JP2007500203A - 置換ピロール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】開示された化合物は、コレステロール低下剤として機能し、コレステロール関連疾患及び関連徴候の治療に使用しうる。開示化合物の製造方法、並びに含有する医薬組成物、及びコレステロール関連疾患及び関連徴候を治療する方法を提供する。
【化1】
Description
他の態様は、以下の付随の記述で説明され、そして部分的に、説明から明らかであるか、または発明の実施によって習得されうる。
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)でありうる;
R3は、−NR8R9(式中、R8およびR9は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる;
でありうるか、
または R4は、該異種原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択され、そして任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、または、C1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択されるものである1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環でありうる]
で表される構造を示す化合物、および医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、および式Iの化合物の溶媒和物であるが、
ただし、(1)R5またはR6が、アセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたC3−C6シクロアルキルまたはフェニルである場合、または(2)R5およびR6が、一緒になって、異種原子が窒素、酸素および硫黄から選択される1つまたはそれより多くの異種原子を有するか、または有しない5−7員環を形成する場合、または(3)R5またはR6が、都合によりハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲン化アルキルで置換されたアラルキルである場合、または(4)R4は、1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環(ここで任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、1から3個までの炭素原子のペルフルオロアルキル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(式中、アラルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択される)である場合のみ、R2は、フェニルである
化合物、それの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、多形体、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはN−オキシドの提供がある。
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)でありうる;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる;
R4は、アセチル、C1−C2アルコキシカルボニル、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで、置換基は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシルである)、−NHR8[式中、R8は、アルキル、アラルキル、SO2R9、COR9、またはCONHR9、CSNHR9(式中、R9は、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルである)]でありうる;
R4は、−COR10(式中、R10は、ヒドロキシルおよび−NR11R12(式中、R11およびR12は、水素、アルキル、アリール、C3−C7シクロアルキル、複素環、アラルキルから独立に選択され、そしてR11およびR12は、一緒になって、1つまたはそれより多くの任意の異種原子を有する5−7員環を形成する(式中、異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される))でもありうる;
R5は、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、都合により置換されたアリールまたはアラルキル[ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、置換基は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される)から選択される]、都合により置換されたアミノ、アセチル、トリフルオロメチルおよびC1−C6アルコキシカルボニルでありうる)
で表される構造を有する化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシドの提供がある。
R4は、−NHR8[式中、R8は、アラルキル、CONHR9(式中、R9は、アラルキルである)];CSNHR9(式中、R9は、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルである);−COR10(式中、R10は、ヒドロキシルおよび−NR11R12(式中、R11およびR12は、水素、アルキル、アリール、C3−C7シクロアルキル、アラルキルから独立に選択されて、そしてR11およびR12は、一緒になって、1つまたはそれより多くの任意の異種原子を有する5−7員環を形成する(ここで異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される)))
で表される化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシドの提供がある。
R4は、C1−C2アルコキシカルボニル、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、置換基は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシルである)、NHR8[式中、R8は、SO2R9、COR9またはCONHR9(式中、R9は、メチルまたはフェニルである)]でありうる)
で表される化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシドの提供がある。
R2は、都合により置換されたフェニル(式中、置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(式中、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)でありうる;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される構造を示す中間体の提供がある。
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(式中、置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)でありうる;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される構造を示す中間体の提供がある。
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)でありうる;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される構造を示す中間体の提供がある。
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)でありうる;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される構造を示す中間体の提供がある。
発明の詳細な説明
ここに記述される化合物は、当業界で周知であり、そして平均的な合成有機化学者になじみのある技術によって製造されうる。さらに、本発明の化合物は、スキームI、Ia、Ib、II、IIa、III、IIIaおよびIVで描かれるとおり、以下の反応順序によって製造されうる。これらの疾患の治療のために有用でありうる別の化合物、このような化合物を製造する方法は、共に係属中の、「置換ピロール誘導体」という題名の2003年5月30日に出願された米国特許出願番号第10/448,770号、および「置換ピロール誘導体」という題名の に出願されたPCT出願番号PCT/IB2004/ に開示され、そしてその出願は、全体にここに組込まれる。
式XIIの化合物は、スキームIによって製造されうる。したがって、式IIの化合物を、式III(式中、R3、R5およびR6は、先に定義されたとおりである)の化合物と反応させて、式IVの化合物を得て、そして式V(式中、R2は、先に定義されるとおりである)の化合物との反応で、式VIの化合物を得て、そして式VII(式中、R1は、先に定義されるとおりである)を用いた処理で式VIIIの化合物を得て、そして式IXの化合物とのさらなる反応で、式Xの化合物を得て、そして加水分解で、式XIの化合物を得て、そしてその後、ヘミカルシウム塩にさらに変換されうる。
式XVIIの化合物は、スキームIaによって製造されうる。したがって、式XIII(すなわち、式X(式中、R5=Hおよび
スキームIによって製造される)の化合物を、加水分解して式XIVの化合物を得て、そして還元により、式XVの化合物を得て、そして加水分解で、式XVIの化合物を得て、そしてその後、ヘミカルシウム塩にさらに変換されうる。
式XIIbの化合物は、スキームIbによって製造されうる。したがって、式IIの化合物を、式IIIb(式中、R3、R4およびR5は、先に定義されたとおりである)の化合物と反応させて、式IVbの化合物を得て、そして式V(式中、R2は、先に定義されるとおりである)の化合物との反応で、式VIbの化合物を得て、そして式VII(式中、R1は、先に定義されるとおりである)を用いた処理で式VIIIbの化合物を得て、そして式IXの化合物とのさらなる反応で、式Xbの化合物を得て、そして加水分解で、式XIbの化合物を得て、そしてそれを、その後、ヘミカルシウム塩にさらに変換しうる。
式XIIの化合物は、スキームIIによって製造されうる。したがって、式XVIIIの化合物を、式Vの化合物と反応させて、式XIX(式中、R2およびR3は、スキームIで先に定義されたとおりである)の化合物を得て、そして式VII(式中、R1は、先に定義されるとおりである)の化合物との反応で、式XXの化合物を得て、そして式IXを用いた処理で式XXIの化合物を得て、そして脱ベンジル化で、式XXIIの化合物を得て、そして
(a)式IIIのアミンとの反応に続いて対応の酸塩化物に変換する(経路a)か、または
(b)カップリング剤の存在下での式IIIのアミンとの反応(経路b)で、式Xの化合物を得て、そして加水分解で、式XIの化合物を得て、そしてそれを、その後、当業界で周知の手段に従って、式XIのヘミカルシウム塩にさらに変換しうる。
式XXIの化合物を得るための式IXのアミンとの式XXの化合物の反応は、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはテトラヒドロフランのような非極性溶媒中で、ピバル酸またはp−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で行われうる。
式XVIaの化合物は、スキームIIaによって製造されうる。したがって、式XIIIaの化合物(すなわち、式Xa(式中、R5=HおよびR4=−COOCH3)の化合物、スキームIによって製造される)を、加水分解して、式XIVaの化合物を得て、そしてさらなる加水分解で、式XVaの化合物を得て、そしてそれを、その後、二ナトリウム塩に変換しうる。
式XXVIIの化合物は、スキームIIIによって製造されうる。式XXIIの化合物(スキームIIの段階にしたがって製造される)とのカップリングで、式XXIIIのアミドキシム(J.Med.Chem.45巻:944頁(2002年)およびJ.Med.Chem.29巻:2174頁(1986年)で記述される手段で製造される)で、式XXIVの化合物を得て、そしてジグリムでの環状化で、式XXVの化合物を得て、そして加水分解により、式XXVIの化合物を得て、そしてさらにそのヘミカルシウム塩に変換しうる。
式XIIaの化合物は、スキームIIIaによって製造されうる。したがって、式XVIIIの化合物を、式Vの化合物と反応させて、式XIX(式中、R2およびR3は、先に定義されたとおりである)の化合物を得て、そして式VII(式中、R1は、先に定義されるとおりである)の化合物との反応で、式XXの化合物を得て、そして式IXの化合物を用いた処理で式XXIの化合物を得て、そして脱ベンジル化で、式XXIIの化合物を得て、そして
(a)式IIIaのアミンとの反応に続いて対応する酸塩化物に変換する(経路a)か、または
(b)カップリング剤の存在下で式IIIaのアミンとの反応(経路b)で、式Xaの化合物を得て、そして加水分解で、式XIaの化合物を得て、そしてその後、当業界で周知の手段にしたがって、式XIaのヘミカルシウム塩にさらに変換されうる。
式XXXIの化合物は、スキームIVによって製造されうる。したがって、アンモニアを用いて式XXIIの化合物の酸塩化物を処理すると、式XXVIIIの化合物をもたらし、そしてN,N−ジメチルベンズアミド・ジメチルケタールを用いた縮合、続いてヒドラジン水和物を用いた処理で、式XXIXの化合物を得て、そして加水分解により、式XXXの化合物を得て、そしてそれを、さらにそのヘミカルシウム塩に変換しうる。
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(3−アセチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号2)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−アセチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号3)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(2,4−ジメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号4)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号5)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)カルボニル]]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号6)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号7)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号8)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ヒドロキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号11)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メタンスルホニルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号12)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−アセチルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号13)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−(4−シアノフェニル)−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号14)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−カルボキシフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号1a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−アセトキシメチルフェニル]アミノ]カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号2a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルチオカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号3a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−プロピオニルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号4a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−オクチルカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号5a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルアセトキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号6a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号7a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ベンゾイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号8a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−イソニコチノイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号9a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ピリジン−4−イルカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号10a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルカルバモイルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号11a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−シクロヘキシルカルバモイルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号12a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−メチルカルバモイル]フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号13a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ベンジルカルバモイル]フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号14a)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号15)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]アミノ]カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号16)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ベンジルアミノフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号17)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号18)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号19)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−ヒドロキシプロピルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号20)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メトキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号21)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−エトキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号22)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−イソプロポキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号23)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−プロポキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号24)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メトキシメトキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号25)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−シクロヘキシルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号26)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−シクロペンチルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号27)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ベンジルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号28)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−クロロベンジルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号29)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メトキシベンジルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号30)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−フェノキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号31)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−クロロフェノキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号32)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−アセチルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号33)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ベンゾイルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号34)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ベンゼンスルホニルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号36)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−フェニル−ウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号37)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−メチル−ウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号38)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−ベンジル−ウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号39)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−ベンジル−チオウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号40)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−フェニル−チオウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号41)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−メチル−チオウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号42)、
およびそれらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグまたはN−オキシド。
以下のスキームIIIおよびIVにより製造されうる化合物の例示のリストは、下に示される(表Iでも示される):
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号9)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−(5−フェニル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号10)
表IおよびIaでは、R4は、特に明記されない限り指示された構造である。
一般的手段
スキームIおよびIb
段階1:β−ケトアミド−1(式IVおよびIVb)の製造
キシレン中のβ−ケトエステル(式II、1当量)、アミン(式III、1当量)、1,2−エチレンジアミン(0.01当量)の混合物を、水の共沸物を除去しながら灌流させた。反応の完了後、溶媒を蒸散させ、そして残渣を、カラム(シリカゲル;100−200メッシュ)で精製した。式IVbの化合物を、類似に製造できる。以下の中間体は、上の一般的手段にしたがって製造された。
4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(3−アセチルフェニル)−アミド
1H NMR(CDCl3):δ1.19(d、J=6.9Hz、6H)、2.61(s、3H)、2.75(sep、J=6.9Hz,1H)、3.64(s、2H)、7.43(t、J=7.8Hz、1H)、7.71(d、J=7.8Hz、1H)、7.87(d、J=8.1Hz、1H)、8.08(s、1H)、9.44(広範なs、1H);MS(陽イオン態様):m/z248[M+1];収率49%。
4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(4−アセチルフェニル)−アミド
1H NMR(CDCl3):δ1.19(d、J=6Hz、6H)、2.58(s、3H)、2.75(sep、J=6Hz,1H)、3.65(s、2H)、7.67(d、J=6Hz、2H)、7.95(d、J=6Hz、2H)、9.60(s、1H)、MS(陽イオン態様):m/z248[M+1];収率54%。
4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(2,4−ジメチルフェニル)−アミド
1H NMR(CDCl3):δ1.18(d、J=6Hz、6H)、2.29(s、6H)、2.73(Sep、J=6Hz、1H)、3.64(s、2H)、7.00(s、2H)、7.76(d、J=6Hz、1H)、9.11(広範なs、1H);MS(陽イオン態様):m/z234[M+1];収率72%。
4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸4−トリフルオロメチルベンジルアミド
1H NMR(CDCl3):δ1.14(d、J=6Hz、6H)、2.70(sept、J=6Hz、1H)、3.53(s、2H)、4.53(d、J=6Hz、2H)、7.40(d、J=6Hz、2H)、7.59(d、J=6Hz、2H);MS(陽イオン態様):m/z287
4−メチル−1−ピペリジン−1−イル−ペンタン−1,3−ジオン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.14(d、J=6Hz、6H)、1.57−1.65(m、6H)、2.76(広範なs、1H)、3.20−3.75(m、6H);
4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
ヘキサン中のβ−ケトアミド−1(式IV、1当量)に、β−アラニン(0.18当量)、アルデヒド(式V、1.1当量)および氷酢酸(0.16%w/wのβ−ケトアミド−1)を添加した。生じた懸濁液を、水の共沸物を除去しながら灌流下で加熱した。反応混合物を冷却し、そして生成物を、ろ過により単離した。熱ヘキサン、水で沈殿物を洗浄することによって、生成物を、精製し、そして真空で乾燥させて、β−ケトアミド−2を得た。式VIbの化合物を、類似に製造できる。以下の中間体は、上の一般的手段にしたがって製造された。
2−ベンジリジン−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(3−アセチルフェニル)−アミド;異性体−1
1H NMR(CDCl3):δ1.1(d、J=6.9Hz、6H)、2.50−2.70(m、4H)、7.28−7.52(m、6H)、7.73(d、J=7.2Hz、1H)、7.93(d、J=8.1Hz、1H)、8.19(d、J=9.9Hz、2H)、9.23(s、1H);MS(陽イオン態様):m/z336[M+1];収率:13%。
2−ベンジリジン−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(3−アセチルフェニル)−アミド;異性体−2
1H NMR(CDCl3):δ1.24(d、J=9Hz、6H)、2.60(s、3H)、3.39(sep,J=6Hz、1H)、7.33−7.98(m、11H);MS(陽イオン態様):m/z336[M+1];収率:32%。
2−ベンジリデン−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(4−アセチルフェニル)−アミド
1H NMR(CDCl3):δ1.23(d、J=6.6Hz、6H)、2.58(s、3H)、3.37(sep,J=6.6Hz、1H)、7.27−7.42(m、3H)、7.49−7.73(m、5H)、7.95(d、J=8.7Hz、2H);MS(陽イオン態様):m/z336[M+1];収率:48%。
2−ベンジリデン−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(2,4−ジメチルフェニル)−アミド
1H NMR(CDCl3):δ1.23(d、J=6Hz、6H)、1.99(s、1H)、2.29(s、1H)、3.38(sep,J=6Hz、1H)、6.97(s、1H)、7.04(d、J=6Hz、1H)、7.30(S、1H)、7.35−7.45(m、3H)、7.53−7.72(m、7H);MS(陽イオン態様):m/z323[M+1];収率:50%。
2−ベンジリジン−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸4−トリフルオロメチルベンジルアミド
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.19(d、J=6.9Hz、6H)、3.30(sep,J=6.9Hz、1H)、6.16(広範なs、1H)、7.26−7.60(m、10H)
2−ベンジリデン−4−メチル−1−ピペリジン−1−イル−ペンタン−1,3−ジオン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.88−0.97(m、2H)、1.15−1.35(m、8H)、1.43−1.62(m、4H)、3.13−3.30(m、3H)、3.61(広範なs、1H)、3.78(広範なs、1H)、7.38(広範なs、3H)、7.54(広範なs、3H);MS(陽イオン態様):m/z286(M++1)
2−(4−シアノベンジリデン)−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
1H NMR(CDCl3):δ1.23(d、J=6Hz、6H)、3.34(sep,J=6Hz、1H)、7.18(t、J=6Hz、1H)、7.36(t、J=6Hz、2H)、7.48(d、J=6Hz、2H)、7.57(s、1H)、7.65(s、4H)、7.81(s、1H);MS(陽イオン態様):m/z319[M+1];収率:67%。
β−ケトアミド−2(式VI、1当量)、アルデヒド(式VII、1.1当量)、トリエチルアミン(1当量)、エタノールおよび臭化3−エチル−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチアゾリウム(0.2当量)をガラスびんに入れた。内容物を、N2で一掃し、そしてガラスびんを、すぐに密栓し、そして78℃まで加熱した。反応の完了後、内容物を冷却し、そして酢酸エチルでこねた。有機層を、6N塩酸、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターで濃縮し、そして残渣を、クロマトグラフィーカラム(シリカゲル、100−200メッシュ)で精製した。式VIIIbの化合物を、類似に製造できる。以下の中間体は、上の一般的手段にしたがって製造された。
2−[2−(フルオロフェニル)−2−オキソ−1−フェニル−エチル]−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(3−アセチルフェニル)−アミド
1H NMR(CDCl3):δ1.15(d、J=6Hz、3H)、1.20(d、J=6Hz、3H)、2.58(s、3H)、2.99(sep、J=6Hz、1H)、4.61(d、J=12Hz、1H)、5.38(d、J=12Hz、1H)、7.05(t、J=9Hz、2H)、7.15−7.44(m、6H)、7.54−7.72(m、4H)、7.94−8.05(m、2H);MS(陽イオン態様):m/z460[M+1];収率:55%。
2−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル]−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(4−アセチルフェニル)−アミド
1H NMR(CDCl3):δ1.16(d、J=6.9Hz、3H)、1.23(d、J=6.9Hz、3H)、2.55(s、3H)、2.99(Sep、J=6.6Hz、1H)、4.56(d、J=10.5Hz、1H)、5.35(d、J=10.8Hz、1H)、7.04(t、J=8.7Hz、3H)、7.18−7.37(広範なm、6H)、7.48(s、1H)、7.86(d、J=8.4Hz、2H)、7.87−8.03(m、2H);MS(陽イオン態様):m/z460[M+1];収率:64%。
2−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル]−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸(2,4−ジメチルフェニル)−アミド
1H NMR(DMSO−d6):δ0.99(d、J=6.6Hz、3H)、1.19(d、J=6.9Hz、3H)、1.67(s、3H)、2.18(s、3H)、3.00(Sep、J=6.9Hz、1H)、4.94(d、J=11.1Hz、1H)、5.36(d、s=10.8Hz、1H)、6.68(d、J=8.1Hz、1H)、6.82−6.93(m、2H)、7.17−7.45(m、7H)、8.08−8.24(m、2H)、9.60(広範なs、1H);MS(陽イオン態様):m/z446[M+1];収率:66%。
2−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−フェニル−エチル]−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸4−トリフルオロメチルベンジルアミド
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.10(d、J=6.6Hz、3H)、1.16(d、J=7.2Hz、3H)、2.88(sept、J=6.9Hz、1H0、4.15(dd、J=15および4.8Hz、1H)、4.40(dd、J=15.9Hzおよび6.6Hz、1H)、4.46(d、J=11.1Hz、1H)、5.32(d、J=10.8Hz、1H)、5.80(広範なs、1H)、6.89(d、J=7.8Hz、2H)、6.97(t、J=8.4Hz、H)、7.45(d、J=7.5Hz、2H)、7.94−7.98(m、2H);MS(陽イオン態様):m/z500(M++1)
1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2−ペンチル−3−(ピペリジン−1−カルボニル−ヘキサン−1,4−ジオン
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.05(d、J=6.9Hz、3H)、1.19(d、J=7.1Hz、4H)、1.45(広範なs、5H)、2.62(sept、J=6.8Hz、1H)、2.95−3.15(m、1H)、3.20−3.40(m、2H)、3.45−3.60(m、1H)、4.99(d、J=10.5Hz、1H)、5.34(d、J=10.6Hz、1H)、7.03(t、J=8.5Hz、2H)、7.24(広範なs、5H)、7.97−8.07(m、2H);MS(陽イオン態様):m/z493(M++1)
2−[1−(4−シアノフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−エチル]−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸フェニルアミド
MS(陽イオン態様):m/z443[M+1]
ヘプタン:トルエン:テトラヒドロフラン(4:1:1)中のジケトン(式VIII、1当量)、アミン(式IX、1.00当量)およびピバル酸(1.03当量)の混合物を、還流させ、そしてディーン・スターク・トラップを使用して水を除去した。反応の完了後、溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、水中で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーターで濃縮し、そして残渣を、クロマトグラフィーカラム(シリカゲル、100−200メッシュ)で精製した。式Xbの化合物を、類似に製造できる。以下の中間体は、上の一般的手段にしたがって製造された。
(6−{2−[3−(3−アセチルフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−フェニル−ピロール−1−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸tertエステル
1H NMR(CDCl3):δ1.30(s、3H)、1.36(s、3H)、1.43(s、9H)、1.53(d、J=6Hz、6H)、1.67(広範なs、2H)、2.20−2.43(m、2H)、2.52(s、3H)、3.52−3.75(m、2H)、3.76−3.88(m、1H)、4.00−4.22(m、2H)、6.85−7.05(m、3H)、7.10−7.51(m、10H)、7.58(d、J=9Hz、1H);MS(陽イオン態様):m/z697[M+1];収率:23%。
(6−{2−[3−(4−アセチルフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−フェニル−ピロール−1−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸tertブチルエステル
1H NMR(CDCl3):δ1.31(s、3H)、1.38(s、3H)、1.44(s、9H)、1.53(d、J=9Hz、6H)、1.66(広範なs、2H)、2.22−2.49(m、2H)、2.54(s、3H)、3.49−3.75(m、2H)、4.00−4.25(m、2H)、7.01(t、J=6Hz、2H)、7.06−7.26(m、10H)、7.81(d、J=9Hz、zH);MS(陽イオン態様):m/z698[M+1];収率:14%。
(6−{2−[3−(2,4−ジメチルフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−フェニル−ピロール−1−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸tertブチルエステル
1H NMR(CDCl3):δ1.30(s、3H)、1.36(s、3H)、1.43(s、9H)、1.52(d、J=6Hz、6H)、1.65−1.76(m、2H)、2.18−2.32(m、4H)、2.33−2.47(m、1H)、3.48(Sep、J=6Hz、1H)、3.63−3.90(m、2H)、4.0−4.25(m、2H)、6.72(s、1H)、6.81(s、1H)、6.99(t、S=6Hz、3H)、7.07−7.25(m、7H)、7.88(d、J=6Hz、1H);MS(陽イオン態様):m/z684[M+1];収率:21%。
(6−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−(4−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル)−ピロール−1−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸tertブチルエステル
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.8−1.2(s、2H)、1.29(s、3H)、1.35(s、3H)、1.43(s、9H)、1.63(広範なs、2H)、2.22−2.27(m、1H)、2.38(dd、J=15.0および6.0Hz、1H)、9.36−3.50(m、1H)、3.6−3.7(m、1H)、3.71−3.85(m、1H)、4.1−4.25(m、2H)、4.38(d、J=6.0Hz、2H)、7.02−7.16(m、12H)、7.41(d、J=9.0Hz、2H);MS(陽イオン態様):m/z737.4[M+1]+。
6−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピロール−1−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸tertブチルエステル
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.99−1.60(m、29H)、2.17−2.52(m、2H)、2.80−3.25(m、3H)、3.35−3.50(m、1H)、3.65−3.90(m、3H)、3.90−4.25(m、3H)、6.91−7.19(m、9H);MS(陽イオン態様):m/z646[M++1]
(6−{2−[3−(4−シアノフェニル)−5−イソプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−4−(フェニルアミノ)カルボニル−ピロール−1−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)酢酸tertブチルエステル
1H NMR(CDCl3):δ1.30(s、3H)、1.36(s、3H)、1.44(s、9H)、1.50(d、J=6.9Hz、6H)、1.67(広範なs、3H)、1.55−1.75(広範なm、3H)、2.20−2.40(m、2H)、3.38(sep、J=6.6Hz、1H)、3.63−3.88(m、2H)、3.97−4.24(m、2H)、6.85(s、1H)、6.96−7.48(m、12H);MS(陽イオン態様):m/z680[M+1];収率:20%。
(a)メタノールおよびテトラヒドロフラン(1:1)中の式Xの化合物の溶液に、1N塩酸(3当量)を添加し、そして混合物を、周囲温度で攪拌した。ケタールの完全な加水分解の後、反応混合物を、0℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウム・ペレット(6当量)を添加した。その後、反応物を、周囲温度で攪拌した。エステル加水分解の終わりに、溶媒を除去し、そして残渣を水に溶解させた。そして、水層を、エーテルで洗浄し、そして1N塩酸で中和させた。有機層を、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その後、残渣を、クロマトグラフィーカラム(シリカゲル、100−200メッシュ)で精製した。
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(3−アセチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H NMR(DMSO−d6):δ1.23(広範なs、2H)、1.38(d、J=6Hz、6H)、1.63(広範なs、2H)、1.90−2.15(m、2H)、3.52(広範なs、1H)、3.76(広範なs、2H)、3.99(広範なs、1H)、6.95−7.45(m、10H)、7.60(d、J=7.5Hz、1H)、7.71(d、J=7.5Hz、1H)、8.15(s、1H)、9.98(s、1H、交換されたD2O);MS(陽イオン態様):m/z601[酸+1];収率:21.35;融点:167.5−204℃。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.24(広範なs、2H)、1.37(d、З=6Hz、6H)、1.58(広範なs、2H)、1.88−1.99(m、1H)、2.00−2.12(m、1H)、3.53(広範なs、1H)、3.73(広範なs、2H)、3.96(広範なs、1H)、7.09(広範なs、5H)、7.14−7.37(m、4H)、7.66(d、J=9Hz、2H)、7.85(d、J=9Hz、2H)、10.21(s、1H、交換されたD2O);MS(陽イオン態様):m/z601[酸+1];収率:23%;融点:188.9−216.5℃。
1H NMR(DMSO):δ1.29(広範なs、2H)、1.31−1.76(m、11H)、1.87−2.01(dd、J=15および6Hz、1H)、2.02−2.15(dd、J=15および3Hz、1H)、2.19(s、3H)、3.59(広範なs、1H)、3.76(広範なs、2H)、3.95(広範なs、1H)、6.85−6.95(m、2H)、7.05−7.33(m、10H)、8.78(s、1H、交換されたD2O);MS(陽イオン態様):m/z587[酸+1];収率:45%;融点:172.6−198.9℃。
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ1.15−1.24(m、2H)、1.31(d、J=6Hz、6H)、1.48−1.56(m、2H)、1.84(dd、J=158、7.8Hz、1H)、2.01(dd、J=15および4.2Hz、1H)、3.15−3.33(m、1H)、3.42(広範なs、1H)、3.50(広範なs、1H)、3.68−3.73(m、2H)、3.80−4.02(m、1H)、4.29(d、J=5.4Hz、1H)、6.99(広範なs、2H)、7.05(広範なs、3H)、7.12−7.23(m、6H)、7.50(d、J=8.1Hz、2H)、8.24(t、J=5.4Hz、1H);MS(陽イオン態様):m/z641(酸+1)
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H NMR(DMSO−d6、300MHz、交換されたD2O):δ1.08−1.13(m、2H)、1.24(広範なs、7H)、1.27(d、J=9Hz、6H)、1.43(広範なs、2H)、2.02(dd、J=15および6Hz、1H)、2.15−2.19(m、1H)、2.88−2.95(m、2H)、3.12−3.24(m、2H)、3.64−3.69(m、3H)、6.95(d、J=6Hz、2H)、7.05−7.15(m、5H)、7.25(広範なs、2H)、8.08(s、1H)。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.24(広範なs、2H)、1.37(d、J=6Hz、6H)、1.45―1.73(m、2H)、1.87−2.15(m、2H)、3.10−3.60(m、2H)、3.70−3.90(広範なm、2H)、3.91−4.08(広範なm、1H)、7.01(t、J=6Hz、1H)、7.13−7.35(m、8H)、7.45−7.63(m、4H)、10.02(s、1H、交換されたD2O);MS(陽イオン態様):m/z584[酸+1];収率:87%;融点:197.7−222.1℃。
段階1:式XIVの化合物の製造
化合物XIII(適切な置換をともなう式Xの化合物を生じるためにスキームIの適切な段階によって製造される)を、テトラヒドロフラン:メタノール(1:2)混合物中に溶解させ、そして1N水酸化リチウム(当量)を添加した。反応混合液を、0℃で、12から15時間までの間攪拌した。反応の完了後、反応混合液を酸性化し、そして溶媒を、減圧下で蒸散させて、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の50%酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル−100−200メッシュ)によって精製した。以下の中間体は、この形態で製造された。
4−{[1−[2−(6−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)−エチル]−5−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸
1H NMR(CDCl3):δ1.03−1.11(m、1H)、1.26(s、3H)、1.30(s、3H)、1.43(s、9H)、1.53(d、J=7.2Hz、3H)、1.65―1.69(m、2H)、2.23(dd、J=15.6および6.3Hz、1H)、2.40(dd、J=15.6および6.3Hz、1H)、3.63−3.71(m、2H)、3.75−3.8(m、1H)、4.05−4.20(m、2H)、6.96−7.20(m、12H)、7.90(d、J=8.4Hz、2H);MS(陽イオン態様):m/z698(M++1);収率:51%。
方法A:化合物XIV(1当量)を、乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、そして水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を、2から3つの留分にゆっくりと添加した。生じた懸濁液を、0℃で5分間攪拌した。テトラヒドロフラン中のヨウ素(1当量)の溶液を、0℃でゆっくりと添加し、そして反応混合液を、周囲温度で、24から30時間までの間攪拌した。反応の終止時に、溶媒を蒸散させて、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の25%酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100−200メッシュ)によって精製した。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.02=1.06(m、1H)、1.26(s、3H)、1.33(s、3H)、1.43(s、9H)、1.55(d、J=6Hz、6H)、2.21(dd、J=15および6Hz、1H)、2.38(dd、J=15および6Hz、1H)、2.40−4.17(m、5H)、4.58(s、2H)、6.87−7.19(m、13H);MS(+veイオン態様):m/z685(M++1);収率:87%。
収量:2.16g(73.72%)。
(a)メタノールおよびテトラヒドロフラン(1:1)中のXVの溶液に、1N塩酸(3当量)を添加し、そして混合液を、周囲温度で攪拌した。ケタールの完全な加水分解の後、反応混合液を、0℃に冷却し、そして水酸化ナトリウムペレット(6当量)を添加した。その後、反応液を、周囲温度で攪拌させた。エステル加水分解の終了時に、溶媒を除去し、そして残渣を水に溶解させ、水層をエーテルで洗浄し、そして1N塩酸で中和した。有機層を、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その後、残渣を、カラム(シリカゲル100−200メッシュ)で精製した。
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ヒドロキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H NMR(DMSO−d6):δ1.22−1.62(M、11H)、1.98(dd、J=15および8.1Hz、1H)、2.06−2.16(m、1H)、3.25−3.37(m、2H)、3.57(広範なs、2H)、3.80(広範なs、1H)、4.43(s、2H)、7.03−7.28(m、12H)、7.50(d、J=6Hz、2H)、9.80(s、1H);MS(陽イオン態様):m/z589[酸+1];収率:31%;融点:189−204℃。
段階I:式XVaの化合物の製造
式XIIIaの化合物(1当量)、および1N塩酸:メタノール:テトラヒドロフラン(2:5:5)の混合物を、約7時間、室温で攪拌した。反応の終わりに、水酸化ナトリウムペレット(7当量)を添加し、そして反応混合液を、さらに、約5時間室温で攪拌した。反応混合液を濃縮し、そして残渣を、蒸留水に溶解させ、そして1N塩酸で、〜1pHまで酸性化させた。水層を、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濃縮し、そしてシリカゲル(5%メタノール−ジクロロメタン)上に吸着させた。以下の化合物を、上の手段によって製造した。
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−カルボキシフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸
収量:5g(84.6%)
XVaの化合物(1当量)、テトラヒドロフラン:メタノール(1:1)および水酸化ナトリウム(1N、2当量)溶液を、約2時間、周囲温度で攪拌した。減圧下で溶媒を蒸散させることによって、式XVaの化合物の二ナトリウム塩を、単離した。残渣を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、収量4.5g(84.9%)で純粋な化合物を得た。以下の化合物は、上の手段に従うことによって製造された。
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−カルボキシフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸の二ナトリウム塩
1H NMR(DMSO、300MHz):δ1.135−1.179(m、2H)、1.365(d、J=6.3Hz、6H)、1.752(広範なs、4H)、1.752−1.779(m、1H)、1.950−1.998(m、1H)、2.733(s、1H)、2.89(s、1H)、3.607−3.75(m、3H)、3.924−4.004(m、2H)、6.99−7.07(m、5H)、7.155−7.247(m、4H)、7.4(d、J=6Hz、2H)、7.70(d、J=9Hz、2H)、9.827(s、1H);MS(陽イオン態様):m/z603.13(酸++1);収量:4.5g(84.9%)
式XIXの化合物の製造
トルエン(15ml)中の式XVIIIの化合物(4.5ミリモル;Tet.Let.、43巻:1161頁(2002年)およびJ.Org.Chem.50巻:438頁(1985年)に記述されるとおりの方法によって製造されたもの)の溶液に、式Vの化合物(4.9ミリモル)、ピペリジン(0.02ml)および酢酸(0.054ml)を添加した。混合物を、約4から6時間の間に、水の共沸物を除去しながら還流しつつ加熱した。反応混合液を濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、1N塩酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗製物を、クロマトグラフィーカラム(シリカゲル、100−200メッシュ、2%EtOAc−ヘキサン)で精製した。
式XIXの化合物(6.49ミリモル)、式VIIの化合物(7.14ミリモル)、臭化3−エチル−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチアゾリウム(1.298ミリモル)、トリエチルアミン(6.49ミリモル)、およびエタノール(0.6ml)を、30mlガラスびんに入れ、アルゴンで一掃し、そしてびんを、適切に封じた。反応混合液を、約12から15時間、70℃で攪拌した。反応混合液に、酢酸エチルを添加し、混合物を、水、6N塩酸、そして再度水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の7%酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーカラム(シリカゲル100−200メッシュ)で精製した。
ヘプタン:トルエン:テトラヒドロフラン(4:1:1)中の式XX(4.62ミリモル)の溶液に、式IXの化合物(6.99ミリモル)およびピバリン酸(4.768ミリモル)を添加した。混合物を、約22から25時間、水の共沸物を除去して還流させた。反応混合液を濃縮し、酢酸エチルを添加し、反応混合液を、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の7%酢酸エチルを用いてカラム(シリカゲル、100−200メッシュ)で精製した。
メタノール:ジオキサン(2:8)混合物中の式XXIの化合物(0.8g)の溶液に、10%パラジウム炭素(50%湿度、60%w/w)を添加した。生じた反応混合液を、約2.5時間、40psiの圧力下で水素化させた。反応が終わった後、反応混合液を、セライトに通過させ、そして生じた溶液を真空で濃縮して、要求される生成物を得て、そしてそれだけで次の段階のために使用された。
アルゴン下で0℃でベンゼン中の式XXIIの化合物(1当量)の溶液に、塩化オキサリル(2.0当量)を滴下で添加した。気体の放出が終わった後、反応混合液を、2時間、70℃で、油浴で加熱した。反応混合液を、乾固するまで蒸散させた。残渣を、ベンゼン(乾燥)に溶解させ、そしてベンゼン中の式IIIのアミン(1.1当量)の溶液に、周囲温度で添加した。その後、反応の完了まで、反応混合液を、70℃まで加熱した。揮発性物質を、真空で除去し、そして残渣を、クロマトグラフィーカラム(シリカゲル、100−200メッシュ)で精製した。以下の化合物は、上の一般的手段に従って製造された。
(6−{2−[3−(2−アセチルフェニルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−フェニル−ピロール−1−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)−酢酸tert−ブチルエステル
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.0−1.15(m、1H)、1.30(s、1H)、1.33(s、3H)、1.44(s、9H)、1.48(d、J=6Hz、6H)、2.23(dd、J=15.0および6.0Hz、1H)、2.35−2.5(m、4H)、3.35(sept. J=6.0Hz、1H)、3.64−3.89(m、2H)、4.0−4.25(m、2H)、6.93−7.08(m、8H)、7.18−7.22(m、2H)、7.50(d、J=9.0Hz、1H)、7.69(d、J=6.0Hz、1H)、8.82(d、J=9.0Hz、1H)、11.02(広範なs、1H);MS(陽イオン):m/z697.500[M+1]+;収率:59%
ジメチルホルムアミド(2.5ml)中の式XXIIの化合物(1.2ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.4ミリモル)およびO−ベンゾトリアーゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(1.2ミリモル)を添加した。その後、生じた透明溶液に、ジメチルホルムアミド(0.5ml)中のシクロヘキシルアミン(1.2ミリモル)を添加した。反応混合液を、50℃から60℃までで、一夜攪拌した。反応混合液に、水を添加し、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の10%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100−200メッシュ)によって精製した。以下の化合物は、それ自体この手順で製造された。
(6−{2−[3−シクロヘキシルカルバモイル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−4−フェニル−ピロール−1−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)−酢酸tert−ブチルエステル
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.7−0.88(m、2H)、0.97−1.05(m、2H)、1.20−1.30(m、4H)、1.30−1.34(s、3H)、1.43(s、9H)、1.47(d、J=6.9Hz、6H)、1.43−1.48(m、2H)、1.63(広範なs、3H)、2.25(dd、J=15および6Hz、1H)、2.35(dd、J=15および6.9Hz、1H)、3.35(sept,J=6.9Hz、1H)、3.69−3.81(m、3H)、3.85−4.15(m、1H)、4.15−4.25(m、1H)、6.91−6.99(m、3H)、7.07−7.15(m、6H);MS(陽イオン態様):m/z661(M++1)
(a)メタノールおよびテトラヒドロフラン(1:1)中の式Xの化合物の溶液に、1N塩酸(3当量)を添加し、そして混合物を、周囲温度で攪拌した。ケタールの完全な加水分解の後、反応混合液を、0℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウムペレット(6当量)を添加した。その後、反応液を、周囲温度で攪拌した。エステル加水分解の終了時に、溶媒を除去し、そして残渣を、水で溶解させ、水層を、エーテルで洗浄し、そして1N塩酸で中和した。有機層を、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その後、残渣を、クロマトグラフィーカラム(シリカゲル100−200メッシュ)上で精製した。
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H NMR(DMSO−d6、交換されたD2O、300MHz):δ0.99(広範なs、2H)、1.2−1.35(m、5H)、1.35−1.50(m、7H)、1.55(m、4H)、1.90−2.1(m、1H)、2.10−2.20(m、1H)、3.17−3.20(m、1H)、3.51(広範なs、1H)、3.73(広範なs、1H)、7.02−7.36(m、9H);MS(陽イオン態様):m/z565(酸+1)。
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(2−アセチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩
1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ1.10−1.25(m、2H)、1.39(d、J=6.0Hz、6H)、1.5−1.7(m、2H)、1.77(dd、J=150および6.0Hz、1H)、1.97(dd、J=15.0および3.0Hz、1H)、2.38(s、3H)、6.94−7.01(m、5H)、7.08−7.20(m、3H)、7.29−7.34(m、2H)、7.56(t、J=9.0Hz、1H)、7.87(d、J=6.0Hz、1H)、8.58(d、9.0Hz、1H)、10.98(s、1H);MS(陽イオン):m/z601.300[酸+1]+;収率=28%;融点:202.6−208.7℃。
式XIXの化合物の製造
トルエン(15ml)中の式XVIIIの化合物(4.5ミリモル;Tet.Let.、43巻:1161頁(2002年)およびJ.Org.Chem.50巻:438頁(1985年)に記述されるとおりの手段によって製造された)の溶液に、式Vの化合物(4.9ミリモル)、ピペリジン(0.02ml)および酢酸(0.054ml)を添加した。混合物を、約4から6時間の間に、水の共沸物を除去しながら還流で加熱した。反応混合液を濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、1N塩酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗製物を、クロマトグラフィーカラム(シリカゲル、100−200メッシュ、2%EtOAc−ヘキサン)で精製した。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.02(d、J=6.9Hz、6H)、2.65(sept、J=7.2Hz,1H)、5.26(s、2H)、7.25(s、2H)、7.25(広範なs、10H)、7.81(s、1H)。異性体2:1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.02(d、J=6.9Hz、6H)、2.65(sept、J=6.9Hz,1H)、5.27(s、2H)、7.36(広範なs、10H)、7.82(s、1H)。MS(+veイオン態様):m/z309(M++1);収率=70%
式XIXの化合物(6.49ミリモル)、式VIIの化合物(7.14ミリモル)、臭化3−エチル−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチルチアゾリウム(1.298ミリモル)、トリエチルアミン(6.49ミリモル)、およびエタノール(0.6ml)を、30mlガラスびんに入れ、反応液を、アルゴンで一掃し、そしてびんを、適切に封じた。反応混合液を、約12から15時間、70℃で攪拌した。反応混合液に、酢酸エチルを添加し、混合液を、水、6N塩酸、そして水および塩水で再度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の7%酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーカラム(シリカゲル、100−200メッシュ)で精製した。
1H NMR(CDCl3、300MHz):(ジアステレオマーの1:1混合物)δ0.48(d、J=6.9Hz、3H)、0.91(d、J=6.6Hz、3H)、1.07(d、J=6.6Hz、3H)、1.21(d、J=6.9Hz、3H)、2.30(sept、J=6.6Hz、1H)、2.82(sept、6.6Hz、1H)、4.76(d、J=14Hz、1H)、4.77(d、J=12.3Hz、1H)、5.33(d、J=11.1Hz、1H)、5.35(d、J=11.1Hz、1H)、7.02(t、J=8.4Hz、6H)、7.22−7.29(m、8H)、7.75−7.99(m、4H);MS(+veイオン態様):m/z433(M++1);収率=72%
ヘプタン:トルエン:テトラヒドロフラン(4:1:1)中の式XX(4.62ミリモル)の溶液に、式IXの化合物(6.99ミリモル)およびピバリン酸(4.768ミリモル)を添加した。混合物を、約22から25時間、水の共沸物を除去しながら還流した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチルを添加し、そして反応混合液を、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の7%酢酸エチルを使用してカラム(シリカゲル、100−200メッシュ)で精製した。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.99−1.08(m、2H)、1.25(s、3H)、1.34(s)、1.43(s、9H)、1.96(d、J=6Hz、6H)、1.58−1.63(m、2H)、2.21(dd、J=158.6Hz、1H)、2.37(dd、J=15および9Hz、1H)、3.51(sept、J=6Hz)、3.65(広範なs、1H)、3.75−3.85(m、1H)、4.00−4.25(m、2H)、5.03(s、2H)、6.83−7.25(m、14H)。MS(+veイオン態様):m/z670(M++1)。収率=74%
メタノール:ジオキサン(2:8)混合物中の式XXIの化合物(0.8g)の溶液に、10%パラジウム炭素(50%湿度、60%w/w)を添加した。生じた反応混合液を、約2.5時間、40psiで水素化させた。反応が終わった後、反応混合液を、セライトに通過させ、そして生じた溶液を真空で濃縮して、要求される生成物を得て、そしてそれだけで次の段階のために使用された。
1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.95−1.05(m、1H)、1.21−1.28(m、1H)、1.28(s、3H)、1.34(s、3H)、1.43(s、9H)、1.47(d、J=7.1Hz)、1.59−1.65(m、2H)、2.22(dd、J=15.2および6.1Hz、1H)、2.35(dd、J=15.2および6.1Hz、1H)、3.61−3.66(m、2H)、3.67−3.86(m、1H)、4.00−4.15(m、2H)、6.95(t、J=9Hz、2H)、7.06−7.15(m、7H) MS(+veイオン態様):m/z586(M++1);収率76%
アルゴン下で0℃でベンゼン中の式XXIIの化合物(1当量)の溶液に、塩化オキサリル(2.0当量)を滴下で添加した。気体の放出が終わった後、反応混合液を、2時間、70℃で、油浴で加熱した。反応混合液を、乾固するまで蒸散させた。残渣を、ベンゼン(乾燥)に溶解させ、そしてベンゼン中で、トリエチルアミンの存在下で、式IIIaのアミン(1.1当量)の溶液に、周囲温度で添加した。その後、反応の完了まで、反応混合液を、70℃に加熱した。揮発性物質を、真空で除去し、そして残渣を、クロマトグラフィーカラム(シリカゲル、100−200メッシュ)で精製した。
ジメチルホルムアミド(2.5ml)中の式XXIIの化合物(1.2ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.4ミリモル)およびO−ベンゾトリアーゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(1.2ミリモル)を添加した。その後、生じた透明溶液に、ジメチルホルムアミド(0.5ml)中のシクロヘキシルアミン(1.2ミリモル)を添加した。反応混合液を、50℃から60℃までで、一夜攪拌した。反応混合液に、水を添加し、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ヘキサン中の10%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100−200メッシュ)によって精製した。
(a)メタノールおよびテトラヒドロフラン(1:1)中の式Xaの化合物の溶液に、1N塩酸(3当量)を添加し、そして混合物を、周囲温度で攪拌した。ケタールの完全な加水分解の後、反応混合液を、0℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウムペレット(6当量)を添加した。その後、反応液を、周囲温度で攪拌した。エステル加水分解の終わりに、溶媒を除去し、そして残渣を、水で溶解させた;水層を、エーテルで洗浄し、そして1N塩酸で中和した。有機層を、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。その後、残渣を、クロマトグラフィーカラム(シリカゲル100−200メッシュ)上で精製した。
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルチオカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号3a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−プロピオニルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号4a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−オクチルカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号5a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルアセトキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号6a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号7a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ベンゾイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号8a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−イソニコチノイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号9a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ピリジン−4−イルカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号10a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルカルバモイルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号11a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−シクロヘキシルカルバモイル−フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号12a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−メチルカルバモイルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号13a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ベンジルカルバモイル]−フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号14a)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号15)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号16)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ベンジルアミノフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号17)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号18)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号19)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−ヒドロキシプロピルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号20)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メトキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号21)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−エトキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号22)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−イソプロポキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号23)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−プロポキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号24)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メトキシメトキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号25)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−シクロヘキシルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号26)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−シクロペンチルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号27)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ベンジルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号28)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−クロロベンジルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号29)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メトキシベンジルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号30)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−フェノキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号31)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−クロロフェノキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号32)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−アセチルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号33)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ベンゾイルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号34)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ベンゼンスルホニルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号36)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−フェニル−ウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号37)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−メチル−ウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号38)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−ベンジル−ウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号39)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−ベンジル−チオウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号40)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−フェニル−チオウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号41)およびそれのヘミカルシウム塩
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−メチル−チオウレイド)フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号42)およびそれのヘミカルシウム塩
ここに開示される化合物は、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタニル・コエンチームA(HMG−CoA)還元酵素の阻害剤としての活性を示し、したがってコレステロール生合成を阻害する上で、および/またはトリグリセリドを低下させる上で有用である。
[14C]HMG−CoA+2NADPH+2H+ → 基質として2.5μM[14C]HMG−CoAを利用して、[14C]メバロエート+CoA+2NADP+ミクロソーム。反応は、37℃で、15分間、100mM KH2PO4、20mM G−6−P、2.5mM NADP、10mM EDTA、5mM DTTおよび1.4 G−6−Pデヒドロゲナーゼの存在下で行われ、そして最終産物として[14C]メバロエートを定量する。IC50測定については、1%ジメチルスルホキシド中に溶解された化合物を、37℃で、30分間、肝臓ミクロソームで事前培養した。
Claims (99)
-
[式中、
R1は、C1−C6、C3−C6、または都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)でありうる;
R3は、−NR8R9(式中、R8およびR9は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる;
でありうるか、
または R4は、該異種原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択され、そして任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、または、C1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択されるものである1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環でありうる]
で表される構造を示す化合物、および医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、および式Iの化合物の溶媒和物であるが、
ただし、(1)R5またはR6が、アセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたC3−C6シクロアルキルまたはフェニルである場合、または(2)R5およびR6が、一緒になって、異種原子が窒素、酸素および硫黄から選択される1つまたはそれより多くの異種原子を有するか、または有しない5−7員環を形成する場合、または(3)R5またはR6が、都合によりハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲン化アルキルで置換されたアラルキルである場合、または(4)R4は、1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環(ここで任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、1から3個までの炭素原子のペルフルオロアルキル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(式中、アラルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択される)である場合のみ、R2は、フェニルである
化合物、それの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、プロドラッグ、代謝産物、多形体、ジアステレオアイソマーまたはN−オキシド。 -
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで、置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)であり;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから独立に選択される)であり;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)であり;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる;
R4は、−NHR8[式中、R8は、アラルキル、CONHR9(式中、R9は、アラルキルである)、CSNHR9(式中、R9は、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルである)];−COR10(式中、R10は、ヒドロキシルおよび−NR11R12(式中、R11およびR12は、水素、アルキル、アリール、C3−C7シクロアルキル、アラルキルから独立に選択され、そしてR11およびR12は、一緒になって、1つまたはそれより多くの任意の異種原子(ここで、異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される)を有する5−7員環を形成する)である;および
R5は、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、都合により置換されたアリールまたはアラルキル[ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで置換基は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される)から選択される]、都合により置換されたアミノ、アセチル、トリフルオロメチルおよびC1−C6アルコキシカルボニルである)
で表される構造を有する化合物、それの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシド。 - R1は、1つまたはそれより多くのハロゲンで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R1は、1つまたはそれより多くのフッ素原子で置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R1は、4−フルオロフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R5およびR6は、それぞれ、水素、およびアセチルで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R6は、2−アセチルフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R6は、3−アセチルフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R6は、4−アセチルフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R5およびR6は、それぞれ、水素、および1から6個までの炭素原子を有する1つまたはそれより多くのアルキルで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R6は、2,4−ジメチルフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R5およびR6は、それぞれ、水素、および3から6個までの炭素原子を有するシクロアルキルである請求項1に記載の化合物。
- R6は、シクロヘキシルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R5およびR6は、それぞれ、水素、および1から6個までの炭素原子を有するハロゲン化アルキルで置換されたベンジルである請求項1に記載の化合物。
- R6は、4−トリフルオロメチルベンジルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R5およびR6は、一緒になって、1つまたはそれより多くの任意の異種原子(ここで異種原子は、窒素、酸素および硫黄より構成される群から選択される)を有するか、または有しない5−7員環を形成する請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6は、一緒になってピペリジンを形成する請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6は、一緒になってモルホリンを形成する請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R5およびR6は、それぞれ、水素、および1から6個までの炭素原子を有するヒドロキシル化アルキルで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R6は、4−ヒドロキシメチルフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R5およびR6は、それぞれ、水素、および4−(メチルスルホンアミド)フェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R5およびR6は、それぞれ、水素、および4−(アセトアミド)フェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R4は、1,2,4−オキサジアジニルフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、フェニルであり、R4は、1,2,4−トリアゾリルフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2は、4−シアノフェニルであり、R5およびR6は、それぞれ、水素、およびフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R3は、1から6個までのアルキル、または3から6個までの炭素原子を有するシクロアルキルである請求項1に記載の化合物。
- R3は、イソプロピルである請求項1に記載の化合物。
- R1は、1つまたはそれより多くのハロゲンで置換されたフェニルである請求項2に記載の化合物。
- R1は、1つまたはそれより多くのフッ素で置換されたフェニルである請求項29に記載の化合物。
- R1は、4−フルオロフェニルである請求項30に記載の化合物。
- R2およびR5は、それぞれ、フェニルおよび水素である請求項28に記載の化合物。
- R3は、C1−C6アルキルである請求項2に記載の化合物。
- R3は、イソプロピルである請求項33に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、ヒドロキシである)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(式中、R11およびR12は、一緒になって、1つまたはそれより多くの任意の異種原子(ここで異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される)を有する5−7員環を形成する)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、一緒になって、モルホリニルを形成する)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、一緒になって、ピペリジニルを形成する)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、それぞれ、水素、およびC1−C10アルキルである)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、それぞれ、水素、およびメチルである)である請求項39に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、それぞれ、水素、およびアリールである)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、それぞれ、水素、およびフェニルである)である請求項41に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、それぞれ、水素、およびアラルキルである)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、それぞれ、水素、およびベンジルである)である請求項43に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、それぞれ、水素、およびC3−C7シクロアルキルである)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、−COR10(式中、R10は、−NR11R12(ここでR11およびR12は、それぞれ、水素、およびシクロヘキシルである)である請求項45に記載の化合物。
- R4は、NHR8(式中、R8は、アラルキルである)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、NHR8(式中、R8は、ベンジルである)である請求項47に記載の化合物。
- R4は、NHR8(式中、R8は、CONHR9(式中、R9は、アラルキルである)である)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、NHR8(式中、R8は、CONHR9(式中、R9は、ベンジルである)である)である請求項49に記載の化合物。
- R4は、NHR8(式中、R8は、CSNHR9(式中、R9は、C1−C6アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される)である)である請求項2に記載の化合物。
- R4は、NHR8(式中、R8は、CSNHR9(式中、R9は、メチル、フェニルおよびベンジルから選択される)である)である請求項51に記載の化合物。
- R4は、C1−C2アルコキシカルボニルである請求項28に記載の化合物。
- R4は、メトキシカルボニルである請求項53に記載の化合物。
- R4は、エトキシカルボニルである請求項53に記載の化合物。
- R4は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の置換基は、ヒドロキシである)である請求項28に記載の化合物。
- R4は、1−ヒドロキシエチルである請求項56に記載の化合物。
- R4は、2−ヒドロキシエチルである請求項56に記載の化合物。
- R4は、3−ヒドロキシプロピルである請求項56に記載の化合物。
- R4は、NHR8(式中、R8は、COCH3、COPh、SO2CH3、SO2Ph、CONHCH3およびCONHPhから選択される)である請求項28に記載の化合物。
- R4は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで、置換基は、−OCH3、−OC2H5、−O−n−プロピル、−O−i−プロピル、−O−シクロプロピル、−O−CH2OCH3、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシル、−O−ベンジル、−O−クロロベンジル、−O−メトキシベンジル、−O−フェニル、−O−クロロフェニル、−O−COCH3、−O−COC2H5、−O−CO−ベンジル、−O−CO−フェニル、−O−CO−ピリジニル、−O−CONH−フェニル、−O−CONH−オクチル、−O−CONH−ピリジニルおよび−O−CSNHフェニルより構成される群から選択される保護ヒドロキシルである)である請求項28に記載の化合物。
- (3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(2−アセチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号1)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(3−アセチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号2)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−アセチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号3)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(2,4−ジメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号4)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号5)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)カルボニル]]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号6)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号7)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−(ピペリジン−1−カルボニル)−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号8)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ヒドロキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号11)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メタンスルホニルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号12)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−アセチルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号13)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−(4−シアノフェニル)−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号14)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−カルボキシフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号1a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−アセトキシメチルフェニル]アミノ]カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号2a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルチオカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号3a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−プロピオニルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号4a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−オクチルカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号5a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルアセトキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号6a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号7a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ベンゾイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号8a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−イソニコチノイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号9a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ピリジン−4−イルカルバモイルオキシメチルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号10a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−フェニルカルバモイルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号11a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−シクロヘキシルカルバモイルフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号12a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−メチルカルバモイル]フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号13a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ベンジルカルバモイル]フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号14a)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号15)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]アミノ]カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号16)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−ベンジルアミノフェニル]アミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号17)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号18)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号19)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−ヒドロキシプロピルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号20)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メトキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号21)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−エトキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号22)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−イソプロポキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号23)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−プロポキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号24)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メトキシメトキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号25)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−シクロヘキシルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号26)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−シクロペンチルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号27)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ベンジルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号28)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−クロロベンジルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号29)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−メトキシベンジルオキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号30)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−フェノキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号31)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−クロロフェノキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号32)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−アセチルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号33)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ベンゾイルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号34)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ベンゼンスルホニルアミノフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号36)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−フェニル−ウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号37)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−メチル−ウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号38)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−ベンジル−ウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号39)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−ベンジル−チオウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号40)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−フェニル−チオウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号41)、
(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[4−(3−メチル−チオウレイド)−フェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸(化合物番号42)である化合物、
およびそれらのラクトン形態、医薬上許容しうる溶媒和物、医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、多形体またはN−オキシド。 - 塩が、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、アミノ酸、アンモニウム、モノ−アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムおよびN−メチルグルカミンから選択される請求項1の化合物の医薬上許容しうる塩。
- 塩が、ナトリウム塩である請求項63の化合物の医薬上許容しうる塩。
- 塩が、カリウム塩である請求項63の化合物の医薬上許容しうる塩。
- 塩が、ヘミカルシウム塩である請求項63の化合物の医薬上許容しうる塩。
- 塩が、ヘミマグネシウム塩である請求項63の化合物の医薬上許容しうる塩。
- 塩が、ヘミ亜鉛塩である請求項63の化合物の医薬上許容しうる塩。
- 塩が、N−メチルグルカミン塩である請求項63の化合物の医薬上許容しうる塩。
- 医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と一緒になって、請求項1の化合物の治療上有効な量を包含する医薬組成物。
- 該哺乳類に、請求項1の化合物の治療上有効な量を投与することを包含する、コレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、脳血管疾患または心臓血管疾患を罹患している哺乳類を治療または防止する方法。
- 該哺乳類に、請求項70に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを包含する、コレステロール関連疾患、糖尿病および関連疾患、脳血管疾患または心臓血管疾患を罹患している哺乳類を治療または防止する方法。
- 疾患が、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧、脳卒中、虚血、内皮機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管疾患、認知症、アルツハイマー病、骨粗しょう症、および/または骨減少症、アンギナまたは再狭窄より構成される群から選択される請求項72に記載の方法。
- 疾患が、高脂血症である請求項73に記載の方法。
- 疾患が、高コレステロール血症である請求項73に記載の方法。
- 疾患が、高リポタンパク血症である請求項73に記載の方法。
- 疾患が、高トリグリセリド血症である請求項73に記載の方法。
- 疾患が、高血圧である請求項73に記載の方法。
- 式IIの化合物を、式IIIbの化合物と反応させて、式IVbを得て、
式IVbの化合物を、式Vのアルデヒドで処理して、式VIbの化合物を得て、
式VIbの化合物を、式VIIのアルデヒドで処理して、式VIIIbの化合物を得て、
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで、(複数の)置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、(複数の)置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから選択される)である;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる;
R4は、アセチル、C1−C2アルコキシカルボニル、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで、置換基は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシルである)、−NHR8[式中、R8は、アルキル、アラルキル、SO2R9、COR9、またはCONHR9、CSNHR9(式中、R9は、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルである)]である; R4は、−COR10(式中、R10は、ヒドロキシルおよび−NR11R12(式中、R11およびR12は、水素、アルキル、アリール、C3−C7シクロアルキル、複素環、アラルキルから独立に選択され、そしてR11およびR12は、一緒になって、1つまたはそれより多くの任意の異種原子を有する5−7員環を形成する(ここで(複数の)異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される))でもありうる;および
R5は、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、都合により置換されたアリールまたはアラルキル[ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、置換基は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、およびハロゲン(類)から独立に選択される)から選択される]、都合により置換されたアミノ、アセチル、トリフルオロメチルおよびC1−C6アルコキシカルボニルである)
で表される化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシドを製造する方法。 -
の化合物を加水分解して、式XIVaの化合物を得て、そしてそれを、さらなる加水分解で、式XVaの化合物を得ることを包含する、
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで3つまでの置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)である;および
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である;または
R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)である)
で表される化合物、それのラクトン形態、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシドを製造する方法。 - 式XVIIIの化合物を、式Vの化合物と反応させて、式XIXの化合物を得て、
式XXIIの化合物の酸塩化物形態を、式IIIaのアミンと反応させて、式Xaの化合物を得て、そして
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで、(複数の)置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる;
R4は、アセチル、C1−C2アルコキシカルボニル、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで、置換基は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシルである)、−NHR8[式中、R8は、アルキル、アラルキル、SO2R9、COR9、またはCONHR9、CSNHR9(式中、R9は、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルである)]である;R4は、−COR10(式中、R10は、ヒドロキシルおよび−NR11R12(式中、R11およびR12は、水素、アルキル、アリール、C3−C7シクロアルキル、複素環、アラルキルから独立に選択され、そしてR11およびR12は、一緒になって、1つまたはそれより多くの任意の(複数の)異種原子を有する5−7員環を形成する(ここで異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される))でもありうる;そして
R5は、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、都合により置換されたアリールまたはアラルキル[ここで置換基は、ハロゲン、シアノ、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで置換基は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される)から選択される]、都合により置換されたアミノ、アセチル、トリフルオロメチルおよびC1−C6アルコキシカルボニルである)
で表される化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシドを製造する方法。 -
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;および
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(式中、(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される構造を示す化合物。 -
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(式中、置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;および
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される構造を示す化合物。 -
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(式中、(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;および
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される構造を示す化合物。 -
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;および
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(式中、(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される構造を示す化合物。 - 式XVIIIの化合物を、式Vの化合物と反応させて、
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;および
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(式中、(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される化合物を製造する方法。 - 式XIXの化合物を、式VIIの化合物と反応させて、
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(式中、(複数の)置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;および
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される化合物を製造する方法。 - 式XXの化合物を、式IXの化合物と反応させて、
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(式中、(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;および
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される化合物を製造する方法。 -
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;および
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(式中、(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
で表される化合物を製造する方法。 - 式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させて、式IVの化合物を得て、
R1は、C1−C6、C3−C6、または都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)でありうる;
R3は、−NR8R9(式中、R8およびR9は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる;
でありうるか、
または R4は、該異種原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択され、そして任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、または、C1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択されるものである1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環でありうる]
で表される化合物、および医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、および式Iの化合物の溶媒和物であるが、
ただし、(1)R5またはR6が、アセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたC3−C6シクロアルキルまたはフェニルである場合、または(2)R5およびR6が、一緒になって、1つまたはそれより多くの異種原子(ここで異種原子が窒素、酸素および硫黄から選択される)を有するか、または有しない5−7員環を形成する場合、または(3)R5またはR6が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲン化アルキルで都合により置換されたアラルキルである場合、または(4)R4は、1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環(ここで任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、1から3個までの炭素原子のペルフルオロアルキル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルリル(式中、アラルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択される)である場合のみ、R2は、フェニルである
式XIの化合物、それのラクトン形態、医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、多形体、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはN−オキシドを製造する方法。 - 式XIIIの化合物を加水分解して、式XIVの化合物を得て、
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)でありうる;
R3は、−NR8R9(式中、R8およびR9は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)である)でもありうる
で表される化合物、それのラクトン形態、医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、多形体、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはN−オキシドを製造する方法。 - 式XVIIIの化合物を、式Vの化合物と反応させて、式XIXの化合物を得て、
式XXIIの化合物の酸塩化物形態を、式IIIのアミンと反応させて、式Xの化合物を得て、そして
R1は、C1−C6、C3−C6、または都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)でありうる;
R3は、−NR8R9(式中、R8およびR9は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)である)でもありうる;
でありうるか、
または R4は、該異種原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択され、そして任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、または、C1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択されるものである1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環でありうる)
で表される化合物、および医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、および式Iの化合物の溶媒和物であるが、
ただし、(1)R5またはR6が、アセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたC3−C6シクロアルキルまたはフェニルである場合、または(2)R5およびR6が、一緒になって、1つまたはそれより多くの異種原子(ここで異種原子が窒素、酸素および硫黄から選択される)を有するか、または有しない5−7員環を形成する場合、または(3)R5またはR6が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲン化アルキルで都合により置換されたアラルキルである場合、または(4)R4は、1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環(ここで任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、1から3個までの炭素原子のペルフルオロアルキル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルリル(式中、アラルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択される)である場合のみ、R2は、フェニルである
式XIの化合物、それのラクトン形態、医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、多形体、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはN−オキシドを製造する方法。 - 式XVIIIの化合物を、式Vの化合物と反応させて、式XIXの化合物を得て、
R1は、C1−C6、C3−C6、または都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)でありうる;
R3は、−NR8R9(式中、R8およびR9は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)である)でもありうる;
でありうるか、
または R4は、該異種原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択され、そして任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、または、C1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択されるものである1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環でありうる)
で表される化合物、および医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、および式Iの化合物の溶媒和物であるが、
ただし、(1)R5またはR6が、アセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたC3−C6シクロアルキルまたはフェニルである場合、または(2)R5およびR6が、一緒になって、異種原子が窒素、酸素および硫黄から選択される1つまたはそれより多くの異種原子を有するか、または有しない5−7員環を形成する場合、または(3)R5またはR6が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲン化アルキルで都合により置換されたアラルキルである場合、または(4)R4は、1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環(ここで任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、1から3個までの炭素原子のペルフルオロアルキル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルリル(式中、アラルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択される)である場合のみ、R2は、フェニルである
式XIの化合物、それのラクトン形態、医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはN−オキシドを製造する方法。 - 式XIbの化合物を、水酸化ナトリウム、続いて酢酸カルシウムで処理して、
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(式中、(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる;
R4は、アセチル、C1−C2アルコキシカルボニル、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで、置換基は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシルである)、−NHR8[式中、R8は、アルキル、アラルキル、SO2R9、COR9、またはCONHR9、CSNHR9(式中、R9は、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルである)から選択される]でありうる;
R4は、−COR10(式中、R10は、ヒドロキシルおよび−NR11R12(式中、R11およびR12は、水素、アルキル、アリール、C3−C7シクロアルキル、複素環、アラルキルから独立に選択され、そしてR11およびR12は、一緒になって、1つまたはそれより多くの任意の異種原子を有する5−7員環を形成する(ここで(複数の)異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される)から選択される)でもありうる;および
R5は、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、都合により置換されたアリールまたはアラルキル[ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、置換基は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される)から選択される]、都合により置換されたアミノ、アセチル、トリフルオロメチルおよびC1−C6アルコキシカルボニルである)
で表される化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシドを製造する方法。 - 式XVaの化合物を、水酸化ナトリウムで処理して、
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで3つまでの置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで3つまでの置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチルまたはフルオロアミドから独立に選択される)である;そして
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(式中、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;または
R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)である)
で表される化合物、それのラクトン形態、それの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシドを製造する方法。 - 式XIaの化合物を、水酸化ナトリウム、続いて酢酸カルシウムで処理して、
R1は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから選択される)である;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで(複数の)置換基は、シアノ、アセチルおよび都合により置換されたアミノから選択される)である;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(式中、(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、および保護ヒドロキシルから選択される)である;R3は、−NR6R7(式中、R6およびR7は、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもある;
R4は、アセチル、C1−C2アルコキシカルボニル、都合により置換されたC1−C6アルキル(ここで、置換基は、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシルである)、−NHR8[式中、R8は、アルキル、アラルキル、SO2R9、COR9、またはCONHR9、CSNHR9(式中、R9は、C1−C6アルキル、アリールまたはアラルキルである)から選択される]である;
R4は、−COR10(式中、R10は、ヒドロキシルおよび−NR11R12(式中、R11およびR12は、水素、アルキル、アリール、C3−C7シクロアルキル、複素環、アラルキルから独立に選択され、そしてR11およびR12は、一緒になって、1つまたはそれより多くの任意の異種原子を有する5−7員環を形成する(式中、(複数の)異種原子は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される))でもありうる;および
R5は、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、都合により置換されたアリールまたはアラルキル[ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、置換基は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、およびハロゲンから独立に選択される)から選択される]、都合により置換されたアミノ、アセチル、トリフルオロメチルおよびC1−C6アルコキシカルボニルである)
で表される化合物、それらの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、多形体、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、代謝産物、プロドラッグ、またはN−オキシドを製造する方法。 - 式XIの化合物を、水酸化ナトリウム、続いて酢酸カルシウムで処理して、
R1は、C1−C6、C3−C6、または都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)でありうる;
R3は、−NR8R9(式中、R8およびR9は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる;
でありうるか、
または R4は、該(複数の)異種原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択され、そして任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、または、C1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択されるものである1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環でありうる]
で表される化合物、および医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、および式Iの化合物の溶媒和物であるが、
ただし、(1)R5またはR6が、アセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたC3−C6シクロアルキルまたはフェニルである場合、または(2)R5およびR6が、一緒になって、異種原子が窒素、酸素および硫黄から選択される1つまたはそれより多くの異種原子を有するか、または有しない5−7員環を形成する場合、または(3)R5またはR6が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲン化アルキルで都合により置換されたアラルキルである場合、または(4)R4は、1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環(ここで任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、1から3個までの炭素原子のペルフルオロアルキル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(式中、アラルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択される)である場合のみ、R2は、フェニルである
式XIIの化合物、それのラクトン形態、医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、多形体、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはN−オキシドを製造する方法。 - 式XVIの化合物を、水酸化ナトリウム、続いて酢酸カルシウムで処理して、
R1は、C1−C6、C3−C6、または都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)でありうる;
R3は、−NR8R9(式中、R8およびR9は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから選択される)である)でもありうる)
の化合物、それのラクトン形態、医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはN−オキシドを製造する方法。 - 式XIの化合物を、水酸化ナトリウム、続いて酢酸カルシウムで処理して、
R1は、C1−C6、C3−C6、または都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)でありうる;
R2は、都合により置換されたフェニル(ここで、3つまでの置換基は、シアノ、アセチルまたは都合により置換されたアミノから独立に選択され、2つまでのアミノ置換基は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アセチル、またはスルホンアミドから独立に選択される)でありうる;
R3は、都合により置換されたC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)でありうる;
R3は、−NR8R9(式中、R8およびR9は、都合により置換されたC1−C6アルキル(式中、任意の(複数の)置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよび保護ヒドロキシルから独立に選択される)である)でもありうる;
でありうるか、
または R4は、該異種原子が、酸素、窒素および硫黄から独立に選択され、そして任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、または、C1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択されるものである1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環でありうる)
で表される化合物、および医薬上許容しうる塩、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、および式Iの化合物の溶媒和物であるが、
ただし、(1)R5またはR6が、アセチル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホンアミド、アセトアミドで置換されたC3−C6シクロアルキルまたはフェニルである場合、または(2)R5およびR6が、一緒になって、異種原子が窒素、酸素および硫黄から選択される1つまたはそれより多くの異種原子を有するか、または有しない5−7員環を形成する場合、または(3)R5またはR6が、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロゲン化アルキルで都合により置換されたアラルキルである場合、または(4)R4は、1つまたはそれより多くの異種原子を有する、都合により置換された単、二、または三環複素環(ここで任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、1から3個までの炭素原子のペルフルオロアルキル、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、または都合により置換されたアラルキル(式中、アラルキル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、シアノ、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから独立に選択される)から独立に選択される)である場合のみ、R2は、フェニルである)
の化合物、それのラクトン形態、医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、多形体、互変異性体、ラセミ化合物、純粋エナンチオマー、ジアステレオアイソマーまたはN−オキシドを製造する方法。
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