cs) |
ZA (1) | ZA976707B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR026801A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-02-26 | Medidom Lab | Sustancias para uso en el tratamiento de la psoriasis |
US6610750B1 (en) * | 2000-09-15 | 2003-08-26 | Laboratoires Negma | Treatment of osteoarthritis |
US20020128317A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-09-12 | Laboratories Negma | Treatment of pathological conditions characterized by an increased IL-1 level |
US6797727B2 (en) * | 2001-07-16 | 2004-09-28 | Transition Therapeutics Inc. | Use of rhein or diacerhein compounds for the treatment or prevention of vascular diseases |
GB0404953D0 (en) * | 2004-03-04 | 2004-04-07 | Arakis Ltd | Pro-drugs |
KR100715076B1 (ko) * | 2005-06-10 | 2007-05-04 | 대화제약 주식회사 | 디아세레인의 새로운 제조방법 |
CN1748675A (zh) * | 2005-07-11 | 2006-03-22 | 丛晓东 | 大黄酸类化合物的复合物及制备方法与治疗糖尿病的应用 |
KR20070083302A (ko) * | 2006-02-17 | 2007-08-24 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 에모딘을 포함하는 피부주름 개선용 화장료 조성물 |
FR2911602B1 (fr) * | 2007-01-18 | 2009-05-29 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de synthese de la rhein et de ses derives |
ITMI20080011A1 (it) * | 2008-01-04 | 2009-07-05 | Chimico Internaz S P A | Procedimento per la preparazione di diacereina |
CN101898961A (zh) * | 2009-05-31 | 2010-12-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 大黄酸晶c型固体物质及制备方法与用途 |
CN102596246A (zh) * | 2009-08-20 | 2012-07-18 | Twi生物技术有限公司 | 诊断糖尿病及测定治疗疗效的方法 |
CN101822660B (zh) * | 2010-05-13 | 2013-07-10 | 中国人民解放军肾脏病研究所 | 大黄酸类化合物或其盐在制备预防和治疗胰岛β细胞功能衰退药物中的应用 |
CN104507902A (zh) * | 2012-07-10 | 2015-04-08 | 佐治亚州立大学研究基金会公司 | 蒽醌类似物以及其制备和使用方法 |
US10717699B1 (en) * | 2020-04-09 | 2020-07-21 | Southwest University | Crotonyl alcohol cassic acid ester with antibacterial activity and a method of preparing the same |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE80407C (cs) * | ||||
US3089879A (en) * | 1959-12-21 | 1963-05-14 | Standard Oil Co | Separating 4, 4'-benzophenone dicarboxylic acid from a mixture of 4, 4'-and 2, 4'-benzophenone dicarboxylic acids and concurrently producing 2 anthraquinone carboxylic acid |
ZA761627B (en) * | 1976-03-16 | 1978-01-25 | C Friedmann | Improvements in or relating to the treatment of arthritis |
DE3925060A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1-amino-2-carboxyanthrachinonen |
IT1264545B1 (it) * | 1993-07-30 | 1996-10-02 | Medidom Lab | Procedimento per la preparazione della diacereina |
US5652265A (en) * | 1995-03-29 | 1997-07-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Production of rhein and rhein derivatives |
-
1996
- 1996-07-31 IT IT96MI001656A patent/IT1283772B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-07-18 PL PL97321200A patent/PL188280B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 JP JP19842397A patent/JP4379832B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-27 IL IL121403A patent/IL121403A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-28 AU AU31563/97A patent/AU737220B2/en not_active Ceased
- 1997-07-28 ZA ZA9706707A patent/ZA976707B/xx unknown
- 1997-07-30 DE DE69722090T patent/DE69722090T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-30 ES ES97113141T patent/ES2198520T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-30 AR ARP970103434A patent/AR008106A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-30 EP EP97113141A patent/EP0822177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-30 CA CA002211939A patent/CA2211939C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-30 AT AT97113141T patent/ATE240929T1/de active
- 1997-07-31 CZ CZ972442A patent/CZ244297A3/cs unknown
- 1997-07-31 KR KR1019970036672A patent/KR100566906B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 US US08/903,663 patent/US5986129A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-31 BR BR9704203A patent/BR9704203A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ITMI961656A0 (cs) | 1996-07-31 |
ZA976707B (en) | 1998-02-10 |
ATE240929T1 (de) | 2003-06-15 |
CA2211939C (en) | 2008-07-08 |
BR9704203A (pt) | 1998-12-29 |
KR100566906B1 (ko) | 2006-08-23 |
ES2198520T3 (es) | 2004-02-01 |
PL321200A1 (en) | 1998-02-02 |
AU3156397A (en) | 1998-02-05 |
CA2211939A1 (en) | 1998-01-31 |
JP4379832B2 (ja) | 2009-12-09 |
AU737220B2 (en) | 2001-08-09 |
AR008106A1 (es) | 1999-12-09 |
US5986129A (en) | 1999-11-16 |
EP0822177B1 (en) | 2003-05-21 |
ITMI961656A1 (it) | 1998-01-31 |
EP0822177A1 (en) | 1998-02-04 |
DE69722090T2 (de) | 2004-02-19 |
DE69722090D1 (de) | 2003-06-26 |
IT1283772B1 (it) | 1998-04-30 |
PL188280B1 (pl) | 2005-01-31 |
IL121403A (en) | 2006-06-11 |
KR980009222A (ko) | 1998-04-30 |
JPH10114704A (ja) | 1998-05-06 |
IL121403A0 (en) | 1998-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ244297A3 (cs) | Způsob přípravy rheinu a diacerheinu | |
EP0719249A1 (en) | Synthesis of amido acids from carboxylic acid esters and amino acid salts | |
US4588532A (en) | Preparation of para-acyloxybenzene sulfonates | |
EP3643714A1 (en) | 4,5-disubstituted-1-hydro-pyrrole(2,3-f)quinolone-2,7,9-tricarboxylate compound and applications | |
JPH02188570A (ja) | ハロゲン置換キノリン誘導体の製造法 | |
SK386492A3 (en) | Arylalkylesters 4,5-dihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2- -antracenecarboxylic acids, method of their production, and using and pharmaceutical agents containing these acids | |
GB2127013A (en) | Tetrafluoroterephthalyl alcohol, esters thereof and a process for their preparation | |
JPH01199936A (ja) | ペンタエリスリトール部分エステルの製造法 | |
EA016448B1 (ru) | Способ синтеза фенофибрата | |
US5864048A (en) | Rhein derivatives and new processes for producing rhein derivatives | |
US4692545A (en) | Method for preparation of mercaptobenzoates | |
JPS6193834A (ja) | 随時置換されていてもよいケイ皮酸の製造方法 | |
US5945556A (en) | Process for preparing N-carboxymethylene-4-chloro-anthranilic acid and its dialkyl esters | |
EP0091078B1 (en) | A process for the preparation of derivatives of 2-diethylamino-1-methyl ethyl cis-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate | |
PL169009B1 (pl) | Sposób wytwarzania zwiazków 2-alkilo-4-acylo-6-III rzed. butylofenolowych PL | |
JPS6244541B2 (cs) | ||
RU527064C (ru) | Тринатриевые соли сульфонатов моноэфиров дисульфомалеиновой кислоты как поверхностно-активные вещества и способ их получени | |
PL87287B1 (cs) | ||
KR910002282B1 (ko) | 인덴 아세틱산 유도체의 제조방법 | |
KR100228919B1 (ko) | 벤조페논유도체의 제조방법 | |
ITRM950778A1 (it) | Processo per la preparazione di intermedi | |
JPH0429963A (ja) | ベンゾフェノン類の製造法 | |
JPH07173121A (ja) | N−長鎖アシルアミノ酸及びその塩の製造法、並びに中間体アミドニトリル、及びその製造法 | |
CZ287240B6 (cs) | Způsob výroby substituovaných hexahydro-2H-cyklopenta /b/ furan-2-onů | |
JPH03112966A (ja) | 3―アルキル―2,6―ジアミノピリジンの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |