TW201625610A - 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物 - Google Patents

萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW201625610A
TW201625610A TW104117848A TW104117848A TW201625610A TW 201625610 A TW201625610 A TW 201625610A TW 104117848 A TW104117848 A TW 104117848A TW 104117848 A TW104117848 A TW 104117848A TW 201625610 A TW201625610 A TW 201625610A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dione
alkyl
naphthyridine
cyclobutyl
isopropyl
Prior art date
Application number
TW104117848A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI688565B (zh
Inventor
裘根 蘭哈德
尼可 史崔米德柏克
卡斯汀 史帕卡
Original Assignee
諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 諾華公司 filed Critical 諾華公司
Publication of TW201625610A publication Critical patent/TW201625610A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI688565B publication Critical patent/TWI688565B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本發明係關於式(I’)之化合物 □或其鹽，其中取代基係如在說明書中定義；關於其製備，關於其作為藥物之用途及包括其之藥物。

Description

萘啶二酮(NAPHTHYRIDINEDIONE)衍生物
本發明係關於萘啶二酮衍生物、其製備、其作為藥物之用途及包括其之藥物。
眾多人類基因疾病係由無意義突變引發(參見Keeling等人，WIREs RNA，2011，2，837至852；Linde等人，Trends in Genetics，2008，24(11)，552至563；及Rose等人，Pharmacology & Therapeutics，2012 136(2)，227至266)。
無意義突變係導致有意義密碼子從正常終止密碼子轉化為位於基因表現反方向之提前終止密碼子(後文稱為PTC)的基因突變。
真核終止密碼子係UAA、UAG或UGA。
正常終止密碼子停止基因轉譯及能夠得到全長、野生型蛋白質合成。PTC防止此等野生型蛋白質合成及導致截短(在多數情況下非活性)蛋白質。產生之蛋白質部分/全部缺乏導致由此無意義突變引發之疾病病理。
無意義突變可係框內突變(in-frame mutation)，例如將單一密碼子轉化為PTC之單一核酸交換，或框移突變，例如將受影響密碼子轉化為PTC之單一核酸***/缺失。
本文將能抑制無意義突變效應之化合物稱為「無意義突變抑製劑」。
一種用以抑制無意義突變效應之機制係提升轉譯期間通讀事件 速度。本文將具有此行為機制之化合物稱為「通讀活化劑」。在通讀事件中，接近同源之胺醯基tRNA用於將終止密碼子重新編碼為有意義密碼子。在基礎情況下，PTC重新編碼為有意義密碼子發生在低於1%轉譯事件中，同時抑制正常終止密碼子以<0.1%頻率發生。藉由重新編碼***之胺基酸並非必須與相應野生型蛋白質之胺基酸一致；而可官能性容許眾多胺基酸取代。因此，由通讀活化產生之蛋白質可具有非常近似野生型蛋白質之活性。因此，藉由提升PTC重新編碼速度，可恢復充分官能蛋白質來為攜帶無意義突變病人提供治療益處。
另一抑制無意義突變效應之機制係抑制無意義介導mRNA降解(NMD)。本文將具有此行為機制之化合物稱為「NMD抑製劑」。NMD調節含有PTC轉錄本總等級：其檢測及降解此等轉錄本以防止由於顯性抑制(dominant-negative)或功能獲得效應而為非官能或有害之截短蛋白質合成。NMD抑制增加可用轉錄本數量，這亦可係恢復充分官能蛋白質以具有治療益處的機制。
描述為無意義突變抑製劑之化合物係特定胺基苷類抗生素(例如在WO2007113841中)，及特定1，2，4-噁二唑苯甲酸(如在WO2004091502中)及通常稱為胺來呫諾(amlexanox)之化合物(WO2012016930)。
WO2009086303描述用於增長壽命之用劑。WO96/28444描述作為酪胺酸激酶抑製劑之二氫嘧啶并喹啉酮化合物。其他吡啶并嘧啶酮衍生物在WO199208719，Synthetic Communications，1999，29(22)，3919至3937，Monatshefte fuer Chemie，1996，127(8/9)，917至925中描述。
無意義突變抑製劑被視為可用於治療廣泛由無意義突變引發之疾病。由無意義突變引發疾病之顯著實例係由無意義突變在溶酶體酶中引發之疾病，例如，由無意義突變在α-L-艾杜糖醛酸酶中引發之 黏多醣貯積症I型(赫勒氏症候群(Hurler syndrome))；由無意義突變在凝血因子7、8或9中引發之A型血友病或B型血友病；由無意義突變在氯離子通道CFTR中引發之囊腫纖維化；由無意義突變在結構蛋白中引發之疾病，例如由無意義突變在抗肌肉萎縮蛋白中引發之杜氏(Duchenne)或貝克氏肌肉萎縮症(Becker Muscle Dystrophy)；或由無意義突變在APC或p53中引發之癌症。
需要提供良好藥物候選之新穎無意義突變抑製劑。特定而言，較佳化合物應係強效無意義突變抑製劑，儘管在其他藥物目標檢測(例如GPCR或離子通道檢測)中顯示低效力。其應顯示與血漿蛋白質之低結合力。其應自胃腸道良好吸收，係充分穩定代謝及具有有利藥物動力學性質。其應係無毒性及證實幾乎無副作用。此外，理想藥物候選應能以穩定、非吸濕及易於調配之物理形式存在。
本發明化合物係無意義突變抑製劑及係由此可能用於治療廣泛由無意義突變引發之疾病，特定而言其中該疾病係選自A型血友病、B型血友病、囊腫纖維化、黏多醣貯積症I型、杜氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscle Dystrophy)、貝克氏肌肉萎縮症(Becker Muscle Dystrophy)、缺失APC引發之癌症及缺失p53引發之癌症。
在第一態樣中，本發明係關於一種呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I')化合物
其中 a)R1係五至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R6取代一次或數次；及R2係由R7取代一次或數次之C2-6烷基；或R2係-X1-R8；-X1-係-O-、-S-或-N(R9)-；R9係氫或C1-4烷基；及R8係由R10取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至七員單環芳香、飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R11取代一次或數次；或b)R1係
其中苯環係透過使用星號標記之鍵連接；各個R12分別係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；及 R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基；或R2係-X2-R14；-X2-係-O-、-S-或-N(R15)-；R15係氫或C1-4烷基；及R14係由R16取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次；或c)R1係選自吡咯基、吡唑基、噻吩基(thiophenyl)或吡啶-2-基之環，該環可由C1-3烷基取代；及R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基；或R2係-X2-R14；-X2-係-O-、-S-或-N(R15)-；R15係氫或C1-4烷基；及R14係由R16取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次；R3係氫或-CH2R18；R18係氫、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羥基C1-3烷基或胺基C1-3烷基；R4及R5分別選自氫、C1-C3烷基；或R4及R5連同其連接之鍵形成選自以下之環-由R19取代一次或數次之5至7員單環非芳香系碳環；-由R20取代一次之噻吩環； -其藉由使用兩個星號標記之鍵稠合至分子其餘部分；R19及R20分別選自鹵素、C1-C3烷基；R21係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或三至七員單環芳香、飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該環系可由R23取代一次或數次；或R3及R21一起為-CH2-CH2-；R22係氫、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；或C3-4環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-4環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-4環烷基可由鹵素取代一次或數次；R6、R11、R17及R23各者分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基； 或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；或在相同環原子上兩個R6、R11、R17及R23一起係側氧基；或在相同環碳原子上兩個R6、R11、R17及R23連同該碳原子形成C3-6環烷基；R7、R10、R13及R16各者分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；或在相同碳原子上兩個R7、R10、R13或R16一起係側氧基；或在相同碳原子上兩個R7、R10、R13或R16連同該碳原子形成C3-6環烷基；R24係氫或鹵素。
在一態樣中，本發明係關於一種呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)化合物
其中a)R1係五至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R6取代一次或 數次；及R2係由R7取代一次或數次之C2-6烷基；或R2係-X1-R8；-X1-係-O-、-S-或-N(R9)-；R9係氫或C1-4烷基；及R8係由R10取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至七員單環芳香、飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R11取代一次或數次；或b)R1係
其中苯環係透過使用星號標記之鍵連接；各個R12分別係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；及R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基；或R2係-X2-R14；-X2-係-O-、-S-或-N(R15)-；R15係氫或C1-4烷基； 及R14係由R16取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次；或c)R1係選自吡唑基、噻吩基或吡啶-2-基之環，該環可由C1-3烷基取代；及R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基；或R2係-X2-R14；-X2-係-O-、-S-或-N(R15)-；R15係氫或C1-4烷基；及R14係由R16取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次；R3係氫或-CH2R18；R18係氫、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羥基C1-3烷基或胺基C1-3烷基；R4及R5分別選自氫、C1-C3烷基；或R4及R5連同其連接之鍵形成選自以下之環-由R19取代一次或數次之5至7員單環非芳香系碳環；-由R20取代一次之噻吩環； -其藉由使用兩個星號標記之鍵稠合至分子其餘部分；R19及R20分別選自鹵素、C1-C3烷基；R21係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或三至七員單環芳香、飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該環系可由R23取代一次或數次；或R3及R21一起為-CH2-CH2-；R22係氫、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；或C3-4環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-4環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-4環烷基可由鹵素取代一次或數次；R6、R11、R17及R23各者分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基； 或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；或在相同環原子上兩個R6、R11、R17及R23一起係側氧基；或在相同環碳原子上兩個R6、R11、R17及R23連同該碳原子形成C3-6環烷基；R7、R10、R13及R16各者分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；或在相同碳原子上兩個R7、R10、R13或R16一起係側氧基；或在相同碳原子上兩個R7、R10、R13或R16連同該碳原子形成C3-6環烷基。
在另一態樣中，本發明係關於一種呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(Ia’)化合物，其係
其中R1、R2、R3、R21、R22、R24係如本文關於式(I’)化合物定義。
在另一態樣中，本發明係關於一種呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(Ia)化合物，其係
其中R1、R2、R3、R21及R22係如本文關於式(I)化合物定義。
在第三態樣中，本發明係關於一種呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(Ib)化合物，其係
其中R1、R2、R3、R4及R5係如本文關於式(I)化合物定義。
除非另作規定，否則術語「本發明化合物」指式(I)、(I’)、(Ia)、(Ia’)及(Ib)化合物；該化合物之鹽；該化合物及/或鹽之水合物或溶劑合物；以及全部立體異構體(包括非鏡像異構體)、互變異構體及同位素標記化合物(包括氘取代)；以及固有形成部分(例如多形體、溶劑合物及/或水合物)。
除非另作指明，否則在本發明中使用之表達具有以下含義：「烷基」代表直鏈或支鏈烷基及，例如，可係甲基、乙基、正或異丙基或正、異、第二或第三丁基；C2-7烷基較佳地代表直鏈或支鏈C2-4烷基，特佳為乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。C1-4烷基較佳地代表直鏈或支鏈C1-3烷基，較佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
「烷氧基」、「鹵代烷基」、「羥烷基」、「胺烷基」、「烷 氧烷基」等等之各個烷基部分應具有如在上文提及「烷基」定義中描述之相同含義，特別地有關線性及較佳尺寸，除非進一步規定該尺寸。
「C3-6環烷基」代表具有三至六個碳原子之飽和脂環部分。此術語指諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基之基團。
取代「一次或數次」之取代基，例如，有關R1定義，係較佳地由一至三個取代基取代。由此，「一次或數次」包括但不限於一、二或三個取代基。
鹵素一般而言係氟、氯、溴或碘；較佳地氟、氯或溴。鹵代烷基較佳地具有1至4個碳原子之鏈長及係，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基。
在本發明文中，定義為「五至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個雜原子」之R1包含五至七員單環非芳香烴基及相同尺寸之雜環系。
在本發明文中，定義為「三至七員單環芳香、飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個雜原子」之R2或R4包含三至七員單環芳香或非芳香烴基及相同尺寸之芳香或非芳香雜環系。
雜環系之實例係：吡咯、吡咯啉、吡咯啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、***、***啉、***啶、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、噁二唑、二氧五環烷、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑啶、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑啶、噻唑、噻唑啉、噻唑啶、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑啶、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑啶、吡啶、六氫吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、六氫吡 嗪、三嗪、哌喃、四氫哌喃、噻喃、四氫噻喃、嗪、噻嗪、嗎啉。
式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)可以光學活性形式或光學異構體混合物形式，例如，以外消旋混合物或非鏡像異構體混合物形式存在。特定而言，非對稱碳原子(等)可存在於式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物及其鹽。除非本文另作說明，否則全部光學異構體及其混合物(包括外消旋混合物)包含於本發明。
本文使用之術語「異構體」指具有相同分子式但不同原子排列及組態之不同化合物。本文使用之術語「光學異構體」或「立體異構體」亦指所指定本發明化合物任何可能出現之各種不同立體異構組態，且包括幾何異構體。應瞭解取代基可連接於碳原子掌性中心。術語「掌性」指具有與其鏡像配對物不重疊性質之分子，而術語「非掌性」指可與其鏡像配對物重疊之分子。由此，本發明包括化合物之鏡像異構體、非鏡像異構體或消旋體。「鏡像異構體」係一對彼此不可重疊鏡像之立體異構體。一對鏡像異構體之1：1混合物係「外消旋」混合物。當適當時，該術語用於指定外消旋混合物。「非鏡像異構體」係具有至少兩個非對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物係純鏡像異構體時，各個掌性碳上之立體化學可指定為R或S。絕對組態未知之解析化合物係可視其在鈉D線波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文描述之化合物可含有一或數個非對稱中心及可由此產生鏡像異構體、非鏡像異構體、及其他立體異構體形式，其可基於絕對立體化學，定義為(R)-或(S)-。除非本文另作說明，否則本發明意在包括全部此等可能異構體，包括外消旋混合物、純光學形式及中間體混合物。可使用掌性合成組元或掌性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-異構體，或使用常規技術解析。
若化合物含有雙鍵，取代基可呈E或Z組態。
若化合物含有二取代環烷基，該環烷基取代基可具有順式或反式組態。
本發明化合物之任何非對稱原子(例如，碳，等等)可呈外消旋或富集鏡像異構性，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在特定實施例中，各個非對稱原子在(R)或(S)組態中具有至少50%鏡像異構體過量，至少60%鏡像異構體過量，至少70%鏡像異構體過量，至少80%鏡像異構體過量，至少90%鏡像異構體過量，至少95%鏡像異構體過量，或至少99%鏡像異構體過量。具有不飽和鍵原子上取代基若可能時，可能呈順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
由此，如本文使用，本發明化合物可係以下形式之一：可能異構體、旋轉異構體、構形異構體、互變異構體或其混合物，例如，大體上純幾何(順或反)異構體、非鏡像異構體、光學異構體(對映體)、消旋體或其混合物。
可依照成分物理化學差異，例如，藉由層析法及/或分段結晶，來將任何產生之異構體混合物分為純或大體上純幾何或光學異構體、非鏡像異構體、消旋體。
可將任何產生之最終產物或中間體消旋體藉由已知方法解析為光學對映體，例如，藉由分離其非鏡像異構體鹽，此係使用光學活性酸或鹼而獲得，及釋放該光學活性酸或鹼化合物。特定而言，可由此採用鹼性部分來將本發明化合物解析為其光學對映體，例如，藉由使用光學活性酸形成之鹽分段結晶，該酸係例如酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。亦可藉由掌性層析法來解析外消旋產物，例如，使用掌性吸附劑之高液壓體層析法(HPLC)。
依照取代基定義，式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物可以各種互變異構形式出現。式(I)化合物之全部互變異構形式包含於本發明。
例如，式(I)化合物(其中R1、R2、R4及R5如在式(I)定義，及R3係氫)可以互變異構形式(I-1)、(I-2)或(I-3)存在：
如本文使用之術語「鹽」或「鹽類」指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽類」特定而言包括「藥學上可接受之鹽」。術語「藥學上可接受之鹽」指保留本發明化合物之生物有效性與性質及通常不係生物學或其他方面不想要鹽。由於存在胺基及/或羧基或類似基團，本發明化合物能夠形成酸及/或鹼鹽。
本發明之藥學上可接受之鹽可藉由常規化學方法從鹼或酸部分合成。一般而言，可藉由此等化合物游離酸形式與化學計量之適當鹼反應或藉由此等化合物游離鹼形式與化學計量之適當酸反應來製備此等鹽。通常在水或有機溶劑、或二者混合物中進行此等反應。一般而言，若情況可行，希望使用非水性介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。例如，可在「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；及在「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」由Stahl與Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德國，2002)中發現其他適宜鹽清單。
當鹼基團與酸基團均存在於相同分子時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如，兩性離子分子。
任何本文給定之式亦意在代表該化合物未標記形式以及同位素標記形式。除一或數個原子由具有選定之原子量或質量數之原子替代 外，同位素標記化合物具有由本文給定式描述之結構。可結合至本發明化合物之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、及氯之同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文定義之各種同位素標記化合物，例如存在放射性同位素結合之彼等(諸如3H及14C)或非放射性同位素結合之彼等(諸如2H及13C)。此等同位素標記化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(例如使用2H或3H)、檢測或攝影技術，諸如包括藥物或基質組織分佈檢測、或病人放射治療之正子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)。特定而言，18F標記化合物可係特別期望用於PET或SPECT研究。一般而言可藉由熟習此項技術者已知之常規技術或藉由類似於在隨附實例及製備中描述之方法，使用適當同位素標記試劑代替先前採用之非標記試劑來製備式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)之同位素標記化合物。
此外，以較重同位素(特定而言氘(即，2H或D))之取代可提供源自較好代謝穩定性之特定治療益處，例如增長活體內半衰期或降低劑量需求或改善治療指數。應瞭解在本文中氘稱為式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物之取代基。此較重同位素(特定而言氘)之濃度可由同位素增濃因子定義。本文使用之術語「同位素增濃因子」意指在同位素豐度與及指定同位素自然豐度間比率。若在本發明化合物中取代基指氘，此化合物對於各個指定氘原子之同位素增濃因子為至少3500(在各個指定氘原子52.5%氘結合)、至少4000(60%氘結合)、至少4500(67.5%氘結合)、至少5000(75%氘結合)、至少5500(82.5%氘結合)、至少6000(90%氘結合)、至少6333.3(95%氘結合)、至少6466.7(97%氘結合)、至少6600(99%氘結合)、或至少6633.3(99.5%氘結合)。
依照本發明藥學上可接受之溶劑合物包括結晶作用之溶劑可由 同位素取代者，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能充當氫鍵之供體及/或受體的基團之本發明化合物能夠以適宜共晶體形成劑形成共晶體。可由式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物藉由已知共晶體形成過程來製備此等共晶體。此等過程包括研磨、加熱、共昇華、共熔融、或式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物溶液與該共晶體形成劑在結晶條件下接觸及離析由此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括在WO 2004/078163中描述之彼等。此外本發明進一步提供包括式(I')、(I)、(Ia')、(Ia)或(Ib)化合物之共晶體。
本發明亦預期在活體內轉化為本發明化合物之本發明化合物前藥之用途。前藥係將前藥投與受試者後透過活體內生理作用(諸如水解、代謝等等)化學改質而轉化為本發明化合物之活性或非活性化合物。熟習此項技術者熟知適用性及涉及製備與使用前藥之技術。可在概念上將前藥分為兩個非專有範疇：生物前驅體前藥及載體前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章(Wermuth編，Academic Press，加州聖地牙哥，2001)。
此外，亦可獲得以其水合物形式或包括其他用於其結晶作用之溶劑之本發明化合物(包括其鹽)。本發明化合物可天然或藉由設計形成與藥學上可接受之溶劑(包括水)之溶劑合物；因此，意在本發明包含溶劑合物與非溶劑合物形式。術語「溶劑合物」指本發明化合物(包括其藥學上可接受之鹽)與一或數個溶劑分子之分子複合物。此等溶劑分子係通常用於製藥技術且已知對接受者無害之彼等，例如，水、乙醇、等等。術語「水合物」指其中該溶劑分子係水之複合物。本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可天然或藉由設計形成多形體。
本文描述本發明之各種實施例。應瞭解在各個實施例中規定之特徵可與其他規定特徵結合以提供本發明進一步實施例。
取代基定義適用於式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')及(Ib)化合物。
取代基之定義應用於終產物及相應中間體。
實施例1.如上文描述呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I')化合物。
實施例2.如上文描述呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)化合物。
實施例3.如上文描述如實施例1之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(Ia')化合物。
實施例4.如上文描述如實施例2之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(Ia)化合物。
實施例5.如上文描述如實施例1或2之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(Ib)化合物。
實施例6.如實施例4之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(Ia)化合物，其中a)R1係五至六員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R6取代一次或數次；及R2係由R7取代一次或數次之C2-6烷基；或R2係-X1-R8；-X1-係-O-、-S-或-N(R9)-；R9係氫或C1-4烷基；及R8係由R10取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至五員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R11取代一次或數次；或b)R1係
其中苯環係透過使用星號標記之鍵連接；各個R12分別係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；及R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基；或R2係-X2-R14；-X2-係-O-、-S-或-N(R15)-；R15係氫或C1-4烷基；及R14係由R16取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至五員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次；c)R1係選自吡唑基、噻吩基或吡啶-2-基之環，該環可由C1-3烷基取代；及R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基；或R2係-X2-R14；-X2-係-O-、-S-或-N(R15)-；R15係氫或C1-4烷基；及R14係由R16取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至五員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含 有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次；R3係氫或-CH2R18；R18係氫、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羥基C1-3烷基、或胺基C1-3烷基；及R21係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或三至五員單環芳香、飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該環系可由R23取代一次或數次；或R3及R21一起為-CH2-CH2-；R22係氫、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基；或C3-4環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-4環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接；R6、R11、R17及R23各者分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；或在相同環原子上兩個R6、R11、R17或R23一起係側氧基； 或在相同環碳原子上兩個R6、R11、R17或R23連同該碳原子形成C3-6環烷基；R7、R10、R13及R16各者分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；或在相同碳原子上兩個R7、R10、R13或R16一起係側氧基；或在相同碳原子上兩個R7、R10、R13或R16連同該碳原子形成C3-6環烷基。
實施例7.如實施例1至5中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1係
其中苯環係透過使用星號標記之鍵連接；各個R12分別係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；及R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基； 或R2係-X2-R14；-X2-係-O-、-S-或-N(R15)-；R15係氫或C1-4烷基；及R14係由R16取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至五員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次。
實施例8.如實施例7之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中各個R12分別係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基；或C3-6環烷基。
實施例9.如實施例8之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中各個R12係氫。
實施例10.如實施例1至6中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1係五至六員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R6取代一次或數次；及R2係由R7取代一次或數次之C2-6烷基；或R2係-X1-R8；-X1-係-O-、-S-或-N(R9)-；R9係氫或C1-4烷基；及R8係由R10取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至五員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R11取代一次或數次。
實施例11.如實施例10之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中各個R6分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C3-6環烷基。
實施例12.如實施例1至6中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1係吡唑基。
實施例13.如實施例12之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1係吡唑-3-基。
實施例14.如實施例12或13之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1由甲基取代。
實施例15.如實施例12之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1係吡唑-5-基。
實施例16.如實施例15之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1係未經取代之吡唑-5-基。
實施例17.如實施例1至6中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1係噻吩基。
實施例18.如實施例17之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1係噻吩-3-基。
實施例19.如實施例1至6中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R1係吡啶-2-基。
實施例20.如實施例1至19中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2係C2-6烷基。
實施例21.如實施例20之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2係正丙基。
實施例22.如實施例20之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2係異丙基。
實施例23.如實施例1至19中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2係-X1-R8；- X1-係-O-或-S-；及R8係C1-6烷基。
實施例24.如實施例1至19之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2係-X1-R8；-X1-係-N(R9)-；R9係C1-4烷基；及R8係C1-6烷基。
實施例25.如實施例1至19中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2係三至五員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R11取代一次或數次；各個R11分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6環烷基。
實施例26.如實施例25之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2係環丙基。
實施例27.如實施例25之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2係環丁基。
實施例28.如實施例25之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R2係環戊基。
實施例29.如實施例1至28中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R3係氫或-CH2R18；R18係氫、C1-4烷基、C2-6烯基或C3-6環烷基。
實施例30.如實施例29之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R3係氫。
實施例31.如實施例29之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R3係-CH2R18及R18係氫。
實施例32.如實施例1至28中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)或(Ia')化合物，其中R3及R21一起為-CH2-CH2-。
實施例33.如實施例1至28中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)或(Ia')化合物，其中R21係氫。
實施例34.如實施例1至33中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R22係氫、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基；或C3-4環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中C3-4環烷基直接或透過C1-2伸烷基連接。
實施例35.如實施例34之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，其中R22係氫。
實施例36.如實施例1至28中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成由R19取代一次或數次之5至7員單環非芳香系碳環；R19係選自鹵素或C1-C3烷基。
實施例37.如實施例36之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成環戊環。
實施例38.如實施例36之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成環己環。
實施例39.如實施例38之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成由C1-C3烷基取代一次之環己環。
實施例40.如實施例36之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成環庚環。
實施例41.如實施例1至28中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成噻吩環。
實施例42.如實施例41之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之 式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成連接至分子其餘部分之噻吩環以得到噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶二酮化合物。
實施例43.如實施例41之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成連接至分子其餘部分之噻吩環以得到噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶二酮化合物。
實施例44.如實施例41之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成連接至分子其餘部分之噻吩環以得到噻吩并[3,4-b][1,6]萘啶二酮化合物。
實施例45.如實施例41至44中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成由C1-C3烷基取代一次之噻吩環。
實施例46.如實施例41至44中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4及R5連同其連接之鍵形成未經取代噻吩環。
實施例47.如實施例1至28中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4係氫。
實施例48.如實施例1至28中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R4係甲基。
實施例49.如實施例47或48中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R5係氫。
實施例50.如實施例47或48中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I)、(I')或(Ib)化合物，其中R5係甲基。
實施例51.如實施例1之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I')化合物，其係選自3-環丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮； 3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氟-3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氟-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氯-3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氯-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-8-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-5,8-二甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；9-異丙基-8-苯基-1H-吲哚并[1,7-ab][1,6]萘啶-6,7(2H,8H)-二酮；7-異丙基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-異丙基-9-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-異丙基-2-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-異丙基-2,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；6-異丙基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-異丙基-4-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-異丙基-2-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-異丙基-2,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮； 6-異丙基-3-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-異丙基-3,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；3-異丙基-2-苯基-6,7,8,9-四氫苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-1H-環戊并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-1H-環戊并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；7-環丁基-1,2,3-三甲基-6-苯基-1,6-萘啶-4,5(1H,6H)-二酮；3-環丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-1H-環戊并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；7-環丁基-2,3-二甲基-6-苯基-1,6-萘啶-4,5(1H,6H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氫苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；7-環丁基-9-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；3-環丁基-2-苯基-6,7,8,9-四氫苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；7-環丁基-2,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-環丁基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-環丁基-2-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；6-環丁基-4-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二 酮；6-環丁基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-環丁基-2,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-環丁基-2-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；3-環丁基-5,8-二甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-8-氟-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氯-3-環丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-8-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氯-3-環丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-6-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-8-氟-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；9-環丁基-8-苯基-1H-吲哚并[1,7-ab][1,6]萘啶-6,7(2H,8H)-二酮；3-環丁基-6-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-6-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-6-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-8-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-8-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-羥基-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二 酮；6-羥基-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-2-環戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-2-環戊基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；2-環戊基-3-異丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；2-環戊基-3-異丙基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；4-氯-3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；4-氯-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；及4-溴-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
可藉由常規方法製備式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物，例如，如在實例中描述，該等方法係本發明進一步態樣。此外，式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物或其前驅體可獲自在實例中描述之化合物，例如，藉由所得之化合物還原、氧化及/或其他官能化及/或藉由切除任何視情況存在之保護基團(等)，及回收如此獲得之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物或預期前驅體。可根據常規方法實現該反應，例如在實例中描述。可依照已知過程進行反應混合物處理及由此獲得之化合物純化。可從游離鹼以已知方式產生酸加成鹽，及反之亦然。 起始材料，例如，如在實例中描述之起始材料，可係已知或根據從已知化合物起始之常規過程製備。
本發明亦預期可藉由在活體內從前藥轉化來形成式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種包括本發明化合物及藥學上可接受之載體之醫藥組合物。可調配該醫藥組合物以用於特殊投藥途徑諸如口服投藥、注射投藥、及直腸投藥等等。此外，本發明醫藥組合物可製成固體形式(包括膠囊、錠劑、藥丸、顆粒、粉末或栓劑)及液體形式(包括溶液、懸浮液或乳液)。該醫藥組合物可經常規醫藥操作諸如滅菌及/或可含有常規惰性稀釋劑、潤滑劑、或緩衝劑，以及佐助劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等等。
通常，該醫藥組合物係包括活性組分連同下列之錠劑及膠囊：a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如，氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；錠劑亦包含c)黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、漿糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要，包含d)崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或發泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。
錠劑可根據在此項技術中已知之方法進行膜塗覆或者腸溶衣塗覆。
適宜用於口服投藥之組合物包括有效量呈錠劑、含片、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式之本發明化合物。根據任何在製造醫藥組合物技術中已知之方法 來製備意在口服使用之組合物及此等組合物可含有一或數種選自由以下組成之群的用劑：甜味劑、香料劑、著色劑及防腐劑，以提供藥物口感溫和及適口之製劑。錠劑含有與適宜用於製造錠劑之非毒性藥學上可接受之賦形劑混合之活性組分。此等賦形劑係，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如，玉米澱粉，或海藻酸；結合劑，例如，澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該錠劑係未塗覆或由已知技術塗覆以延緩崩解及在胃腸道中吸收及由此提供較長時間持續作用。例如，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油基酯之時間延緩材料。口服使用調配物可作為其中活性組分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊，或作為其中活性組分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊存在。
特定可注射組合物係水性等滲溶液或懸浮液及從脂肪乳液或懸浮液有利地製備之栓劑。該組合物可經滅菌及/或含有佐助劑，諸如防腐、穩定、潤濕或乳化劑，溶液促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他有治療價值之物質。分別根據常規混合、造粒或塗覆方法來製備該組合物，及含有約0.1至75%，或含有約1至50%活性組分。
用於經皮施用之適宜組合物包括有效量具有載體之本發明化合物。載體包括可吸收之藥理上可接受之溶劑以促進通過宿主皮膚。例如，經皮裝置係呈包含襯底構件、含有視情況之具有載體的化合物之貯存器、視情況之速率控制障壁以在長時間於受控及預定速率輸送化合物至宿主皮膚、及將該裝置固定至皮膚之構件的繃帶形式。
用於局部施用(例如，於皮膚及眼睛)之適宜組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧調配物，例如，用於藉由氣溶膠 等輸送。此等局部輸送系統可特定而言適宜用於皮膚施用，例如，用於治療皮膚癌，例如，用於預防在防曬霜、防曬乳、防曬噴霧等等。由此其特定而言適宜用於在此項技術中熟知之局部(包括化妝品)調配物。此等可含有增溶劑、穩定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文使用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其通常自使用或不使用適宜推進劑之加壓容器、泵、噴霧器(spray)、噴霧器(atomizer)或霧化器從乾燥粉末吸入器或氣溶膠噴霧器以乾燥粉末形式(單獨、作為混合物，例如與乳糖之乾燥摻合物，或混合組分粒子，例如與磷脂)輸送。
由於水可促進特定化合物降解，本發明進一步提供包括本發明化合物作為活性組分之無水醫藥組合物及劑型。
可使用無水或含有低水分組分及低水分或低濕度條件來製備本發明之無水醫藥組合物及劑型。可製備及貯藏一種無水醫藥組合物使得可保持其無水性質。由此，無水組合物可較佳地使用已知防止暴露於水之材料封裝使得其可包括在適宜藥方套組中。適宜包裝實例包括但不限於密封氣密式箔片、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、鼓泡包裝、及條帶包裝。
本發明進一步提供包括一或數種降低作為活性組分之本發明化合物分解速率的用劑之醫藥組合物及劑型。此等用劑(本文稱為「穩定劑」)包括但不限於抗氧化劑諸如抗壞血酸、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑等等。
本文使用之術語「藥學上可接受之載體」包括如熟習此項技術者已知之任何及全部溶劑、分散介質、塗層、表面活化劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延緩劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、香料劑、染料、此等材料及其組合(參見，例如， Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Printing Company第18版，1990，第1289至1329頁)。除任何常規載體與活性組分不相容範圍外，預期其於治療或醫藥組合物之用途。
式I化合物或其藥學上可接受之鹽顯示有價值藥理性質及由此可用作醫藥。
此外，式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物可用於關於由無意義突變引發之疾病的研究，例如，作為工具化合物。
特定而言，式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物在常見PTC上，例如在囊腫纖維化傳導調節蛋白(CFTR)之mRNA中的Y122X上，充當無意義突變抑制劑。這可在活體外測定，例如，使用如本文描述之細胞株表達GFP-CFTR-Y122X-海腎(Renilla)構築體。
本發明化合物由此可用於預防、治療或延緩由無意義突變引發之疾病進程。
術語「由無意義突變引發之疾病」係在此領域中已知。其關於存在於疾病相關基因中攜帶無意義突變病人體內之疾病，其中無意義突變引發部分/全部蛋白質缺乏，其隨後引發疾病病理。
在一實施例中，該疾病係選自A型血友病、B型血友病、囊腫纖維化、黏多醣貯積症I型、杜氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscle Dystrophy)、貝克氏肌肉萎縮症(Becker Muscle Dystrophy)、缺失APC引發之癌症及缺失p53引發之癌症。
就先前提及之適應症(病症及異常)而言，適當劑量可取決於例如採用之化合物、宿主、投藥模式及治療之病症的性質及嚴重性而變化。然而，一般而言，指示每日劑量在約0.01至約100mg/kg體重可獲得在動物體內良好結果，較佳地約0.1至約10mg/kg體重，例如，1mg/kg。在較大型哺乳動物(例如人類)中，指示每日劑量為在約0.1至約1000mg範圍，較佳地約1至約400mg、最佳地約10至約100mg常規 給予之本發明化合物，例如，以至多每日四次分次服用。
對於根據本發明之用途而言，本發明化合物可作為單一活性劑或與其他活性劑結合以任何一般方式給予，例如，口服，例如以錠劑或膠囊形式、或非經腸，例如以注射溶液或懸浮液形式給予。包括本發明化合物及另一活性劑之組合可稱為「本發明組合」。
本發明化合物，可與通讀活化劑結合，例如，負黴素(negamycin)、RT13、RT14、阿塔魯仁(ataluren)或胺基苷通讀活化劑，例如巴龍黴素(paromomycin)、阿米卡星(amikacin)、G418、NB30、NB54或NB84。
本發明化合物，可與無意義介導之mRNA降解抑制劑(例如NMDI-1)結合。
負黴素、RT13、RT14、阿塔魯仁、胺基苷通讀活化劑及NMDI-1係，例如，在Keeling等人，WIREs RNA，2011，2，837-852中描述。
本發明化合物可用於預防由無意義突變引發之疾病。
本發明化合物可用於治療由無意義突變引發之疾病。
本發明化合物可用於延緩由無意義突變引發之疾病進程。
在另一實施例中，本發明提供一種治療由無意義突變引發之疾病的方法，包括投與治療有效量之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物或其藥學上可接受之鹽。在進一步實施例中，本發明提供一種治療由無意義突變引發之疾病的方法，包括投與治療有效量之式(I)、(I')、(Ia)、(Ia')或(Ib)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該疾病係選自先前提及列表，適宜地為A型血友病、B型血友病、囊腫纖維化及黏多醣貯積症I型(赫勒氏症候群(Hurler syndrome))。
術語本發明化合物之「治療有效量」指可引起受試者生物或藥物反應之本發明化合物量，例如，改善症狀、緩解病症、減慢或延緩 疾病進程、或預防疾病等等。在一非限制實施例中，術語「治療有效量」指當投與受試者時係有效至少部分緩解、抑制、防止及/或改善由無意義突變引發之疾病的本發明化合物量。在另一非限制實施例中，術語「治療有效量」指當投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時係有效至少部分抑制無意義突變效應之本發明化合物量。
本文使用之術語「受試者」指動物。較佳地，該動物係哺乳動物。受試者亦指例如，靈長類動物(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等等。在較佳實施例中，受試者係人類。
本文使用之術語「抑制」或「抑制」指減少或抑制給定病症、症狀、或異常、或疾病、或大幅度降低在生物活性或過程之基線活性。
本文使用之術語任何疾病或異常之「治療」或「治療」在一實施例中係指改善疾病或異常(即，減慢或抑制或減少疾病進程或其至少一臨床症狀)。在另一實施例中，「治療」或「治療」指緩解或改善包括不可由病人辨別彼等之至少一身體參數。在又一實施例中，「治療」或「治療」指調整疾病或異常，在身體方面(例如，穩定可辨別症狀)、生理方面(例如，穩定身體參數)、或二者方面進行。在又一實施例中，「治療」或「治療」指防止或延緩疾病或異常之開始或發展或進程。
本發明之醫藥組合物或組合可以約1至1000mg活性組分(等)之單位劑量用於約50至70kg受試者，或約1至500mg或約1至250mg或約1至150mg或約0.5至100mg，或約1至50mg活性組分。化合物、醫藥組合物、或其組合之治療有效劑量取決於受試者物種、體重、年齡及個體情況、待治療異常或疾病或其嚴重性。具有一般技術之內科醫 師、醫師或獸醫師容易可測定必須以防止、治療或抑制之異常或疾病進程之各個活性組分有效量。
上文列舉劑量性質可在有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴或分離器官、組織及其製品)之活體外及在活體內測試予以論證。本發明化合物可在活體外以溶液形式(例如，較佳地水溶液)施用，及在活體內經腸、非經腸、有利地靜脈(例如，作為懸浮液或水溶液)施用。在活體外劑量可在約10-3莫耳與10-9莫耳濃度間變化。在活體內治療有效量可取決於投藥途徑而變化，在約0.1至500mg/kg間，或在約1至100mg/kg間。
可藉由本文描述之活體外及活體內方法來評定本發明化合物活性。
可或者與至少一另治療劑同時或在之前或之後投與本發明化合物。可藉由相同或不同投藥途徑分別或在相同醫藥組合物中一起投與本發明化合物。
以下實例闡明但不限制本發明。
實施例部分： 縮寫：
LC-MS方法：Waters Acquity UPLC-SQD系統；流動相：A：水(0.05%甲酸)B：甲醇(0.04%甲酸)；梯度：在0.1min內2%B至8%B，在0.5min內8%B至98%B，0.1min為98%B；流率1mL/min；柱Waters Acquity UPLC BEH C18，30x2.1mm，1.7mM；烘箱溫度60℃。
NMR裝置：Bruker Avance 400MHz Ultrashield及Avance 600MHz
實例： 實例1.1：3-環丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
a)3-(環丁烷羰基)-6-環丁基-4-羥基-2H-哌喃-2-酮
在氬氣下將64.1g羰基二咪唑(396mmol)在10分鐘內於室溫添加至在300mL THF中之31.5mL環丁烷甲酸中(330mmol)。25分鐘後接著添加226mL DCM、77g 3-甲氧基-3-氧代丙酸鉀(494mmol)及37.7g氯化鎂(396mmol)，在2.5小時內加熱至56℃，及攪拌再3.5小時。將產生之懸浮液冷卻至室溫，添加600mL 2N含水鹽酸以達到pH2，再添加800mL水及分離所得之兩相溶液。使用250mL DCM萃取兩次水相，使用一半濃氯化鈉水溶液清洗合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。所得之3-環丁基-3-氧代丙酸甲酯(59g，不經純化用於下一步驟)溶於10mL甲醇中，添加378mL 2M氫氧化鈉水溶液及攪拌該混合物一小時。添加100mL TBME，使用50mL TBME萃取兩次水相，過濾合併之水相及冷卻至5℃。在該溶液中添加65.1mL濃含水鹽酸以達到pH<1。添加167g固體氯化鈉及使用100mL乙酸乙酯萃取四次該混合物，使用水清洗有機相，經硫酸鈉乾燥，及蒸發以產生為微黃色油之3-環丁基-3-氧代丙酸(43g，不經純化用於下一步驟)。此油溶於508mL THF及小心添加53.1g羰基二咪唑(328mmol)及攪拌6小 時。在所得溶液中添加50mL水，在減壓下蒸發THF，添加200mL DCM及使用400mL 2M含水鹽酸、200mL 0.5M含水鹽酸、200mL水清洗。使用100mL DCM萃取水相及合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。藉由液體層析法經矽膠使用DCM/甲醇作為溶離劑來純化所得之橘色油。合併目標部分及蒸發以產生22g為緩慢結晶油之3-(環丁烷羰基)-6-環丁基-4-羥基-2H-哌喃-2-酮(89mmol，53%)。
ESI-MS[M+H]+ 249.2
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)=16.91(s，1H)、5.94(s，1H)、4.36至4.26(m，1H)、3.35(quint，1H，J=8.6Hz)、2.39至2.26(m，8H)、2.13至2.00(m，2H)、1.99至1.81(m，2H)。
b)6-環丁基-4-羥基-2H-哌喃-2-酮
在21.9g 3-(環丁烷羰基)-6-環丁基-4-羥基-2H-哌喃-2-酮(88mmol)中添加65.7mL濃硫酸(88mmol)及加熱該混合物至105℃為時20分鐘及隨後冷卻至0℃。在該混合物中小心傾倒600g冰，使用水稀釋至800mL體積及使用200mL乙酸乙酯萃取三次。使用氯化鈉水溶液清洗合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發，及藉由液體層析法經矽膠使用DCM/甲醇作為溶離劑純化。合併目標部分及蒸發以產生11.6g為灰米白固體之6-環丁基-4-羥基-2H-哌喃-2-酮(70mmol，79%)。
ESI-MS[M+H]+ 167.1
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=11.61(s，1H)、5.94(d，1H，J=2.1Hz)、5.22(d，1H，J=2.1)、3.36(quint，1H，J=8.6Hz)、2.24至2.08(m，4H)、2.04至1.90(m，1H)、1.87至1.75(m，1H)。
c)6-環丁基-4-羥基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
在231mL乙酸及462mL水中之11.5g的6-環丁基-4-羥基-2H-哌喃-2-酮(69mmol)懸浮液中添加6.33mL苯胺及至85℃為時22小時。蒸發 該混合物，甲苯添加及蒸發兩次，添加50mL甲苯及於50℃攪拌。過濾該懸浮液，使用甲苯及二***清洗固體，及乾燥以產生8.5g為白色固體之6-環丁基-4-羥基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(35mmol，51%)。
ESI-MS[M+H]+ 242.2
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=10.59(s，1H)、7.50至7.39(m，3H)、7.19至7.12(m，2H)、5.86至5.81(m，1H)、5.55(d，1H，J=2.4Hz)、3.09至2.99(m，1H)、1.96至1.84(m，2H)、1.67至1.50(m，4H)。
d)三氟甲磺酸6-環丁基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基酯
在氬氣下將8.4g 6-環丁基-4-羥基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(35mmol)懸浮在168mL DCM中，冷卻至-25℃，添加3.94mL吡啶接著15分鐘內添加7.03mL三氟甲磺酸酐在35mL DCM中之溶液。攪拌該懸浮液40分鐘，傾倒在250mL冰/水混合物上及劇烈攪拌。分離水相，使用80mL DCM萃取兩次，使用水清洗合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，及蒸發以產生13g為於靜置時結晶之黃色油之三氟甲磺酸6-環丁基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基酯(35mmol，100%)。
ESI-MS[M+H]+ 374.1
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=7.58至7.44(m，3H)、7.34至7.26(m，2H)、6.57至6.52(m，1H)、6.44至6.38(m，1H)、3.16(quint，1H，J=8.8Hz)、2.09至1.95(m，2H)、1.71至1.53(m，4H)。
e)2-((6-環丁基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
在氬氣下在3g三氟甲磺酸6-環丁基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基酯(8.1mmol)、1.26mL 2-胺基苯甲酸甲酯(9.7mmol)與3.7g碳酸銫(11.3mmol)在32mL甲苯中之懸浮液中添加60mg rac-BINAP(0.1 mmol)及44mg Pd2(dba)3(0.05mmol)及加熱至85℃為時16小時。冷卻該懸浮液至室溫，使用60mL DCM稀釋，經矽藻土Hyflo過濾，及蒸發濾液。藉由液體層析法經矽膠使用DCM/甲醇為溶離劑來純化所得之橘色油。合併目標部分及蒸發以產生2.68g為於靜置時結晶之橘色油之2-((6-環丁基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(7.2mmol，88%)。
ESI-MS[M+H]+ 375.3
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=9.06(s，1H)、7.94(dd，1H，J=7.9，1.6Hz)、7.66至7.54(m，2H)、7.51至7.39(m，3H)、7.21至7.15(m，3H)、6.09(d，1H，J=2.5Hz)、5.79(d，1H，J=2.3Hz)、3.87(s，3H)、3.11至3.03(m，1H)、2.01至1.89(m,，2H)、1.70至1.52(m，4H)。
f)3-環丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
在2.6g 2-((6-環丁基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(6.9mmol)中添加38g聚磷酸及加熱至120℃為時40分鐘。在該混合物中添加43g冰，使用440mL水稀釋及緩慢添加152g碳酸氫鉀以達到pH7至8。添加100mL TBME及200mL甲醇、接著200mL水及徹底攪拌30分鐘。過濾該懸浮液，使用水及TBME清洗固體及乾燥以產生1.7g為灰白色固體之3-環丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(5mmol，72%)。
ESI-MS[M+H]+ 343.2；LCMS Rt[min]，meth.A：0.60。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=11.79(s，1H)、8.10(d，1H，J=7.9)、7.67(t，1H，J=7.6)、7.57至7.41(m，4H)、7.36至7.20(m，3H)、6.22(s，1H)、3.20至3.06(m，1H)、2.06至1.90(m，2H)、1.74至1.56(m，4H)。
實例1.2：3-環丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)- 二酮
在50mL DMF中之1.65g 3-環丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(4.8mmol)(實例1.1)的懸浮液中添加4.7g碳酸銫(14.4mmol)及0.9mL碘甲烷(14.4mmol)及於室溫攪拌2.5小時。在所得之懸浮液中緩慢添加100mL水，冷卻至10℃，攪拌30分鐘，過濾，使用20mL DMF/水(1：2，v/v)、100mL水清洗固體及在真空下於60℃乾燥以產生1.4g為灰白色固體之3-環丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(4mmol，84%)。
ESI-MS[M+H]+ 357.2；LCMS Rt[min]，meth.A：0.61。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=8.21(dd，1H，J=7.8、1.8Hz)、7.84(d，1H，J=8.6Hz)、7.81至7.73(m，1H)、7.58至7.46(m，3H)、7.38(t，1H，J=7.4Hz)、7.28至7.23(m，2H)、6.43(s，1H)、3.92(s，3H)、3.22至3.12(m，1H)、2.22至2.10(m，2H)、1.73至1.56(m，4H)。
實例1.3：3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
a)4-羥基-6-異丙基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
在120mL水及60mL乙酸中3g(19.5mmol)4-羥基-6-異丙基-2H-哌喃-2-酮(CAS 220809-37-0，市售)之溶液中添加1.8mL(19.5mmol)苯胺及於85℃攪拌16.5小時。蒸發所得之混合物及藉由液體層析法經 矽膠使用DCM/甲醇作為溶離劑純化。合併目標部分及蒸發以產生1.5g(6.4mmol，33%)為白色固體之4-羥基-6-異丙基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮。
b)三氟甲磺酸6-異丙基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基酯
在34mL DCM中之2.9g(12.8mmol)4-羥基-6-異丙基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮的懸浮液中添加1.87mL(23mmol)吡啶，冷卻該混合物至-25℃，以10分鐘時間逐滴添加含在11.4mL DCM中之2.7mL(16mmol)三氟甲磺酸酐溶液及於-25℃攪拌再45分鐘。添加40mL及80mL水，使用80mL水及鹽水萃取有機相，使用80mL乙酸乙酯萃取水相兩次，合併之有機相經硫酸鈉乾燥及蒸發以產生4.6g(12.4mmol，97%)為黃色固體之三氟甲磺酸6-異丙基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基酯。
c)2-((6-異丙基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
在71mL二噁烷中之4.6g(12.7mmol)三氟甲磺酸6-異丙基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基酯的溶液中添加1.8mL(14mmol)2-胺基苯甲酸甲酯及4.4mL(25mmol)DIEA。隨後添加0.63g(1mmol)rac-BINAP及0.46g(0.5mmol)Pd2(dba)3及於90℃攪拌該混合物21小時。冷卻該混合物至室溫，蒸發，使用300mL乙酸乙酯稀釋及使用水萃取三次，有機相經硫酸鈉乾燥及蒸發。藉由液體層析法經矽膠使用庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑來純化所得之黑色油。合併目標部分及蒸發以產生2.2g(6.1mmol，48%)為紅色油之2-((6-異丙基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯。
d)3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
2.2g(6.1mmol)2-((6-異丙基-2-側氧-1-苯基-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯溶於24mL聚磷酸及加熱至125℃為時5小時。冷卻該反應混合物至室溫，藉由緩慢添加500mL水來水解及藉由小心添加 固體碳酸氫鉀調節至pH8。使用80mL DCM萃取所得之懸浮液，使用80mL水及鹽水萃取有機相兩次，使用80mL DCM萃取合併之有機相兩次。過濾合併之水相及在減壓下乾燥餘留固體以產生1.1g(3.3mmol，55%)為灰白色固體之3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 331.2；LCMS Rt[min]，meth.A：0.60。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=11.74(s，1H)、8.10(dd，J=8.1、1.5Hz，1H)、7.67(td，J=7.7、7.1、1.6Hz，1H)、7.60至7.43(m，4H)、7.35至7.26(m，3H)、6.24(s，1H)、2.41(sep，J=6.8Hz，1H)、1.10(d，J=6.7Hz，6H)。
實例1.4：3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
在34mL DMF中之630mg(1.9mmol)3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮的溶液中添加1.86g碳酸銫(5.7mmol)及0.81g碘甲烷(5.7mmol)，及於室溫攪拌1小時。隨後添加80mL水及80mL DCM，使用水及鹽水萃取有機相兩次，使用DCM萃取合併之水相兩次，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，及蒸發。所得之殘留物懸浮在5mL DCM中，過濾，蒸發濾液，在5mL二***中懸浮，過濾，及在減壓下乾燥合併之固體以產生441mg(1.3mmol，67%)為灰白色固體之3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 345.3；LCMS Rt[min]，meth.A：0.61。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=8.20(dd，J=7.9、1.6 Hz，1H)、7.86至7.71(m，2H)、7.61至7.46(m，3H)、7.42至7.28(m，3H)、6.53(s，1H)、3.90(s，3H)、2.48至2.41(m，1H)、1.18(d，J=6.8Hz，6H)。
可以類似實例1.1至1.4之方式製備以下實例。
*：可以類似實例1.1及2.1方式製備之化合物
以類似實例1.1至1.4方式製備以下實例。
實例2.1：3-環丁基-2-環戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
a)4-溴-6-環丁基-2H-哌喃-2-酮
在400mg(2.4mmol)6-環丁基-4-羥基-2H-哌喃-2-酮(根據實例1.1b製備)、854mg(2.7mmol)溴化四丁銨、及752mg(5.3mmol)五氧化二磷中添加8mL甲苯及在劇烈攪拌下加熱該混合物至110℃。於室溫下將相分離，使用4mL甲苯萃取水相兩次，使用15mL 20%(w/v)碳酸氫鉀水溶液及15mL鹽水清洗合併之有機相，使用5mL甲苯萃取水相，合併之有機相經硫酸鈉乾燥及蒸發以產生507mg(2.2mmol，92%)為紅色油之4-溴-6-環丁基-2H-哌喃-2-酮。
b)2-((6-環丁基-2-側氧-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
在氬氣下將494mg(2.2mmol)4-溴-6-環丁基-2H-哌喃-2-酮及1054mg(3.2mmol)碳酸銫懸浮於8mL甲苯中及隨後3添加63L(424mg，2.8mmol)2-胺基苯甲酸甲酯、16mg(0.026mmol)rac-BINAP、及12 mg(0.013mmol)Pd2(dba)3。加熱該混合物至110℃為時23小時。於室溫下通過矽藻土hyflo過濾該混合物及蒸發該濾液及藉由液體層析法經矽膠使用環己烷/TBME為溶離劑純化。合併目標部分及蒸發以產生458mg(1.5mmol，71%)為黃色固體之2-((6-環丁基-2-側氧-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯。
c)3-環丁基-1H-哌喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮
在0.4g(1.4mmol)2-((6-環丁基-2-側氧-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯中添加5g(1.4mmol)聚磷酸及加熱至130℃為時45分鐘。使用20mL水於不超過室溫下水解該反應混合物，使用40mL水稀釋及藉由小心添加固體碳酸氫鉀中和至pH7至8。過濾所得之固體，使用水清洗及乾燥以產生360mg(1.4mmol，98%)為灰白色固體之3-環丁基-1H-哌喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮。
d)3-環丁基-2-環戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
在6.2mL三氟乙醇中之329mg(1.23mmol)3-環丁基-1H-哌喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮中添加850μL(13.7mmol)環戊胺及141μL(5.5mmol)乙酸及加熱至90℃為時7小時。蒸發該混合物，殘留物與4mL***混合兩次及過濾，兩次使用7.5mL異丙基/二***3：2(v/v)、使用7mL二***及八次使用水徹底地清洗。乾燥餘留固體以產生373mg(1.1mmol，91%)為灰白色固體之3-環丁基-2-環戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 335.1；LCMS Rt[min]，meth.A：0.66；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=11.58(s，1H)、8.09(dd，J=8.0，1.2Hz，1H)、7.64(dt，1H)、7.41(dd，J=8.1Hz，1H)、7.27(dt，J=7.5Hz，1H)、6.08(s，1H)、4.43(p，1H)、3.71(p，1H)、2.41至2.26(m，2H)、2.26至2.07(m，4H)、2.07至1.89(m，3H)、1.89至1.63(m，3H)、1.63至1.41(m，2H)。
實例2.2：3-環丁基-2-環戊基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根據實例1.2製備，使用129mg(0.38mmol)3-環丁基-2-環戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(實例2.1)起始以產生121mg(0.35,90%)為灰白色固體之3-環丁基-2-環戊基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 349.2；LCMS Rt[min]，meth.A：0.70；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=8.20(dd，J=7.9，1.4Hz，1H)、7.78(dd，J=8.3Hz，1H)、7.72(dt，J=8.6、1.6Hz，1H)、7.35(dt，J=7.3Hz，1H)、6.23(s，1H)、4.49(p，J=8.6Hz，1H)、3.76(p，J=8.6Hz，1H)、2.45至2.33(m，2H)、2.33至2.25(m，2H)、2.20(m，J=14.8、7.4Hz，2H)、2.11至1.90(m，3H)、1.90至1.66(m，3H)、1.66至1.48(m，2H)。
實例2.3：2-環戊基-3-異丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根據實例2.1a)至d)製備，使用243mg(0.95mmol)3-異丙基-1H-哌喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮以產生220mg(0.68mmol，72%)為白色固體之2-環戊基-3-異丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 323.2；LCMS Rt[min]，meth.A：0.64。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=11.55(s，1H)、8.09(dd，J=7.9Hz，1H)、7.64(dt，J=7.5Hz，1H)、7.41(dd，J=8.1 Hz，1H)、7.26(dt，J=7.5Hz，1H)、6.13(s，1H)、4.74(p，1H)、3.24(hept，J=6.5Hz，1H)、2.29至2.13(m，2H)、2.01(m，2H)、1.88至1.72(m，2H)、1.68至1.52(m，2H)、1.28(m，J=6.5Hz，6H)
實例2.4：2-環戊基-3-異丙基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根據實例2.2製備，使用33mg(0.1mmol)2-環戊基-3-異丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮以產生26mg(0.08mmol，76%)為灰白色固體之2-環戊基-3-異丙基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 337.1；LCMS Rt[min]，meth.A：0.64；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=8.20(dd，1H)、7.77(dd，J=8.1Hz，1H)、7.73(dt，1H)、7.35(dt，1H)、6.33(s，1H)、4.80(p，J=8.5Hz，1H)、3.82(s，3H)、3.30(hept，1H)、2.28至2.13(m，2H)、2.09至1.95(m，2H)、1.88至1.74(m，2H)、1.68至1.53(m，2H)、1.34(m，J=6.7Hz，6H)
實例2.5：3-環丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根據實例2.1製備，不使用溶劑於170℃下使219mg(0.82mmol)3-環丁基-1H-哌喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮與769mg(8.2mmol)2-胺基吡啶反應17小時以產生209mg(0.61mmol，75%)為棕色固體之3-環 丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 344.3；LCMS Rt[min]，meth.A：0.57；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=11.82(s，1H)、8.68至8.58(m，1H)、8.11(dd，1H)、8.01(dt，J=7.7、1.9Hz，1H)、7.69(dt，1H)、7.53(dd，J=6.7、5.0Hz，1H)、7.50至7.42(m，2H)、7.32(t，J=7.5Hz，1H)、6.22(s，1H)、3.22(p，J=9.0Hz，1H)、2.14至1.41(m，6H)。
實例2.6：3-環丁基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根據實例2.2製備，反應100mg(0.29mmol)3-環丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮以產生68mg(0.19mmol，66%)3-環丁基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
ESI-MS[M+H]+：358.1；LCMS Rt[min]，meth.A：0.57；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=8.64(dd，1H)、8.22(dd，J=7.9、1.4Hz，1H)、8.03(dt，J=7.7、1.8Hz，1H)、7.85(d，J=8.6Hz，1H)、7.78(dt，1H)、7.55(dd，J=7.1、5.2Hz，1H)、7.47(d，J=7.9Hz，1H)、7.40(t，J=7.4Hz，1H)、6.43(s，1H)、3.93(s，3H)、3.25(dt，J=17.3、8.4Hz，1H)、2.15(s，2H)、1.78至1.47(m，4H)。
實例2.7：3-環丁基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根據實例2.1製備，使用在5mL DMA中之247mg(0.92mmol)3-環丁基-1H-哌喃并[4,3-b]喹啉-1,10(5H)-二酮及588mg(3.7mmol)1-胺基吡咯啶於170℃持續12小時以產生255mg(0.76mmol，82%)為灰白色固體之3-環丁基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 336.2；LCMS Rt[min]，meth.A：0.67
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=11.67(s，1H)、8.10(dd，1H)、7.66(dt，1H)、7.43(dd，J=8.1Hz，1H)、7.29(dt，1H)、6.05(s，1H)、3.70(p，J=8.8Hz，1H)、3.48(q，J=7.1、6.7Hz，2H)、3.07(q，2H)、3.02至2.92(m，2H)、2.37至1.73(m，10H)。
實例2.8：3-環丁基-5-甲基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
根據實例2.2製備，反應124mg(0.37mmol)3-環丁基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮以產生72.3mg(0.19mmol，52%)3-環丁基-5-甲基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
ESI-MS[M+H]+ 350.1；LCMS Rt[min]，meth.A：0.67。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=8.20(dd，J=7.9、1.4Hz，1H)、7.80(dd，J=8.5Hz，1H)、7.74(dt，1H)、7.37(dt，J=7.3Hz，1H)、6.22(s，1H)、3.85(s，3H)、3.77(p，J=9.0Hz，1H)、3.49(q，J=7.2Hz，2H)、2.98(q，J=7.3Hz，2H)、2.37至1.74(m， 10H)。
以類似實例2.1至2.8方式製備以下實例。
實例3.1：4-氯-3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
在1mL吡啶及0.43mL乙酸中之50mg(0.15mmol)3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(實例1.3)及1mg(7.6μmol)三氯化銨的懸浮液中，在5分鐘內分數份添加20mg(0.15mmol)1-氯代吡咯啶-2,5-二酮及於50℃攪拌該混合物3小時。
冷卻該反應混合物至室溫，使用3mL水稀釋及攪拌一小時。過濾掉該固體，使用水清洗及乾燥以產生40mg(0.1mmol，69%)為黃色粉末之4-氯-3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 365.0；LCMS Rt[min]，meth.A：0.64； 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=10.90(s，1H)、8.14至8.05(m，2H)、7.75至7.68(m，1H)、7.60至7.50(m，3H)、7.40至7.31(m，3H)、2.81(bs，1H)、1.30(d，J=7.1Hz，6H)。
實例3.2：4-氯-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
製備該化合物，在實例3.1中描述之反應條件下由100mg(0.29mmol)3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(實例1.4)起始以產生20mg(53μmol，18%)為灰白色固體之4-氯-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 379.2；LCMS Rt[min]，meth.A：0.66；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=8.15至8.09(m，1H)、7.83至7.73(m，2H)、7.61至7.54(m，2H)、7.54至7.48(m，1H)、7.45至7.38(m，1H)、7.38至7.33(m，2H)、3.92(s，3H)、3.18(d，J=3.8Hz，1H)、2.81(bs，1H)、1.30(d，J=7.2Hz，6H)。
實例3.3：4-溴-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮
製備該化合物，在實例3.1中描述之反應條件下由1.0g(2.9mmol)3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮(實例1.4)起始，使用在20mL吡啶中之1.03g(5.8mmol)1-溴代吡咯啶-2,5- 二酮、20mg(0.15mmol)三氯化銨及mL乙酸以產生1.05g(2.35mmol，81%)為灰白色固體之4-溴-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
ESI-MS[M+H]+ 423.1；LCMS Rt[min]，meth.A：0.67；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)=8.15至8.08(m，1H)、7.82至7.75(m，2H)、7.61至7.48(m，3H)、7.44至7.38(m，1H)、7.38至7.33(m，2H)、3.93(s，3H)、2.93(bs，1H)、1.30(bd，J=7.5Hz，6H)。
生物測試
體外測試：CFTR-Y122X檢測
在重組體、雙重報導子同源Hek293細胞株中檢驗本發明化合物之活性(「CFTR-Y122X檢測」)。該經設計之報導子構築體含有與在CFTR I類突變體病人體內常規Y122X PTC突變對應之18bp序列延伸(參見Sermet-Gaudelus，BMC Medicine，2007，5(5))。與在CFTR蛋白質122位置之酪胺酸(Y)不同，TGA終止密碼子中斷對應mRNA之開放讀碼框架(Y122X)。此TGA終止密碼子三聯體(後接嘧啶基胞嘧啶)允許充當高產量篩選正對照組之胺基苷類介導之轉譯通讀。對應TAA終止密碼子變異及野生型非突變構築體係用於確認及計數篩選。該CFTR序列係夾在eGFP報導子與稠合至全長海腎報導子之三myc標籤序列之間。在框架內複製包括含有一經定位pre-eGFP***序列(b-球蛋白***序列)的全部序列。在同源HEK-R4細胞宿主(Invitrogen Incorp.)中穩定表達對應表達構築體及由殺稻瘟菌素抗性選擇。構築體之同源整合最小化基因劑量效應及改良檢測再現性。選擇穩定整合之單一細胞衍生殖株及表示特徵以供胺基苷介導之通讀。追蹤具有最佳生長特徵及對巴龍黴素強反應之殖株(1.5mM EC50)以用於HTS檢測進程。Y122X通讀累積以由西方墨點分析法及使用抗海腎抗體免疫螢光控制 之尺寸的約65.5kDa細胞內定位融合蛋白質。該eGFP報導子pre-PTC突變充當篩選殖株之基因穩定性之可見對照組及最小化小融合蛋白質量之蛋白質降解。在檢測中，化合物濃度為10μM。在小型化1536孔格式中將2000細胞分配為4μl/孔及於37℃、5%CO2培養24h。將40nl化合物放置在含有1ul巴龍黴素及14.4mM最終濃度之對照孔的細胞上。培養化合物24h。添加Renilla Glo基質(2.5ul)及將盤進行離心處理及使用各種讀取器進行螢光檢測。使用該等式進行活性計算：A1(%)=100*(S-NC)/(AC-NC)，其中AC、NC及S對應活性對照組(注入刺激緩衝劑=100%刺激)、中性對照組(伊洛前列素EC10緩衝劑注入)及篩選樣品(S)。NC對應0%活性而AC係100%活性(14mM巴龍黴素)。在使用相同檢測格式確認及驗證篩選中移除偽陽性產物，接著使用個別野生型構築體(無PTC突變)細胞模型計數篩選。
測試化合物直至100μM化合物濃度。
表2顯示式(I')化合物在官能性檢測中顯示活性，指出其促進轉移通讀。
在上文描述CFTR-Y122X檢測中於上文劑量範圍測試以下式(I')化合物及發現達到僅低於5%巴龍黴素參考活性之抑制：7-異丙基-3-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮； 7-異丙基-3,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮。
在本發明實施例中，本發明化合物不係7-異丙基-3-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮
7-異丙基-3,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮。

Claims (14)

  1. 一種呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I')化合物 其中a)R1係五至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R6取代一次或數次；及R2係由R7取代一次或數次之C2-6烷基；或R2係-X1-R8；-X1-係-O-、-S-或-N(R9)-；R9係氫或C1-4烷基；及R8係由R10取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至七員單環芳香、飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R11取代一次或數次；或b)R1係 其中該苯環係透過使用星號標記之鍵連接；各個R12分別係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；及R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基；或R2係-X2-R14；-X2-係-O-、-S-或-N(R15)-；R15係氫或C1-4烷基；及R14係由R16取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次；或c)R1係選自吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶-2-基之環，該環可由C1-3烷基取代；及R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基； 或R2係-X2-R14；-X2-係-O-、-S-或-N(R15)-；R15係氫或C1-4烷基；及R14係由R16取代一次或數次之C1-6烷基；或R2係三至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次；R3係氫或-CH2R18；R18係氫、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-6環烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羥基C1-3烷基或胺基C1-3烷基；R4及R5分別選自氫、C1-C3烷基；或R4及R5連同其連接之鍵形成選自以下之環-由R19取代一次或數次之5至7員單環非芳香系碳環；-由R20取代一次之噻吩環；-其藉由使用兩個星號標記之鍵稠合至分子其餘部分；R19及R20分別選自鹵素、C1-C3烷基；R21係氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或三至七員單環芳香、飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系可直接 或透過C1-2伸烷基連接，及其中該環系可由R23取代一次或數次；或R3及R21一起為-CH2-CH2-；R22係氫、鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷氧基；或C3-4環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-4環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-4環烷基可由鹵素取代一次或數次；R6、R11、R17及R23各者分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、胺基-C1-4烷基、C1-4烷基-胺基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-胺基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次；或在相同環原子上兩個R6、R11、R17及R23一起係側氧基；或在相同環碳原子上兩個R6、R11、R17及R23連同該碳原子形成C3-6環烷基；R7、R10、R13及R16各者分別係鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷胺基或二(C1-4烷基)胺基；或C3-6環烷基，其中一個碳原子可置換為氧原子，其中該C3-6環烷基可直接或透過C1-2伸烷基連接，及其中該C3-6環烷基可由鹵素取代一次或數次； 或在相同碳原子上兩個R7、R10、R13或R16一起係側氧基；或在相同碳原子上兩個R7、R10、R13或R16連同該碳原子形成C3-6環烷基；R24係氫或鹵素。
  2. 如請求項1之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(Ia')化合物，其係
  3. 如請求項1之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(Ib)化合物，其係
  4. 如請求項1至3中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I')化合物其中R1係苯基；各個情況下R12係氫；R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基；或R2係三至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系 可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次。
  5. 如請求項1至3中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I')化合物其中R1係選自吡唑基、噻吩基或吡啶-2-基之環，該環可由C1-3烷基取代；R2係由R13取代一次或數次之C2-7烷基；或R2係三至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R17取代一次或數次。
  6. 如請求項1至3中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之式(I')化合物其中R1係五至七員單環飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R6取代一次或數次；及R2係由R7取代一次或數次之C2-6烷基；或R2係三至七員單環芳香、飽和或不飽和非芳香環系，其中該環系可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，及其中該環系可由R11取代一次或數次。
  7. 如請求項1之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之化合物，其選自3-環丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮； 3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氟-3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氟-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氯-3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氯-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-8-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-5,8-二甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；9-異丙基-8-苯基-1H-吲哚并[1,7-ab][1,6]萘啶-6,7(2H,8H)-二酮；7-異丙基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-異丙基-9-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-異丙基-2-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-異丙基-2,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；6-異丙基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-異丙基-4-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-異丙基-2-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-異丙基-2,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶- 8,9(4H,7H)-二酮；6-異丙基-3-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-異丙基-3,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；3-異丙基-2-苯基-6,7,8,9-四氫苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-1H-環戊并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-1H-環戊并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；7-環丁基-1,2,3-三甲基-6-苯基-1,6-萘啶-4,5(1H,6H)-二酮；3-環丁基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-1H-環戊并[b][1,6]萘啶-1,9(2H)-二酮；7-環丁基-2,3-二甲基-6-苯基-1,6-萘啶-4,5(1H,6H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-苯基-6,7,8,9-四氫苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；7-環丁基-9-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；3-環丁基-2-苯基-6,7,8,9-四氫苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；7-環丁基-2,9-二甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-環丁基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮；7-環丁基-2-甲基-6-苯基噻吩并[2,3-b][1,6]萘啶-4,5(6H,9H)-二酮； 6-環丁基-4-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-環丁基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-環丁基-2,4-二甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；6-環丁基-2-甲基-7-苯基噻吩并[3,2-b][1,6]萘啶-8,9(4H,7H)-二酮；3-環丁基-5,8-二甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-8-氟-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氯-3-環丁基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-8-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-氯-3-環丁基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-6-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-8-氟-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；9-環丁基-8-苯基-1H-吲哚并[1,7-ab][1,6]萘啶-6,7(2H,8H)-二酮；3-環丁基-6-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-6-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-6-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮； 3-異丙基-8-甲氧基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-異丙基-8-甲氧基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；8-羥基-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；6-羥基-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-2-環戊基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-2-環戊基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；2-環戊基-3-異丙基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；2-環戊基-3-異丙基-5-甲基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；3-環丁基-5-甲基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；4-氯-3-異丙基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；4-氯-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮；及4-溴-3-異丙基-5-甲基-2-苯基苯并[b][1,6]萘啶-1,10(2H,5H)-二酮。
  8. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至7中任一項之化合物及一或數種藥學上可接受之載體。
  9. 一種組合，其包含治療有效量之如請求項1至7中任一項之化合物及一或數種治療活性劑。
  10. 如請求項1至7中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之化合物，其係用作藥物。
  11. 如請求項1至7中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之化合物，其係用於治療由無意義突變引發之疾病。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之化合物的用途，用於製造供抑制受試者體內無意義突變效應之藥物。
  13. 一種如請求項1至7中任一項之呈游離形式或藥學上可接受之鹽形式之化合物的用途，用於製造供治療受試者體內由無意義突變引發之疾病的藥物。
  14. 如請求項13之用途，其中該疾病選自A型血友病、B型血友病、囊腫纖維化、黏多醣貯積症I型、杜氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscle Dystrophy)、貝克氏肌肉萎縮症(Becker Muscle Dystrophy)、缺失APC引發之癌症及缺失p53引發之癌症。
TW104117848A 2014-06-03 2015-06-02 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物 TWI688565B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14170976.6 2014-06-03
EP14170976 2014-06-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201625610A true TW201625610A (zh) 2016-07-16
TWI688565B TWI688565B (zh) 2020-03-21

Family

ID=50841689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104117848A TWI688565B (zh) 2014-06-03 2015-06-02 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10138232B2 (zh)
EP (1) EP3152209B1 (zh)
JP (2) JP6343034B2 (zh)
KR (1) KR101905295B1 (zh)
CN (1) CN106459043B (zh)
AP (1) AP2016009545A0 (zh)
AR (1) AR100706A1 (zh)
AU (2) AU2015270125B2 (zh)
BR (1) BR112016027383A8 (zh)
CA (1) CA2950724A1 (zh)
CL (1) CL2016003081A1 (zh)
CR (1) CR20160565A (zh)
CU (1) CU24438B1 (zh)
EA (1) EA030374B1 (zh)
EC (1) ECSP16096831A (zh)
ES (1) ES2731802T3 (zh)
GT (1) GT201600252A (zh)
IL (1) IL248773B (zh)
MX (1) MX2016015856A (zh)
MY (1) MY178379A (zh)
PE (1) PE20170086A1 (zh)
PH (2) PH12016502293B1 (zh)
SG (1) SG11201609209YA (zh)
SV (1) SV2016005331A (zh)
TN (1) TN2016000490A1 (zh)
TW (1) TWI688565B (zh)
UY (1) UY36150A (zh)
WO (1) WO2015186063A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2016009545A0 (en) 2014-06-03 2016-11-30 Novartis Ag Naphthyridinedione derivatives
ES2743183T3 (es) 2014-06-03 2020-02-18 Novartis Ag Derivados de piridopirimidinodiona como supresores de mutaciones finalizadoras
ES2743184T3 (es) * 2014-06-03 2020-02-18 Novartis Ag Derivados de pirimido[4,5-b]quinolin-4,5(3H,10H)-diona como supresores de mutaciones finalizadoras
WO2019225625A1 (ja) * 2018-05-23 2019-11-28 京都薬品工業株式会社 リードスルー誘導剤およびその医薬用途
CN112424928A (zh) 2018-07-24 2021-02-26 索尼半导体解决方案公司 半导体装置

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2884170B2 (ja) 1989-08-24 1999-04-19 株式会社フジモト・ブラザーズ ５−デアザフラビン系化合物を有効成分とする制癌剤
JP2989871B2 (ja) * 1989-08-30 1999-12-13 大日本製薬株式会社 三環式化合物
DE4035479A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d)pyrimidin-2,4(1h,3h)-dione
WO1996028444A1 (en) 1995-03-15 1996-09-19 Pfizer Inc. 5,10-DIHYDROPYRIMIDO[4,5-b]QUINOLIN-4(1H)-ONE TYROSINE KINASE INHIBITORS
US6016875A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Case Corporation Gain adaptation control for hydraulic systems
US6468990B1 (en) 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
ES2770035T3 (es) 2003-04-11 2020-06-30 Ptc Therapeutics Inc Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
ME02970B (me) * 2004-06-24 2018-07-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101076703A (zh) * 2004-10-13 2007-11-21 Ptc医疗公司 用于无义抑制的化合物及其使用方法
ES2689539T3 (es) 2006-04-03 2018-11-14 Technion Research & Development Foundation Ltd. Aminoglucósidos novedosos y usos de los mismos en el tratamiento de trastornos genéticos
JP2010501571A (ja) 2006-08-23 2010-01-21 ニューロジェン・コーポレーション ハロアルキル−置換ピリミジノン誘導体
HUE025553T2 (en) * 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
EP2422817A1 (en) 2010-07-29 2012-02-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flavin-nucleic acid ligand conjugates
ES2710854T3 (es) 2010-08-05 2019-04-29 Univ Lille Compuesto útil para el tratamiento de enfermedades mediadas por una mutación sin sentido y composición farmacéutica que comprende dicho compuesto
CN107569487A (zh) 2012-12-13 2018-01-12 诺华股份有限公司 作为无义突变抑制子的嘧啶并[4,5‑b]喹啉‑4,5(3H,10H)‑二酮
ES2743183T3 (es) 2014-06-03 2020-02-18 Novartis Ag Derivados de piridopirimidinodiona como supresores de mutaciones finalizadoras
AP2016009545A0 (en) 2014-06-03 2016-11-30 Novartis Ag Naphthyridinedione derivatives
ES2743184T3 (es) 2014-06-03 2020-02-18 Novartis Ag Derivados de pirimido[4,5-b]quinolin-4,5(3H,10H)-diona como supresores de mutaciones finalizadoras

Also Published As

Publication number Publication date
CU24438B1 (es) 2019-09-04
US10138232B2 (en) 2018-11-27
AU2018200421A1 (en) 2018-02-08
EA030374B1 (ru) 2018-07-31
US20150344476A1 (en) 2015-12-03
US20190248784A1 (en) 2019-08-15
CA2950724A1 (en) 2015-12-10
MY178379A (en) 2020-10-09
BR112016027383A2 (pt) 2017-08-15
BR112016027383A8 (pt) 2021-07-20
IL248773A0 (en) 2017-01-31
ECSP16096831A (es) 2018-04-30
KR20160148679A (ko) 2016-12-26
ES2731802T3 (es) 2019-11-19
TWI688565B (zh) 2020-03-21
JP2018138609A (ja) 2018-09-06
MX2016015856A (es) 2017-04-25
EA201692270A1 (ru) 2017-03-31
JP6343034B2 (ja) 2018-06-13
IL248773B (en) 2019-12-31
PH12016502293A1 (en) 2017-02-13
GT201600252A (es) 2018-12-18
CR20160565A (es) 2017-03-10
TN2016000490A1 (en) 2018-04-04
CU20160182A7 (es) 2017-03-03
PE20170086A1 (es) 2017-03-17
AP2016009545A0 (en) 2016-11-30
SV2016005331A (es) 2018-08-20
WO2015186063A1 (en) 2015-12-10
PH12016502293B1 (en) 2017-02-13
UY36150A (es) 2016-01-29
EP3152209A1 (en) 2017-04-12
CL2016003081A1 (es) 2017-06-09
AU2015270125B2 (en) 2017-10-19
SG11201609209YA (en) 2016-12-29
CN106459043A (zh) 2017-02-22
EP3152209B1 (en) 2019-03-20
PH12018501709A1 (en) 2019-08-14
AR100706A1 (es) 2016-10-26
AU2015270125A1 (en) 2016-11-24
CN106459043B (zh) 2018-12-28
KR101905295B1 (ko) 2018-10-05
JP2017516821A (ja) 2017-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6076498B2 (ja) ナンセンス突然変異抑制剤としてのピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３ｈ，１０ｈ）−ジオン
TW201823250A (zh) Ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用之螺二環抑制劑
JP2018138609A (ja) ナフチリジンジオン誘導体
JP6526064B2 (ja) ピリドピリミジンジオン誘導体
JP6560257B2 (ja) ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees