MXPA05000336A - Antagonistas del receptor 1 de hormona de concentracion de melanina (mchir). - Google Patents

Antagonistas del receptor 1 de hormona de concentracion de melanina (mchir).

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), en donde R1 representa un grupo alcoxi de C1-4 substituido opcionalmente por uno o mas de fluoro o un grupo de alquilo de C1-4 substituido opcionalmente por uno o mas de fluoro; n representa O o 1; R2 representa un grupo alquilo de C1-4 opcionalmente substituido por uno o mas de fluoro o un grupo alcoxi de C1-4 opcionalmente substituido por uno o mas de fluoro; m representa O o 1; R3 representa H o un grupo alquilo de C1-4 L1 representa una cadena de alquileno (CH2)r en la cual r representa 2 o 3 o L1 representa un grupo ciclohexilo en donde los dos atomos de nitrogeno que llevan R3 y R4, respectivamente, estan enlazados al grupo ciclohexilo ya sea por medio de las posiciones 1,3 o 1,4 del grupo ciclohexilo o L1 representa un grupo ciclopentilo en donde los dos nitrogenos que llevan R3 y R4, respectivamente, estan enlazados al grupo ciclopentilo por medio de las posiciones 1,3 del grupo ciclopentilo y adicionalmente cuando R5 representa 9,1O-metanoantraceno-9(1OH)-ilo, al grupo -L1-N(R4)- representando conjuntamente un anillo de piperidilo el cual esta enlazado a L2 a traves de nitrogeno del piperidinilo y a N-R3 por medio de la posicion 4 del anillo de piperidilo con la condicion de que cuando R5 representa 9,1O-metanoantracen-9(1OH)-ilo entonces r es solamente 2; R4 representa H o un grupo alquilo de C1-4 substituido opcionalmente por uno o mas de los siguientes: un grupo arilo o un grupo heteroarilo; L2 representa un enlace o una cadena de alquileno (CH2) en la cual s representa 1, 2 o 3, en donde la cadena de alquileno esta substituida opcionalmente por uno o mas de los siguientes: un grupo alquilo de C1-4, fenilo o heteroarilo; R5 representa arilo, un grupo heterociclico o un grupo cicloalquilo de C3-8 el cual esta fusionado opcionalmente a un fenilo o a un grupo heteroarilo; asi como los isomeros opticos y racematos de los mismos, y tambien a las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; con sus condiciones, a procesos para preparar tales compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiatricos, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, y trastornos neurologicos tales como demencia, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados con el dolor y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 1 DE HORMONA DE CONCENTRACION DE MELANINA (MCH R) Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertas N-cicloalquil, aril o heteroaril N' -quinolin-2-il alquildiaminas de la fórmula I, a procesos para la preparación de tales compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, de trastornos psiquiátricos y neurologicos, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la Invención La hormona de concentración de melanina (MCH) (por sus siglas en inglés) es un péptido cíclico que fue aislado primero del pescado hace 15 años. En los mamíferos, la expresión del gen de MCH está localizada con respecto a la superficie ventral de la zona incerta y el área hipotalámica lateral (Bretón et al., Molecular and Cellular Neurosciences, vol . 4, 271-284 (1993)). Esta última región del cerebro está asociada con el control de los comportamientos tales como los de comer y beber, con la excitación y la actividad motora (Baker, B., Trends Endocrinol . Metab. 5: 120-126 (1994), vol. 5, No. 3, 120-126 (1994)). Aunque la actividad biológica en los mamíferos no ha sido definida totalmente, el trabajo reciente ha indicado que el MCH promueve la alimentación y ganancia de peso (US 5,849,708). Así, el MCH y sus Ref .160918 antagonistas han sido propuestos como tratamientos para la anorexia nerviosa y la pérdida de peso debida al SIDA, la enfermedad renal, o la quimioterapia. De manera semejante, los antagonistas de MCH pueden ser utilizados como un tratamiento para la obesidad y otros trastornos caracterizados por la alimentación compulsiva y el peso corporal excesivo . Las proyecciones del MCH son encontradas en todo el cerebro, incluyen la médula espinal, un área importante en el procesamiento de la nocicepción, indicando que los agentes que actúan a través del MCHlr, tales como los compuestos de la fórmula I, serán útiles en el tratamiento del dolor. Dos receptores para MCH (MCHlr (Shimomura et al. Biochem Biophys Res Commun 11 de agosto de 1999; 261 (3): 622-6) y MCH2r (Hilol et al. J Biol. Chem. 8 de junio del 2001; 276 (23) :20125-9) ) han sido identificados en los seres humanos, mientras que solamente uno (MCHlr) está presente en las especies de roedores (Tan, et al, Genomics . junio del 2002; 79 (6) : 785-92) . En los ratones que carecen de MCHlr, no existe una respuesta de alimentación incrementada a MCH, y -un fenotipo deficiente es observado, sugiriendo que este receptor es responsable de la mediación del efecto de alimentación del MCH (Marsh et al. Proc Nati. Acad Sci E.U.A. , 5 marzo 2002 99 (5) :3240-5) . Además, los antagonistas del receptor de MCH se ha demostrado que bloquean los efectos de alimentación del MCH (Takekawa et al. Eur J Pharmacol., 8 de marzo del 2002; 438 (3) :129-35) , y reducen el peso corporal y la adiposidad en los ratones obesos inducidos por la dieta (Borowsky et al. Nat Med. 8 de agosto del 2002; 8 (8) : 825-30) . La conservación de la distribución y la secuencia de MCHlr sugiere un papel semejante para este receptor en el hombre y las especies de roedores. Por consiguiente, los antagonistas del receptor de CH han sido propuestos como un tratamiento para la obesidad y otros trastornos caracterizados por la alimentación y el peso corporal excesivos. US 3,020,283 describe que ciertos ?,?'-bis lepid-2-il l,x-diamino Ci_x alcanos en donde x es un número entero desde 2 hasta 12 y ?,?'-bis lepid-2 -ildiaminocicloalcanos que son útiles como antihelmínticos. US 5,093,333 describen ciertas (ciclicaminoalquil) 2-aminoquinolinas N-substituidas las cuales son útiles para el tratamiento de la hipofunción del sistema colinérgico y por lo tanto útiles en el tratamiento de las demencias, que involucran el sistema colinérgico. US 4,203,988 describe ciertas piridinil y quinolinil ureas que son útiles en el tratamiento de la secreción gástrica. W099/55677 describe 2- (aminoalquilamino) quinolin-4-onas las cuales son útiles como agentes anti-bacterianos. O02/58702 describe 2- (aminoalquilamino) quinolinas substituidas las cuales son antagonistas de la urotensina II, los cuales se arguye que van a ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares caracterizadas por la vasoconstricción excesiva o anormal y la disfunción del miocardio y también en enfermedades del CNS por ejemplo la adicción, esquizofrenia, ansiedad y depresión y enfermedades metabólicas tales como la diabetes. La presente invención proporciona compuestos que son antagonistas de MCHlr que son útiles en el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos y el dolor. Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) I en donde : R1 representa un grupo alcoxi de C] _ substituido opcionalmente por uno o más de fluoro o un grupo de alquilo de Ci-4 substituido opcionalmente por uno o más fluoro; n representa 0 ó 1; R2 representa un grupo alquilo de Ci-4 opcionalmente substituido por uno o más de fluoro o un grupo de alcoxi de Cx-4 opcionalmente substituido por uno o más fluoro: m representa 0 ó 1; R3 representa H o un grupo alquilo de C1-.4 ; L1 representa una cadena de alquileno (CH2)r en la cual r representa 2 6 3 o L1 representa un grupo ciclohexilo en donde los dos átomos de nitrógeno que llevan R3 y R4, respectivamente, están enlazados al grupo ciclohexilo ya sea por medio de las posiciones 1,3 ó 1,4 del grupo ciclohexilo o L1 representa un grupo ciclopentilo en donde los dos nitrógenos que llevan R3 y R4, respectivamente, están enlazados al grupo ciclopentilo por medio de las posiciones 1,3 del grupo ciclopentilo y adicionalmente cuando R5 representa 9 , 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilo, al grupo -I^-N (R4) - representando conjuntamente un anillo de piridilo el cual está enlazado a L2 a través del nitrógeno del piperidinilo y a N-R3 por medio de la posición 4 del anillo de piperidilo con la condición de que cuando R5 representa 9 , 10 -metanoantracen-9 (10H) -ilo entonces r es solamente 2 ; R4 representa H o un grupo alquilo de Cx_4 substituido opcionalmente por uno o más de los siguientes : un grupo arilo o un grupo heteroarilo; L2 representa un enlace o una cadena de alquileno (CH2)S en la cual s representa 1, 2 ó 3, en donde la cadena de alquileno está substituida opcionalmente por uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de Ci-4, fenilo o heteroarilo ; R5 representa arilo, un grupo heterocíclico o un grupo cicloalquilo de C3-8 el cual está fusionado opcionalmente a un fenilo o a un grupo heteroarilo; así como los isómeros ópticos y racematos de los mismos, y también a las sales frmacéuticamente aceptables de los mismos; con una primera condición de que cuando n es 0 , y m es 1 y R2 es metilo localizado en la posición 4 del anillo de quinolina, y R3 es H y R4 es H y L1 es (CH2)2 o (C¾)3 o 1,4-ciclohexilo, y L2 es un enlace, entonces R5 no es 4-metilquinolin-2-ilo; y con una segunda condición de que cuando n es 0, y m es 0 ó 1 y R2 es un grupo alcoxi de Ca_3 localizado en la posición 4 del anillo de quinolina, y R3 es H o un grupo alquilo de Ci_3 y R4 es H o un grupo alquilo de Ci_3 y L1 es (CH2)3 y L2 es metileno opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de ¾-3 o fenilo, entonces R5 no es fenilo, tienilo o indolilo substituido opcionalmente por uno, dos o tres grupos alquilo de Cx-4 o halo. El término "arilo" como es utilizado aquí significa fenilo, naftilo, o 9 , 10-metanoantracen-9 (10H) -ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más de los siguientes: halo, un grupo alquilo de <¾_4? fenilo, o un grupo de la fórmula NR6R7 en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente de H o un grupo alquilo de Ci_4. El término "heteroarilo" como se utiliza aquí significa tienilo, furilo o pirrolilo. El término "grupo heterocíclico" como se utiliza aquí significa tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo, quinolinilo, indolilo, benzofuranilo o benzo[b]tienilo cada uno de los cuales está substituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halo, un grupo alquilo de C1-4, un grupo acilo de Ci-4 o nitro. En un grupo de compuestos el término "grupo heterociclico" significa tienilo, furilo, pirrolilo, quinolinilo, indolilo o benzo[b]tienilo cada uno de los cuales está substituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halo, un grupo alquilo de Ci-4, un grupo acilo de C1-4 o nitro . En un grupo de compuestos de la fórmula (I) : R1 representa un grupo alcoxi de Ci_4; n representa 0 ó 1; R2 representa un grupo alquilo de Ci_4; m representa 0 ó 1; R3 representa H o un grupo alquilo de Cx,4; L1 representa una cadena alquileno (CH2)r en la cual r representa 2 ó 3 con la condición de que r es solamente 2 cuando R5 representa 9,10-metanoantraceno-9 (10H) -ilo, o L1 representa un grupo ciclohexilo en donde los dos nitrógenos que llevan R3 y R4, respectivamente, están enlazados al grupo ciclohexilo ya sea por medio de las posiciones 1,3 ó 1,4 del grupo ciclohexilo y adicionalmente cuando R5 representa S , 10-metanoantraceno-9(10H)-ilo, el grupo -La-N(R4)- conjuntamente representan un anillo de piperidilo el cual está enlazado a L2 por medio del nitrógeno del piperidinilo y a N-R3 por medio de la posición 4 del anillo de piperidilo; R4 representa H o un grupo alquilo de QL_4 opcionalmente substituido por uno o más de los siguientes: un grupo arilo o un grupo heteroarilo; L2 representa un enlace o una cadena de alguileno (CH2)S en la cual s representa 1, 2 ó 3 en donde la cadena de alquileno está substituida opcionalmente por uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de Ci-4, fenilo o heteroarilo; R5 representa arilo, un grupo heterocícliclo o un grupo cicloalquilo de C3-8 que está fusionado opcionalmente a un fenilo o a un grupo heteroarilo; asi como isómeros ópticos y racematos de los mismos, así como las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Los valores particulares adicionales de R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, n, m, r y s en los compuestos de la fórmula I serán proporcionados a continuación. Se entenderá que tales valores pueden ser utilizados en donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas aquí anteriormente o aquí posteriormente . Particularmente, R1 representa un grupo alcoxi de Ci-4- Más particularmente R1 representa metoxi . Aún más particularmente R1 representa 6-metoxi cuando n es 1. Particularmente n representa 1. Particularmente R2 representa un grupo alquilo de Ci-4. Más particularmente R2 representa metilo. Aún más particularmente R2 representa 4-metilo cuando m es 1. Particularmente m representa 1.
Particularmente L1 representa trimetileno, 1,3-ciclopentilo, 1 , 3-ciclohexilo o 1 , 4-diclohexilo o cuando R5 representa 9 , 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilo, L1 representa adicionalmente etileno. En un grupo de compuestos de la fórmula I, L1 representa trimetileno. En un segundo grupo de compuestos de la fórmula I, L1 representa 1 , 3-ciclohexilo . En un tercer grupo de compuestos de la fórmula I, L1 representa 1 , 4-ciclohexilo . En un cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, L1 representa 1 , 3 -ciclopentilo . En un grupo particular de compuestos del grupo -L1- N (R4) - conjuntamente representa un anillo de piperidilo el cual está enlazado a L2 a través del nitrógeno del piperidinilo y a N-R3 por medio de la posición 4 del anillo de piperidilo con la condición de que Rs represente 9,10-metanoantraceno-9 (10H) -ilo. Particularmente R3 representa H o un grupo alquilo de Ci-4 especialmente metilo. En un grupo particular de compuestos de la fórmula I, R3 representa H. Particularmente L2 representa un enlace, metileno, metilmetileno, dimetileno opcionalmente substituido por fenilo, o trimetileno opcionalmente substituido por metilo. En un grupo particular de compuestos de la fórmula I, L2 es metileno . Particularmente R4 representa H o un grupo alquilo de Ci-4 opcionalmente substituido por un grupo heteroarilo .
Más particularmente R4 representa H, un grupo alquilo de Cx^4 o tienilmetilo . En un grupo particular de compuestos de la fórmula I, R4 representa H. Particularmente RE representa fenilo, 2-naftilo o 9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más de los siguientes: metilo, cloro, dimetilamino o fenilo. Más particularmente R5 representa 4,5,6,7-tetrahidrotianaft-4-ilo, benzo[b]tien-3 -ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, benzofuranilo, piridilo, 1H-pirrol-2-ilo, lH-indol-3-ilo, o 2-quinolinilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: nitro, metilo, acetilo o cloro. Aún más particul rmente R5 representa ciclopropilo, fenilo, 2 , , 6-trimetilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-naftilo, 9,10-metanoantraceno-9 (10H) -ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-nitro-3-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 3-furanilo, 5-metil-2-furanilo, 1-acetil-lH-indol-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotianaft-4-ilo, benzo[b]tien-3-ilo7 1H-indol-3-ilo, 2-quinolinilo, 1, 1' -bifenil-4-ilo, 4- (dimetilamino) fenilo, lH-pirrol-2-ilo o 2, 5-dicloro-3-tiehilo. El término "sal farmacéuticamente aceptable" , en donde tales sales son posibles, incluye sales de adición tanto ácida como básica farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la fórmula I que es suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición ácida con un ácido orgánico o inorgánico tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maléico; o, por ejemplo una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de sodio, calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2 -hidroxietil) amina. En toda la especificación y las reivindicaciones anexas, una fórmula o nombre químico dado abarcará todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos de los mismos así como las mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados , en donde tales isómeros y enantiómeros existan, así como las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los isómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser aislados por separación del racemato por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o CLAR. Los diastereómeros pueden ser aislados por separación de las mezclas isoméricas por ejemplo por cristalización fraccionada, CLAR o cromatografía por desorción súbita. Alternativamente, los estereoisómeros se pueden hacer por la síntesis quiral de los materiales de partida quirales bajo condiciones las cuales no provocarán la racemización o epimerización, o por derivación, con un reactivo quiral . Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención. Las siguientes definiciones aplicarán en toda la especificación y las reivindicaciones anexas. A menos que se indique o establezca de otra manera, el término "alquilo" denota ya sea un grupo alquilo recto o ramificado. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario. A menos que se indique o establezca de otra manera, el término "alcoxi" denota un grupo 0-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término "halo" significará flúor, cloro, bromo o yodo. La presente invención proporciona un compuesto seleccionado de: N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1, 2-etandiamina; N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -N' - (3 -tienilmetil) -1, 3-propanodiamina,- N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N- (2-q inolinil) ~?' - (3 -tienilmetil) -1 , 3 -propanodiamina; N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1,4-ciclohexanodiamina; N-[ (l-acetil-lH-indol-3-il)metil]-N' - (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1 , 3-propanodi mina; N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 , 3-ciclohexanodiamina; N- (2-quinolinil) -N' -[1- (3-tienil) eti1]-1, 3-propanodiamina; N- (2-quinolinil) -N' - (3 -tienilmetil) -1 , 3 -ciclohexanodiamina; N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (6-metoxi-4-metil 2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina; N- (2-quinolinil) -N' - (4,5, 6, 7-tetrahidrotianaft-4-il) -1,3-propanodiamina,- N-metil-N' - (2-quinolinil) -N- (3 -tienilmetil) -1,3-propanodiamina; N- (2-quinolinil) -N' ,?' -bis (3-tienilmetil ) -1, 3-propanodiamina N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N-metil-N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina N- (2-quinolinil) -N' -[(2,4, 6-trimetilfenil) metil]-l , 3-propanodiamina; N- (2-feniletil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina; N- (l-benzo[b]tien-3-iletil) -N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[ (3 , 4-diclorofenil) metil]-N' - (2-quinolinil) -1, 3-cic1ohexanodiamina; N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) - ' -metil- (2-quinolinil) -1 , 3 -propanodiamina; N- (2-guinolinil) -N' - (2-tienilmetil) -1, 3-propanodiamina N- (3-furanilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina; N-[(3,4-diclorofenii)metil]-N-metil-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[l- (9 , 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -4-piperidinil]-2-quinolinamina; N- (lH-indol-3-ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina N- (2-naftalenilmetil) - ' - (2-quinolinil) -1 , 3-propanodiamina; N- (2 , 2-difeniletil) -N' - (2-quinolinil) -1,3 -propanodiamina; N- (lH-indol-3-ilmetil) - ' - (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1 , 3-propanodiamina,- N-[ (3 , 4-diclorofenil) metil-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[ (3, 4-diclorofenil) metil-N' - (2 -quinolinil) 1, 4-ciclohexanodiamina; ?,?' -di- (2-quinolinil) -1 , 3 -propanodiamina; ?- (2-quinolinil) -?' - (2-quinolinilmetil) -1 , 3 -propanodiamina; N-[(l-acetil-lH-indol-3-il)metil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N- (ciclopropilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 , 3 -propanodiamina; N- (2-quinolinil) - ' - (3 -tienilmetil) -1 , 4-ciclohexanodiamina; N- ([1,1' -bifenil]-4-ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -?' -[3- (5-metil-2-furanil) butil]-l, 3-propanodiamina; N-[[4- (dimetilamino) fenilJmetilJ-N' - (2-guiñolinil) -1,3-propanodiamina; N- (lH-pirrol-2-ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina N-[3- (5-metil-2-furanil)butil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[ (5-nitro-3-tienil) metil]-N' - (2 -quinolinil) -1,3-propanodiamina; N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -N' -[ (5-nitro-3-tienil) metil]-l, 3-propanodiamina; N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -N' - (lH-pirrol-2-ilmetil) -1 , 3 -propanodiamina; N- (3,4-diclorofenil)metil]-N' -metil-N' -2 -quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[l- (2, 5-dimetil-3-tienil) etil]-N' - (2 -quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[l- (2,5-dicloro-tiofen-3-il) -etil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[ (l-acetil-lH-indol-3-il) metil]-N' -quinolin-2-ilciclohexano 1, 3-diamina; N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (3-tienilmetil ) ciclopentano-1 , 3-diamina; N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' -[ (l-metil-lH-indol-3-il) metil]ciclopentano-l , 3-diamina; (1S,3S) -N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) - ' -[ (1-metil-lH-indol -3 -il) metil]ciclopentano-l , 3 -diamina; (1S, 3S) -N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (3-tienilmetil) ciclopentano-l,3-diamina; N-[ (l-acetil-lH-indol-3-il)metil]-N' - (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1, 3-diamina; N- (lH-indol-3-ilmetil) -N' - (6-nietoxi-4-metilquinolin-2-il)ciclohexano-1,3 -diamina; N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (3-tienilmetil) ciclohexano- 1, 3-diamina; N- (6-metoxi-4-rretilquinolin-2-il) -N' -[ (l-metil-lH-indol-3-il) metil]ciclohexano-l, 3 -diamina; N- (l-benzofuran-2-ilmetil) -N'- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il ) ciclohexano- 1 , 3 -diamina ; N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (piridin-2-ilmetil) ciclohexano-1,3-diamina; y N- (4-metilquinolin-2-il) -N' - (3-tienilmstil) ciclohexano- 1, 3 -diamina; asi como las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Métodos de Preparación Los compuestos de la invención pueden ser preparados como se describe posteriormente de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos, los compuestos también pueden ser preparados como se describió para los compuestos relacionados estructuralmente en el arte previo. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II en la cual R1, R2, R3, R4, L1, n y m son como se definie previamente con un compuesto de la fórmula III R-—L—O III en la cual R5 es como se definió previamente y L2' representa un grupo el cual después de la reacción de los compuestos II y III da L2 durante la reducción, bajo condiciones de alquilación reductora. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula III se pueden hacer reaccionar conjuntamente a una temperatura en el intervalo de 0 °C hasta 250 °C, preferentemente en el intervalo de 50 °C hasta 150 °C, opcionalmente en la presencia de un solvente inerte, por ejemplo metanol, diclorometano o ácido acético en la presencia de un agente reductor, por ejemplo cianoborohidruro de (poliestirilmetil) trimetil-amonio o cianoborohidruro de sodio el cual es opcionalmente un polímero soportado. Los compuestos de la fórmula II pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV IV en la cual R1, R2, n y m son como se definieron previamente y X es halo, particularmente cloro o bromo, con un compuesto de la fórmula V H —L- H Rs R V a una temperatura en el intervalo de 0 °C hasta 250 °C, preferentemente en el intervalo de 50 °C hasta 150 °C, opcionalmente en la presencia de un solvente inerte, por ejemplo tolueno, opcionalmente en la presencia de un sistema catalítico de unión cruzada por ejemplo Pd(OAc)2 y 2- (di-^butilfosfino) bifenilo o BINAP, y opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo NaOfcBu. Ciertos compuestos de la fórmula II son novedosos y son reivindicados como un aspecto adicional de la presente invención como compuestos intermedios útiles. Los compuestos de la invención pueden ser aislados de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Las personas expertas en el arte apreciarán que, para obtener los compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas de proceso individuales mencionadas aquí anteriormente pueden ser efectuadas en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser efectuadas en una etapa diferente en la ruta completa (es decir, las transformaciones químicas pueden ser efectuadas sobre diferentes compuestos intermedios con respecto a aquellos asociados aquí anteriormente con una reacción particular) . Opcionalmente un nitrógeno en la fórmula V puede ser protegido previo a la reacción con un compuesto de la fórmula IV y luego el compuesto de la fórmula II obtenido es desprotegido previo a la reacción con un compuesto de la fórmula III. Los grupos protectores de amina ya son conocidos por aquellos expertos en el arte por ejemplo el grupo t-BOC. La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente el cual no reacciona con los materiales de partida, reactivos, compuestos intermedios o productos de una manera que afecte adversamente la producción del producto deseado . Preparaciones armacéuticas Los compuestos de la invención serán administrados normalmente por medio de las vías oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o de otras maneras inyectables, por las rutas bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o por medio de inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como un ácido libre, o una sal de adición básica orgánica o inorgánica aceptable farmacéuticamente, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente que va a ser tratado y de la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas en dosis variables. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de los seres humanos son de aproximadamente 0.001-10 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.01-1 mg/kg de peso corporal. Las formulaciones orales son tabletas o cápsulas preferidas par icularmente las cuales pueden ser formuladas por los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0.5 mg hasta 500 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención también se proporciona una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, mezclados con adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables .
Los compuestos de la invención también pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos los cuales son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la obesidad, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos y dolor. Propiedades farmacológicas Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión,, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, y trastornos neurológicos tales como demencia, esclerosis múltiple, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos también son potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos inmune, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal. Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para dejar de consumir tabaco, para tratar la dependencia de la nicotina y/o para tratar los síntomas de retiro de la nicotina, para reducir la ansiedad por la nicotina y como agentes para dejar de fumar. Los compuestos también pueden eliminar el incremento en el peso que normalmente acompaña al dejar de fumar. Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para el tratamiento o prevención de diarrea.
Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para reducir la ansiedad/recaída en las substancias adictivas que incluyen, pero no están limitados a, agentes activos psicomotores tales como nicotina, alcohol, cocaína, anfetaminas, opiatos, benzodiazepinas y barbituratos . Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para el tratamiento de la adiccion de los fármacos y/o el abuso de las drogas. En consecuencia, es deseable proporcionar un compuesto y método de tratamiento el cual será activo en la reducción de la ansiedad por la substancia de la que se ha abusado, y el cual no agravará la proporción de respuesta del sistema simpático provocada por la substancia de la que se ha abusado y que tenga efectos farmacodinámicos favorables . Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para el tratamiento de los trastornos del dolor, incluyendo pero sin estar limitado a dolor nociceptivo, inflamatotio y neuropático agudo y crónico y migraña. En otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I como se reivindicó en cualquier reivindicación previa para su uso como un medicamento . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad, trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastorno bipolar, ADHD, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, trastornos neurologicos tales como demencia, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados con el dolor, incluyendo pero sin estar limitado a dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático agudo y crónico y migraña, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a un paciente que tenga la necesidad del mismo. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos, ansiedad, trastornos ansio-depresivos , depresión, trastorno bipolar, ADHD, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, esquizof enia, epilepsia, y condiciones relacionadas, y trastornos neurologicos tales como demencia, esclerosis múltiples, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados con el dolor, incluyendo pero sin estar limitado a dolor nociceptivo, inflamarorio y neuropático agudo y crónico y migraña, que comprende administrar una cantidad efectiva farmacológicamente de un compuesto de la fórmula I a un paciente que tenga la necesidad del mismo. Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad. Terapia Combinada Los compuestos de la invención pueden ser combinados con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y progreso de la ateroesclerosis tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede ser utilizado en combinación con un compuesto que afecta la termogénesis , lipólisis, absorción de grasa, saciedad, o motilidad del intestino. Los compuestos de la invención pueden ser combinados con otro agente terapéutico que reduzca la proporción de LDL:HDL o un agente que provoque una reducción en los niveles circulantes de LDL-colesterol . En pacientes con diabetes mellitus los compuestos de la invención también pueden ser combinados con agentes terapéuticos utilizados para tratar las complicaciones relacionadas con las micro-angiopatías . Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en compañía de otras terapias para el tratamiento del síndrome metabólico o la diabetes del tipo 2 y sus complicaciones asociadas, estas incluyen fármacos de biguanida, insulina (análogos de insulina sintética) y antihiperglucémicos orales (estos son divididos en reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de la alfa-glucosidasa) . En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, puede ser administrado en asociación con un agente de modulación de PPAR. Los agentes moduladores de PPAR incluyen pero no están limitados a un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. Los agonistas alfa y/o gama de PPAR adecuados , las sales aceptables farmacéuticamente, solvatos, solvatos de tales tales o profármacos de los mismos, son bien conocidos en el arte. Además de la combinación, la invención puede ser utilizada en conjunción con una sulfonilurea . La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente reductor del colesterol. Los agentes reductores del colesterol referidos en esta solicitud incluyen pero no están limitados a inhibidores de HMG-CoA reductasa (3 -hídroxi-3 -metilglutaril coenzima A reductasa) . Adecuadamente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina.
En la presente solicitud, el término "agente reductor del colesterol" también incluye modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, tales como los esteres, profármacos y metabolitos, ya sea activos o inactivos. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema de transporte del ácido biliar ileal (inhibidor de IBAT) . La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con una resina de aglutinación del ácido biliar. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de : un inhibidor de CETP (proteína de transferencia del éster de colesterilo) ; un antagonista de absorción del colesterol ; un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsomal) ; un derivado de ácido nicotínico, incluyendo productos combinados y de liberación lenta; un compuesto de fitoesterol ; probucol ; un compuesto anti-obesidad por ejemplo orlistat (EP 129,748) y sibutramina (GB 2,184,122 y US 4,929,629); un compuesto antihipertensivo por ejemplo un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueador adrenérgico, un bloqueador adrenérgico alfa, un bloqueador adrenérgico beta, un bloqueador adrenérgico alfa/beta mezclado, un estimulante adrenérgico, un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador; un antagonista de CB1 o agonista inverso; otro antagonista de la hormona de concentración de melanina (MCH) ; un inhibidor de PDK; o moduladores de los receptores nucleares por ejemplo LXR, FXR, RXR, y RORalfa; un SSRI; un antagonista de serotonina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano que tenga la necesidad de tal tratamiento terapéutico.
Por lo tanto en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, en la necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. Por lo tanto en una característica adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de las condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que tenga la necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo en una administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un medio de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende : a) un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria,- y c) un medio de recipiente para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento del síndrome metabólico o la diabetes del tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, en la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento de las condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que tenga la necesidad de tal tratamiento terapéutico.
Ejemplos de Trabajo La invención será descrita ahora con mayor detalle con los siguientes ejemplos que no están propuestos para limitar la invención. Abreviaturas ac . acuosa Ac acetilo BINAP rac-2 , 2 ' -Bis (difenil-fosfino) -1,1' -binaftilo Bu butilo DMF ?,?' -dimetilformamida EtOAc acetato de etilo Et20 éter dietilico HEK riñon embriótico humano HOAc ácido acético CLAR cromatografía liquida de alta resolución LC-MS cromatografía líquida - espectroscopia de masa MeOH metanol P0I-BH3 cianoborohidruro de (poliestirilmetil) trimetilamonio Pol-CHO 4 -benciloxibenzaldehído poliestireno TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrof rano MeCN acetonitrilo NEt3 trietalamina Tris trishidroximetilaminomet no t terc ta . temperatura ambiente sat . saturada amp. amplio s amp . singlete amplio t amp . triplete amplio d doblete dd doblete de dobletes m multiplete c cuarteto s singlete t triplete tt triplete de tripletes td triplete de dobletes d amp . doblete amplio Procedimientos Experimentales Generales La cromatografía en columna por desorción súbita empleó el gel de sílice de 60.Á (30-70) µ? de la fase normal Matrex. El espectro de masa fue registrado sobre un cuadrupolo único Micromass ZQ equipado con una inter-faz de electrorrociado auxiliada neumáticamente (LC- S) . Las purificaciones fueron efectuadas sobre ya sea una CLA semi-preparativa con un colector de fracción activado por la masa, Shimadzu QP 8000, equipado con una columna XTerra de 100 mm x 19 mm C18 5 µt?, o sobre un aparato Waters FractionLynx HPLC con un colector de fracción activado por la masa, equipado con una columna Ace µt? 5 de 5 µt? C8 100 mm x 21.1 mm o un aparato Waters Prep LC 2000 con detección de UV, equipado con una columna Kromasil 10 µ?? C8 250 mm x 20 mm, o sobre un aparato de CLAR preparativa, Shimadzu LC-8A, Shimadzu SPD-10A UV contra un detector equipado con una columna Waters Symmetry® de 100 mm x 19 mm C18 de 5 µp?. Los espectros de RMN a? y RMN 13C fueron obtenidos a 298 K sobre un aparato Varían Unity Plus 400 MHz, o un Varian INOVA 500 MHz o Bruker Avance 300 MHz. ¦ Los cambios químicos se dan en ppm con el pico residual del solvente como el estándar interno: CDC13 d? 7.26, 5C 77.2; MeOH-d4 d? 3.31, 5C 49.0; DMSO-d6 d? 2.50: 6C 39.5 ppm, DMF-d7 d? 2.75/2.95/8.05, acetona-d5 d? 2.05, THF-d8 d? 1.74/3.60 ppm. El calentamiento en microondas fue efectuado utilizando un calentamiento de nodo único en un aparato Smith Creator de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia. Síntesis de Materias Primas y Compuestos Intermedios Al N-Quinolin-2-ilpropano-l, 3-diamina Una mezcla de 2-cloroquinolina (4.80 mmol, 1.0 g) , 1, 3-propanodiamina (7.20 mmol, 0.534 g) , NaOfcBu (6.72 mmol, 0.646 g) , Pd(OAc)2 (0.048 mmol, 0.011 g) , y 2- (di-^utilfosfino)bifenilo (0.048 mmol, 0.014 g) en tolueno (12 mi) se agita a 100 °C bajo nitrógeno hasta que el LC-MS indicó que la materia prima fue consumida. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en Et20 (100 mi) y se filtra a través de un tapón de adyuvante de la filtración. El filtrado fue concentrado y el residuo purificado sobre una columna de Si02 pre-empacada (70 g) eluida con CH2Cl2 (que contiene 0.5% de HOAC, 300 mi), CH2Cl2:MeOH (5:1, 300 mi), y finalmente con CH2Cl2:MeOH:H20 (10:6:1, que contiene 1 % de E¾N) para dar 0.915 g (95%) del compuesto del título. RMN ¾ (400 MHz, eOH-dj) d 7.85 (d, J= 10.1 Hz, 1H) , 7.62 -7.51 (m, 2H), 7.51 (t, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 2H) , 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H, 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.93 (quinteto, J = 6. 8 Hz, 2H) . A2 N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina El compuesto del título fue preparado a partir de la 2-cloro-6-metoxi-4-metilquinolina y 1, 3-propanodiamina utilizando el procedimiento descrito para la preparación de Al. Rendimiento cuantitativo. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-dg) d 7.42 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.078 (m, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (t amp., J= 6.6 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1. 67 (quinteto, J = 6.8 Hz , 2H) . A3 N-Quinolin-2-ilciclohexano-l, 4-diamina El compuesto del título fue preparado como una mezcla de isómeros de 2 -cloroquinolina y ciclohexano-1 , 4-diamina utilizando el procedimiento descrito para la preparación de Al. Rendimiento 94%. RMN XH (400 MHz, MeOH-d , isómero principal) d 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54 - 7.50 (m, 1H) , 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.17 -4.09 (m, 1H) , 3.29 -.3.21 (m, 1H) , 2.22 - 2.08 (m, 1H) , 1.94 - 1.75 (m, 6H) , 1.69 - 1.37 (m, 1H) . A4 N-Quinolin-2 -ilciclohexano-1 , 3-diamina El compuesto del título fue preparado como una mezcla de diastereómeros de 2 -cloroquinolina y ciclohexano-1,3-diamina utilizando el procedimiento descrito para la preparación de Al. Rendimiento 84%. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4í isómero principal) d 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.61 - 7.57 (m, 2H) , 7.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H) , 3.28 - 3.21 (m, 2H) , 2.56 -2.50 (m, 1H) , 2.07 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.98 - 1.93 (m, 1H) , 1.82 -1.75 (m, 1H) , 1.62 - 1.49 (m, 1H) , 1.41 - 1.23 (m, 2H) . A5 N-quinolin-2-iletano-l , 2-diamina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 2-cloroquinolina y 1 , 2-etanodiamina utilizando el procedimiento descrito para la preparación de Al . Rendimiento 65%. RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.61 - 7.56 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H) . A6 N-metil-N' -quinolin-2-ilpropano-l, 3-diamina El compuesto del titulo fue preparado a partir de 2-cloroquinolina y N' -metil-1 , 3-propanodiamina utilizando el procedimiento descrito para la preparación de Al . Rendimiento 61%. RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 7.87 (d, J = 9.06 Hz, 1H) , 7.64 - 7.59 (m, 2H) , 7.56 - 7.50 (m, 1H) , 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) . A7 N-Metil-N-quinolin-2-ilpropano-l, 3-diamina El compuesto del título fue aislado de la preparación de A6. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 8.03 (d, J = 9.1 Hz, H) , 7.69 -7.59 (m, 2H) , 7.58 - 7.52 (m, 1H) , 7.22 (t, J = 7.4Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.02 (m, 2H) . A8 N-piperidin-4-ilquinolin-2-amina El compuesto del título fue preparado a partir de 2-cloroquinolina y piperidin-4-ilamina utilizando el procedimiento descrito para la preparación Al. Rendimiento 18%. RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.21 - 7.07 (m, 1H) , 6.71 (d, J= 9.8 Hz, 1H) , 4.13 - 4.06 (m, 1H) , 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 2.80 (dt, J = 3.1, 13.7 Hz, 2H) , 2.10 - 2.06 [m, 2H) , 1.56 - 1.46 (m, 2H) . A9 9-Formil-9, 10-dihidro-9, 10-metanoantraceno Preparado de acuerdo con la preparación de la literatura: H. Sunagawa, et al; Chem. Pharm. Bull . Vol . 27 (1979) pp. 1806-1812; Patente U.S. No. 4,224,344 Sunagawa et al, Sumitomo, Ltd.; 23 septiembre 1980; Patente U.S. No. 4,358,620 Sunaga a et al, Sumitomo, Ltd.; 9 noviembre 1982. A10 Metanosulfonato de (IR, 3S) -3-[ (tere-butoxicarboni1) amino]ciclopentilo Preparado de acuerdo con la preparación de la literatura a partir de (-) -2-azabiciclo[2.2.l]hept-5-en-3-ona (>95% ee) : H. Bergstrand, et al; Astra AB; New Pharmaceutically Active Compounds; O9811103; 19 de marzo de 1998. All [ (1S, 3S) -3-azidociclopentil]carbamato de tere-butilo El NaN3 (16.6 g, 0.25 mmol) fue agregado a una solución agitada de metanosulfonato de (IR, 3S) -3-[ (terc-butoxicarbonilo) amino]ciclopentilo (20 g, crudo, -0.05 mol) en DMF (250 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta a 50 °C durante 18 h (toda la noche) . La mezcla se deja que alcance la temperatura ambiental, y se vierte en ¾0 (200 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 400 mi) , 200 mi Et20 y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía por desorción súbita [280 g de gel de sílice, columna de 6 x 22 cm, con EtOAc/heptano (2:3 -> 1:1) como el eluyente] dio el compuesto del título (16.5 g, contaminado con DMF) como un sólido ligeramente amarillento tomado en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) d 4.52 (s amp., 1H) , 4.00-4.10 (m, 2H) , 1.98-2.22 (m, 3H) , 1.62-1.78 (m, 2H) , 1.42-1.52 (m, 1H) , 1.44 (s, 9 H) .
Al2 [ (1S, 3S) -3-aminociclopentil]carbamato de terc-butilo Un recipiente que contiene [(lS,3S)-3-aminociclopentil]carbamato de terc-butilo (16.5 g, crudo -0.05 mol) de All y 1.7 g Pd-C (10% pasta) en MeOH (300 mi) se expone a una presión positiva de gas hidrógeno (balón) durante el fin de semana. El catalizador fue retirado por filtración y la mezcla se concentró para producir el compuesto del título (9.5 g) como un aceite viscoso incoloro espeso. RMN XH (DMS0-d6) d 6.74 (d amp., 1H) , 3.86-3.92 (m, 1H) , 3.28 (quinteto, 1H) , 1.73-1.98 (m, 2H) , 1.43-1.59 (m, 2H) , 1.22-1.41 (m, 1H) , 1.36 (s/ 9 H) , 1.07-1.20 (m, 1H) . RMN 13C (DMSO-d6) d 155.0, 77.2, 50.8, 50.0, 42.6, 34.2, 31.2, 28.3. LC-MS [M+H]+ 201. A13 N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1, 3-diamina Una mezcla de 2-cloro-6-metoxi-4-metilquinolina (1.20 mmol, 0.250 g) , 1, 3-ciclohexanodiamina (3.61 mmol, 0.412 g) , NaOfcBu (1.70 mmol, 0.162 g) , Pd(OAc)2 (0.02 mmol, 0.004 g) , y 2- (di-fcbutilfosfino) bifenilo (0.034 mmol, 0.010 g) en tolueno (5 mi) se agita a 100 °C bajo argón durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc/MeOH 5:1 que contiene 1 % de NEt3 y se cargó directamente sobre una columna de sílice corta (-2 cm) . La elución con EtOAc/MeOH 5:1 que contiene 1% de NET3 dio 0.241 g (70 %) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (-6.1). RMN ¾ (400 Hz, MeOH-d4) d 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H, isómero principal), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H, isómero secundario), 7.12 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.62 (s am . , 1H, isómero secundario), 6.53 (s amp., 1H, isómero principal), 4.27 (m, 1H, isómero secundario), 3.88 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H, isómero principal), 3.80 (s, 3H) , 3.02 (m, 1H, isómero secundario), 2.76 (tt, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H, isómero principal), 2.44 (s amp., 3H, isómero secundario), 2.42 (s amp., 3H, isómero secundario), 2.21 (m, 1H) , 2.02-0.96 (m, 7H) ; RMN 13C (101 Hz ,. MeOH-d4 isómero principal) d 156.8, 155.9, 145.3, 144.1, 127.5, 125.1, 120.8, 114.2, 104.8, 55.9, 50.5, 49.6, 43.5, 35.8, 33.6, 24.3, 18.9; LC- S [M+H]+ 286.1. A14 N- (4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1 , 3 -diamina Una solución de 2-cloro-4-metilquinolina (0.200 g, 1.13 mmol) y 1 , 3-diaminociclohexano (0.51 g, 4.5 mmol) en 3 mi de piridina se sometió a calentamiento de microondas de un solo nodo (210 °C durante 1 h) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El producto crudo fue sometido a cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice y se eluyó con EtOAc/MeOH/Et3N 50:50:1 para dar 0.24 g (84 %) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (-2.7:1). RMN XH (300 MHz, MeOH-dJ d 7.7-7.8 (m, 1H) , 7.58-7.63 (m, 1H) , 7.45-7.55 (m, 1H) , 7.18-7.25 (m, 1H) , 6.70 (s amp., 1H, isómero secundario), 6.61 (s amp., 1H, isómero principal), 4.44 (m, 1H, isómero secundario), 4.06 (m, 1H, isómero principal), 2.48-2.55 (m; 3H más 1H, isómero principal), 2.32 (m, 1H, isómero secundario), 1.2-2.1 (m, 8H) . Ej emplos Ejemplo 1 N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (quinolin-2-il) -1 , 2 -etanodiamina El P0I-BH3CN (150 mg, pre-expandido en CH2C12) fue agregado a una solución de N-quinolin-2-iletano-l, 2-diamina (0.299 mmol, 0.056 g) y 9-formil-9 , 10~dihidro-9 , 10-metanoantraceno (0.225 mmol, 0.050 g) en MeOH:CH2Cl2 (1:1, que contiene 1% de HOAc, 2.5 mi), y la suspensión resultante fue sometida a un nodo único de calentamiento por microondas de 100 °C, 5 min. La resina fue retirada por filtración y se lava con porciones (1-2 mi) de CH2C12 y eOH, y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en CH2C12 (5 mi) , y se agrega Pol-CHO (140 mg) , y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La resina se retira por filtración y se lava con porciones (1-2 mi cada una) de CH2C12. El filtrado fue concentrado, y el residuo se purifica sobre Si02 (EtOAc :MeOH 9:1) para dar 0.078 g (88 %) del compuesto del título. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H) , 7.39 (dt, J = 1.4, 11.5 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.14 (dt, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H) , 7.12 - 7.06 (m, 3H) , 6.86 (dt, J = 1.2, 7.5 Hz, 2H) , 6.82 6.75 (m, 3H) , 4.30 (s, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.55 (s, 2H) . Los Ejemplos 2 a 45 fueron efectuados utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 por la reacción de una amina con un aldehido como se estableció. Ejemplo 2 N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolin) - '- (3 -tienilmetil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de N-6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1, 3 -propanodiamina y 3-tiofenocarboxaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN -> 100% CH3CN, 10 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 34%. RMN ¾ (400 MHz, DMF-d7) d 7.48 - 7.46 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.32 - 7.31 (m, 1H) , 7.17 (dd, J = 2.6, 13.5 Hz, 2H) , 7.13 (t, J = 4.2 Hz, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.77 (s, 2H) , 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.82 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H) . Ej emplo 3 N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 , 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2 -il-1, 3-propanodiamina y 9-formil-9, 10-dihidro-9 , 10-metanoantraceno, y se purificó sobre Si02 (CH2CI2 : eOH 20:1 -> 10:1, que contiene 1% de HOAc) para dar el compuesto del título con un 50% de rendimiento. MN aH ( eOH-d4í 400 MHz) d 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 1.4, 9.3 Hz, 1H) , 7.36 - 7.32 (m, 5H) , 7.31 - 7.22 (m, 5H) , 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.01 - 6.93 (m, 5H) , 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 4.21 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.31 (t, J = 1.4 Hz, 2H) , 2.65 (s, 2H) , 2.23 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H) . Ejemplo 4 N- (2-quinolinil) -N' - (3-tienilmetil) -1 , 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-l , 3-propanodiamina y 3 -tiofeno-carboxaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN -> 100% C¾CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 74%. RMN ¾ (400 MHz, eOH-dí) d 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.15 - 7.13 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 4.23 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.05 (quinteto, J = 6.4 Hz, 2H) . Ejemplo 5 N- (9 , 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1, 4-ciclohexanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de N-guinolin-2-ilciclohexano-l , 4-diamina y 9-formil-9 , 10-dihidro-9, 10-metanoantraceno, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN -> 100% CH3CN, 15 minutos 25 ml/min. ) para dar el compuesto del titulo como una mezcla diastereomerica con un rendimiento del 25 %. RMN ½ (400 MHz, MeOH-d4, isómero principal) d 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.16 - 7.12 (m, 3H) , 6.97 - 6.89 (m, 4H) , 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 4.23 - 4.19 (m, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 2.90 - 2.85 (m, 1H) , 2.51 (d, J = 1.4 Hz, 2H) , 1.94 - 1.85 (m, 4H) , 1.82 - 1.67 (m, 4H) . Ejemplo 6 N-[ (l-acetil-lH-indol-3-il)metil]-M' - (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1 , 3 -propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina y l-acetil-3-indolcarb xaldehídc, y se purificó sobre Si02 (CH2Cl2:MeOH 40:1 -> 2:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 36%. RMN 2H (400 MHz, MeOH-d4, rotámero principal) d 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.26 - 7.21 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.8, 11.9 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.97 (t J = 6.6 Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.47 (d, J= 0.8 Hz, 3H) , 2.01 - 1.94 (m, 2H) .
Ejemplo 7 N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 , 3 -ciclohexanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-ilciclohexano-l, 3-diamina y 9-formil-9 , 10-dihidro-9, 10-metanoantraceno, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN -> 100% CH3CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros con 60 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4, isómero principal) d 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , - 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6, 1H) , 7.46 (dt, 1.2, 7.4 Hz, 1H) , 7.23 - 7.08 (m, 5H) , 6.95 - 6.84 (m, 4H) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 4.15 - 4.05 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 2.92 -2.81 (m, 1H) , 2.53 - 2.39 (m, 3H) , 2.13 - 2.01 (m, 2H) , 1.91 - 1.81 (m, 2H) , 1.60 - 1.46 (m, 1H) , 1.29 - 1.12 (m, 2H) . Ej emplo 8 N- (2-quinolinil) -N' -[1- (3-tienil) etil]-l, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de N-quinolin-2-il-l , 3 -propanodiamina y 3 -acetiltiofeno, - pero sometido a un nodo único de calentamiento por microondas de 140 °C, 5 minutos, y se purifica sobre Si02 (CH2Cl2:MeOH 1:0 0:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 30%. RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.48 - 7.37 (m, 4H) , 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.06 [d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.42 - 4.38 (m, 1H) , 3.59 - 3.55 (m, 2H) , 2.91 - 2.79 (m, 2H) , 2.02 - 1.93 (m, 2H) , 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . Ejemplo 9 N- (2-quinolinil) -N' - (3-tienilmetil) -1, 3 -ciclohexanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de N-quinolin-2-ilciclohexano-l , 3-diamina y 3-tiofenocarboxaldehído, y se purifica utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN -> 100% C¾CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros con un rendimiento del 33%. RM ¾ (400 MHz, MeOH-d4, isómero principal) d 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.58 (t, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.50 - 7.46 (m, 3H) , 7.20 - 7.15 (m, 2H) , 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 4.09 - 4.00 (m, 1H) , 3.12 - 3.04 (m, 1H) , 2.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 2.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 1.98 - 1.93 (m, 1H) , 1.79 (s, 1H) , 1.57 - 1.45 (m, 1H) , 1.37 - 1.21 (m, 2H) . Ejemplo 10 N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina y 9-formil-9, 10-dihidro-9 , 10-metanoantraceno, y se purifica utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 :5% CH3CN 100% CH3CN, 10 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del titulo con un rendimiento del 20%. R N 1H (400 MHz, DMF-d7) d 7.36 - 7.31 (m, 5H) , 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 3.2 Hz , 2H) , 6.65 (s, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.25 - 3.21 (m, 2H) , 2.61 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.14 - 2.08 (m, 2H) . Ejemplo 11 N- (2-quinolinil) -N' - (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotianaft-4-il) -1,3-propanodiamina (nombre alternativo N-quinolin-2-il-N' - (4, 5, 6, 7-tetrahidro-l-benzotien-4-il) propano-1 , 3-diamina) Este compuesto fue preparado a partir de N-quinolin-2-il-l,3-propanodiamina y 4-ceto-4, 5, 6, 7-tetrahidrotianafteño, pero sometido a un nodo único de calentamiento con microondas de 120 °C, 15 min. , y se purificó sobre Si02 (CH2C12 :MeOH 10:0 -> 4:1) para dar el compuesto del titulo con un rendimiento del 34%. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.18 - 7.12 (m, 3H) , 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.76 -. 3.69 (m, 1H) , 3.56 - 3.50 (m, 1H) , 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.71 - 2.64 (m, 1H) , 2.54 -2.47 (m, 1H) , 2.09 - 1.94 (ra, 3H) , 1.87 - 1.78 (m, 1H) , 1.75 - 1.65 (m, 1H) , 1.64 - 1.56 (m, 1H) .
Ejemplo 12 N-Metil-N' - (2-quinolinil) -N- (3-tienilmetil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-metil-N' -quinolin-2-ilpropano-l, 3-diamina y 3-tiofenocarboxaldehído, y se purificó sobre Si02 (CH2Cl2:MeOH 10:0 -> 4:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 24%. RMN ½ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.59 - 7.55 (m, 2H) , 7.46 (dt, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 2.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.22 (s amp., 1H) , 7.16 (dt, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 1.2.8, 4.7 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.90 (quinteto, J = 7.0 Hz, 2H) . Ejemplo 13 N- (2-quinolinil) -N' ,?' -bis (3-tienilmetil) -1 , 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de N-quinolin-2-il-l, 3-propanodiamina y 3-tiofeno-carboxaldehido, pero sometido a un nodo único de calentamiento con microondas de 110 °C, 15 min., y se purifico sobre Si02 (C¾C1 :MeOH 10:1 -> 2:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 30%. RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.32 (m, 1H, 7.23 (s amp., 2H) , 7.19 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.65 (s, 4H) , 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.91 (quinteto, J = 7.0 Hz, 2H) . Ejemplo 14 N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -metil-N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-metil-N' -guiñolin-2-ilpropano-1 , 3-diamina y 9-formil-9 , 10-dihidro-9 , 10-metanoantraceno, y se purificó sobre Si02 (CH2Cl2:MeOH 10:0 -> 4:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 11%. RM 1H (400 MHz, eOH-d4) d 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.19 - 7.14 (m, 5H) , 6.89 - 6.83 (m, 4H) , 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.51 - 3.48 (m, 4H) , 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.56 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.96 - 1.89 (m, 2H) . Ejemplo 15 N- (2-quinolinil) -N'-[(2,4, 6-trimetilfenil) metil]-l, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2 -il-1 , 3-propanodiamina y 2 , 4 , 6-trimetil-benzaldehído, y se purificó utilizando CL7AR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN - 100% CH3CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 27 % de rendimiento. RMN ½ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H) , 7.27 - 7.23 (m, 1H) , 7.18 - 7.14 (m, 1H) , 6.96 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.39 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 2.16 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H) . Ejemplo 16 N- (2-feniletil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-l, 3-propanodiamina y fenilacetaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN -_> 100% CH3CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 4 % de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz , MeOH-d4) 5 7. 88 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.65 - 7.52 (m, 3H) , 7.30 - 7.19 (m, 4H) , 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.22 - 3.18 (m, 2H) , 3.11 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 2.95 - 2.91 (m, 2H) , 2.04 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H) . Ejemplo 17 N- (l-benzo[b]tien-3-iletil) -N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de N-quinolin-2-il-l , 3 -propanodiamina y 3 -acetiltianafteño, pero sometido a un nodo único de calentamiento con microondas de 120 °C, 2 x 5 min., y se purificó sobre Si02 (CH2C12 :MeOH 10:0 -> 4:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 30%. RMN ½ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.88 - 7.80 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.55 (dd, J - 1.4, 9.1 Hz, 1H) , 7.37 - 7.27 (m, 4H) , 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.70 (c, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.64 - 3.52 (m, 2H) , 3.03 - 2.97 (m, 1H) , 2.91 - 2.85 (m, 1H) , 1.98 (octeto, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . Ejemplo 18 N-[(3,4-diclorofenil)metil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-ciclohexanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-ilciclohexano-l , 4-diamina y 3,4-diclorobenzaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN - 100% C¾CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título como una mezcla diastereomérica con 66 % de rendimiento. RM ¾ (400 MHz, MeOH-d4, isómero principal) d 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.60 - 7.53 (m, 3H) , 7.50 - 7.45 (m, 2H) , 7.31 (dd, J = 2.0, 10.1 Hz, 1H) , 7.18 - 7.14 (m, 1H) , 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.04 - 3.96 (m, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 2.88 - 2.81 (m, 1H) , 2.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.06 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 1.92 - 1.86 (m, 1H) , 1.80 - 1.67 (m, 1H) , 1.54 - 1.42 (m, 1H) , 1.29 - 1.12 (m, 2H) . Ejemplo 19 N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' -metil-N' - (2-quinolinil) -1, 3 -propanodiamina El compuesto del titulo fue aislado de la síntesis del Ejemplo 14. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.27 - 7.23 (m, 3H) , 7.15 - 7. 10 (m, 3H) , 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.94 - 6.86 (m, 4H) , 4.26 (s, 1H) , 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.49 (s, 2H) , 2.01 (quinteto, J = 7.0 Hz, 2H) . Ejemplo 20 N- (2-quinolinil) -N' - (2 -tienilmetil) -1, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-l , 3 -propanodiamina y 2 -tiofenocarboxaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN -> 100% C¾CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 18 % de rendimiento. RMN ½ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 1.7, 9.3 Hz, 1H) , 7.47 - 7.42 (m, 3H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20 - 7.17 (m, 1H) , 7. 10 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 3.7, 8.4 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.00 (quinteto, J = 6.8 Hz, 2H) . Ejemplo 21 N- (3-furanilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-l , 3-propanodiamina y 3-furaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN -> 100% CH3CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 21 % de rendimiento. RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 6-8 Hz, 2H) , 7.50 - 7.41 (m, 2H) , 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.46 (t, J = 0.9 Hz, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.03 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H) . Ejemplo 22 N~[ (3, 4-diclorofenil)metil]-N-metil-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de N-metil-N' -quinolin-2-ilpropano-1,3-diamina y 3,4-diclorobenzaldehído, y se purificó sobre Si02 (C¾Cl2:MeOH 10:0 -> 4:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 20%. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.60 - 7.55 (m, 2H) , 7.49 - 7.44 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.22 - 7.13 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.87 (quinteto, J = 7.2 Hz, 2H) . Ejemplo 23 N-[l- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -4-piperidinil]-2-quinolinamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-piperidin-4-ilquinolin-2-amina y 9-formil-9, lO-dihidro-9, 10-metanoantraceno, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% -> 100% CH3CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 53 % de rendimiento.
RMN ¾ (400 MHz, THF-ds) d 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 4H) , 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.99 - 6.90 (m, 4H) , 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H) , 4.22 - 4.15 (m, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 3.12 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 2.63 (s, 2H) , 2.52 (dt, J = 2.6, 12.6 Hz, 2H) , 2.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 1.59 (dc, J = 4.4, 12.7 Hz, 2H) . Ejemplo 24 N- (lH-indol-3 -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 , 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-l, 3 -propanodiamina e indol-3-carboxaldehido, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN -> 100% C¾CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 19 % de rendimiento. RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.33 - 7.29 (m, 2H) , 7.19 - 7.13 (m, 3H) , 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.06 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H) . Ejemplo 25 N- (2-Naftilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 , 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-l , 3-propanodiamina y 2-naftaldehído, pero la reacción se efectuó a temperatura ambiente (sin un nodo único de calentamiento por microondas) utilizando NaBH3CN, y se purificó sobre Si02 (C¾C12 :MeOH 40:1 -> 10:1, que contiene 1% de HOAc) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 73%. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.91 - 7.87 (m, 4H) , 7.80 - 7.77 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.56 - 7.50 (m, 3H) , 7.27 - 7.16 (m, 3H) , 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.12 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H) . Ejemplo 26 N- (2 , 2-difeniletil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-1 , 3-propanodiamina y difenil-acetaldehído, pero la reacción se efectuó a temperatura ambiente (sin un nodo único de calentamiento por microondas) utilizando NaBH3CN, y se purificó sobre Si02 (CH2C12 :MeOH 30:1 -> 10:1, que contiene 1% de HOAc) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 53%. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.34 - 7.19 (m, 12H) , 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.05 - 1.98 (m, 2H) . Ejemplo 27 N- (lH-indol-3-ilmetil) -N' - (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1 , 3 -propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N- (6-metoxi~4-metil-2 -quinolinil) -1, 3-propanodiamina e indol-3-carboxaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN -> 100% CH3CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 22 % de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.18 - 7.02 (m, 4H) , 6.96 (dd, J = 2.7, 12.0 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.09 (t, J = 6.6 Hz , 2H) , 2.50 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 2.04 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H) . Ejemplo 28 N-[ (3 , 4-diclorofenil) metil-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-l , 3 -propanodi mina y 3 , 4-dicloro-benzaldeh£do, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN - 100% C¾CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del txtulo con 44 % de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 2.2 Hz , 1H) , 7.44 - 7.41 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 2.5, 10.5 Hz, 1H) , 7.19 - 7.15 (m, 1H) , 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3,92 (s, 2H) , 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.96 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H) .
Ejemplo 29 N-[(3,4-diclorofenil)metil]-N' - (2-quinolinil) -1,4-ciclohexanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-ilciclohexano-l,4-diamina y 3,4-diclorobenzalde £do, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN -> 100% CH3CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título como una mezcla de isómeros con 45 % de rendimiento. ¾ (400 MHz , MeOH-d4) d 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.65 -7.46 (m, 5H) , 7.35 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H) , 7.20 - 7.15 (ra, 1H) , 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.20 - 4.16 (m, 1H) , 3.95 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H) , 2.22 - 2.16 (m, 1H) , 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 2H) , 1.79 - 1.67 (m, 3H) . Ejemplo 30 ?,?'-di- (2-quinolin) -1 , 3-propanodiamina El compuesto del título fue aislado con un rendimiento del 3% a partir de la síntesis de 2-quinolinil-1, 3-propanodiamina. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.55 (m, 4H) , 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.61 (d, J = 8.9 Hz , 2H) , 3.59 (s amp . , 4H) , 1.92 (t amp., J = 5.7 Hz, 2H) . Ejemplo 31 N- (2-quinolinil) -N' - (2-quinolinilmetil) -1 , 3 -propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin- 2 -il-1, 3-propanodiamina y 2-quinolin-carboxaldehído, y se purificó sobre Si02 (EtOAc:MeOH 1:0 -> 0:1) para dar el compuesto del título con 27 % de rendimiento. RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.74 - 7.70 (m, 1H) , 7.58 - 7.47 (m, 4H) , 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.12 (t, J = 8.0 HZ, 1H) , 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.13 (s, 2H) , 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.96 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H) .
Ejemplo 32 N-[ (l-acetil-lH-indol-3-il)metil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2 -il-1 , 3-propanodiamina y l-acetil-3-indolcarboxaldehido, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN 100% C¾CN, 10 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 25 % de rendimiento. RMN XR (400 MHz, acetona-d6/ isómero principal) d 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.57 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.02 - 6.98 (m, 1H) , 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.64 - 3.61 (m, 2H) , 2.86 -2.81 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 1.90 - 1.86 (m, 2H) .
Ejemplo 33 N- (Ciclopropilmetil) -M' - (2 -quinolinil ) -1, 3 -propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-l, 3 -propanodiamina y ciclopropanocarboxalde ído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN -> 100% C¾CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 17 % de rendimiento. RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.10 (quinteto, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.12 - 1.02 (m, 1H) , 0.71 - 0.67 (m, 2H) , 0.40 - 0.37 (m, 2H) . Ejemplo 34 N- (2 -quinolinil) -N' - (3-tienilmetil) -1 , 4-ciclohexanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2 -ilciclohexano-1 , 4-diamina y 3-tiofenocarboxaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN - 100% C¾CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título como una mezcla diastereomérica con 27 % de rendimiento. RMN XH (400 MHz, MeOH-d4 isómero principal) d 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J -7.9, 3.0 Hz, 1H) , 7.26 - 7.24 (m, 1H) , 7.16 - 7.10 (m, 2H) , 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.18 - 4.16 (m, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 2.65 (septeto, J = 4.1 Hz, 1H) , 1.92 - 1.83 (m, 2H) , 1.80 - 1.64 (m, 5H) , 1.64 - 1.54 (m, 1H) . Ejemplo 35 N- ([1,1' -bifenil]-4-ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolin-2-il-l, 3-propanodiamina y 4-bifenilcarboxaldehído, pero la reacción se efectuó a temperatura ambiente (sin un nodo único de calentamiento por microondas) utilizando NaBH3CN, y se purificó sobre Si02 (CH2Cl2:MeOH 30:1 -> 10:1, que contiene 1% de HOAc) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 46%. RM ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.62 - 7.56 (m, 5H) , 7.48 - 7.40 (m, 5H) , 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.07 (m, 2H) . Ejemplo 36 N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -N' -[3- (5-metil-2-furanil) butil]-l, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina y 3- (5-metil-2-furil) butiraldehído, y se purificó utilizando CLA (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5¾ CH3CN - 100% CH3CN, 10 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del titulo con 46 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) d 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 5.96 -5.94 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.93 -2.88 (m, 2H) , 2.77 - 2.75 (m, 2H) , 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.53 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 2.25 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 1.90 - 1.82 (m, 2H) , 1.72 - 1.67 (m, 1H) , 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 37 N-[[4- (dimetilamino) fenil]metil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolinil-2-il-l, 3-propanodiamina y 4-dimetil-aminobenzaldehído, y se purificó utilizando CLA (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN -> 100% CH3CM, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 22 % de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 1.5, 9.4 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.24 - 7.17 (m, 4H) , 6.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.94 (s, 6H) , 2.05 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H) .
Ejemplo 38 N- (IH-pirrol-2 -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 ( 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolinil-2 -il-l, 3-propanodiamina y pirrolo-2-carboxaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN 100% CH3CN, 10 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 61 % de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz, eOH-d4) d 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 1.7, 9.8 Hz, 1H) , 7.46 - 7.42 (m, 1H) , 7.22 - 7.18 (m, 2H) , 6.81 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.22 (dd, 1.8, 5.0 Hz, 1H) , 6.13 (t, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.18 (s, 2H) , 3.66 (t, J= 6.3 Hz, 2H) , 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.04 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H) . Ejemplo 39 N-[3- (5-metil-2-furanil)butil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolinil-2-il-l, 3-propanodiamina y 3- (5-metil-2-furil) -butiraldehido, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 :5% CH3CN 100% CH3CN, 10 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del titulo con 19 % de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz , MeOH-d4) d 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 1.2, 9.3 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.53 - 7.49 (m, 2H) , 7.24 - 7.20 (m, 1H) , 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 5.84 - 5.83 (m, 2H) , 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.92 - 2.75 (ra, 4H) , 2.18 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 1.98 (quinteto, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.87 - 1.78 (m, 4H) . Ejemplo 40 N-[ (5-nitro-3-tienil) metil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N-quinolinil-2-il-l , 3-propanodiamina y 5-nitrotiofeno-3-carboxaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN -> 100% CH3CN, 15 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 64 % de rendimiento. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.48 - 7.40 (m, 2H) , 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.11 (s, 2H) , 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.04 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H) . Ejemplo 41 N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -N' -[ (5-nitro-3 -tienil) metil]-1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N- (6-metoxi-4-metil-2 -quinolinil) -1, 3-propanodiamina y 5-nitrotiofeno-3-carboxaldehído, y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN - 100% CH3CN, 10 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del titulo con 63 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz , D F-d7) d 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.87 - 7.87 (m, 1H) , 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.78 (s, 2H) , 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.82 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H) . Ejemplo 42 N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -N' - (lH-pirrol-2-ilmetil) -1, 3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de la N- (6-metoxi-4-metil - 2 -quinol inil ) - 1 , 3 -propanodiamina y pirrolo-2 - carboxaldehído , y se purificó utilizando CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN 100% CH3CN, 10 minutos 25 ml/min.) para dar el compuesto del título con 83 % de rendimiento. RMN XH (400 MHz, DMF-d7) d 7.56 (d, J = 8.9 Hz , 1H) , 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 1H) , 6.95 - 6.93 (m, 1H) , 6.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.19 - 6.17 (m, 1H) , 6.15 - 6.13 (m, 1H) , 4.13 (s, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 3.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.66 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 2.11 - 2. 10 (m, 2H) .
Ejemplo 43 N-[ (3, 4-diclorofenil) metil]-N' -metil-N' -2 -quinolinil) -1 , 3 -propanodiamina El compuesto del título fue aislado de la síntesis del Ejemplo 22. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.45 - 7.37 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.18 - 7.14 (m, 1H) , 7.09 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.83 (t, 6.7 Hz, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.91 (quinteto, J = 7. 0 Hz, 2H) . Ejemplo 44 N-[l- (2,5-dimetil-3-tienil)etil]-N' - (2 -quinolinil) -1,3-propanodiamina Este compuesto fue preparado a partir de N-quinolin-2-il-l, 3 -propanodiamina y 3-acetil-2 , 5-dimetiltiofeno, pero sometido a un nodo único de calentamiento con microondas de 120 °C, 10 min. , y se purificó sobre Si02 (CH2Cl2:MeOH 10:0 -> 4:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 26%. RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 1.7, 9.7 Hz, 1H) , 7.49 - 7.45 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 4.40 (c, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.71 - 3.55 (m, 2H) , 2.99 -2.83 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.06 - 1.95 (m, 2H) , 1.91 (s, 3H) .
Ejemplo 45 N-[l- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -etil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodia ina Este compuesto fue preparado a partir de N-quinolin-2-il-l , 3-propanodiamina y 1- (2 , 5-dicloro-tiofen-3-il) -etanona, pero sometido a un nodo único de calentamiento con microondas de 120 °C, 5' min., y se purificó sobre Si02 (CH2Cl2:MeOH 10:0 -> 4:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 11%. RM ¾ (400 Hz, MeOH-d4) d 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H)-, 7.56 (t amplio, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.49 - 7.44 (m, 1H) , 7.16 (dt, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.69 (d amplio, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.93 (c, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 2.50 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . Ejemplo 46 I\T-[ (l-acetil-lH-indol-3-il) metil]-N' -quinolin-2-ilciclohexano-1, 3-diamina Una solución de N-quinolin-2-ilciclohexano-l , 3 -diamina (1.01 mmol , 0.243 g) y l-acetil-lH-indol-3-carboxaldehldo (0.63 mmol, 0.118 g) en MeOH:CH2Cl2 (1:2, que contiene 1% HOAc, 9 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual una solución de WaBH3CN (2.50 mmol, 0.16 g) en MeOH (1.5 mi) fue agregada. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la LC/MS indicó que el material de partida fue consumido. Se agregó metanol (10 mi) y la mezcla de reacción fue concentrada. El residuo se purificó sobre Si02 eluido con CH2Cl2:MeOH (95:5) y finalmente CH2C12 :MeOH (9:1) para dar 0.095 g (37%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica (aprox. 3:1). RMN ¾ (400 MHz, MeOH-d d 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H, isómero principal), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H, isómero secundario), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.63 - 7.12 (m, 8H) , 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H, isómero secundario), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H, isómero principal), 4.42 (m, 1H, isómero secundario), 4.06 - 3.96 (m, 1H, isómero principal) , 3.97 (s, 2H, isómero principal) , 3.96 (s, 2H, isómero secundario) , 3.00 (m, 1H, isómero secundario) , 2.82 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H, isómero principal) , 2.60 (s, 3H, isómero principal) , 2.50-2.42 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H, isómero secundario), 2.14-1.09 (m, 7H) . RMN (75 MHz, EMSO-ds) d (mezcla de isómeros) 168.4, 156.0, 148.0, 137.4, 137.2, 136.0, 129.8, 129.4, 127.3, 125.9, 125.3, 123.5, 123.2, 122.7, 121.8, 121.5, 119.0, 118.8, 116.7, 111.6, 111.0, 55.4, 52.3, 48.5, 46.0, 42.0, 41.8, 39.5, 32.7, 32.6, 31.7, 23.9, 22.1, 19.9. LC-MS [M+H]+ 413. Ejemplo 47 (1S, 3S) -M- (6-metoxi-4-metilguinolin-2-il) -N' - (3-tienilmet il ) ciclopentano- 1 , 3 -di amina a) { (1S, 3S) -3-[ (6-metoxi-4-metilguinolin-2-il) amino]-ciclopentil}carbamato de tere-butilo Una mezcla de 2-cloro-6-metoxi-4-metilquinolina (3.33 mmol, 0.690 g) , [ (1S , 3S) -3 -aminociclopentiljcarbamato de tere-butilo (5.0 tnmol , 1.00 g) , NaC^Bu (4.66 mmol, 0.45 g) , Pd(OAc)2 (0.33 mmol, 0.075 g) , y BINAP (0.33 mmol, 0.207 g) en tolueno (30 mi) se agita a 100 °C bajo nitrógeno hasta que la LC/MS indicó que el material de partida fue consumido. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en Et2o (300 mi) y se lava con salmuera. La capa orgánica fue separada entonces, secada sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. El residuo se purifica sobre una columna de Si02 eluida con CH2Cl2:MeOH (95:5) para dar 0.618 g (50%) del compuesto del título. LC-MS [M+2H]+ 373. b) (IS, 3S) -N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclopentano-l, 3-diamina El { (1S,3S) -3-[ (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) amino]ciclopentil } carbamato de tere-butilo (1.48 mmol, 0.550 g) y TFA (3 mi) en CHC13 (7 mi) se agita a temperatura ambiente durante 6 horas . La LC indicó que el material de partida fue consumido. Luego se evapora la mezcla a sequedad. El pH se fija en 10 con una solución de NaOH 2 N y luego se extrae con EtOAc . La capa orgánica fue separada, se seca sobre MgS0 y se concentra, para dar 0.400 g (99 %) del compuesto del título. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 7.57 (d, 1H) , 7.16-7.20 (dd, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 5.24 (amp., 1H) , 4.44 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.50 (m, 1H) , 2.73 (amp., 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.26 (m, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.41 (m, 2H) . c) (1S, 3S) -N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (3- ienilmetil ) ciclopentano- 1 , 3 -diamina La (1S, 3S) -N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2 -il) ciclopentano-1 , 3-diamina (0.74 mmol, 0.200 g) y tiofeno-3-carboxaldehido (0.74 mmol, 0.083 g) en MeOH:CH2Cl2 (1:1, que contiene 1% de HOAc, 5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se agregó una solución de NaBH3CN (1.48 mmol, 0.093 g) en MeOH (1 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la LC-MS indicó que el material de partida fue consumido. Se agregó metanol (5 mi) y la mezcla de reacción se concentra. El residuo se disuelve en MeCM y se filtra. El filtrado luego se evapora a sequedad, se disuelve en MeCN (10 mi) y se purifica por CLAR preparativa (H20:MeC ) para dar 0.180 g (95 %) del compuesto del título. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 7.58 (d, 1H) , 7.27-7.29 (m, 1H) , 7.19-7.23 (dd, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.04-7.08 (ra, 2H) , 6.53 (s, 1H) , 4.75 (amp., 1 H) , 4.38 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.80 (s, 2H) , 3.33-3.38 (amp. 1H) , 2.54 (s, 3H) , 2.31 (m, 1H) , 1.95 - 2.08 (m, 2H) , 1.85 (m, 1H), 1.49 - 1.53 (m, 2H) . RMN UC (CDC14) d 155.6, 155.1, 144.9, 141.7, 128.0, 127.8, 126.2, 124.2, 122.0, 120.7, 111.4, 104.0, 57.7, 56.0, 52.3, 47.9, 41.2, 32.9, 32.2, 19.6. EM (ESI) 368 (M + H1") . -Ejemplo 48 (1S, 3S) -N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' -[ (1-metil-lH-indol-3-il) metil]ciclopentano-l , 3-diamina La (1S, 3S) -N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclopentano-1, 3-diamina (0.74 mmol, 0.200 g) y 1-metil indol-3-carboxaldeh£do (0.74 mmol, 0.118 g) en MeOH:CH2Cl2 (1:1, que contiene 1 % de HOAc, 5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se agrega una solución de NaB¾CN (1.48 mmol, 0.093 g) en MeOH (1 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la LC-MS indicó que el material de partida fue consumido. Se agregó metanol (5 mi) y la mezcla de reacción se concentra. El residuo se disuelve en MeCN y se filtra. El filtrado fue evaporado entonces a sequedad, disuelto en MeCN (10 mi) y se purificó por CLAR preparativa (¾0:MeCN) para dar 0.050 g (16 %) del compuesto del título. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 7.61 -7.68 (m, 2H) , 7.25 - 7.30 (m, 3H) , 7.10 - 7. 15 (m, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.90 (amp., 1H) , 4.40-4.44 (c, 1 H) , 3.98 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.48 (s, 3H) , 3.44 - 3.48 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.31 - 2.35 (m, 1H) , 2.02 - 2.10 (m, 2H) , 1.84 - 1.91 (m, 1H) , 1.54-1.60 (m, 2H) . RMN XH (CDCl3) d 155.4, 154.8, 144.6, 143.0, 137.2, 127.6, 127.5, 123.9, 121.8, 120.4, 119.1, 118.9, 113.2, 111.0, 109.4, 103.7, 57.4, 55.7, 52.1, 43.2, 40.8, 32.7, 32.6, 31.8, 19.3. LC-MS [M+H]+ 415. Ejemplo 49 N-[ (l-acetil-lH-indol-3-il)metil]-N' - (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1, 3-diamina A una solución agitada de N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1, 3-diamina (0.526 mmol, 0.150 g) y l-acetil-lH-indol-3-carbaldehído (0.53 mmol, 0.098 g) en CH2Cl2/MeOH 2:1 que contiene 1% HOAc (5 mi), se agregó cianoborohidruro de sodio (0.89 mmol, 0.056 g) . Después de 24 h, la mezcla se concentra y se purifica por cromatografía por desorción súbita, para dar 0.119 g (50%) del diastereómero principal del compuesto del título. RM XH (400 MHz, CDC13) d 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.61-7.57 (ra, 2H) , 7.37-7.26 (m, 3H) , 7.19 (dd, J = 9.1,. 2.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.88 (amp., 1H) , 4.04-3.95 (m, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.44-2.38 (m, 1H) , 2.11-1.82 (m, 4H) , 1.52-1.11 (m, 4H) ; RMN 13C (101 MHz, CDC13) d 168.6, 155.0, 154.7, 144.0, 143.5, 136.2, 130.0, 127.9, 125.4, 124.1, 123.7, 122.7, 121.9, 120.0, 119.0, 116.8, 112.1, 103.8, 55.7 (2C) , 48.7, 42.1, 40.1, 33.1, 32.8, 24.1, 22.4, 19.1; LC-MS [M+H]+ 457.3. Un diastereómero secundario fue aislado y se purificó adicionalmente por CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% C¾CN -> 100% CH3CN, 10 ml/min.) para dar 0.027 g (11%) del diastereómero secundario del compuesto del título. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 8.43 (s amp., 1H) , 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.37-7.25 (m, 3H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.69 (s amp., 1H) , 4.29 (s amp., 1H) , 4.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.03 (s amp., 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 1.92-1.4 (m, 9H) ; LC-MS [M+H]+ 457.3.
Ejemplo 50 N- (lH-indol-3-ilmetil) -N' - ( 6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1 , 3 -diamina El compuesto del título fue aislado de la síntesis del Ejemplo 49 y se purificó adicionalmente por CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN -> 100% CH3CN, 10 ml/min.) para dar 0.013 g (6 %) del compuesto del título como un diastereómero único. RMN E (400 MHz, MeOH-d4) d 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.17-7.09 (m, 3H) , 7.06 (m, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 4.05 (s, 2H) , 3.92 (tt, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 2.86 (tt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.47-2.41 (m, 1H) , 2.08-2.02 (m, 1H) , 1.90-1.82 (m, 1H) , 1.52-1.40 (m, 1H) , 1.24-1.11 (m, 3H) ; LC-MS [M+H]+ 415.3. Ejemplo 51 N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) - ' - (3-tienilmetil) ciclohexano-1, 3 -diamina La N- (6-metoxi-4-metilguinolin-2-il) ciclohexano- 1,3 -diamina (0.16 mmol, 0.046 g) en CH2Cl2/ eOH 1:1 (1.2 mi), tiofeno-3-carboxaldehído (0.12 mmol, 0.014 g) en CH2C12 (0.6 mi) y HOAc (0.060 mi) se agrega a Pol-B¾CN (150 mg, pre-expandido en CH2C12, 0.6 mi). La suspensión resultante fue sometida a un nodo único de calentamiento por microondas de 100 °C, 5 min. La resina se filtró y se lavó con porciones (1-2 mi) de CH2C12 y MeOH, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica sobre CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 :5% C¾CN -> 100% CH3asr, 10 ml/min.) para dar 0.021 g (39 %) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (-5:1). RMN XH (400 MHz, MeOH-d4) d 7.56 (m, 1H, isómero secundario), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H, isómero principal), 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.33 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H, isómero secundario), 7.25 (m, 1H, isómero secundario), 7.19-7.13 (m, 3H) , 7.07 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H, isómero secundario), 6.66 (s amp., 1H, isómero secundario) , 6.59 (s amp., 1H, isómero principal) , 4.36 (m, 1H, isómero secundario), 4.02 (s, 2H, isómero principal) , 4.01 (s, 2H, isómero secundario), 3.94 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H, isómero principal) , 3.87 (s, 3H, isómero secundario), 3.86 (s, 3H, isómero principal) , 3.10 (m, 1H, isómero secundario), 2.94 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H, isómero principal) , 2.52-2.46 (m, 1H, isómero principal) , 2.52 (s, 3R, isómero secundario), 2.50 (s, 3H, isómero principal), 2.34-2.28 (m, 1H, isómero principal), 2.12-1.15 (m, 7H) ; RMN (101 MHz, MeOH-di, isómero principal) d 156.6, 156.2, 145.7, 143.7, 137.9, 129.0, 127.5, 127.3, 125.4, 125.2, 120.9, 114.3, 104.9, 56.3, 56.0, 49.3, 45.1, 38.9, 33.6, 31.4, 23.9, 18.9; LC-MS [M+H]+ 382.2. Ejemplo 52 N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' -[ (l-metil-lH-indol-3 -il) metil]ciclohexano-l , 3-diamina La N- (6-metoxi-4-metilquinolin~2-il) ciclohexano-1, 3-diamina (0.16 mmol, 0.046 g) en CH2Cl2/MeOH 1:1 (1.2 mi), l-metilindol-3-carboxaldeh£do (0.13 mmol, 0.021 g) en CH2C12 (0.6 mi) y HOAc (0.060 mi) se agrega a Pol-BH3CN (150 rag, pre-expandido en CH2C12, 0.6 ml) . La suspensión resultante fue sometida a un nodo único de calentamiento por microondas de 100 °C, 10 min. La resina se filtró y se lavó con porciones (1-2 ml) de CH2Cl2 y MeOH, y el filtrado se concentra. El residuo, se purifica sobre CLAR (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M:5% CH3CN - 100% C¾CN, 10 mi/min.) para dar 0.021 g (34 %) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (-6:1). RM ¾ (400 MHz, MeOH-d4) d 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H, isómero principal), 7.59-7.55 (m, 1H, isómero secundario), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H, isómero principal), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H, isómero principal), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H, isómero secundario), 7.27 (s, 1H, isómero principal), 7.23-7.07 (m, 5H) , 7.01-6.97 (m, 1H, isómero secundario), 6.62 (s, 1H, isómero secundario), 6.58 (s, 1H, isómero principal), 4.36 (m, 1H, isómero secundario), 4.20 (s, 2H) , 3.95 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H, isómero principal), 3.87 (s, 3H, isómero secundario), 3.85 (s, 3H, isómero principal), 3.78 (s, 3H, isómero principal), 3.59 (s, 3H, isómero secundario), 3.21 (m, 1H, isómero secundario), 3.07 (tt, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H, isómero principal), 2.58-2.40 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H, isómero secundario), 2.49 (s, 3H, isómero principal), 2.18-1.19 (m, 7H) ; LC-MS [M+H]+ 429.3.
Ejemplo 53 N- (l-benzofurano-2-ilmetil) -?' - (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1 , 3-diamina La N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1,3-diamina (0.14 mmol, 0.040 g) en CH2Cl2/MeOH 1:1 (1.2 mi), benzofurano-2-carboxaldehido (0.13 mmol, 0.018 g) en CH2C12 (0.6 mi) y HOAc (0.060 mi) se agrega a Pol-BH3CN (150 mg, pre-expandido en CH2C12, 0.6 mi). La suspensión resultante fue sometida a un nodo único de calentamiento por microondas de 100 °C, 10 min. La resina se filtró y se lavó con porciones (1-2 mi) de CH2C12 y MeOH, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica sobre una columna de sílice Biotage Horizon de 25 mm (gradiente lineal EtOAc/MeOH 19:1, que contiene 1% NEt3 -> EtOAc/MeOH 1:1, que contiene 1 % NEt3, 10 ml/min.) de para dar 0.015 g (26 %) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (~10:1) . RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) d 7.54-7.10 (m, 7H) , 6.68 (s, 1H, isómero principal), 6.61 (s, 1H, isómero secundario), 6.57 (s, 1H, isómero principal), 6.47 (s, 1H, isómero secundario), 4.31 (m, 1H, isómero secundario), 3.95 (s, 2H) , 3.95-3.85 (m, 1H, isómero principal), 3.85 (s, 3H) , 2.89 (m, 1H, isómero secundario), 2.72 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H, isómero principal), 2.48 (s, 3H) , 2.40-2.34 (m, 1H) , 2.06-1.05 (m, 7H) ; LC-MS [M+H]+ 416.2.
Ejemplo 54 N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (piridin-2-ilmetil ) cicloh.exano-1 , 3 -diamina La N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1,3-diamina (0.14 mmol, 0.040 g) en CH2Cl2/MeOH 1:1 (1.2 mi), piridin-2-carboxaldehído (0.13 mmol, 0.014 g) en CH2C12 (0.6 mi) y HOAc (0.060 mi) se agrega a Pol-BH3CN (150 mg, pre-expandido en CH2C12, 0.6 mi) . La suspensión resultante fue sometida a un nodo único de calentamiento por microondas de 100 °C, 10 min. La resina se filtró y se lavó con porciones (1-2 mi) de CH2C12 y MeOH, y el filtrado se concentró. El residuo se purifica sobre una columna de sílice Biotage Horizon de 25 mm (gradiente lineal EtOAc/MeOH 19:1, que contiene 1% NEt3 -> EtOAc/MeOH 1:1, que contiene 1 % NEt3, 10 mi/min.) de para dar 0.015 g (45 %) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (~10:1). RM XH (400 MHz, MeOH-d4) d 8.49 (m, 1H, isómero principal), 8.42 (m, 1H, isómero secundario), 7.78 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H, isómero principal), 7.65 (td, J - 7.7, 1.8 Hz, 1H, isómero secundario), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H, isómero secundario), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H, isómero principal), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H, isómero secundario), 7.30-7.27 (m, 1H) , 7.23-7.08 (m, 2H) , 6.64 (s am . , 1H, isómero secundario), 6.57 (s amp . , 1H, isómero principal), 4.36 (m, 1H, isómero secundario), 3.95-3.87 (m, 1H, isómero principal), 3.92 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H, isómero principal), 3.85 (s, 3H, isómero principal), 3.29 (m, 1H, isómero secundario), 2.69 (tt, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H, isómero principal), 2.50 (s, 3H, isómero secundario), 2.49 (s, 3H, isómero principal), 2.40-2.32 (m, 1H) , 2.08-1.98 (m, 2H) , 1.88-1.07 (m, 5H) ; LC-MS [M+H]+ 377.2. Ejemplo 55 N- (4-metilquinolin-2-il) -N' - (3-tienilmetil) ciclohexano-1, 3-diamina La N- (4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1, 3-diamina (75 mg, 0.29 mmol) en 2 mi de CH2Cl2/MeOH 1:1, y 3-tiofenaldehído (26 mg, 0.23 mmol) en 1 mi de CH2C12, y 0.10 mi de ácido acético fueron agregados a Pol-B¾CN (0.25 mg, pre-expandido en 1 mi de CH2C12) . La suspensión resultante fue sometida a un nodo único de calentamiento por microondas (100 °C, 10 min) . La resina se filtró y se lavó con porciones de 1-2 mi de CH2C12 y MeOH. Los filtrados se combinan y se vierten sobre una columna de intercambio iónico pre-empacada SCX-2 de 1 g, se lavan con 10 mi de MeOH y el producto se eluye con MeOH que contiene 10 % de Et3N. La pureza no fue satisfactoria y el producto se purifica adicionalmente sobre una columna de sílice Biotage Horizon de 25 mm (gradiente lineal EtOAc/MeOH 9:1 -> EtOAc/MeOH 1:1, 10 mi/min.) para dar 20 g (19 %) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros (-3:1). RMN ¾ (300 MHz, MeOH-d4) d 7.68-7.75 (m, 1H) , 7.5-7.6 (m, 1H) , 7.0-7.5 (m, 5H) , 6.61 (s amp . , 1H, isómero secundario), 6.54 (s amp., 1H, isómero principal), 4.36 (m, 1H, isómero secundario), 4.11 (s, 2H, isómero principal), 4.09 (s, 2H, isómero secundario) , 3.95 (m, 1H, isómero principal), 3.09 (m, 1H, isómero principal; isómero menor obscurecido bajo la señal de MeOH-d4) , 2.35-2.6 (m, 4H; del mismo 2.48, 3H, isómero secundario), y 2.46, 3H, isómero principal), 1.1-2.2 (m, 7H) . RMN13 C (75 MHz , MeOH-d4, isómero principal) d 179.4, 157.3, 148.0, 146.7, 134.7, 130.4, 128.9, 128.0, 127.0, 125.6, 124.8, 123.0, 113.9, 68.1, 56.4, 44.2, 37.5, 33.1, 30.2, 23.8, 18.8. LC-MS [M+H]+ 352.3. APENDICE Nombres/números de referencia de las materias primas Materia Prima comercial (CAS no) : 2-cloroquinolina, 612-62-4; 2-cloro-6-metoxi-4-metilquinolina, 6340-55-2; 1,3-diaminopropano, 109-76-2; etilenodiamina, 107-15-3; 1,3-ciclohexanodiamina, 3385-21-5; 1,4-ciclohexanodiamina, 3114-70-3; 4-aminopiperidina, 13035-19-3, N-metil-1,3-propanodiamina, 6291-84-5; 3 -tiofenocarboxaldehído, 498-62-4; 3-acetiltiofeno, 1468-83-3; 4-ceto-4, 5, 6, 7-tetrahidrotianafteno, 13414-95-4; 3-acetiltianafteño, 1128-05-8; 2 -tiofenocarboxaldehído, 98-03-3; 5-nitrotiofeno-3-carboxaldehído, 75428-45-4; 3-acetil-2 , 5-dimetiltiofeno, 2530-10-01; l-acetil-3-indolcarboxaldehído, 22948-94-3; indol-3-carboxaldehído, 487-89-8; pirrólo-2 -carboxaldehído, 1003-29-8; 2 , , 6-trimetil-benzaldehído, 487-68-3, fenilacetaldehído, 122-78-1; 3 , 4-diclorobenzaldehído, 6287-38-3; 2-naftaldehído, 66-99-9; 2-quinolincarboxaldehído , 5470-96-2; difenilacetaldehído , 947-91-1; 4-bifenilcarboxaldehído , 3218-36-8; 4-dimetilaminobenzaldehído , 100-10-7; 3-furaldehído, 498-60-2; 3- (5-metil-2-furil ) butiraldehído , 31704-80-0; ciclopropanocarboxaldehído , 1489-69-6; 1 -metil indol -3-carboxaldehído, 19012-03-4; benzofurano-2 -carboxaldehído , 4265-16-1 ; piridin- 2 - carboxaldehído , 1121-60-4; 3 - acetil - 2 , 5 -diclorotiofeno , 36157-40-1; (-2) -2 -azabiciclo[2.2. l]hept - 5 - en- 3 - ona , 79200-56-9 y 2 -eloro-4 -met i1quinolina 634-47-9. Propiedades Farmacológicas Aglutinación del radioligando del receptor MCHl Los ensayos fueron efectuados sobre membranas preparadas a partir de células HEK293 que expresan establemente el receptor 1 de la hormona de concentración de Melanina (MCHlr) humana (Lembo et al . Nature Cell Biol . 1 267-271) . Los ensayos fueron efectuados en un formato de placa de 96 cavidades en un volumen de reacción final de 200 µ? por cavidad. Cada cavidad contuvo 6.1 µg de las proteínas de la membrana diluidas en el amortiguador de aglutinación (50 mM Tris, 3 m MgCl2, 0.05 % de albúmina de suero de bovino (BSA) y el radioligando I-MCH (IM344 Amersham) fue agregado para dar 10 000 cpra (conteos por minuto) por cavidad. Cada cavidad contuvo 2 µ? de la concentración apropiada del antagonista competitivo preparado en DMSO y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 60 minutos. La aglutinación no específica fue determinada como aquella restante a continuación de la incubación con 1 µ de MCH (hormona de concentración de melanina, H-1482 Bachem) . La reacción se termina por la transferencia de la reacción a filtros GF/A utilizando un aparato Micro96 Hasvester (Skatron instruments, Noruega) . Los filtros fueron lavados con el amortiguador de ensayo. El radioligando retenido sobre los filtros fue cuantificado utilizando un aparato al450 Microbeta TRILUX (Wallac, Finlandia) . Ninguna aglutinación no especifica fue restada de todos los valores determinados . La aglutinación máxima fue aquella determinada en la ausencia de cualquier competidor a continuación de la substracción del valor determinado para la aglutinación no especifica. La aglutinación de los compuestos a varias concentraciones fue graficada de acuerdo con la ecuación: Y = A+ ( (B-A) /1+//C/X) AD) ) ) y una IC50 estimada en donde A es la meseta inferior de la curva, es decir el valor y mínimo final B es la parte superior de la meseta de la curva, es decir el valor y máximo final C es el valor x en la parte media de la curva. Esto representa el valor log EC50 cuando A + B = 100 D es el factor de la pendiente. x son los valores de x conocidos originales . y son los valores de y conocidos originales . Los compuestos ejemplificados aguí tuvieron una IC5C menor gue 2 µmolar en el ensayo anterior. Los compuestos preferidos tuvieron una actividad menor gue 1 µp???3^ Por ejemplo, las ICsos de los Ejemplos 2, 29 y 53 fueron de 0.01, 0.40 y 0.56 µp??? , respectivamente . Los ensayos también fueron efectuados sobre las membranas preparadas a partir de las células HEK293 gue expresan establemente el receptor 1 de la hormona de concentración de melanina (MCHlr) de la rata (Lembo et al. Nature Cell Biol . 1 267-271). Los ensayos fueron efectuados en un formato de placa de 96 cavidades en un volumen de reacción final de 200 µ? por cavidad. Cada cavidad contuvo 5 µg de las proteínas de la membrana diluidos en el amortiguador de aglutinación (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 0.05 % de albúmina del suero de bovino (BSA) y el radioligando 125i-MCH (IM344 Amersham) fue agregado para dar 10 000 cpm (conteos por minuto) por cavidad. Cada cavidad contuvo 2 µ? de la concentración apropiada del antagonista competitivo preparada en D SO y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 60 minutos. La aglutinación no específica fue determinada como aquella restante a continuación de la incubación con MCH 1 µ? (Hormona de concentración de melanina, H-1482 Bachem) . La reacción fue terminada por la transferencia de la reacción a los filtros de GF/A utilizando un aparato Micro96 Harvester (Skatron Instruments, Noruega) . Los filtros fueron lavados con el amortiguador de ensayo. El radioligando retenido sobre los filtros fue cuantificado utilizando el aparato al450 Microbeta TRILÜX (Wallac, Finlandia) . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (3)

83 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) 1 caracterizado porque: R1 representa un grupo alcoxi de Ci_4 substituido opcionalmente por uno o más de fluoro o un grupo de alquilo de Ci_4 substituido opcionalmente por uno o más de fluoro; n representa 0 ó 1; R2 representa un grupo alquilo de C1-4 opcionalmente substituido por uno o más de fluoro o un grupo de alcoxi de C1-4 opcionalmente substituido por uno o más de fluoro: m representa 0 ó 1; R3 representa H o un grupo alquilo de C1-4 L1 representa una cadena de alquileno (CH2)r en la cual r representa 2 ó 3 o L1 representa un grupo ciclohexilo en donde los dos átomos de nitrógeno que llevan R3 y R4, respectivamente, están enlazados al grupo ciclohexilo ya sea por medio de las posiciones 1,3 ó 1,4 del grupo ciclohexilo o 84 L1 representa un grupo ciclopentilo en donde los dos nitrógenos que llevan R3 y R4, respectivamente, están enlazados al grupo ciclopentilo por medio de las posiciones 1,3 del grupo ciclopentilo y adicionalmente cuando R5 representa 9 , 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilo, al grupo -L1-N (R ) - representando conjuntamente un anillo de piperidilo el cual está enlazado a L2 a través del nitrógeno del piperidinilo y a N-R3 por medio de la posición 4 del anillo de piperidilo con la condición de que cuando R5 representa 9 , 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilo entonces r es solamente 2; R4 representa H o un grupo alquilo de Ci_4 substituido opcionalmente por uno o más de los siguientes : un grupo arilo o un grupo heteroarilo; L2 representa un enlace o una cadena de alquileno (C¾) s en la cual s representa 1, 2 ó 3, en donde la cadena de alquileno está substituida opcionalmente por uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de Ci_4, fenilo o heteroarilo; R5 representa arilo, un grupo heterociclico o un grupo cicloalquilo de C3.8 el cual está fusionado' opcionalmente a un fenilo o a un grupo heteroarilo; así como los isómeros ópticos y racematos de los mismos, y también a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ; con una primera condición de que cuando n es 0, y m es 1 y R2 es metilo localizado en la posición 4 del anillo de 85 quinolina, y R3 es H y R4 es H y L1 es (C¾)2 o (CH2)3 o 1,4-ciclohexilo, y L2 es un enlace, entonces R5 no es 4-metilquinolin-2-ilo; y con una segunda condición de que cuando n es 0, y m es 0 ó 1 y R2 es un grupo alcoxi de Ci_3 localizado en la posición 4 del anillo de quinolina, y R3 es H o un grupo alquilo de Ca-3 y R4 es H o un grupo alquilo de Ci_3 y L1 es (CH2)3 y L2 es metileno opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de Ci-3 o fenilo entonces R5 no es fenilo, tienilo o indolilo substituido opcionalmente por uno, dos o tres grupos alquilo de Ci_4 o halo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo alcoxi de Ci_4. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 representa un grupo alquilo de Ci_4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque L1 representa trimetileno, 1 , 3 -ciclohexilo o 1, -ciclohexilo o cuando R5 representa 9 , 10-metanoantraceno-9 (10H) -alo, L1 representa adicionalmente etileno. 5. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque L1 representa trimetileno. 86 6. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque L1 representa 1.3 -ciclohexilo . 7. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque L1 representa
1.4-ciclohexilo . 8. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque L1 representa 1, 3-ciclopentilo . 9. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque R3 representa H. 10. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque L2 representa metileno . 11. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque R4 representa H. 1
2. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque R5 representa fenilo, 2-naftilo o 9 , 10 -metanoantraceno- 9 (10H) -ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más de los siguientes: metilo, cloro, dimetilamino o fenilo . 1
3. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque R5 representa 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotianaft-4-ilo, benzo[b]tien-3 -ilo, 2- 87 tienílo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, benzofuranilo, piridilo, lH-pirrol-2 -alo, lH-indol-3-ilo, o 2 -guinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido por uno o más de los siguientes: nitro, metilo, acetilo o cloro. 1 . Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1, 2-etandiamina N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -N' - (3-tienilmetil) -1,3-propanodiamina; M- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 , 3 -propanodiamina,- N- (2-quinolinil) -N' - (3-tienilmetil) -1, 3-propanodiamina; N- (9,10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2 -quinolinil) -1 , 4-ciclohexanodiamina; N-[ (l-acetil-lH-indol-3-il)metil]-lsí' - (6-metoxi-4-metil-2~ quinolinil) -1, 3-propanodiamina; N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (2 -quinolinil) -1 , 3 -ciclohexanodiamina; N- (2 -quinolinil) -N' -[1- (3-tienil) etil]-l, 3-propanodiamina; N- (2-quinolinil) -N' - (3-tienilmetil) -1, 3-ciclohexanodiamina; N- ( , 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' - (6-metoxi-4-metil- 2-quinolinil) -1,3 -propanodiamina; N- (2-quinolinil) -N' - (4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrotianaft-4-il) -1,3- 88 propanodiamina; N-metil-N' - (2 -quinolinil) -N- (3-tienilmetil) -1,3-propanodiamin ; N- (2-quinolinil) -N' ,?' -bis (3-tienilmetil) -1, 3-propanodiamina; N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N-metil-N' - (2-quinolinil) -1,3 -propanodiamina; N- (2 -quinolinil) -N' -[ (2 , 4 , 6-trimetilfenil) metil]-l, 3-propanodiamina; N- (2 -feniletil ) - ' - (2-quinolinil) -1 , 3-propanodiamina; N- (l-benzo[b]tien-3-iletil) -N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[ (3 , 4-diclorofenil) metil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-ciclohexanodiamina; N- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -N' -metil- (2-quinolinil) -1 , 3-propanodiamina; N- (2-quinolinil) -N' - (2-tienilmetil) -1, 3-propanodiamina; N- (3-furanilmetil) -N' - (2 -quinolinil) -1 , 3 -propanodiamina; N-[ (3, 4-diclorofenil) metil]-N-metil-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[l- (9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilmetil) -4-piperidinil]-2-quinolinamina; N- (lH-indol-3-ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina; N- (2-naftalenilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 , 3-propanodiamina; N- (2 , 2-difeniletil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3 -propanodiamina N- (lH-indol-3-ilmetil) -N' - (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) - 89 1 , 3-propanodiamina; ?-[ (3 , 4-diclorofenil) metil-N' - (2 -guiñolinil) -1,3-propanodiamina; N-[ (3 , 4-diclorofenil) metil-N' - (2 -quinolinil) 1,4-ciclohexanodiamina; N,N'-di- (2-quinolinil) -1 , 3-propanodiamina; N- (2-quinolinil) -N' - (2-quinolinilmetil) -1 , 3-propanodiamina; N-[(l-acetil-lH-indol-3-il)metil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-pro anodiamina ; N- (ciclopropilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina; N- (2 -quinolinil) -?'- (3 -tienilmetil) -1 , 4-ciclohexanodiamina; N- ([1, 1' -bifenil]-4-ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -N' -[3- (5-metil-2-furanil) butil]-l, 3-propanodiamina; N-[[4- (dimetilamino) fenil]metil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N- (lH-pirrol-2-ilmetil) -N' - (2-quinolinil) -1 , 3 -propanodiamina; N-[3- (5-metil-2-furanil)butil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[ (5-nitro-3-tienil) metil]-N' - (2-quinolinil) -1, 3-propanodiamina; N- ( 6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) -N' -[ (5-nitro-3-tienil) metil]-l, 3-propanodiamina; N- (6-metoxi-4-metil-2-quinolinil) - ' - (lH-pirrol-2-ilmetil) - 90 1 , 3 -propanodiamina ; ?- (3,4-diclorofenil)metil]-N' -metil-N' -2 -quinolinil) -1,3-propanodiamina ; N-[l- (2, 5-dimetil-3-tienil) etil]-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina; N-[l- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -etilJ-N' - (2-quinolinil) -1,3-propanodiamina ; N-[ (l-acetil-lH-indol-3-il) metil]-N' -quinolin-2-ilciclohexano-1, 3 -diamina; N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (3-tienilmeti1 ) cic1opentano-1,3-diamina ; N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -?' -[ (l-metil-lH-indol-3-il ) metil]ciclopentano-l , 3 -diamina; (1S,3S) -N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2'il) -N' -[ (1-metil-lH-indol-3-il) metil]ciclopentano-l , 3 -diamina; (1S, 3S) -N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (3-tienilmetil) ciclopentano- 1,3 -diamina; M-[ (l-acetil-lH-indol-3-il) metil]-N' - (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano- 1 , 3-diamina; N- (lH-indol-3-ilmetil) -N' - (6-metoxi-4-metilquinolin-2 -il) ciclohexano-1, 3-diamina; N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (3-tienilmetil) ciclohexano-1 , 3-diamina; N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' -[ (l-metil-lH-indol-3-il) metil]ciclohexano-l, 3-diamina; 91 N- (l-benzofuran-2-ilmetil) - ' - (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) ciclohexano-1 , 3-diamina; N- (6-metoxi-4-metilquinolin-2-il) -N' - (piridin-2-ilmetil) ciclohexano-1 , 3-diarnina; y N- (4-raetilquinolin-2-il) -N' - (3-tienilmetil) ciclohexano-1, 3-diamina; así como las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . 15. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquier reivindicación previa, caracterizado porque se usa como un medicamento. 16. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . 17. El uso de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 , en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las condiciones asociadas con la obesidad. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se usa en el tratamiento de la obesidad. 19. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, caracterizado porque comprende 92 hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II II en la cual R1, R2, R3, R4, L1, n y m son como se definieron previamente con un compuesto de la fórmula III R-—L—O III en la cual R5 es como se definió previamente y L2' representa un grupo el cual después de la reacción de los compuestos II y III da L2 durante la reducción, bajo condiciones de alquilación reductora . 20. Los compuestos intermedios de conformidad con la fórmula II II caracterizados porque R1, R2, R3, R4, L1, n y m son como se definieron en la reivindicación 1. 93 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) , en donde 1 representa un grupo alcoxi de C±-4 substituido opcionalmente por uno o más de fluoro o un grupo de alquilo de Ci_4 substituido opcionalmente por uno o más de fluoro; n representa 0 ó 1; R2 representa un grupo alquilo de Ci_4 opcionalmente substituido por uno o más de fluoro o un grupo alcoxi de ¾.4 opcionalmente substituido por uno o más de fluoro; m representa 0 ó 1; R3 representa H o un grupo alquilo de Ci_4; L1 representa una cadena de alquileno (C¾) r en la cual r representa 2 ó 3 o L1 representa un grupo ciclohexilo en donde los dos átomos de nitrógeno que llevan R3 y R4, respectivamente, están enlazados al grupo ciclohexilo ya sea por medio de las posiciones 1,3 ó 1,4 del grupo ciclohexilo o L1 representa un grupo ciclopentilo en donde los dos nitrógenos que llevan R3 y R4, respectivamente, están enlazados al grupo ciclopentilo por medio de las posiciones 1,3 del grupo ciclopentilo y adicionalmente cuando R5 representa 9, 10-metanoantraceno-9 (10H) -ilo, al grupo -I^-NCR4)- representando conjuntamente un anillo de piperidilo el cual está enlazado a L2 a través de nitrógeno del piperidinilo y a N-R3 por medio de la posición 4 del anillo de piperidilo con la condición de que cuando R5 representa 9, 10-metanoantracen-9 (10H) -ilo entonces r es solamente 2; R4 representa H o un grupo alquilo de Ci_4 substituido 94 opcionalmente por uno o más de los siguientes: un grupo arilo o un grupo heteroarilo; L2 representa un enlace o una cadena de alquileno (CH2)S en la cual s representa 1, 2 ó 3, en donde la cadena de alquileno está substituida opcionalmente por uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de C1-.4, fenilo o heteroarilo; R5 representa arilo, un grupo heterocíclico o un grupo cicloalquilo de C3_8 el cual está fusionado opcionalmente a un fenilo o a un grupo heteroarilo; asi como los isómeros ópticos y racematos de los mismos, y también a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con sus condiciones, a procesos para preparar tales compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, y trastornos neurológicos tales como demencia, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados con el dolor y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
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