EA007743B1

EA007743B1 - Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2н-3-бензазепин-2-она

Info

Publication number: EA007743B1
Application number: EA200500240A
Authority: EA
Inventors: Жан-Мишель Лерести; Жан-Пьер Лекув; Жан-Клод Суви; Даньель Бриго
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2004-04-13
Filing date: 2005-02-21
Publication date: 2006-12-29
Also published as: ZA200501468B; BRPI0500590B8; UA81773C2; CA2496712A1; HRP20100024T1; GEP20074136B; MXPA05003696A; CN1683343A; FR2868775B1; JP2010047577A; CY1109740T1; CA2496712C; DE602005017541D1; SG116574A1; NO329861B1; HK1079777A1; MY140904A; PL1614687T3; KR20060042117A; NO20050888D0

Abstract

Способ синтеза соединений формулы (I)в которой Rи R, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С-С)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. Применение при синтезе ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она и к их применению при синтезе ивабрадина и его солей присоединений с фармацевтически приемлемой кислотой.

В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I)

в которой К₁ и К₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.

Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по изобретению, пригодны для синтеза ивабрадина формулы (II)

или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-

7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединений с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов.

Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма.

Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859.

В этой патентной заявке описан синтез гидрохлорида ивабрадина путем взаимодействия соединения формулы (III)

при каталитической гидрогенизации которого получают ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид.

Недостатком этого способа является получение гидрохлорида ивабрадина только в очень низком выходе - менее чем 17% при осуществлении трех стадий в целом.

Такой низкий выход частично обусловлен посредственным выходом стадии каталитической гидрогенизации 1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-оновой функциональной группы соединения формулы (V) в соответствующий 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.

В применяемых условиях (в качестве катализатора гидрогенизации используют 10% гидроокись палладия, при температуре окружающей среды, в ледяной уксусной кислоте) выход такой восстановительной реакции фактически составляет только 40%.

В связи с ценными фармацевтическими свойствами ивабрадина и его солей является важным полу

- 1 007743 чать 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-оновое соединение формулы (I) при помощи эффективного способа промышленного синтеза, и в особенности с хорошим выходом.

Принимая во внимание посредственный выход, описанный в ЕР 0 534 859 для восстановления 1,3дигидро-2Н-3-бензазепин-2-оновой функциональной группы, по-видимому, каталитическая гидрогенизация не обеспечит соответствие определенным требованиям.

Однако заявителем неожиданно было обнаружено, что при подборе определенных специфических условий реакции, в особенности растворителя, обеспечивается получение 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-онового соединения формулы (I) при очень хорошем выходе путем каталитической гидрогенизации соответствующего 1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она.

в которой К! и К₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С₈)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, который характеризуется тем, что соединение формулы (VI)

в которой Κι и К₂ имеют значения, указанные выше, подвергают каталитической реакции гидрогенизации в некислотном растворителе и затем реакционную смесь фильтруют, получая соединение формулы (I).

Среди предпочтительных некислотных растворителей, которые могут применяться в способе по изобретению, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, ацетаты, спирты, предпочтительно этанол, метанол или изопропанол, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан и ксилол.

Среди катализаторов, которые могут применяться в способе по изобретению, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, палладий, платину, никель, рутений, родий и их соединения, в частности нанесенные на подложку или в окисленной форме.

Предпочтительным катализатором является палладий на угле.

Температура реакции гидрогенизации предпочтительно находится в интервале от 20 до 100°С, более предпочтительно от 40 до 80°С, наиболее предпочтительно от 45 до 65°С.

Давление водорода при осуществлении реакции гидрогенизации соединения формулы (VI) предпочтительно составляет от 1 до 220 бар, более предпочтительно от 1 до 100 бар, наиболее предпочтительно от 1 до 30 бар.

В способе в соответствии с изобретением предпочтительно применяемые соединения формулы (VI) представляют собой соединения формулы (ТЕ), которые являются частным случаем соединений формулы (VI), в которой Κι и К₂ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.

Соединения формулы (I) являются новыми продуктами, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, в особенности при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и поэтому они являются неотъемлемой частью настоящего изобретения.

Например, при снятии защиты с диацеталя формулы (I) образуется альдегид формулы (VII)

который реагирует с (78)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-Х-метилметанамином в условиях гидроаминирования с образованием ивабрадина.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются тем, в которых К! и К₂ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепа новое кольцо.

Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение.

Пример. 3-[2-( 1,3-Диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.

В гидрогенизатор вносили 100 г 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3бензазепин-2-она, 500 мл изопропанола и 10 г Ρά/С. Продували азотом, затем водородом, нагревали до 60°С и после этого гидрогенизировали при этой температуре под давлением 1 бар в течение 4 ч.

Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора при 60°С.

- 2 007743

Промывали 2х50 мл изопропанола.

Охлаждали до 50°С и добавляли 200 мл метил трет-бутилового эфира (МТВЕ).

Охлаждали до 20°С и затем замораживали при 5°С в течение 1 ч.

Полученные кристаллы отфильтровывали при 5°С. Высушивали до постоянной массы. Ожидаемое соединение получали при выходе 88% и с химической чистотой выше 98%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ синтеза соединений формулы (I) в которой К₁ и Κ₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, в котором соединение формулы (VI) в которой Κι и К₂ имеют значения, указанные выше, подвергают каталитической реакции гидрогенизации в некислотном растворителе и затем реакционную смесь фильтруют, получая соединение формулы (I).
2. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор для реакции гидрогенизации соединения формулы (VI) представляет собой палладий на угле.
3. Способ синтеза в соответствии с п.1 или 2, в котором давление водорода при реакции гидрогенизации соединения формулы (VI) составляет от 1 до 220 бар.
4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором реакцию гидрогенизации соединения формулы (VI) осуществляют в спиртовом растворителе.
5. Способ синтеза в соответствии с п.4, в котором спиртовый растворитель представляет собой эта нол, метанол или изопропанол.
6. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-5, в котором температура находится в диапазоне от 20 до 100°С.
7. Способ синтеза в соответствии с п.6, в котором температура находится в диапазоне от 40 до 80°С.
8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-7, в котором в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (\'!а), частный случай соединений формулы (VI), в которой Κι и К₂ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое в которой Κι и Κ₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С₈)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
10. Соединение формулы (I) в соответствии с п.9, в которой Κι и К₂ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
11. Способ синтеза ивабрадина, его фармацевтически приемлемых солей и гидратов, в котором соединение формулы (VI) превращают в промежуточное соединение формулы (I) в соответствии со способом по п.1 и затем промежуточное соединение формулы (I) превращают в ивабрадин.