EA009776B1 - Method for preparing tablets of dihydrochloride trimethazine and composition thereof - Google Patents
Method for preparing tablets of dihydrochloride trimethazine and composition thereof Download PDFInfo
- Publication number
- EA009776B1 EA009776B1 EA200601180A EA200601180A EA009776B1 EA 009776 B1 EA009776 B1 EA 009776B1 EA 200601180 A EA200601180 A EA 200601180A EA 200601180 A EA200601180 A EA 200601180A EA 009776 B1 EA009776 B1 EA 009776B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tablets
- dihydrochloride
- tablet
- talc
- trimethazine
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к таблетированной лекарственной форме триметазидина дигидрохлорида, обладающей антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей, коронародилатирующей, противогипоксической, церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, применяемой в качестве цитопротекторного и антигипоксантного средства, а также в качестве антиоксиданта, и к усовершенствованному способу её получения.The invention relates to the pharmaceutical industry, namely to the tableted dosage form trimetazidine dihydrochloride having antiplatelet, antiangialnoy, antioxidant, vasodilating, vasodilatig, antihypoxic, tserebrovazodilatiruyuschey activity and activity for the treatment of vertigo, used as cytoprotective and antihypoxic agents, as well as an antioxidant, and to an improved way of getting it.
Триметазидина дигидрохлорид, химическое название 1-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин (в виде дигидрохлорида), обладает антиангинальным, антигипоксическим, цитопротективным, метаболическим фармакологическим действием (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М., «РЛС-2006», выпуск 14, 2006 г., с. 816). Он непосредственно влияет на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизируя их метаболизм и функции. Цитопротекция обусловлена обеспечением достаточного энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот). Поддерживает сократимость миокарда, предотвращает внутриклеточное истощение АТФ и фосфокреатинина. В условиях ацидоза нормализует функционирование ионных каналов мембран, препятствует накоплению кальция и натрия в кардиомиоцитах, нормализует внутриклеточное содержание калия. Уменьшает внутриклеточный ацидоз и содержание фосфатов, обусловленные ишемией миокарда и реперфузией. Препятствует повреждающему действию свободных радикалов, сохраняет целостность клеточных мембран, предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход креатинфосфокиназы из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда.Trimetazidine dihydrochloride, chemical name 1 - [(2,3,4-trimethoxyphenyl) methyl] piperazine (in the form of dihydrochloride), has antianginal, antihypoxic, cytoprotective, metabolic pharmacological action (Russian Register of Medicines. Encyclopedia of drugs. M., "Radar 2006, issue 14, 2006, p. 816). It directly affects the cardiomyocytes and neurons of the brain, optimizing their metabolism and function. Cytoprotection is due to the provision of sufficient energy potential, activation of oxidative decarboxylation and rationalization of oxygen consumption (increased aerobic glycolysis and blockade of fatty acid oxidation). Supports myocardial contractility, prevents intracellular depletion of ATP and phosphocreatinine. Under conditions of acidosis, it normalizes the functioning of the ion channels of the membranes, prevents the accumulation of calcium and sodium in cardiomyocytes, and normalizes the intracellular content of potassium. Reduces intracellular acidosis and phosphate content due to myocardial ischemia and reperfusion. Interferes with the damaging effects of free radicals, preserves the integrity of cell membranes, prevents activation of neutrophils in the ischemic zone, increases the duration of electrical potential, reduces the release of creatine phosphokinase from cells and the severity of ischemic myocardial damage.
При стенокардии сокращает частоту приступов (уменьшается потребление нитратов), через 2 недели лечения повышается толерантность к физической нагрузке, снижаются перепады АД. Улучшает слух и результаты вестибулярных проб у пациентов с патологией ЛОР-органов, уменьшает головокружение и шум в ушах. При сосудистой патологии глаз восстанавливает функциональную активность сетчатки.When angina reduces the frequency of attacks (reduced consumption of nitrates), after 2 weeks of treatment increases exercise tolerance, reduced blood pressure drops. It improves hearing and the results of vestibular tests in patients with pathology of upper respiratory tract, reduces dizziness and tinnitus. When vascular pathology of the eye restores the functional activity of the retina.
После приема препарата внутрь триметазидина дигидрохлорид быстро и практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность - 90%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови Ттах - 2 ч. (максимальная концентрация С тах после однократного перорального приема 20 мг триметазидина составляет 55 нг/мл). Легко проходит через гистогематические барьеры. Связывание с белками плазмы - 16%. Объем распределения - 4,8 л/кг. Почти половина введенного количества подвергается биотрансформации. Период полувыведения Т1/2 около 4,5-5 ч. Выводится из организма почками (51% в неизмененном виде).After taking the drug inside trimetazidine dihydrochloride quickly and almost completely absorbed from the gastrointestinal tract. Bioavailability - 90%. The time to reach the maximum plasma concentration T max - 2 hours (the maximum concentration of C max after a single oral dose of 20 mg of trimetazidine is 55 ng / ml). Easily passes through histohematogenous barriers. Plasma protein binding - 16%. Distribution volume - 4.8 l / kg. Almost half of the entered amount is biotransformed. The half-life of T 1/2 is about 4.5-5 hours. Excreted by the kidneys (51% unchanged).
Рекомендуемая доза триметазидина дигидрохлорида составляет 40-60 мг в сутки.The recommended dose of trimetazidine dihydrochloride is 40-60 mg per day.
Препараты, содержащие триметазидина дигидрохлорид, применяются в медицинской практике при болезни Меньера, синдромах, характеризующихся сосудистыми нарушениями, головокружением и нарушением устойчивости, нарушением вестибулярной функции, шумом в ушах, шумовыми эффектами внутреннего уха, потерей слуха; кохлео-вестибулярных нарушениях ишемической природы (шум в ушах, нарушение слуха), при головокружениях центрального происхождения, доброкачественных пароксизмальных головокружениях, при ишемической болезни сердца: профилактика приступов стенокардии (в составе комплексной терапии), при болях в области сердца, хориоретинальных сосудистых нарушениях, при дегенерации сосудистой оболочки глаза, окклюзии сосудов сетчатки.Preparations containing trimetazidine dihydrochloride are used in medical practice for Meniere's disease, syndromes characterized by vascular disorders, dizziness and impaired stability, disturbed vestibular function, tinnitus, noise effects of the inner ear, hearing loss; cochleo-vestibular disorders of ischemic nature (tinnitus, hearing loss), with vertigo of central origin, benign paroxysmal dizziness, with coronary heart disease: prevention of angina attacks (as part of complex therapy), with pain in the region of the heart, chorioretinal vascular disorders, degeneration of the choroid, occlusion of retinal vessels.
Известны различные виды таблетированных форм триметазидина дигидрохлорида: обычные таблетки непокрытые и покрытые с дражированным, пленочным, прессованным покрытием обеспечивают быстрое разовое высвобождение активного начала (8И 1318161, 15.06.1987), таблетки с модифицированным высвобождением активного вещества - с замедленным высвобождением (ЕР 1195160, 10.04.2002; \УО 2003043610 А2, 30.05.2003), с длительным контролируемым высвобождением (ΙΡ 61212517, 20.09.1986), с регулируемым высвобождением (ИА 12297И, 15.01.2006), с пролонгированным действием обеспечивают длительное дозированное высвобождение активного вещества вплоть до 24 ч после приема препарата (ЕР 0673649, 27.09.1995; ЕР 1108424, 20.06.2001). К каждой разновидности таблеток специально подбирают определенные вспомогательные компоненты, которые обеспечивают таблеткам различные технологические свойства, конкретный режим и скорость высвобождения триметазидина дигидрохлорида, а, следовательно, определенную фармакокинетику препарата, показания к применению, способ применения и дозы.Various types of Trimetazidine dihydrochloride tablet form are known: conventional uncoated tablets and coated with a coated, film, compressed coating provide a quick one-time release of the active principle (8I 1318161, 15.06.1987), tablets with a modified release of the active substance - with a slow release (EP 1195160, 10.04 .2002; UO 2003043610 A2, 30.05.2003), with a long controlled release (ΙΡ 61212517, 20.09.1986), with controlled release (IA 12297I, 15.01.2006), with a prolonged action provide long dosages Goes active ingredient release up to 24 hours after taking the drug (EP 0673649, 27.09.1995; EP 1108424, 20.06.2001). Certain auxiliary components are specially selected for each variety of tablets, which provide the tablets with different technological properties, a specific mode and rate of release of trimetazidine dihydrochloride, and, consequently, a certain drug pharmacokinetics, indications for use, route of administration and dosage.
В ряде случаев, когда у пациентов необходимо быстро достичь максимальной концентрации триметазидина дигидрохлорида в крови и обеспечить быстрое высвобождение и всасываемость препарата в организме, например, для быстрого снятия приступа стенокардии, головокружения или шума в ушах или временного нарушения слуха, когда нужно, чтобы триметазидина дигидрохлорид подействовал, как «быстрый» антиоксидант, а также в целях профилактики приступов стенокардии, предпочтительно применять обычные таблетки с пленочными покрытиями. Настоящее изобретение относится именно к данной разновидности таблеток лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и усовершенствованному способу их производства.In some cases, when patients need to quickly reach the maximum concentration of trimetazidine dihydrochloride in the blood and ensure rapid release and absorption of the drug in the body, for example, to quickly relieve angina pectoris, dizziness or tinnitus, or temporary hearing loss, when you need Trimetazidine dihydrochloride acted as a "fast" antioxidant, as well as for the prevention of strokes, it is preferable to use conventional tablets with film coatings. The present invention relates specifically to this type of tablet dosage form of Trimetazidine dihydrochloride and an improved method for their manufacture.
По совокупности существенных признаков наиболее близким аналогом для предлагаемого изобретения является лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовлеThe set of essential features of the closest analogue for the present invention is a dosage form with antianginal action, and the method of its manufacture
- 1 009776 ния, описанные в патенте РФ №2260431, 20.09.2005. Лекарственная форма состоит из ядра и растворяющейся в желудке оболочки. Ядро содержит в качестве активного начала триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ - крахмал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу. Оболочка содержит оксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный. Способ изготовления лекарственной формы предусматривает смешивание триметазидина дигидрохлорида, маннита, крахмала и микрокристаллической целлюлозы, увлажнение полученной смеси раствором повидона, повторное перемешивание, проведение влажной грануляции, последующей сушки, сухой грануляции, далее опудривание смесью кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель. Однако известному решению присуще технологическое несовершенство, невысокая распадаемость и биодоступность таблетированных форм. Известные таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков: при хранении таблетки могут терять свою распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться; с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтические ценности, иногда вызывающие некоторые побочные явления.- 1 009776 described in the patent of the Russian Federation No. 2260431, September 20, 2005. Dosage form consists of a core and a shell dissolving in the stomach. The core contains trimetazidine dihydrochloride as an active principle and starch, mannitol, povidone, magnesium stearate, croscarmelose and microcrystalline cellulose as auxiliary substances. The shell contains hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, titanium dioxide, stearic acid magnesium and acid red dye. A method of manufacturing a dosage form involves mixing trimetazidine dihydrochloride, mannitol, starch and microcrystalline cellulose, moistening the resulting mixture with povidone solution, re-mixing, carrying out wet granulation, followed by drying, dry granulation, then powdering with a mixture of croscarmellose and magnesium with a flow chart, followed by the flow rate formulation, followed by the flow rate formulation, followed by the flow rate formulation, followed by the flow rate formulation, followed by the flow rate pattern, followed by the flow rate pattern, followed by the flow rate formulation, followed by the flowrate application, followed by the flow rate formulation, followed by the flowrate application, followed by the flow rate formulation, followed by the flow rate formulation and the flow rate application, followed by the flow rate formulation and the flow rate pattern. suspensions containing hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol, titanium dioxide, magnesium stearic acid and edge rer. However, the known solution has technological imperfections, low disintegration and bioavailability of tablet forms. The known tablets are not free from some (completely removable) disadvantages: during storage, the tablets can lose their disintegration and cement or, conversely, break down; with pills in the body are injected substances that have no therapeutic value, sometimes causing some side effects.
Кроме того, нередко встречается фармацевтическая несовместимость - снижение, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия. Это такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарственного вещества со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов.In addition, pharmaceutical incompatibility is often encountered — a reduction, loss, or distortion of the therapeutic effect of drugs or an enhancement of their side effect or toxicity. This is a combination of ingredients, in which as a result of the interaction of a medicinal substance with excipients, their physical and chemical properties, and thus the therapeutic effect, significantly change. These changes, not prescribed by the doctor, can occur during the manufacture and storage of medicines.
Проблема предотвращения фармацевтической несовместимости является частью общей проблемы стабилизации лекарственных препаратов. Одними из основных способов предотвращения несовместимости, в частности, является использование технологических приемов без изменения состава препарата и введение в состав лекарственного препарата новых вспомогательных веществ или изменение состава вспомогательных веществ. Настоящее изобретение решает указанную проблему.The problem of preventing pharmaceutical incompatibility is part of the overall problem of drug stabilization. One of the main ways to prevent incompatibility, in particular, is the use of technological methods without changing the composition of the drug and the introduction of new excipients into the composition of the medicinal product or changing the composition of auxiliary substances. The present invention solves this problem.
Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.Creating effective drugs requires the use of a large number of excipients. Until recently, pharmacological and chemical indifference requirements were imposed on excipients. However, it turned out that these substances can significantly affect the pharmacological activity of medicinal substances: to enhance the effect of medicinal substances or reduce their activity, to change the nature of the action under the influence of various causes, namely complexation, molecular reactions, interference, etc.
Задачей настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа производства таблетированной формы триметазидина дигидрохлорида за счет оптимизации основных технологических стадий производства и подбора оптимальных режимов, экспериментального определения качественного и количественного состава доступных вспомогательных компонентов для ускорения распадаемости и растворимости таблетки, а, следовательно, быстрой биодоступности и всасываемости активного вещества без потери всего набора активности в сочетании с прочностью и стойкостью таблетки при длительном хранении.The present invention is to develop an improved method for the production of trimetazidine dihydrochloride tablet form by optimizing the basic technological stages of production and selecting the optimal modes, experimentally determining the qualitative and quantitative composition of the available auxiliary components to accelerate the disintegration and solubility of the tablet, and, consequently, rapid bioavailability and absorbability of the active substance without losing the entire set of activity in conjunction with efficacy and durability of the tablet during long-term storage.
Поставленная задача решается следующей группой изобретений.The problem is solved by the following group of inventions.
Первым объектом настоящего изобретения является способ изготовления таблетированной лекарственной формы, обладающей антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей, коронародилатирующей, противогипоксической, церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, который предусматривает перемешивание под давлением 0,2-0,5 МПа смеси порошков, состоящей из крахмала кукурузного, триметазидина дигидрохлорида и лактозы, увлажнение этой смеси предварительно подготовленным 5,5%-ным раствором гипролозы Клуцел ЬР при перемешивании до равномерного распределения влаги и одновременное влажное гранулирование массы, сушку влажных гранул в кипящем псевдоожиженном слое при температуре 40-50°С до остаточной влаги не более 2,5 % при давлении сжатого воздуха не менее 0,4 МПа, сухое гранулирование, опудривание однородной смесью соли стеариновой кислоты и талька, таблетирование с получением таблеток-ядер и одновременное их обеспыливание; подготовку пленкообразующей суспензии для создания оболочки путем добавления в нагретую до температуры 35-40°С воду смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромелозы), Пласдона 8-630, полиэтиленгликоля, талька и диоксида титана, перемешивания и введения при дальнейшем перемешивании суспензии красителя окиси железа (III) красной или понсо; нанесение подготовленной пленкообразующей суспензии на обеспыленные таблетки-ядра в псевдоожиженном слое с получением пленочной оболочки толщиной 90-100 мкм в следующем режиме: давление распыляемого воздуха 0,2-0,25 МПа, скорость подачи суспензии 200-600 г/мин, температура в слое таблеток 30-50°С; охлаждение таблеток и выдерживание до полного высыхания.The first object of the present invention is a method of manufacturing a tablet dosage form with antiplatelet, antiangiologic, antioxidant, vasodilating, coronarodilating, antihypoxic, cerebrovasodilating activity and activity for the treatment of dizziness, which provides for mixing under pressure of 0.2-0.5 MPa powder mixture, consisting of corn starch, trimetazidine dihydrochloride and lactose, moistening this mixture with a previously prepared 5.5% solution of hyp Kolozel LP with stirring until a uniform distribution of moisture and simultaneous wet granulation of the mass, drying the wet granules in a boiling fluidized bed at a temperature of 40-50 ° C to a residual moisture of not more than 2.5% at a pressure of compressed air of at least 0.4 MPa, dry granulation, dusting with a homogeneous mixture of the salt of stearic acid and talc, tableting to obtain tablet cores and their simultaneous dusting; preparing a film-forming suspension to create a shell by adding a mixture of hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), Plasdon 8-630, polyethylene glycol, talc and titanium dioxide to the water heated to a temperature of 35-40 ° C, mixing and introducing with the further mixing a suspension of iron (III) dye red or ponso; applying the prepared film-forming suspension to the dust-free tablet cores in the fluidized bed to obtain a film shell with a thickness of 90-100 microns in the following mode: sprayed air pressure 0.2-0.25 MPa, suspension feed rate 200-600 g / min, temperature in the layer tablets 30-50 ° C; cooling of the tablets and curing until completely dry.
Дополнительно в случае недостаточного увлажнения массы добавляют необходимое количество воды.Additionally, in the case of insufficient moisture mass add the necessary amount of water.
Вторым объектом настоящего изобретения является таблетированная лекарственная форма, обладающая антиагрегантной, антиангиальной, антиоксидантной, вазодилатирующей, коронародилатируюThe second object of the present invention is a tablet dosage form with antiplatelet, antiangiologic, antioxidant, vasodilating, coronarodilatiru
- 2 009776 щей, противогипоксической, церебровазодилатирующей активностью и активностью для лечения головокружения, которая получена в соответствии с вышеизложенным способом и содержит в своем ядре в качестве активного вещества триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ гипролозу Клуцел ЬЕ, крахмал кукурузный, лактозу, соль стеариновой кислоты и тальк, а в своем покрытии (оболочке) - гидроксипропилметилцеллюлозу, Пласдон 8-630, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид и краситель - окись железа (III) красную или понсо при следующем соотношении компонентов между собой в порядке перечисления, в мас.ч.: 20:1,5-7:12-18:66-91:0,25-1,5:0,5-2:0,2-0,4:0,04-0,07:0,060,09:0,05-0,07:0,05-0,07:0,003-0,005.- 009776, antihypoxic, cerebrovasodilating activity and activity for the treatment of vertigo, which was obtained in accordance with the above method and contains in its core as an active substance trimetazidine dihydrochloride and as ancillary substances in the case of gidrolozu Klucel CEE, starch corn vegetam protilium prosthesis, and as auxiliary substances in the case of grolosis; and talc, and in its coating (shell) - hydroxypropyl methylcellulose, Plasdone 8-630, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide and dye - iron (III) oxide red or ponco with the following ratio of components among themselves in the order of transfer, in parts by weight: 20: 1.5-7: 12-18: 66-91: 0.25-1.5: 0.5-2: 0.2-0 4: 0.04-0.07: 0.060.09: 0.05-0.07: 0.05-0.07: 0.003-0.005.
В качестве соли стеариновой кислоты указанная таблетированная форма содержит стеарат магния, или стеарат кальция, или стеарат цинка. В качестве крахмала кукурузного она содержит крахмал кукурузный прежелатинизированный.As a salt of stearic acid, said tablet form contains magnesium stearate, or calcium stearate, or zinc stearate. As corn starch, it contains pregelatinized corn starch.
Улучшение технологических свойств таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида установлено экспериментальным путем и обусловлено следующим.Improving the technological properties of the tablet dosage form of trimetazidine dihydrochloride established experimentally and due to the following.
В качестве наполнителей для формирования ядра таблетки в настоящем изобретении выбраны лактоза и крахмал кукурузный в виде порошков, обладающих хорошей сыпучестью и прессуемостью. Формообразующие вещества дают возможность создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму. Они не являются инертными формообразователями и в указанном количественном соотношении в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность (лактоза). Крахмал и лактоза в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивают хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается стабильность и формообразующие свойства.Lactose and corn starch in the form of powders with good flowability and compressibility were chosen as fillers for the formation of the tablet core in the present invention. Forming substances make it possible to create the necessary mass or volume, to give a certain geometric shape. They are not inert formers, and in the indicated proportions they largely determine the rate of release, the rate and completeness of absorption of the drug substance, as well as its stability (lactose). Starch and lactose in larger proportions than stated do not provide a good rate of release of the active substance, and in smaller proportions, stability and formative properties deteriorate.
Крахмал кукурузный, предпочтительно прежелатинизированный, вводят в состав таблетируемых масс также в качестве разрыхлителя с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (в воде и/или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания триметазидина дигидрохлорида. Крахмал кукурузный улучшает смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствует её растворению и распадаемости. Действие крахмал кукурузного, как разрыхлителя, обусловлено не столько набуханием зерен, сколько увеличением пористости таблеток за счет образования гидрофильных пор в таблетке, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Крахмал кукурузный обладает определенной гидрофильностью и добавленный в предлагаемом количестве, создавая оптимальные условия для проникновения в поры жидкости, в совокупности с лактозой обеспечивает ускорение всасывания триметазидина дигидрохлорида.Corn starch, preferably pregelatinized, is incorporated into the tablet mass as a baking powder to ensure their rapid mechanical destruction in a liquid medium (in water and / or gastric juice), which is necessary for the release and subsequent absorption of trimetazidine dihydrochloride. Corn starch improves the wettability and permeability of the tablet and contributes to its dissolution and disintegration. The action of corn starch, as a disintegrant, is caused not so much by the swelling of the grains, but by the increase in the porosity of the tablets due to the formation of hydrophilic pores in the tablet, through which water or digestive juices penetrate into the tablet. Corn starch has a certain hydrophilicity and added in the proposed amount, creating optimal conditions for the penetration of fluid into the pores, in combination with lactose, accelerates the absorption of trimetazidine dihydrochloride.
Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией в связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков триметазидина дигидрохлорида, крахмала кукурузного и лактозы перемешивают под давлением 0,2-0,5 МПа.The components of the tablet mixture of medicinal and excipients must be thoroughly mixed to evenly distribute them in the total mass. Obtaining a homogeneous composition of the tablet mixture is a very important and rather complex technological operation due to the fact that the powders have different physicochemical properties: dispersion, bulk density, humidity, fluidity, etc. For a uniform distribution of the bulk components, a mixture of powders of trimetazidine dihydrochloride, starch corn and lactose mixed under a pressure of 0.2-0.5 MPa.
Увеличению биодоступности таблеток-ядер способствует использование для увлажнения сухой смеси порошков 5,5%-ного раствора гидроксипропилцеллюлозы КЬиСЕЬ ЬЕ фармацевтического типа (гипролоза Клуцел ЬЕ), фирмы НЕК.СиЬЕ8, США. Фармацевтический тип КЬиСЕЕ (Рйагш) - инертное составляющее, которое отвечает спецификациям Европейской Фармакопеи, Национального Фармацевтического Формуляра и Японской Фармакопеи. Гидроксипропилцеллюлоза КЬиСЕЕ ЬЕ представляет собой неионный эфир целлюлозы с универсальным сочетанием свойств. Именно эта марка гипролозы оптимально подходит для настоящего изобретения, поскольку в отличие от других аналогичных продуктов она сочетает в себе двойную растворимость, как в водных, так и в полярных органических растворителя, термопластичность и поверхностную активность, а также обладает стабилизирующими и загущающими свойствами, характерными лишь для водорастворимых целлюлозных полимеров. Гипролоза Клуцел ЬЕ растворима в воде при температуре до 38°С, но нерастворима в воде при температуре 45°С. В данном случае растворимость связывающего вещества оказывает влияние на выбор способа его введения. В настоящем изобретении гипролозу Клуцел ЬЕ в качестве связующего вещества для влажного гранулирования добавляют в небольшом количестве к смеси порошков.The use of a 5.5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose of the pharmaceutical type BIE (type Gyrolose CELL), NEC.CYE8, USA, to moisten the dry mixture of powders, contributes to an increase in the bioavailability of the core tablets. Pharmaceutical type КЬИСЕЕ (Ряагш) - an inert component that meets the specifications of the European Pharmacopoeia, the National Pharmaceutical Formulary and the Japanese Pharmacopoeia. Hydroxypropylcellulose CHIOSE BO is a non-ionic cellulose ether with a universal combination of properties. It is this brand of hyprolosis that is optimally suited to the present invention, since, unlike other similar products, it combines dual solubility in both aqueous and polar organic solvents, thermoplasticity and surface activity, and also has stabilizing and thickening properties characteristic only for water soluble cellulosic polymers. Hyprolosis Klucel bE is soluble in water at temperatures up to 38 ° C, but insoluble in water at 45 ° C. In this case, the solubility of the binder affects the choice of method of its introduction. In the present invention, Klucel BÜE hyprolosis as a binder for wet granulation is added in a small amount to the mixture of powders.
Необходимое количество гипролозы Клуцел ЬЕ устанавливали опытным путем для каждой таблетируемой массы. 5,5%-ный раствор гипролозы Клуцел ЬЕ обладает высокой поверхностной активностью в сочетании с низким поверхностным и межфазным натяжением. Исследования показали, что с увеличением концентрации раствора гипролозы Клуцел ЬЕ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения триметазидина дигидрохлорида. В связи с этим установленная опытным путем 5,5%-ная концентрация гипролозы Клуцел ЬЕ в заявленном количественном соотношении является оптимальной для достижения максимальной биодоступности триметазидина дигидрохлорида из ядра предлагаемой таблетированной лекарственной формы. Большие количества гипролозы Клуцел ЬЕ, чем заявленные, не обеспечивают желаемого результата, т. к. не обеспечивают требуемую распадаемость и биодоступность, а меньшие - ухудшают механические свойства гранулята.The required amount of Klucel BÜE hyprolosis was established experimentally for each tablet mass. A 5.5% solution of Hyprolosis Klucel bE has high surface activity in combination with low surface and interfacial tension. Studies have shown that with increasing concentration of the Klucel bEU hyprolose solution, the disintegration of tablets and the rate of release of trimetazidine dihydrochloride worsen. In this regard, an empirically determined 5.5% concentration of Klucel BE in the stated quantitative ratio is optimal for achieving maximum bioavailability of trimetazidine dihydrochloride from the core of the proposed tablet dosage form. Larger amounts of Klucel BÜHyroloses than stated do not provide the desired result, since they do not provide the required disintegration and bioavailability, while smaller ones do not impair the mechanical properties of the granulate.
Таким образом, следует сделать вывод о том, что для каждого таблетируемого материала целесообThus, it should be concluded that for each material tableted it is
- 3 009776 разно подбирать оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества.- 3 009776 differently select the optimal quantitative and qualitative composition of binders, so that, having obtained the best mechanical properties of granules and tablets, at the same time ensure their disintegration and the rate of release of the drug substance.
Тщательное перемешивание триметазидина дигидрохлорида и вспомогательных веществ и равномерное распределение их в общей массе способствует однородности таблетируемой массы и, как следствие, точности дозирования. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы остаются сверху, мелкие опускаются вниз. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток.Thorough mixing of trimetazidine dihydrochloride and excipients and their uniform distribution in the total mass contributes to the homogeneity of the tableted mass and, as a consequence, the accuracy of dosing. If the mass consists of particles of different size (different mass), then with shaking the hopper, the mixture is stratified: large particles remain on top, small ones fall down. Delamination causes a change in the weight of the tablets.
Согласно настоящему способу операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси раствором гипролозы Клуцел ЕЕ совмещают и проводят в одном смесителе. Влажное гранулирование улучшает сыпучесть, обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы, а также повышает сцепляемость частиц активного и вспомогательных веществ, повышает механическую прочность. Слишком высокая прочность таблетки влияет на её распадаемость: время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. При достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки. Распадаемость зависит от многих причин: от количества связывающих веществ (таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности); от давления прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки; от качества разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток.According to the present method, the operation of mixing and uniformly wetting the powder mixture with a solution of the hyprolose Klucel EE is combined and carried out in the same mixer. Wet granulation improves the flowability, provides a uniform rate of entry into the matrix nest of a strictly defined amount of the tableted mass, and also increases the adhesion of particles of active and auxiliary substances, increases the mechanical strength. Too high tablet strength affects its disintegration: the disintegration time increases, which negatively affects the quality of the tablet. With sufficient mechanical strength, it is necessary to ensure good disintegration of the tablet. Disintegration depends on many reasons: on the amount of binding substances (tablets should contain as many as necessary to achieve the required strength); from pressing pressure: excessive pressure worsens the disintegration of the tablet; on the quality of disintegrating agents that promote disintegration of tablets.
Сушку гранул проводят в кипящем (псевдоожиженном) слое. Основными её преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса. Сушку влажных гранул необходимо осуществлять при следующем оптимальном режиме: температура 40-50°С до остаточной влажности не более 2,5% при давлении сжатого воздуха не менее 0,4 МПа. Указанные режимы подобраны исходя из состава компонентов таблетки. Изменение давления и температурного режима в сторону увеличения или уменьшения параметров не обеспечит желаемого результата.Drying of the granules is carried out in a boiling (fluidized) bed. Its main advantages are: high intensity of the process; reduction of specific energy costs; the ability to fully automate the process. Drying of wet granules should be carried out at the following optimal mode: temperature 40-50 ° С to a residual moisture content of not more than 2.5% with a pressure of compressed air of at least 0.4 MPa. These modes are selected based on the composition of the components of the tablet. Changing the pressure and temperature in the direction of increasing or decreasing the parameters will not provide the desired result.
Поскольку триметазидина гидрохлорид разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого высушенные гранулы измельчают без пылеобразования. Затем порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают сухой гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение.Since trimetazidine hydrochloride decomposes in the presence of water, dry granulation is resorted to. For this, the dried granules are ground without dusting. Then the powdered material is subjected to the initial compaction (pressing) and get a dry granulate, which is then tabletted - the secondary compaction.
Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул.Since the granules obtained after dry granulation have a rough surface, which further complicates their precipitation from the hopper during the tabletting process, and in addition, the granules can stick to the matrix and punches of the tablet press, which causes, in addition to weight disorders, flaws in the tablets, resort to to the operation of "dusting" the granulate. This operation is carried out by free application of finely powdered substances on the surface of the granules.
Для опудривания сухого гранулята согласно настоящему способу используют смесь талька и стеариновой кислоты или её соли в заявленных соотношениях. Талька берется несколько больше в пропорциональном отношении по сравнению со стеаратами, так как последние влияют на растворимость и химическую стойкость таблеток. Использование стеаратов и талька в смеси в заявленном количественном соотношении обеспечивает равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества; способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях; предотвращает налипание таблет-массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом. Кроме того, указанная смесь скользящих веществ выполняет еще одну функцию: снятие электростатического заряда с частичек гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели тальк и стеараты вводят в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Чем больше степень измельчения, тем больше поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть. Поскольку тальк и стеараты являются гидрофобными скользящими веществами, то они затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток «быстрого» действия это нежелательно, т.к. при терапевтической дозировке лекарственных веществ медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови, поэтому в настоящем изобретении снижено содержание указанных скользящих веществ за счет повышения их дисперсности, что позволяет улучшить качество готовой продукции. В связи с этим большие, чем заявленные, количества стеаратов и талька ухудшают распадаемость, а, следовательно, биодоступность активного вещества, а меньшие - ухудшают сыпучесть гранулята, растворимость и химическую стойкость таблеток.For dusting dry granules according to the present method, a mixture of talc and stearic acid or its salt is used in the stated ratios. Talc is taken somewhat more proportionally than stearates, since the latter affect the solubility and chemical resistance of tablets. The use of stearates and talc in the mixture in the stated quantitative ratio ensures uniform flow of the tableted masses from the hopper into the matrix, which guarantees the accuracy and consistency of the dosage of the medicinal substance; promotes the facilitated ejection of tablets from the matrix, preventing the formation of scratches on their faces; prevents sticking of tablet mass to the walls of punches and dies, as well as adhesion of particles with each other. In addition, this mixture of gliding substances performs another function: the removal of electrostatic charge from the particles of the granulate, which also improves their flowability. For this purpose, talc and stearates are introduced into the composition of the tableted masses in a highly dispersed state. The greater the degree of grinding, the more the surface of the tableted mass with the same amount they can cover. Since talc and stearates are hydrophobic sliding substances, they impede the penetration of digestive fluids into the porous structure of the tablet, which impairs its disintegration. For tablets of "fast" action, this is undesirable, because at a therapeutic dosage of medicinal substances, the slow release of the latter does not ensure their therapeutic concentration in the blood, therefore, in the present invention, the content of said gliding substances is reduced by increasing their dispersion, which allows to improve the quality of the finished product. In this regard, larger than the stated amount of stearates and talc worsen the disintegration, and, consequently, the bioavailability of the active substance, and smaller - worsen the flowability of the granulate, solubility and chemical resistance of tablets.
Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления при таблетировании. Согласно настоящему способу используют прогрессивное давление, т.е. оно нарастает постепенно - в ротационных таблеточных машинах. Прогрессивное давление дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает более длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем полнее из массы будет удален воздух, который потом, после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать разрушающее влияние на таблетки. Кроме того, значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает вредное влияние его на вещества, входящие в состав таблетки. Однако применениеThe mechanical strength of the tablet depends on the applied pressure when tableting. According to the present method, progressive pressure is used, i.e. it grows gradually - in rotary tablet machines. Progressive pressure gives better results, since it provides a longer pressure effect on the tableted mass. The longer it is, the fuller the air will be removed from the mass, which then, after relieving the pressure, expanding, will not be able to have a damaging effect on the tablets. In addition, the heating of the tablet near the surface is significantly weakened, which excludes its harmful influence on the substances that make up the tablet. However, the application
- 4 009776 высокого давления при прессовании может отрицательно влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Оптимальная механическая прочность таблеток-ядер согласно настоящему изобретению составляет 70 Н. Таблетирование согласно настоящему способу необходимо осуществлять с одновременным обеспыливанием получаемых таблеток-ядер для хорошей сцепляемости с пленочным покрытием и для равномерного качественного покрытия пленочной оболочкой.- 4 009776 high pressure when pressing can adversely affect the quality of the tablets and contribute to the wear of tablet machines. The optimum mechanical strength of the core tablets according to the present invention is 70 N. The tabletting according to the present method must be carried out with simultaneous dedusting of the obtained core tablets for good adhesion to the film coating and for uniform quality coating of the film coating.
Таблетки с пленочным покрытием - это таблетки, покрытые тонкой пленочной оболочкой, составляющей менее 10% от массы таблетки. В настоящем изобретении - около 4-5%. Пленочные покрытия получают нанесением на таблетки заранее подготовленной суспензии пленкообразующей композиции. Настоящее пленочное покрытие является водорастворимым и защищает таблетку от механических повреждений, но плохо предохраняет от воздействия влаги воздуха. Для создания относительно стойкой к влаге и длительному хранению, прочной и эластичной пленочной оболочки подобран определенный качественный и количественный состав и разработан определенный режим нанесения покрытия. В частности, согласно настоящему изобретению в качестве связующего вещества в пленочном покрытии используют ΡΕΑ8ΌΟΝΕ 8-630, фирмы Ейайие, США (МНН: Кополивидон). Пласдон 8-630 - синтетический водорастворимый сополимер винилпирролидона и винилацетата. Он описан в зарубежных Фармакопеях, как Соро1уу1боиит Ρ11 Еиг; Соро1ууйои ΌΑΒ; Соро1ууйоие 18ΡΙ, ΒΡ.Film-coated tablets are tablets coated with a thin film coating that is less than 10% by weight of the tablet. In the present invention, about 4-5%. Film coatings are prepared by applying to the tablets a pre-prepared suspension of a film-forming composition. This film coating is water-soluble and protects the tablet from mechanical damage, but poorly protects against moisture from the air. To create a relatively resistant to moisture and long-term storage, durable and elastic film sheath selected certain qualitative and quantitative composition and developed a specific mode of coating. In particular, according to the present invention, as a binder in a film coating, ΡΕΑ8ΌΟΝΕ 8-630, manufactured by Eyyie, USA (INN: Copolyvidon) is used. Plasdone 8-630 is a synthetic water-soluble copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate. It is described in foreign Pharmacopoeias as Soroiu1boiit Ρ11 Eig; Sororuuioi ΌΑΒ; Sororuuioe 18ΡΙ, ΒΡ.
Хорошо растворимая в воде марка Пласдон 8-630 обладает рядом ценных свойств, которые определяются его молекулярной массой, и позволяют использовать именно её в составе пленочных покрытий для производства твердых лекарственных форм, в частности триметазидина дигидрохлорида: растворимость во всех стандартных растворителях; склеивающая и связывающая способность; способность образовывать пленки; сродство с гидрофильными и гидрофобными поверхностями; загущающая способность. При увеличении молекулярной массы скорость растворения растворимых марок Пласдонов уменьшается, а склеивающая способность, вязкость, а часто и комплексообразующая способность увеличиваются. Пласдон 8-630 (рН 3,0-5,0 - 5% водного раствора) мало гигроскопичен, что дает возможность работать с другими гигроскопичными веществами и повысить их стабильность. Сферическая форма частиц обеспечивает хорошую сыпучесть. В таблетированных формах Пласдон 8-630 обладает способностью образовывать комплексы, в частности согласно настоящему изобретению с другими составляющими пленочной суспензии - гипромеллозой (пленкообразующее, адгезивное), полиэтиленгликолем (пластификатор) и тальком (структурообразующее), что увеличивает биодоступность препарата триметазидина. Образующиеся комплексы растворимы в кислой среде, в связи с чем таблетка приобретает устойчивость в отношении влаги при хранении. Пласдон 8-630 обладает хорошими адгезивными свойствами и повышает пластичность оболочки (в комплексе с полиэтиленгликолем), в тоже время оболочка становится более прочной, особенно в комплексе с гипромеллозой. Кроме того, посредством образования комплекса Пласдона 8-630 с тальком повышается прочность оболочки и снижается локальная токсичность последнего. Механическая прочность таблетки в пленочной оболочке согласно настоящему изобретению 100-110 Н.Plasdon 8-630, well soluble in water, possesses a number of valuable properties, which are determined by its molecular weight, and allow it to be used in film coatings for the production of solid dosage forms, in particular trimetazidine dihydrochloride: solubility in all standard solvents; bonding and binding capacity; the ability to form films; affinity with hydrophilic and hydrophobic surfaces; thickening ability. With an increase in molecular weight, the dissolution rate of Plasdonov soluble brands decreases, and the adhesive ability, viscosity, and often complexing ability increase. Plasdone 8-630 (pH 3.0-5.0 - 5% aqueous solution) is slightly hygroscopic, which makes it possible to work with other hygroscopic substances and increase their stability. The spherical shape of the particles provides good flowability. In tablet forms Plasdone 8-630 has the ability to form complexes, in particular according to the present invention with other components of the film suspension - hypromellose (film-forming, adhesive), polyethylene glycol (plasticizer) and talc (structure-forming), which increases the bioavailability of the drug trimetazidine. The resulting complexes are soluble in an acidic medium, and therefore the tablet becomes resistant to moisture during storage. Plasdone 8-630 has good adhesive properties and increases the plasticity of the shell (in combination with polyethylene glycol), at the same time the shell becomes more durable, especially in combination with hypromellose. In addition, through the formation of the complex Plasdona 8-630 with talc increases the strength of the shell and reduces the local toxicity of the latter. The mechanical strength of the tablet in the film coating according to the present invention is 100-110 N.
Благодаря пластичным свойствам Пласдона 8-630 улучшает внешний вид таблеток - поверхность таблеток становиться более гладкой и менее гигроскопичной. Использование больших количеств Пласдона 8-630, чем заявленные, ухудшает распадаемость пленочного покрытия, а меньших - снижает его способность к комплексообразованию. Меньшие, чем заявленные, количества полиэтиленгликоля ухудшают пластичность пленки, а большие - ухудшают стойкость и прочность пленки. Большие количественные соотношения гипромеллозы ухудшают качество пленки, а меньшие - снижают ее прочность. Меньшие и большие количества талька не придают пленке необходимых структурно-реологических свойств.Due to the plastic properties of Plasdona 8-630, it improves the appearance of the tablets - the surface of the tablets becomes smoother and less hygroscopic. The use of large amounts of Plasdona 8-630, than stated, worsens the disintegration of the film coating, and smaller - reduces its ability to complex formation. Smaller than stated amounts of polyethylene glycol impair the ductility of the film, while larger amounts impair the durability and strength of the film. Larger quantitative ratios of hypromellose degrade the quality of the film, while smaller ones reduce its strength. Smaller and larger amounts of talc do not give the film the necessary structural and rheological properties.
Пигмент - диоксид титана и краситель - окись железа (ΙΙΙ) красная или понсо добавляют в пленкообразующую суспензию для улучшения внешнего вида таблеток.The pigment — titanium dioxide and the dye — iron oxide (ΙΙΙ) red or ponceau are added to the film-forming suspension to improve the appearance of the tablets.
Согласно настоящему способу толщина покрытия (пленочной оболочки) составляет 90-100 мкм. Нанесение предварительно подготовленной пленкообразующей суспензии на обеспыленные таблеткиядра в псевдоожиженном слое с получением пленочной оболочки осуществляют в следующем режиме: давление распыляемого воздуха 0,2-0,25 МПа, скорость подачи суспензии 200-600 г/мин, температура в слое таблеток 30-50°С. Указанные режимы подобраны исходя из состава компонентов таблетки и пленочного покрытия. Изменение режимов в сторону увеличения или уменьшения параметров не обеспечит желаемого результата. После испарения растворителя остается тонкая пленка, прилипающая к таблетке и позволяющая сохранить ее первоначальную форму.According to the present method, the thickness of the coating (film shell) is 90-100 microns. The application of the previously prepared film-forming suspension to dedusted tablet cores in a fluidized bed to form a film coating is carried out in the following mode: spray air pressure 0.2-0.25 MPa, suspension feed rate 200-600 g / min, temperature in the tablet layer 30-50 ° WITH. These modes are selected based on the composition of the components of the tablet and film coating. Changing the modes in the direction of increasing or decreasing the parameters will not provide the desired result. After evaporation of the solvent, a thin film remains that sticks to the tablet and allows it to retain its original shape.
Метод нанесения покрытий в псевдоожиженном слое применяется для нанесения водных покрытий, поскольку дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса и процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Использование водных покрытий имеет ряд преимуществ: отпадает необходимость улавливания и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяются по поверхности таблеток.The fluidized bed coating method is used to apply waterborne coatings, because coating boilers have low heat and mass transfer and the coating process is slow, which reduces the performance of the apparatus. The use of aqueous coatings has several advantages: there is no need for trapping and regeneration of the solvent; it is simpler to prepare water solutions, they are better distributed on a surface of tablets.
Изобретение обеспечивает создание тонкой, но прочной пленочной оболочки, обеспечивающей влагостойкость при длительном хранении. Распадаемость основной массы таблетки - в течение 6-10 мин по сравнению с нормой до 30 мин; растворимость - 89,51-98,75% за 30 мин (норма не менее 80%), биодоступность - 92-95%. Равновесное состояние после постоянного приема через 24-36 ч.The invention provides for the creation of a thin but durable film shell that provides moisture resistance during long-term storage. Disintegration of the main mass of the tablet - within 6-10 minutes compared with the norm up to 30 minutes; solubility - 89.51-98.75% for 30 minutes (the norm is not less than 80%), bioavailability - 92-95%. The equilibrium state after continuous administration in 24-36 hours.
- 5 009776- 5 009776
Именно тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения комонентов обуславливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных компонентов при обеспечении быстрой распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки него активного вещества, а также высокой прочности: ядро - 70 Н, таблетки в пленочной оболочке - 100-110 Н и прочность на истираемость не менее 99%. Минимальный срок хранения при 40°С 2 года и 3 месяца. Срок годности таблеток составляет более 2 лет.It is precisely the carefully selected qualitative composition and quantitative ratios of the components that determine the high manufacturability of the production using the available auxiliary components while ensuring rapid disintegration and quick release from the tablet of the active substance as well as high strength: core - 70 N, tablets in a film shell - 100-110 N and abrasion resistance of at least 99%. The minimum shelf life at 40 ° C is 2 years and 3 months. Shelf life of tablets is more than 2 years.
Тонкая, но прочная оболочка обеспечивает максимально возможную биодоступность препарата, который в полной мере проявляет весь спектр своей биологической активности в организме: антиагрегантная, антиангиальная, антиоксидантная, вазодилатирующая, коронародилатирующая, противогипоксическая, церебровазодилатирующая, а также активность, обеспечивающая возможность применения триметазидина дигидрохлорида для лечения головокружения.A thin, but durable shell provides the maximum possible bioavailability of the drug, which fully exhibits the entire spectrum of its biological activity in the body: antiplatelet, antiangiotic, antioxidant, vasodilating, coronarodilating, antihypoxic, cerebrovasodilating, as well as activity that allows the use of trimethylafluazide ispidine, in combination with antifungal, and cerebrovasodia, as well as activity that provides the possibility of using trimethylamine. .
Выступая, как антигипоксант, триметазидина дигидрохлорид улучшает утилизацию организмом кислорода и снижает потребность в нем (повышает устойчивость к гипоксии) органов и тканей. Триметазидина дигидрохлорид в качестве антиоксиданта играет важную роль в борьбе с гипоксией. Активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления сопровождает многие заболевания, и антиоксиданты являются обязательными компонентами их комплексной терапии. Свободнорадикальные процессы нормализуются восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (не способную участвовать в цепи аутоокисления). Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма (косвенные антиоксиданты). Согласно настоящему изобретению установлено, что триметазидина дигидрохлорид работает и в том, и в другом качестве.Speaking as an antihypoxant, trimetazidine dihydrochloride improves the body's utilization of oxygen and reduces the need for it (increases resistance to hypoxia) of organs and tissues. Trimetazidine dihydrochloride as an antioxidant plays an important role in the fight against hypoxia. Activation of free radical processes and peroxidation accompanies many diseases, and antioxidants are essential components of their complex therapy. Free radical processes are normalized by the reduction of free radicals to a stable molecular form (incapable of participating in the chain of auto-oxidation). Antioxidants either directly bind free radicals (direct antioxidants) or they stimulate the antioxidant system of the body (indirect antioxidants). According to the present invention, it has been established that trimetazidine dihydrochloride works in both.
Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток; точность дозирования и быстроту высвобождения триметазидина дигидрохлорида; высокую биодоступность активного вещества; портативность таблеток; длительную сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии; фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание триметазидина дигидрохлорида и вспомогательных веществ; локализацию действия лекарственного препарата. Последнее свойство достигается путем нанесения пленочной оболочки заявленного состава.This method provides a complete mechanization of the manufacturing process, providing high performance, cleanliness and hygiene tablets; dosing accuracy and quick release of trimetazidine dihydrochloride; high bioavailability of the active substance; portability of tablets; long-term preservation of medicinal substances in a compressed state; pharmaceutical compatibility and optimal combination of trimetazidine dihydrochloride and auxiliary substances; localization of drug action. The last property is achieved by applying a film shell of the claimed composition.
Настоящее изобретение обеспечивает оптимальный подбор вспомогательных компонентов для изготовления препарата триметазидина дигидрохлорида, которые обеспечивают проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики без снижения эффективности, не оказывают влияния и не изменяют биологическую доступность лекарственного средства; используются в биологически безвредных количествах и биосовместимы с тканями организма, не оказывают аллергизирующего и токсического действия; соответствуют формообразующим свойствам изготовляемой лекарственной форме; придают лекарственной форме требуемые свойства: структурномеханические, физико-химические и обеспечивают высокую биодоступность; не оказывают отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственного препарата: вкус, запах, цвет; не проявляют химического или физико-химического взаимодействия с лекарственным веществом (триметазидином дигидрохлоридом), с упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственного препарата и при его хранении.The present invention provides an optimal selection of auxiliary components for the manufacture of the drug Trimetazidine dihydrochloride, which provide the manifestation of the proper pharmacological action of the drug with regard to its pharmacokinetics without reducing the effectiveness, do not affect and do not change the biological availability of the drug; they are used in biologically harmless quantities and are biocompatible with the tissues of the body; they do not have allergenic and toxic effects; correspond to the shaping properties of the manufactured dosage form; give the dosage form the required properties: structural, mechanical, physicochemical and provide high bioavailability; do not adversely affect the organoleptic properties of the drug: taste, smell, color; do not show chemical or physicochemical interaction with the medicinal substance (trimetazidine dihydrochloride), with packaging and closures, as well as with the material of the process equipment during the preparation of the medicinal product and during its storage.
Предлагаемая таблетированная форма триметазидина дигидрохлорида обеспечивает высокую эффективность лечения и отвечает всем необходимым в связи с этим требованиям: соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной лекарственной форме и соответствующая фармакокинетика; равномерность распределения лекарственного вещества в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования; стабильность в процессе срока хранения; соответствие нормам микробной контаминации, удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса; компактность.The proposed tablet form of trimetazidine dihydrochloride provides a high efficacy of treatment and meets all the necessary requirements in connection with this: compliance with therapeutic purpose, the bioavailability of the drug in the given dosage form and the corresponding pharmacokinetics; the uniform distribution of the medicinal substance in the mass of auxiliary ingredients and hence the accuracy of dosing; stability during storage; Compliance with the norms of microbial contamination, ease of reception, the possibility of correcting an unpleasant taste; compactness.
Все вышеизложенное и является техническим результатом настоящей группы изобретений.All of the above is the technical result of the present group of inventions.
Следующий пример иллюстрирует предпочтительный способ получения заявляемой таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и её состав.The following example illustrates the preferred method of obtaining the claimed tablet dosage forms of trimetazidine dihydrochloride and its composition.
Предварительно готовят 5,5%-ный раствор увлажнителя. Для этого перемешивают 0,712 кг гипролозы Клуцел ЬР с подогретой водой, очищенной 12,206 кг до полного растворения (выход 98,31%).Pre-prepare a 5.5% solution of the humidifier. To do this, mix 0.712 kg of Klucel LR hyprolosis with warmed water, purified 12.206 kg until completely dissolved (yield 98.31%).
В скоростной миксер-гранулятор загружают просеянные порошки крахмала кукурузного 16,840 кг (16 кг на 100%), триметазидина дигидрохлорида 20,4 кг (20 кг в пересчете на 100%-е вещество) и 91 кг лактозы, тщательно перемешивают под давлением 0,3 МПа в течение 10 мин. Затем смесь порошков увлажняют при перемешивании 5,5%-ным раствором гипролозы Клуцел ЬР в количестве 12,7 кг, который прибавляют в смеситель. После полного прибавления увлажнителя массу перемешивают до равномерного распределения влаги. Одновременно с перемешиванием происходит гранулирование массы. Влажные гранулы выгружают и передают на сушку. Сушку влажных гранул осуществляют в кипящем (псевдоожиженом) слое при температуре 45°С до остаточной влаги не более 2,5%. Высушенные гранулы охлаждают и передают на операцию сухого гранулирования, избегая пылеобразования. Получают 127,845 кг сухого гранулята с остаточной влажностью около 2%, содержащих 19,63 кг триметазидина дигидрохлоSifted corn starch powders 16.840 kg (16 kg per 100%), trimetazidine dihydrochloride 20.4 kg (20 kg per 100% substance) and 91 kg of lactose are loaded into a high-speed mixer-granulator, carefully mixed under a pressure of 0.3 MPa for 10 min. Then the mixture of powders is moistened with stirring with a 5.5% solution of Krolut LR hyprolosis in the amount of 12.7 kg, which is added to the mixer. After complete addition of the humidifier, the mass is stirred until a uniform distribution of moisture. Simultaneously with the mixing, granulation of the mass occurs. Wet granules are discharged and transferred for drying. Drying of wet granules is carried out in a boiling (fluidized) layer at a temperature of 45 ° C to a residual moisture of not more than 2.5%. The dried granules are cooled and transferred to the operation of dry granulation, avoiding dust formation. Get 127,845 kg of dry granules with a residual moisture content of about 2%, containing 19.63 kg of trimetazidine dihydrochlo
- 6 009776 рида в перерасчете на 100%-е вещество. В смеситель-опудриватель загружают 127,845 кг сухого гранулята размером не более 1,5 мм и опудривают однородной смесью высокодисперсных порошков 1,276 кг магния стеарата просеянного и 0,981 кг талька просеянного. Получают 129,840 кг массы для таблетирования с остаточной влагой около 2%, содержащей 19,591 кг триметазидина дигидрохлорида. Осуществляют таблетирование с получением таблеток-ядер и их одновременное обеспыливание. Параллельно готовят пленкообразующую суспензию путем добавления в нагретую до температуры 35°С очищенную воду в количестве (37 кг) при перемешивании 6,53 кг смеси гипромеллозы, Пласдона 8-630, полиэтиленгликоля, талька и диоксида титана, взятые в массовых частях между собой, как 0,4:0,07:0,09:0,07:0,06 в порядке упоминания. При дальнейшем перемешивании вводят суспензию красителя окиси железа (III) красной, которую готовят из 0,033 кг окиси железа (III) красной и 0,2 кг воды очищенной. Нанесение подготовленной таким образом пленкообразующей суспензии на обеспыленные таблетки-ядра осуществляют в псевдоожиженном слое с получением пленочной оболочки толщиной 90-100 мкм в следующем режиме: давление распыляемого воздуха 0,2 МПа, скорость подачи суспензии 500 г/мин, температура в слое таблеток 40°С. Полученные таблетки имеют массу 0,136 г ± 7,5%, толщина пленочной оболочки - 90 мкм; распадаемость - 8 мин (норма - 30 мин), биодоступность - 92%. Далее таблетки охлаждают до температуры 20°С и выдерживают в течение 20-30 мин до полного высыхания. Таким образом получают 130,560 кг таблеток Депренорм, покрытых оболочкой, 20 мг, содержащих 19,2 кг триметазидина дигидрохлорида.- 6 009776 read in recalculation on 100% substance. 127.845 kg of dry granulate no larger than 1.5 mm in size are loaded into the mixer-powder and powdered with a homogeneous mixture of finely dispersed powders of 1.276 kg of sieved stearate magnesium and 0.981 kg of sifted talc. 129.840 kg of tablet weight is obtained with residual moisture of about 2%, containing 19.591 kg of trimetazidine dihydrochloride. Carry out tableting with obtaining tablets-cores and their simultaneous dusting. In parallel, prepare a film-forming suspension by adding to the heated to a temperature of 35 ° C in the amount of (37 kg) with stirring 6.53 kg of a mixture of hypromellose, Plasdona 8-630, polyethylene glycol, talc and titanium dioxide, taken in mass parts with each other, as 0.4: 0.07: 0.09: 0.07: 0.06 in the order of mention. With further stirring, a suspension of iron (III) oxide red dye is injected, which is prepared from 0.033 kg of iron (III) oxide red and 0.2 kg of purified water. Applying the film-forming suspension prepared in this way to dust-free tablet cores is carried out in a fluidized bed to obtain a film shell with a thickness of 90-100 μm in the following mode: spray air pressure 0.2 MPa, suspension feed rate 500 g / min, temperature in the tablet layer 40 ° WITH. The resulting tablets have a mass of 0.136 g ± 7.5%, the thickness of the film shell is 90 μm; disintegration - 8 min (norm - 30 min), bioavailability - 92%. Next, the tablets are cooled to a temperature of 20 ° C and incubated for 20-30 minutes until completely dry. In this way, 130.560 kg of coated tablets of Deprenorm, 20 mg, containing 19.2 kg of trimetazidine dihydrochloride are obtained.
Проведение технологического процесса сушки влажных гранул в аппарате с кипящим (псевдоожиженным) слоем способствует получению таблеток с высокой однородностью, прочностью 110 Н и истираемостью менее 1%. Срок годности таблеток составляет более 2 лет.The technological process of drying wet granules in the apparatus with boiling (fluidized) layer helps to obtain tablets with high uniformity, strength of 110 N and abradability less than 1%. Shelf life of tablets is more than 2 years.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200601180A EA009776B1 (en) | 2006-07-18 | 2006-07-18 | Method for preparing tablets of dihydrochloride trimethazine and composition thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200601180A EA009776B1 (en) | 2006-07-18 | 2006-07-18 | Method for preparing tablets of dihydrochloride trimethazine and composition thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601180A2 EA200601180A2 (en) | 2006-12-29 |
| EA200601180A3 EA200601180A3 (en) | 2007-04-27 |
| EA009776B1 true EA009776B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=40848887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601180A EA009776B1 (en) | 2006-07-18 | 2006-07-18 | Method for preparing tablets of dihydrochloride trimethazine and composition thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA009776B1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3262852A (en) * | 1966-07-26 | Vasodilator and anti-anginose com- pounds containing methoxy benzyl piperazines and method of using the same | ||
| US4407801A (en) * | 1980-09-30 | 1983-10-04 | Science Union Et Cie | Anti-ischemic pharmaceutic compositions |
| EA200001201A2 (en) * | 1999-12-17 | 2001-08-27 | Адир Э Компани | Matrix tablet for prolonged release of trimetazidine |
-
2006
- 2006-07-18 EA EA200601180A patent/EA009776B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3262852A (en) * | 1966-07-26 | Vasodilator and anti-anginose com- pounds containing methoxy benzyl piperazines and method of using the same | ||
| US4407801A (en) * | 1980-09-30 | 1983-10-04 | Science Union Et Cie | Anti-ischemic pharmaceutic compositions |
| EA200001201A2 (en) * | 1999-12-17 | 2001-08-27 | Адир Э Компани | Matrix tablet for prolonged release of trimetazidine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200601180A3 (en) | 2007-04-27 |
| EA200601180A2 (en) | 2006-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7674479B2 (en) | Sustained-release bupropion and bupropion/mecamylamine tablets | |
| EP2298288B1 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| CN101932241A (en) | Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor | |
| UA112632C2 (en) | Novel modified release dosage forms of xanthine oxidoreductase inhibitor or xanthine oxidase inhibitors | |
| KR20130142168A (en) | Oral dosage forms for modified release comprising tasocitinib | |
| WO2006040779A2 (en) | Controlled release gastric floating matrix formulation containing imatinib | |
| EP2490675B1 (en) | Pharmaceutical compositions of sevelamer | |
| JP7427069B2 (en) | Programmable pharmaceutical composition for timed release of drugs | |
| JP2023026623A (en) | Pharmaceutical formulation with excellent dissolution property containing esomeprazole and sodium bicarbonate | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| US20100166861A1 (en) | Pharmaceutical formulations of sevalamer, or salts thereof, and copovidone | |
| US5165937A (en) | Controlled release tablets containing flavoxate | |
| RU2444359C1 (en) | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it | |
| EA009776B1 (en) | Method for preparing tablets of dihydrochloride trimethazine and composition thereof | |
| KR102409102B1 (en) | pharmaceutical composition | |
| CN102579403B (en) | Duloxetine hydrochloride drug composition | |
| RU2580656C1 (en) | Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it | |
| KR101941511B1 (en) | Sustained-release formulation comprising itopride having a broad molecular weight distribution | |
| RU2609198C1 (en) | Solid drug form of imipramine with immediate release and method of obtaining thereof | |
| RU2619213C1 (en) | Solid pharmaceutical form of immediately releasing zafirlukast and method of its production | |
| EA009810B1 (en) | Matrix for manufacturing tableted dosage form and method of treatment | |
| RU2420283C9 (en) | Pharmaceutic composition containing omagacarboxyaryl-substituted diphenyl urea for cancer treatment | |
| RU2268047C2 (en) | Medicinal formulation possessing anti-vomiting effect and method for its preparing | |
| RU2478389C2 (en) | Pharmaceutical anti-tuberculosis combined composition | |
| RU2286150C1 (en) | Pharmaceutical formulation of prolonged action with diuretic, vasodilatation and hypotensive activity, and method for production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ |
|
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state |