EA016405B1 - Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой - Google Patents

Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой Download PDF

Info

Publication number
EA016405B1
EA016405B1 EA200901563A EA200901563A EA016405B1 EA 016405 B1 EA016405 B1 EA 016405B1 EA 200901563 A EA200901563 A EA 200901563A EA 200901563 A EA200901563 A EA 200901563A EA 016405 B1 EA016405 B1 EA 016405B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
formula
compound
vii
synthesis method
Prior art date
Application number
EA200901563A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901563A1 (ru
Inventor
Жан-Луис Пеглион
Эмея Дессинье
Бернар Серки
Жан-Мишель Лерестиф
Жан-Пьер Лекув
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40823411&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016405(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200901563A1 publication Critical patent/EA200901563A1/ru
Publication of EA016405B1 publication Critical patent/EA016405B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Способ синтеза ивабрадина формулы (I)и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (VI) в рацемической или оптически активной форме
где А представляет собой Н2С-СН2 или НС=СН, который отличается тем, что соединение формулы (VII) в рацемической или оптически активной форме
- 1 016405
подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (VIII)
где А имеет значение, указанное выше, в присутствии восстановителя, в органическом растворителе или смеси органических растворителей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (VII) находится в оптически активной форме, и, более специфически, имеет (8) конфигурацию.
Если А представляет собой Н2С-СН2, то продукт восстановительного аминирования соединения формулы (VII), имеющего (8) конфигурацию, с соединением формулы (VIII), представляет собой ивабрадин формулы (I)
который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в их гидраты.
Если А представляет собой НС=СН, то продукт восстановительного аминирования соединения формулы (VII), имеющего (8) конфигурацию, с соединением формулы (VIII), представляет собой соеди-
при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I)
который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в их гидраты.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (VII) находится в рацемической форме. Реакцию восстановительного аминирования рацемического соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) в этом случае осуществляют с последующей стадией оптического разделения полученного соединения формулы (VI).
Если А представляет собой Н2С-СН2, то продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой ивабрадин формулы (I)
- 2 016405
который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в их гидраты.
Если А представляет собой НС=СН, то продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой соединение формулы (V)
при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I)
о который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в их гидраты.
Из восстановителей, которые могут использоваться для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими, соединения, образующие гидрид или диводород в присутствии катализатора.
Из восстановителей, которые могут использоваться для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и диводород в присутствии катализатора, такого как палладий, платина, никель, рутений, родий, и их производные, в особенности на подложке или в окисленной форме.
Восстановитель, который предпочтительно используют для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), представляет собой триацетоксиборогидрид натрия.
Из растворителей, которые могут использоваться для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ацетаты, спирты, предпочтительно этанол, метанол или изопропанол, толуол и ксилол.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, растворитель, используемый для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), представляет собой смесь органических растворителей.
Растворитель, предпочтительно используемый для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), представляет собой смесь тетрагидрофурана и дихлорметана.
Соединение формулы (VII), в рацемической или оптически активной форме, является новым продуктом, который пригоден в качестве промежуточного соединения синтеза в химической или фармацевтической промышленности, в особенности для синтеза ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов и, как таковые, составляет цельную часть настоящего изобретения.
- 3 016405
Перечень используемых сокращений: ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид
ТГФ: тетрагидрофуран
ИК: инфракрасный
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение. Точки плавления (Тпл.) определяли на блоке КбДег.
Пример 1. 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он
Растворяли 50 г (0,18 моль) 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3ил)пропионового альдегида в 625 мл метанола. Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли 62,5 мл (0,81 моль; 4,5 эквивалента) водного 40% раствора метиламина. Перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем добавляли 7,5 г (0,2 моль; 1,1 эквивалент) ΝαΒΗ4. Перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Метанол упаривали. Остаток ресуспендировали в водном растворе хлористо-водородной кислоты (1 н.) и промывали этилацетатом. После этого водную фазу доводили до рН = 8 путем добавления 20% раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд§О4, фильтровали и затем упаривали насухо, получая 52 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии на 1,5 кг оксида кремния (элюант = дихлорметан/этанол/NН4ОН: 80/20/2). Получали 42 г ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Выход = 80 %
Тпл. (КВ) = 68-70°С
Пример 2. 7,8-Диметокси-3-[3 -(метиламино)пропил]- 1,3-дигидро-2Н-3 -бензазепин-2-он
Стадия 1. трет-Бутил [3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-3-бензазепин-3ил)пропил]метилкарбамат
Суспендировали 1,7 г (7,8 ммоль) 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она в 35 мл ДМФА и затем добавляли 374 мг (9,35 ммоль, 1,2 эквивалента) гидрида натрия (60 % суспензия в масле). Получали прозрачный светло-желтый раствор, который перемешивали в течение одного часа при 25°С. Затем по каплям добавляли 1,94 г (9,35 ммоль, 1,2 эквивалента) трет-бутил (3-хлорпропил)метилкарбамата, растворенного в 10 мл ДМФА. Все компоненты нагревали при 50°С в течение ночи и затем растворитель упаривали насухо. Остаток ресуспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над Мд§О4, фильтровали и затем упаривали насухо. Получали 4,2 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии на 200 г оксида кремния (элюант = дихлорметан/этилацетат: 80/20). Получали 2,3 г ожидаемого продукта в форме бесцветного масла.
Выход = 77%
ИК (чистота) : ν= 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 см-1.
Стадия 2. 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он
Растворяли 1,9 г (4,86 ммоль) продукта, полученного на стадии 1, в 30 мл этанола и к этому раствору добавляли 7 мл (24,3 ммоль, 5 эквивалента) НС1 в этаноле (3,5 н.). Нагревали в течение ночи при 60°С и реакционную смесь упаривали насухо. Полученный остаток ресуспендировали в воде, и после этого водную фазу доводили до рН=8 путем добавления 20% раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд§О4, фильтровали и затем упаривали насухо. Получали 1,1 г указанного в заглавии продукта в форме бесцветного масла.
Выход = 78%
ИК (чистота): ν= 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 см-1.
Пример 3. 3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил
Указанное в заглавии соединение может получено путем циклизации 3-(2-бром-4,5диметоксифенил)пропаннитрила, как описано в литературе (см. ТеДаДекгои 1973, 29 73-76) или согласно нижеописанной последовательности реакций:
Стадия 1. 3,4-Диметокси-6-гидроксибензальдегид
В трехгорлой колбе диспергировали 40,8 г хлорида алюминия в 200 мл дихлорметана при перемешивании. Раствор охлаждали до 0°С. По каплям вливали в раствор 20 г (0,101 моль) 3,4,6триметоксибензальдегида, растворенного в 100 мл дихлорметана.
Температуре позволяли повышаться снова до 19°С и перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь гидролизовали с 400 г воды и льда и затем добавляли 100 мл 1 н. НС1 и перемешивали в течение 30 мин. Позволяли разделиться и затем экстрагировали 200 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали 100 мл 1 н. НС1, 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора №1С1 и затем высушивали над Мд§О4, фильтровали и упаривали насухо. Получали 16,4 г указанного в заглавии продукта.
Выход = 77%
ИК (чистота): 1625, 1146 см-1.
Стадия 2. 2-Формил-4,5-диметоксифенил диметилсульфамат
Растворяли 16,2 г (0,0889 моль) 3,4-диметокси-6-гидроксибензальдегида в 80 мл ДМФА. Охлаждали до 10°С и порциями добавляли 24,6 г (0,178 моль) карбоната калия. Позволяли возвратиться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 мин. Охлаждали приблизительно до 10°С и по
- 4 016405 каплям вливали 10,1 мл (0,093 моль) Ν,Ν-диметилсульфамоил хлорида. Позволяли возвратиться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в 600 г воды и льда и перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Образованный осадок отфильтровали и 3 раза промывали каждый раз 50 мл воды и затем высушивали в вакууме. Получали 21,3 г указанного в заглавии продукта.
Выход = 83%
ИК (чистота): 1670, 1278, 1150 см-1.
Стадия 3. 2-(2-Циановинил)-4,5-диметоксифенил диметилсульфамат
Добавляли 3,1 г (0,0773 моль) гидрида натрия порциями к раствору при 0°С 11,9 мл (0,0736 моль) диэтил цианометилфосфоната в 400 мл ТГФ. Смесь охлаждали до -10°С и по каплям добавляли суспензию 21,3 г (0,0736 моль) 2-формил-4,5-диметоксифенил диметилсульфамата в 200 мл ТГФ. Перемешивали в течение 30 мин и гидролизовали с 600 мл раствора гидрокарбоната натрия и воды (50/50) и затем раствор два раза экстрагировали каждый раз 300 мл толуола. Органическую фазу промывали 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора №1С1 и затем высушивали над Мд§О4, фильтровали и упаривали насухо. Полученный остаток кристаллизовали в 80 мл простого диизопропилового эфира при температуре окружающей среды и затем фильтровали и промывали 20 мл простого диизопропилового эфира и высушивали в вакууме. Получали 18,4 г указанного в заглавии продукта.
Выход = 80%
ИК (чистота): 2217, 1361, 1165 см-1.
Стадия 4. 2-(2-Цианоэтил)-4,5-диметоксифенил диметилсульфамат
Диспергировали 6,7 г (0,177 моль) борогидрида натрия в 150 мл ТГФ. По каплям вливали суспензию 18,4 г (0,059 моль) 2-(2-циановинил)-4,5-диметоксифенил диметилсульфамата в 200 мл ТГФ. По каплям вливали 48 мл метанола. Нагревали в течение 3 ч при 50°С и затем охлаждали и добавляли 1 г (0,026 моль) борогидрида натрия. Нагревали реакционную смесь при 50°С в течение 1 ч и затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Гидролизовали путем вливания в реакционную смесь 60 мл водного 4 н. раствора НС1, при этом температуру поддерживали приблизительно при 20°С. Добавляли 40 г льда и 30 мл воды и затем каждый раз 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором №1С1 и затем высушивали над Мд§О4, фильтровали и упаривали насухо. Получали 17,4 г указанного в заглавии продукта.
Выход = 94%
ИК (чистота): 2246 см-1.
Стадия 5. 3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил
В атмосфере азота смешивали вместе 5,4 мл (0,0382 моль) дважды перегнанного диизопропиламина и 60 мл ТГФ. Смесь охлаждали до -50°С и по каплям вливали 15,3 мл (0,0382 моль) 2,5 н. раствора бутиллития в гексане. Температуре позволяли повышаться снова до -5°С и перемешивали в течение 10 мин. Раствор охлаждали до -60°С и по каплям вливали в раствор 3 г (0,00954 моль) 2-(2-цианоэтил)-4,5диметоксифенил диметилсульфамата в 35 мл ТГФ. Температуре позволяли повышаться медленно снова до -24°С, при этом наблюдали с помощью ВЭЖХ за исчезновением реагента. Реакционную смесь добавляли к смеси воды и льда и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы последовательно промывали 1 н. раствором гидроксида натрия, водным 1 н. раствором НС1, водой и насыщенным водным раствором №1С1 и затем их высушивали над Мд§О4, фильтровали, и растворители упаривали. Получали 2 г остатка, который очищали путем флэш-хроматографии на 70 г оксида кремния (элюант = дихлорметан), получая в результате 0,9 г указанного в заглавии продукта в виде белого твердого вещества.
Выход = 50%
Тпл. (КВ) = 89-91°С
Пример 4. (В,8)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбальдегид г (52,8 ммоль) 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила растворяли в 100 мл безводного толуола. Раствор охлаждали до -78°С и затем по каплям добавляли 55 мл раствора гидрида диизобутилалюминия (1,2М в толуоле), при этом температуру поддерживали ниже -65°С (время добавления = 45 минут). Перемешивали в течение 1 часа при -78°С при завершении добавления. Гидролиз осуществляли путем добавления по каплям 20 мл метанола. Температуре позволяли возвратиться до 30°С и затем реакционную смесь добавляли к 200 мл НС1 (0,1 н.) и два раза экстрагировали простым эфиром. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором №1С1 и затем высушивали над Мд§О4, фильтровали и упаривали насухо, получая 8 г указанного в заглавии продукта в виде светло-желтого масла.
Выход = 79 %
ИК (чистота): ν = 2714, 2630, 1712 см-1.
Пример 5. (К,8)-3-(3-{[(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3)5-триен-7-ил)метил](метил)амино}пропил)-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он г (52,4 ммоль, 1,2 эквивалента) (К,8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7карбальдегида растворяли в смеси 150 мл безводного ТГФ и 20 мл дихлорметана. Добавляли 12,8 г (43,6 ммоль) 7,8-диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она и 2,48 мл
- 5 016405 (43,6 ммоль) уксусной кислоты. Все компоненты охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли 14 г (65,6 ммоль, 1,5 эквивалента) триацетоксиборогидрида натрия. Реакция была мгновенной. Упаривали насухо. После этого остаток ресуспендировали в 1 н. растворе гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд8О4, фильтровали и упаривали насухо, получая 20 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии на 800 г оксида кремния (элюант = дихлорметан/этанол/КН4ОН : 90/10/1). Получали 16,8 г указанного в заглавии продукта в форме бесцветного масла, которое кристаллизовалось при температуре окружающей среды.
Выход = 82%
Тпл. (КВ) = 98-100°С
Пример 6. 3-{3-[{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино}пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид
2,1 г рацемического соединения, полученного в примере 5, разделяли на колонке 60 смх60 мм, заполненной 2,1 кг фазы СЫга1рак® ΆΌ (гранулометрия 20 мкм). Используемый элюант представлял собой смесь этанол/ацетонитрил/диэтиламин (10/90/0,1 по объему) при скорости потока 50 мл/мин. Использовали ассоциированный ультрафиолетовый детектор при длине волны 280 нм.
Получали 0,95 г энантиомера, имеющего (Я) конфигурацию, в форме белой меренги, и затем получали 0,95 г энантиомера, имеющего (8) конфигурацию, также в форме белой меренги.
Затем получали гидрохлорид энантиомера, имеющего (8) конфигурацию, путем осуществления методики, описанной в описании к патенту ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).
Пример 7. 3-{3-[[(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил](метил)амино}пропил}7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он
Растворяли 1,1 г (3,78 ммоль) 7,8-диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2Н-3бензазепин-2-она в 50 мл ТГФ и 7 мл дихлорметана. Добавляли 0,69 г (4,53 ммоль, 1,2 эквивалента) 3,4диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбальдегида и 0,22 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1,2 г (5,67 ммоль, 1,5 эквивалента) триацетоксиборогидрида натрия. Реакция была мгновенной. Упаривали насухо. Остаток ресуспендировали в воде и водную фазу доводили до рН=8 путем добавления 20% раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд8О4, фильтровали и упаривали насухо. Получали 1,7 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии на 100 г оксида кремния (элюант = дихлорметан/этанол/ИН4ОН: 95/5/0,5), получая в результате 1,4 г указанного в заглавии продукта в форме бесцветного масла.
Выход = 79%
ИК (чистота): ν=1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1102, 836, 760 см-1.
Пример 8. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино}пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид
1,4 г рацемического соединения, полученного в примере 7, разделяли на колонке 60 см х 60 мм, заполненной 3 кг фазы СЫга1рак® Т101 (гранулометрия 20 мкм). Используемый элюант представлял собой смесь этанол/ацетонитрил/диэтиламин (10/90/0,1 по объему) при скорости потока 100 мл/мин. Использовали ассоциированный ультрафиолетовый детектор при длине волны 280 нм.
Получали 0,56 г энантиомера, имеющего (Я) конфигурацию, в форме бесцветного масла, затем получали 0,62 г энантиомера, имеющего (8) конфигурацию, также в форме бесцветного масла.
После этого соединение, имеющее (8) конфигурацию, гидрировали с помощью методики, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 1, стадия И). Гидрохлорид полученного соединения готовили путем осуществления методики, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).
Пример 9. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметокси6ицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид
При осуществлении обработки, как описано в примере 5, используя в качестве исходного вещества (78)-3,4-диметоксибицикло [4.2.0] окта-1,3,5 -триен-7-карбальдегид и 7,8-диметокси-3 -[3 (метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он, получали основание ивабрадина, которое затем превращали в его гидрохлорид согласно методике, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).
Пример 10. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино1пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид
При осуществлении обработки, как описано в примере 7, используя в качестве исходного вещества (78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбальдегид и 7,8-диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он, получали соединение, которое гидрировали путем осуществления методики, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 1, стадия И), получая основание ивабрадина, которое затем превращали в его гидрохлорид согласно методике, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза соединения формулы (VI) в рацемической или оптически активной форме где А представляет собой Н2С-СН2 или НС=СН, который отличается тем, что соединение формулы (VII) в рацемической или оптически активной форме подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (VIII) где А имеет значение, указанное выше, в присутствии восстановителя, в органическом растворителе или смеси органических растворителей.
  2. 2. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (VII) находится в оптически активной форме.
  3. 3. Способ синтеза по п.2, отличающийся тем, что оптически активная форма представляет собой (8) конфигурацию.
  4. 4. Способ синтеза по п.2, отличающийся тем, что группа А представляет собой Н2С-СН2 и продукт реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), представляет собой ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в их гидраты.
  5. 5. Способ синтеза по п.3, отличающийся тем, что группа А представляет собой НС=СН и продукт реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII), имеющего (8) конфигурацию, с соединением формулы (VIII), представляет собой соединение формулы (V) при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I)
    - 7 016405 который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в их гидраты.
  6. 6. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (VII) находится в рацемической форме и реакцию восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) осуществляют с последующей стадией оптического разделения полученного рацемического соединения формулы (VI).
  7. 7. Способ синтеза по п.6, отличающийся тем, что А представляет собой Н2С-СН2 и продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в их гидраты.
  8. 8. Способ синтеза по п.6, отличающийся тем, что А представляет собой НС=СН и продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой соединение формулы (V) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в их гидраты.
  9. 9. Способ синтеза по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что восстановитель, используемый для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), выбирают из триацетоксиборогидрида натрия, цианоборогидрида натрия и диводорода в присутствии катализатора, такого как палладий, платина, никель, рутений, родий и их производные.
  10. 10. Способ синтеза по п.9, отличающийся тем, что катализатор используется на подложке или в окисленной форме.
  11. 11. Способ синтеза по п.9, отличающийся тем, что восстановитель, используемый для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), представляет собой триацетоксиборогидрид натрия.
  12. 12. Способ синтеза по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что растворитель, используемый для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), выбирают из тетрагидрофурана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, ацетатов, этанола, метанола или изопропанола, толуола и ксилола.
  13. 13. Способ синтеза по п.12, отличающийся тем, что растворитель, используемый для осуществления реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VII) с соединением формулы
EA200901563A 2008-12-24 2009-12-18 Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой EA016405B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0807444A FR2940287B1 (fr) 2008-12-24 2008-12-24 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901563A1 EA200901563A1 (ru) 2010-06-30
EA016405B1 true EA016405B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=40823411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901563A EA016405B1 (ru) 2008-12-24 2009-12-18 Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8097720B2 (ru)
EP (1) EP2202225B1 (ru)
JP (1) JP5276579B2 (ru)
KR (1) KR101064413B1 (ru)
CN (1) CN101759643B (ru)
AR (1) AR074845A1 (ru)
AU (1) AU2009245875B2 (ru)
BR (1) BRPI0905147A8 (ru)
CA (1) CA2688815C (ru)
CL (1) CL2009002201A1 (ru)
DK (1) DK2202225T3 (ru)
EA (1) EA016405B1 (ru)
ES (1) ES2398332T3 (ru)
FR (1) FR2940287B1 (ru)
GE (1) GEP20125491B (ru)
HK (1) HK1145833A1 (ru)
HR (1) HRP20121044T1 (ru)
JO (1) JO2807B1 (ru)
MA (1) MA31498B1 (ru)
ME (1) ME02037B (ru)
MX (1) MX2009013480A (ru)
MY (1) MY148288A (ru)
NZ (1) NZ582310A (ru)
PA (1) PA8855501A1 (ru)
PE (1) PE20100487A1 (ru)
PL (1) PL2202225T3 (ru)
PT (1) PT2202225E (ru)
RS (1) RS52542B (ru)
SA (1) SA109310011B1 (ru)
SG (1) SG162671A1 (ru)
SI (1) SI2202225T1 (ru)
TW (1) TWI385153B (ru)
UA (1) UA102518C2 (ru)
UY (1) UY32311A (ru)
WO (1) WO2010072930A1 (ru)
ZA (1) ZA200909109B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2658824C2 (ru) * 2014-01-06 2018-06-25 Бейджинг Лунарсан Фармасьютикал Ко., Лтд. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, способ ее получения и фармацевтическая композиция на основе этой формы

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2473544C2 (ru) 2007-05-30 2013-01-27 Инд-Свифт Лабораториз Лимитед Способ получения ивабрадина гидрохлорида и его полиморфных модификаций
US10911515B2 (en) 2012-05-24 2021-02-02 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for electronic patient care
US11881307B2 (en) 2012-05-24 2024-01-23 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for electronic patient care
US11210611B2 (en) 2011-12-21 2021-12-28 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for electronic patient care
US11244745B2 (en) 2010-01-22 2022-02-08 Deka Products Limited Partnership Computer-implemented method, system, and apparatus for electronic patient care
US10453157B2 (en) 2010-01-22 2019-10-22 Deka Products Limited Partnership System, method, and apparatus for electronic patient care
US20110313789A1 (en) 2010-01-22 2011-12-22 Deka Products Limited Partnership Electronic patient monitoring system
US11164672B2 (en) 2010-01-22 2021-11-02 Deka Products Limited Partnership System and apparatus for electronic patient care
CN102464595B (zh) * 2010-11-17 2015-02-25 山东新时代药业有限公司 一种伊伐布雷定中间体的合成方法
FR2971507B1 (fr) * 2011-02-14 2013-01-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2495237A1 (en) 2011-03-04 2012-09-05 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride
FR2984319B1 (fr) * 2011-12-20 2013-12-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN113372273B (zh) * 2020-03-10 2023-05-09 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊伐布雷定中间体化合物iv
CN113372274B (zh) * 2020-03-10 2023-03-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
JP7108650B2 (ja) 2020-03-11 2022-07-28 株式会社カナモト 車両の自動遠隔操縦装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
UA79482C2 (en) * 2004-05-19 2007-06-25 Servier Lab Process for the synthesis of (is)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and application thereof in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
WO2008146308A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ES2381771T3 (es) * 2006-11-30 2012-05-31 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
UA79482C2 (en) * 2004-05-19 2007-06-25 Servier Lab Process for the synthesis of (is)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and application thereof in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
WO2008146308A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2658824C2 (ru) * 2014-01-06 2018-06-25 Бейджинг Лунарсан Фармасьютикал Ко., Лтд. S-кристаллическая форма хлористоводородного ивабрадина, способ ее получения и фармацевтическая композиция на основе этой формы

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009245875A1 (en) 2010-07-08
UA102518C2 (ru) 2013-07-25
PA8855501A1 (es) 2010-07-27
JP2010150259A (ja) 2010-07-08
US20100160628A1 (en) 2010-06-24
KR101064413B1 (ko) 2011-09-14
AR074845A1 (es) 2011-02-16
PT2202225E (pt) 2012-11-15
US8097720B2 (en) 2012-01-17
SA109310011B1 (ar) 2013-04-30
BRPI0905147A8 (pt) 2021-04-06
CN101759643B (zh) 2012-05-16
GEP20125491B (en) 2012-04-25
NZ582310A (en) 2010-11-26
CN101759643A (zh) 2010-06-30
AU2009245875B2 (en) 2011-02-24
TW201028385A (en) 2010-08-01
EP2202225A1 (fr) 2010-06-30
ZA200909109B (en) 2010-09-29
TWI385153B (zh) 2013-02-11
ES2398332T3 (es) 2013-03-15
PL2202225T3 (pl) 2013-01-31
FR2940287B1 (fr) 2010-12-24
EA200901563A1 (ru) 2010-06-30
MX2009013480A (es) 2010-06-23
DK2202225T3 (da) 2013-02-11
KR20100075413A (ko) 2010-07-02
HK1145833A1 (en) 2011-05-06
EP2202225B1 (fr) 2012-10-24
JO2807B1 (en) 2014-09-15
ME02037B (me) 2013-04-30
CA2688815A1 (fr) 2010-06-24
CL2009002201A1 (es) 2010-10-29
FR2940287A1 (fr) 2010-06-25
WO2010072930A1 (fr) 2010-07-01
UY32311A (es) 2010-06-30
RS52542B (en) 2013-04-30
MY148288A (en) 2013-03-29
SI2202225T1 (sl) 2013-01-31
PE20100487A1 (es) 2010-07-22
BRPI0905147A2 (pt) 2011-03-22
SG162671A1 (en) 2010-07-29
CA2688815C (fr) 2012-01-31
JP5276579B2 (ja) 2013-08-28
MA31498B1 (fr) 2010-07-01
HRP20121044T1 (hr) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016405B1 (ru) Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
JP5563600B2 (ja) イバブラジン及びその薬学的に許容しうる酸付加塩の新規の合成方法
JP2010047563A (ja) 官能化されたベンゾシクロブテンの新規な製造法、ならびにイバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成における適用
EP2477970A1 (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JP5107382B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新たな合成方法
TWI395738B (zh) 伊伐佈雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受性酸之加成鹽之新合成方法
AU2014202434A1 (en) Process for the synthesis of 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
ITMI991730A1 (it) Processo per la preparazione di trans-4-p-fluorofenil-3-idrossimetil-piperidina
CZ293509B6 (cs) Způsob výroby }RB@NŹN@diisopropyl@}@hydroxy@Q@methylfenylB@fenylpropylaminu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU