RU2580656C1 - Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it - Google Patents
Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2580656C1 RU2580656C1 RU2014147174/15A RU2014147174A RU2580656C1 RU 2580656 C1 RU2580656 C1 RU 2580656C1 RU 2014147174/15 A RU2014147174/15 A RU 2014147174/15A RU 2014147174 A RU2014147174 A RU 2014147174A RU 2580656 C1 RU2580656 C1 RU 2580656C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxychloroquine
- dosage form
- hypromellose
- solid dosage
- tablets
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой лекарственной форме гидроксихлорохина немедленного высвобождения, обладающей противопротозойным, противомалярийным, иммунодепрессивным, противовоспалительным действиями, предназначенной для лечения ревматоидного артрита и малярии, и к способу ее получения.The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to a solid dosage form of immediate release hydroxychloroquine with antiprotozoal, antimalarial, immunosuppressive, anti-inflammatory effects, intended for the treatment of rheumatoid arthritis and malaria, and a method for its preparation.
Уровень техникиState of the art
Гидроксихлорохин - 2-[[4-[(7-Хлор-4-хинолинил)амино]пентил]этил амино]этанол (в виде сульфата) - относится к классу синтетических антибактериальных средства и иммунодепрессантов:Hydroxychloroquine - 2 - [[4 - [(7-Chloro-4-quinolinyl) amino] pentyl] ethyl amino] ethanol (as sulfate) - belongs to the class of synthetic antibacterial agents and immunosuppressants:
Гидроксихлорохин впервые описан в публикации патента US2546658, 27.03.1951 г. в качестве антималярийного средства. В настоящее время известно, что гидроксихлорохин оказывает шизонто- и гамонтоцидное действие в отношении всех видов плазмодия, уплотняет лизосомальные мембраны и препятствует выходу лизосомальных ферментов, нарушает редупликацию ДНК, синтез РНК и утилизацию гемоглобина эритроцитарными формами плазмодия. Гидроксихлорохин обладает противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами, подавляет свободнорадикальные процессы, ослабляет активность протеолитических ферментов (протеазы и коллагеназы), лейкоцитов, хемотаксис лимфоцитов (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1112.htm).Hydroxychloroquine was first described in the publication of patent US2546658, 03/27/1951 as an antimalarial agent. At present, it is known that hydroxychloroquine has a schizont and gamontocidal effect against all plasmodium species, compacts lysosomal membranes and interferes with the release of lysosomal enzymes, disrupts DNA reduction, RNA synthesis, and hemoglobin utilization by erythrocytic plasmodium forms. Hydroxychloroquine has anti-inflammatory and immunosuppressive properties, inhibits free radical processes, weakens the activity of proteolytic enzymes (proteases and collagenases), leukocytes, chemotaxis of lymphocytes (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1112.htm).
Лекарственные средства гидроксихлорохина применяются для лечения ревматоидного артрита, ювенильного артрита, красной волчанки (системная и дискоидная), гиперкальциемии на фоне саркоидоза, малярии: лечении острых приступов и подавляющей терапии малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae (исключая внеэритроцитарные формы и гидроксихлорохин-резистентные случаи) и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum (исключая гидроксихлорохин-резистентные штаммы), радикального лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum, фотодерматита, поздней кожной порфирии и хронического кожного васкулита.Hydroxychloroquine medicines are used to treat rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, lupus erythematosus (systemic and discoid), hypercalcemia with sarcoidosis, malaria: the treatment of acute attacks and suppressive therapy of malaria caused by Plasmodium vivax, Plasmodium ovale and calcareum -resistant cases) and sensitive strains of Plasmodium falciparum (excluding hydroxychloroquine-resistant strains), a radical treatment for malaria caused by sensitive strains of Plasmodium falciparum, f todermatita, late cutaneous porphyria and chronic cutaneous vasculitis.
Известно, что гидроксихлорохин обладает кумулятивной активностью. Для проявления его терапевтического действия необходимо несколько недель приема препарата, в то время как побочные эффекты могут проявляться относительно рано. Необходимый терапевтический эффект развивается после нескольких месяцев приема препарата. В случае отсутствия объективного улучшения в состоянии больного в течение 6 мес приема гидроксихлорохина применение препарата следует прекратить. Взрослым (включая лиц пожилого возраста) следует принимать минимальные эффективные дозы. Они не должны превышать 6,5 мг/кг/сут (рассчитывается по «идеальной» массе тела, а не по реальной массе тела) и могут составлять или 200, или 400 мг/сут.Hydroxychloroquine is known to have cumulative activity. For the manifestation of its therapeutic effect, several weeks of taking the drug are necessary, while side effects can occur relatively early. The necessary therapeutic effect develops after several months of taking the drug. In the absence of objective improvement in the patient's condition within 6 months of taking hydroxychloroquine, the use of the drug should be discontinued. Adults (including the elderly) should take the minimum effective dose. They should not exceed 6.5 mg / kg / day (calculated by the "ideal" body weight, and not by actual body weight) and can be either 200 or 400 mg / day.
Известна твердая лекарственная форма гидроксихлорохина «ПЛАКВЕНИЛ»® (Санофи-Синтелабо Лтд, Великобритания), содержащая 200 мг гидроксихлорохина сульфата, а также вспомогательные вещества - лактозы моногидрат, повидон, крахмал кукурузный, магния стеарат, оболочка Opadry OY-L-28900 - гипромеллоза, макрогол 4000, титана диоксид, лактозы моногидрат. К недостаткам известной композиции можно отнести использование в ее составе лактозы, которая противопоказана пациентам, обладающим ее непереносимостью. Непереносимость лактозы - это неспособность переваривать и усваивать лактозу (http://www.vidal.ru/encyclopedia/Narusheniya-obmena-veshestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). Во время пищеварительного процесса лактоза расщепляется с помощью лактазы (фермента, выделяемого в тонкой кишке) на простые сахара (моносахариды глюкозу и галактозу), которые всасываются в кровоток. «Непереносимость» означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Непереносимость лактозы проявляется в виде поноса, жидкого стула, повышенного газообразования, спазмов в животе. В этой связи пациентам с непереносимостью лактозы следует избегать приема лекарственных препаратов, имеющих в своем составе лактозу.The solid dosage form of the plaquenil hydroxychloroquine ® (Sanofi-Syntelabo Ltd., United Kingdom) is known, containing 200 mg of hydroxychloroquine sulfate, as well as excipients - lactose monohydrate, povidone, corn starch, magnesium stearate, Opadry OY-L-2800 shell, hypohromose macrogol 4000, titanium dioxide, lactose monohydrate. The disadvantages of the known composition include the use in its composition of lactose, which is contraindicated in patients with its intolerance. Lactose intolerance is the inability to digest and assimilate lactose (http://www.vidal.ru/encyclopedia/Narusheniya-obmena-veshestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). During the digestive process, lactose is broken down using lactase (an enzyme secreted in the small intestine) into simple sugars (glucose and galactose monosaccharides), which are absorbed into the bloodstream. “Intolerance” means the inability to digest lactose, often associated with a deficiency in the lactase enzyme. Lactose intolerance is manifested in the form of diarrhea, loose stools, increased gas formation, abdominal cramps. In this regard, patients with lactose intolerance should avoid taking medications containing lactose.
Известна твердая лекарственная форма гидроксихлорохина «ИММАРД» (Ипка Лабораториз Лимитед, Индия), содержащая 200 мг гидроксихлорохина сульфата, а также вспомогательные вещества - крахмал кукурузный, кальция гидрофосфат, тальк, кремния диоксид коллоидный, полисорбат-80, магния стеарат, оболочка - титана диоксид, макрогол, гипромеллоза, тальк. Применение в составе композиции талька является нежелательным, поскольку он обладает раздражающим действием на желудочно-кишечный тракт, именно поэтому количество талька согласно требованиям Государственной Фармакопеи (XI изд., вып. 2, стр. 155) не должно превышать 3% от массы таблетки. Поэтому предпочтительными являются фармацевтические композиции, в составе которых тальк вообще отсутствует.The solid dosage form of IMMARD hydroxychloroquine (Ipka Laboratories Limited, India) is known, containing 200 mg of hydroxychloroquine sulfate, as well as excipients — corn starch, calcium hydrogen phosphate, talc, colloidal silicon dioxide, polysorbate-80, magnesium stearate, and titanium shell , macrogol, hypromellose, talc. The use of talc in the composition is undesirable because it has an irritating effect on the gastrointestinal tract, which is why the amount of talc according to the requirements of the State Pharmacopoeia (XIth ed., Issue 2, p. 155) should not exceed 3% by weight of the tablet. Therefore, pharmaceutical compositions are preferred in which talc is absent altogether.
Известна лекарственная форма - таблетки гидроксихлорохина (“Нью-Фарм Инк.”, Канада), в которых содержится 200 мг гидроксихлорохина сульфата в качестве активного вещества, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный и целлюлоза микрокристаллическая в качестве вспомогательных веществ. В состав пленочной оболочки входят гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, макрогол 8000 и титана диоксид.A known dosage form is hydroxychloroquine tablets (New Pharm Inc., Canada), which contain 200 mg of hydroxychloroquine sulfate as an active substance, croscarmellose sodium, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide and microcrystalline cellulose as auxiliary substances. The composition of the film membrane includes hydroxypropyl cellulose, hypromellose, macrogol 8000 and titanium dioxide.
Заявляемая твердая лекарственная форма гидроксихлорохина содержит в своем составе набор фармацевтически приемлемых коммерчески доступных компонентов, использование которых позволяет получать таблетки методом прямого прессования в отличие от известных твердых лекарственных форм гидроксихлорохина, для которых используется метод влажного гранулирования.The inventive solid dosage form of hydroxychloroquine contains a set of pharmaceutically acceptable commercially available components, the use of which allows tablets to be obtained by direct compression, in contrast to the known solid dosage forms of hydroxychloroquine, for which the wet granulation method is used.
Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день, однако, этим методом получают менее 20 наименований таблеток. Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.The direct compression method has several advantages. It allows you to achieve high labor productivity, significantly reduce the time of the technological cycle due to the abolition of a number of operations and stages, eliminate the use of several items of equipment, reduce production space, reduce energy and labor costs. Direct pressing makes it possible to obtain tablets from moisture-, thermolabile and incompatible substances. Today, however, this method produces less than 20 types of tablets. This is due to the fact that most medicinal substances do not have properties that ensure their direct compression. These properties include: the isodiametric shape of the crystals, good flowability (flowability) and compressibility, low adhesion to the press tool of the tablet machine.
Прямое прессование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.Direct pressing is a combination of various technological methods that can improve the basic technological properties of the tableted material: flowability and compressibility and obtain tablets from it, bypassing the granulation stage.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Гидроксихлорохина сульфат представляет собой порошок с горьким вкусом, следовательно, при получении твердой лекарственной формы необходимо предусмотреть покрытие оболочкой, которое предназначено для обеспечения маскирования неприятного горького вкуса, ощущаемого пациентом при проглатывании, для защиты таблеток от влаги, а также обеспечивает стабильность при хранении.Hydroxychloroquine sulfate is a bitter tasting powder, therefore, upon receipt of a solid dosage form, it is necessary to provide a coating for the coating, which is designed to mask the unpleasant bitter taste felt by the patient when swallowed, to protect the tablets from moisture, and also ensures storage stability.
Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения усовершенствованной фармацевтической композиции, содержащей гидроксихлорохина сульфат, в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при использовании доступных вспомогательных веществ и несложным в аппаратурном исполнении способом прямого прессования.The present invention solves the problem of expanding the arsenal of means of the claimed purpose by obtaining an improved pharmaceutical composition containing hydroxychloroquine sulfate, in the form of film-coated tablets, using available excipients and a simple direct compression technique in hardware.
Заявляемая твердая лекарственная форма гидроксихлорохина является единственным отечественным дженериком. Таблетки гидроксихлорохина состава согласно настоящему изобретению могут принимать пациенты с непереносимостью лактозы, так как заявляемая лекарственная форма не содержит в составе лактозу.The inventive solid dosage form of hydroxychloroquine is the only domestic generic. Hydroxychloroquine tablets of the composition according to the present invention can be taken by patients with lactose intolerance, since the claimed dosage form does not contain lactose.
Задачей изобретения является получение таблеток гидроксихлорохина, покрытых пленочной оболочкой, с высокой механической прочностью и быстрым высвобождением активного компонента, что обеспечивает уменьшение времени наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.The objective of the invention is to obtain tablets of hydroxychloroquine, film-coated, with high mechanical strength and rapid release of the active component, which reduces the time of onset of the therapeutic effect. High bioavailability of the active component is achieved by strict adherence to the solid dosage form manufacturing technology, carefully selected qualitative composition and quantitative ratio of auxiliary components.
Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая противопротозойным, противомалярийным, иммунодепрессивным, противовоспалительным действиями, содержит в качестве активного вещества гидроксихлорохина сульфат и в качестве целевых добавок - кальция гидрофосфат дигидрат, Просолв, гипромеллозу, натрия кроскармеллозу (примеллозу), аэросил, стеариновую кислоту и/или ее соли, и оболочку, в состав которой входит гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, при следующем соотношении компонентов, мас. %:The problem is solved in that a solid dosage form having antiprotozoal, antimalarial, immunosuppressive, anti-inflammatory effects contains hydroxychloroquine sulfate as an active substance and calcium hydrophosphate dihydrate, Prosolv, hypromellose, sodium croscarmellose, aeroselose acid and / or its salts, and the shell, which includes hypromellose, titanium dioxide, macrogol, in the following ratio, wt. %:
Поставленная задача решается также способом изготовления твердой лекарственной формы, включающим тщательное перемешивание активного компонента и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, таблетирование на ротационном таблеточном прессе с использованием метода прогрессивного прессования и одновременное обеспыливание полученных таблеток и покрытие их пленочной оболочкой.The problem is also solved by the method of manufacturing a solid dosage form, including thoroughly mixing the active component and excipients, their uniform distribution in the total mass, subsequent dusting, tabletting on a rotary tablet press using the progressive pressing method and at the same time dedusting the obtained tablets and coating them with a film membrane.
Гидроксихлорохина сульфат обладает низкой растворимостью в кислой среде, что, безусловно, усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов с целью получения такой лекарственной формы, из которой бы его высвобождение происходило с равномерной, но достаточно высокой скоростью.Hydroxychloroquine sulfate has low solubility in an acidic environment, which, of course, complicates the problem of choosing pharmaceutically acceptable and compatible auxiliary components in order to obtain a dosage form from which it is released at a uniform but fairly high speed.
С другой стороны, твердая лекарственная форма гидроксихлорохина должна обладать достаточной механической прочностью, так как таблетирование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах под давлением.On the other hand, the solid dosage form of hydroxychloroquine must have sufficient mechanical strength, since tableting, as a rule, takes place on high-speed presses under pressure.
Кроме того, согласно требованиям Государственной Фармакопеи таблетки должны быть стабильны при хранении.In addition, according to the requirements of the State Pharmacopoeia, tablets must be stable during storage.
В этой связи необходимо выбрать среди фармацевтически приемлемых такие целевые добавки, которые позволят сформировать таблетки гидроксихлорохина удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении.In this regard, it is necessary to choose among the pharmaceutically acceptable target additives which will allow the formation of satisfactory quality hydroxychloroquine tablets with good storage stability.
Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции гидроксихлорохина в твердой лекарственной форме обусловлен не только необходимостью совместимости вспомогательных компонентов с активным веществом и возможности формования прочной таблетки, но и достижением высокой скорости его высвобождения для обеспечения доступности гидроксихлорохина для всасывания, а также минимальным проявлением побочных эффектов.Thus, the choice of acceptable target additives for the preparation of a pharmaceutical composition of hydroxychloroquine in solid dosage form is due not only to the compatibility of auxiliary components with the active substance and the possibility of forming a strong tablet, but also to the achievement of a high release rate to ensure the availability of hydroxychloroquine for absorption, as well as a minimal manifestation side effects.
В качестве активного вещества в составе заявляемой лекарственной формы использован гидроксихлорохина сульфат.As the active substance in the composition of the claimed dosage form used hydroxychloroquine sulfate.
Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются Просолв и кальция гидрофосфат дигидрат. Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствуют сохранению определенной формы таблетки.The main formative auxiliary substances in the composition of the inventive solid dosage form are Prosolv and calcium hydrogen phosphate dihydrate. Form-forming substances have good flowability and compressibility, therefore, they create the necessary mass and volume and contribute to the preservation of a certain tablet shape.
Просолв (ProSolv) - силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Этот продукт получен путем сопроцессинга 98% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и 2% коллоидного диоксида кремния (КДК). КДК равномерно распределяется по поверхности целлюлозы, в пять раз увеличивая удельную поверхность по сравнению с традиционной МКЦ. Просолв характеризуется как усовершенствованное многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходными прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью. Великолепные прессуемость, текучесть и смешиваемость Просолва дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур для влажной грануляции. Увеличившиеся удельная поверхность и уровень шероховатости по сравнению с традиционной МКЦ улучшают дисперсность активных веществ, а также стабильность порошковой смеси и таблетки.Prosolv (ProSolv) - silicate microcrystalline cellulose. This product was obtained by co-processing 98% microcrystalline cellulose (MCC) and 2% colloidal silicon dioxide (CDC). KDK is evenly distributed on the surface of the pulp, increasing the specific surface by five times in comparison with the traditional MCC. Prosolv is characterized as an improved multifunctional excipient with excellent compressibility, fluidity, miscibility and disintegration. The excellent compressibility, fluidity and miscibility of Prosolva make it possible to replace many auxiliary substances that are traditionally used in the formulation of wet granulation. The increased specific surface area and roughness level in comparison with the traditional MCC improve the dispersion of the active substances, as well as the stability of the powder mixture and tablets.
Использование Просолва совместно с другими ингредиентами, подобранными экспериментальным путем, позволило получить таблетки гидроксихлорохина наиболее простым и эффективным для производства таблеток методом прямого прессования.The use of Prosvol in combination with other ingredients selected experimentally made it possible to obtain hydroxychloroquine tablets by the most simple and effective method for the production of tablets by direct compression.
Применение Просолва совместно с дигидратом гидрофосфата кальция как формообразующих веществ обусловлено еще и тем, что данные компоненты улучшают сжимаемость таблеточной массы.The use of Prosolva together with calcium hydrogen phosphate dihydrate as forming substances is also due to the fact that these components improve the compressibility of the tablet mass.
Присутствие Просолва и дигидрата гидрофосфата кальция в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивают хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается стабильность и формообразующие свойства таблетки. Предпочтительным в составе твердой лекарственной формы гидроксихлорохина является применение Просолва марки 90.The presence of Prosolva and calcium hydrogen phosphate dihydrate in higher quantitative ratios than stated does not provide a good release rate of the active substance, and in smaller proportions the stability and formative properties of the tablet are impaired. The preferred composition of the solid dosage form of hydroxychloroquine is the use of Prosolva brand 90.
В качестве компонента, обеспечивающего защиту таблетки от высокого избыточного давления на стенках пресс-форм, в процессе таблетирования применяется гипромеллоза. В предпочтительном варианте осуществления изобретения применяют гипромеллозу марки LH-11. Гипромеллоза LH-11 - наиболее волокнистая марка гипромеллозы, в которой спутывание волокон препятствует отслоению верхней части таблеток (так называемый эффект «кэппинг»).Hypromellose is used as a component to protect the tablet from high overpressure on the walls of the molds. In a preferred embodiment, LH-11 brand hypromellose is used. Hypromellose LH-11 is the most fibrous brand of hypromellose, in which tangling of the fibers prevents peeling of the upper part of the tablets (the so-called “capping” effect).
Присутствие гипромеллозы LH-11 в заявленном количестве создает оптимальные условия для связывания компонентов лекарственной формы, а в меньших - не обеспечивает защиту от эффекта «кэппинг».The presence of LH-11 hypromellose in the declared amount creates optimal conditions for the binding of the components of the dosage form, and in smaller ones it does not provide protection against the “capping” effect.
В качестве вещества, обеспечивающего быстрое механическое разрушение таблетки в жидкой среде, способствующего скорейшему высвобождению действующего вещества и быстрому его всасыванию, а следовательно, и оказанию лечебного эффекта, применяется натрия кроскармеллоза (примеллоза).Sodium croscarmellose (primellose) is used as a substance that provides rapid mechanical destruction of the tablet in a liquid medium, contributing to the speedy release of the active substance and its rapid absorption, and hence the provision of a therapeutic effect.
Действие натрия кроскармеллозы как дезинтегранта обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности она увеличивает пористость таблетки за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в таблетку и разрушает ее.The effect of croscarmellose sodium as a disintegrant is due to the fact that, due to its high absorption capacity, it increases the porosity of the tablet due to the formation of hydrophilic pores, through which the liquid penetrates into the tablet and destroys it.
Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает быстрое всасывание гидроксихлорохина сульфата.The presence of croscarmellose sodium in the claimed amount creates optimal conditions for penetration into the pores of the liquid and provides rapid absorption of hydroxychloroquine sulfate.
Присутствие натрия кроскармеллозы в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает необходимую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - не обеспечивает необходимую растворимость таблетки, вследствие чего уменьшается скорость высвобождения активного вещества.The presence of croscarmellose sodium in larger proportions than stated does not provide the necessary release rate of the active substance, and in smaller proportions it does not provide the necessary solubility of the tablet, thereby reducing the release rate of the active substance.
В качестве целевой добавки, улучшающей скольжение порошков и истечение таблеточной массы из бункера, применяется аэросил. Его действие как антифрикционного агента обусловлено тем, что небольшие частицы аэросила «покрывают» гранулы, частицы активного ингредиента и вспомогательных веществ, уменьшая таким образом силы, действующие между ними. Это помогает избежать мостиковых связей в порошках и улучшить их текучесть через бункер.Aerosil is used as the target additive that improves the sliding of powders and the expiration of the tablet mass from the hopper. Its action as an antifriction agent is due to the fact that small particles of Aerosil “cover” granules, particles of the active ingredient and auxiliary substances, thereby reducing the forces acting between them. This helps to avoid bridge bonds in the powders and improve their fluidity through the hopper.
Присутствие большего количества аэросила, чем заявлено, затрудняет сыпучесть таблеточной массы и ухудшает стабильность процесса таблетирования, присутствие меньшего количества, чем заявлено, уменьшает истечение таблеточной массы из бункера.The presence of more aerosil than stated makes it difficult to flow the tablet mass and impairs the stability of the tabletting process, the presence of a smaller amount than stated reduces the flow of tablet mass from the hopper.
В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающего таблеточной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.Stearic acid and / or its salts, preferably magnesium stearate, are used as a dusting agent that protects the press tool from sticking of the tablet mass onto the walls of the punches and dies and gives the tablet mass fluidity.
Использование стеариновой кислоты и/или ее солей в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение таблеточной массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования гидроксихлорохина сульфата, способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящее вещество снимает электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.The use of stearic acid and / or its salts in the declared amounts ensures uniform flow of the tablet mass from the hopper into the matrix, which ensures the accuracy of dosing of hydroxychloroquine sulfate, facilitates the easier ejection of tablets from the matrix, prevents scratching on the faces of the matrices, prevents the tablet mass from sticking to the walls of the punches and matrices, as well as adhesion of particles among themselves. In addition, the sliding substance removes the electrostatic charge from the particles of substances, which also improves their flowability.
Поскольку стеариновая кислота и/или ее соли, в том числе магния стеарат, являются гидрофобными веществами, они затрудняют проникновение жидкости в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество опудривающего вещества ухудшает распадаемость, а меньшее его количество ухудшает сыпучесть таблеточной массы.Since stearic acid and / or its salts, including magnesium stearate, are hydrophobic substances, they impede the penetration of liquid into the porous structure of the tablet, which impairs its disintegration. Therefore, a greater than the declared amount of dusting substance impairs disintegration, and a smaller amount thereof impairs the flowability of the tablet mass.
Так как гидроксихлорохина сульфат является веществом, обладающим горьким вкусом, то для получения таблеток предусматривается покрытие их пленочной оболочкой, которое способствует легкому проглатыванию без раздражения слизистой оболочки пищевода. При создании пленочного покрытия в качестве пленкообразующего агента используется гипромеллоза, а также пигмент и пластификатор. Пленочное покрытие экологично, пластично, обладает высокой прочностью в сочетании с малым весом, а также устойчивостью к ультрафиолетовому излучению. В состав входят следующие компоненты: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол.Since hydroxychloroquine sulfate is a bitter tastant, tablets are coated with a film coating that facilitates easy swallowing without irritation of the mucous membrane of the esophagus. When creating a film coating, hypromellose, as well as pigment and plasticizer, are used as a film-forming agent. The film coating is environmentally friendly, plastic, has high strength in combination with low weight, as well as resistance to ultraviolet radiation. The composition includes the following components: hypromellose, titanium dioxide, macrogol.
Действие гипромеллозы в качестве пленкообразующего вещества обусловлено, в первую очередь, его способностью маскировать горький вкус, путем образования пленки на поверхности таблетки нейтрального вкуса, которая быстро растворяется в жидкой среде желудка.The action of hypromellose as a film-forming substance is primarily due to its ability to mask a bitter taste by forming a film on the surface of a tablet of neutral taste, which quickly dissolves in the liquid medium of the stomach.
Присутствие гипромеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для маскировки горького вкуса активного компонента и целенаправленного высвобождения действующего вещества в желудке. При использовании меньшего количества гипромеллозы, чем заявлено, приводит к неприятному ощущению горького вкуса в связи с быстрым высвобождением гидроксихлорохина сульфата, а использование большего количества, чем заявлено, ухудшает высвобождение активного вещества. В предпочтительном варианте изобретения в качестве гипромеллозы используют гипромеллозу марки 15 spc.The presence of hypromellose in the claimed amount creates optimal conditions for masking the bitter taste of the active component and the targeted release of the active substance in the stomach. When using less hypromellose than stated, it leads to an unpleasant sensation of a bitter taste due to the rapid release of hydroxychloroquine sulfate, and using more than stated impairs the release of the active substance. In a preferred embodiment of the invention, hypromellose is a 15 spc grade hypromellose.
Введение в состав оболочки красителей значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного цвета. В качестве красителя используется титана диоксид. Наличие красителя в больших количественных соотношениях, чем заявленные, усилят интенсивность окраски лекарственной формы, а в меньших - наблюдается отсутствие красящего эффекта.The introduction of dyes into the shell composition significantly improves its appearance by imparting a uniform color. As a dye, titanium dioxide is used. The presence of dye in larger quantitative ratios than stated will enhance the color intensity of the dosage form, and in smaller ones, there is no coloring effect.
Использование пластификатора обусловлено тем, что для равномерного распределения пигмента в пленкообразующей суспензии, а также равномерного нанесения покрытия на таблетки необходимо применять пластификатор, в данном случае в качестве такового используется макрогол. Наличие пластификатора в больших количественных соотношениях, чем заявленные, технологически нецелесообразно, а в меньших - наблюдается неравномерность нанесения цвета на таблетки.The use of a plasticizer is due to the fact that for uniform distribution of the pigment in the film-forming suspension, as well as uniform coating on the tablets, it is necessary to use a plasticizer, in this case, a macrogol is used as such. The presence of a plasticizer in larger quantitative ratios than claimed is technologically impractical, and in smaller ones, there is an uneven application of color on the tablets.
Способ изготовления заявляемой твердой лекарственной формы обусловлен физико-химическими свойствами гидроксихлорохина и применяемых вспомогательных веществ. Гидроксихлорохина сульфат обладает низкой адгезивностью, что не приводит к налипанию на пресс-инструмент и не требует дополнительного изменения свойств субстанции гидроксихлорохина. Предлагаемая согласно настоящему изобретению комбинация вспомогательных веществ позволяет применять для получения таблеток метод прямого прессования.A method of manufacturing the inventive solid dosage form due to the physico-chemical properties of hydroxychloroquine and used excipients. Hydroxychloroquine sulfate has low adhesion, which does not lead to sticking to the press tool and does not require additional changes in the properties of the substance of hydroxychloroquine. The combination of excipients according to the present invention makes it possible to use the direct compression method to obtain tablets.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Согласно заявляемому способу в смеситель загружают смесь порошков: Просолв, дигидрат гидрофосфата кальция, гипромеллозу, гидроксихлорохина сульфат, аэросил и натрия кроскармеллозу. Проводят тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в таблеточной массе и, как следствие, точности дозирования.According to the claimed method, a mixture of powders is loaded into the mixer: Prozolv, calcium hydrogen phosphate dihydrate, hypromellose, hydroxychloroquine sulfate, aerosil and sodium croscarmellose. The components are thoroughly mixed to achieve uniform distribution in the tablet mass and, as a result, dosing accuracy.
Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков Просолва, дигидрата гидрофосфата кальция, гипромеллозы, гидроксихлорохина сульфата, аэросила и натрия кроскармеллозы перемешивают в течение 90 мин.Mixing is a very important and rather complex technological operation, since the powders have different physicochemical properties: dispersion, bulk density, moisture, fluidity, etc. For a uniform distribution of bulk components, a mixture of powders Prosolva, calcium hydrogen phosphate dihydrate, hypromellose, hydroxychloroquine sulfate, aerosil and croscarmellose sodium are mixed for 90 minutes.
Затем в смеситель загружают стеарат магния. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная таблеточная масса направляется на стадию таблетирования.Then, magnesium stearate is charged into the mixer. After mixing and dusting is completed, the resulting homogeneous tablet mass is sent to the tabletting step.
Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления прессования при таблетировании. Согласно способу в заявляемом изобретении используют прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине. Таблетирование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых таблеток.The mechanical strength of the tablet depends on the compression pressure applied during tabletting. According to the method, the claimed invention uses progressive pressing, i.e. growing gradually in a rotary tablet machine. Tableting is carried out with the dedusting of the resulting tablets.
Покрытие пленочной оболочкой таблеток-ядер осуществляется в машине барабанного типа. Пленкообразующая суспензия распыляется через форсунки на таблетки, которые одновременно сушатся потоком теплого воздуха при постоянном перемешивании во вращающемся перфорированном барабане.The film coating of the tablet cores is carried out in a drum-type machine. The film-forming suspension is sprayed through nozzles onto tablets, which are simultaneously dried by a stream of warm air with constant stirring in a rotating perforated drum.
В табл. 2 представлен предпочтительный состав лекарственного средства гидроксихлорохина в твердой лекарственной форме, в частности таблеток, покрытых пленочной оболочкой.In the table. 2 shows a preferred formulation of a hydroxychloroquine drug in solid dosage form, in particular film-coated tablets.
При определении распадаемости таблеток, полученных согласно заявляемому изобретению, установлено, что все таблетки распадались за 9,55-10,31 мин, при этом на сетке диска частиц не оставалось, что соответствует требованиям ГФ XI, вып. 2.When determining the disintegration of tablets obtained according to the claimed invention, it was found that all tablets disintegrated in 9.55-10.31 minutes, while there were no particles remaining on the grid of the disk, which corresponds to the requirements of Global Fund XI, no. 2.
По данным, полученным в результате исследования показателя растворения таблетки, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 70% (Q) гидроксихлорохина сульфата через 60 минут при распадаемости таблетки в течение не более 15 мин). Составы композиций №1-6 и экспериментальные данные по их распадаемости и растворению представлены в табл. 3.According to the data obtained as a result of studying the dissolution rate of the tablet, it was found that all test series of the drug meet the requirements established in the General Pharmacopoeia Monograph (more than 70% (Q) of hydroxychloroquine sulfate was released into solution after 60 minutes with tablet disintegration for no more than 15 minutes). The compositions of compositions No. 1-6 and experimental data on their disintegration and dissolution are presented in table. 3.
Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ, в условиях теста «Количественное определение». Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.To establish the purity of the drug, “Impurities” was determined using the HPLC method under the conditions of the “Quantitative determination” test. All tests carried out to determine impurities in the drug showed compliance with the requirements declared in the FSP.
Полученные согласно заявленному изобретению таблетки обладают высокой прочностью - более 80 Н, прочностью на истираемость - не менее 98,5%, а также хорошей стабильностью при хранении. Срок годности таблеток составляет 3 года.The tablets obtained according to the claimed invention have high strength - more than 80 N, abrasion resistance - not less than 98.5%, as well as good storage stability. The shelf life of the tablets is 3 years.
Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки активного вещества.Carefully selected qualitative composition and quantitative ratios of components determine the high technological effectiveness of production using available excipients while ensuring a high disintegration rate and rapid release of the active substance from the tablet.
Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание гидроксихлорохина сульфата и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения гидроксихлорохина сульфата, его высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.The present method provides complete mechanization of the manufacturing process, providing high performance, purity and hygiene of the tablets, pharmaceutical compatibility and the optimal combination of hydroxychloroquine sulfate and excipients, dosing accuracy and speed of release of hydroxychloroquine sulfate, its high bioavailability, good stability of the solid dosage form during storage.
Claims (10)
Ядро:
Оболочка:
Core:
Shell:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014147174/15A RU2580656C1 (en) | 2014-11-20 | 2014-11-20 | Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014147174/15A RU2580656C1 (en) | 2014-11-20 | 2014-11-20 | Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2580656C1 true RU2580656C1 (en) | 2016-04-10 |
Family
ID=55794195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014147174/15A RU2580656C1 (en) | 2014-11-20 | 2014-11-20 | Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2580656C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113603642A (en) * | 2020-11-16 | 2021-11-05 | 上海中西三维药业有限公司 | Hydroxychloroquine sulfate hydrate, crystal form thereof, preparation method and application thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2546658A (en) * | 1949-07-23 | 1951-03-27 | Sterling Drug Inc | 7-chloro-4-[5-(n-ethyl-n-2-hydroxyethylamino)-2-pentyl] aminoquinoline, its acid addition salts, and method of preparation |
| GB860708A (en) * | 1958-06-23 | 1961-02-08 | Sterling Drug Inc | Medicinal tablets comprising 4-aminoquinoline-type drugs and salicylates |
| GB1107935A (en) * | 1965-05-18 | 1968-03-27 | Sterling Drug Inc | A 7-chloro-4-aminoalkylaminoquinoline, its preparation and pharmaceutical compositions |
| RU2322238C2 (en) * | 2002-01-28 | 2008-04-20 | Хикс-Институутти Ои | Treatment of proliferative arthritis |
-
2014
- 2014-11-20 RU RU2014147174/15A patent/RU2580656C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2546658A (en) * | 1949-07-23 | 1951-03-27 | Sterling Drug Inc | 7-chloro-4-[5-(n-ethyl-n-2-hydroxyethylamino)-2-pentyl] aminoquinoline, its acid addition salts, and method of preparation |
| GB860708A (en) * | 1958-06-23 | 1961-02-08 | Sterling Drug Inc | Medicinal tablets comprising 4-aminoquinoline-type drugs and salicylates |
| GB1107935A (en) * | 1965-05-18 | 1968-03-27 | Sterling Drug Inc | A 7-chloro-4-aminoalkylaminoquinoline, its preparation and pharmaceutical compositions |
| RU2322238C2 (en) * | 2002-01-28 | 2008-04-20 | Хикс-Институутти Ои | Treatment of proliferative arthritis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Регистр Лекарственных Средств, ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ, Москва, Изд-во РЛС-МЕДИА, 2010, стр.282, Гидроксихлорохин. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113603642A (en) * | 2020-11-16 | 2021-11-05 | 上海中西三维药业有限公司 | Hydroxychloroquine sulfate hydrate, crystal form thereof, preparation method and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100728846B1 (en) | High drug load tablet | |
| EP1561472B2 (en) | Solid preparation | |
| WO2013146917A1 (en) | Method for producing disintegrating particulate composition comprising acid-type carboxymethylcellulose, disintegrating particulate composition comprising acid-type carboxymethylcellulose, and orally disintegrating tablet including disintegrating particulate composition comprising acid-type carboxymethylcellulose | |
| KR20070110016A (en) | Oral dosage form comprising rosiglitazone | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| AU2013286068A1 (en) | Pharmaceutical administration forms comprising 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide | |
| RU2489153C2 (en) | Pharmaceutical compositions containing prodrug of hcv polymerase inhibitor | |
| JP2012516299A (en) | Organic galenic formulation | |
| CA2761212A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing | |
| JP2005533774A (en) | Divalproexodium release retardant | |
| JP3884056B1 (en) | Method for producing intraoral rapidly disintegrating tablet | |
| AU2007263261A1 (en) | Galenical formulations of aliskiren and hydrochlorothiazide | |
| JP7336388B2 (en) | Tablet and its manufacturing method | |
| RU2580656C1 (en) | Immediate-release solid dosage form of hydroxychloroquine and method for producing it | |
| WO2009027786A2 (en) | Matrix dosage forms of varenicline | |
| TWI436760B (en) | Galenical formulations of aliskiren | |
| RU2674978C2 (en) | Pharmaceutical composition of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide | |
| KR102409102B1 (en) | pharmaceutical composition | |
| RU2619213C1 (en) | Solid pharmaceutical form of immediately releasing zafirlukast and method of its production | |
| JPWO2017038455A1 (en) | Super-fast disintegrating tablet and method for producing the same | |
| US20070154543A1 (en) | Solid preparation for oral use | |
| US10328076B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof | |
| RU2609198C1 (en) | Solid drug form of imipramine with immediate release and method of obtaining thereof | |
| RU2773029C2 (en) | Galenic compositions of organic compounds | |
| JP2021024803A (en) | Solid preparation containing ferric citrate hydrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in inventorship |
Effective date: 20160701 |