EA009958B1 - Перегруппированные пентанолы, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств - Google Patents

Перегруппированные пентанолы, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств Download PDF

Info

Publication number
EA009958B1
EA009958B1 EA200600605A EA200600605A EA009958B1 EA 009958 B1 EA009958 B1 EA 009958B1 EA 200600605 A EA200600605 A EA 200600605A EA 200600605 A EA200600605 A EA 200600605A EA 009958 B1 EA009958 B1 EA 009958B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
amino
methyl
mmol
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA200600605A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600605A1 (ru
Inventor
Хартмунт Ревинкель
Штефан Бойеле
Маркус Бергер
Норберт Шмес
Хайке Шэкке
Конрад Кроликевич
Анне Менгель
Дуй Нгуен
Штефан Ярох
Вернер Скубалла
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200600605A1 publication Critical patent/EA200600605A1/ru
Publication of EA009958B1 publication Critical patent/EA009958B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iспособу их получения и их применению в качестве противовоспалительных средств.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы I, способу их получения и к их применению в качестве противовоспалительных средств.
Из документов предшествующего уровня техники ΌΕ 10038639 и \νϋ 02/10143 известны противовоспалительные средства следующей общей формулы
в которой остаток Аг охватывает фталиды, тиофталиды, бензоксазиноны или фталазиноны. Эти соединения при их применении в экспериментальных исследованиях проявляют различную активность в отношении противовоспалительных и нежелательных метаболических эффектов и тем самым они превосходят описанные до настоящего времени нестероидные глюкокортикоиды или обладают, по меньшей мере, таким же хорошим действием.
Тем не менее, избирательность соединений предшествующего уровня техники относительно других стероидных рецепторов все еще нуждается в улучшении.
Следовательно, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить соединения с улучшенной избирательностью в отношении других рецепторов стероидов.
Указанная задача решается с помощью соединений, охарактеризованных в формуле изобретения.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I
в которой В1 представляет собой необязательно замещенный фенильный радикал,
В2 представляет собой моноциклическую или бициклическую, ароматическую, частично ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая необязательно содержит 1-3 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и необязательно замещена в одном или более местах радикалом, выбранным из группы, включающей карбонил, галоген, гидрокси, или С1-С5-алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 гидрокси группами, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами и/или 1-3 СООВ6 группами, С1-С5-алкокси, С1-С5-алкилтио, С1-С5-перфторалкил, циано, нитро, или два заместителя вместе образуют группу, которая выбрана из групп -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -ΝΗ(СН2)п+1-, -ЖС1-С3-алкил)-(СН2)п+1- и -1МН^=СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода,
ΝΒ4Β5, где В4 и В5 , независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
СООВ6, где В представляет собой водород или С1-С5-алкильную группу, (СО)1МВ7В8, где В7 и В8 , независимо друг от друга, представляют собой водород или С1-С5-алкильную группу, или (С1-С5-алкилен)-О-(СО)-С1-С5-алкильную группу,
В3 представляет собой необязательно частично или полностью фторированную С|-С3,-алкильную группу, и пунктирная линия обозначает собой двойную связь между атомами а и Ь или двойную связь между атомами Ь и с или только простую связь между атомами а и Ь, а также между Ь и с, а также к их рацематам или представленным раздельно стереоизомерам и необязательно к их физиологически совместимым солям.
Стереоизомеры общей формулы I, в которой
В1 представляет собой необязательно замещенный фенильный радикал,
В2 представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую, частично ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая необязательно содержит 1-3 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и необязательно замещена в одном или более местах радикалом, выбранным из группы, включающей карбонил, галоген, гидрокси, С1-С5-алкил, который необязательно может быть замещен 1 -3 гидроксигруппами, 1-3 С1-С5-алкоксигруппами и/или 1-3 СООВ6 группами, С1С5-алкокси, С1-С5-алкилтио, С1-С5-перфторалкил, циано, нитро, или
NΒ4Β5, где В4 и В5 , независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил,
СООВ6,
- 1 009958 где К6 представляет собой водород или С1-С5-алкильную группу, (СО)ИК7К8, где К7 и К8 , независимо друг от друга, представляют собой водород или С1-С5-алкильную группу, или (С1-С5-алкилен)-О-(СО)-С1-С5-алкильную группу,
К3 представляет собой С1-С3-алкильную группу или частично или полностью фторированную С1С3-алкильную группу, и пунктирная линия обозначает собой двойную связь между атомами а и Ь или двойную связь между атомами Ь и с или только простую связь между атомами а и Ь, а также между Ь и с, а также их рацематы или представленные раздельно стереоизомеры и необязательно их физиологически совместимые соли, представляют собой другой вариант осуществления изобретения.
Соединения общей формулы I, в которых фенильный радикал К1 замещен одним или несколькими радикалами из группы, включающей С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, С1-С5-алкилтио, С1-С5-перфторалкил, галоген, гидрокси, циано, нитро, -О-(СН2)П-О-, -О-(СН2)П-СН2-, -О-СН=СН-, -(СН2)п+2-, -иН-(Сн2)п+1, Ы(С1-С3-алкил)-(СН2)п+1 или -НН-Ы=СН-, где п = 1 или 2, и концевые атомы кислорода и/или атомы углерода и/или атомы азота соединены с непосредственно смежными с ними кольцевыми атомами углерода, или ЫК4К5, где К4 и К5 , независимо друг от друга, могут представлять собой водород, С1-С5-алкил или (СО)-С1С5-алкил, представляют собой другой вариант осуществления изобретения. Предпочтительными являются С1 С5-алкил, С1-С5-алкокси, гидрокси и галоген.
Предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения, в которых К1 содержит ди- или три-замещенный фенильный радикал.
Предпочтительными заместителями для группы К1 являются алканоильная группа, С1-С5-алкил, С1С5-алкокси, гидрокси, галоген, циано, -О-(СН2)п-О-, -О-(СН2)п-СН2-, -О-СН=СН- и -(СН2)п+2- наиболее предпочтительными заместителями для группы К1 являются алканоильная группа, С1-С5-алкил, С1-С5алкокси, гидрокси, галоген и циано.
Под алканоилом понимают радикал С1-С5-алкил-(СО)-.
Соединения общей формулы I, в которых К2 представляет собой моноциклическую или бициклическую, ароматическую или частично ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, в особенности бициклическую кольцевую систему, являются вариантом осуществления настоящего изобретения.
В определении моноциклической или бициклической ароматической, частично ароматической или неароматической кольцевой системы, которая необязательно содержит 1-3 атома азота и/или 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы, ароматические кольцевые системы представляют собой бициклические кольцевые системы, которые содержат только одно ароматическое кольцо, включая алифатические кольцевые системы, которые могут иметь 1-7 гетероатомов или не иметь гетероатомов.
Соединения общей формулы I, в которых К представляет собой присоединенную через любое положение необязательно замещенную фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7-или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазольную или индолильную группу, в особенности, если эти гетероциклические системы замещены, представляют собой предпочтительный вариант осуществления изобретения, если они замещены от 0 до 3 одинаковыми или различными радикалами из группы, включающей С1-С3-алкил, гидрокси, карбонил или галоген, и в наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения они замещены метилом, хлором или фтором.
Соединения общей формулы I, в которых К2 представляет собой присоединенную через любое положение фталидильную, тиофталидильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, бензотиазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазольную или индолильную группу, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Соединения формулы I, в которых К2 несет кумаринильный или изокумаринильный радикал, в особенности изокумаринильный радикал, который необязательно может быть замещен от 0 до 3 одинаковыми или различными радикалами из группы, включающей С1-С3-алкил, гидрокси, карбонил или галоген, в частности, метилом, хлором или фтором, в особенности соединение из примера 9, представляет собой вариант осуществления изобретения.
К2 может быть замещен в одном или нескольких местах радикалом из группы, включающей карбонил, галоген, гидрокси, С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, С1-С5-алкилтио, С1-С5-перфторалкил, циано, нитро, ПК4К5, СООК6, (СО)ЫК7К8 или (С1-С5-алкилен)-О-(СО)-С1-С5-алкильную группу, предпочтительно из группы, включающей С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, гидрокси, галоген или карбонил; предпочтительно замещен метилом, хлором или фтором. Заместители могут быть одинаковыми или разными.
Карбонильный заместитель для группы К2 определен таким образом, что карбонильный атом угле
- 2 009958 рода представляет собой кольцевой атом углерода, к которому присоединен с помощью двойной связи атом кислорода.
Соединения общей формулы I, в которых радикал К2 незамещен или один или несколько раз замещен одинаковыми или разными радикалами из группы, включающей С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси, гидрокси, галоген или карбонил, предпочтительно незаметен или один или несколько раз замещен одинаковыми или разными радикалами из группы, включающей С1-С3-алкил, гидрокси, карбонил или галоген, в частности один или несколько раз замещен одинаковыми или разными радикалами из группы, включающей метил, хлор или фтор, более предпочтительно метилом, хлором или фтором, представляют собой вариант осуществления изобретения.
Атом азота индазола, хинолона, изохинолона и фталазина в радикале К2 согласно п.1 также может быть алкилирован С1-С3-алкильной группой.
Соединения общей формулы I, в которых К2 представляет собой присоединенную через любое положение моноциклическую 5- или 6-членную гетероциклическую кольцевую систему, такую как, например, фуран или тиофен, представляют другой вариант осуществления изобретения.
Соединения общей формулы I, в которых К2 представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо или нафтильное кольцо, представляют другой вариант осуществления изобретения.
В качестве заместителей подходящими являются те, которые уже были описаны для К1, представляющего собой фенил.
Под бициклическими системами с предпочтительно ароматической кольцевой системой подразумеваются те, которые содержат ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, такие как, например, бензоксазиноны или дигидроиндолон.
Соединения в соответствии с п.1, в которых К3 представляет собой трифторметил или пентафторэтил, представляют собой особый вариант осуществления изобретения. Соединения общей формулы I, в которых К1 представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена 0-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей карбонил, С1-С3-алкокси, гидрокси и галоген, в особенности карбонил, метокси, гидрокси, фтор, хлор или бром,
К2 представляет собой дигидроизоиндолонил, изохинолонил, хиназолинил, индазолил, кумаринил, изокумаринил, в особенности дигидроизоиндолонильную, изохинолонильную, хиназолинильную, индазолильную, изокумаринильную, фталазинильную, хинолонильную группу, которая необязательно может быть замещена 0-2 заместителями, выбранными из группы, включающей карбонил, С1-С3-алкил и галоген, в особенности метил и фтор, и К3 представляет собой СР3 или С2Р5, в особенности СР3, представляют собой предпочтительный вариант осуществления изобретения.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений общей формулы I для получения лекарственных средств, а также к их применению для получения лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний.
С1-С5-алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную или н-пентильную группу, или 2,2-диметилпропильную, 2-метилбутильную или 3-метилбутильную группу. Предпочтительной является метильная или этильная группа. Они могут быть необязательно замещенными 1-3 гидрокси, 1-3 С1-С5-алкокси и/или 1-3 СООК6 группами. Предпочтительными являются гидроксигруппы.
СООК6 может представлять собой свободную кислоту или сложный С1-С5-алкиловый эфир, где алкильный радикал имеет значения, уже указанные выше.
С1-С5-алкоксигруппы в К1 и К2 могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси или н-пентокси, 2,2диметилпропокси, 2-метилбутокси или 3-метилбутокси группу. Предпочтительной является метокси или этоксигруппа.
С1-С5-алкилтио группы могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио или н-пентилтио, 2,2диметилпропилтио, 2-метилбутилтио или 3-метилбутилтио группу. Предпочтительной является метилтио- или этилтиогруппа.
Для частично или полностью фторированной С1-С3-алкильной группы принимают во внимание следующие частично или полностью фторированные группы: фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, тетрафторэтил и пентафторэтил. Среди них предпочтительной является трифторметильная группа или пентафторэтильная группа.
Термин атом галогена или галоген означает атом фтора, хлора, брома или йода. Предпочтителен при этом атом фтора, хлора или брома.
Группа МК.4К5 может представлять собой, например, ΝΗ2, Ы(Н)СН3, Ы(СН3)2, Ы(Н)(СО)СН3, Ы(СН3)(СО)СН3, Щ(СО)СН3]2, ЩН)СО2СН3, ЩСН3)СО2СН3 или ЩСО2СН3)2.
Двойная связь в общей формуле I может находиться между атомами а и Ь или атомами Ь и с.
Также объектами изобретения являются соединения, которые не имеют двойной связи ни между атомами а и Ь, ни между атомами Ь и с.
- 3 009958
Соединения общей формулы I в соответствии с изобретением из-за наличия у них асимметрических центров могут существовать в виде стереоизомеров. Объектами настоящего изобретения являются все возможные диастереомеры, а также рацематы и в энантиомерно-чистой форме.
Соединения в соответствии с изобретением также могут находиться в виде солей с физиологически совместимыми анионами, например в виде гидрохлоридов, сульфатов, нитратов, фосфатов, пивалатов, малеатов, фумаратов, тартратов, бензоатов, мезилатов, цитратов или сукцинатов.
Соединения могут быть получены с помощью способа, описанного ниже.
Соединения, описанные в настоящей заявке, получают путем взаимодействия соответствующих иминов с кислотами Льюиса, в особенности путем взаимодействия с трибромидом бора в органическом растворителе, предпочтительно в полярном растворителе, например дихлорметане, и последующей обычной очистки. Взаимодействие осуществляют при температуре в интервале от -70 до +30°С (предпочтительно от -30 до +30°С). В свою очередь, имины образуются путем взаимодействия соответствующих описанных альдегидов с требуемыми аминами общепринятым путем. Это осуществляют путем взаимодействия с титанатами или путем реакции в кислой среде или приблизительно в нейтральных условиях (например, ТГФ/спирт), или путем перемешивания при комнатной температуре или путем кипячения в водоотделителе.
Предлагаемые в изобретении соединения, когда они представлены в виде рацемических смесей, можно разделять известными для специалиста в данной области методами разделения рацематов на чистые, оптически активные формы. Так, например, рацемические смеси можно разделять на чистые изомеры хроматографией на носителе, который сам является оптически активным (СШВАЬРАК ΆΌ®). Возможен и иной подход, а именно, свободную гидроксильную группу в рацемическом соединении общей формулы I можно эстерифицировать оптически активной кислотой и полученные сложные диастереоизомерные эфиры разделять путем фракционированной кристаллизации или хроматографическим путем и разделенные эфиры омылять соответственно до оптически чистых изомеров. В качестве оптически активной кислоты можно использовать миндальную кислоту, камфорсульфоновую кислоту или винную кислоту.
Связывание предлагаемых в изобретении соединений с глюкокортикоидным рецептором (СВ) и другими рецепторами стероидных гормонов (минералокортикоидным рецептором (МВ), прогестероновым рецептором (РВ) и андрогенным рецептором (АВ)) проверяют с помощью полученных рекомбинантным путем рецепторов. При этом в исследованиях связывания используют препараты цитозоля из клеток 8£9, инфицированных рекомбинантными бакуловирусами, кодирующими СВ-рецептор. Степень аффинности, проявляемой предлагаемыми в изобретении соединениями к СВ-рецептору, в сопоставлении со сравнительным веществом, которым служит [3Н]-дексаметазон, можно оценить как высокую и очень высокую. Так для соединения из примера 3 было определено значение 1С50(СВ) = 64 нМ.
Важным молекулярным механизмом, лежащим в основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов, принято считать опосредуемое СВ-рецептором подавление транскрипции цитокинов, молекул адгезии, ферментов и иных провоспалительных факторов. Подобное подавление транскрипции обусловлено взаимодействием СВ-рецептора с другими факторами транскрипции, например АР-1 и ΝΡкаппа-В (обзорную информацию по этому можно найти у Са1о А.С.В. и \Уабе Е., ВюАззауз, 18, 1996, сс. 371-378).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I ингибируют инициированную липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина 1Ь-8 в человеческих моноцитах линии ТНР-1. Концентрацию цитокинов определяли в супернатанте с использованием имеющихся в продаже наборов для ЕЬ18Аанализа. Соединение из примера 3 проявляет ингибирование 1С50(1Ь8)=25 нмоль.
Противовоспалительное действие соединений общей формулы I исследовали в эксперименте на животных проведением опыта с вызванным кротоновым маслом воспалением у крыс и мышей (1. Ехр. Меб., 182, 1995, сс. 99-108). Для этого кротоновое масло в этанольном растворе локально наносили на уши животных. Одновременно с обработкой кротоновым маслом или за два часа до нее также локально наносили или же системно вводили тестируемые вещества. Через 16-24 ч измеряли массу ушей, которая служила мерой воспалительного отека, а также определяли пероксидазную активность, которая служила мерой притока гранулоцитов, и эластазную активность, которая служила мерой притока нейтрофильных гранулоцитов. В этом опыте соединения общей формулы I ингибируют после их локального нанесения, равно как и после их системного введения в организм три вышеуказанных параметра воспаления.
Одним из наиболее часто встречающихся нежелательных действий при глюкокортикоидной терапии является так называемый стероидный диабет (см. На1х Н.1., С1исосогИсо1бе: [ттипо1ощ5с11е Сгипб
- 4 009958
1адеп, Рйаттако1од1е ипб Тйетар1епсШ1шеп, (Глюкокортикоиды: иммунологические основания, фармакология и терапевтические указания), изд-во \У155еп5с11аГНс11е Уег1ад8де8е1ксйай тЬН, Штутгарт, 1998). Причиной стероидного диабета является стимуляция глюконеогенеза в печени, обусловленная индукцией ответственных за это ферментов и действием свободных аминокислот, образующихся в результате разложения белков (катаболическое действие глюкокортикоидов). Ключевым ферментом катаболического обмена веществ в печени является тирозинаминотрансфераза (ТАТ). Активность этого фермента, которую можно определять фотометрически в гомогенатах печени, служит эффективной мерой нежелательного действия глюкокортикоидов на метаболизм. Для определения индукции ТАТ животных умерщвляют через 8 ч после введения тестируемых веществ, извлекают у них печень и измеряют активность ТАТ в гомогенате. В этом опыте соединения общей формулы I в дозах, в которых они обладают противовоспалительной эффективностью, не индуцируют вовсе тирозинаминотрансферазу или индуцируют ее лишь в незначительной степени.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I благодаря их противовоспалительному, а также дополнительному противоаллергическому, иммунодепрессивному и антипролиферативному действию могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики следующих патологических состояний у млекопитающих и человека, которые в последующем описании называются собирательным термином заболевание и к которым относятся следующие показания:
(ί) заболевания легких, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
хронические обструктивные заболевания легких любого происхождения, прежде всего бронхиальная астма, бронхит различного происхождения, все формы рестриктивных заболеваний легких, прежде всего аллергический альвеолит, все формы отека легких, прежде всего токсический отек легких, саркоидозы и гранулематозы, прежде всего болезнь Бека;
(ίί) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
все формы ревматических заболеваний, прежде всего ревматический артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивный артрит, воспалительные заболевания мягких тканей другого происхождения, симптомы артрита при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозах), травматические артриты, коллагенозы любого происхождения, например системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Гужеро-Шегрена, болезнь Стилла, синдром Фелти;
(ίίί) аллергии, обусловленные воспалительными и/или пролиферативными процессами:
все формы аллергических реакций, например отек Квинке, сенной насморк, аллергия к укусам насекомых, аллергические реакции на лекарственные средства, препараты крови, контрастные вещества и иные аналогичные аллергены, анафилактический шок, крапивница, контактный дерматит;
(ίν) воспаления стенок сосудов (васкулиты):
нодозный панартериит, темпоральный артериит, нодозная эритема;
(ν) кожные болезни, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
атопический дерматит (прежде всего у детей), псориаз, красный волосяной лишай, эритематозные заболевания, вызванные различными патогенными факторами, например, облучением, химикатами, ожогами и т.д., пузырчатые дерматозы, заболевания лихеноидного характера, кожный зуд (например, аллергического происхождения), себорейная экзема, розацеа, обыкновенная пузырчатка, многоформная экссудативная эритема, баланит, вульвит, выпадение волос, например круговидное облысение, кожная Т-клеточная лимфома;
(νί) заболевания почек, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
нефротический синдром,
- 5 009958 все формы нефрита;
(νίί) заболевания печени, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый распад печеночных клеток, острый гепатит различного происхождения, например вирусный, токсический, лекарственный, хронический агрессивный и/или хронический персистирующий гепатит;
(νίίί) желудочно-кишечные заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
региональный энтерит (болезнь Крона), язвенный колит, гастрит, рефлюкс-эзофагит, неспецифические язвенные колиты другого происхождения, например глютеновая болезнь;
(ίχ) проктологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
экзема заднего прохода, трещины, геморроидальные узлы, идиопатический проктит;
(х) глазные болезни, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергические кератит, увеит, ирит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, симпатическая офтальмия;
(χί) оториноларингологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
аллергический ринит, сенной насморк, наружный отит, обусловленный например, контактным дерматитом, инфекцией и т.д., средний отит;
(χίί) неврологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
отек головного мозга, прежде всего обусловленный опухолью отек головного мозга, рассеянный склероз, острый энцефаломиелит, менингит, различные формы судорожных припадков, например молниеносные кивательные судороги;
(χίίί) гематологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения;
(χίν) онкологические заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
острый лимфолейкоз, злокачественная лимфома, лимфогранулематозы, лимфосаркомы, обширное метастазирование, прежде всего при раке молочной железы, бронха и предстательной железы;
(χν) эндокринные заболевания, обусловленные воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:
эндокринная орбитопатия, тиреотоксический криз, тиреоидит Де Кервена, тиреоидит Хашимото, базедова болезнь;
(χνί) трансплантация органов и тканей, реакция трансплантат против хозяина;
(χνίί) состояния тяжелого шока, например анафилактический шок, синдром системной воспалительной реакции (ССВР);
(χνίίί) заместительная терапия при
- 6 009958 врожденной первичной недостаточности коры надпочечников, например врожденном адреногенитальном синдроме, приобретенной первичной недостаточности коры надпочечников, например болезни Аддисона, аутоиммунном воспалении надпочечников, постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях, метастазах и т.д., врожденной вторичной недостаточности коры надпочечников, например врожденном гипопитуитаризме, приобретенной вторичной недостаточности коры надпочечников, например постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях и т.д.;
(χίχ) рвота, обусловленная воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, например, рвота обусловленная применением цитостатиков в сочетании с 5-НТ3-антагонистом;
(хх) боли воспалительного происхождения, например люмбаго.
Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I можно также применять для лечения и профилактики других, не перечисленных выше патологических состояний, при которых на сегодняшний день используют искусственные глюкокортикоиды (информацию по этом вопросу см. у На1х Н.Р, С1исосотйсо1бе: 1ттиио1од15сйс Сшиб1адси, Р11агтако1одю ииб ТНс-гар1сг1сПП1П1сп, изд-во νίκ8СП8с11аП|с11с УспадкдсксИксйай тЬН, Штутгарт, 1998).
Все рассмотренные выше показания (ί)-(χχ) подробно описаны у На1х Н.1., С1исосотйсо1бс: 1ттиио1од15сйс Сгииб1адси, Рйагтако1од1с ииб ТНегар1ег1сН(Ни1си, изд-во νίκκ^κΛαίΙκ^ УспадкдсксПксйай тЬН, Штутгарт, 1998.
Дозировка, в которой предлагаемые в изобретении соединения необходимо применять для достижения терапевтического эффекта при указанных выше патологических состояниях, является переменной величиной и зависит, например, от эффективности конкретного соединения общей формулы I, хозяина, метода введения лекарственного средства в организм, типа и тяжести подлежащих лечению состояний, а также от того, применяется ли предлагаемое в изобретении соединение в качестве профилактического или лечебного средства.
Объектами настоящего изобретения являются также следующие:
(ί) применение одного из предлагаемых в изобретении соединений формулы I или их смеси для получения лекарственного средства для лечения заболевания;
(ίί) способ лечения заболевания, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в подобном лекарственном средстве, вводят предлагаемое в изобретении соединение в количестве, эффективном для подавления болезни;
(ίίί) фармацевтическая композиция для лечения заболевания, содержащая одно из предлагаемых в изобретении соединений или их смесь и по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество и/или носитель.
При лечении животных удовлетворительных результатов в целом можно ожидать при применении предлагаемого в изобретении соединения в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В организм более крупных млекопитающих, например человека, предлагаемое в изобретении соединение рекомендуется вводить в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В предпочтительном варианте доза предлагаемого в изобретении соединения должна составлять от 10 мкг до 30 мг на кг веса тела, более предпочтительно от 10 мкг до 10 мг на кг веса тела. Такую дозу целесообразно вводить в организм в течение суток несколькими меньшими дозами. Для лечения острого шока (например, анафилактического шока) предлагаемое в изобретении соединение можно применять в разовых дозах, значительно превышающих вышеуказанный диапазон дозировок.
Фармацевтические препараты на основе предлагаемых в изобретении новых соединений приготавливают по известной технологии путем переработки действующего вещества совместно с широко используемыми в галенике носителями, наполнителями, влияющими на распад лекарственной формы веществами, связующими, влагоудерживающими средствами, скользящими веществами, абсорбентами, разбавителями, улучшающими вкус веществами, красителями и т.д. и перевода в требуемую лекарственную форму. В этом отношении можно сослаться на книгу К.стшд1ои'5 Р11аппассиНса1 Басисе, 15-е изд., изд-во Маск РиЬйкЫид Сотраиу, Восточная Пенсильвания, 1980.
Для перорального применения пригодны прежде всего таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, пилюли, порошки, грануляты, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы.
Для парентерального применения можно использовать составы для инъекций и инфузий.
Для внутрисуставной инъекции можно использовать приготовленные соответствующим образом кристаллические суспензии.
Для внутримышечной инъекции можно использовать водные и масляные растворы для инъекций или суспензии либо соответствующие депо-препараты.
Для ректального применения предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в терапевтических целях как системно, так и локально в составе суппозиториев, капсул, растворов (вводимых, например, с помощью клизм) и мазей.
- 7 009958
Для введения предлагаемых в изобретении новых соединений в легкие можно использовать аэрозоли и средства для ингаляции.
Для локального применения на глазах, наружном слуховом проходе, среднем ухе, полостях носа и околоносовых пазухах предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в составе соответствующих фармацевтических препаратов в виде капель, мазей и настоек.
Для наружного применения можно использовать препараты в виде гелей, мазей, жирных мазей, кремов, паст, присыпок, молочка и настоек. Для достижения достаточного фармакологического действия содержание соединений общей формулы I в таких лекарственных формах должно составлять от 0,01 до 20%.
В объем изобретения включены также предлагаемые в нем соединения общей формулы I в качестве терапевтических действующих веществ.
Помимо этого в объем изобретения включены предлагаемые в нем соединения общей формулы I в качестве терапевтических действующих веществ в сочетании с физиологически совместимыми и приемлемыми вспомогательными веществами и носителями.
Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, которая содержит одно из фармацевтически активных предлагаемых в изобретении соединений или их смесь или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.
Экспериментальная часть
Пример 1.
(рац.) 4-{[1-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пент-4-ен-1-ил]амино}-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-он
4-Амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1 -он
2-Метил-5 -фтор-3 -нитробензойная кислота
116 мл серной кислоты вносили и смешивали порциями при -15°С с 14,70 г (95,37 ммоль) 5-фтор-2метилбензойной кислоты. К этой смеси по каплям добавляли нитрующую смесь (4,79 мл дымящей азотной кислоты и 21,8 мл концентрированной серной кислоты), в особенности при температуре от -15 до -10°С в течение 90 мин. После перемешивания в течение более 3 ч реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом и интенсивно перемешивали приблизительно в течение 30 мин. Осажденные кристаллы отсасывали, нейтрально промывали водой и высушивали. Получали 8,56 г (45,1%) смеси различных региоизомеров и побочных продуктов. Затем эту смесь использовали на последующей стадии (эстерификации) и очищали на этой стадии.
Метиловый эфир 2-метил-5-фтор-3-нитробензойной кислоты
8,56 г (42,99 ммоль) 2-метил-5-фтор-3-нитробензойной кислоты добавляли в 76 мл Ν,Νдиметилформамида и смешивали с 9,15 г (64,48 ммоль) метилйодида и 8,91 г (64,48 ммоль) карбоната калия. После перемешивания в течение 65 ч при комнатной температуре реакционную смесь добавляли к смеси воды со льдом и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После высушивания (сульфат натрия) осушитель отсасывали и растворитель удаляли центрифугированием. После многократной хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель этилацетат/гексан) получали требуемое соединение, а именно с выходом 25,9% (2,37 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 2,60 (3Н), 3,96 (3Н), 7,61 (1Н), 7,77 (1Н).
Метиловый эфир 2-(бромметил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты
2,37 г (11,12 ммоль) метилового эфира 5-фтор-2-метил-3-нитробензойной кислоты добавляли в 35 мл четыреххлористого углерода и смешивали с 2,24 г (12,24 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 5,4 мг бензоилпероксида. После четырех дней нагревания в колбе с обратным холодильником и последующего охлаждения сукцинимид отсасывали (стекловолоконный фильтр) и затем фильтрат центрифугировали до безводного состояния. После хроматографии на носителе Р1а8Йта81ег получали 2,47 г (75,9%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 4,01 (3Н), 5,13 (2Н), 7,72 (1Н), 7,87 (1Н).
Метиловый эфир 2-(азидометил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты
2,47 г (8,46 ммоль) метилового эфира 2-(бромметил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты смешивали с 8,3 мл Ν,Ν-диметилформамида и 5,5 мл воды. После добавления 0,82 г (12,66 ммоль) азида натрия партию перемешивали всю ночь. Реакционную смесь добавляли к воде и трижды экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором. После высушивания над сульфатом натрия полученное вещество фильтровали и растворитель удаляли центрифугированием. После хроматографии на носителе Р1а8Йта81ет получали 2,06 г (95,8%) требуемого азида.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ= 4,00 (3Н), 4,90 (2Н), 7,73 (1Н), 7,87 (1Н).
4-Амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1 -он
1,86 г (7,32 ммоль) метилового эфира 2-(азидометил)-5-фтор-3-нитробензойной кислоты добавляли в 46 мл этанола и 3,4 мл ледяной уксусной кислоты, и смесь смешивали с 256,6 мг Рб/С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода, катализатор отсасывали с
- 8 009958 помощью стекловолоконного фильтра и фильтрат упаривали до безводного состояния. Остаток, 1,18 мг (97,5%) требуемого соединения, в дальнейшем использовали в неочищенном виде.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ= 4,10 (2Н), 5,75 (2Н), 6,46-6,57 (2Н), 8,50 (1Н). 4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ол
Раствор 3 г этилового эфира 2-гидрокси-4-метилен-2-(трифторметил)валериановой кислоты в 22 мл
3-хлоранизола порциями смешивали при комнатной температуре с трихлоридом алюминия. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре партию смешивали с 2 н. соляной кислотой и гексаном и ее перемешивали в течение дополнительно часа. После промывания 2 н. соляной кислотой и водой, избыток 3-хлоранизола отгоняли в вакууме. Оставшийся остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель: гексан/этилацетат). Получали 2,85 г смеси этилового эфира 4-(4хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)валериановой кислоты и региоизомерного соединения этилового эфира 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-мети-2-(трифторметил)валериановой кислоты в виде желтого масла. Эту смесь веществ смешивали в 90 мл простого эфира при 0°С с 445 мг литийалюминийгидрида и перемешивали в течение 12 ч. Партию добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия и фильтровали через диатомовую землю. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этил ацетатом. Ее промывали водой и соляным раствором, высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали путем упаривания в вакууме. После хроматографии на силикагеле (подвижный растворитель гексан/этилацетат) получали 1,87 г требуемого соединения 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ола в виде первой фракции, и 160 мг региоизомерного соединения 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентан-1-ола в виде второй фракции в виде бесцветных масел.
1- я фракция: Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13), δ=1,41 (δ, 3Н), 1,51 (δ, 3Н), 2,24 (б, 1Н), 2,51 (б, 1Н), 2,84 φδ, 1Н), 3,36 (б, 1Н), 3,48 (б, 1Н), 3,85 (δ, 3Н), 6,88 (б, 1Н), 6,92 (бб, 1Н), 7,24 (б, 1Н)
2- я фракция: Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13), δ=1,52 (δ, 3Н), 1,62 (δ, 3Н), 2,18 (б, 1Н), 2,76 (б, 1Н), 2,93 φδ, 1Н), 3,33 (б, 1Н), 3,55 (б, 1Н), 3,80 (δ, 3Н), 6,78 (бб, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 7,38 (б, 1Н)
4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналь
854,6 мг (6,733 ммоль) оксалилхлорида в 14,5 мл дихлорметана вносили в обогреваемую колбу. При -70°С по каплям добавляли 1,05 мл ДМСО, растворенного в 3 мл дихлорметана, и партию перемешивали дополнительно в течение 5 мин. Затем по каплям добавляли 2 г (6,12 ммоль) 4-(4-хлор-2-метоксифенил)2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентан-1-ола, растворенного в 6 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 мин партию осторожно смешивали с 4,24 мл (30,61 ммоль) триэтиламина, в частности при температуре в интервале от -70 до -60°С. После перемешивания в течение 5 мин при -70°С, реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. Добавляли 25 мл воды и партию перемешивали еще в течение одного часа при комнатной температуре. После разделения фаз водную фазу один раз встряхивали с 100 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали 1%-ной серной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. В соответствии с обычной методикой, получали 1,92 г (96,9%) требуемого альдегида, который использовали на последующей стадии в неочищенной форме.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ=1,37 (3Н), 1,45 (3Н), 2,22 (1Н), 3,35 (1Н), 3,59 (1Н), 3,90 (3Н), 6,80-6,92 (2Н), 7,04 (1Н), 9,02 (1Н).
4-{[4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден]амино}6-фтор-
2,3-дигидроизоиндол-1 -он
250 мг (0,769 ммоль) рац-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя перемешивали в течение четырех дней при комнатной температуре с 127,9 мг (0,769 ммоль) 4амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она в 1,12 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь трижды смешивали с толуолом и упаривали до безводного состояния на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель этилацетат/гексан). Выделяли 236,7 мг (65%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ=1,38 (3Н), 1,53 (3Н), 2,21 (1Н), 3,40 (1Н), 3,90 (3Н), 4,30 (2Н), 4,54 (1Н), 6,22 (1Н), 6,70 (1Н), 6,78 (1Н), 6,89 (1Н), 7,04 (1Н), 7,45 (1Н), 7,49 (1Н).
4-{[1-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пент-4-ен-1-ил]амино}-6фтор-2,3-дигидроизоиндол-1 -он)
145 мг (0,307 ммоль) 4-{[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден]амино}6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она смешивали при -30°С с 6,1 мл 1М раствора ВВк3 в дихлорметане и перемешивали в течение 1,5 ч при -20°С. Реакционную смесь по каплям смешивали при 20°С с насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения рН, равного 8. После смешивания с этилацетатом, охлаждающую баню удаляли и перемешивали в течение 15 мин. После экстрагирования этилацетатом (два раза), объединенные органические экстракты промывали водой и соляным раствором и высушивали (сульфат натрия). Осушитель отфильтровали, затем растворитель удаляли центрифугированием и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель метанол/ дихлорметан). Выделяли 25 мг (17,2%) требуемого соединения.
- 9 009958 ’Н-ЯМР (300 МГц, 0Ό3ΟΌ): δ=1,78 (3Н), 2,22 (1Н), 2,48 (1Н), 4,02 (3Н), 4,22-4,43 (2Н), 4,67 (1Н), 4,82 (1Н), 5,25 (1Н), 6,31 (1Н), 6,71 (1Н), 6,99 (1Н), 7,10 (1Н), 7,52 (1Н).
Пример 2.
4-{[1-(5-Хлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пент-4-ен-1-ил]амино}-6фтор-2,3-дигидроизоиндол-1 -он
4-{[4-(5-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден]амино}6-фтор-
2,3-дигидроизоиндол-1 -он
250 мг (0,769 ммоль) рац-4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя перемешивали в течение четырех дней при комнатной температуре с 127,9 мг (0,769 ммоль) 4амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она в 1,12 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь трижды смешивали с толуолом и концентрировали путем упаривания на роторном испарителе до достижения безводного состояния. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель этилацетат/гексан). Выделяли 244,8 мг (67,2%) требуемого соединения.
!Н-ЯМР (300 МГц, 0Ό013): δ=1,38 (3Н), 1,53 (3Н), 2,20 (1Н), 3,49 (1Н), 3,89 (3Н), 4,38 (2Н), 4,60 (1Н), 6,26 (1Н), 6,68-6,80 (2Н), 6,95 (1Н), 7,02 (1Н), 7,39-7,48 (2Н).
4- {[1-(5-Хлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пент-4-ен-1-ил]амино}-6фтор-2,3-дигидроизоиндол-1 -он
140 мг (0,296 ммоль) 4-{[4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентилиден]амино}6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она смешивали с 2,96 мл 1М раствора ВВг3 в дихлорметане и перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. После осуществления обработки, как описано в примере 1, остаток хроматографировали с помощью носителя Найипайсг (подвижный растворитель метанол/дихлорметан). Выделяли 71 мг (52,3%) требуемого соединения.
!Н-ЯМР (300 МГц, 0Ό3ΟΌ): δ=1,78 (3Н), 2,25 (1Н), 2,59 (1Н), 4,42-4,45 (2Н), 4,69 (1Н), 4,82 (1Н), 5,22 (1Н), 6,47 (1Н), 6,73 (1Н), 6,87 (1Н), 7,13 (1Н), 7,48 (1Н).
Пример 3.
5- {[1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пент-4-ен-1-ил]амино}изохинолин-1(2Н)-он
5-Амино-изохинолин-1(2Н)-он
5-Нитроизокумарин
16,4 г (84,03 ммоль) метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты, который описан в примере 1, перемешивали с 26,8 г (225,1 ммоль) диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида в 85 мл диметилформамида в течение 12 ч при 130°С. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток ресуспендировали в метил трет-бутиловом эфире и его три раза промывали водой. После промывания насыщенным раствором №101 органическую фазу высушивали. Затем осушитель отфильтровали и растворитель удаляли центрифугированием, и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель этилацетат/гексан). Выделяли 8,73 г (54,5%) требуемого соединения.
!Н-ЯМР (300 МГц, 0Ό013): δ=7,39 (1Н), 7,45 (1Н), 7,68 (1Н), 8,49 (1Н), 8,65 (1Н).
5-Нитроизохинолин-1(2Н)-он
2,51 г (13,13 ммоль) 5-нитроизокумарина добавляли в 100 мл этанола. Аммиак спрессовывали под давлением в автоклаве. Продукт осаждался и его отсасывали. Выделяли 1,98 г (79,7%) требуемого соединения.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ=6,97 (1Н), 7,45 (1Н), 7,65 (1Н), 8,43 (1Н), 8,57 (1Н), 11,5 (1Н). 5-Аминоизохинолин-1(2Н)-он
268,3 мг (1,51 ммоль) 5-нитроизохинолин-1(2Н)-она добавляли с 376,5 мг хлорида аммония и 2,6 мл воды в 14 мл этанола и 5,4 мл тетрагидрофурана. После добавления порциями 1,23 г порошка цинка (нагревание от 30 до 35°С), смесь перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь отсасывали через стекловолоконный фильтр и повторно промывали этилацетатом. Затем фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, органическую фазу высушивали, как обычно. После отфильтровывания осушителя и удаления растворителя путем центрифугирования получали 196,5 мг (88,1%) требуемого амина.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ=5,6 (2Н), 6,68 (1Н), 6,87,45 (1Н), 7,00 (1Н), 7,17 (1Н), 7,39 (1Н),
11,7 (1Н).
5-{[4-(5-Бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пентилиден]амино}изохинолин-1 (2Н)-он
400 мг (1,297 ммоль) рац-4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентаналя перемешивали в 1,57 мл ледяной уксусной кислоты с 173,5 мг (1,083 ммоль) 5-аминоизохинолин1(2Н)-она в течение 6 дней при комнатной температуре. Смесь трижды смешивали с толуолом и упаривали до безводного состояния на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель этилацетат/гексан). Выделяли 195 мг (35,2%) требуемого соединения.
!Н-ЯМР (300 МГц, 0Ό013): δ-1,38 (3Н), 1,53 (3Н); 2,29 (1Н), 3,50 (1Н), 3,83 (1Н), 4,83 (1Н); 6,50-6,62 (2Н), 6,75 (1Н), 7,04 (1Н), 7,16 (1Н), 7,19-7,30 (1Н), 7,31-7,43 (2Н), 8,32 (1Н), 10,83 (1Н).
- 10 009958
5-{[1-(5-Бром-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пент-4-ен-1-ил]амино}изохинолин-1 (2Н)-он
195 мг (0,381 ммоль) 5-{[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}изохинолин-1(2Н)-она смешивали с 3,8 мл 1М раствора ВВг3 в дихлорметане и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли ко льду, значение рН доводили до 8 с помощью раствора бикарбоната натрия и дополнительно обрабатывали, как описано в примере 1. Вместе с остатком из другой партии, в которой использовали 145 мг (0,283 ммоль) рац-5{[Е/2)-[4-(5-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}изохинолин-1(2Н)-она, остаток хроматограф ировали с помощью носителя Иакктайег (аминовая фаза; подвижный растворитель дихлорметан/метанол). Выделяли 45,1 мг (13,64%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ=1,80 (3Н), 2,39 (1Н), 2,60 (1Н), 4,68 (1Н), 4,82 (1Н), 5,22 (1Н), 6,636,89 (3Н), 7,12-7,30 (3Н), 7,50 (1Н), 7,60 (1Н).
Пример 4.
(рац.) 4-{[1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пент-4-ен-1-ил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-он и (рац.) 4-{[1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пент-3-ен-1-ил]амино }-2,3-дигидроизоиндол-1 -он
4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)-пентаналь
6,55 г (21,11 ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентан-1ола (наименование) (\УО 00/32584) растворяли в 224 мл дихлорметана и смешивали при комнатной температуре с 74 мл безводного диметилсульфоксида и 10,68 г (105,55 ммоль) триэтиламина. При 15-18°С, порциями добавляли 10,08 г (63,33 ммоль) комплекса 8О3/пиридин в течение 40 мин. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли 84 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Происходило незначительное нагревание. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь дважды экстрагировали каждый раз 300 мл диэтилового эфира. Органические фазы промывали водой и соляным раствором и высушивали (сульфат натрия). После отфильтровывания растворителя и удаления растворителя центрифугированием, оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель этилацетат/гексан). Выделяли 5,85 г (90%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ- 1,40 (3Н), 1,46 (3Н), 2,22 (1Н), 3,38 (1Н), 3,59 (1Н), 3,86 (1Н), 6,706,80 (1Н), 6,82-6,97 (2Н), 9,05 (1Н).
4-{[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}2,3дигидроизоиндол-1-он
400 мг (1,297 ммоль) 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентаналя перемешивали с 192,1 мг (1,297 ммоль) 4-амино-2,3-дигидроизоиндол-1-она в 1,89 мл ледяной уксусной кислоты в течение четырех дней при комнатной температуре. Смесь трижды смешивали с толуолом и упаривали до безводного состояния на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель этилацетат/гексан). Выделяли 429,7 мг (75,5%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ=1,37 (3Н), 1,52 (3Н), 2,22 (1Н), 3, 42 (1Н), 3,84 (3Н), 4,37 (2Н), 4,68 (1Н), 6,53-6,68 (3Н), 6,72-6,95 (2Н), 7,37 (1Н), 7,49 (1Н), 7,75 (1Н).
4-{[1 -(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пент-4-ен-1 -ил] амино }-2,3дигидроизоиндол-1-он
420 мг (0,958 ммоль) соединения 4-{[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-она, которое описано в предыдущем абзаце, смешивали с 9,6 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане и перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь по каплям смешивали при -30°С с насыщенным бикарбонатом натрия до достижения рН, равного 8. После разведения этилацетатом, охлаждающую баню удаляли, и смесь интенсивно перемешивали в течение 15 мин. После этого два раза экстрагировали этилацетатом, органические фазы промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и удаления растворителя центрифугированием, остаток хроматографировали на носителе НаккшаЧсг (силикагель, Р1а§к ΝΉ2) (подвижный растворитель дихлорметан/метанол). Выделяли
37,8 мг (9,3%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ=1,82 (3Н), 2,38 (1Н), 2,55 (1Н), 4,28-4,50 (2Н), 4,69 (1Н), 4,81 (1Н), 5,20 (1Н), 6,70-6,87 (3Н), 7,06-7,17 (2Н), 7,22 (1Н).
Дополнительно, выделяли 12,8 мг региоизомерного соединения 4-{[1-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пент-3 -ен-1 -ил]амино }-2,3-дигидроизоиндол-1 -она.
Точка плавления: 195-197°С.
Пример 5.
(рац.) 4-{[1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пент-4-ен-1-ил]амино }-6-фтор-2,3 -дигидроизоиндол-1 -он
4-{[4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}6-фтор-
2,3-дигидроизоиндол-1-он
- 11 009958
380 мг (0,832 ммоль) рац-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил)пентаналя, который описан в примере 4, подвергали взаимодействию с 1,89 мл ледяной уксусной кислоты с 215,4 мг (1,297 ммоль) 4-амино-6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она, который описан в примере 1, и смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Поскольку исходное вещество все еще присутствовало, согласно ТСХ, то реакционную смесь смешивали с толуол и кипятили в течение 20 в водоотделителе. Толуол удаляли на роторном испарителе, и остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель этилацетат/гексан). Выделяли 383,4 мг (64,7%) требуемого имина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ=1,37 (3Н), 1,53 (3Н), 2,20 (1Н), 3,47 (1Н), 3,88 (3Н), 4,32 (2Н), 4,57 (1Н), 6,22 (1Н), 6,63-6,88 (4Н), 7,42 (1Н), 7,48 (1Н).
4- {[1-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пент-4-ен-1-ил]амино}-6фтор-2,3-дигидроизоиндол-1 -он
380 мг (0,832 ммоль) 4-{[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}6-фтор-2,3-дигидроизоиндол-1-она смешивали при комнатной температуре с 8,3 мл 1М раствора ВВг3 в дихлорметане и перемешивали в течение одного часа при температуре ледяной бани. Осуществляли обработку партии, как описано в примере 4. Затем неочищенный продукт хроматографировали на носителе Е1акктак1ег (аминовая фаза; подвижный растворитель метанол/дихлорметан), получая
22,2 мг (6,03%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, (ΊΤΟΙ)): δ= 1,80 (3Н), 2,30 (1Н), 2,55 (1Н), 4,22-4,48 (2Н), 4,68 (1Н), 4,81 (1Н),
5,17 (1Н), 6,49 (1Н), 6,72 (1Н), 6,75-6,90 (2Н), 7,17 (1Н).
Пример 6.
2-{4-Хлор-альфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-4ен-2-ол и 2-{4-хлор-альфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол
5- Амино -2 -метихиназолин
12,7 г (ммоль) 2-метил-5-нитро-3Н-хиназолин-4-она (М. Т. Водей, V. 1. СкатЬегк 1. Огд. Скет. 1905, сс. 649-658) и 37,5 г пентахлорида фосфора нагревали в колбе с обратным холодильником в 75 мл фосфорилхлорида в течение 20 ч. После охлаждения смесь вливали в насыщенный раствор ИаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали и растворитель удаляли. Получали 14 г 4-хлор-2-метил-5-нитрохиназолина, из которого 4,5 г (20,2 ммоль) растворяли в 225 мл этилацетата и
22,5 мл триэтиламина. Добавляли 2 г палладия на угле и смесь перемешивали в течение четырех часов в атмосфере водорода при атмосферном давлении, в это время ее охлаждали на льду. Из раствора удаляли катализатор путем фильтрации через целит, затем продукт повторно промывали 200 мл этанола и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле с этилацетатом-этанолом (0-10%), получали 530 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13); δ= 2,87 (к, 3Н), 4,52 (Ьг., 2Н), 6,77 (б, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 7,65 (1, 1Н), 9,40 (8, 1Н).
1,1,1,-Трифтор-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-[(Е/2)-(2-метилхиназол-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ол
325 мг (1,00 ммоль) рац-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя растворяли в 200 мг (1,25 ммоль) 5-амино-2-метилхиназолина в 5 мл толуола, и добавляли 0,74 мл (2,50 ммоль) тетраизопропилата титана при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 105°С. После охлаждения смесь добавляли к воде, перемешивали в течение нескольких минут, отсасывали с помощью диатомовой земли, повторно промывали этилацетатом и фазы разделяли. Водную фазу несколько раз экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №1С1. и высушивали с помощью сульфата натрия. Растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 4:1). Выделяли 130 мг (28%) требуемого соединения.
(рац.) 2-{4-Хлор-алъфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ол:
130 мг (0,28 ммоль) 1,1,1,-трифтор-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-[(2-метилхиназол-5-ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола вносили в 5 мл дихлорметана и по каплям добавляли 5,6 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане при -70°С. Смесь оставляли достичь -10°С в течение 1,5 ч, затем добавляли мл насыщенного раствора ИаНСО3, фазы разделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором ИаНСО3 и насыщенным раствором №С1 и высушивали с помощью сульфата натрия. После удаления растворителя на роторном испарителе, неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 98:2). Получали 80 мг (62%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Точка плавления: 193°С.
Кроме того, в виде немного более полярного побочного продукта, получали 7 мг изомерного соединения с двойной связью 2-{4-хлор-альфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ола.
- 12 009958 ’Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ= 1,35 (δ, 3Н), 1,61 (δ, 3Н), 2,80 (8, 3Н), 3,98 (δ, 3Н), 5,24 (δ, 1Н), 5,35 (δ, 1Н), 6,35 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,87 (бб, 1 = 2/8 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1 = 2 Гц, 1Н), 7,09 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,60 (бб, 1 = 8/8 Гц, 1Н), 9,58 (δ, 1Н).
Пример 7.
(рац.) 2-{4-Хлор-альфа-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4метилпент-4-ен-2-ол и (рац.) 2-{4-Хлор-альфа-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил }-1,1,1-трифтор4-метилпент-3 -ен-2-ол
5-Амино -8- фтор-2 -метилхиназолин
Раствор 2,4 г (18,6 ммоль) 2,5-дифторанилина в 11 мл воды и 1,6 мл концентрированной соляной кислоты (37%), температура которой равна 50°С, добавляли к раствору 3,35 г (20,25 ммоль) хлораль гидрата и 21,27 г (149,7 ммоль) сульфата натрия в 72 мл воды, который заранее перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Смесь перемешивали еще в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляли 4,09 г (58,9 ммоль) хлорида гидроксиламмония в 19 мл воды, смесь нагревали в течение 45 мин до 125°С и выдерживали при этой температуре в течение 5 мин. После охлаждения и еще через один час, осажденный светло-коричневый осадок отфильтровали, промывали водой и высушивали. В качестве промежуточного продукта получали 3,0 г (15,0 ммоль) гидроксилимина, который порциями растворяли в 15 мл концентрированной серной кислоты при 60°С. После завершения добавления, смесь нагревали в течение 2 ч до 80°С и в течение 4 ч до 90°С. Ей давали возможность охладиться, и раствор вливали в 100 г льда. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле с гексаномэтилацетатом (0-45%), получали 1,2 г (7,1 ммоль) 4,7-дифторизатина. 1,8 мл 30 %-ного раствора перекиси водорода по каплям добавляли к изатину в 30 мл 1-молярного раствора гидроксида натрия в течение 10 мин. Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°С, добавляли 5 мл 4-молярной соляной кислоты и разводили 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали путем упаривания и таким образом получали с количественным выходом 1,27 г 3,6-дифторантраниловой кислоты, которую подвергали реакции без дополнительной очистки.
3,6-Дифторантраниловую кислоту нагревали в 8 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 45 мин до 100°С. После охлаждения, полученную уксусную кислоту и избыток ангидрида уксусной кислоты удаляли азеотропически с толуолом в вакууме. Остаток смешивали с 40 мл 25%-ного раствора аммиака, в это время его охлаждали на льду и перемешивали в течение 72 ч. Смесь разводили водой и подкисляли с помощью уксусной кислоты. Ее экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали путем упаривания. Таким образом полученные 1,03 г (5,25 ммоль) 5,8-дифтор-2-метил-3Н-хиназолин-4-она и 6 г пентахлорида фосфора нагревали в 20 мл фосфорилхлорида в течение 12 ч до 125°С. После охлаждения смесь вливали в насыщенный раствор ИаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали, и растворитель удаляли. Получали с количественным выходом 1,7 г 4-хлор-5,8-дифтор-2-метилхиназолина, который растворяли в 60 мл этилацетата и 5 мл триэтиламина. Добавляли 600 мг палладия на угле и смесь встряхивали в течение 2 ч (480 мл абсорбции водорода) в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Из раствора удаляли катализатор путем фильтрации через целит, при этом его промывали 100 мл этанола и концентрировали путем упаривания. После хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом-этанолом (0-40%) получали 550 мг 5,8-дифтор-2-метилхиназолина. 890 мг (13,7 ммоль) азида натрия добавляли к 240 мг (1,3 ммоль) 5,8-дифтор-2-метилхиназолина, 300 мг (1,13 ммоль) 18-краун-6 в 10 мл ДМФА и смесь нагревали в течение 8 ч до 125°С. Растворитель удаляли в вакууме, хроматографировали на силикагеле с этилацетатом и получали 52 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13); δ= 2,92 (δ, 3Н), 4,31 (Ьг., 2Н), 6,67 (бб, 1Н), 7,38 (бб, 1Н), 9,37 (δ, 1Н).
(рац.) 1,1,1,-Трифтор-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-[(8-фтор-2-метил-хиназол-5-ил)иминометил]-4метил-пентан-2-ол
2,40 г (7,39 ммоль) рац-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя растворяли в 1,30 г (7,34 ммоль) 5-амино-8-фгор-2-метилхиназолина в 30 мл толуола и добавляли 3,10 мл (14,7 ммоль) триэтилата титана при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 105°С. После охлаждения смесь добавляли к воде, перемешивали в течение нескольких минут, отсасывали с помощью диатомовой земли, повторно промывали этилацетатом и водой и фазы разделяли. Водную фазу несколько раз экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №1С1 и высушивали с помощью сульфата натрия. Растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент гексан/этилацетат 4:1). Выделяли 3,20 г (90%) требуемого соединения.
(рац.) 2-{4-Хлор-алъфа-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4метилпент-4-ен-2-ол
3,1 г (6,4 ммоль) (рац.) 1,1,1-трифтор-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-[(8-фтор-2-метил-хиназол-5- 13 009958 ил)иминометил]-4-метилпентан-2-ола вносили в 50 мл дихлорметана и по каплям добавляли 128 мл 1М раствора трибромида бора в дихлорметане при -75°С. Смесь оставляли достичь -20°С в течение 2,5 ч. После этого реакционную смесь добавляли к 300 мл насыщенного раствора NаΗСΟз, перемешивали дополнительно в течение 15 мин, фазы разделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №1НСО3 и насыщенным раствором Ν;·ιί.Ί и высушивали с помощью сульфата натрия. После удаления растворителя на роторном испарителе неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 3:1 до 1:1). После этого его снова очищали с помощью ВЭЖХ. Получали 650 мг (26%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Точка плавления: 110°С.
Кроме того, изомерное соединение с двойной связью (рац.) 2-{4-хлор-альфа-[(8-фтор-2метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол может быть выделено в виде слабополярного побочного продукта.
Точка плавления: 118°С.
Основной продукт разделяли на его энантиомеры: 1. СЫга1рак ΑΌ 20μ, гекс/ЕЮН 95/5. 2. Типа С18, (ΊΓΓΝ/ΙΓΟ 50/50.
МС (Е81): 484/486 (М+1), 516/518 (М+1+МеОН);
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ= 1,74 (к, 3Н), 2,31 (б, 1 = 14 Гц, 1Н), 2,48 (б, 1 = 14 Гц, 1Н), 2,90 (к, 3Н), 3,33 (к, 1Н), 3,99 (к, 3Н), 4,58 (к, 1Н), 5,02 (к, 1Н), 5,27 (б, 1 = 7 Гц, 1Н), 5,94 (б, 1 = 7 Гц, 1Н), 6,14 (бб, 1 = 3/8 Гц, 1Н), 6,90-6,95 (т, 2Н), 7,22-7,28 (т, 1Н), 7,36 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 9,42 (к, 1Н).
(-)-Энантиомер: Точка плавления: 72-73°С; ВЭЖХ: К1 = 8,4 мин (СЫга1рак 10μ, 250x4,6 мм, гекс/ЕЮН 5%).
(+)-Энантиомер: Точка плавления: 70-71°С; ВЭЖХ: К1 = 11,9 мин (СЫга1рак 10μ, 250x4,6 мм, гекс/ЕЮН 5%).
Пример 8.
2- {4-Бром-альфа-[(1Н-индазол-4-ил)амино]-2-метоксибензил)-1,1,1-трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ол 'Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОО)^= 1,79 (3Н), 2,28 (1Н), 2,52 (1Н), 4,00 (3Н), 4,68 (1Н), 4,81 (1Н), 5,39 (1Н), 5,98 (1Н), 6,74 (1Н), 7,00-7,12 (2Н), 7,19 (1Н), 7,45 (1Н), 8,12 (1Н) и
2-{4-Бром-альфа-[(1Н-индазол-4-ил)амино 1-2-метоксибензил}-1,1,1 -трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол (8Ь 4753-3) 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): δ= 1,39 (3Н), 1,61 (3Н), 3,98 (3Н), 5,25 (1Н), 5,39 (1Н), 5,91 (1Н), 6,75 (1Н), 6,69-7,10 (2Н), 7,10 (1Н), 7,42 (1Н), 8,13 (1Н)
Пример 9.
5-{[1 -(4-Хлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пент-3 -ен-1 -ил] амино }изокумарин
5-{([4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентилиден]амино}изокумарин
200 мг (0,616 ммоль) 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя смешивали с 99,3 мг (0,616 ммоль) 5-аминоизокумарина (полученного восстановлением 5нитроизокумарина, описанного в примере 3, с цинком и хлоридом аммония в ЕЮН, тетрагидрофуране, воде) в 0,9 мл ледяной уксусной кислоты и смесь перемешивали в течение четырех дней при комнатной температуре. Реакционную смесь три раза сливали с толуолом и оставшийся остаток хроматографировали на силикагеле (подвижный растворитель этилацетат/гексан). Выделяли 279,4 мг (96,9%) требуемого имина.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ= 1,37 (3Н), 1,58 (3Н), 2,23 (1Н), 2,42 (1Н), 3,87 (3Н), 4,64 (1Н), 6,50 (1Н), 6,10-6,19 (2Н), 6,22 (1Н), 7,03 (1Н), 7,33 (1Н), 7,35-7,46 (2Н), 8,20 (1Н)
5-{[1 -(4-Хлор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)-пент-3 -ен-1 -ил] амино }изокумарин
270 мг (0,577 ммоль) вышеописанного имина смешивали с 5,7 мл 1М раствора ВВг3 в дихлорметане и перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После осуществления обычной обработки остаток хроматографировали на носителе Г1акйтак1ег (ΝΠ2 колонка, подвижный растворитель метанол/дихлорметан). Выделяли 38,6 мг требуемого соединения.
Точка плавления: 103-107°С.
Пример 10.
2-{4-Фтор-альфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-4ен-2-ол и 2-{4-фтор-альфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4метилпент-3 -ен-2-ол
Аналогично примеру 6, 340 мг (1,1 ммоль) 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналя и 211 мг (1,32 ммоль) 5-амино-2-метилхиназолина (описанного в примере 6) подвергали реакции с 0,46 мл (2,2 ммоль) триэтилата титана для образования имина. После аналогичной перегруппировки с трибромидом бора и последующей хроматографии на силикагеле с гексаном
- 14 009958 этилацетатом (0-50%), получали 156 мг смеси, которая содержит 2-{4-фтор-альфа-[(2-метилхиназолин-5ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1 -трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ол и 2-{ 4-фтор-альфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол. Разделение осуществляли с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/2-пропанол 5%) и получали 51 мг основного компонента и 9 мг минорного компонента.
Ή-ЯМР (300 МГц, СВС13) основного компонента: δ= 1,74 (8, 3Н), 2,33 (б, 1Н), 2,50 (б, 1Н), 2,85 (8, 3Н), 3,41 (8, 1Н), 3,98 (8, 3Н), 4,58 (8, 1Н), 5,02 (8, 1Н), 5,31 (б, 1Н), 6,12 (б, 1Н), 6,27 (б, 1Н), 6,60-6,71 (т, 2Н), 7,17 (б, 1Н), 7,40 (бб, 1Н), 7,50 (ΐ, 1Н), 9,39 (8, 1Н).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) минорного компонента: δ= 1,45 (8, 3Н), 1,64 (8, 3Н), 2,75 (8, 3Н), 3,92 (8, 3Н), 5,31 (8, 1Н), 5,33 (б, 1Н), 6,23 (б, 1Н), 6,42 (б, 1Н), 6,54-6,64 (т, 2Н), 7,15 (б, 1Н), 7,46 (бб, 1Н), 7,53 (ΐ, 1Н), 9,46 (8, 1Н).
Пример 11.
2- (4-Фтор-альфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпентан2-ол мг (0,04 ммоль) (рац.) 2-{4-фтор-альфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ола встряхивали в 2 мл метанола, 2 мл этилацетата и 0,05 мл триэтиламина с 20 мг палладия на угле (10%) в течение 5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь смешивали с 200 мг активированного диоксида марганца и фильтровали через целит в течение 10 мин. Смесь концентрировали путем упаривания, и получали 3 мг требуемого продукта после препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат 50%).
Ή-ЯМР (300 МГц СЭС13); δ= 0,83 (б, 3Н), 0,91 (8, 3Н), 1,78 (т, 1Н), 2,85 (8, 3Н), 3,98 (8, 3Н), 5,25 (б, 1Н), 6,10 (б, 1Н), 6,35 (б, 1Н), 6,63-6,72 (т, 2Н), 7,19 (б, 1Н), 7,40 (бб, 1Н), 7,53 (ΐ, 1Н), 9,40 (8, 1Н).
Пример 12.
2-{4-Хлор-5-фтор-альфа-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4метилпент-4-ен-2-ол
Аналогично примеру 6, 200 мг (0,58 ммоль) 4-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил2-(трифторметил)пентаналя и 111 мг (0,70 ммоль) 5-амино-2-метилхиназолина подвергали реакции с 0,24 мл (1,16 ммоль) триэтилата титана для образования имина. После аналогичной перегруппировки с трибромидом бора и последующей хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 5%), получали 34 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ); δ= 1,45 (8, 3Н), 1,64 (8, 3Н), 2,75 (8, 3Н), 3,92 (8, 3Н), 5,31 (8, 1Н), 5,33 (б, 1Н), 6,23 (б, 1Н), 6,42 (б, 1Н), 6,54-6,64 (т, 2Н), 7,15 (б, 1Н), 7,46 (бб, 1Н), 7,53 (ΐ, 1Н), 9,46 (8, 1Н).
Пример 13.
2-{4-Фтор-альфа-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил] -1,1,1-трифтор-4метилпент-3 -ен-2-ол
5-Амино- 7-фтор-2-метихиназолин г (70,5 ммоль) 3,6-дифтор-2-Ы-пивалоиламинобензальдегида (Ь. Е1огса11. I. ЕадегсаИ Ь.-С. Ьаг88оп, 8. В. Ко88, Еиг. 1. Меб. Сйет. 34, 1999, сс. 137-151), 9,2 г гидрохлорида ацетамидина, 13,4 г карбоната калия и 10,4 г молекулярного сита (4А) вместе добавляли в 70 мл бутиронитрила. Смесь нагревали до 145°С, при этом ее интенсивно перемешивали в течение 17 ч и растворитель удаляли в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле с гексаном/этилацетатом (0-70%), получали 4,5 г 7-фтор-5Ы-пивалоиламино-2-метихиназолина.
г (3,82 ммоль) 7-фтор-5-Ы-пивалоиламино-2-метихиназолина растворяли в 74 мл толуола и охлаждали до -70°С. В течение 30 мин, по каплям добавляли 9,5 мл (11,4 ммоль) 1,2 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Реакционной смеси позволяли нагреться до -40°С и ее перемешивали в течение 4 ч при -40°С. Медленно добавляли воду и смесь перемешивали в течение 30 мин до образования осадка, который удаляли путем фильтрации через целит. Фазы разделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом (0-100%), получали 64 мг продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ= 2,83 (8, 3Н), 4,67 (Ьг., 2Н), 6,50 (бб, 1Н), 6,93 (бб, 1Н), 9,23 (8, 1Н).
0,25 мл триэтилата титана добавляли к 150 мг (0,48 ммоль) 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси4-метил-2-(трифторметил)-пентаналя и 85 мг (0,48 ммоль) 5-амино-7-фтор-2-метилхиназолина в 8 мл толуола и смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения ее вливали в воду и продолжали интенсивно перемешивать. Суспензию фильтровали через целит и тщательно повторно промывали этилацетатом. Фазы фильтрата разделяли и смесь снова экстрагировали этилацетатом. Ее высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Таким образом полученного в неочищенном виде 220 мг 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1-(7-фтор-2-метилхиназолин-5-илимино)-4-метил-2-(трифторметил)пентан-2-ола ресуспендировали в 8 мл дихлорметана и смесь охлаждали до -70°С. По каплям добавляли 3 мл (3 ммоль) 1М раствора тетрахлорида титана в дихлорметане в течение 10 мин, и смеси позволяли нагреться в течение 4 ч до комнатной температуры. Раствор вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали
- 15 009958 насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После концентрирования путем упаривания и хроматографирования на силикагеле (дихлорметан/метанол 10%), получали 25 мг требуемого продукта.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13,); δ= 1,53 (8, 3Н), 1,66 (8, 3Н), 2,12 (б, 1Н), 2,27 (б, 1Н), 2,84 (8, 3Н), 4,94 (б, 1Н), 5,99 (8, 1Н), 6,00 (8, 1Н), 6,02 (б, 1Н), 6,50 (бб, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 6,89 (бб, 1Н), 9,26 (8, 1Н).
Пример 14.
2-{6-Фтор-альфа-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор-4метилпент-4-ен-2-ол
Аналогично примеру 6, 200 мг (0,65 ммоль) 4-(6-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналя и 141 мг (0,80 ммоль) 5-амино-8-фтор-2-метилхиназолина (получение описано в примере 7) подвергали реакции с 0,33 мл (1,58 ммоль) триэтилата титана для образования имина. После аналогичной перегруппировки с трибромидом бора и последующей хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон 50%) получали 28 мг указанного в заглавии соединения.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13); δ= 1,80 (8, 3Н), 2,38 (б, 1Н), 2,55 (б, 1Н), 2,85 (8, 3Н), 4,66 (8, 1Н), 4,95 (8, 1Н), 5,45 (б, 1Н), 6,34 (б, 1Н), 6,60-6,74 (т, 3Н), 7,13 (т, 1Н), 7,46 (1, 1Н), 9,43 (8, 1Н).
Пример 15.
2- {4-Фтор-альфа- [(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил }-1,1,1-трифтор-4-метилпент-4ен-2-ол и 2-{4-фтор-альфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол
3- Бром-4 -нитрофталид
5,37 г 4-нитрофталида (ТеТраЬебгоп Ье11. 42, 2001, сс. 1647-50), 8,04 г Ν-бромсукцинимида и 196 мг бензоилпероксида нагревали в 80 мл бензотрифторида в колбе с обратным холодильником и выдерживали на свету до завершения взаимодействия. Смесь добавляли к воде, экстрагировали дихлорметаном, несколько раз промывали водой, высушивали и растворитель удаляли в вакууме. Получали 7,24 г 3бром-4-нитрофталида в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13), δ (част. на млн.) = 7,26 (8, 1Н), 7,88 (1, 1Н), 8,3 (б, 1Н), 8,56 (б, 1Н).
5-Нитрофталазин-1-он
18,25 г гидразинсульфата и 14,88 г карбоната натрия перемешивали в 300 мл ДМФА при 100°С в течение 1 ч. После этого добавляли 7,24 г 3-бром-4-нитрофталида в 100 мл ДМФА и смесь перемешивали еще в течение 4 ч при 100°С. Ее добавляли к воде, несколько раз экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали водой и соляным раствором. Смесь высушивали и растворитель удаляли в вакууме. После перекристаллизации из этилацетата получали 2,35 г 5-нитрофталазин-1-она в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО), δ (част. на млн.) = 8,05 (1, 1Н), 8,57-8,66 (т, 2Н), 8,73 (8, 1Н), 13,13 (Ь8, 1Н).
2-Метил-5 -нитрофталазин-1-он
1,6 г 5-нитро-талазин-1-она и 2,31 г карбоната калия перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре в 60 мл ДМФА. Добавляли 1,1 мл метилйодида, и смесь перемешивали всю ночь. Смесь добавляли к воде, несколько раз экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали водой и соляным раствором. Ее высушивали и растворитель удаляли в вакууме. Получали 1,57 г 2-метил-5нитрофталазин-1-она в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО), δ (част. на млн.) = 3,73 (8, 3Н), 8,05 (1, 1Н), 8,62 (б, 2Н), 8,75 (8, 1Н).
5-Амино-2-метилфталазин-1-он
1,57 г 2-метил-5-нитрофталазин-1-она и 130 мл палладия на активированном угле суспендировали в 45 мл этилацетата и гидрировали водородом при атмосферном давлении. Смесь фильтровали через диатомовую землю, и растворитель удаляли в вакууме. Получали 1,26 г 5-амино-2-метилфталазин-1-она в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13), δ (част. на млн.) = 3,81 (8, 3Н), 7,0 (б, 1Н), 7,5 (1, 1Н), 7,8 (б, 1Н), 8,16 (8, 1Н).
2-{4-Фтор-алъфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор-4метилпент-4-ен-2-ол и 2-{4-фтор-алъфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол
Аналогично примеру 6, 1,0 г 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил) пентаналя и 560 мг 5-амино-2-метилфталазин-1-она подвергали реакции с 3,8 мл триэтилата титана для образования имина. После аналогичной перегруппировки с трибромидом бора и последующей ВЭЖХ хроматографии получали 110 мг 2-{4-фтор-альфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ола в качестве основного соединения и 38 мг 2-{4-фторальфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1 -трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ола в качестве вторичного соединения.
Основное соединения: Ίί-ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ = 1,79 (8, 3Н), 2,32 (б, 1Н), 2,56 (б, 1Н), 3,81 (8, 3Н), 4,65 (8, 1Н), 4,81 (8, 1Н), 5,25 (8, 1Н), 6,50 (бб, 1Н), 6,57 (б, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 7,36-7,55 (т, 3Н), 8,52 (8, 1Н).
- 16 009958
Вторичное соединения: Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ = 1,47 (з, 3Н), 1,63 (з, 3Н), 3,81 (з, 3Н), 5,29 (з, 1Н), 5,31 (з, 1Н), 6,48 (бб, 1Н), 6,54 (бб, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 7,40-7,55 (т, 3Н), 8,54 (з, 1Н).
Примеры 16 и 17.
(-)-2-{4-Фтор-альфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол и (+)-2-(4-фтор-альфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор-
4-метилпент-3-ен-2-ол
Разделение (+/-)-2-{4-фтор-альфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор4-метилпент-3-ен-2-ола
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хирапьном носителе (СШВАЬРАК АО®, компания ОАГСЕЬ) с гексаном/этанолом (93 : 7, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (Е): М+ = 451, [а]о -169,8° (с = 1,0; СНС13) и (+)-энантиомер: МС (Е): М+ = 451, [а]о -146,3° (с = 1,0; СНС13)
Пример 18.
2- {4-Бром-альфа-[(хинолин-2-он-5-ил)амино1-2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-4-ен2-ол и 2-(4-бром-альфа-[(хинолин-2-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен2-ол
5-Аминохинолин-2(1Н)-он
4,5 г 5-нитрохинолин-2(1Н)-она (СНет. РНагт. Ви11. 29, 1981, сс. 651-56) гидрировали водородом в 200 мл этилацетата и 500 мл метанола в присутствии 45 мг палладия на активированном угле в качестве катализатора при атмосферном давлении до завершения реакции. Катализатор удаляли путем фильтрации через диатомовую землю и реакционный раствор концентрировали путем упаривания в вакууме. Получали 3,8 г указанного в заглавии соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ= 5,85 (Ьз, 2Н), 6,27 (б, 1Н), 6,33 (б, 1Н), 6,43 (б, 1Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 11,39 (Ьз, 1Н)
Аналогично примеру 6, 800 мг 4-(4-бром-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентаналя и 348 мг 5-амино-хинолин-2-она подвергали реакции с 2,5 мл триэтилата титана для образования имина. После аналогичной перегруппировки с трибромидом бора и последующей хроматографии на силикагеле получали 53 мг 2-{4-бром-альфа-[(хинолин-2-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-
1,1,1-трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ола (фракция А) и 54 мг 2-{4-бром-альфа-[(хинолин-2-он-5-ил)амино]2-гидроксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ола (фракция Б).
Фракция А: Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ = 1,78 (з, 3Н), 2,31 (б, 1Н), 2,59 (б, 1Н), 4,67 (з, 1Н), 4,82 (з, 1Н), 5,26 (з, 1Н), 6,29 (б, 1Н), 6,55 (б, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 6,96 (бб, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 7,22 (ΐ, 1Н), 7,33 (б,
1Н), 8,21 (б, 1Н).
Фракция Б: Ή-ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ=1,46 (з, 3Н), 1,62 (з, 3Н), 5,28 (з, 1Н), 5,32 (б, 1Н), 6,23 (б,
1Н), 6,55 (б, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 6,89 (бб, 1Н), 6,94 (б, 1Н), 7,21 (ΐ, 1Н), 7,32 (б, 1Н), 8,22 (б, 1Н).
Пример 19.
4-Хлор-5-фтор-в-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метокси-а-(2-метил-2-пропенил)-а(трифторметил)бензол этанол
Аналогично примеру 6, 200 мг (0,58 ммоль) 4-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил2-(трифторметил)пентаналя и 123 мг (0,70 ммоль) 5-амино-7-фтор-2-метилхиназолина подвергали реакции с 0,24 мл (1,16 ммоль) триэтилата титана для образования имина. После аналогичной перегруппировки с трибромидом бора и последующей хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 33%) получали 51 мг указанного в заглавии соединения.
Ή-ЯМР (СБС13); δ = 1,78 (з, 3Н), 2,26 (б, 1Н), 2,52 (б, 1Н), 2,77 (з, 3Н), 4,05 (з, 3Н), 4,66 (з, 1Н), 4,82 (з, 1Н), 5,33 (з, 1Н), 6,22 (бб, 1Н), 6,73 (бб, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,62 (б, 1Н), 9,55 (з, 1Н).
Примеры 20 и 21.
(-)-4-Хлор-5-фтор-в-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-а-(2-метил-2-пропенил)-2-метокси-а(трифторметил)бензолэтанол и (+)-4-хлор-5-фтор^-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-а-(2-метил-2-пропенил)-2-метокси-а-(трифторметил)бензол этанол (рац.)-4-Хлор-5-фтор-в-[(2-метилхиназолин-5-ил)амино]-а-(2-метил-2-пропенил)-2-метокси-а(трифторметил)бензол этанол расщепляли путем препаративной хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак АЦ 20 цМ) на энантиомерно-чистые соединения:
(-)-энантиомер: аналитическая ВЭЖХ: В=8.4 мин (СЫга1рак АО-Н 5μ, 150x4,6 мм, гексан/изоропанол 5%, 1 мл/мин потока);
(+)-энантиомер: аналитическая ВЭЖХ: В4=10,1 мин (СЫга1рак АО-5ц, 150x4,6 мм, гексан/изопропанол 5%, 1 мл/мин потока)
Пример 22.
4-Хлор-3-фтор-в-[(7-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-гидрокси-а-(2-метил-1-пропенил)-а(трифторметил)бензолэтанол
312 мг (0,622 ммоль) имина 4-(4-хлор-3-фтор-2-метоксифенил)-1,1,1-трифтор-2-{[7-фтор-2метилхиназолин-5-илимино]метил}-4-метил-пентан-2-ола, полученного, как обычно, смешивали с 6,4 мл
- 17 009958 трибромида бора (1М в дихлорметане) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После осуществления обычной обработки и хроматографировании на носителе Р1акЬтак!ег получали 1,6 мг (0,52%) требуемого соединения.
’Н-ЯМР (СП3ОЭ): δ = 1,33 (3Н), 1,62 (3Н), 2,79 (3Н), 5,09 (1Н), 4,92 (1Н, находится под водным пиком метанола), 6,43 (1Н), 6,50-6,70 (2Н), 76,95 (1Н), 9,49 (1Н).
Примеры 23 и 24.
(-) 2-{ 4-Хлор-а-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол и (+) 2-(4-хлор-а-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол
Побочный продукт (рац.) 2-{4-хлор-а-[(8-фтор-2-метилхиназолин-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-
1.1.1- трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ол из примера 7 разделяли на его энантиомеры с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ. Колонка: СЫга1рак ΆΌ 10μ (250 х 20 мм); элюент гексан/7% изократический 2пропанол; поток: 20 мл/мин. Анализ: СЫга1рак ΆΌ 10μ (205 х 4,6 мм); элюент гексан/7% изократический 2-пропанол; поток: 1,0 мл/мин; 25°С.
(-)-Энантиомер получали при времени удерживания К = 10,35 мин; спец. оптическое вращение: 278,3 (с = 0,230; СНС13).
(+)-Энантиомер получали при времени удерживания К1 = 15,41 мин.
Примеры 25 и 26.
(-)-2-{4-Фтор-альфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1 -трифтор-4метилпент-4-ен-2-ол и (+)-2-{4-фтор-альфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-
1.1.1- трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ол
Разделение (+/-)-2-{ 4-фтор-альфа-[(2-метилфталазин-1-он-5-ил)амино]-2-гидроксибензил}-1,1,1трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ол
Смесь энантиомеров разделяли путем хроматографии на хиральном носителе (СШКАЬРЛК ΆΌ®, компания ЭЛ[СЕЬ) с гексаном/этанолом (93 : 7, об.). Таким образом получали (-)-энантиомер: МС (Ы): М+ = 451, [α]ο -224,3° (с = 1,0; СНС13) и (+)-энантиомер: МС (Ы): М+ = 451, [а]о +207,6 (с = 1,0; СНС13)
Пример 27.
2-{4-Хлор-альфа-[(фталазин-1 -он-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-4-ен2-ол и 2-{4-хлор-альфа-[(фталазин-1 -он-5-ил)амино]-2-метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен2-ол
5-Аминофталазин-1-он
980 мг 5-нитрофталазин-1-она (пример 66) и 100 мг палладия на активированном угле суспендировали в 50 мл этилацетата и 1 мл триэтиламина и гидрировали водородом при атмосферном давлении. Смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель удаляли в вакууме. В качестве неочищенного продукта получали 830 мг 5-аминофталазин-1-она в виде твердого вещества.
' Н-ЯМР (ДМСО), δ (част. на млн.) = 6,26 (Ьк, 2Н), 7,00 (б, 1Н), 7,32 (б, 1Н), 7,44 (ί, 1Н), 8,48 (к, 1Н), 12,35 (Ьк, 1Н)
Аналогично примеру 6, 500 мг 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2(трифторметил)пентаналя и 250 мг 5-аминофталазин-1-она подвергали реакции с 1,8 мл триэтилата титана для образования имина. После аналогичной перегруппировки с трибромидом бора и последующей хроматографии на силикагеле получали 38 мг 2-{4-хлор-альфа-[(фталазин-1-он-5-ил)амино]-2метоксибензил}-1,1,1-трифтор-4-метилпент-4-ен-2-ола (фракция А) и 47 мг 2-{4-хлор-альфа-[(фталазин-
1- он-5 -ил)амино]-2-метоксибензил }-1,1,1 -трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ола (фракция Б).
Фракция А: ' Н-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ = 1,80 (к, 3Н), 2,27 (б, 1Н), 2,52 (б, 1Н), 4,04 (к, 3Н), 4,67 (к, 1Н), 4,84 (к, 1Н), 5,35 (к, 1Н), 6,80 (б, 1Н), 6,97 (бб, 1Н), 7,11 (б, 1Н), 7,47-7,63 (т, 3Н), 8,55 (к, 1Н).
Фракция Б: ' Н-ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ= 1,37 (к, 3Н), 1,62 (к, 3Н), 3,98 (к, 3Н), 5,25 (к, 1Н), 5,32 (к,
1Н), 6,70 (б, 1Н), 6,91 (бб, 1Н), 7,04 (б, 1Н), 7,44-7,62 (т, 3Н), 8,57 (к, 1Н).
Пример 28.
5-{[4-Хлор-5-фтор-2-метокси-а-(2-метил-1-пропенил)-а-(трифторметил)бензолэтанол-в-ил]амино}-
2- метилфталазин-1-он
Аналогично примеру 6 260 мг (0,76 ммоль) 4-(4-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил2-(трифторметил)пентаналя и 160 мг (0,91 ммоль) 5-амино-2-метилфталазин-1-она подвергали реакции с 0,3 мл (1,5 ммоль) триэтилата титана для образования имина. После аналогичной перегруппировки с трибромидом бора и последующей хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 0-50%), получали 70 мг указанного в заглавии соединения.
'Н-ЯМР (СЭС13); δ = 1,64 (к, 3Н), 1,67 (к, 3Н), 3,84 (к, 3Н), 3,92 (к, 3Н), 5,20 (к, 1Н), 5,24 (Ьг, 1Н), 5,69 (Ьг, 1Н), 6,46 (б, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,35 (ί, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 8,19 (к, 1Н).
- 18 009958

Claims (9)

1. Стереоизомеры общей формулы I в которой К1 представляет собой необязательно замещенный фенильный радикал, заместители которого выбраны из группы, включающей С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, галоген, гидроксил, трифторметил,
К2 представляет собой моноциклическую или бициклическую, ароматическую, частично ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая содержит атомы азота или кислорода и необязательно замещена в одном или более местах радикалом, выбранным из группы, включающей карбонил, галоген и С1-С5алкил,
К3 представляет собой С1-С3-алкильную группу или частично или полностью фторированную С1С3-алкильную группу, и пунктирная линия обозначает собой двойную связь между атомами а и Ь или двойную связь между атомами Ь и с, или только простую связь между атомами а и Ь, а также между Ь и с, а также их рацематы или представленные раздельно стереоизомеры и необязательно их физиологически совместимые соли.
2. Стереоизомеры по п.1, в которых фенильный радикал замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси, галоген и гидроксил.
3. Стереоизомеры по п.1, в которых К2 представляет собой присоединенную через любое положение необязательно замещенную фталидильную, изоиндолильную, дигидроиндолильную, дигидроизоиндолильную, дигидроизохинолинильную, бензоксазинонильную, фталазинонильную, хинолинильную, изохинолинильную, хинолонильную, изохинолонильную, индазолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, 1,7- или 1,8-нафтиридинильную, дигидроиндолонильную, дигидроизоиндолонильную, бензимидазольную или индолильную группу.
4. Соединения по п.1, в которых К3 представляет собой трифторметильный или пентафторэтильный радикал.
5. Стереоизомеры по п.1, в которых фталидильная, изоиндолильная, дигидроиндолильная, дигид- роизоиндолильная, дигидроизохинолинильная, бензоксазинонильная, фталазинонильная, хинолинильная, изохинолинильная, хинолонильная, изохинолонильная, индазолильная, хиназолинильная, хиноксалинильная, циннолинильная, кумаринильная, изокумаринильная, фталазинильная, 1,7- или 1,8нафтиридинильная, дигидроиндолонильная, дигидроизоиндолонильная, бензимидазольная или индолильная группа К2 замещена от 0 до 3 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из группы, включающей С1-С3-алкил, карбонил и галоген.
6. Стереоизомеры по п.5, в которых фталидильная, изоиндолильная, дигидроиндолильная, дигидроизоиндолильная, дигидроизохинолинильная, бензоксазинонильная, фталазинонильная, хинолинильная, изохинолинильная, хинолонильная, изохинолонильная, индазолильная, хиназолинильная, хиноксалинильная, циннолинильная, фталазинильная, 1,7- или 1,8-нафтиридинильная, дигидроиндолонильная, дигидроизоиндолонильная, бензимидазольная или индолильная группа К2 замещена метилом, хлором или фтором.
7. Применение соединений по п.1 для получения лекарственных средств.
8. Применение соединений по п.1 для получения лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний.
9. Способ получения соединений общей формулы I, характеризующийся тем, что имины общей формулы II в которой К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, подвергают взаимодействию с кислотами Льюиса в органическом растворителе и после обычной очистки получают соединения общей формулы I.
EA200600605A 2003-10-08 2004-10-06 Перегруппированные пентанолы, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств EA009958B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10347385A DE10347385A1 (de) 2003-10-08 2003-10-08 Umgelagerte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PCT/EP2004/011375 WO2005035518A1 (de) 2003-10-08 2004-10-06 Umgelagerte pentanole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600605A1 EA200600605A1 (ru) 2006-10-27
EA009958B1 true EA009958B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=34428339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600605A EA009958B1 (ru) 2003-10-08 2004-10-06 Перегруппированные пентанолы, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7442794B2 (ru)
EP (1) EP1670778B1 (ru)
JP (1) JP2007508269A (ru)
KR (1) KR20060120659A (ru)
CN (1) CN1867555A (ru)
AT (1) ATE345334T1 (ru)
AU (1) AU2004279583A1 (ru)
BR (1) BRPI0415203A (ru)
CA (1) CA2539878A1 (ru)
CR (1) CR8358A (ru)
CY (1) CY1105994T1 (ru)
DE (2) DE10347385A1 (ru)
DK (1) DK1670778T3 (ru)
EA (1) EA009958B1 (ru)
EC (1) ECSP066540A (ru)
ES (1) ES2277296T3 (ru)
IL (1) IL174469A0 (ru)
MX (1) MXPA06003999A (ru)
NO (1) NO20062021L (ru)
PL (1) PL1670778T3 (ru)
PT (1) PT1670778E (ru)
RS (1) RS20060297A (ru)
WO (1) WO2005035518A1 (ru)
ZA (1) ZA200603602B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10347385A1 (de) 2003-10-08 2005-05-12 Schering Ag Umgelagerte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20060012020A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Gilleo Kenneth B Wafer-level assembly method for semiconductor devices
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
EP1878717A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2062880A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP2149558A1 (en) * 2008-07-21 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino-1-arylquinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20100016338A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1-arylquinolin-2-ones, a Process for their Production and their Use as Anti-inflammatory Agents
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
SG172444A1 (en) 2008-12-30 2011-07-28 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
JP6250561B2 (ja) 2012-02-08 2017-12-20 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法
US10196403B2 (en) 2016-07-29 2019-02-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
BR112019001407A2 (pt) 2016-07-29 2019-07-09 Pgi Drug Discovery Llc compostos e composições e usos dos mesmos
WO2018046684A1 (en) * 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for the preparation of substituted 5-{[2-(alkoxymethyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-phenylpropyl]amino}quinolin-2(1h)-ones
WO2018046678A1 (de) * 2016-09-08 2018-03-15 Bayer Aktiengesellschaft Glukokorticoid-rezeptor-agonisten enthaltende formulierungen
JP7191085B2 (ja) 2017-08-02 2022-12-16 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマン化合物およびその使用
JP2022525169A (ja) 2019-03-14 2022-05-11 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマニル化合物の塩およびその結晶体、ならびにそれらの製造方法、治療用途および医薬組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032584A2 (de) * 1998-11-27 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2002010143A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
EP1375517A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Structure of a glucocorticoid receptor ligand binding domain comprising an expanded binding pocket and methods employing same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10347385A1 (de) 2003-10-08 2005-05-12 Schering Ag Umgelagerte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000032584A2 (de) * 1998-11-27 2000-06-08 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
WO2002010143A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Schering Aktiengesellschaft Nichtsteroidale entzündungshemmer
EP1375517A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Structure of a glucocorticoid receptor ligand binding domain comprising an expanded binding pocket and methods employing same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UOZUMI Y. ET AL.: "Asymmetric aza-Claisen rearrangement of allyl imidates catalyzed by homochiral cationic palladium(II) complexes," TETRAHEDRON: ASYMMETRY, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 9, no. 6, 27 March 1998 (1998-03-27), pages 1065-1072, XP004131310, ISSN: 0957-4166, page 1066, paragraph 1 - paragraph 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200600605A1 (ru) 2006-10-27
IL174469A0 (en) 2006-08-01
ECSP066540A (es) 2006-10-17
EP1670778A1 (de) 2006-06-21
JP2007508269A (ja) 2007-04-05
US20050131226A1 (en) 2005-06-16
CR8358A (es) 2006-10-06
BRPI0415203A (pt) 2006-12-05
MXPA06003999A (es) 2006-07-05
ES2277296T3 (es) 2007-07-01
WO2005035518A1 (de) 2005-04-21
PL1670778T3 (pl) 2007-04-30
PT1670778E (pt) 2007-02-28
ZA200603602B (en) 2007-07-25
DK1670778T3 (da) 2007-03-26
CA2539878A1 (en) 2005-04-21
CN1867555A (zh) 2006-11-22
US7442794B2 (en) 2008-10-28
EP1670778B1 (de) 2006-11-15
NO20062021L (no) 2006-07-07
RS20060297A (en) 2008-08-07
ATE345334T1 (de) 2006-12-15
CY1105994T1 (el) 2011-04-06
KR20060120659A (ko) 2006-11-27
AU2004279583A1 (en) 2005-04-21
DE10347385A1 (de) 2005-05-12
DE502004002037D1 (de) 2006-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7109212B2 (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
CA2481012C (en) Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
EA009958B1 (ru) Перегруппированные пентанолы, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
EA010186B1 (ru) Производные тетрагидронафталина, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
KR20060027376A (ko) 헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및그의 항염증제로서 용도
JP2008524300A (ja) 三環式アミノアルコール、それらの合成方法および抗炎症薬物としてのそれらの使用
EA013076B1 (ru) Производные хинолина и изохинолина, замещенные в 5-м положении, способ их получения и их применение в качестве противовоспалительных средств
CA2598205A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2008512416A (ja) アルキリデン−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらの製造方法および抗炎症剤としての使用
US20100144742A1 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060229305A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20050222154A1 (en) Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE10347386B4 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102004017662B3 (de) Mehrfach substituierte Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE10347383A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
KR20060136365A (ko) 1-아미노-2-옥시-치환된 테트라히드로나프탈렌 유도체,그의 제조 방법 및 소염제로서의 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU