JPH0278656A - 2―ヒドロキシ―3―(2―アミノフェニルチオ)―3―(4―メトキシフェニル)―プロピオン酸ラセミ混合物からの(2s,3s)―トレオ型光学的対象体の分割方法 - Google Patents
2―ヒドロキシ―3―(2―アミノフェニルチオ)―3―(4―メトキシフェニル)―プロピオン酸ラセミ混合物からの(2s,3s)―トレオ型光学的対象体の分割方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は(2S、3S)−トレオ−2−ヒドロキシ−3
−(2−アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフ
ェニル)−プロピオン酸をそのラセミ体から分割する方
法に関する。
−(2−アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフ
ェニル)−プロピオン酸をそのラセミ体から分割する方
法に関する。
従 来 技 術
(2S、3S)−トレオ−2−ヒドロキシ=3−(2−
アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)
−プロピオン酸は、デルチアゼムなる一般名(メルクイ
ンデックスX版、1983、N 3189.466頁
)で知られている冠状血管拡張剤の(+)シス−3−ア
セトキシ−5−(2−ジメチルアミノエチル)−2,3
−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−1゜5−
ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン合成の中間体であ
る。
アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)
−プロピオン酸は、デルチアゼムなる一般名(メルクイ
ンデックスX版、1983、N 3189.466頁
)で知られている冠状血管拡張剤の(+)シス−3−ア
セトキシ−5−(2−ジメチルアミノエチル)−2,3
−ジヒドロ−2−(4−メトキシフェニル)−1゜5−
ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン合成の中間体であ
る。
トレオー2−ヒドロキシ−3−(2−アミノフェニルチ
オ)−3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸の
ラセミ混合物を得るための多くの合成法が公知である。
オ)−3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸の
ラセミ混合物を得るための多くの合成法が公知である。
例えば、田辺製薬の欧州特許出願98892号ならびに
該特許出願明細書中に引用されている文献。
該特許出願明細書中に引用されている文献。
光学的対象体の内の一つだけ、特に(2S。
3S)−トレオ型のもののみがデルチアゼムの製造に有
用である。従って、ラセミ混合物の分割でそれを分離す
る必要がある。
用である。従って、ラセミ混合物の分割でそれを分離す
る必要がある。
分割法のいくつかが文献に記載されているが、それらの
内に分割剤として(+)−α−フェネチルアミンを用い
る方法がある(田辺製薬、日本特許出願昭59−231
065号)。
内に分割剤として(+)−α−フェネチルアミンを用い
る方法がある(田辺製薬、日本特許出願昭59−231
065号)。
しかしながらこれらの方法は収率、生成物の純度、分割
剤の経済性などの点で充分なものではない。
剤の経済性などの点で充分なものではない。
発明が解決しようとする問題点
そこで、所望の光学的対象体を高収率、高純度で、しか
も安価な分割剤を用いて得ることの出来る方法が要望さ
れており、かかる課題に応えることが本発明目的である
。
も安価な分割剤を用いて得ることの出来る方法が要望さ
れており、かかる課題に応えることが本発明目的である
。
問題点を解決するための手段
本発明に従えば、上記発明目的が、2−ヒドロキシ−3
−(2−アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフ
ェニル)−プロピオン酸ラセミ混合物から(2S、3S
)−)レオ型光学的対象体を分割する方法に於て、分割
剤として前記ラセミ混合物に対しモル比0.5の割合の
下記式 (式中XはH,CH,S、No2゜ CH,5o2) で示される(Is、2S)−トレオ−1−アリールー2
−アミノ−1,3−プロパンジオールを、ラセミ混合物
に対しモル比0.5の割合の水酸化アルカリの水あるい
は水性アルコール液の存在下に使用することを特徴とす
る方法により達成せられる。
−(2−アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフ
ェニル)−プロピオン酸ラセミ混合物から(2S、3S
)−)レオ型光学的対象体を分割する方法に於て、分割
剤として前記ラセミ混合物に対しモル比0.5の割合の
下記式 (式中XはH,CH,S、No2゜ CH,5o2) で示される(Is、2S)−トレオ−1−アリールー2
−アミノ−1,3−プロパンジオールを、ラセミ混合物
に対しモル比0.5の割合の水酸化アルカリの水あるい
は水性アルコール液の存在下に使用することを特徴とす
る方法により達成せられる。
使用せられる分割剤は下記式で示されるものである。
(式中Xは前述せる通り)
XがCH3Sの化合物はL−トレオ−チオミカミンとし
て知られ、これはチアムフェニコール合成の際の副生物
である。
て知られ、これはチアムフェニコール合成の際の副生物
である。
従って、極めて安価に大量入手可能である。
この分割剤はラセミ混合物に対し0.5のモル比で、即
ち0.5:1のモル比あるいは幾分(5〜lO%)それ
から変動した割合、例えばθ、45:1の比で用いられ
る。
ち0.5:1のモル比あるいは幾分(5〜lO%)それ
から変動した割合、例えばθ、45:1の比で用いられ
る。
水酸化アルカリは好ましくは水酸化ナトリウムあるいは
水酸化カリウムで、これもラセミ混合物に対し0.5:
1のモル比あるいは幾分過剰(5〜10%)の割合、例
えば0.55: 1の比で用いられる。
水酸化カリウムで、これもラセミ混合物に対し0.5:
1のモル比あるいは幾分過剰(5〜10%)の割合、例
えば0.55: 1の比で用いられる。
溶媒は水あるいは低級アルコール、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパツール、n−ブタノールで、ま
たアルコールと水の混合物でありうる。
エタノール、イソプロパツール、n−ブタノールで、ま
たアルコールと水の混合物でありうる。
経済的理由から水の使用が好ましい、というのは、水を
用いても収率及び生成物純度の差がないからである。
用いても収率及び生成物純度の差がないからである。
分割は反応混合物を完全に溶けるまで還流温度で加熱し
、次に(2S、3S)−トレオ−2−ヒドロキシ−3−
(2−アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェ
ニル)−プロビオン酸と(is、2S)−トレオ−1−
アリール−2−アミノ−1,3−プロパンジオールの塩
の結晶化が始まる温度まで除々に冷却することにより行
われる。この塩を次に分離し、所望により再結晶する。
、次に(2S、3S)−トレオ−2−ヒドロキシ−3−
(2−アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェ
ニル)−プロビオン酸と(is、2S)−トレオ−1−
アリール−2−アミノ−1,3−プロパンジオールの塩
の結晶化が始まる温度まで除々に冷却することにより行
われる。この塩を次に分離し、所望により再結晶する。
通常の分割法と同じく、所望塩の少量を加えることによ
り沈澱が始められる。
り沈澱が始められる。
この塩を水性雰囲気中鉱酸で処理することにより(2S
、3S)−トレイ−2−ヒドロキシ−3−(2−アミノ
フェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)−プロ
ピオン酸が単離せられる。
、3S)−トレイ−2−ヒドロキシ−3−(2−アミノ
フェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)−プロ
ピオン酸が単離せられる。
別法として、塩はそのままデルチアゼム合成の次の反応
に用いられる。
に用いられる。
この反応は、シス−3−ヒドロキシ−2−(4−メトキ
シフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オンに環化し、3位の水酸基のア
セチル化を行い、5位のNをアルキル化しN−(2−ジ
メチルアミノエチル)基を導入することからなり、別法
として、最後の二つの反応は逆の順に実施せられる。こ
れらの反応は例えば日本特許出願昭60−64974
、同60−155168号、欧州特許出願81234号
に記載されているような公知法で実施せられる。好まし
い一具体例において、本発明の分割は、分割剤として(
Is、2S)−トレオ−1−(4−メチルチオフェニル
)−2−アミノ−1,3−プロパンジオールをラセミ混
合物に対し0.45: lのモル比で用い、水酸化ナト
リウムをラセミ混合物に対し0.55:1のモル比で用
い、また水を溶媒に用い、これら混合物を約100℃に
完全に溶解するまで加熱し、次に2〜5時間で約30〜
40℃に冷却することにより行われる。この温度は沈澱
終了まで保持され、沈澱せる塩が濾取せられる。
シフェニル)−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オンに環化し、3位の水酸基のア
セチル化を行い、5位のNをアルキル化しN−(2−ジ
メチルアミノエチル)基を導入することからなり、別法
として、最後の二つの反応は逆の順に実施せられる。こ
れらの反応は例えば日本特許出願昭60−64974
、同60−155168号、欧州特許出願81234号
に記載されているような公知法で実施せられる。好まし
い一具体例において、本発明の分割は、分割剤として(
Is、2S)−トレオ−1−(4−メチルチオフェニル
)−2−アミノ−1,3−プロパンジオールをラセミ混
合物に対し0.45: lのモル比で用い、水酸化ナト
リウムをラセミ混合物に対し0.55:1のモル比で用
い、また水を溶媒に用い、これら混合物を約100℃に
完全に溶解するまで加熱し、次に2〜5時間で約30〜
40℃に冷却することにより行われる。この温度は沈澱
終了まで保持され、沈澱せる塩が濾取せられる。
所望によりこの塩は例えば水で再結せしめられる。こう
することにより、所望生成物が70〜80%の収率で、
約98%の光学純度で得られる。
することにより、所望生成物が70〜80%の収率で、
約98%の光学純度で得られる。
公知方法に比し、本発明方法は工業的実施の点から非常
な利点を有する。
な利点を有する。
その最大の利点は極めて安価な他の工業品合成の副生物
を利用できる点にある。従って分割剤の回収は不要であ
る。もちろん所望により回収可能である。さらに上記の
2−アミノ−ジオールは室温で固体(従来の分割剤(十
)−α−フェネチルアミンと異なる)であるため回収も
容易である。
を利用できる点にある。従って分割剤の回収は不要であ
る。もちろん所望により回収可能である。さらに上記の
2−アミノ−ジオールは室温で固体(従来の分割剤(十
)−α−フェネチルアミンと異なる)であるため回収も
容易である。
以下実施例により本発明を説明する。
[実施例 1コ
(2R,3R)と(2S、3S)光学的対象体の等モル
混合物としてのトレイ−2−ヒドロキシ−3−(2−ア
ミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)−
プロピオン酸40g(0,1252モル)、98%Na
OH固体2.81g(0,06884モル、小レオプロ
ピオン酸誘導体に対し0.55: 1のモル比)、(1
S、2S)−トレオ−1−(4−メチルチオフェニル)
−2−アミノ−1,3−プロパンジオール(S、S−ト
レオ−チオミカミン) 12.02g (0,056
43モル、トレオプロピオン酸誘導体に対し0.45:
1のモル比)および水720 gを温度計と還流冷却器
を付した1ノの反応器に仕込んだ。
混合物としてのトレイ−2−ヒドロキシ−3−(2−ア
ミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)−
プロピオン酸40g(0,1252モル)、98%Na
OH固体2.81g(0,06884モル、小レオプロ
ピオン酸誘導体に対し0.55: 1のモル比)、(1
S、2S)−トレオ−1−(4−メチルチオフェニル)
−2−アミノ−1,3−プロパンジオール(S、S−ト
レオ−チオミカミン) 12.02g (0,056
43モル、トレオプロピオン酸誘導体に対し0.45:
1のモル比)および水720 gを温度計と還流冷却器
を付した1ノの反応器に仕込んだ。
混合物を還流加熱させ1時間保った。97℃で透明液が
得られた。
得られた。
加熱を止め、5時間で35℃になるように冷却せしめた
。結晶化が76℃で始まった。
。結晶化が76℃で始まった。
35℃に1夜放置後゛、濾過し、35℃の水50−で洗
い、次に室温の水で2回洗い、(2S、3S)−トレイ
−2−ヒドロキシ−3−(2−アミノフェニルチオ)−
3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸とS、S
−)レオーチオミカミンの粗塩を得た。
い、次に室温の水で2回洗い、(2S、3S)−トレイ
−2−ヒドロキシ−3−(2−アミノフェニルチオ)−
3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸とS、S
−)レオーチオミカミンの粗塩を得た。
=0.5%メタノール中)であった。
湿潤生成物を還流水bxbJlに溶かした。
この溶液を自然冷却で室温(約20℃)にし、濾過し、
水洗した。
水洗した。
65℃で真空乾燥し、所望の塩25.3g [α]o=
319.26°c=0.5%メタノールを得た。
319.26°c=0.5%メタノールを得た。
[実施例 2コ
実施例1と同様操作で、粗塩27.52 g (収率8
2j6%)を得た。
2j6%)を得た。
この塩を水で希釈し、HCIで加温処理した。
生成沈澱物を水洗し乾燥して、[α]o =+342
.98°、光学純度99.13%の(2S、3S)−ト
レオ−2−ヒドロキシ−3−(2−アミノフェニルチオ
)−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸14.
87g (74,26%収率)を得た。
.98°、光学純度99.13%の(2S、3S)−ト
レオ−2−ヒドロキシ−3−(2−アミノフェニルチオ
)−3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸14.
87g (74,26%収率)を得た。
[実施例 3]
実施例1と同様方法を但しトレオプロビオン酸誘導体に
対しIs、2S−チオミカミンを0.5:1のモル比で
、NaOHを0.5:1のモ(c=0.5%メタノール
)をもつ所望の塩27.06 gを得た。(収率81.
02%)この塩を実施例2の如く処理し、[α]o
=+ 340.65° 、光学純度98.45%の(2
S、3S)−トレオ−2−ヒドロキシ−3−(2−アミ
ノフェニルチオ) −3−(4−メトキシフェニル)プ
ロピオン酸14.45g (収率71%)を得た。
対しIs、2S−チオミカミンを0.5:1のモル比で
、NaOHを0.5:1のモ(c=0.5%メタノール
)をもつ所望の塩27.06 gを得た。(収率81.
02%)この塩を実施例2の如く処理し、[α]o
=+ 340.65° 、光学純度98.45%の(2
S、3S)−トレオ−2−ヒドロキシ−3−(2−アミ
ノフェニルチオ) −3−(4−メトキシフェニル)プ
ロピオン酸14.45g (収率71%)を得た。
[実施例 4]
下記実施例は分割すべき酸のエステルから出発した分割
法を示す。
法を示す。
攪拌器、温度計および還流冷却器を付した250Jのフ
ラスコに水192gとフレーク状水酸化ナトリウム5.
76g (97%、0.14モル)を仕込んだ。光学的
対象体温合物としてのトレオー2−ヒドロキシ−3−(
2−アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸のメチルエステル(HPLC分析99
.7%)40g (0,12モル)(トリオ/エリトロ
=99/1)を上記溶液に室温攪拌下5分で加えた。
ラスコに水192gとフレーク状水酸化ナトリウム5.
76g (97%、0.14モル)を仕込んだ。光学的
対象体温合物としてのトレオー2−ヒドロキシ−3−(
2−アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸のメチルエステル(HPLC分析99
.7%)40g (0,12モル)(トリオ/エリトロ
=99/1)を上記溶液に室温攪拌下5分で加えた。
反応混合物(懸濁液)を30分で+50℃に加熱(+5
0℃でI5分間後溶液となった)し、次に+50℃に4
5分間攪拌保持し、+4Q〜+50℃、50關Hg O
,5時間攪拌保持して揮発分を除去した。
0℃でI5分間後溶液となった)し、次に+50℃に4
5分間攪拌保持し、+4Q〜+50℃、50關Hg O
,5時間攪拌保持して揮発分を除去した。
得られたアルカリ性水溶液150−を攪拌器、温度計、
還流冷却器を付した21反応器に入れ、水1,350g
で希釈し、次いで+60℃に加熱し、HC10,62g
(0,017モル)を含む水溶液17gを用い、pH
6,llにした(60℃でp)lメーターにて測定)。
還流冷却器を付した21反応器に入れ、水1,350g
で希釈し、次いで+60℃に加熱し、HC10,62g
(0,017モル)を含む水溶液17gを用い、pH
6,llにした(60℃でp)lメーターにて測定)。
溶液を次いで100℃まで加熱した。(S、S)−チオ
ミカミンlO,2g (0,048モル)と、HC11
,75g (0,048モル)を含む水溶液411gを
混合して得た溶液を15分間で上記の溶液に攪拌下に加
えた。
ミカミンlO,2g (0,048モル)と、HC11
,75g (0,048モル)を含む水溶液411gを
混合して得た溶液を15分間で上記の溶液に攪拌下に加
えた。
この溶液添加後、幾分濁りが出来た。混合物を100℃
に沈澱が完全になくなるまで保持し、次いで0.5時間
で+70℃に冷却した。この温度で光学的に純粋なチオ
ミカミン塩0.5gをシードとして加えた。沈澱形成が
認められた。
に沈澱が完全になくなるまで保持し、次いで0.5時間
で+70℃に冷却した。この温度で光学的に純粋なチオ
ミカミン塩0.5gをシードとして加えた。沈澱形成が
認められた。
混合物を 1.5時間で+40℃に冷却せしめ、濾過し
た。沈澱物を水100gで洗い、50℃で1夜真空乾燥
し、(S、S)−チオミカミン塩16gを得、これを水
から再結晶した。
た。沈澱物を水100gで洗い、50℃で1夜真空乾燥
し、(S、S)−チオミカミン塩16gを得、これを水
から再結晶した。
得られた塩4.4g (10,0ミリモル)と水200
−の混合物にIN HCll0−を加え、100℃で
攪拌した。0.5時間後、これを室温まで冷却し、沈澱
を濾取し、水洗し、50℃で1夜真空乾燥(2QOm+
a)Ig) した。
−の混合物にIN HCll0−を加え、100℃で
攪拌した。0.5時間後、これを室温まで冷却し、沈澱
を濾取し、水洗し、50℃で1夜真空乾燥(2QOm+
a)Ig) した。
(e、e=98.3%)の(2S、3S)−トレオ−2
−ヒドロキシ−3−(2−アミノフェニルチオ)−3−
(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸が得られた。
−ヒドロキシ−3−(2−アミノフェニルチオ)−3−
(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸が得られた。
[実施例 5]
下記実施例は(1S、2S)−トレオ−2−アミノー1
−フェニル−1,3−プロパンジオールを用いた分割法
を示す。
−フェニル−1,3−プロパンジオールを用いた分割法
を示す。
攪拌器、温度計および還流冷却器を付しな250−のフ
ラスコに水240gとフレーク状水酸化ナトリウム7.
2g(97%、0.18モル)を窒素気流下、室温で攪
拌しつつ仕込んだ。
ラスコに水240gとフレーク状水酸化ナトリウム7.
2g(97%、0.18モル)を窒素気流下、室温で攪
拌しつつ仕込んだ。
トレオー2−ヒドロキシ−3−(2−アミノフェニルチ
オ)−3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸の
メチルエステル(HPLC分析99.7%> 50g
(0,15モル)(トレオ/エリトロ=99/1)を上
記溶液に室温攪拌下5分で加えた。
オ)−3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸の
メチルエステル(HPLC分析99.7%> 50g
(0,15モル)(トレオ/エリトロ=99/1)を上
記溶液に室温攪拌下5分で加えた。
反応混合物(懸濁液)を30分で+50℃に加熱(+5
0℃で15分間後溶液となった)し、次に+50°Cに
45分間攪拌保持し、+40〜50℃、5hmHgに0
.5時間攪拌保持して揮発分を除去した。
0℃で15分間後溶液となった)し、次に+50°Cに
45分間攪拌保持し、+40〜50℃、5hmHgに0
.5時間攪拌保持して揮発分を除去した。
得られたアルカリ性水溶液19θ−を攪拌器、温度計、
還流冷却器を付した2ノ反応器に窒素気流下に入れ、水
1,680gで希釈し、次いで+60℃に加熱し、HC
10,95g (0,026モル)を含む水溶液26g
を用い、pH6,6にした(60℃でpHメーターにて
測定)。
還流冷却器を付した2ノ反応器に窒素気流下に入れ、水
1,680gで希釈し、次いで+60℃に加熱し、HC
10,95g (0,026モル)を含む水溶液26g
を用い、pH6,6にした(60℃でpHメーターにて
測定)。
(1S、2S)−トレオ−2−アミノー1−フェニル−
1,3−プロパンジオール10g(0,06モル)とH
C12,19g (0,06モル)を含む水溶液60g
を混合して得た溶液を15分間で上記の溶液に攪拌下に
加えた。
1,3−プロパンジオール10g(0,06モル)とH
C12,19g (0,06モル)を含む水溶液60g
を混合して得た溶液を15分間で上記の溶液に攪拌下に
加えた。
この溶液添加後、幾分濁りが出来た。混合物を100℃
に沈澱が完全になくなるまで保持し、次いで4時間で4
0℃まで冷却し、25〜28°Cに14時間保った。
に沈澱が完全になくなるまで保持し、次いで4時間で4
0℃まで冷却し、25〜28°Cに14時間保った。
得られた沈澱物を水150 gで洗い、50℃で1夜真
空乾燥し、トレオー2−ヒドロキシ−3−(2−アミノ
フェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)プロピ
オン酸のL(+)−トレオ−2−アミノー1−フェニル
−1,3−プロパンジオール塩21gを得た。
空乾燥し、トレオー2−ヒドロキシ−3−(2−アミノ
フェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)プロピ
オン酸のL(+)−トレオ−2−アミノー1−フェニル
−1,3−プロパンジオール塩21gを得た。
得られた塩4.9g (10,θミリモル)を水30〇
−の混合物にIN HCll0−を加え、+100°
Cに攪拌保持した。0.5時間後、混合物を室温まで冷
却し、沈澱を濾取し、水洗し、50℃で1夜真空乾燥(
200鰭Hg) した。
−の混合物にIN HCll0−を加え、+100°
Cに攪拌保持した。0.5時間後、混合物を室温まで冷
却し、沈澱を濾取し、水洗し、50℃で1夜真空乾燥(
200鰭Hg) した。
(2S、3S)−トレオ−2−ヒドロキシ−3=(2−
アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)
プロピオン酸を得た。
アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェニル)
プロピオン酸を得た。
特許出願代理人
Claims (5)
- (1)2−ヒドロキシ−3−(2−アミノフェニルチオ
)−3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸ラセ
ミ混合物からの(2S、3 S)−トレオ型光学的対象体の分割する方法において、
分割剤として前記ラセミ混合物に対しモル比0.5の割
合の下記式で示される(1S、2S)−トレオ−1−ア
リール−2−アミノ−1,3−プロパンジオール ▲数式、化学式、表等があります▼( I 、トレオ1S
、2S) (式中XはH、CH_3S、NO_2、 CH_3SO_2) を、ラセミ混合物に対しモル比0.5の割合の水酸化ア
ルカリの水あるいは水性アルコール液の存在下に用いる
ことを特徴とする方法。 - (2)式 I の化合物でXがCH_3Sのものを分割剤
として用いる、請求項第1項記載の方法。 - (3)分割剤をラセミ混合物に対しモル比0.45の割
合で用いる、請求項第1項記載の方法。 - (4)水酸化アルカリをラセミ混合物に対しモル比0.
55の割合で使用する、請求項第1項記載の方法。 - (5)(2S、3S)−トレオ−2−ヒドロキシ−3−
(2−アミノフェニルチオ)−3−(4−メトキシフェ
ニル)−プロピオン酸を化合物 I との塩から水性鉱酸
による処理で生成せしめる、請求項第1項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8821478A IT1226300B (it) | 1988-07-26 | 1988-07-26 | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
IT21478A/88 | 1988-07-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0278656A true JPH0278656A (ja) | 1990-03-19 |
Family
ID=11182425
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1193817A Pending JPH0278656A (ja) | 1988-07-26 | 1989-07-26 | 2―ヒドロキシ―3―(2―アミノフェニルチオ)―3―(4―メトキシフェニル)―プロピオン酸ラセミ混合物からの(2s,3s)―トレオ型光学的対象体の分割方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4939295A (ja) |
EP (1) | EP0353538A3 (ja) |
JP (1) | JPH0278656A (ja) |
IT (1) | IT1226300B (ja) |
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---|---|---|---|---|
IT1232306B (it) * | 1989-07-27 | 1992-01-28 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem |
IT1237785B (it) * | 1989-11-23 | 1993-06-17 | F I S Fabbrica Italiana Sint | Procedimento per la risoluzione ottica dell'acido treo-2-idrossi-3- (2'-ammino feniltio)-3-(4"-metossifenil) propionico |
IE913308A1 (en) * | 1990-09-21 | 1992-02-25 | Smithkline Beecham Corp | Crystallization of optical isomers of leukotriene¹antagonists |
US5214201A (en) * | 1991-12-12 | 1993-05-25 | Smithkline Beecham Corporation | Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists |
EP0620809B1 (en) * | 1991-12-30 | 1997-03-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | $g(a)-SUBSTITUTED BENZENEMETHANAMINE DERIVATIVES |
IL102592A (en) * | 1992-07-21 | 1996-09-12 | Teva Pharma | Optical resolution of threo-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionic acid |
FI93741C (fi) * | 1993-03-24 | 1995-05-26 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi |
US6130352A (en) * | 1995-01-27 | 2000-10-10 | Council Of Scientific & Industrial Research | Method for producing (+) (2S,3S)-3-(2-aminophenylthio)-2-hydroxy-3(4'-methoxyphenyl)-propionic acid |
IT1274472B (it) * | 1995-05-11 | 1997-07-17 | Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Procedimento per la preparazione del sale di cicloesilammina dell'acido (+)-treo-2-idrossi-3-(2'-amminofeniltio)-3- (4"-metossifenil)-propionico e del suo antipodo(-) |
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---|---|---|---|---|
US4209638A (en) * | 1977-03-08 | 1980-06-24 | The Boots Company Limited | Preparation of therapeutic agents |
SE449611B (sv) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat |
IT1152721B (it) * | 1982-10-15 | 1987-01-07 | Luso Farmaco Inst | Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico |
US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
US4590188A (en) * | 1984-02-18 | 1986-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use |
US4786731A (en) * | 1987-08-05 | 1988-11-22 | The Dow Chemical Company | Resolution of enantiomers of 2-(phenyl or phenoxy/propionic acids using optically active alkanolamines |
-
1988
- 1988-07-26 IT IT8821478A patent/IT1226300B/it active
-
1989
- 1989-07-18 EP EP19890113135 patent/EP0353538A3/en not_active Ceased
- 1989-07-25 US US07/384,438 patent/US4939295A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 JP JP1193817A patent/JPH0278656A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0353538A2 (en) | 1990-02-07 |
IT8821478A0 (it) | 1988-07-26 |
IT1226300B (it) | 1990-12-27 |
EP0353538A3 (en) | 1991-09-25 |
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