MXPA06003999A - Pentanoles transpuestos, un metodo para prepararlos y su uso como antiinflamatorios. - Google Patents

Pentanoles transpuestos, un metodo para prepararlos y su uso como antiinflamatorios.

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MXPA06003999A
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Abstract

La invencion se relaciona con compuestos de la formula (I), con un metodo para prepararlos y con su uso como antiinflamatorios.

Description

PENTANOLES TRANSPUESTOS, UN MÉTODO PARA PREPARARLOS Y SU USO COMO ANTIINFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con un proceso para prepararlos y con su uso como antiinflamatorios .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ? partir del estado de la técnica, DE 100 38 639 y 002/10143 se conocen antiinflamatorios de la fórmula general donde el radical Ar incluye ftalida, tioftalida, benzoxazinona o ftalazinona. En pruebas experimentales, estos compuestos exhiben una disociación entre los efectos antiinflamatorios y los efectos metabólicos indeseados, y superan los glucocorticoides no esteroidales descriptos hasta el momento, o al menos poseen un efecto tan bueno como el de estos . Sin embargo, la selectividad de los compuestos descriptos con anterioridad aún debe mejorarse respecto de los otros receptores de esferoide.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención fue proporcionar compuestos cuya selectividad respecto de los otros receptores de esteroide fuera mejor. Este objetivo ha sido satisfecho por los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones de la patente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Por consiguiente, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general I donde 1 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido, R2 representa un sistema de anillos mono o bicíclico, aromático, parcialmente aromático o no aromático, que contiene opcionalmente 1-3 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, y está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que comprende carbonilo, halógeno, hidroxilo, (Ci~C5) -alquilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos hidroxilo, 1-3 grupos (C1-C5) alcoxilo y/o 1-3 grupos COOR6, (Ca-C5) alcoxilo, (<¾-¾) -alquiltiol , (C1-C5) -perfluoralquilo, ciano, nitro, o dos sustituyentes forman juntos un grupo seleccionado entre los grupos -O- (CH2) n~0- , -0- (CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+a-, -NH- (CH2) n+i~ -N(¾-C3-alquil) - (C¾)n+i-, - H-N=CH- , donde n = 1 6 2, y los átomos de oxígeno y/o los átomos de carbono y/o los átomos de nitrógeno terminales están unidos con los átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, NR4R5, donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, Ci-C5-alquilo o (CO) -Ci-Cs-alquilo, COOR6, donde Rs representa hidrógeno o un grupo Ci-C5-alquilo, (CO)NR7R8, donde R7 y R8, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un grupo Ci-C5-alquilo, o un grupo (Ci-C5-alquilen) -O- (CO) - (C1-C5) alquilo, R3 representa un grupo d-C3-alquilo opcionalmente fluorado, parcialmente o por completo, la línea punteada representa un enlace doble entre los átomos a y b, o representa un enlace doble entre los átomos b y c, o representa solamente un enlace simple entre los átomos a y b, o b y c, al igual que sus racematos o los isómeros separados presentes, y opcionalmente sus sales aceptables para el uso fisiológico. Otro objeto de la invención lo constituyen los estereoisomeros de la fórmula general I, donde R1 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido, R2 representa un sistema de anillos mono o biciclico, aromático, parcialmente aromático o no aromático, que contiene opcionalmente 1-3 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, y está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que comprende carbonilo, halógeno, hidroxilo, (Ci-C3) -alquilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos hidroxilo, 1-3 grupos (Ci-C5) alcoxilo y/o 1-3 grupos COOR6, (Ci-C5) alcoxilo, (Ca-C5) -alquiltiol, (Ci-C5) -perfluoralquilo, ciano, nitro, o NRR5, donde R4 y Rs, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, Ci-C5-alquilo o (CO) -Ca-C5-alquilo, C00Re , donde Re representa hidrógeno o un grupo Ci-C5-alquilo, (CO)NR7R8, donde R7 y Rs, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un grupo Ci-C3-alquilo, o un grupo (Ci-C5-alquilen) -0- (CO) - (Ci-C5) alquilo, R3 representa un grupo d-C3-alquilo o un grupo Cx-C3- alquilo parcial o completamente fluorado, la linea punteada representa un enlace doble entre los átomos a y b, o representa un enlace doble entre los átomos b y c, o representa solamente un enlace simple entre los átomos a y b, o b y c, al igual que sus racematos o los estereoisómeros separados presentes, y opcionalmente sus sales aceptables para el uso fisiológico . Otro objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I, donde el radical fenilo R1 está sustituido con uno o más radicales del grupo Ci-C5-alquilo, Cx-C5-alcoxilo, Ci-C5-alquiltiol , Cx-C5-perfluoralquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, -O- (CH2) n-0- , -O- (CH2) n-C¾- , -0-CH=CH-, - (C¾)n+2-, -NH- ( CH2 ) n+! , N(Ci- C3-alquil) - (CH2 ) n+i , -NH-N=CH- , donde n = 1 ó 2 , y los átomos de oxígeno y/o los átomos de carbono y/o los átomos de nitrógeno terminales están unidos con los átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NR4RS, donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, Ci-C5-alquilo o (CO) - Ci-C5-alquilo . Se prefieren los grupos Ci-C5-alquilo, Ci-C5-alcoxilo, hidroxilo y halógeno. Un objeto preferido de la invención lo constituyen los compuestos que como R1 contienen un radical fenilo di o trisustituido .
Los sustituyentes preferidos para el grupo R1 son los grupos alcanoílo, C1-C5-alquilo, Cx-Cs-alcoxilo, hidroxilo, halógeno, ciano, -O- (CH2) n-0- , -O- (CH2) n-C¾- , - 0~CH=CH-, - (CH2)n+2-; los sustituyentes especialmente preferidos para el grupo R1 son los grupos alcanoílo, Ca-C5-alquilo, Cx-C3-alcoxilo, hidroxilo, halógeno y ciano. Un alcanoílo designa un radical (C1-C5) alquil- (CO) - . Un objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I, donde R2 representa un sistema de anillos heterocíclico mono o bicíclico, aromático o parcialmente aromático, en especial un sistema de anillos bicíclico. La definición de un sistema de anillos mono o bicíclico, aromático, parcialmente aromático o no aromático, que contiene opcionalmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, designa sistemas de anillos aromáticos, sistemas de anillos bicíclicos que contienen solamente un anillo aromático, y sistemas de anillos alifáticos, que pueden contener entre 1 y 7 heteroátomos , o también pueden carecer de heteroátomos. Un objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I, donde R2 representa un grupo ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo , benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7 ó 1,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo opcionalmente sustituido, unido a una posición arbitraria, en especial cuando estos sistemas heterocíclicos están sustituidos, preferiblemente cuando están sustituidos con entre 0 y 3 radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende Ci-C3-alquilo, hidroxilo, carbonilo o halógeno, en especial preferiblemente, cuando están sustituidos con metilo, cloro o flúor. Otro objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I, donde R2 representa un grupo ftalidilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, f alazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7 ó 1 , 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol . o indolilo unido a una posición arbitraria. Un objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula I donde R2 representa un radical cumarinilo o isocumarinilo, en especial el radical isocumarinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con entre 0 y 3 radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende Cx-C3-alquilo, hidroxilo, carbonilo o halógeno, en especial con metilo', cloro o flúor, en especial, el compuesto del ejemplo 9.
R2 puede estar sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que comprende carbonilo, halógeno, hidroxilo, (Cx-Cs) -alquilo, (Ca-C5) alcoxilo, (Ci-C5) -alquiltiol, (Ci-C5) -perfluoralquilo, ciano, nitro, NRR5, COOR6, (CO)NR7R8 o un grupo (Ci-C5-alquilen) -0- (CO) - (Ci-C5) alquilo, preferiblemente seleccionados del grupo que comprende 0?-03-alquilo, Ci-C3~alcoxilo, hidroxilo, halógeno, carbonilo; preferiblemente con metilo, cloro o flúor. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El sustituyente de carbonilo para un grupo R2 debe considerarse un átomo de carbono del carbonilo que es un átomo de carbono del anillo al cual se encuentra unido un átomo de oxígeno con un enlace doble. Un objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I donde el radical R2 está sustituido con ninguno, con uno o más radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende C1-C3-alquilo, C±-C3-alcoxilo, hidroxilo, halógeno, carbonilo, preferiblemente con ninguno, con uno o más radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende Ca-C3- lquilo, hidroxilo, carbonilo o halógeno, en especial, con uno o más radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende metilo, cloro o flúor, en especial con metilo, cloro o flúor.
El átomo de nitrógeno en el indazol, la quinolona, la isoquinolona y la ftalazina del radical R2 de la reivindicación general 1 también puede estar alquilado con un grupo C1-C3-alquilo . Otro objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I, donde R2 representa un sistema de anillos heteroclíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros unido en una posición arbitraria tal como, por ejemplo, furano o tiofeno . Otro objeto de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I, donde R2 representa un anillo de fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. Como sustituyentes se incluyen aquellos definidos previamente para el caso en que R1 representa fenilo. Un sistema de anillos parcialmente aromático representa un sistema biciclico que contiene un anillo aromático y uno no aromático, tal como, por ejemplo, benzoxazinona o dihidroindolona . Un objeto preferido de la invención lo constituyen los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 representa trifluorometilo o pentafluoroetilo . Un objeto preferido de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I, donde R1 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende carbonilo, d- C3-alcoxilo, hidroxilo y halógeno, en especial carbonilo, metoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, R2 representa un grupo dihidroisoindolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, indazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, en especial dihidroisoindolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, indazolilo, isocumarinilo, ftalazinilo, quinolonilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende carbonilo, Ci~C3-alquilo y halógeno, en especial metilo y flúor, y R3 representa CF3 o C2F5, en especial CF3. Además, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula general I en la preparación de medicamentos, al igual que con su uso en la preparación de medicamentos para tratar enfermedades inflamatorias. Los grupos Ci-C3-alquilo pueden ser de cadena recta o ramificada, y representan un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo o n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo . Se prefiere un grupo metilo o etilo. Pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos hidroxilo, 1-3 grupos Ci-C5-alcoxilo y/o 1-3 grupos COOR6. Se prefieren los grupos hidroxilo. COOR6 puede ser un ácido libre o un éster de Ci-C5-alquilo, donde el radical alquilo es como se definió con anterioridad. Los grupos Ci-C5-alcoxilo en R1 y R2 pueden ser de cadena recta o ramificada, y pueden representar un grupo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, ter-butoxilo o n-pentoxilo, 2 , 2-dimetilpropoxilo, 2-metilbutoxilo o 3 -metilbutoxilo . Se prefiere un grupo metoxilo o etoxilo. Los grupos Ci-C3-alguiltiol pueden ser de cadena recta o ramificada, y representan un grupo metiltiol, etiltiol, n-propiltiol, iso-propiltiol , n-butiltiol, iso-butiltiol , ter-butiltiol o n-pentiltiol , 2 , 2-dimetilpropiltiol, 2-metilbutiltiol , o 3 -metilbutiltiol . Se prefiere un grupo metiltiol o etiltiol . Un grupo Ci-C3-alquilo parcial o completamente fluorado puede comprender los siguientes grupos parcial o completamente fluorados : fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1 , 1-difluoroetilo, 1 , 2 -difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo . De éstos, se prefieren el grupo trifluorometilo o el grupo pentafluoroetilo . La definición de átomo de halógeno o halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo. Preferiblemente, se trata de un átomo de flúor, cloro o bromo . El grupo NR5 puede representar, por ejemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3) (CO)CH3, M[(CO)CH3]2i N(H)C02C¾, N(CH3) C02CH3, N(C02CH3)2. El enlace doble en la fórmula general I puede estar entre los átomos a y b, o entre los átomos b y c. Los compuestos que no tienen un enlace doble entre los átomos a y b, o entre los átomos b y c también son un ob eto de la invención. Debido a la presencia de centros asimétricos, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden existir como estereoisómeros . Todos los diastereómeros posibles, tanto en forma de racematos como también en forma libre de enantiómeros , constituyen un objeto de la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir bajo la forma de sales con aniones aceptables para el uso fisiológico, por ejemplo, bajo la forma de clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, pivalatos, maleatos, fumaratos, tartratos, benzoatos, mesilatos, citratos o succinatos. Los compuestos pueden prepararse con el proceso que se describe a continuación.
Los compuestos que se describen en la solicitud son el resultado de la reacción de las iminas correspondientes con ácidos de Lewis, en especial, la reacción con tribromuro de boro en un solvente orgánico, preferiblemente en un solvente polar, por ejemplo, diclorometano, y la purificación convencional subsiguiente. La reacción se realiza en un rango de temperatura de entre -70°C y +30°C (preferiblemente entre -30 °C y +30°C) . A su vez, las iminas se preparan convirtiendo los aldehidos descriptos correspondientes con las aminas deseadas de forma convencional . Esto sucede a través de una transformación con titanatos, o mediante una reacción en un medio ácido o bajo condiciones aproximadamente neutras (por ejemplo, en THF/alcohol) , con agitación a temperatura ambiente o con calentamiento en un separador de agua. Cuando los compuestos de la invención se encuentran presentes en forma de mezclas racemicas pueden separarse según métodos corrientes de separación de racematos, para obtener las formas ópticamente activas puras. Las mezclas racemicas se pueden separar, por ejemplo, por cromatografía con un vehículo que a su vez es ópticamente activo (CHIRALPAK AD®) para dar los isómeros puros. También es posible esterificar el grupo hidroxilo libre de un compuesto racémico de la fórmula general I con un ácido ópticamente activo y separar los esteres diastereómeros obtenidos por cristalización fraccionada o por cromatografía, y saponificar los respectivos esteres separados para obtener los isómeros ópticamente puros. Los ácidos ópticamente activos pueden ser, por ejemplo, ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico u ácido tartárico. La unión de las sustancias con el receptor de glucocorticoides (GR) y otros receptores de hormonas esteroides (receptor de mineralcorticoides (MR) , receptor de progesterona (PR) y receptor de andrógeno (AR) ) se comprueba con la ayuda de receptores preparados en forma recombinante . Se realizan preparaciones de citosol de células Sf9, que han sido infectadas con baculovirus recombinantes que codifican GR, para investigar la unión. En comparación con la sustancia de referencia [3H] -dexametasona, las sustancias presentan una gran afinidad por los GR. Así se midió, por ejemplo para el compuesto del ejemplo 3, ICS0 (GR) = 64 nM En esencia, el mecanismo molecular para el efecto anti-ínflamatorio de los glucocorticoides se debe a la inhibición de la transcripción de citoquinas, moléculas de adhesión, enzimas y otros factores pro-inflamatorios mediada por GR. Esta inhibición se debe a la interacción del GR con otros factores de transcripción, por ejemplo, AP-1 y NF-kappa-B (para hallar un resumen, véase Cato ACB y Wade E, BioEssays 18, 371-378, 1996) . Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención inhiben la secreción de citoquinas IL-8 activada por lipopolisacáridos (LPS) en la línea de células monocíticas humanas THP-1. La concentración de la citoquina se determinó en el sobrenadante por medio de kits ELISA que se obtienen en el comercio. El compuesto del ejemplo 3 presentó una inhibición IC50(IL8) = 25 nM. El efecto antiinflamatorio de los compuestos de la fórmula general I se comprobó en experimentos con animales por medio de ensayos de inflamación inducida con aceite de crotón en la rata y el ratón. (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para ello se aplicó tópicamente aceite de crotón en solución etanólica en las orejas de los animales. Simultáneamente o dos horas antes de aplicar el aceite de crotón, se aplicaron las sustancias de ensayo en forma tópica o sistémica. Al cabo de 16-24 horas se comprobó el peso de la oreja como medida del edema inflamatorio, la actividad de peroxidasa como medida de la invasión de granulocitos y la actividad de la elastasa como medida de la invasión de granulocitos neutrófilos. En este ensayo, los compuestos de la fórmula general I inhibieron los tres parámetros de inflamación mencionados más arriba, tanto después de aplicación tópica como sistémica. Uno de los efectos no deseados más frecuentes de una terapia de glucocorticoides es la denominada "diabetes esteroide" [véase, Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie y Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] . El origen de esto es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por inducción de las enzimas responsables de ello y por aminoácidos libres que resultan de la desintegración de proteínas (efecto catabólico de los glucocorticoides) . La tirosinaminotranferasa (TAT) es una enzima clave ' del metabolismo catabólico en el hígado. La actividad de esta enzima puede ser determinada por fotometría a partir de homogeneizados de hígado y constituye una buena medida para los efectos metabólicos no deseados de los glucocorticoides. Para medir la inducción de TAT se sacrifican los animales 8 horas después de administrarles la .sustancia de ensayo, se retira el hígado y se mide la actividad de la TAT en el homogeneizado . En este ensayo, los compuestos de la fórmula general I, en dosis efectivas como antiinflamatorios, no inducen la tirosinaminotransferasa o sólo lo hacen en poca medida .
Gracias a su efecto antiinflamatorio y también antialérgico, inmunosupresivo y antiproliferativo, los compuestos de la fórmula general I de la invención se pueden usar como medicamento para el tratamiento o profilaxis de las siguientes enfermedades en mamíferos y humanos. El término „enfermedad" se aplica a las siguientes indicaciones: (i) Enfermedades pulmonares que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier génesis, sobre todo asma bronquial - Bronquitis de diferentes orígenes - Todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgica, Todas las formas de edema pulmonar, sobre todo edema pulmonar tóxico - Sarcoidosis y gramilomatosis, particularmente Enfermedad de Boeck (ii) Enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunes / enfermedades articulares que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Todas las formas de enfermedades reumáticas, particularmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática; - Artritis reactiva Enfermedades inflamatorias de partes blandas de otros orígenes Síntomas artríticos en enfermedades articulares degenerativas (artrosis) - Artritis traumáticas Colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo Lupus erythematodes sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis , Síndrome de Sjógren, Síndrome de Still, Síndrome de Felty (iii) Alergias que se manifiestan con procesos inflamatorios y/o proliferativos : - Todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo Edema de Quincke, fiebre de heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados de sangre, medios de contraste etc., shock anafiláctico, urticaria, dermatitis de contacto ; (iv) Inflamaciones vasculares (vasculitis) - Panarteritis nudosa, arteritis temporal, eritema nudoso, (v) Enfermedades dermatológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o prolif rativos : - Dermatitis atópica (sobre todo en niños) - Psoriasis - Pitiriasis rubra pilaris - Enfermedades eritematosas iniciadas por diferentes noxas, por ejemplo radiaciones, productos químicos, quemaduras etc.
- Dermatosis hullosas ,- - Enfermedades de tipo liquenoide, - Prurito (p. ej . de origen alérgico) - Eczema seborreico - Rosácea - Pénfigo vulgar - Eritema exsudativo multiforme - Balanitis - Vulvitis - Caída de cabello como alopecia areata - Linfomas cutáneos de células T (vi) Enfermedades renales que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Síndrome nefrótico - Todas las nefritis; (vii) Enfermedades hepáticas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Destrucción aguda de células hepáticas - Hepatitis aguda de diferentes orígenes, por ejemplo viral, tóxico, inducida por medicamentos - Hepatitis crónica agresiva y/o hepatitis intermitente crónica (viii) Enfermedades gastrointestinales que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Enteritis regional (Enfermedad de Crohn) - Colitis ulcerosa - Gastritis - Esofagitis de reflujo - Gastroenteritis de otros orígenes por ejemplo esprue celíaco (ix) Enfermedades proctologicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Eczema anal - Fisuras - Hemorroides - Proctitis idiopática (x) Enfermedades oftalmológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Queratitis alérgica, uveitis, iritis, - Conjuntivitis - Blefaritis - Neuritis del nervio óptico - Corioditis - Oftalmía simpática (xi) Enfermedades de oído, nariz y garganta que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Rinitis alérgica, fiebre de heno Otitis externa, por ejemplo por eczema de contacto, infección etc.
- Otitis media (xii) Enfermedades neurológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Edema cerebral, sobre todo edema cerebral por tumor - Esclerosis múltiple - Encefalomielitis aguda - Meningitis Diferentes formas de ataques convulsivos, por ejemplo convulsiones BNS (xiii) Enfermedades hematológicas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Anemia hemolítica adquirida - Trombocitopenia idiopática (xiv) Enfermedades tumorales que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Leucemia linfática aguda - Linfornas malignos - Linfogranulomatosis - Linfosarcomas - Metástasis extensa, sobre todo en casos de carcinoma de mama, bronquial y de próstata (xv) Enfermedades endocrinas que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - Orbitopatía endocrina - Crisis tireotóxica - Tiroiditis de Quervain - Tiroiditis de Hashimoto - Enfermedad de Basedow (xvi) Transplantes de órganos y tejidos, enfermedad inj erto-versus-huésped (xvii) Estados de · shock severos, por ejemplo shock anafiláctico, Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) (xviii) Terapia sustitutiva en caso de: - Insuficiencia suprarrenal primaria congénita, por ejemplo síndrome adrenogenital congenito Insuficiencia suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, pos-infecciosa, tumores, metástasis etc. - Insuficiencia suprarrenal secundaria congénita, por ejemplo hipopituitarismo - Insuficiencia suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo pos-infecciosa, tumores etc. (xix) Emesis, que se manifiestan con procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos : - por ejemplo en combinación con un antagonista 5-HT3 en casos de vómitos condicionados por citostáticos . (xx) Dolores de origen inflamatorio, por ejemplo lumbago Además, los compuestos de la fórmula general I de la invención pueden usarse para la terapia y la prevención de otras enfermedades no mencionadas más arriba, para las que actualmente se usan glucocorticoides sintéticos (véase para esto, Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunologische Grundlagen, Pharmakologie u. Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998) . Todas las indicaciones mencionadas en (i) hasta (xx) se describen detalladamente en Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie u.
Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998. La dosis de efecto terapéutico para las enfermedades mencionadas es diferente y depende por ejemplo de la efectividad del compuesto de la fórmula general I, del paciente, de la forma de administración y del tipo y la gravedad de las afecciones tratadas, así como de su uso como preventivo o terapéutico. La invención ofrece también: (i) el uso de uno de los compuestos de la fórmula I de la invención o sus mezclas para preparar un medicamento para el tratamiento de una ENFERMEDAD; (ii) un procedimiento para el tratamiento de una ENFERMEDAD, que comprende la administración de una cantidad del compuesto de la invención, cuya cantidad inhibe la enfermedad y se administra a un paciente que necesita un medicamento de ese tipo ; (iii) una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento comprende la administración de uno de los compuestos de la invención o sus mezclas y al menos una sustancia coadyuvante y/o excipiente farmacéutico. En animales generalmente se pueden esperar resultados satisfactorios cuando la dosis diaria comprende de 1 g a 100.000 µg de los compuestos de la invención por kg de peso corporal. Para mamíferos grandes, como por ejemplo el hombre, la dosis diaria recomendada es del rango de 1 µg a 100.000 g por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 µg por kg de peso corporal, más preferentemente de 10 a 10.000 µg por kg peso corporal. Convenientemente, esta dosis se administra varias veces por día. Para el tratamiento de un shock agudo (p. ej . shock anafiláctico) se pueden administrar dosis unitarias notablemente superiores a las dosis mencionadas . La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se realiza de manera conocida elaborando la sustancia activa con los vehículos, rellenos, agentes de desintegración, agentes de aglutinación, humectantes, agentes de deslizamiento, agentes de absorción, diluyentes, correctores de sabor, colorantes etc. usuales desde el punto de vista galénico y llevándolos a la forma de administración deseada. Para esto nos remitimos a Remington's Pharmaceutical Science, 15. Ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) . Para la aplicación oral se usan particularmente comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones . Para la aplicación parenteral son posibles preparaciones inyectables y para infusión. Para inyección intrarticular pueden usarse suspensiones de cristales debidamente preparadas. Para inyección intramuscular se pueden usar soluciones o suspensiones inyectables, acuosas u oleosas y correspondientes preparaciones de depósito. Para aplicación rectal, los nuevos compuestos se pueden usar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p. ej . en forma de enema) y ungüentos, tanto para la terapia sistémica como local . Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, se los puede usar en forma de aerosoles e inhalantes . Para la aplicación local en los ojos, el oído externo, oído medio, fosas nasales y senos paranasales, los nuevos compuestos pueden usarse en forma de gotas, ungüentos y tinturas en correspondientes preparaciones farmacéuticas. Para la aplicación tópica son posibles formulaciones en forma de geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, leches y tinturas. En estas preparaciones, la dosificación de los compuestos de ' la fórmula general I deberá ser de 0.01% - 20% para lograr un efecto farmacológico suficiente . La invención comprende también los compuestos de la fórmula general I de la invención en forma de sustancia activa terapéutica. La invención también abarca los compuestos de la fórmula general I de la invención en forma de sustancia activa terapéutica junto con sustancias auxiliares y vehículos aceptable y tolerables para uso farmacéuticos. La invención también comprende una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos activos para uso farmacéutico de la invención o sus mezclas o su sal aceptable para uso farmacéutico y sustancias auxiliares y vehículos aceptable para uso farmacéuticos . PARTE EXPERIMENTAL Ejemplo 1 (rae . ) 4 - { [1- (4-cloro-2-metoxi£enil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 - (trifl ormetil) -pent-4-en-l-il] amino}-6-fluoro-2, 3-dihidroisoindol-1-ona 4-amino- 6-fluoro-2 , 3-dihidroisoindol-l-ona Ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzoico Se proporcionan 116 mi de ácido sulfúrico y se mezcla en porciones con 14,70 g (95,37 mmol) de ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico a -15°C. A esta mezcla se agrega por goteo una mezcla de ácido nítrico (4,79 mi, temperatura fumante, y 21,8 mi de ácido sulfúrico concentrado) , a una temperatura de entre -15 y -10 °C por un período de 90 minutos. Después de agitar por tres horas, se vierte la mezcla de reacción en agua helada y se agita con fuerza por aproximadamente media hora. Se succiona el cristalizado obtenido, se lava con agua neutra y se seca. Se recuperan 8,56 g (45,1%) de una mezcla de distintos regioisómeros y subproductos. Esta mezcla se utiliza sin modificaciones en el siguiente paso (esterificación) , en el cual también se la purifica. Metil éster de ácido 2-metil-5-fluoro-3-nitrobenzoico Se colocan 8,56 g (42,99 mmol) de ácido 2-metil-5-fluoro-3 -nitrobenzoico en 76 mi de N, N-dimetilformamida y se mezcla con 9,15 g (64,48 mmol) de ioduro de metilo y 8,91 g (64,48 mmol) de carbonato de calcio. Después de agitar por 65 horas a temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en agua helada y se extrae varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar (sulfato de sodio) , se elimina el desecante por succión y se centrifuga para eliminar el solvente. Después de realizar varias cromatografías en gel de sílice (medio empleado: acetato de etilo/hexano) , se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento de 25,9% (2,37 g) . """H-NMR (300 MHz, CDCl3) : d = 2,60 (3H) , 3,96 (3H) , 7,61 (1H) , 7, 77 (1H) . Metil áster de ácido 2- (bromometil) -5-fluoro-3 -nitrobenzoico Se colocan 2,37 g (11,12 mmol) de metil éster de ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzoico en 35 mi de tetracloruro de carbono, y se mezcla con 2,24 gramos (12,24 mmol) de N-bromsuccinimida y 5,4 mg de peróxido de benzoílo. Después de calentar por cuatro días a temperatura de reflujo y enfriar, se succiona la succinimida (filtro de fibra de vidrio) , y finalmente seca el filtrado por centrifugación. Una cromatografía en un dispositivo Flashmaster proporciona 2,47 g (75,9%) del compuesto deseado. ^-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 4,01 (3H) , 5,13 (2H) , 7,72 (1H) , 7,87 (1H) . Metil éster de ácido 2- (azidometil) -5-fluoro-3-nitrobenzoico Se mezclan 2,47 g (8,46 mmol) de metil éster de ácido 2-(bromometil) -5-fluoro-3-nitrobenzoico con 8,3 mi de N,N-dimetilformamida y 5,5 mi de agua. Después de agregar 0,82 g (12,66 mmol) de azida de sodio, se agita la preparación durante la noche. Se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae tres veces con éter de metil-ter-butilo . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y solución salina. Después de secar sobre sulfato de sodio, se filtra y se elimina el solvente por centrifugación. Una cromatografía en un dispositivo Flashmaster proporciona 2,06 g (95,8%) de la azida deseada . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 4,00 (3H) , 4,90 (2H) , 7,73 (1H) , 7, 87 (1H) . 4-amino- 6-fl oro-2, 3-dihidroisoindol -1-ona Se vierten 1,86 g (7,32 mmol) de metil éster de ácido 2- (azidometil) -5-fluoro-3 -nitrobenzoico en 46 mi de etanol y 3,4 mi de ácido acético, y se mezcla con 256,6 mg de Pd/C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, se succiona el catalizador a través de un filtro de fibra de vidrio y se seca el filtrado por centrifugación. El residuo, 1,18 mg (97,5%) del compuesto deseado, se continúa usando en bruto. ¦""H- MR (300 MHz, DMSO-de) : d = 4,10 (2H) , 5,75 (2H) , 6,46-6,57 (2H) , 8,50 (1H) . 4- (4-CLORO-2-METOXIFENIL) -2-HIDROXI-4-METIL-2-( RIFLUOROME IL) PENTAN- 1-OL Una solución de 3 g de etil éster de ácido 2-hidroxi-4-metilen-2- (trifluorometil)valérico en 22 mi de 3-cloroanisol se mezcla en porciones con tricloruro de aluminio a temperatura ambiente. Después de agitar por 48 horas a temperatura ambiente, se mezcla la preparación con ácido clorhídrico 2 N y hexano, y se agita por una hora más. Después de lavar con ácido clorhídrico 2 N y agua, se elimina el excedente de 3-cloroanisol por destilación al vacío. El residuo remanente se purifica por cromatografía en gel de sílice (medio empleado: hexano/ácido acético) . Se obtienen 2,85 g de una mezcla de etil éster de ácido 4- (4-cloro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) alérico y el compuesto regioisomérico etil éster de ácido 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) valérico como un aceite amarillo. Esta mezcla de sustancias, en 90 mi de éter, se combina con 445 mg de hidruro de litio y aluminio a 0°C, y se agita durante 12 horas. La preparación se vierte en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se filtra por gel de sílice. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava con agua y solución salina, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de realizar una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: hexano/ácido acético), se obtienen, como primera fracción, 1,87 g del compuesto deseado, 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) entan-l-ol, y como segunda fracción, 160 mg del compuesto regioisomérico 4- (2-cloro-4-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pent'an-l-ol como un aceite incoloro . Primera fracción: ^"H-NMR (300 MHz , CDC13) , d = 1,41 (s, 3H),1,51 (s, 3H) , 2,24 (d, 1H) , 2,51 (d, 1H) , 2,84 (bs, 1H) , 3,36 (d, 1H) , 3,48 (d,lH), 3,85 (s, 3H) , 6,88 (d, 1H) , 6,92 (dd, 1H) , 7,24 (d, 1H) Segunda fracción: 1H- MR (300 MHz, CDC13) , d = 1,52 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 2,18 (d, 1H) , 2,76 (d, 1H) , 2,93 (bs, 1H) , 3,33 (d, 1H) , 3,55 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 6,78 (dd, 1H) ; 6,90 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) 4- (4-CLORO-2 -METOXIFENIL) -2-HIDROXI-4-METIL-2- (TRIFLUOROMETIL) PENTANAL En un recipiente caliente se colocan 854,6 mg (6,733 mmol) de cloruro de oxalilo en 14,5 mi de diclorometano . Se agregan por goteo 1,05 mi de DMSO a -70 °C, disuelto en 3 mi de diclorometano, y luego se agita la preparación por cinco minutos. Finalmente se agregan por goteo 2 g (6,12 mmol) de 4- (4-cloro-2-metoxifenil) ~2-hidroxi-4-metil-2 -trifluorometil-pentan-l-ol, disuelto en seis mililitros de diclorometano. Después de agitar por 20 minutos, se mezcla cuidadosamente la preparación con 4,24 mi (30,61 mmol) de trietilamina, en un rango de temperatura de entre -70 y -60°C. Después de agitar cinco minutos a -70 °C, se permite que la mezcla de reacción alcance lentamente la temperatura ambiente. Se agregan 25 mi de agua y se agita la preparación una hora más a temperatura ambiente. Después de separar las fases, se agita la fase acuosa una vez con 100 mi de dielorómetano . Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido sulfúrico al 1%, solución de bicarbonato de sodio al 5% y solución salina. Después de realizar un procesamiento habitual, se obtienen 1,92 g (96,9%) del aldehido deseado, que se usa en bruto en el siguiente paso. 2H- MR (300 MHZ, CDCI3) : d = 1,37 (3H) , 1,45 (3H) , 2,22 (1H) , 3,35 (1H) , 3,59 (1H) , 3,90 (3H) , 6,80-6,92 (2H) , 7,04 (1H) , 9, 02 (1H) . 4-{ [4- (4-CLORO-2 -METOXIFENIL) -2-HIDROXI-4-METIL-2-TRIFLUORO ETIL) PENTILIDEN] AMINO} - 6-FLUORO-2,3 -DIHIDROLSOINDOL-1-ONA Se agitan 250 mg (0,769 mmol) de rac-4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 127,9 mg (0,769 mmol) de 4-amino-6-fluoro-2 , 3 -dihidroisoindol-1-ona en 1,12 mi de ácido acético durante cuatro días a temperatura ambiente. La mezcla se combina tres veces con tolueno, y se la concentra en un evaporador rotativo hasta secarla. El residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 236,7 mg (65%) del compuesto deseado. ¦""H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,38 (3H) , 1,53 (3H) , 2,21 (1H) , 3,40 (1H) , 3,90 (3H) , 4,30 (2H) , 4,54 (1H) , 6,22 (1H) , 6,70 (1H) , 6,78 (1H) , 6,89 (1H) , 7,04 (1H) , 7,45 (1H) , 7,49 (1H) . 4-{ [1- (4-CLORO-2-METOXIFENIL) -2 -HIDROXI-4 -METIL-2 - (TRFLUOROMETIL) -PENT-4 -EN-l-IL] ?????) -6-FLUORO-2,3-DIHIDROISOINDOL-1-??? Se mezclan 145 mg (0,307 mmol) de 4- { [4- (4-cloro-2-metoxifenil) ~2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentiliden] amino} -6-fluoro-2 , 3-dihidroisoindol-1-ona con 6,1 mi de una solución 1 M de BBr3 en diclorometano a -30 °C, y se agita una hora y media a -20 °C. La mezcla de reacción se mezcla por goteo con solución saturada de bicarbonato de sodio a -20 °C hasta pH 8. Después de mezclar con acetato de etilo, se retira el baño frío y se agita por 15 minutos. Después de extraer con acetato de etilo (dos veces), se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y solución salina, y se seca (sulfato de sodio) . Después de eliminar el desecante por filtración y eliminar el solvente por centrifugación, se somete el residuo a una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: metanol/diclorometano) . Se aislan 25 mg (17,2%) del compuesto deseado. ¾- MR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,78 (3H) , 2,22 (1H) , 2,48 (1H) , 4, 02 (3H) , 4,22-4,43 (2H) , 4,67 (1H) , 4,82 (1H) , 5,25 (1H) , 6,31 (1H) , 6,71 (1H) , 6,99 (1H) , 7,10 (1H) , 7,52 (1H) . Ejemplo 2 4-{ [1- (5-cloro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) -pent-4-en-l-il] mino}-6-fluoro-2, 3- dihidroisoindol- 1-ona 4-{ [4- (5-cloro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 -trifluorometil) pentiliden] amino}- 6- fluoro-2, 3 -dihidroisoindol- 1-ona Se agitan 250 mg (0,769 mmol) de rac-4- (5-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 127,9 mg (0,769 mmol) de 4-amino-6-fluoro-2 , 3 -dihidroisoindol -1-ona en 1,12 mi de ácido acético por cuatro días a temperatura ambiente. La mezcla se combina tres veces con tolueno, y se la concentra en un evaporador rotativo hasta secarla. El residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 244,8 mg (67,2%) del compuesto deseado . ^-NMR (300 MHz , CDC13) : d = 1,38 (3H) , 1,53 (3H) , 2,20 (1H) , 3,49 (1H) , 3,89 (3H) , 4,38 (2H) , 4,60 (1H) , 6,26 (1H) , 6,68- 6,80 (2H) , 6,95 (1H) , 7,02 (1H) , 7,39-7,48 (2H) . 4-{ [1- (5-CLORO-2-HIDROXIFENIL) -2-HIDROXI-4-METIL-2- (TRIFLUOROMETIL) -PENT-4-EN-l-IL] AMINO - 6 -FLUORO-2,3- DIHIDROISOINDOL-1-ONA Se mezclan 140 mg (0,296 mmol) de 4- { [4- (5-cloro-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2- (trifluorometil) entiliden] amino} -6-fluoro-2 , 3-dihidroisoindol-1-ona con 2,96 mi de una solución 1 M de BBr3 en diclorometano, y se agita durante veinte horas a temperatura ambiente . Después de un procedimiento posterior como el descripto en el ejemplo 1, se somete el residuo a una cromatografí con la ayuda de un dispositivo Flashmaster (medio empleado: metanol/diclorometano) . Se aislan 71 mg (52,3%) del compuesto deseado. ¦""H- R (300 MHz , CD3OD) : d = 1,78 (3H) , 2,25 (1H) , 2,59 (1H) , 4,42-4,45 (2H) , 4,69 (1H) , 4,82 (1H) , 5,22 (1H) , 6,47 (1H) , 6,73 (1H) , 6,87 (1H) , 7,13 (1H) , 7,48 (1H) . Ejemplo 3 5- { [1- (5-bromo-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- ( rifluorometil) -pent-4-en-l-il] amino}-isoquinolin-l (2H) -ona 5-amino-isoquinolin-l (2H) -ona 5-ni troisocumarina Se agitan 16,4 g (84,03 mmol) del metil éster de ácido 2-metil-3-nitrobenzoico descripto en el ejemplo 1 con 26,8 g (225,1 mmol) de dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida en 85 mi de dimetilformamida durante 12 horas a 130 °C. Se elimina el solvente con un evaporador rotativo, se toma el residuo en éter de metil-ter-butilo y se lava tres veces con agua. Se seca la fase orgánica después de lavar con solución saturada de NaCl . Después de eliminar el desecante por filtración y eliminar el solvente por centrifugación, se somete el residuo remanente a una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 8,73 g (54,4%) del compuesto deseado. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 7,39 (1H) , 7,45 (1H) , 7,68 (1H) , 8,49 (1H) , 8, 65 (1H) . 5-nitroisoquinolin-l (2H) -ona Se vierten 2,51 g (13,13 mmol) de 5-nitroisocumarina en 100 mi de etanol . Se introduce amoníaco bajo presión en un autoclave. El producto precipita y se retira por succión. Se aislan 1,98 g (79,7%) del compuesto deseado. ¦""H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 6,97 (1H) , 7,45 (1H) , 7,65 (1H) , 8,43 (1H) , 8,57 (1H) , 11,5 (1H) . 5-aminoisoquinolin-l (2H) -ona Se mezclan 268,3 mg (1,51 mmol) de 5-nitroisoquinolin-l(2H)-ona con 316,5 mg de cloruro de amonio y 2,6 mi agua en 14 mi de etanol y 5,4 mi de te rahidrofurano . Después de agregar 1,23 g de polvo de cinc en porciones (calentamiento entre 30 y 35°C) , se agita por otras dos horas. La mezcla de reacción se succiona a través de un filtro de fibra de vidrio, y luego se lava con acetato de etilo. Después de lavar el filtrado con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca la fase orgánica de forma convencional. Después de eliminar el desecante por filtración y eliminar el solvente por centrifugación, se obtienen 196,5 mg (88,1%) de la amina deseada . """H- MR (300 MHz, DMS0-d6, ) : d = 5,6 (2H) , 6,68 (1H) , 6,87,45 (1H) , 7,00 (1H), 7,17 (1H) , 7,39 (1H) , 11,7 (1H) . 5-f [4- (5-BRO O-2- ETOXIFENIL) -2 -HIDROXI-4 -METIL-2 - (TRIFLUOR ETIL) PENTILIDEN] AMINO} -ISOQUINOLIN- 1 (2H) -ONA Se agitan 400 mg (1,297 mmol) de rac-4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil) -pentanal en 1,57 mi de ácido acético con 173,5 mg (1,083 mmol) de 5-aminoisoquinolin-1 (2H) -ona durante seis días a temperatura ambiente. La mezcla se combina tres veces con tolueno y se seca por centrifugación en un evaporador rotativo. El residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 195 mg (35,2%) del compuesto deseado . """H-N R (300 MHz, CDCl3) : d = 1,38 (3H) , 1,53 (3H) ; 2,29 (1H) , 3,50 (1H) , 3,83 (1H) , 4,83 (1H) ; 6,50-6,62 (2H) , 6,75 (1H) , 7,04 (1H) , 7,16 (1H) , 7,19-7,30 (1H) , 7,31-7,43 (2H) , 8,32 (1H) , 10, 83 (1H) . 5-{ [l- (5-BROMO-2-HIDROXIFENIL) -2-HIDROXI-4-METIL-2- (TRIFLUORO ETIL) -PENT-4-EN-1-IL] AMIN0>-ISOQUINOLIN-1 (2H) -ONA [x] Se mezclan 195 mg (0,381 mmol) de 5- { [4- (5-bromo-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 - (trifluorometil) pentiliden] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona con 3,8 mi de una solución 1 M de BBr3 en diclorometano y se agita 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en hielo, se lleva a pH 8 con solución de bicarbonato de sodio y se continúa el procesamiento como se describió en el ejemplo 1. Se somete el residuo a una cromatografía, junto con el residuo de otra preparación, en la que se han introducido 145 mg (0,283 mmol) de rac-5- { (E/Z) - [4- (5-bromo-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) entiliden] amino} -isoquinolin-1 (2H) -ona, con la ayuda de un dispositivo Flashmaster (fase de amina; medio empleado: diclorometano/metanol) . Se aislan 45,1 mg (13,64%) del compuesto deseado . ^-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,80 (3H) , 2,39 (1H) , 2,60 (1H) , 4,68 (1H) , 4,82 (1H) , 5,22 (1H) , 6,63-6,89 (3H) , 7,12-7,30 (3H) , 7,50 (1H) , 7, 60 (1H) . Ejemplo 4 (rae. ) 4-{ [1- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pent-4-en-l-il] amino}-2 , 3 -dihidroisoindol-1-ona y (rae.) 4-{ [1- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -psnt-3 -en-l-il] amino}-2, 3 -dihidroisoindol-1-ona 4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil) -pentanal Se disuelven 6,55 g (21,11 mmol) de rac-4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil) -pentan-l-ol (nombre) (WO 00/32584) en 224 mi de diclorometano, y se mezcla con 74 mi de dimetisulfóxido seco y 10,68 g (105,55 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente. Durante un período de 40 minutos, se agregan en porciones 10,08 g (63,33 mmol) de complejo de SC>3/piridina entre 15 y 18 °C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se agregan 84 mi de solución saturada de cloruro de amonio. Se efectúa un calentamiento suave . Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se extrae dos veces, cada una con 300 mi de dietiléter. Se lavan las fases orgánicas con agua y solución salina, y se seca (sulfato de sodio) . Después de eliminar el solvente por filtración y eliminar el solvente por centrifugación, se somete el residuo remanente a una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 5,85 g (90%) del compuesto deseado. """H-N R (300 MHz , CDC13) : d = 1,40 (3H) , 1,46 (3H) , 2,22 (1H) , 3,38 (1H) , 3,59 (1H) , 3,86 (1H) , 6, 70-6,80 (1H) , 6,82-6,97 (2H) , 9, 05 (1H) . 4-f [4- (5-FLUORO-2 -METO IFENIL) -2 -HIDROXI- -METIL-2 - (TRIFLUOROMETIL) PENTILIDEN] ? ???} -2 , 3-DIHIDROISOINDOL- 1-ONA Se agitan 400 mg (1,297 mmol) de 4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 192,1 mg (1,297 mmol) de 4-amino-2 , 3-dihidroisoindol-l-ona en 1,89 mi de ácido acético durante cuatro días a temperatura ambiente. La mezcla se combina tres veces con tolueno y se seca por centrifugación en un evaporador rotativo. El residuo se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 429,7 mg (75,5%) del compuesto deseado . ¦""H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,37 (3H),1,52 (3H) , 2,22 (1H) , 3. 42 (1H) , 3,84 (3H) , 4,37 (2H) , 4,68 (1H) , 6,53-6,68 (3H) , 6,72-6,95 (2H) , 7,37 (1H) , 7,49 (1H) , 7,75 (1H) . 4-( [1- (5-FLUORO-2 -HIDROXIFENIL) -2-HIDROXI-4-METIL-2- (TRIFLÜOROMETIL) -PENT-4 -EN- 1-IL] AMINO> -2,3 -DIHIDROISOINDOL-1- ONA Se mezclan 420 mg (0,958 mmol) del compuesto descripto en el párrafo anterior, 4- { [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentiliden] amino} -2 , 3 -dihidroisoindol-1-ona, con 9,6 mi de una solución 1 M de tribromuro de boro en dieloróme año, y se agita durante una hora y cuarto a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla por goteo con una solución saturada de bicarbonato de sodio a 30 °C, hasta alcanzar pH 8. Después de diluir con acetato de etilo, se retira el baño frió y se agita con fuerza por 15 minutos. Después de extraer dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar (sulfato de sodio) y eliminar el solvente por centrifugación, se somete el residuo a una cromatografía en un dispositivo Flashmaster (gel de sílice, Flash N¾/ medio empleado dic1orómetaño/metanol) . Se aislan 37,8 mg (9,3%) del compuesto deseado. 1H-WMR (300 Hz, CD3OD) : d = 1,82 (3H) , 2,38 (1H) , 2,55 (1H) , 4,28-4,50 (2H) , 4,69 (1?) , 4,81 (1?) , 5,20 (1?) , 6,70-6,87 (3?) , 7,06-7,17 (2?) , 7,22 (1?) . Por otra parte, se aislan 12,8 mg del compuesto regioisotnérico 4-{ [1- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pent-3-en-l-il] amino} -2,3-dihidroisoindol-l-ona . Punto de fusión: 195-197 °C Ejemplo 5 (rae) 4- { [1- (5-fluoro-2 -hidroxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pent-4-en-l-il] amino}-6-fluoro-2, 3-dihidroisoindol-1-ona 4-{ [4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 - (trifluorometil) entiliden] amino} - 6 - fluoro-2 , 3 -dihidroisoindol- 1-ona Se mezclan 380 mg (0,832 mmol) del rac-4- (5-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2-trifluorometil) -pentanal descripto en el ejemplo 4, en 1,89 mi de ácido acético, con 215,4 mg (1,297 mmol) de la 4-amino-6-fluoro-2 , 3 -dihidroisoindol-l-ona descripta en el ejemplo 4, y se agita durante cuatro días a temperatura ambiente . Como de acuerdo con la DC aún hay material inicial remanente, se combina la mezcla de reacción con tolueno y se calienta en un separador de agua durante 20 horas. Se elimina el tolueno en un evaporador rotativo y se somete el residuo a una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 383,4 mg (64,7%) de la imina deseada. """H- MR (300 MHz, CDCl3) : d = 1,37 (3H) , 1,53 (3H) , 2,20 (1H) , 3,47 (1H) , 3,88 (3H) , 4,32 (2H) , 4,57 (1H) , 6,22 (1H) , 6,63-6,88 (4H) , 7,42 (1H) , 7,48 (1H) . 4-{ (1- (5 -FLUORO-2 -HIDROXIFENIL) -2-HIDROXI-4-METIL-2- (TRIFLUOROMETIL) - ENT-4 -EN-1- L] AMINO) -6-FLUORO-2,3-DIHIDROISOINDOL-1-ON¾ Se mezclan 380 mg (0,832 mmol) de 4- { [4- (5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 - (trifluorometil) pentiliden] amino} -6-fluoro-2 , 3-dihidroisoindol-1-ona con 8,3 mi de una solución 1 M de BBr3 en diclorometano a temperatura ambiente, y se agita una hora a la temperatura de un baño de hielo. Se continúa el procesamiento de la preparación de acuerdo con lo descripto en el ejemplo cuatro. Después de realizar una cromatografía del producto en bruto en un dispositivo Flashmaster (fase de amina; medio empleado: metanol/diclorometano) , se obtienen 22,2 mg (6,03%) del compuesto deseado . ¦""H- MR (300 MHz, CD3OD) : 5 = 1,80 (3H) , 2,30 (1H) , 2,55 (1H) , 4,22-4,48 (2H) , 4,68 (1H) , 4,81 (1H) , 5,17 (1H) , 6,49 (1H) , 6,72 (1H) , 6,75-6,90 (2H) , 7,17 (1H) . ?j emplo 6 2- {4-cloro-alfa- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -2 -metoxibencil}-l, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol y 2- (4-cloro-alfa- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -2 -metoxibencil}-1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol 5-amino-2 -metiquinazolina Se calientan a reflujo 12,7 g (mmol) de 2 -metil-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) y 37,5 g de pentacloruro de fósforo en 75 mi de cloruro de fosforilo durante 20 horas. Después de enfriar, se vierte en una solución saturada de MaHC03 y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se elimina el solvente. Se obtienen 14 g de 4-cloro-2-metil-5-nitroguinazolina, de los cuales se disuelven 4,5 g (20,2 mmol) en 225 mi de acetato de etilo y 22,5 mi de trietilamin . Se agregan 2 g de paladio sobre carbón y se agita en un baño de hielo por cuatro horas, bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se elimina el catalizador de la solución por medio de una filtración sobre Celite, luego se lava con 200 mi de etanol y se concentra. Después de realizar una cromatografía en gel de ' sílice con acetato de etilo-etanol (0-10%) , se obtienen 530 mg del producto. ^•H-NMR (300 MHz , CDC13) ; d = 2,87 (s, 3H) , 4,52 (br., 2H) , 6,77 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 9,40 (s, 1H) . l,l,l-TRIFLU0R0-4- (4-CLORO-2 -METOXIFENIL) -2- [(E/Z) - (2-METIL- QUINAZ0L-5-IL) IMINOMETIL] -4-METIL-PE TAN-2 -OL Se disuelven 325 mg (1,00 mmol) de rac-4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 200 mg (1,25 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina en 5 ml de tolueno, y se agregan 0,74 ml (2,50 mmol) de tetraisopropilato de titanio a temperatura ambiente. Se agita la mezcla por 3 horas a 105 °C. Después de enfriar, se vierte la mezcla en agua, se agita unos minutos, se succiona sobre gel de sílice, luego se lava con acetato de etilo y se separan las fases. La fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl, y se seca con sulfato de sodio. Se elimina el solvente en un evaporador rotativo, y el producto en bruto se somete a una cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 4:1). Se aislan 130 mg (28%) del compuesto deseado. (RAO 2 -{"4 -CLORO-ALFA- [ (2-METILQUINAZOLIN-5-IL) AMINO] -2- METOXIBE CIL) - 1, 1, 1-TRIFLUORO- -METILPENT-4-EN-2-OL Se colocan 130 mg (0,128 mmol) de 1 , 1 , 1 , -trifluoro-4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2- [ (2-metil-quinazol-5-il) iminometil] -4-metil-pentan-2 -ol en 5 ml de dielorómetaño, y se agregan por goteo 5,6 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -70 °C. Se permite que la temperatura alcance los -10 °C en un período de 1,5 horas, se agregan 5 ml de una solución saturada de NaHC03, se separan las fases, se extrae la fase acuosa con dielorómetaño, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de NaHC03 y solución saturada de NaCl y se seca con sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente en un evaporador rotativo, se somete el producto en bruto a una cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98:2). Se obtienen 80 mg (62%) del producto deseado como un sólido amarillo. Punto de fusión: 193 °C. Además, se obtienen 7 mg del compuesto isomérico para el enlace doble, 2- {4-cloro-alfa- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil } -1 , 1 , 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol , como un subproducto más polar no significativo. """H-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,35 (s, 3H),1,61 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 5,24 (s, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 2/8 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 8/8 Hz, 1H) , 9,58 (s, 1H) . Ejemplo 7 (rae) 2-{4-cloro-alfa- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil)-l,l/l-brifluoro-4-m,etilpent-4-en-2-ol y (rae) 2-{4-cloro-alfa- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil} -1, 1, 1-trifluoro-4-metipent-3 -en-2 -ol 5-amino- 8-fluoro-2 -metilquinazolina A una solución de 3,35 g (20,25 mmol) de hidrato de cloral y 21,27 g (149,7 mmol) de sulfato de sodio en 72 mi de agua se agrega una solución de 2,4 g (18,6 mmol) de 2 , 5-difluoranilina en 11 mi de agua y 1,6 mi de ácido clorhídrico concentrado (al 37%), entibiada a 50 °C, y se agita durante 1 hora a la temperatura mencionada. Se agita otros 30 minutos a temperatura ambiente, se calienta durante 45 minutos a 125 °C, después de agregar 4,09 g (58,9 mmol) de cloruro de hidroxiamonio en 19 mi de agua, y se mantiene esta temperatura por 5 minutos. Después de enfriar, y una vez transcurrida una hora, se elimina el precipitado marrón claro obtenido por filtración, se lava con agua y se seca. Se obtienen 3,0 g (15,0 mmol) de la hidroxilimina como producto intermedio, que se disuelve en porciones en 15 mi de ácido sulfúrico concentrado a 60 °C. Una vez completada la adición, se calienta por 2 horas a 80 °C y se agita 4 horas a 90 °C. Se deja enfriar y se vierte la solución en 100 g de hielo. Se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Después de realizar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-45%), se obtienen 1,2 g (7,1 mmol) de la 4 , 7-difluoroisatina . A la isatina en 30 mi de una solución 1 M de hidróxido de sodio se agregan por goteo 1,8 mi de una solución de peróxido de hidrógeno al 30% durante 10 minutos. Después de agitar por 2 horas a temperatura ambiente, se enfría a 0°C, se agregan 5 mi de una solución 4 M de ácido clorhídrico y se diluye con 50 mi de agua. Se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra, y de este modo se obtienen 1,27 g de ácido 3,6-difluorantranílico de forma cuantitativa, que se usan sin una purificación adicional. Se calienta el ácido 3 , 6-difluorantranílico en 8 mi de anhídrido de ácido acético durante 45 minutos a 100 °C. Después de enfriar, se separa el ácido acético remanente y el exceso de anhídrido de ácido acético de forma azeotropica con tolueno al vacío. El residuo se mezcla con 40 mi de una solución de amoníaco al 25% en un baño de hielo y se agita por 72 horas. Se diluye con agua y se acidifica con ácido acético. Se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Los 1,03 g (5,25 mmol) de 5, 8-difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona obtenidos de este modo, junto con 6 g de pentacloruro de fósforo, se calientan en 20 mi de cloruro de fosforilo por 12 horas a 125 °C. Después de enfriar, se vierte en una solución saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se elimina el solvente. Se obtienen 1,7 g de 4-cloro-5 , 8-difluoro-2-metilquinazolina de forma cuantitativa, y se disuelve este compuesto en 60 mi de acetato de etilo y 5 mi de trietilamina. Se agregan 600 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 2 horas (480 mi de hidrógeno absorbido) bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se elimina el catalizador de la solución por filtración sobre Celite, luego se lava con 100 mi de etanol y se concentra. Después de realizar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo-etanol (0-40%) , se obtienen 550 mg de 5, 8-difluoro-2-metilquinazolina. A 240 mg (1,3 mmol) de 5 , 8 -difluoro-2 -metilquinazolina y 300 mg (1,13 mmol) de 18-corona-6 en 10 mi de DMF se agregan 890 mg (13,7 mmol) de azida de sodio, y se calienta la mezcla durante 8 horas a 125 °C. Se elimina el solvente al vacío, se realiza una cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo y se obtienen 52 mg de producto. ^¦H- MR (300 MHz, CDCl3) ; d = 2,92 (s, 3H) , 4,31 (br. , 2H) , 6,67 (dd, 1H) , 7,38 (dd, 1H) , 9,37 (s, 1H) . (RAC) 1,1,1, -TRIFLUORO-4- (4-CLORO-2-METOXIFENIL) 2- [ (8-FLUC)RO-2 -METIL-QUINAZOL-5-IL) IMINOMETIL] -4 -METIL-PENTAN- 2 -OL Se disuelven 2,40 g (7,39 mmol) de rac-4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 1,30 g (7,34 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina en 30 mi de tolueno, y se agregan 3,10 mi (14,7 mmol) de tetraetilato de titanio a temperatura ambiente. Se agita la mezcla por 3 horas a 105 °C. Después de enfriar, se vierte la mezcla en agua, se agita unos minutos, se succiona sobre gel de sílice, luego se lava con acetato de etilo y agua, y se separan las fases. La fase acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaCl y se secan con sulfato de sodio. Se elimina el solvente en un evaporador rotativo y se somete el producto en bruto a una cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 4:1). Se aislan 3,20 g (90%) del compuesto deseado. (RAC.) 2 -{4-CLORO-ALFA- [ (8-FLUORO-2- ETILQUINAZOLIN-5- IL)AMIN0]-2-MET0XIBENCIL}-1,1,1-TRIFLUORO-4 -METILPENT-4-EN-2 -OL Se colocan 3,1 g (6,4 mmol) de (rae) 1 , 1 , 1 , -trifluoro-4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2- [ (8-fluoro-2-metil-quinazol-5-il) iminometil] -4-metil-pentan-2-ol en 50 mi de dielorómetaño, y se agregan por goteo 128 mi de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a -75 CC. Se deja que la temperatura alcance los -20 °C en un período de 2,5 horas. Luego se vierte la mezcla de reacción en 300 mi de una solución saturada de NaHC03, se agita durante 15 minutos, se separan las fases, se extrae la fase acuosa con diclorometano, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de NaHC03 y solución saturada de NaCl, y se seca con sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente en un evaporador rotativo, se somete el producto en bruto a una cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo entre 3:1 y 1:1). Finalmente se purifica una vez más por HPLC. Se obtienen 650 mg (26%) del producto deseado como un sólido amarillo. Punto de fusión: 110°C.
Además, puede aislarse el compuesto isomérico para el enlace doble, (rae.) 2- { -cloro-alfa- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil } -1 , 1 , 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol, como un subproducto más polar no significativo . Punto de fusión: 118 °C El producto principal se separa en sus enantiomeros : Primero con Chiralpak AD 20 µ, Hex/EtOH 95/5, luego con Luna C18, CH3CN/H20 50/50. MS (ESI) : 484/486 (M+l) , 516/518 (M+l+MeOH) ; ¦""H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,74 (s, 3H) , 2,31 (d, J = 14 Hz, 1H) , 2,48 (d, J = 14 Hz, 1H) , 2,90 (s, 3H) , 3,33 (s, 1H) , 3,99 (S, 3H) , 4,58 (S, 1H) , 5,02 (s, 1H) , 5,27 (d, J = 7 Hz , 1H) , 5,94 (d, J = 7 Hz, 1H) , 6,14 (dd, J = 3/8 Hz, 1H) , 6,90-6,95 (m, 2H) , 7,22-7,28 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H) , 9,42 (s, 1H) . Enantiómero (-) : Punto de fusión: 72-73 °C; HPLC: t = 8,4 minutos (Chiralpak 10 µ, 250 x 4,6 mm, Hex/EtOH al 5%) Enantiómero (+) : Punto de fusión: 70-71DC; HPLC: Rt = 11,9 minutos (Chiralpak 10 µ, 250 x 4,6 mm, Hex/EtOH al 5%) Ejemplo 8 2 -{4 -bromo-alfa- [ (lH-indazol-4-il) amino] -2 -metoxibencil) -1, 1,1-trifluoro-4 -metilpent-4-en-2-ol 1H-NMR (300 MHz , CD3OD) : d = 1,79 (3H) , 2,28 (1H) , 2,52 (1H) , 4,00 (3H) , 4,68 (1?) , 4,81 (1?) , 5,39 (1?) , 5,98 (1?) , 6,74 (1?) , 7,00-7,12 (211), 7,19 (1?) , 7,45 (1?) , 8,12 (1?) y 2 - ( -bromo-alfa- [ (lH-indazol-4-il) amino] -2 -metoxibencil} -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol (SL 4753-3) ¦""H-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,39 (3H) , 1,61 (3H) , 3,98 (3H) , 5,25 (1H) , 5,39 (1H) , 5,91 (1H) , 6,75 (1H) , 6,69-7,10 (2H) , 7,10 (1H), 7,42 (1H) , 8,13 (1H) Ejemplo 9 5- ( [1- (4-cloro-2-hidroxifenil) -2 -hidroxi-4 -metil-2 - (trifluorometil) -pent-3 -en-l-il] mino}-isocumarina 5- { [4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) entiliden] amino} -isocumarina Se mezclan 200 mg (0,616 mmol) de 4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2- idroxi-4-metil-2- (trifluorometil) -pentanal con 99,3 mg (0,616 mmol) de 5-aminoisocumarina (obtenida mediante la reducción de la 5-nitroisocumarina descripta en el ejemplo 3 con cinc y cloruro de amonio en EtOH, tetrahidrofurano y agua) en 0,9 mi de ácido acético, y se agita durante cuatro días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae tres veces con tolueno, y el residuo remanente se somete a una cromatografía en gel de sílice (medio empleado: acetato de etilo/hexano) . Se aislan 279,4 mg (96,9%) de la imina deseada.
^-NMR (300 MHz , CDCl3) : d = 1,37 (3H) , 1,58 (3H) , 2,23 (1H) , 2,42 (1H) , 3,87 (3H) , 4,64 (1H) , 6,50 (1H) , 6,10-6,19 (2H) , 6,22 (1H) , 7,03 (1H) , 7,33 (1H) , 7,35-7,46 (2H) , 8,20 (1H) 5-f [1- (4-CLORO-2-HIDROXIFENIL) -2 -HIDROXI- - ETIL-2 - (TRIFLUORO ETIL) -PE T-3 -EN- l-IL] ?????}-ISOCUMARINA Se mezclan 270 mg (0,577 mmol) de la imina descripta previamente con 5,7 mi de una solución 1 M de BBr3 en diclorometano, y se agita dos horas y media a temperatura ambiente. Después de realizar un procesamiento habitual, se somete el residuo a una cromatografía en un dispositivo Flas master (columna NH2, medio empleado: metanol/diclorometano) . Se aislan 38,6 mg del compuesto deseado . Punto de fusión: 103-107°C Ejemplo 10 2-{4-£luoro-alfa- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil}-!, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol y 2-{4-fluoro-alfa- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil}-1/1, l-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol De forma análoga al ejemplo 6, se transforman 340 mg (1,1 mmol) de 4- (4-fluoro-2-metoxibencil) -2-hidroxi-4-metil-2-(trifluorometil) pentanal y 211 mg (1,32 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina (descripta en el ejemplo 6) en la imina, con 0,46 mi (2,2 mmol) de tetraetilato de titanio. Después de realizar una transformación análoga con tribromuro de boro, y luego de una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-50%), se obtienen 156 mg de una mezcla de 2-{4- fluoro-alfa- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil }- 1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4~en~2-ol y 2-{4-fluoro-alfa- [ (2-metilguinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil } -1 , 1 , 1-trifluoro-4 -metilpent-3 -en-2 -ol . Se realiza una separación por cromatografía en columna delgada en gel de sílice (diclorometano/2 -propanol al 5%) y se obtienen 51 mg del componente principal y 9 mg del componente minoritario. """H-N R (300 MHz, CDC13) del componente principal: d = 1,74 (s, 3H) , 2,33 (d, 1H) , 2,50 (d, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 3,41 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 4,58 (s, 1H) , 5,02 (s, 1H) , 5,31 (d, 1H) , 6,12 (d, 1H) , 6,27 (d, 1H) , 6,60-6,71 (m, 2H) , 7,17 (d, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 9,39 (s, 1H) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) del componente minoritario: d = 1,45 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 5,31 (s, 1H) , 5,33 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,54-6,64 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 9,46 (s, 1H) . Ejemplo 11 2-{4-fluoro-alfa- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil}-l, 1, 1-trifluoro-4 -metilpentan-2 -ol Se agitan 17 mg (0,04 mmol) de (rae.) 2- {4-fluoro-alfa-[ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil }-l, 1, 1- trifluoro-4-metilpent-4~en-2-ol en 2 mi metanol, 2 mi de acetato de etilo y 0,05 mi de trietilamina, con 20 mg de paladio sobre carbón (10%) , bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Se combina la mezcla de reacción con 200 mg de dióxido de manganeso activado y se filtra después de 10 minutos a través de Celite. Se concentra, y después de realizar una cromatografía en columna delgada preparativa en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo al 50%), se obtienen 3 mg del producto deseado. 1H- R (300 MHz CDC13) ; d = 0,83 (d, 3H) , 0,91 (s, 3H) , 1,78 (m, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 5,25 (d, 1H) , 6,10 (d, 1H) , 6,35 (d, 1H) , 6,63-6,72 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 9,40 (s, 1H) . Ejemplo 12 2-{4-cloro-5-fluoro-alfa- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil} -1, 1, 1- rifluoro-4 -metilpent-4 -en-2 -ol De forma análoga al ejemplo 6, se transforman 200 mg (0,58 mmol) de 4- (4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 111 mg (0,70 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina en la imina, con 0,24 mi (1,16 mmol) de tetraetilato de titanio. Después de realizar una transformación análoga con tribromuro de boro, y luego de una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol al 5%) , se obtienen 34 mg del compuesto del título.
^H- R (300 MHz , CDC13) ; d = 1,45 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 5,31 (s, 1H) , 5,33 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,54-6,64 (m, 2H) ; 7,15 (d, 1H) , 7,46 (dd, 1H) ; 7,53 (t, 1H) , 9,46 (s, 1H) . Ejemplo 13 2-{4-fluoro-alfa- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil}-1,1,1- trifluoro-4-metilpent-3 -en-2 -ol 5 -amino-7 -fluoro-2 -metiquinazolina Se mezclan 17 g (70,5 mmol) de , 6-difluoro-2-?-pivaloilaminobenzaldehído (L. Florvall, I. Fagervall, L . -G.Larsson,' S.B. Ross, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151), 9,2 g de clorhidrato de acetamidina, 13,4 g de carbonato de calcio y 10,4 g de tamices moleculares (4A) en 70 mi de butironitrilo . Se calienta con agitación intensa por 17 horas a 145 °C y se elimina el solvente al vacío. Después de realizar una cromatografía del residuo en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (.0-70%), se obtienen 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina . Se disuelve 1 g (3,82 mmol) de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina en 74 mi de toluol y se enfría a -70 °C. Se agregan por goteo 9,5 mi (11,4 mmol) de una solución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno durante 30 minutos. Se deja que la temperatura de la mezcla ascienda hasta -40 °C y se agita 4 horas a -40 °C. Se agrega agua lentamente y se agita 30 minutos a temperatura ambiente hasta que se forma un precipitado, que se separa por filtración a través de Cellite. Se separan las fases, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de realizar una cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-100%) , se obtienen 64 mg del producto. """H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; d = 2,83 (s, 3H) , 4,67 (br., 2H) , 6,50 (dd, 1H) , 6,93 (dd, 1H) , 9,23 (s, 1H) . A 150 mg (0,48 mmol) de 4- (4-fluoro-2 -metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 - (trifluorometil) -pentanal y 85 mg (0,48 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina en 8 mi de tolueno se agregan 0,25 mi de tetraetilato de titanio, y se calienta la mezcla a 100 °C por 2 horas. Después de enfriar, se vierte en agua y se agita in ensamente. La suspensión se filtra a través de Celite mientras se lava exhaustivamente con acetato de etilo. Se separan las fases del filtrado y se extrae nuevamente con acetato de etilo. Se seca sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. Los 220 mg de 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -1-(7-fluoro-2-metilguinazolin-5-ilimino) -4-metil-2-(trifluorometil) -pentan-2-ol en bruto obtenidos se toman con 8 mi de diclorometano, y se enfría a -70 °C. Se agregan por goteo 3 mi (3 mmol) de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en diclorometano durante 10 minutos y se deja que la temperatura ascienda hasta la temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte la solución en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se agita intensamente por 5 minutos . Se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de purificar y realizar una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol al 10%) , se obtienen 25 mg del producto deseado . ¦""H- MR (300 MHz , CDCl3) ; d = 1,53 (s, 3H) , 1,66 (s, 3H) , 2,12 (d, 1H) , 2,27 (d, 1H) , 2,84 (s, 3H) , 4,94 (d, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 6,02 (d, 1H) , 6,50 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 9,26 (s, 1H) . Ejemplo 14 2-{6-fluoro-alfa- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2 -hidroxibenci1} -1, 1, 1-1rifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol De forma análoga al ejemplo 6, se convierten 200 mg (0,65 mmol) de 4- (6-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) entanal y 141 mg (0,80 mmol) de 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina (preparación descripta en el ejemplo 7) en la imina, con 0,33 mi (1,58 mmol) de tetraetilato de titanio. Después de realizar una transformación análoga con tribromuro de boro, y luego de una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetona al 50%) , se obtienen 28 mg del compuesto del título. ¦""H- MR (300 MHz, CDC13) ; d = 1,80 (s, 3H) , 2,38 (d, 1H) , 2,55 (d, 1H) , 2,85 (s, 3H) , 4,66 (s, 1H) , 4,95 (s, 1H) , 5,45 (d,lH), 6,34 (d, 1H) , 6,60-6,74 (m, 3H) , 7,13 (m, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 9,43 (s, 1H) . Ejemplo 15 2- {6-fluoro-alfa- [ (2-metilftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil} -1, 1, 1- trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol y 2 - (4 - fluoro-alfa- [ (2-metilffcalazin-l-ona-5-il) amino] -2-hidroxi. bencil}-!, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol 3 -bromo- -nitro- ftalida Se calientan a reflujo 5,37 g de 4 -nitroftalida (Tetrahedron Lett . (2001), 42, p . 1647-50), 8,04 g de N-bromsuccinimida y 196 mg de peróxido de benzoílo en 80 mi de trifluoruro de benzoílo, y se aplica luz hasta completar la transformación. Se vierte en agua, se extrae con diclorometano, se lava varias veces con agua, se seca y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 7,24 g de 3 -bromo-4-nitro-ftalida como un sólido . ^-NMR (CDCl3) , d (ppm) = 7,26 (s, 1H) , 7,88 (t, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,56 (d, 1H) 5 -nitro- f alazin-l-ona Se agitan 18,25 g de sulfato dehidrazina y 14,88 g de carbonato de sodio en 300 mi de DMF a 100 °C por 1 hora. Luego se agregan 7,24 g de 3 -bromo-4 -nitro- ftalida en 100 mi de DMF, y se agita 4 horas más a 100 °C. Se vierte en agua, se extrae varias veces con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con agua y solución salina. Se seca y se elimina el solvente al vacío. Después de cristalizar a partir de acetato de etilo, se obtienen 2,35 g de 5-nitro-ftalazin-l-ona como un sólido. """H-NMR (DMSO) , d (ppm) = 8,05 (t, 1H) , 8,57-8,66 (m, 2H) , 8,73 (s, 1H) , 13, 13 (bs, 1H) 2-metil-5-nitro-ftalazin-l-ona Se agitan 1,6 g de 5-nitro-ftalazin-l-ona y 2,31 g de carbonato de calcio en 60 mi de DMF durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregan 1,1 mi de ioduro de metilo y se agita durante la noche. Se vierte en agua, se extrae varias veces con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con agua y solución salina. Se seca y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 1,57 g de 2 -metil-5-nitro-ftalazin-l-ona como un sólido amarillo. ¦""H-NMR (DMSO), d (ppm) = 3,73 (s, 3H) , 8,05 (t, 1H) , 8,62 (d, 2H) , 8,75 (s, 1H) 5 -amino-2 -metilftalazin-l-ona Se suspenden 1,57 g de 2-metil-5-nitroftalazin-l-ona y 130 mg de paladio sobre carbón activo en 45 mi de acetato de etilo, y se hidrogena con hidrógeno a presión normal . Se filtra a través de gel de sílice y se elimina el solvente al vacío. Se obtienen 1,26 g de 5-amino-2-metilftalazin-l-ona como un sólido amarillo .
^-MR (CDCI3) , d (ppm) = 3,81 (s, 3H) , 7,0 (d, 1H) , 7,5 (t, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 8,16 (s, 1H) 2- {4- fl oro-alfa- [ (2-ietilftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil}-l/ 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en 2-ol y 2-{4-fluoro-alfa- [ (2-metilftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil}-l,l,l-trifluoro-4 -metilpent-3-en 2-ol De forma análoga al ejemplo 6, se transforman 1,0 g de 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil)pentanal y 560 mg de 5-amino-2 -metilftalazin-1-ona en la imina, con 3,8 mi de tetraetilato de titanio. Después de realizar una transformación análoga con tribromuro de boro, y luego de una cromatografía HPLC, se obtienen 110 mg de 2- {4-fluoro-alfa- [ (2-metilftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil } -1,1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol como compuesto principal y 38 mg de 2- {4-fluoro-alfa- [ (2-metilftalazin-l-ona-5-il) amino] -2 -hidroxibencil } -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-3 -en-2-ol como compuesto minoritario. Compuesto principal: ^H- MR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,79 (s, 3H) , 2,32 (d, 1H) , 2,56 (d, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 4,65 (s, 1H) , 4,81 (s, 1H) , 5,25 (s, 1H) , 6,50 (dd, 1H) , 6,57 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 7,36-7,55 (m, 3H) , 8,52 (s, 1H) Compuesto minoritario: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,47 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 5,29 (s, 1H) , 5,31 (s, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,40-7,55 (m, 3H) , 8, 54 (s, 1H) . Ejemplos 16 y 17 (-) -2-{4-fluoro-alfa- [ (2-metilftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil} -171, 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol y (+) -2 -{4-fluoro-alfa- [ (2 -metilftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil) -1 1, 1-trifluoro-4-metilpent-3 -en-2-ol Separación de (+/-) -2- {4-fluoro-alfa- [ (2-metilftalazin-1-ona-5-il) amino] -2 -hidroxibencil) -1,1, 1-trifluoro-4-metilpent-3 -en-2-ol La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en soporte quiral (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexano/etanol (93:7, w) . De este modo se obtiene lo siguiente: Enantiómero (-) : MS (El): M+ = 451, [ ]D -169,8° (c = 1,0, CHC13) y Enantiómero (+) : MS (El): M+ = 451, [a] D -146,3° (c = 1,0, CHCI3) Ejemplo 18 2-{4-bromo-alfa- [ (quinolin-2-ona-5-il) amino] -2 -hidroxibencil} -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol y 2 - {4-bromo-alfa-[ (quinolin-2-ona-5-il) amino] -2 -hidroxibencil} -1, 1, 1-trifluoro- 4-metilpent-3 -en-2-ol 5-aminoquinolin 2 (1H) -ona Se hidrogenan 4,5 g de 5-nitroquinolin-2 (1H) -ona (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56) en 200 mi de acetato de etilo y 500 mi de metanol, en presencia de 450 mg de paladio sobre carbón activado como catalizador, con hidrógeno a presión normal, hasta completar la transformación. Se elimina el catalizador por filtración en gel de sílice, y se concentra la solución de reacción al vacío. Se obtienen 3,8 g del compuesto del titulo como un sólido amarillo. ¦""H-NMR (DMSO) : d = 5,85 (bs, 2H) , 6,27 (d, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 11,39 (bs, 1H) De forma análoga al ejemplo 6, se convierten 800 mg de 4- ( -bromo-2-metoxifenil) -2 -hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 348 mg de 5-amino-quinolin-2-ona en la imina, con 2,5 mi de tetraetilato de titanio. Después de realizar una transformación análoga con tribromuro de boro, y luego de una cromatografía en gel de sílice, se obtienen 53 mg de 2- {4-bromo-alfa- [ (quinolin-2-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil } -1 , 1 , 1-trifluoro-4 -metilpent-4-en-2 -ol (fracción A) y 54 mg de 2- {4-bromo-alfa- [ (quinolin-2-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil } -1,1, l-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol (fracción B) . Fracción A: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) , d = 1,78 (s, 3H) , 2,31 (d, 1H) , 2,59 (d, 1H) , 4,67 (s, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 5,26 (s, 1H) , 6,29 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 7,22 (t, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H) . Fracción B: ^-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 1,46 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 5,28 (s, 1?) , 5,32 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,89 (dd, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) . Ejemplo 19 4-cloro-5-fluoro-ß- [ (7-fluoro-2-metilquinazoiin-5-il) amino] -2-metoxi-cc- (2-metil-2-propenil) - - (trifluorometiDbencenetanol De forma análoga al ejemplo 6, se convierten 200 mg (0,58 mmol) de 4- (4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentanal y 123 mg (0,70 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina en la imina, con 0,24 mi (1,16 mmol) de tetraetilato de titanio. Después de realizar una transformación análoga con tribromuro de boro, y luego de una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 33%) , se obtienen 51 mg del compuesto del título. ^-NMR (CDC13) ; d = 1,78 (s, 3H) , 2,26 (d, 1H) , 2,52 (d, 1H) , 2,77 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 4,66 (s,lH), 4,82 (s, 1H) , 5,33 (s,lH), 6,22 (dd, 1H) , 6,73 (dd, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 9,55 (S, 1H) . Ejemplos 20 y 21 (-) -4-cloro-5-fluoro-ß- [ (2-metilquinazolin-5-il) amino] -a- (2-metil-2-propenil) -2-metoxi-a- (trifluorometil)bencenetanol y (+) -4-cloro-5-fluoro-ß- [ (2-metilquinazolin-5-il) mino] -a- (2-metil-2-propenil) -2-metoxi-a- (trifluorometiDbencenetanol Se descompone (rae) -4-cloro-5-fluoro-ß- [ (2-metilq inazolin-5-il) amino] -a- (2-metil-2-propenil) -2-metoxi-a- (trifluorometil) bencenetanol en los componentes enantioméricos puros por HPLC preparativa quiral (Chirapak AD 20 µm) : Enantiómero (-) : HPLC analítica: Rt = 8,4 minutos (Chiralpak AD-H 5 µ, 150 x 4,6 mm, hexano/iso-propanol al 5%, con un flujo de 1 mi/minuto) Enantiómero (+) :HPLC analítica: Rt = = 10,1 min (Chiralpak ¾D-H 5 µ, 150 x 4,6 mm, hexano/iso-propanol al 5%, con un flujo de 1 mi/minuto) Ejemplo 22 3-cloro-2-fluoro-ß- [ (7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-hidroxi-a- (2 -metil-1-propenil) -a- (trifluorometil) bencenetanol Se mezclan 312 mg (0,622 mmol) la imina 4- (4-cloro-3-fluoro-2 -metoxifenil) -1, 1, 1-trifluoro-2- { [7-fluoro-2-metilquinazolin-5-ilimino] -metil } -4-metil-pentan-2-ol , preparada de forma convencional, con 6,4 mi de tribromuro de boro (1 M en diclorometano) , y se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Después de efectuar un procesamiento habitual y realizar una cromatografía en un dispositivo Flashmaster, se obtienen 1,6 mg (0,52%) del compuesto deseado. XH-NMR (CD3OD) : d = 1,33 (3H) , 1,62 (3H) , 2,79 (3H) , 5,09 (1H) , 4,92 (1 H, está bajo el pico de hidrógeno del metanol), 6,43 (1H) , 6,50-6, 70 (2H) , 76,95 (1?) , 9,49 (1?) . Ejemplos 23 y 24 (-) -2 - {4 -cloro-a- [ (8-£luoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil}-l, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-3 -en-2 -ol y (+) 2-{4-cloro-a-{ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxibencil} -1,1,1- trifluoro-4 -metilpent- 3 -en-2 -ol El subproducto del ejemplo 7, (rae) -2- {4-cloro-a- [ (8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il) amino] -2-metoxíbencil} -1,1,1-trifluoro-4-metílpent-3-en-2-ol, se separa en los enantiómeros con la ayuda de una HPLC quiral preparativa. Columna: Chiralpak AD 10 µ (250 x 20 mm) ; eluyente: hexano/7% de 2-propanol, isocrático; flujo: 20 ml/minuto. Analítica: Chiralpak AD 10 µ (205 x 4,6 mm) ; eluyente: hexano/7% de 2-propanol, isocrático; flujo: 1,0 ml/minuto; 25°C. El enantiómero (-) se obtiene con un tiempo de retención de Rt = 10,35 minutos; rotación óptica especifica: -278,3 (c = 0,230; CHC13) . El enantiómero (-) se obtiene con un tiempo de retención de Rt = 15,41 minutos. Ejemplos 25 y 26 (-) -2-{4-fluoro-alfa- [ (2 -metilftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil}-l, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol y (+)-2~ {4-fluoro-alfa- [ (2-metilftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil} -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2 -ol Separación de (+/-) -2- {4-fluoro-alfa- [ (2-metilftalazin-1- ona-5-il) amino] -2-hidroxibencil}-l , 1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol . La mezcla de enantiómeros se separa por cromatografía en soporte guiral (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) con hexano/etanol (93: 7, wv) . De este modo se obtiene lo siguiente: Enantiómero (-) : MS (El) : M+ = 451, [ ]D -224,3° (c = 1,0, CHCÍ3) y Enantiómero (+) : MS (El) : M+ = 451, [a] D +207,6 (c = 1,0, CHC13) Ejemplo 27 2-{4-cloro-alfa- [ (ftalazin-l-ona-5-il) amino] -2 -metoxibencil} -1, 1, 1-trifluoro-4-metipent-4-en-2-ol y 2-{4-cloro-alf - [ (ftalazin-l-ona-5-il) amino] -2 -metoxibencil} -1, 1, 1-trifluoro-4-metilpent-3 -en-2 -ol 5-amino-f alazin-l-ona Se suspenden 980 mg de 5-nitro-ftalazin-l-ona (ejemplo 66) y 100 mg de paladio sobre carbón activado en 50 mi de acetato de etilo y 1 mi de trietilamina, y se hidrogena con hidrógeno a presión normal. Se filtra en gel de sílice y se elimina el solvente al vacío. Como producto en bruto se obtienen 830 mg de 5-amino-f alazin-l-ona como un sólido. ¾- MR (DMSO) , d (ppm) = 6,26 (bs, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 12,35 (bs, 1H) De forma análoga al ejemplo 6, se convierten 500 mg de 4-(4-cloro-2-metoxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) entanal y 250 mg de 5-amino-ftalazin-l-ona en la imina, con 1,8 mi tetraetilato de titanio. Después de realizar una transformación análoga con tribromuro de boro, y luego de una cromatografía en gel de sílice, se obtienen 38 mg de 2- {4-cloro-alfa- [ (ftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-metoxibencil} -1,1, 1-trifluoro-4-metilpent-4-en-2-ol (fracción A) y 47 mg de 2- {4-cloro-alfa- [ (ftalazin-l-ona-5-il) amino] -2-metoxibencil } -1 , 1 , 1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ol (fracción B) . Fracción A: 1H-N R (300 MHz , CD30D) : d = 1,80 (s, 3H) , 2,27 (d, 1H) , 2,52 (d,lH), 4,04 (s, 3H) , 4,67 (s, 1H) , 4,84 (s, 1H) , 5,35 (S, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,97 (dd, 1H) , 7,11 (d, 1H) , 7,47-7,63 (m, 3H) , 8,55 (s, 1H) . Fracción B: """H- MR (300 MHz, CD3OD) : d = 1,37 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 5,25 (s, 1H) , 5,32 (s, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 5,91 (dd, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 7,44-7,62 (m, 3H) , 8,57 (s, 1H) . Ejemplo 28 5 - { [4-cloro-5-£luoro-2-metoxi-a- (2-metil-l-propenil) -a- (trifluorometiDbencenetanol-P-il] amino} -2 -metilftalazin-l-ona De forma análoga al. ejemplo 6, se convierten 260 mg (0,76 mmol) de 4- (4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil) -2-hidroxí-4-metil-2- (trifluorometil) entanal y 160 mg (0,91 mmol) de 5-amino-2-metil-ftalazin-l-ona en la imina, con 0,3 mi (1,5 mmol) de tetraetilato de titanio. Después de realizar una transformación análoga con tribromuro de boro, y luego de una cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo entre 0 y 50%), se obtienen 70 mg del compuesto del txtulo. ^-NMR (CDC13) ; d = 1,64 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 5,20 (s,lH), 5,24 (br, 1H) , 5,69 (br, 1H) , 6,46 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 8,19 (s, 1H) .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES : 1. Estereoisomeros de la fórmula general I donde R1 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido, R2 representa un sistema de anillos mono o bicíclico, aromático, parcialmente aromático o no aromático, que contiene opcionalmente 1-3 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, y está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que comprende carbonilo, halógeno, hidroxilo, (Ca-Cs) -alquilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos hidroxilo, 1-3 grupos (Ci-C5) alcoxilo y/o 1-3 grupos COOR6, (QL~C5) alcoxilo, (QL-CS) -alquiltiol, (C1-C5) -perfluoralquilo, ciano, nitro, o dos sustituyentes forman juntos un grupo seleccionado entre los grupos -O- (CH2) n-0- , -O-(CH2)n-C¾-, -0-CH=CH-, - (CH2)N+2-, -NH- (CH2) n+1- , -N(Ci-C3-alquil) - (C¾)n+a-, -NH-N=CH-, donde n = 1 ó 2, y los átomos de oxígeno y/o los átomos de carbono y/o los átomos de nitrógeno terminales están unidos con los átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, NR4R5 , donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, C!-Cs-alquilo o (CO) -Ci-C5-alquilo, COOR6 , donde R6 representa hidrógeno o un grupo Ci-C5-alguilo, (C0)NR7Rs, donde R7 y R8, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un grupo Ci-Cs-alquilo, o un grupo (Ci-C3-alquilen) -O- (CO) - (Ci-C5) alquilo, R3 representa un grupo C1-C3-alquilo opcionalmente fluorado, parcialmente o por completo, la línea punteada representa un enlace doble entre los átomos a y b, o representa un enlace doble entre los átomos b y c, o representa solamente un enlace simple entre los átomos a y b, o b y c, al igual que sus racematos o los isómeros separados presentes, y opcionalmente sus sales aceptables para el uso fisiológico. 2. Estereoisómeros de la fórmula general I donde R1 representa un radical fenilo opcionalmente sustituido, R2 representa un sistema de anillos mono o bicíclico, aromático, parcialmente aromático o no aromático, que contiene opcionalmente 1-3 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, y está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que comprende carbonilo, halógeno, hidroxilo, (Ci-C5) -alquilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos hidroxilo, 1-3 grupos (Ci-C5) alcoxilo y/o 1-3- grupos COORs, (Ci-C5) alcoxilo, (C1-C5) -alquiltiol , (¾-¾)-perfluoralquilo, ciano, nitro, o NR4R5, donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, Ca-C5-alquilo o (CO) -Ci-C3-alquilo, COOR6, donde R6 representa hidrógeno o un grupo d-C5-alquilo7 (CO)NR7R8, donde R7 y R8, independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un grupo Cx-C6-alquilo, o un grupo (Ci-C5-alquilen) -O- (CO) - (Ci~C5) alquilo, 3 representa un grupo Ca-C3-alquilo o un grupo C3.-C3- alquilo parcial o completamente fluorado, la línea punteada representa un enlace doble entre los átomos a y b, o representa un enlace doble entre los átomos b y c, o representa solamente un enlace simple entre los átomos a y b, o b y c, al igual que sus racematos o los estereoisómeros separados presentes, y opcionalmente sus sales aceptables para el uso fisiológico . 3. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, donde el radical fenilo está sustituido con uno o más radicales del grupo Ci-Cs-alquilo, Cx-C5-alcoxilo, Ci-C5-alquiltiol, ¾-05-perfluoralquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, -O- (CH2) n-0-, -0- (CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(C¾)n+2~, - H- (CH2) n+i, N(d-C3-alquil) - (CH2)n+i, -NH-N=CH-, donde n = 1 ó 2, y los átomos de oxígeno y/o los átomos de carbono y/o los átomos de nitrógeno terminales están unidos con los átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NRRS, donde R4 y R5, independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, Ci-C5-alquilo o (CO) -Ci-C5-alquilo . 4. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 representa un grupo ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisolndolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoguinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazollnilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7 ó 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo opcionalmente sustituido, unido a una posición arbitraria. 5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 representa un radical trifluorometilo o pentafluoroetilo . 6. El uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos . 7. El uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de medicamentos para tratar enfermedades inflamatorias . B. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, donde el grupo ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo , benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, cumarinilo, isocumarinilo, ftalazinilo, 1,7 ó 1 , 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo R2 está sustituido con entre 0 y 3 radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo que comprende C1-C3-alquilo, hidroxilo, carbonilo o halógeno. 9. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 7, donde el grupo ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7 ó 1, 8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, benzimidazol o indolilo R2 está sustituido con metilo, cloro o flúor . 10. Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque se convierten iminas de la fórmula general II, donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un ácido de Lewis en un solvente orgánico, y se obtienen compuestos de la fórmula general I después de realizar una purificación convencional.
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