EA006212B1 - Оксадиазольные и тиадиазольные производные пирролидина - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к оксадиазольным производным пирролидина и тиадиазольным производным пирролидина для применения в качестве фармацевтически активных соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие оксадиазольные производные пирролидина. Указанные производные пирролидина полезны при лечении и/или профилактике преждевременной родовой деятельности, преждевременных родов и дисменорреи. В частности, данное изобретение относится к производным пирролидина, проявляющим значительную модулирующую, особенно антагонистическую активность по отношению к рецептору окситоцина. Более предпочтительно, указанные соединения полезны при лечении и/или профилактике патологических состояний, опосредованных окситоцином, включая преждевременную родовую деятельность, преждевременные роды и дисменоррею. Кроме того, данное изобретение относится к новым производным пирролидина, а также к способам их получения. (I) В является оксадиазольной или тиадиазольной группой.

Description

Данное изобретение относится к новым оксадиазольным производным пирролидина и тиадиазольным производным пирролидина, в частности, для применения в качестве лекарственных средств, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные пирролидина. Указанные производные пирролидина полезны при лечении и/или профилактике преждевременной родовой деятельности, преждевременных родов и дисменореи. Предпочтительно производные пирролидина проявляют модулирующую, особенно антагонистическую активность по отношению к рецептору окситоцина. Более предпочтительно, указанные соединения полезны при лечении и/или профилактике патологических состояний, опосредованных окситоцином, включая преждевременную родовую деятельность, преждевременные роды и дисменоррею.

Предпосылки изобретения

Одной из наиболее важных проблем в области акушерства является терапия преждевременной родовой деятельности и преждевременных родов, так как они являются главной причиной перинатальной заболеваемости и смертности.

Для лечения преждевременной родовой деятельности предлагалось использование сульфата магния и этанола. Однако концентрации сульфата магния в плазме выше терапевтических пределов 4-8 мг/дл могут вызывать ингибирование сердечной проводимости и нейромышечной передачи, угнетение дыхания и остановку сердца, таким образом, делая указанное средство неподходящим особенно в том случае, когда нарушено функционирование почек.

Этанол является эффективным при предотвращении преждевременной родовой деятельности, но он не обеспечивает соответствующего уменьшения респираторного дистресс-синдрома плода. Также предполагается, что этанол негативно действует на плод.

Два следующих терапевтических средства относятся к одной из групп:

a) в2-адренергические агонисты, или

b) антагонисты окситоцина.

в2-адренергический рецептор, как правило, вызывает ингибирующее действие в клетках, в которых он экспрессируется (мышцы, сердце, матка и т.д.). в2-адренергические агонисты используют для активации указанного ингибирующего действия рецептора. Следовательно, в2-адренергические агонисты являются симпатомиметиками, которые, наряду с другими факторами, ингибируют сократимость матки. Известными в2-адренергическими агонистами для лечения преждевременной родовой деятельности являются ритодрин, тербуталин и альбутерол.

Ритодрин (т.е. (К*,8*)-4-гидрокси-альфа-[1-[[2-(4-гидроксифенил)этил]амино]этил]бензолметанол; см. патент США 3410944, N. V. РЫНрз) является главным в2-адренергическим агонистом, но вызывает ряд сердечно-сосудистых и метаболических побочных эффектов у матери, включая тахикардию, повышенную секрецию ренина, гипергликемию (и реактивную гипогликемию у младенцев).

Тербуталин (т.е. 5-[2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-гидроксиэтил]-1,3-бензолдиол, патент США 3937838, Эгасо) и альбутерол а'-[[(1,1-диметилэтил)амино]метил]-4-гидрокси-1,3-бензолдиметанол; патент США 3644353, А11еп аиб НаиЬшук) являются дополнительными в₂-адренергическими агонистами и вызывают побочные эффекты, подобные эффектам ритодрина.

Более современный способ лечения преждевременной родовой деятельности заключается в применение антагонистов окситоцина.

Окситоцин (ОТ) является пептидным гормоном и вызывает сокращение матки млекопитающих во время родов. Соответствующий рецептор окситоцина сходен с рецепторами вазопрессина ν_1α и ν₂ и действует посредством связанного с О белком рецептора, сопряженного с активацией фосфолипазы С, и увеличивает количество 1Р₃, которые высвобождают Са²⁺ из внутриклеточных мест хранения. Возникающее в результате увеличение внутриклеточного кальция приводит к повышенному сокращению гладкой мускулатуры посредством активации киназы легкой цепи миозина. Количество рецепторов окситоцина (ОТ) в значительной степени возрастает в ходе беременности. Показано, что концентрация рецепторов ОТ коррелирует со спонтанной активностью матки (М. Мадд1 е1 а1. 1. С11и. Епбосппо1. Ме!аЬо1.; 70; 1142, 1990). В последние несколько лет накоплены доказательства, строго свидетельствующие о том, что гормон окситоцин может быть физиологическим инициатором родовой деятельности у нескольких видов млекопитающих, включая человека. Более того, предполагают, что окситоцин оказывает свое действие с двух сторон:

посредством непосредственного сокращения миометрия матки и посредством усиления синтеза и высвобождения сократительных простагландинов из эндометрия/децидуальной оболочки матки. Кроме того, указанные простагландины могут иметь важное значение для процесса созревания шейки матки.

Посредством указанных механизмов процесс родовой деятельности (своевременной и преждевременной) инициируется за счет повышенной чувствительности матки к окситоцину, частично возникающей в результате увеличения количества рецепторов окситоцина в данной ткани.

Посредством блокирования окситоцина можно добиться прямого (сократительного) и непрямого

- 1 006212 (повышенного синтеза простагландина) действий окситоцина на матку. Поэтому предполагается, что блокатор или антагонист окситоцина является более эффективным для лечения преждевременной родовой деятельности, чем современные схемы лечения.

Атосибан (т.е. окситоцин, 1-(3-меркаптопропановая кислота)-2-(О-этил-О-тирозин)-4-Ь-треонин-8Ь-орнитин) представляет собой циклический пентапептид, который является наиболее известным антагонистом ОТ (\νϋ 9501368, Ретпд АВ; 1. Вергой. РегШ., 101 (2), 345-52 (Епд1щй) 1994; Ат. 1. 0Ьь1еС Супесок, 170 (2), 474-8 (ЕпдНкй) 1994). Главным препятствием для применения пептидных антагонистов, подобных атосибану, является проблема низкой пероральной биодоступности в результате деградации в кишечнике. Поэтому их необходимо вводить парентерально.

Также в ν0 96/22775 и патенте США 5756497 (Мегск) в качестве антагонистов рецепторов ОТ раскрываются бензоксазинилпиперидины или бензоксазиноны. Инданилпиперидины и толилпиперазины описаны Еуапк е1 а1. в 1. Мей. Сйет., 35, 3919 (1992) в качестве антагонистов ОТ, которые можно доставлять перорально.

В настоящее время обнаружено, что соединения согласно данному изобретению являются антагонистами окситоцина и связываются с рецептором окситоцина. В том случае, когда рецептор окситоцина связывается соединениями согласно данному изобретению, окситоцин оказывается антагонизированным посредством того, что блокировано его взаимодействие с рецептором и таким образом он оказывается неспособным проявлять свои биологические и фармакологические действия. Таким образом, соединения согласно данному изобретению полезны при лечении и профилактике преждевременной родовой деятельности и преждевременных родов. Соединения также полезны для остановки родовой деятельности для родоразрешения посредством кесарева сечения. В частности, соединения согласно данному изобретению применимы при лечении и профилактике окситоцин-связанных нарушений у животных, предпочтительно у млекопитающих и особенно у человека. Другой целью данного изобретения является обеспечение способа антагонизации функций окситоцина при патологическом состоянии у млекопитающих. Целью данного изобретения также является разработка способа профилактики или лечения окситоцинсвязанных расстройств в виде преждевременной родовой деятельности посредством антагонизации связывания окситоцина с его рецептором.

Соединения согласно данному изобретению также применимы при лечении дисменореи, которую можно определить как цикличную боль, связанную с менструацией во время циклов овуляции. Считается, что боль является результатом сокращений матки и ишемии, вероятно опосредованных влиянием простагландинов, продуцируемых в секретирующем эндометрии. За счет блокирования обоих, прямого и непрямого, действий окситоцина на матку антагонист окситоцина является более эффективным для лечения дисменореи, чем современные схемы лечения.

Описание изобретения

В следующих параграфах даны определения различных химических фрагментов, которые составляют соединения согласно изобретению, и эти определения предназначены для применения единообразно по всему описанию и в формуле изобретения, если особое четко указанное определение не дает более широкого определения.

«С1-С₆-Алкил» относится к моновалентным алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Примерами указанного термина являются группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и тому подобные.

«Арил» относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, нафтил, фенантренил и тому подобное.

«С1-С₆-Алкиларил» относится к С1-С₆-алкильным группам, имеющим арильный заместитель, включая бензил, фенэтил и тому подобное.

«Гетероарил» относится к моноциклической гетероароматической или бициклической или трициклической гетероароматической группе с конденсированными кольцами. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.

«С₁-С₆-Алкилгетероарил» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил и тому подобное.

«С₁-С₆-Алкенил» относится к алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1 или 2 центра алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН₂) , н-2-пропенил (аллил, -СН₂СН=СН₂) и тому подоб

- 2 006212 ное.

«С1-С₆-Алкениларил» относится к С₂-С₆-алкенильным группам, имеющим арильный заместитель, включая 2-фенилвинил и тому подобное.

«С₁-С₆-Алкенилгетероарил» относится к С₂-С₆-алкенильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-(3-пиридинил)винил и тому подобное.

«С₂-С₆-Алкинил» относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по меньшей мере 1-2 центра алкинильной ненасыщенности, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН) , пропаргил (-СН₂С=СН) и тому подобное.

«С2-С6-Алкиниларил» относится к С2-С6-алкинильным группам, имеющим арильный заместитель, включая фенилэтинил и тому подобное.

«С2-С6-Алкинилгетероарил» относится к С2-С6-алкинильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-тиенилэтинил и тому подобное.

«С₃-С₆-Циклоалкил» относится к насыщенной карбоциклической группе из 3-8 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, циклогексил) или множество конденсированных колец (например, норборнил). Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопентил, циклогексил, норборнил и тому подобное.

«С^С^ Алкилциклоалкил» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим циклоалкильный заместитель, включая циклогексилметил, циклопентилпропил, и тому подобное.

«Гетероциклоалкил» относится к С₃-С₈-циклоалкильной группе согласно приведенному выше определению, в которой до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, ΝΚ, при этом К означает водород или метил. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин и тому подобное.

«С₁-С₆-Алкилгетероциклоалкил» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим гетероциклоалкильный заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил, 4-морфолинилметил, (1-метил-4-пиперидинил) метил и тому подобное.

«Карбоксильная группа» относится к группе -С(О)ОН.

«С₁-С₆-Алкилкарбоксильная группа» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим карбоксильный заместитель, включая 2-карбоксиэтил и тому подобное.

«Ацил» относится к группе -С(О)К, где К включает Н, «С₁-С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», гетероциклоалкил«гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆алкиларил» или «С₁-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆-алкениларил», «С₂-С₆-алкенилгетероарил», «С₂-С₆алкиниларил», «С2-С6-алкинилгетероарил», «С1-С6-алкилциклоалкил», «С1-С6-алкилгетероциклоалкил».

«С1-С6-Алкилацил» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2-ацетилэтил и тому подобное.

«Арилацил» относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2ацетилфенил и тому подобное.

«Гетероарилацил» относится к гетероарильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2-ацетилпиридил и тому подобное.

«С₃-С₈-(гетеро)циклоалкилацил» относится к 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным группам, имеющим ацильный заместитель.

«Ацилоксигруппа» относится к группе -ОС(О)К, где К включает Н, «С.’|-С₆-алкил». «С₂-С₆алкенил», «С₂-С_6-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», гетероциклоалкил«гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₁-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆-алкениларил», «С₂-С₆-алкенилгетероарил», «С2-С6-алкиниларил», «С2-С6-алкинилгетероарил», «С1-С6-алкилциклоалкил», «С1-С6-алкилгетероциклоалкил».

«С1-С6-Алкилацилоксигруппа» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ацилоксизаместитель, включая 2-(ацетилокси)этил и тому подобное.

«Алкоксигруппа» относится к группе -О-К, где К включает «С₁-С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₁С6-алкилгетероарил», «С2-С6-алкениларил», «С2-С6-алкенилгетероарил», «С2-С6-алкиниларил», «С2-С6алкинилгетероарил», «С1-С6-алкилциклоалкил», «С1-С6-алкилгетероциклоалкил».

«С₁-С₆-Алкилалкоксигруппа» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим алкоксизаместитель, включая 2-этоксиэтил и тому подобное.

«Алкоксикарбонил» относится к группе -С(О)ОК, где К включает «С1-С6-алкил», «С2-С6-алкенил», «С2-С6-алкинил», «С3-С8-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С1-С6-алкиларил» или «С1-С6-алкилгетероарил», «С2-С6-алкениларил», «С2-С6-алкенилгетероарил», «С2-С6-алкиниларил», «С2-С6-алкинилгетероарил», «С1-С6-алкилциклоалкил», «С1-С6-алкилгетероциклоалкил».

«С₁-С₆-Алкилалкоксикарбонил» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и тому подобное.

«Аминокарбонил» относится к группе ^(Ο)ΝΚΚ.¹, где каждый К, К' независимо включает водород, «С₁-С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₁-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆-алкениларил», «С₂-С₆- 3 006212 алкенилгетероарил», «С₂-С₆-алкиниларил», «С₂-С₆-алкинилгетероарил», «С₂-С₆-алкилциклоалкил», «С1С₆-алкилгетероциклоалкил».

«С₁-С₆-Алкиламинокарбонил» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил и тому подобное.

«Ациламиногруппа» относится к группе -ИКС(О)Я', где каждый К, К' независимо означает водород, «С₁-С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₁-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆-алкениларил», «С₂-С₆-алкенилгетероарил», «С₂-С₆-алкиниларил», «С₂-С₆-алкинилгетероарил», «С₁-С₆-алкилциклоалкил», «С₁-С₆-алкилгетероциклоалкил».

«С1-С6-Алкилациламиногруппа» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим ациламинозаместитель, включая 2-(пропиониламино)этил и тому подобное.

«Уреидогруппа» относится к группе -ИКС(О)ИК'К, где каждый К, К', К независимо означает водород, «С₁-С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₁-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆-алкениларил», «С₂-С₆алкенилгетероарил», «С2-С6-алкиниларил», «С2-С6-алкинилгетероарил», «С1-С6-алкилциклоалкил», «С1С₆-алкилгетероциклоалкил» и где К' и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно могут образовывать 3-8-членное кольцо гетероциклоалкила.

«С₁-С₆-алкилуреидогруппа» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим уреидозаместитель, включая 2-(Ы'-метилуреидо)этил и тому подобное.

«Карбамат» относится к группе -ИКС(О)ОК', где каждый К, К' независимо означает водород, «С₁С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₁-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆-алкениларил», «С₂-С₆-алкенилгетероарил», «С₂-С₆-алкиниларил», «С₂-С₆~алкинилгетероарил^>, «С₁-С₆-алкилциклоалкил», «С₁-С₆-алкилгетероциклоалкил».

«Аминогруппа» относится к группе -ИКК', где каждый К, К' независимо означает водород, «С₁-С₆алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₁-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆-алкениларил», «С₂-С₆-алкенилгетероарил», «С2-С6-алкиниларил», «С2-С6-алкинилгетероарил», «С1-С6-алкилциклоалкил», «С1-С6-алкилгетероциклоалкил» и где К и К' вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно могут образовывать 3-8-членное кольцо гетероциклоалкила.

«С₁-С₆-Алкиламиногруппа» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим аминозаместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и тому подобное.

«Аммоний» относится к положительно заряженной группе -И^КК'К, где каждый К, К', К независимо означает «С₁-С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₁-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆-алкениларил», «С₂-С₆-алкенилгетероарил», «С2-С6-алкиниларил», «С2-С6-алкинилгетероарил», «С1-С6-алкилциклоалкил», «С1-С6-алкилгетероциклоалкил», и где К и К' вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно могут образовывать 3-8-членное кольцо гетероциклоалкила.

«С₁-С₆-Алкиламмоний» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим аммониевый заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и тому подобное.

«Ионизируемый фрагмент» относится к фрагменту, который можно превратить в соль, например, с помощью протонирования.

Амино- или сульфонильные фрагменты являются примерами ионизируемых/протонируемых фрагментов.

«Галоген» относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.

«Сульфонилоксигруппа» относится к группе -О8О₂-К, где К выбран из Н, «С₁-С₆-алкила», «С₁-С₆алкила», замещенного галогенами, например, группа -О8О₂-СР₃, «С₂-С₆-алкенила», «С₂-С₆-алкинила», «С₃-С₈-циклоалкила», «гетероциклоалкила», «арила», «гетероарила», «С₁-С₆-алкиларила» или «С₁-С₆алкилгетероарила», «С2-С6-алкениларила», «С2-С6-алкенилгетероарила», «С2-С6-алкиниларила», «С2-С6алкинилгетероарила», «С1-С6-алкилциклоалкила», «С1-С6-алкилгетероциклоалкила».

«С₁-С₆-Алкилсульфонилоксигруппа» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим сульфонилоксизаместитель, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и тому подобное.

«Сульфонил» относится к группе «-8О₂-К», где К выбран из Н, «арила», «гетероарила», «С₁-С₆алкила», «С₁-С₆-алкила», замещенного галогенами, например, группа -8О₂-СР₃, «С₂-С₆-алкенила», «С₂С₆-алкинила», «С₃-С₈-циклоалкила», «гетероциклоалкила», «арила», «гетероарила», «С₁-С₆-алкиларила» или «С1-С6-алкилгетероарила», «С2-С6-алкениларила», «С2-С6-алкенилгетероарила», «С2-С6-алкиниларила», «С₂-С₆-алкинилгетероарила», «С₁-С₆-алкилциклоалкила», «С₁-С₆-алкилгетероциклоалкила».

«С₁-С₆-Алкилсульфонил» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и тому подобное.

«Сульфинил» относится к группе «-8(О)-К», где К выбран из Н, «С₁-С₆-алкила», «С₁-С₆-алкила», замещенного галогенами, например, группа -8О-СР₃, «С₂-С₆-алкенила», «С₂-С₆-алкинила», «С₃-С₈циклоалкила», «гетероциклоалкила», «арила», «гетероарила», «С₁-С₆-алкиларила» или «С₁-С₆-алкил

- 4 006212 гетероарила», «С₂-С₆-алкениларила», «С₂-С₆-алкенилгетероарила», «С₂-С₆-алкиниларила», «С₂-С₆-алкинилгетероарила», «С -С₆-алкилциклоалкила», «С -С₆-алкилгетероциклоалкила».

«С1-С₆-Алкилсульфинил» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и тому подобное.

«Сульфанил» относится к группам -8-Я, где Я включает Н, «С₁-С₆-алкил», «С₁-С₆-алкил», замещенный галогенами, например, группа -8О-СР₃, «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₁-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆алкениларил», «С2-С6-алкенилгетероарил», «С2-С6-алкиниларил», «С2-С6-алкинилгетероарил», «С1-С6алкилциклоалкил», «С1-С6-алкилгетероциклоалкил».

Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и тому подобное.

«С1-С6-Алкилсульфанил» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и тому подобное.

«Сульфониламиногруппа» относится к группе -ЯЯ8О₂-Я' , где каждый Я, Я' независимо включает водород, «С₁-С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С₁-С₆-алкиларил» или «С₂-С₆-алкилгетероарил», «С₂-С₆-алкениларил», «С₂-С₆алкенилгетероарил», «С2-С6-алкиниларил», «С2-С6-алкинилгетероарил», «С1-С6-алкилциклоалкил», «С1С6-алкилгетероциклоалкил».

«С1-С6-Алкилсульфониламиногруппа» относится к С1-С6-алкильным группам, имеющим сульфониламинозаместитель, включая 2-(этилсульфониламино)этил и тому подобное.

«Аминосульфонил» относится к группе -8Ο₂-ΝΚΚ', где каждый Я, Я' независимо включает водород, «С₁-С₆-алкил», «С₂-С₆-алкенил», «С₂-С₆-алкинил», «С₃-С₈-циклоалкил», «гетероциклоалкил», «арил», «гетероарил», «С1-С6-алкиларил» или «С1-С6-алкилгетероарил», «С2-С6-алкениларил», «С2-С6алкенилгетероарил», «С2-С6-алкиниларил», «С2-С6-алкинилгетероарил», «С1-С6-алкилциклоалкил», «С2С6-алкилгетероциклоалкил».

«С₁-С₆-Алкиламиносульфонил» относится к С₁-С₆-алкильным группам, имеющим аминосульфонильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и тому подобное.

«Замещенный или незамещенный»: если особо не ограничено определением отдельного заместителя, указанные выше группы, подобные «алкильной», «алкенильной», «алкинильной», «арильной» и «гетероарильной» и т.д. группам, необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из «С1-С6-алкила», «С2-С6-алкенила», «С2-С6-алкинила», «циклоалкила», «гетероциклоалкила», «С₁-С₆-алкиларила», «С₁-С₆-алкилгетероарила», «С₁-С₆-алкилциклоалкила», «С₁-С₆алкилгетероциклоалкила», «аминогруппы», «аммония», «ацила», «ацилоксигруппы», «ациламиногруппы», «аминокарбонила», «алкоксикарбонила», «уреидогруппы», «карбамата», «арила», «гетероарила», «сульфинила», «сульфонила», «алкоксигруппы», «сульфанила», «галогена», «карбоксильной группы», тригалогенметила, цианогруппы, гидроксильной группы, меркаптогруппы, нитрогруппы и тому подобного. Альтернативно, указанное замещение также может включать случаи, когда соседние заместители были подвергнуты реакции замыкания кольца, особенно в тех случаях, когда вовлечены смежные функциональные заместители, таким образом образуя, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, а также ацетали, тиоацетали, аминали, образованные при замыкании кольца, например, при попытке получить защитную группу.

«Фармацевтически приемлемые соли или комплексы» относится к солям или комплексам идентифицированных ниже соединений формулы, которые сохраняют требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но не ограничены указанным, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и тому подобной), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Указанные соединения также можно вводить в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалисту в данной области, которые, в частности, включают четвертичную соль аммония формулы -ΝΡ, Я', Ρ'Ζ^-, где Я, Я' , Я независимо означают водород, алкил или бензил, С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₁-С₆-алкиларил, С₁-С₆-алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, и Ζ означает противоион, включая хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолат, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамат, манделат и дифенилацетат).

«Фармацевтически активное производное» относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно прямо или косвенно обеспечивать раскрытую в данном описании активность.

«Энантиомерный избыток» (ее) относится к продуктам, которые получают посредством асимметричного синтеза, т.е. синтеза с использованием нерацемических исходных веществ и/или реагентов или синтеза, включающего в себя по меньшей мере одну энантиоселективную стадию, получая при этом из

- 5 006212 быток одного энантиомера, по меньшей мере, порядка примерно 52% ее. В отсутствие асимметричного синтеза обычно получают рацемические продукты, которые, однако, также обладают заявленной в изобретении активностью в качестве антагонистов ОТ-К.

Общая формула (I) согласно данному изобретению также включает ее таутомеры, ее геометрические изомеры, ее оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеров и ее рацемические формы, а также ее фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединения формулы (I) являются кислотно-аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, подобные следующим солям: гидрохлориду, гидробромиду, сульфату или бисульфату, фосфату или гидрофосфату, ацетату, бензоату, сукцинату, фумарату, малеату, лактату, цитрату, тартрату, глюконату, метансульфонату, бензолсульфонату и паратолуолсульфонату.

Один аспект данного изобретения включает оксадиазольные производные пирролидина и тиадиазольные производные пирролидина формулы (I).

Оксадиазольные и тиадиазольные производные пирролидина согласно формуле I подходят для того, чтобы модулировать, в частности, ингибировать функцию ОТ-К и, более конкретно, для того, чтобы антагонизировать рецептор окситоцина. В том случае, когда рецептор окситоцина связывается соединениями согласно формуле I, окситоцин оказывается антагонизированным посредством того, что блокировано его взаимодействие с рецептором и таким образом он оказывается неспособным проявлять свои биологические или фармакологические действия. Таким образом, соединения согласно данному изобретению, в частности, полезны при лечении и/или профилактике окситоцин-связанных расстройств у млекопитающих и, в частности, у человека.

Соединениями согласно данному изобретению являются соединения формулы I

Указанная формула также включает ее геометрические изомеры, ее оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеров и ее рацемические формы, а также ее фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединения (I) являются кислотноаддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, подобные следующим солям: гидрохлориду, гидробромиду, сульфату или бисульфату, фосфату или гидрофосфату, ацетату, бензоату, сукцинату, фумарату, малеату, лактату, цитрату, тартрату, глюконату, метансульфонату (мезилату), бензолсульфонату и паратолуолсульфонату.

В указанной формуле (I), А выбирают из группы, состоящей из -(С=О)-, -(С=О)-О-, -8О₂-, -8Ο₂ΝΗ-, -Ο(=ΝΗ)-, -(С=О)-ПИ-, -(Ο=8)-ΝΗ, -СН₂-. Более предпочтительно, А является карбонильной группой.

В является незамещенным или замещенным оксадиазольным или тиадиазольным кольцом.

К¹ выбирают из группы, включающей или состоящей из незамещенного или замещенного С1-С6алкила, незамещенного или замещенного С2-С6-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С6алкинила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного С1-С6-алкиларила, незамещенного или замещенного С1-С6-алкилгетероарила, К¹ может образовывать с атомом О, с которым он связан, 3-8-членное замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О, и которое необязательно конденсировано с арилом, гетероарилом или 3-8-членным насыщенным или ненасыщенным циклоалкильным кольцом. Предпочтительно, К¹ является Н или С1-С₃-алкилом, наиболее предпочтительно метильной группой.

К² выбирают из группы, включающей или состоящей из незамещенного или замещенного С^С₆алкила, незамещенного или замещенного С₂-С₆-алкенила, незамещенного или замещенного С₂-С₆алкинила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного, насыщенного или ненасыщенного 3-8-членного циклоалкила, ацила, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкиларила, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкилгетероарила, при этом указанные циклоалкильные или арильные или гетероарильные группы могут быть конденсированы с 1-2 дополнительными циклоалкильными или арильными или гетероарильными группами. Более предпочтительной является арильная, в частности, фенильная группа, которая необязательно замещена, например, дополнительной фенильной группой (таким образом, давая бифенильный фрагмент).

К³, К⁴, К⁵ и К⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С₁ С₆-алкила, С₁-С₆-алкоксигруппы. Предпочтительно каждый из них является Н.

Предпочтительными производными пирролидина являются соединения согласно формуле I, где К¹ выбирают из группы, состоящей из Н или -С₁-С₆-алкила, в частности, -СН₃, А является -(С=О)-, К² является замещенным или незамещенным арилом, замещенной или незамещенной гетероарильной группой, в частности, группой бифенила.

- 6 006212

Согласно предпочтительному варианту заместитель В является 1,2,4-оксадиазольным заместителем, который может быть присоединен к кольцу пирролидина следующими способами (11а) или (ПЬ) :

В указанных формулах (На) и (ПЬ), Я⁷ выбирают из группы, включающей или состоящей из водорода, сульфонила, аминогруппы, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкила, незамещенного или замещенного С₂-С₆-алкенила, незамещенного или замещенного С₂-С₆-алкинила, где указанные цепи алкила, алкенила, алкинила могут прерываться гетероатомом, выбранным из Ν, О или 8, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного насыщенного или ненасыщенного 3-8-членного циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, где указанные группы циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила могут быть конденсированы с 1-2 дополнительными группами циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, ацильного фрагмента, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкиларила, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкилгетероарила, незамещенного или замещенного С₂-С₆-алкениларила, незамещенного или замещенного С2-С6-алкенилгетероарила, незамещенного или замещенного С2-С6-алкиниларила, незамещенного или замещенного С₂-С₆-алкинилгетероарила, незамещенного или замещенного С₁-С₆алкилциклоалкила, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкилгетероциклоалкила, незамещенного или замещенного С2-С6-алкенилциклоалкила, незамещенного или замещенного С2-С6-алкенилгетероциклоалкила, незамещенного или замещенного С₂-С₆-алкинилциклоалкила, незамещенного или замещенного С2-С6-алкинилгетероциклоалкила, замещенного или незамещенного алкоксикарбонила, замещенного или незамещенного аминокарбонила, замещенной или незамещенной С₁-С₆-алкилкарбоксильной группы, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилацила, замещенного или незамещенного арилацила, замещенного или незамещенного гетероарилацила, замещенного или незамещенного С3-С8(гетеро)циклоалкилацила, незамещенной или замещенной С^С₆-алкилацилоксигруппы, незамещенной или замещенной С₁-С₆-алкилалкоксигруппы, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкилалкоксикарбонила, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкиламинокарбонила, незамещенной или замещенной С₁-С₆-алкилациламиногруппы, ациламиногруппы, незамещенной или замещенной С₁-С₆-алкилуреидогруппы, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилкарбамата, незамещенной или замещенной С1С₆-алкиламиногруппы, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкиламмония, незамещенной или замещенной С₁-С₆-алкилсульфонилоксигруппы, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкилсульфонила, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкилсульфинила, незамещенного или замещенного С₁-С₆алкилсульфанила, незамещенной или замещенной С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппы, незамещенного или замещенного С₁ -С₆-алкиламиносульфонила, гидроксильной группы, галогена, цианогруппы.

Согласно предпочтительному варианту, Я⁷ является заместителем, содержащим ионизируемый (особенно протонируемый) фрагмент.

В частности, Я⁷ может быть выбран из группы, состоящей из карбокси- или аминофрагмента.

Альтернативно, Я⁷ может быть выбран из группы, состоящей из любых из указанных выше заместителей, которые несут, по меньшей мере, один карбокси- или аминофрагмент.

Предпочтительным ионизируемым (протонируемым) фрагментом является циклический третичный амин (являясь при этом гетероциклоалкилом).

Более предпочтительными являются С₁-С₆-алкиламиногруппа, гетероциклоалкил, подобный пиперазинам или пиперидинам, С₁-С₆-алкилгетероциклоалкил, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, С₁-С₆-алкилациламиногруппа, С₁-С₆-алкилсульфонил, С₁-С₆-алкилкарбоксильная группа. Наиболее предпочтительными являются диметиламинометил, 2-(диметиламино)этил, 1-метил-3-пиперидинил, (4ацетил-1-пиперазинил)метил.

Согласно другому варианту заместитель В является 1,3,4-оксадиазолом формулы (IV) или его таутомером формулы (III):

X в указанных формулах (III) и (IV) означает О или 8, где в случае формулы IV X также может означать связь. В том случае, когда X является О или 8 и Я₈ является водородом, соединения формулы IV представляют собой соответствующие таутомеры формулы III.

Я⁸ в формуле (IV) выбирают из группы, включающей или состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С_|-С₆-алкила, незамещенного или замещенного С₂-С₆-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С6-алкинила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного

- 7 006212 гетероарила, незамещенного или замещенного насыщенного или ненасыщенного 3-8-членного циклоалкила, необязательно содержащего, по меньшей мере, один гетероатом (например, от 1 до 3), выбранный из Ν, О, 8, ацильного фрагмента, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкиларила, незамещенного или замещенного С₁-С₆-алкилгетероарила, незамещенного или замещенного С₂-С₆-алкениларила, незамещенного или замещенного С₂-С₆-алкенилгетероарила, замещенного или незамещенного алкоксикарбонила, амида карбоновой кислоты, замещенной или незамещенной С₁ -С₆-алкоксигруппы, замещенной или незамещенной арилоксигруппы, замещенной или незамещенной гетероарилоксигруппы, галогена, цианогруппы, замещенного или незамещенного С1-С6-алкилкарбонила, замещенного или незамещенного арилкарбонила или гетероарилкарбонила, замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного С₄-С₈-циклоалкилкарбонила, где указанные группы циклоалкила или арила или гетероарила могут быть конденсированы с 1-2 дополнительными циклоалкильными или арильными или гетероарильными группами и где указанная цепь алкила, алкенила, алкинила может быть прервана гетероатомом, выбранным из Ν, О или 8.

В частности, более предпочтительными производными пирролидина являются такие соединения согласно формуле I, в которых А является -(С=О), Я¹ означает С₁-С₆-алкильную группу, Я² означает либо арильную группу, либо гетероарил, каждый из Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ является Н и В является оксадиазолом согласно формулам 11а, 1ГЬ, III или IV.

Наиболее предпочтительными производными пирролидина являются такие соединения согласно формуле I, в которых А является -(С=О), Я¹ является метильной группой, Я означает либо (не)замещенную арильную группу, либо (не)замещенный гетероарил, каждый из Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ является Н и В является оксадиазолом согласно формулам Па, ПЬ, III и IV, в частности, 1,2,4-оксадиазолом формул Па или ПЬ.

Наиболее предпочтительными производными пирролидина являются такие соединения, согласно формуле I, в которых А является -(С=О), Я¹ означает метильную группу, Я² означает бифенильную группу, каждый из Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ является Н и В является оксадиазолом согласно формуле Па, ПЬ, III и IV, в частности, 1,2,4-оксадиазолом формул Па или ПЬ.

Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметричных центров и поэтому могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Следует понимать, что изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные изомеры или энантиомеры соединений формулы I. В особенно предпочтительном варианте производные пирролидина согласно формуле I получают в энантиомерном избытке, составляющем, по меньшей мере, 52% ее, предпочтительно, по меньшей мере, 9298% ее.

Конкретные примеры соединений формулы I включают следующие соединения:

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол2-ил)-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,5 8)-5-(3 -бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-([1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-3 -пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-{[(2-фурилметил)сульфанил]метил}-

1.2.4- оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,5 8)-1-([ 1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,5 8)-1-([ 1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[2-пиридинилсульфанил)метил]1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(2-тиенилсульфанил)метил]-1,2,4оксадиазол-5 -ил}-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил) этил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(метилсульфонил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5 -ил}-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(5-метил-3-изоксазолил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-тиенилметил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона;

- 8 006212

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-иир ролидинона

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-{[(2-фурилметил)сульфонил]метил}-

1.2.4- оксадиазол-5-ил)-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-[3-(аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)3-иирролидинона;

О-метилоксим (3 ΕΖ, 58)-1-(| 1,1'-бифенил |-4-илкарбонил)-5-{3-|(Е5>)-гидрокси(фенил)метил|-1.2.4оксадиазол-5 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(1Κ8)-1-гидроксиироиил]-1,2,4-оксадиазол-5 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(18,2Κ)-2-гидроксициклогексил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3Ζ,5Κ8)-1-([1,1' -бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1' -бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(3Κ8)-иииеридинил]-1,2,4-оксадиазол-5 -ил }-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(2Κ8)-иииеридинил]-1,2,4-оксадиазол-5 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ.5 8)-1 -[(2'-хлор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил] -5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-{[2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4илкарбонил }-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-[(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-[(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ.5 8)-1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-иирролидинона;

О-метилоксим

3-иирролидинона;

О-метилоксим

3-иирролидинона;

О-метилоксим

3-иирролидинона;

О-метилоксим ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-иир (3Е,58)-1-[(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(3Е,5 8)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(3Ζ,5 8)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3ролидинона

N-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)иирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)ацетамид

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-(гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(28)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона;

{3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)иирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}метилформамид;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-феноксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-[5-(1-ацетил-4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-3-иирролидинона;

- 9 006212 (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(3-тиенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3(3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-иирро(3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-циклоиентил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)(3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-иир(3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(К8)-гидрокси(фенил)метил]-1,2,4(3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(3-ииридинил)-1,2,4-оксадиазол-3(3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(4-ииридинил)-1,2,4-оксадиазол-3(32,58)-5-{5-[(4-ацетил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-ииридинил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим иирролидинона;

О-метилоксим лидинона;

О-метилоксим

3-иирролидинона;

О-метилоксим ролидинона;

О-метилоксим оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(1К8)-1-гидрокси-2-фенилэтил]-

1.2.4- оксадиазол-3-ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(1К)-1-(диметиламино)-2-фенилэтил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-5-[3-(1 -ацетил-4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-5-{5-[(4-ацетил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона;

Ы-({3-[(28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)иирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-3 -(1 -иииеридинил)ироианамид;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(38)-1-метилиииеридинил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(3К)-1-метилиииеридинил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(6-гидрокси-3-ииридинил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]-3-иирролидинона;

О-метилоксим (32,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-5-{5-[(18,2К)-1-амино-2-гидроксиироиил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(38)-иииеридинил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил }-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(3К)-иииеридинил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3Е2,5К8)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-метил-3-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-3-иирролидинона;

трет-бутил (3К)-3-{3-[(28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)иирролидинил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-1-иииеридинкарбоксилат;

4- ({3-[(28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)иирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-

5-ил } метил)-2,6-иииеразиндион;

О-метилоксим (32,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3Ζ,5 8)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил] -5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-3 -иирролидинона;

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-метил-4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(1-метил-4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]-3-иирролидинона;

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-5-{5-[(18)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона;

5- [(28,4ЕΖ)- 1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)иирролидинил] - Ы-[3-(диметилами но)ироиил]-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид;

- 10 006212

О-метилоксим (3Е,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-пирролидинона;

трет-бутил (3 8)-3-{ 3 -[(28,4ΕΖ)-1-([ 1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-1-пиперидинкарбоксилат;

О-метилоксим (3ΕΖ,5 8)-1 -([ 1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-

1.2.4- оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-3-пирролидинона;

этил 5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксилат;

О-метилоксим (3Е,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона;

N-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-3-(диметиламино)пропанамид;

трет-бутил 4-(2-{ 3 -[(28,4ΕΖ)-1-([ 1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}этил)-1-пиперазинкарбоксилат;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-[3-(2-гидроксиэтил)-

1.2.4- оксадиазол-5-ил]-3-пирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-3 -пирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[2-(диметиламино)этил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-3-пирролидинона;

2-{5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}этил [(трет-бутоксикарбонил)амино]ацетат;

N-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол5-ил}метил)-2-(диметиламино)ацетамид;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-3 -пирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-{5-[(18)-1-амино-2-трет-бутоксиэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона;

трет-бутил 4-{5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-1-пиперидинкарбоксилат;

О-метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-пиперазинилметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-3 -пирролидинона;

трет-бутил (48)-4-{3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноат;

4-{[(28,4ΕΖ)-2-(5-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-(метоксиимино) пирролидинил] карбонил}-1,1'-бифенил;

трет-бутил 2-{3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}этилкарбамат;

2-{5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}этиламиноацетат;

О-метилоксим (3Е,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3 -пирролидинона;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)-3-пирролидинона;

4-{[(28,4ΕΖ)-2-(5-{(18)-2-трет-бутокси-1-[(Ίрет-бутоксикарбонил)амино]этил}-1,2,4-оксадиазол-3ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил;

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-винил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-пирролидинона;

4-{[(28,4ΕΖ)-2-(5-{(18,2Κ)-2-трет-бутокси-1-[(Ίрет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил;

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3 -пирролидинона;

трет-бутил 4-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-1-пиперазинкарбоксилат.

Следующий аспект данного изобретения относится к применению оксадиазольных или тиадиазольных производных пирролидина согласно формуле I в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения и/или профилактики преждевременной родовой деятельности, преждевременных родов, для остановки родовой деятельности перед родоразрешением посредством кесарева сечения и дисменореи. Предпочтительно, соединения согласно формуле I подходят для модулирования функции ОТ и таким образом специфично осуществляют лечение и/или профилактику расстройств, которые опосредованы

- 11 006212 рецептором окситоцина. Указанное лечение включает модулирование - особенно понижающая регуляция или антагонизация - рецептора окситоцина.

Более конкретно, соединения согласно данному изобретению полезны для лечения преждевременной родовой деятельности, дисменореи и для остановки родовой деятельности перед родоразрешением посредством кесарева сечения.

Следующим объектом данного изобретения является способ получения производных пирролидина согласно формуле I.

Производные пирролидина, приведенные в качестве примеров в данном изобретении, можно получить из легко доступных исходных веществ, используя следующие общие способы и процедуры. Будет понятно, что в тех случаях, когда приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, моли реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие экспериментальные условия, если не оговорено особо. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия может определить специалист в данной области с помощью рутинных процедур оптимизации.

В общем, производные пирролидина согласно общей формуле I можно получить несколькими способами, используя методики как для раствора, так и для твердой фазы.

Согласно одному способу производные пирролидина согласно общей формуле I, где заместителем В является 1,2,4-оксадиазол формулы (11а), получают из соответствующих соединений карбоновых кислот V и амидоксимов VI, где заместители Κ?-Κ.⁷ и А имеют значения, определенные выше, с использованием хорошо известных методик для растворов, таких как описанные в примерах и показанные на схеме 1 ниже.

Амидоксимные компоненты VI либо получают из коммерческих источников, либо получают из соответствующих нитрилов VII обработкой последних гидроксиламином при стандартных условиях, хорошо известных специалисту в данной области, таких как условия, описанные в примерах и показанные на схеме 2 ниже.

Схема 2

	Η0Ν
'я’	Н/1 1
VII	VI

Нитрильные компоненты VII либо получают из коммерческих источников, либо получают, например, из соответствующих карбоновых кислот VIII, как показано на схеме 3, любым из способов взаимопревращения функциональных групп, хорошо известных специалисту в данной области, используемых для превращения карбоновой кислоты в соответствующий нитрил. Примеры включают (1) восстановление карбоновой кислоты VIII в соответствующий карбальдегид с последующим превращением в соответствующий оксим и дегидратацией последнего до соответствующего нитрила VII с использованием, например, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или подобных реагентов, или (и) превращение карбоновой кислоты VIII в соответствующий первичный карбоксамид с последующей дегидратацией до соответствующего нитрила VII с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области, таких как условия, описанные далее в примерах.

Схема 3

VIII

VII

Пирролидин-2-карбоновые кислоты V (см. схему 1), где заместители КЗ-К⁷ и А имеют значения, определенные выше, можно получить из соединений общей формулы IX в результате реакции с замещенными гидроксиламинами X, используя стандартные методики синтеза, которые описаны далее в примерах и показаны на схеме 4.

Схема 4

Соединения формулы X либо получают из коммерческих источников, либо получают из Ν-Восгидроксиламина XI и алкилирующих агентов XII (Х=С1, Вг, I) стандартными способами синтеза, как по

- 12 006212 казано на схеме 5 и описано далее в примерах.

Схема 5

Ц-о^'⁰” * ^Х'^₽' ——- н₂ы°'к’

XI XII х

Кето-соединения общей формулы IX, где заместители КЗ-К⁷ и А имеют значения, определенные выше, можно получить окислением коммерчески доступного соответствующим образом Ν-защищенного 4-гидроксипролина XIII, используя стандартные методики синтеза, которые описаны далее в примерах и показаны на схеме 6. Альтернативно, сами соединения общей формулы IX можно получить из соединений формулы V посредством превращения эфира оксима в кетонный фрагмент, например, в условиях мягкого гидролиза, как описано далее в примерах. Если, согласно данному процессу, кето-соединения IX затем снова подвергают воздействию другого гидроксиламинного компонента X*, так как показано на схеме 6, то общее превращение У№К^У* будет соответствовать взаимному обмену К¹ во фрагменте эфира оксима соединений общей формулы V. Аналогичное взаимопревращение эфира оксима возможно на уровне конечных соединений общей формулы I (^КГУ^*) , как показано на схеме 6. Схема 6

Согласно другому способу производные пирролидина согласно общей формуле I, где заместителем В является 1,2,4-оксадиазол формулы (ПЬ), получают из соответствующих амидоксимных кислотных соединений XV, где заместители К¹-К⁷ и А имеют значения, определенные выше, и карбоновых кислот VIII с использованием хорошо известных методик для растворов, таких как методики, описанные в примерах и показанные на схеме 7 ниже.

Схема 7

Амидоксимные компоненты XV получают из соответствующих нитрилов XVI, где заместители К¹К⁷ и А имеют значения, определенные выше, обработкой последних гидроксиламином при стандартных условиях, хорошо известных специалисту в данной области, таких как условия, описанные в примерах и показанные на схеме 8 ниже. Сами нитрильные компоненты XVI получают, например, из соответствующих карбоновых кислот V, где заместители КЗ-К⁷ и А имеют значения, определенные выше, любым из способов взаимопревращения функциональных групп, хорошо известных специалисту в данной области, используемых для превращения карбоновой кислоты в соответствующий нитрил. Примеры включают (1) восстановление карбоновой кислоты V в соответствующий карбальдегид с последующим превращением в соответствующий оксим и дегидратацией последнего до соответствующего нитрила XVI с использованием, например, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или подобных реагентов, или (и) превращение карбоновой кислоты V в соответствующий первичный карбоксамид с последующей дегидратацией до соответствующего нитрила XVI с использованием стандартных условий, хорошо известных специалисту в данной области, таких как условия, описанные далее в примерах.

- 13 006212

Схема 8

Производные пирролидина согласно общей формуле I, где заместителем В является 1,3,4оксадиазол формулы III и/или IV, можно получить из соответствующих соединений гидразида XVII, где заместители В¹ -В⁷ и А имеют значения, определенные выше, используя методики для растворов, хорошо известные специалисту в данной области, такие как методики, описанные в примерах и показанные на схеме 9 ниже. Например, соединения формулы I, где заместителем В является 1,3,4-оксадиазол формулы III, можно получить обработкой соединения XVII с помощью СП! или С8₂ в основных условиях, чтобы получить соответствующие продукты, где X означает О или 8, соответственно. Альтернативно, гидразидное промежуточное соединение XVII можно обработать ТМ0Р, а затем Р₂О₅ при кипячении с толуолом, чтобы получить соединения формулы I, где В является IV.

Схема 9

СО1(Х=О)или

С5г(Х=3)

I (В = 111а (Х=О)]

I [В = 1НЬ (Х=3)]

I [В = IV (Х=С_ВЯ31,,К»=Н)]

Соединения гидразида XVII получают, например, из соответствующих карбоновых кислот V, где заместители В¹ -В⁷ и А имеют значения, определенные выше, через соответствующие сложные метиловые эфиры XVIII и с помощью последующей обработки последних гидразином в стандартных условиях, хорошо известных специалисту в данной области, таких как условия, описанные в примерах и показанные на схеме 10 ниже.

Схема 10

V χνιιι XVII

Таким образом, соединения общей формулы I, где заместители В^!-В⁸ и А имеют значения, определенные выше, доступны для получения из предшественников общей формулы V/XVIII (см. схемы 1, 7-10 выше). Как правило, указанные предшественники формул У/К^П исходно будут нести защитную группу для атома азота пирролидинового кольца, такую как Вос, Ртос или другие, следовательно будут представлять собой V' и/или XVIII' (-А-В² = защитная группа, РС) , как показано на схеме 11. Для синтеза конечных соединений I, Ν-защитные группы V' и/или XVIII' обычно удаляют и заменяют подходящим Ν-заместителем, таким как, например, ацильная группа, группа -С(0)-В² или -80₂-В², например, обработкой ацилирующим агентом или сульфонирующим агентом XX. Дополнительными соединениями формулы (XX) являются карбоксилирующие агенты, сульфонирующие агенты, сульфонамидирующие агенты, имидирующие агенты, амидирующие агенты, тиоамидирующие агенты или алкилирующие агенты. Связывание требуемого фрагмента (-А-В²) с атомом азота пирролидина можно осуществить либо после, либо до образования оксадиазольного или тиадиазольного кольца, как показано на схеме 11 (А или В, соответственно) и описано далее в примерах. Наиболее подходящий выбор протокола последовательности синтеза будет зависеть от природы заместителей В¹-В⁸ (в частности, В⁷). Предпочтительными ацилирующими агентами XX являются хлорангидриды кислот (ХХа), обычно используемые вместе с подходящим основанием - третичным амином, или карбоновая кислота (ХХЬ), используемая вместе с агентом связывания пептидов, например, ОК.’ или ЕЭС.

Соединения формулы I, где А означает -(С=0)-0-, -80₂-, -80₂ΝΗ-, -’(=ΝΗ)-, -(’=0)-ΝΗ, -(’=8)-ΝΗ, -СН₂-, можно получить, используя соответствующим образом подходящие карбоксилирующие агенты, сульфонирующие агенты, сульфонамидирующие агенты, имидирующие агенты, амидирую

- 14 006212 щие агенты, тиоамидирующие агенты или алкилирующие агенты, например, сульфонилхлориды, изоцианаты, изотиоцианаты, хлорформиаты, замещенные галоидалкилы или другие, получая, соответственно сульфонамид, мочевину, тиомочеввину, карбамат, замещенные алкил-производные и другие.

Схема 11

снятие N-защиты

Согласно следующему общему способу, соединения формулы I можно превратить в альтернативные соединения формулы I' используя подходящие методики защиты/снятия защиты/взаимопревращения функциональных групп, хорошо известные специалисту в данной области, как показано на схеме 12 и описано далее в примерах.

Схема 12

- 15 006212

Согласно еще одному способу производные пирролидина согласно общей формуле I получают, используя новую методику (протокол) твердофазного синтеза, который изображен на схеме 13 и описан далее в примерах. Например, в случае твердофазного синтеза соединений общей структуры I, где В=11а, Ν-Вос-защищенное производное пирролидина V подвергают взаимодействию со смолой, несущей линкер, подверженный расщеплению нуклеофильными соединениями, например, со смолой на основе Ка18егох1те (оксима Кащег), используя стандартные условия связывания, опосредованного карбодиимидом, хорошо известные специалисту в данной области. Снятие Вос-защиты с помощью разбавленной ТФУ в ЭСМ. или с помощью ΒΡ₃·ΘΕΐ₂ в разбавленной НОАс в ЭСМ. дает соединения формулы XXIV. Последнее соединение можно обработать ацилирующими агентами общей формулы XX, где заместители А и В² имеют значения, определенные выше, и ЬС может быть соответствующей уходящей группой. Предпочтительными ацилирующими агентами XX являются хлорангидриды кислот (ХХа), используемые вместе с основанием - третичным амином, или карбоновые кислоты (ХХЬ), используемые вместе с агентом связывания пептидов, например, таким как О1С, ΕΌί.', ТВТИ, ЭЕСР или другие, чтобы получить продукты общей формулы XXIII. Соединения формулы I, где А отличается от карбонильной функциональной группы, получают заменой соединений формулы XX соединениями, содержащими подходящие функциональные группы, например, сульфонилхлоридами, изоцианатами, изотиоцианатами, хлорформиатами, замещенными галоидалкилами или другими, чтобы получить сульфонамид, мочевину, тиомочевину, карбамат, замещенные алкильные производные или другие, соответственно. Для того, чтобы получить конечные соединения общей формулы I, связь со смолой расщепляют длительной обработкой амидоксимами VI с последующим нагреванием, например, с пиридином. Кружки на схеме 13 означают шарики смолы, с которыми соответствующие соединения связывают во время твердофазного синтеза. Другие производные формулы I получают, используя известные модификации или вариации последовательности реакций, приведенной на схеме 13. Кроме смолы на основе вышеуказанного оксима Кащег для твердофазного синтеза соединений общей формулы I можно использовать другие подходящие реагенты, особенно смолы, известные специалисту в данной области.

Схема 13

ххиг

-РСЗ, например -Вос]

ХХ11Г {*А-Н²⁼ -РС, например -бос]

Снятие N-защиты

XXIV

XXIV

ХХа (например, А^ЖС(О);1ДЗ“С1) ХХЬ (например, А=С(О);ЬС=ОН>

основание или агент, связывающий пептиды

XXIII [•А-Е2=-С(О)-Я2]

ххш [-А-Я*= -Ο(Ο)·«2]

I (В - На]

-€(Ο)-«η

Последовательности реакций, изображенные на приведенных выше схемах, дают энантиомерно чистые соединения формулы I в случае использования энантиомерно чистых исходных веществ.

(В)-энантиомеры, а также (8)-энантиомеры можно получить в зависимости от того, какие (В)- или (8)-формы коммерчески доступных соединений формул V-VIII, X и/или XX использовали в качестве исходных веществ.

Однако последовательности реакций, изображенные на приведенных выше схемах, обычно дают смеси (Е) - и (2)-изомеров по отношению к заместителям по экзоциклической двойной связи пирролидинового кольца. Во всех исследованных случаях указанные (Е)/(2)-изомеры можно разделить стандартными хроматографическими способами, хорошо известными специалисту в данной области, такими как

- 16 006212 высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой (ВЭЖХ) или флэш-хроматография на силикагеле (ФХ). Альтернативно, любой из (Е)/(2)-изомеров может быть последовательно обогащен избирательной кристаллизацией в соответствующих растворителях или смесях растворителей. Определение абсолютной конфигурации экзоциклической двойной связи осуществляли с использованием ЯМРметодик, хорошо описанных в литературе, которые будут известны специалисту в данной области (для определения конфигурации, например, функциональностей оксима, см., например, Е.ВгсПша1СГ. XV. УосНсг СагЬои-13 ΝΜΚ. 8рес!гоксору, 3гН Εά, УСН, 1987, р. 240). Для того, чтобы увеличить общие выходы предпочтительного изомера (обычно (2)-изомера), менее предпочтительный изомер (обычно (Е)изомер) можно рециркулировать путем намеренной повторной изомеризации в органических растворителях, содержащих следовые количества кислоты, такой как НС1, опять с последующим (Е)/(2)разделением посредством хроматографии и/или кристаллизации, как показано на схеме 14.

Схема 14

ГУв	Хроматография и/или кристаллизация	Ъ-в А-й*	♦
Ι-(ΗΖ) I_________	органический растворитель, . НС! (следы)	МЕ> ______________________________1	!-(2)

В том случае, если указанные выше общие способы синтеза не подходят для получения соединений согласно формуле I и/или необходимых промежуточных соединений для синтеза соединений формулы I, следует использовать подходящие способы получения, известные специалисту в данной области. В общем, пути синтеза любого отдельного соединения формулы I будут зависеть от конкретных заместителей в каждой молекуле и от того, насколько легко доступны необходимые промежуточные соединения; и опять-таки такие факторы оценивают специалисты в данной области. В отношении всех способов защиты, снятия защиты, см. РЫНр 1. Кос1еп8к1, в «Рго!ес!шд Огоирк», Оеогд ТЫете Уег1ад 8!иНдаП, №\ν Уогк, 1994, и, ТкеоНога V. Огееие апН Ре!ег О.М. ΧνιιΙκ в «Рго!есйуе Огоирк ίη Огдашс 8уп1ке818», \νίΚ\'[п1ег5с1епсе, 1991.

Соединения согласно данному изобретению могут быть выделены в ассоциации с молекулами растворителей путем кристаллизации после выпаривания соответствующего растворителя. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, которые содержат основной центр, можно получить обычным способом. Например, раствор свободного основания можно обработать подходящей кислотой, либо в чистом виде, либо в подходящем растворе, и полученную в результате соль выделить либо фильтрованием, либо выпариванием в вакууме реакционного растворителя. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли можно получить аналогичным образом путем обработки раствора соединения формулы I подходящим основанием. Оба типа соли могут быть образованы или подвергнуты взаимопревращению с использованием способов на основе ионообменных смол.

Последний аспект данного изобретения относится к применению соединений согласно формуле I для лечения преждевременной родовой деятельности, преждевременных родов, дисменореи, при этом предпочтительно соединения формулы (I) подходят для модулирования рецептора окситоцина, к применению указанных соединений для получения фармацевтических композиций для модулирования рецептора окситоцина, а также композиций, содержащих активные соединения согласно формуле I. Предполагается, что указанное модулирование рецептора окситоцина является подходящим способом лечения преждевременной родовой деятельности, преждевременных родов и дисменореи. Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, таким образом, также входят в объем данного изобретения. Специалисту в данной области известно все множество таких соединений носителей, разбавителей или эксципиентов, подходящих для приготовления фармацевтической композиции. Данное изобретение также относится к соединениям для применения в качестве лекарственного средства.

Соединения согласно изобретению вместе с обычно используемым адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом можно готовить в форме фармацевтических композиций и их единичных доз, и такую форму можно использовать в виде твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные ими капсулы, которые все используются для перорального применения, или в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального (включая подкожное применение). Такие фармацевтические композиции и их единичные дозированные формы могут содержать ингредиенты в обычных пропорциях с или без дополнительных активных соединений или элементов, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соизмеримое с предполагаемым диапазоном суточной дозы, которую необходимо применять.

При использовании в качестве фармацевтических средств, производные пирролидина согласно данному изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции можно

- 17 006212 получить способом, хорошо известным в фармацевтической области, и они содержат по меньшей мере одно активное соединение. Обычно соединения согласно данному изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество реально вводимого соединения обычно будет определять специалист, учитывая имеющие значение обстоятельства, включая состояние, которое необходимо лечить, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение, возраст, массу и индивидуальный ответ пациента, тяжесть симптомов у пациента и тому подобное.

Фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно вводить множеством способов, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Композиции для перорального введения могут принимать форму нефасованных жидких растворов или суспензий или нефасованных порошков. Однако в большинстве случаев композиции предоставляются в единичных дозированных формах, чтобы облегчить точное дозирование. Термин «единичные дозированные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения требуемого терапевтического действия, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Обычные единичные дозированные формы включают предварительно заполненные, предварительно измеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций. В таких композициях, оксадиазольное производное пирролидина обычно является минорным компонентом (от примерно 0,1 до примерно 50 мас.% или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40 мас.%), при этом остальная часть представлена различными наполнителями или носителями и технологическими добавками, помогающими готовить требуемую дозированную форму.

Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут содержать подходящие водные или неводные наполнители с буферами, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и тому подобным. Твердые формы могут содержать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений сходной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующий агент, такой как мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.

Инъецируемые композиции обычно основаны на инъецируемом стерильном физиологическом растворе или фосфатно-солевом буфере или других инъецируемых носителях, известных в данной области. Как указано выше, производные пирролидина формулы I в таких композициях обычно являются минорным компонентом, часто в пределах от 0,05 до 10 мас.%, при этом остальная часть представлена инъецируемым носителем и тому подобным.

Описанные выше соединения для перорально вводимых или инъецируемых композиций являются только типичными примерами. Другие вещества, а также способы обработки и тому подобное указаны в части 8 Кеш1пд1ои'8 РЬагтасеийса1 8с1спес5. 17111 Εάίίίοη, 1985, Магск РиЫйЫид Сотрапу, ΕαδΙοη. Репп8у1уаша, который включен в данное описание в виде ссылки.

Соединения согласно данному изобретению также можно вводить в формах замедленного высвобождения или из систем доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание типичных веществ замедленного высвобождения также можно найти в материалах, включенных в Кет1пд1оп'8 РЬагтасеийса1 8с1епсе5.

Далее данное изобретение будет проиллюстрировано с помощью некоторых примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Данные ВЭЖХ, ЯМР и МС, представленные в описанных ниже примерах, получали, как описано ниже. В сопровождающих примерах далее использованы следующие сокращения: мин (минута), ч (час), г (грамм), ммоль (миллимоль), т. пл. (точка плавления), экв. (эквиваленты), мл (миллилитр), мкл (микролитры), мл (миллилитры), ΑСN (ацетонитрил), Вос (бутоксикарбонил), СИС1₃ (дейтерированный хлороформ), СЭ! (карбонилдиимидазол), сНех (циклогексаны), ДХМ (ИСМ) (дихлорметан), ИЕСР (диэтилцианофосфонат), ЭК.’ (диизопропилкарбодиимид), ИМАР (4-диметиламинопиридин), ДМФА (ΌΜΡ) (диметилформамид), ДМСО (ИМ8О) (диметилсульфоксид), ДМСО-4₆ (дейтерированный диметилсульфоксид), ЕЭС (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ЕЮАс (этилацетат), Е1₂О (диэтиловый эфир), Ртос (9-флуоренилметоксикарбонил), ΗΟΒΐ (1-гидроксибензотриазол), смола на основе оксима Кайег (смола на основе 4нитробензофеноноксима); К₂СО₃ (карбонат калия), NаΗ (гидрид натрия), NаНСО₃ (бикарбонат натрия), пВиЫ (н-бутиллитий), ТВТи (тетрафторборат О-бензотриазолил-^^№,№-тетраметилурония), ТЕА (триэтиламин), ТФУ (ТРА) (трифторуксусная кислота), ТГФ (ТИР) (тетрагидрофуран), ТМОР (триметилортоформиат), Мд§О₄ (сульфат магния), пет-эфир (петролейный эфир), КТ (комнатная температура).

Примеры

Промежуточное соединение 1. (28)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-оксо-2-пирролидинкарбоновая кислота (ср. схема 6, соединение XIII).

- 18 006212

Коммерческую (28,4Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоновую кислоту (30 г; 0,13 моль) растворяли в ацетоне (1500 мл). В колбу помещали механическую мешалку и раствор энергично перемешивали. Свежеприготовленный раствор 8Ν хромовой кислоты готовили растворением триоксида хрома (66,7 г; 0,667 моль) в воде (40 мл), добавлением концентрированной серной кислоты (53,3 мл) и добавлением достаточного количества воды, чтобы довести объем раствора до 115 мл. Затем добавляли 8Ν раствор хромовой кислоты (115 мл) по каплям в течение периода времени, равного 30 мин, при непрерывном энергичном перемешивании, при этом экзотермическую реакцию поддерживали при оптимальной температуре 25°С, используя баню со льдом. После того, как хромовую кислоту добавляли полностью, реакционную смесь перемешивали еще в течение 15 мин, поддерживая оптимальную температуру 25°С. Затем реакционную смесь гасили добавлением метанола (20 мл). Экзотермический эффект контролировали, используя баню со льдом и при необходимости прямое добавление небольшого количества колотого льда прямо в реакционную смесь. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и затем концентрировали в вакууме. Затем полученный в результате кислотный раствор экстрагировали этилацетатом (3-300 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2-100 мл) . Затем органические слои сушили с помощью сульфата магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этилацетата, получая белый кристаллический продукт, (28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту (22,55 г; 76%). Противоположное промежуточное соединение, (2Я)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту, получали, следуя такому же протоколу, исходя из коммерческой (2Я,48)-1-(третбутоксикарбонил) -4-гидрокси-2-пирролидинкарбоновой кислоты.

Ή ЯМР (360 МГц, СЭС1₃); 1,4 (м, 9Н), 2,5-3,0 (м, 2Н), 3,7-3,9 (м, 2Н), 4,75 (дд, 1Н).

Промежуточное соединение 2. (28,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновая кислота (ср. схема 4, соединение V).

о

Получали раствор, содержащий (28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 1; 5,0 г; 21 ммоль) и гидрохлорид О-метилгидроксиламина (2,7 г; 32,8 ммоль) в хлороформе (100мл), содержащем триэтиламин (5,5 г; 55 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи перед удалением растворителя. Полученную в результате неочищенную реакционную смесь растворяли в этилацетате (150 мл) и быстро промывали 1Ν НС1 (40 мл). Затем кислый слой экстрагировали этилацетатом (3*20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Требуемый продукт (5,3 г; 94%) выделяли в виде блед но-желтого масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃); 1.45 (м, 9Н), 2.8-3.2 (м, 2Н), 3.9 (с, 3Н), 4.2 (м, 2Н), 4.5-4.7 (м, 1Н).

Промежуточное соединение 3. (28,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(этоксиимино)-2-пирролидинкарбоновая кислота (ср. схема 4, соединение V).

Получали раствор, содержащий (28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 1; 5,0 г; 22 ммоль) и гидрохлорид 0-этилгидроксиламина (6,4 г; 65,5 ммоль) в смеси 1:1 пиридина и этанола (100 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем охлаждали и удаляли растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и быст ро промывали 1,3Ν НС1 (40 мл). Затем кислый слой экстрагировали этилацетатом (3-20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Требуемый продукт (5,5 г; 93%) выделяли в виде блед но-желтого масла.

Ή ЯМР (400МГц, ДМСО); 1.3 (т, 3Н), 1.55 (м, 9Н), 2.9-2.7 (м, 1Н), 3.4-3.1 (м, 1Н), 4.1-4.3 (м,4Н), 4.6 (м, 1Н), 12-13.5 (уш., 1Н).

Промежуточное соединение 4. (28,4Е2)-4-[(Аллилокси)имино]-1-(трет-бутоксикарбонил)-2

- 19 006212 пирролидинкарбоновая кислота (ср. схема 4, соединение V)

Получали раствор, содержащий (28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 1; 5,0 г; 22 ммоль) и моногидрат гидрохлорида Оаллилгидроксиламина (7,2 г; 65,5 ммоль) в смеси 1:1 пиридина и этанола (100 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем охлаждали и удаляли растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и быстро промывали 1,3Ν НС1 (40 мл). Затем кислый слой экстрагировали этилацетатом (3-20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Требуемый продукт (5,9 г; 94%) выделяли в виде бледно-желтого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃); 1.5 (м, 9Н), 2.8-3.2 (м, 2Н), 4.2 (м, 2Н), 4.5-4.7 (м, 3Н), 5.25 (м, 2Н), 5.9 (м, 1Н), 11.1 (шир. с, 1Н).

Промежуточное соединение 5. (28,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{[(4-метоксибензил)окси] имино}-2-пирролидинкарбоновая кислота (ср. схема 4, соединение V).

Такой же способ, который использовали при получении промежуточного соединения 2, но исходя из (28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксо-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 1) и 1-[(аминоокси)метил]-4-метоксибензола (промежуточное соединение 6), давал указанное в заголовке соединение в виде камеди с выходом 85%.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО); 1.5 (м, 9Н), 2.7-2.9 (м, 1Н), 3.9 (с, 3Н), 4.2 (м, 3Н), 4.6 (м, 1Н), 5.15 (с, 2Н), 7.1 (д, 2Н), 7.45 (д, 2Н).

Промежуточное соединение 6. 1-[(Аминоокси)метил]-4-метоксибензол (ср. схема 5, соединение X).

Получали раствор Ν-Вос-гидроксиламина (2,0 г; 17,1 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл). Затем добавляли гидрид натрия (1,1 г 60% суспензии в парафиновом масле; 25,7 ммоль) и суспензию перемешивали. Затем к реакционной смеси добавляли каталитическое количество ΚΙ, затем осторожно добавляли 4-метоксибензилхлорид (3,2 г; 20,2 ммоль). Затем реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение ночи с последующим удалением растворителя в вакууме. Остаток собирали диэтиловым эфиром (100 мл) и газообразный НС1 барботировали в течение 20 мин, вызывая начало осаждения продукта. Колбу закупоривали и оставляли стоять в течение ночи. Затем отфильтровывали продукт в виде не совсем белого воска (выход 39-52% в зависимости от партий).

Ή ЯМР (400 МГц, Ό₂Ο); 3.8 (с, 3Н), 5 (с, 2Н), 7.0 (д, 2Н), 7.4 (д, 2Н).

Промежуточное соединение 7. Некоммерческие амидоксимы.

Способ А. Например, Ν'-гидроксиэтанимидамид (ацетамидоксим) (ср. схема 2, соединение VI).

5 мл высокоочищенного ацетонитрила добавляли к 90 мл смеси 50% гидроксиламина/50% воды (мас./мас.) и перемешивали магнитной мешалкой при 25°С. В большинстве случаев отделялся кристаллический Ν'-гидроксиэтанимидамид. Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре до полного образования кристаллов и на следующий день фильтровали. В тех случаях, когда в начале не происходило отделение твердого вещества, отбирали небольшое количество раствора, выпаривали и образованные кристаллы использовали для затравки основного раствора. Продукт очищали следующим образом: кристаллы отфильтровывали и затем растворяли в неполярном растворителе (перфторгексан) при нагревании и охлаждали в течение ночи при температуре окружающей среды для перекристаллизации. Затем кристаллическое вещество отфильтровывали и промывали перфторгексаном. Требуемый продукт, Ν'-гидроксиэтанимидамид, имел точку плавления 136-138°С и выход примерно 56%.

Способ В. Например, трет-бутил-2-амино-2-(гидроксиимино)этилкарбамат (схема 2, соединение XI).

- 20 006212

Триэтиламин (535 мкл; 3,84 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилцианометилкарбамата (500 мг; 3,20 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (227мг; 3,84 ммоль) в этаноле (10мл). Затем реакционную смесь нагревали в течение ночи при 80°С. Полученный в результате раствор затем выпаривали в вакууме. К остатку добавляли этилацетат (10 мл) и гидрохлорид триэтиламина удаляли фильтрованием. Затем раствор выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт.

Ή ЯМР (360 МГц, ДМСО); 1.53 (с, 9Н), 3.62-3.63 (д, 2Н), 5.33-5.44 (с, 2Н), 7.10 (т, 1Н), 8.94 (с, 1Н).

Подобным образом, используя способ В и исходя из соответствующих коммерческих карбонитрилов и гидрохлорида гидроксиламина, получали следующие родственные промежуточные соединения амидоксимов: (2В8)-№,2-дигидроксибутанимидамид, (18,2В)-№,2-дигидроксициклогексанкарбоксимидамид, №,3-дигидроксипропанимидамид, №,2-дигидроксиэтанимидамид, (2В8)-№,2-дигидрокси-2фенилэтанимидамид, трет-бутил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-1-пиперидинкарбоксилат, трет-бутил(3В8)-3-[амино(гидроксиимино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат, трет-бутил-(2В8)-2-амино(гидроксиимино)метил]-1-пиперидинкарбоксилат, этиламино(гидроксиимино)этаноат.

Промежуточное соединение 8. (28,4ΕΖ)-1-([ 1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамид (схема 8, соединение XV).

1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 2; 95,9 г; 0,371 моль) загружали в колбу объемом 3 л с фланцем, снабженную навесной мешалкой, отверстиями для входа/выхода азота и датчиком температуры. Затем в колбу добавляли безводный ТГФ (1,15 л), и раствор охлаждали до -20°С, с последующим добавлением триэтиламина (52 мл, 0,371 моль). Затем раствор перемешивали в течение 10 мин. К раствору в течение 10 мин добавляли этилхлорформиат (35мл; 0,371моль), поддерживая температуру около -20°С. Затем реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин при данной температуре. Насыщенный аммиаком раствор ТГФ готовили барботированием аммиака через 250мл безводного ТГФ в течение 15 мин при -78°С. Раствор аммиака добавляли в реакционную колбу через канюлю в течение 10 мин, поддерживая температуру реакции ниже -25°С, контролируя экзотермический эффект. Раствору давали возможность достичь комнатной температуры в течение 2 ч и затем перемешивали в течение следующего часа. Растворитель удаляли из реакционной смеси в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (500мл) и водой (500мл). После разделения органический слой промывали водой 3x250 мл, объединенные водные слои затем промывали ДХМ 2-250 мл и полученный ДХМ снова промывали 100 мл воды. Затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Требуемый продукт, трет-бутил (2§,4ΕΖ)-2-(аминокарбонил)-4-(метоксиимино)-1-пирролидинкарбоксилат, получали в виде белого аморфного твердого вещества (85,8 г; 90%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО); 1.5 (с, 9Н), 2.65 (м, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 3.9 (с, 3Н), 4.2 (м, 2Н), 4.5 (м, 1Н), 7.2 (м, 1Н), 7.65 (м, 1Н).

Трет-бутил (2§,4ΕΖ)-2-(аминокарбонил)-4-(метоксиимино)-1-пирролидинкарбоксилат (20 г; 77,7ммоль) загружали в круглодонную колбу объемом 1 л в инертной атмосфере. Затем в колбу добавляли безводный дихлорметан (140 мл) с последующим добавлением ТФУ (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, контролируя исчезновение исходного вещества с помощью ТСХ (10% МеОН в ДХМ). Затем к реакционной смеси добавляли толуол (200 мл) и растворители удаляли в вакууме. Остаток повторно растворяли в ДХМ (200 мл) , охлаждали до -5°С и добавляли триэтиламин (43 мл, 311 ммоль) (экзотермическая реакция). К реакционной смеси добавляли [1,1'-бифенил]-4-карбонилхлорид (16,8 г; 77,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В этот момент дополнительно добавляли ДХМ (500 мл) и 1М НС1 (250мл). Смесь энергично перемешивали и осадок отфильтровывали. Слои фильтрата разделяли, при этом органический слой промывали 1М НС1 (250 мл) и насыщенным бикарбонатом (250 мл). Основной водный слой снова промывали ДХМ (250 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали примерно до 200 мл. Полученную в результате суспензию фильтровали. Получали требуемый продукт, (28,4ΕΖ)-1-([ 1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксамид, в виде не совсем белого твердого вещества (7,3 г; 28%). Дополнительное количество менее чистого вещества (7,9 г; 30%) можно получить при добавлении к фильтрату гексана (125 мл).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО); 2.6 (м, 1Н), 3.2 (м, 1Н), 3.8 (м, 3Н), 4.1-4.5 (м, 2Н) , 4.9 (м, 1Н), 7.2-8.0 (м, 11Н).

- 21 006212 (28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксамид (7,46г; 22,1 ммоль) загружали в круглодонную колбу, добавляли пиридин (400мл) и пара-толуолсульфонилхлорид (4,21 г; 22,1ммоль). Полученную в результате суспензию нагревали до 80°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ДХМ (400 мл), раствор промывали 1М НС1 (2x75 мл) и насыщенным бикарбонатом (70мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка молекулярной хроматографией на силикагеле при начальном элюировании дихлорметаном, чтобы удалить менее полярные вещества, и затем 1% МеОН в ДХМ, давала требуемое соединение, (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбонитрил, в виде не совсем белого твердого вещества (4,2 г; 60%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО); 3.0 (м, 1Н), 3.2 (м, 1Н), 3.7 (м, 3Н), 4.2 (м, 1Н), 4.5 (м, 1Н), 5.4 (м, 1Н), 7.4-7.8 (м, 9Н).

Следуя общему способу, описанному выше для синтеза промежуточных соединений 8, триэтиламин (1,94 мл; 13,94 ммоль) медленно при перемешивании добавляли к суспензии (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбонитрила (3,71 г; 11,62 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,97 г; 13,94 ммоль) в этаноле (150 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в течение 16 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли выпариванием и твердое вещество суспендировали в воде (100 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (2-100 мл), при этом происходило уплотнение, и затем сушили в вакууме при 40°С, получая требуемый продукт, (28,4ΕΖ)-1 -([ 1,1 '-бифенил']-4-илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамид (3,35 г; 82%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО): 2.6-2.7 (м, 1Н), 2.9-3.1 (м, 1Н), 3.6-3.75 (м, 3Н), 4.0-4.2 (м, 1Н), 4.2-4.4 (м, 1Н), 4.6 (м, 0.5Н), 5.1 (м, 0.5Н), 5.5 (м, 2Н), 7.4-7.8 (м, 9Н), 9.2-9.4 (м, 1Н).

Промежуточное соединение 9. трет-Бутил (28,4ΕΖ)-2-(гидразинкарбонил)-4-(метоксиимино)-1пирролидинкарбоксилат (схема 10, соединение XVII).

Получали раствор, содержащий, например, (4ΕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2пирролидинкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 2; 17,81 ммоль; 4,6 г) в смеси 1:1 метанола и толуола (250 мл). Затем к перемешиваемому раствору по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли триметилсилилдиазометан (32,5мл 2М раствора в гексанах, 59 ммоль). После прекращения выделения газа азота полученный в результате желтый раствор выпаривали в вакууме и остаток повторно растворяли в ДХМ и промывали насыщенным ΝΗ₄Ο1 и 10% №1НСО₃ и насыщенным раствором соли, сушили над №ь8О₄ и выпаривали в вакууме, получая требуемое соединение 1-трет-бутил 2метил(28,4ΕΖ)-4-(метоксиимино)-1,2-пирролидиндикарбоксилат в виде желтого масла (4,0 г; 83%).

1-трет-Бутил 2-метил(28,4ΕΖ)-4-(метоксиимино)-1,2-пирролидиндикарбоксилат (1,95 ммоль; 530 мг) растворяли в 4 мл МеОН и добавляли раствор 4 мл МеОН и 1,5 мл (6=1,03; 30,86 ммоль) 80% гидрата гидразина (конечная ο(ΝΗ₂ΝΗ₂) =13%). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. Растворители выпаривали в вакууме, и остаток повторно растворяли в МеОН и выпаривали (3х). Требуемое соединение трет-бутил (28,4ΕΖ)-2-(гидразинкарбонил)-4-(метоксиимино)-1-пирролидиндикарбоксилат выделяли в виде желтого масла (500 мг; 94%).

Ή ЯМР (СБС1₃): 1.47 (с, 9Н, СН₃), 2.8-3.2 (м, 2Н, СН₂), 3.87 (с, 3Н, СН₃-О), 3.95-4.3 (м, 2Н, СН₂), 4.52 (м, 1Н, СН-Ν) МС(АРС1⁺): 273.0, 545.4 (2 М+¹).

Промежуточное соединение 10. 2'-Метил[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота.

К смеси 4-бромбензойной кислоты (30 г; 0,15 моль), 2-метилфенилбороновой кислоты (24 г; 0,15 моль), карбоната натрия (250 г) в толуоле (500 мл) и воды (500 мл) в атмосфере азота добавляли тетракис-трифенилфосфинпалладия(0) (9 г; 0,0074 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. После указанного времени к реакционной смеси добавляли 100 мл 10% ΝαΟΗ, водный слой отделяли и промывали толуолом (2-200 мл). Подкисление водного слоя 3Ν раствором НС1 давало твердый продукт, который отфильтровывали, промывали водой и сушили. Затем неочищенный продукт кристаллизовали из толуола, получая 2'-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту (20 г; 62,5%).

Напротив, продукт также можно получить из 1-бром-2-метилбензола и 4-карбоксибензолбороновой кислоты, используя аналогичные условия.

'|| ЯМР (300 МГц, ДМСО); 2.2 (с, 3Н), 7.2-7.4 (м, 4Н), 7.43 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7.99 (д, 1=9 Гц, 2Н), 13

- 22 006212 (ушир., 1Н).

Подобным образом, используя соответствующие коммерческие бороновые кислоты и арилбромиды, получали следующие родственные промежуточные соединения производные 1,1'-бифенила (12): 4'метил[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 2',3-диметил[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 2',6'диметил[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 2-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 3-метил[1,1'бифенил]-4-карбоновая кислота; 2,2'-диметил[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 2'-метокси[1,1'бифенил]-4-карбоновая кислота; 3'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 4'-метокси[1,1'бифенил]-4-карбоновая кислота; 2'-хлор[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 3'-хлор[1,1'-бифенил]-4карбоновая кислота; 4'-хлор[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 3',4'-дихлор[1,1'-бифенил]-4карбоновая кислота; 2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 3'-(трифторметил)[1,1'бифенил]-4-карбоновая кислота; 2'-циано[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; 2',4'-дифтор[1,1'бифенил]-4-карбоновая кислота; 4-(2-пиридинил)бензойная кислота; 4-(3-пиридинил)бензойная кислота; 4-(4-пиридинил)бензойная кислота; 4-(5-пиридинил)бензойная кислота; и другие.

Промежуточное соединение 11. 4-(3-Метил-2-пиридинил)бензойная кислота.

Смесь 2-бром-3-метилпиридина (22,5 г; 0,1312 моль), 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (25 г; 0,164 моль), Рй(РРй₃)₄ (9,5 г; 0,0082 моль) и карбоната натрия (200 г в 500 мл воды) в толуоле (750 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 ч. Отделяли толуоловый слой и перегоняли при пониженном давлении, получая остаток. Затем остаток очищали хроматографией на колонке, получая [4-(3-метил-2-пиридинил)фенил]метанол (12 г; 47%).

К раствору [4-(3-метил-2-пиридинил)фенил]метанола (12 г; 0,06 моль) в безводном ДМФА (150 мл) добавляли дихромат пиридиния (91 г; 0,24 моль) и перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая 4-(3-метил-2-пиридинил)бензойную кислоту (3 г; 25%) в виде белого твердого вещества.

^!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО); 2.3 (с, 3Н) , 7.33 (дд, I =1.5 Гц, 5 Гц, 1Н), 7.67 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7.75 (д, I =7.5 Гц, 1Н), 8.01 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8.50 (д, I =5 Гц, 1Н),13 (ушир., 1Н).

Промежуточное соединение 12. 4-(1-Оксидо-3-пиридинил)бензойная кислота.

К смеси 4-толилбороновой кислоты (38 г; 0,28 моль), 3-бромпиридина (44 г; 0,28 моль), №_;СО₃ (200 г) в толуоле (500 мл) и воде (500 мл) добавляли Рй(РРГ₃)₄ (16 г; 0,014 моль) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и отделившийся органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили. Растворитель удаляли, получая 4-(3пиридил)толуол (42 г; 90%).

К смеси 4-(3-пиридил)толуола (35 г; 0,207 моль) в пиридине (400 мл) и воде (400 мл) порциями добавляли КМпСО₄ (163 г; 1,03 моль) и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и подкисляли концентрированной НС1. Продукт промывали водой и сушили, получая 4-(3-пиридил)бензойную кислоту (32 г; 76%) в виде белого твердого вещества. К смеси 4(3-пиридил)бензойной кислоты (22 г; 0,11 моль) в ТГФ (2,5 л) добавляли тСРВА (152 г; 0,44 моль; 50%) и перемешивали при КТ в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ТГФ, получая 4-(1-оксидо-3-пиридинил)бензойную кислоту (20 г; 86%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО); 7.5-7.8 (м, 5Н), 7.9 (д, I =8 Гц, 2Н), 8.33 (д, 1= 5 Гц, 2Н).

Подобным образом, исходя из 4-толилбороновой кислоты (45 г; 0,33 моль) и 2-бромпиридина (52 г; 0,33 моль) получали родственное промежуточное соединение 4-(1-оксидо-2-пиридинил)бензойную кислоту.

Пример 1. Общий способ синтеза в растворе оксадиазольных производных пирролидина общей формулы I при В=11а (схемы 1, 11): О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона; О-метилоксим (3Е,58)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона и О-метилоксим (3Ζ, 58)-1 -[(2'-метил[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона.

- 23 006212

a) Протокол образования оксадиазольного кольца. Диизопропилкарбодиимид (3,16 г; 25,17 ммоль) добавляли к раствору (28,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2; 6,50 г; 25,17 ммоль) и ацетамидоксима (промежуточное соединение 7; 1,86 г; 25,17 ммоль) в ДХМ (55 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (нерастворимые в ДХМ амидоксимы предварительно растворяли в ТГФ, к которому добавляли раствор ЭК.' и промежуточное соединение 2 в ДХМ). После фильтрования с помощью насоса и выпаривания в вакууме остаток растворяли в пиридине (60 мл) и перегоняли с обратным холодильником в течение одного часа, затем охлаждали и оставляли на ночь, затем выпаривали в вакууме. Затем неочищенный продукт растворяли в ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным NаНСОз (водный) (2 х 50 мл) и затем 1М НС1 (водный) (2 х 50 мл) сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме (выход неочищенного продукта 70%). Хроматография на силикагеле при элюировании 15% этилацетатом в гексанах давала требуемое соединение, трет-бутил (28,4Е2)-4-(метоксиимино)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1пирролидинкарбоксилат (4,4 г; выход 60%).

Ή ЯМР (360 МГц, ДМСО); 1.3-1.6 (д, 9Н), 2.4 (с, 3Н), 2.8-3.4 (м, 2Н), 3.9 (с, 3Н), 4.3 (с, 2Н), 5.2-5.4 (м, 1Н).

b) Протокол стадии снятия Ν-защиты.

Готовили раствор, содержащий трет-бутил(28,4Е2)-4-(метоксиимино)-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)-1-пирролидинкарбоксилат (1,26 г; 4,25 ммоль) в безводном ДХМ (120мл). При 0°С газообразный НС1, предварительно высушенный с помощью ловушки с концентрированной Η2804, медленно барботировали через реакционную смесь, и снятие защиты контролировали с помощью ТСХ, используя смесь циклогексан/этилацетат (1/1) и окраску раствором РапсаИЕ Примерно через 45 мин ТСХ показывала, что исходного вещества не оставалось, и затем ДХМ выпаривали в вакууме без нагревания, чтобы избежать разложения соли пирролидина. Затем добавляли дополнительное количество ДХМ (20 мл) и снова выпаривали в вакууме, чтобы удалить возможно оставшийся НС1 (2-3 раза). Требуемый продукт, хлористоводородную соль О-метилоксима (3Е2,58)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона, выделяли в виде белого твердого вещества и использовали без дальнейшей очистки и характеристики.

c) Протоколы стадии Ν-защиты.

Способ А. К раствору хлористоводородной соли О-метилоксима (3Е2,58)-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона (200 мг; 0,8 6 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли [1,1'-бифенил]-4карбонилхлорид (205 мг; 0,95 ммоль), затем диизопропилэтиламин (314 мкл; 1,81 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли аминометилполистироловую смолу (250 мг) и перемешивали в течение одного часа перед фильтрованием с помощью насоса.

Раствор промывали лимонной кислотой (водный) (2x5 мл) и затем сушили над Мд80₄ и выпаривали в вакууме. Продукт, О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона, очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексанах (60 мг; выход 19%).

Способ В. Готовили раствор, содержащий хлористоводородную соль О-метилоксима (3Е2,58)-5-(3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона, 2'-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту (0,857 г; 4,04 ммоль; 0,95 экв.) и необязательно ОМАР (1,03 г; 8,50 ммоль; 2,0 экв.) в безводном ДХМ (120 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, затем охлаждали до 0°С. При 0°С медленно порциями в течение 30 мин добавляли ЕОС. ИС1 (815 мг; 4,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и осторожно нагревали до КТ в течение ночи. После завершения реакции органическую фазу дважды промывали лимонной кислотой (10%) и карбонатом натрия (10%). Органическую фазу сушили и выпаривали. Неочищенный продукт очищали и разделяли на (Е)- и (2)-изомеры хроматографией на колонке (система Вю1аде, колонка 40М, 90 г 810₂), используя смесь циклогексан/этилацетат (1/1) в качестве элюента, получая О-метилоксим (3Е,58)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона (770 мг; 34%, бесцветное масло, чистота по данным ВЭЖХ 97,5%) и О-метилоксим (32,58)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона (740 мг; 33%, бесцветное масло, чистота по данным ВЭЖХ 98,3%).

О-метилоксим (3Е,58)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)3-пирролидинона: масло; Ί1 ЯМР (300 МГц, СПС1₃); 2.28 (с, 3Н, АгСН₃), 2.42 (с, 3Н, СН₃), 3.03-3.32 (м, 2Н), 3.88 (с, 3Н, Ν0’Η₃), 4.38-4.59 (м, 2Н), 6.03 (м, 1Н) , 7.22-7.29 (м, 5Н, Н аром.), 7.40-7.44 (м, 2Н, Н аром.), 7.55 (9м, 1Н); МС (АРСГ): 391.5; МС(АРСГ): 389.2.

О-метилоксим (32,58)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3-пирролидинона: белое твердое вещество, т.пл. 146,5°С; ИК (без растворителя) ν 2936, 1645, 1583, 1408, 1323, 1047, 890 см^-1; '11 ЯМР (300 МГц, СПС1₃); 2.28 (с, 3Н, АгСН₃) , 2.42 (с, 3Н, СН₃) , 3.03-3.32 (м, 2Н), 3.88 (с, 3Н, Ν0’Η₃), 4.38-4.59 (м, 2Н), 6.03 (м, 1Н), 7.22-7.29 (м, 5Н, Н аром.), 7.40-7.44 (м, 2Н, Н аром.), 7.55 (9м, 1Н); МС(АРСГ): 391.5; МС(АРСГ): 389.2.

Пример 2. О-Метилоксим (3Е2, 58)-1-[(2'-хлор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона.

- 24 006212

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4Е2)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), Ν'-гидроксиэтанимидамида (промежуточное соединение 7) и 2'-хлор[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10), после флэш-хроматографии выделяли указанное в заголовке соединение в виде смеси Е-/2-изомеров в виде масла с выходом 31% (чистота по данным ВЭЖХ 98,5%).

Масло; '11 ЯМР (300 МГц, СОСЪ); 2.41 (с, 3Н, СН₃), 2.96-3.31 (м, 2Н, СН₂), 3.87 (с, 3Н, ΝΘΟΗ₃), 4.31-4.59 (м, 2Н, СН₂), 6.03 (м, 1Н), 7.30 (с, 3Н, Н аром.), 7.50-7.64 (м, 5Н, Н аром.); МС(Е81⁺): 411.2; МС(Е81^-): 408.9.

Пример 3. Θ-Метилоксим (3Е2, 58)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-{[2'-(трифторметил)[1,1'бифенил]-4-ил]карбонил}-3-пирролидинона.

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4Е2)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), Ν'-гидроксиэтанимидамида (промежуточное соединение 7) и 2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10), после флэш-хроматографии выделяли указанное в заголовке соединение в виде смеси Е-/2-изомеров в виде масла с выходом 44% (чистота по данным ВЭЖХ 88,2%).

Масло; '11 ЯМР (300 МГц, СОСЕ); 2.40 (с, 3Н, СН₃), 2.88-3.31 (м, 2Н, СН₂), 3.87 (с, 3Н, ΝΟ№₃), 4.27-4.53 (м, 2Н, СН₂), 6.03 (м, 1Н), 7.27-7.70 (м, 7Н, Н аром.), 7.77 (м, 1Н, Н аром.); МС(Е81⁺): 445.4; МС(Е81^-): 443.1.

Пример 4. Θ-Метилоксим (3Е,58)-1-[(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3 -пирролидинона и Θ-метилоксим (3Ζ,5 8)-1 -[(2'-фтор[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил] -5-(3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона.

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4ЕΖ)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), Ν'-гидроксизтанимидамида (промежуточное соединение 7) и 2' -фтор[1,1' -бифенил]-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10), получали указанные в заголовке соединения в виде смеси Ε-/Ζизомеров и затем разделяли флэш-хроматографией, получая Θ-метилоксим (3Е,58)-1-[(2'-фтор[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона с выходом 11% (чистота по данным ВЭЖХ 95,0%) и О-метилоксим (3Ζ,58)-1-[(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона с выходом 11% (чистота по данным ВЭЖХ 98,2%).

Θ-метилоксим (3Е,58)-1-[(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)3-пирролидинона: масло; '11 ЯМР (300 МГц, С^С1₃); 2.42 (с, 3Н, СН₃), 3.07-3.25 (м, 2Н, СН₂), 3.87 (с, 3Н, ΝΟί.Ή₃). 4.42-4.52 (м, 2Н, СН₂) , 6.04 (м, 1Н), 7.15-7.29 (м, 2Н, Н аром.), 7.30-7.44 (м, 2Н, Н аром.), 7.70 (м, 4Н) ; МС(Е81⁺): 395.0; МС(Е81^-): 393.0.

Θ-метилоксим (3Ζ, 58)-1-[(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)3-пирролидинона: масло; '11 ЯМР (300 МГц, С^С1₃); 2.42 (с, 3Н, СН₃), 3.02 (м, 1Н, СН), 3.25 (м, 1Н, СН), 3.87 (с, 3Н, ΝΟί.Ή₃). 4.34-4.58 (м, 2Н, СН₂), 6.04 (м, 1Н), 7.15-7.29 (м, 2Н, Н аром.), 7.30-7.44 (м, 2Н, Н аром.), 7.70 (м, 4Н); МС(Е81⁺): 395.0; МС(Е81^-): 393.0.

Пример 5. Θ-Метилоксим (3ЕΖ,58)-1-[(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона.

- 25 006212

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4Е2)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), Ν'-гидроксиэтанимидамида (промежуточное соединение 7) и 4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10), после флэш-хроматографии выделяли указанное в заголовке соединение в виде смеси Е-/2-изомеров в виде масла с выходом 32% (чистота по данным ВЭЖХ 94,1%).

Масло; '11 ЯМР (300 МГц, СПС1₃); 2.42 (с, 3Н, СН₃), 2.95-3.30 (м, 2Н, СН₂), 3.87 (с, 3Н, ΝΟϋΗ₃), 4.27-4.55 (м, 2Н, СН₂), 6.02 (м, 1Н), 7.12 (м, 2Н, Н аром.), 7.27-7.61 (м, 6Н, Н аром.), МС(Е8Г): 395.5; МС(Е8Г): 393.4

Пример 6. О-Метилоксим (3ΞΖ, 58)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона; О-метилоксим (3Ζ,5 8)-1 -[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона.

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4ЕΖ)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), Ν'-гидроксиэтанимидамида (промежуточное соединение 7) и 2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10), после флэш-хроматографии выделяли указанное в заголовке соединение в виде смеси Е-^-изомеров в виде масла с общим выходом 60% (чистота по данным ВЭЖХ 95,20%). Последующая флэш-хроматография давала О-метилоксим (3Ζ,58)-1-|(2'-хлор-4'-фтор|1.Гбифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона с выходом 30% (чистота по данным ВЭЖХ 97,5%).

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона: масло; Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃): 2.31 (с, 3Н, СН₃), 2.78-3.24 (м, 2Н, СН₂), 3.77 (с, 3Н, ΝΟΕΉ,), 4.30-4.52 (м, 2Н, СН₂), 5.93 (м, 1Н), 6.88-7.60 (м, 7Н, Н аром.), МС(Е8Г): 429.20.

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона: масло; '11 ЯМР (300 МГц, СПС1₃): 2.31 (с, 3Н, СН₃), 2.78-3.24 (м, 2Н, СН₂), 3.77 (с, 3Н, ΝΟΕΉ,), 4.30-4.52 (м, 2Н, СН₂), 5.93 (м, 1Н), 6.88-7.60 (м, 7Н, Н аром.); МС(Е8Г): 429.20.

Пример 7. О-Метилоксим (3ЕΖ,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона; О-метилоксим ^,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона; О-метилоксим (3Е,58)-1-[(2',4'-дифтор [1,1'бифенил]-4-ил)карбонил] -5-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона.

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4ЕΖ)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), Ν'-гидроксиэтанимидамида (промежуточное соединение 7) и 2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10), после флэш-хроматографии выделяли указанное в заголовке соединение в виде смеси Е-^-изомеров в виде масла с общим выходом 37% (чистота по данным ВЭЖХ 98,6%). Последующее разделение Е- и Ζ-изомеров флэш-хроматографией давало О-метилоксим (3Ζ,58)1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона с выходом 15% (чистота по данным ВЭЖХ 98,5%) и О-метилоксим (3Е,58)-1-[ (2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона с выходом 13% (чистота по данным ВЭЖХ 97,5%).

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол

- 26 006212

5-ил)-3-пирролидинона: масло; Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;); 2.34 (с, 3Н, СН₃), 2.86-3.25 (м, 2Н, СН₂), 3.79 (с, 3Н, ΝΘΟΗ₃), 4.30-4.52 (м, 2Н, СН₂), 5.96 (м, 1Н), 6.82-7.01 (м, 2Н, Н аром.), 7.32-7.66 (м, 5Н, Н аром.), МС(Е8Т ⁺ ): 413.40; МС(Е8Г): 411.20.

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-[(2' ,4' -дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)-3-пирролидинона: масло; Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;); 2.31 (с, 3Н, СН₃) , 2.78-3.24 (м, 2Н, СН₂) , 3.77 (с, 3Н, ΝΘΟΗ₃) , 4.30-4.52 (м, 2Н, СН₂) , 5.93 (м, 1Н), 6.88-7.60 (м, 7Н, Н аром.), МС(Е8Г) : 413.40; МС(Е8Г): 411.20.

О-метилоксим (3Е,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3-пирролидинона: масло; Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃); 2.31 (с, 3Н, СН₃), 2.78-3.24 (м, 2Н, СН₂), 3.77 (с, 3Н, ΝΘΟΗ₃), 4.30-4.52 (м, 2Н, СН₂), 5.93 (м, 1Н), 6.88-7.60 (м, 7Н, Н аром.), МС(Е8Г): 413.40; МС(Е8Г): 411.20.

Пример 8. О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона.

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4ΕΖ)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), Ν'-гидроксиэтанимидамида (промежуточное соединение 7) и 4'-фтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10), после флэш-хроматографии выделяли указанное в заголовке соединение в виде смеси Е-^-изомеров в виде масла с выходом 14% (чистота по данным ВЭЖХ 95,2%).

Масло; '11 ЯМР (300 МГц, СПС1₃); 2.17 (с, 3Н, СН₃), 2.34 (с,3Н, СН₃) 2.86-3.26 (м, 2Н, СН₂), 3.80 (с, 3Н, ΝΘΟΗ₃), 4.33-4.45 (м, 2Н, СН₂), 5.97 (м, 1Н), 6.82-6.95 (м, 2Н, Н аром.), 7.10-7.66 (м, 5Н, Н аром.), МС(Е8Г): 409.33; МС(Е8Г): 407.11.

Пример 9. О-Метилоксим (3Е,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-3-пирролидинона; О-метилоксим (3Ζ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-пирролидинона.

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4ΕΖ)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), №,3-дигидроксипропанимидамида (промежуточное соединение 7) и [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10), после флэш-хроматографии выделяли указанное в заголовке соединение в виде смеси Е-^-изомеров в виде масла с общим выходом 64% (чистота по данным ВЭЖХ 90%). На этой стадии проводили очистку для удаления примесей с использованием пол-трисамина в ДХМ (^оуаЬюсНет), чтобы удалить избыток кислых побочных продуктов, которые трудно удалить флэшхроматографией на колонке. Е- и Ζ-изомеры окончательно разделяли флэш-хроматографией на колонке (система Вю1аде, колонка 40М, 90 г 8ίΘ₂) , используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (2/8), получая О-метилоксим (3Е,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-пирролидинона с выходом 25% (чистота по данным ВЭЖХ 98,0%) и О-метилоксим (3Ζ,58)1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-пирролидинона с выходом 25% (чистота по данным ВЭЖХ 99,5%).

О-метилоксим (3Е,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3-пирролидинона: белое твердое вещество, т.пл. 140,5°С; ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2.98-3.05 (м, 3Н, СН₂), 3.33 (м, 1Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ОСН₃), 4.35-4.57 (м, 2Н, СН₂), 6.04 (м, 1Н, СН), 7.38-7.51 (м, 3Н, Н_-АВ.) 7.51-7.61 (м, 6Н, Н_-Аг.), МДЕЗГД: 407.31; М(Е8Г): 405.13.

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3-пирролидинона: белое твердое вещество, т.пл. 141°С; 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) : 2.98-3.05 (м, 3Н, СН₂), 3.33 (м, 1Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ОСН₃) , 4.35-4.57 (м, 2Н, СН₂), 6.04 (м, 1Н, СН), 7.38-7.51 (м, 3Н, Н_-Аг.), 7.51-7.61 (м, 6Н, Н_-Аг.), МДЕЗГД: 407.31; М(Е8Г): 405.13.

Пример 10. 2-{5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-Бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}этил[(трет-бутоксикарбонил)амино]ацетат; 2-{5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбо- 27 006212 нил)-4-(метоксиимино)пирролидинил] - 1,2,4-оксадиазол-3-ил}этиламиноацетат.

ЕЭС (290 мг; 1,51 ммоль) порциями (в течение 15 минут) добавляли к перемешиваемому раствору О-метилоксима (32,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3пирролидинона (1,59 ммоль; пример 9), диметиламинопиридина (185 мг; 1,51 ммоль) и [(третбутоксикарбонил)амино]уксусной кислоты (264 мг; 1,51 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Реакцию контролировали с помощью ТСХ и ЖХ/МС. После перемешивания еще в течение часа при КТ реакционную смесь гидролизовали водой, промывали лимонной кислотой 10% (2x10 мл), затем №ьСО₃ (водный) (2-10 мл) , сушили над Мд8О₄ и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт. Хроматография на силикагеле при элюировании 40% ЕЮЛс в циклогексане давала требуемое соединение, 2-{5-[(28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}этил[(трет-бутоксикарбонил)амино]ацетат; в виде смеси Е- и Ζ-изомеров с выходом 90% (чистота по данным ВЭЖХ: 93,6%). М⁺(Е8I ⁺ ): 564.61; М(Е8Г): 562.60 (2-{5-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}этил[(трет-бутоксикарбонил) амино]ацетат) (100 мг; 0,178 ммоль) обрабатывали раствором 25% ТФУ/ДХМ при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь медленно делали основной при 0°С с помощью раствора карбоната натрия (10%) и экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли, получая требуемое соединение 2-{5-[(28,4ЕΖ)-1([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил] - 1,2,4-оксадиазол-3-ил }этиламиноацетат в виде масла с выходом 70% (чистота по данным ВЭЖХ 94,6%).

МДЕ8Г): 464.17; М(Е8Г): 462.86.

Пример 11. О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-[3-(2гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-пирролидинона.

--О,

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4ЕΖ)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), №,3-дигидроксипропанимидамида (промежуточное соединение 7) и 2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 10), после флэш-хроматографии выделяли указанное в заголовке соединение в виде смеси Е-^-изомеров в виде масла с общим выходом 8% (чистота по данным ВЭЖХ 7 8,7%).

Масло; Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃):2.93 (м, 2Н, СН₂), 3.10-3.25 (м, 2Н, СН₂), 3.80 (с, 3Н, ΝΟϋΗ₃) , 4.34-4.45 (м, 2Н, СН₂), 5.98 (м, 1Н), 6.90-7.05 (м, 2Н, Н аром.), 7.20-7.66 (м, 5Н, Н аром.); МС(Е8Г): 459.12; МС(Е8Г): 457.07.

Пример 12. трет-Бутил-4-{5-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]- 1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1 -пиперидинкарбоксилат; О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1 -([ 1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-[3-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона.

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ А), исходя из (28,4ЕΖ)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), трет-бутил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-1-пиперидинкарбоксилата(промежуточное соединение 7) и

- 28 006212 [1,1'-бифенил]-4-карбонилхлорида, после флэш-хроматографии (циклогексан/этилацетат, 6/4) выделяли требуемое соединение трет-бутил 4—{5—[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино) пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-пиперидинкарбоксилат в виде смеси Е-^-изомеров с выходом 60% (чистота по данным ВЭЖХ 97,9%).

Масло; '11 ЯМР (300 МГц, СОС1_;); 1.47 (с, 9Н, СН₃), 1.60-2.10 (м, 4Н, СН₂), 2.90-3.02 (м, 2Н, СН₂), 3.30-3.40 (м, 1Н, СН), 3.86 (с, 3Н, \ОСН_;). 4.01-4.55 (м, 6Н, СН₂Ы), 6.03 (м, 1Н), 7.48-7.64 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е81⁺): 546.4; МС(Е81^-): 544.2.

трет-Бутил 4-{5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-1-пиперидинкарбоксилат (100 мг; 1,80 ммоль) обрабатывали раствором 25%

ТФУ/ДХМ при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь делали основной с помощью раствора карбоната натрия (10%) и экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (2/8), получая О-метилоксим (3Ζ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-[3- (4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона в виде смеси Е-^-изомеров с выходом 80% (чистота по данным ВЭЖХ 96,1%).

Масло; Ή ЯМР (300 МГц, ГОСТ); 1.80-2.20 (м, 4Н, СН₂), 2.90-3.50 (м, 8Н, СН₂), 3.87 (с, 3Н, ЫОСН₃), 4.30-4.60 (м, 2Н, СН₂), 6.04 (м, 1Н, СН), 7.48-7.64 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е81⁺): 446.4.

Пример 13. О-Метилоксим (3ΕΖ, 58)-5-[3-(1-ацетил-4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона.

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3-пирролидинона (пример 12) растворяли в безводном ДХМ при 0°С в присутствии 1,5 эквивалента триэтиламина и обрабатывали 1 эквивалентом ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин и затем гидролизовали с помощью льда. Затем реакционную смесь делали основной, используя раствор карбоната натрия (10%) и экстрагировали ДХМ. Затем сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли, получая остаток, который очищали флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (1/1), получая Ометилоксим (3ΕΖ,58)-5-[3-(1-ацетил-4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона в виде смеси Е-^-изомеров с выходом 95% (чистота по данным ВЭЖХ 100%).

Масло; Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃); 1.70-2.20 (м, 8Н, СН₃СО, СН₂), 2.89-3.40 (м, 6Н, СН₂), 3.88 (с, 3Н, ЫОСН₃), 4.40-4.60 (м, 2Н, СН₂), 6.04 (м, 1Н, СН), 7.48-7.64 (м, 9Н, Н аром.): МС(Е81⁺): 488.37; МС(Е81^-): 486.17.

Пример 14. О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(1-метил-4-пиперидинил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил]-3-пирролидинона.

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3-пирролидинона (пример 12) растворяли в безводном ДХМ при 0°С в присутствии 1,5 эквивалента триэтиламина и обрабатывали 1 эквивалентом метилиодида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гидролизовали и затем делали основной, используя раствор карбоната натрия (10%) и экстрагировали ДХМ. Затем сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол (98/2), получая О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-[3-(1-метил-4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-пирролидинона в виде смеси Ξ-/Ζизомеров с выходом 50% (чистота по данным ВЭЖХ 96,8%).

- 29 006212

Масло; Ί1 ЯМР (300 МГц, С1)С1_;); 1.19 (м, 2Н, СН₂), 2.14-2.70 (м, 8Н, СН₃, СН₂), 2.89-3.25 (м, 4Н, СН₂), 3.80 (с, 3Н, ΝΟ№₃), 4.20-4.55 (м, 2Н, СН₂), 5.94 (м, 1Н, СН), 7.33-7.58 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е81⁺): 460.43; МС(Е81^-): 458.24.

Пример 15. Общий способ синтеза в растворе оксадиазольных производных пирролидина общей формулы I, где В является заместителем формулы ΙΙΒ (см. схемы 7, 11): О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-пирролидинона.

К суспензии (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8; 100 мг; 0,28 ммоль), ΌΜΑΡ (71 мг; 0,34 ммоль) и феноксиуксусной кислоты (48 мг; 0,31 ммоль) в ДХМ и ДМФА (1:1, 10 мл) добавляли ЕЭС (59 мг; 0,31 ммоль). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (10 мл) и промывали лимонной кислотой (водной) (2x10 мл), с последующим промыванием бикарбонатом натрия (водным) (2x10 мл). После выпаривания в вакууме добавляли пиридин (15 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Пиридин удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (10мл), промывали лимонной кислотой (водной) (2*10 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение с чистотой 80% по данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): т/х=469,2.

Пример 16. {3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-Бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)-пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метилформамид.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (формиламино)уксусной кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 72% по данным ВЭЖХ.

Ή ЯМР (400 МГц, СПС1₃) ; 2.9-3.2 (м, 2Н) , 3.8 (м, 3Н) , 4.2-4.4 (м, 2Н), 4.6 (м, 2Н), 5.9 (м, 1Н), 7.0 (м, 1Н), 7.3-7.7 (м, 9Н) , 8.2 (с, 1Н) . МС(Е81⁺): т/ζ = 420.1.

Пример 17. О-Метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(метоксиметил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-[1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и метоксиуксусной кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 91% по данным ВЭЖХ.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃); 2.9-3.2 (м, 2Н) , 3.4 (с, 3Н) , 3.75 (м, 3Н) , 4.2-4.5 (м, 2Н) , 4.6 (с, 2Н) , 6.0 (м, 1Н), 7.4-7.6 (м, 9Н). МС(Е81⁺): т/ζ = 407.2.

Пример 18. О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-3 -пирролидинона.

- 30 006212

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и бензойной кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 85% по данным ВЭЖХ. МС(Е§Г): т/ζ = 439,2.

Пример 19. Ν-({ 3 -[(28,4ΕΖ)-1-([ 1,1 '-Бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)ацетамид.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (25>,4ΕΖ)-1-(| 1,1'-бифенил|-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (ацетиламино )уксусной кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 72% по данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺) : т/ζ = 434,2.

Пример 20. О-метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (2§,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и 4-(гидроксиметил)бензойной кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 54% по данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺) : т/ζ = 469,4.

Пример 21. О-Метилоксим (3ΕΖ,5§)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-гидроксиэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (2§,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и 3-гидроксипропановой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 61% по данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺) : т/ζ = 407,2.

Пример 22. О-метилоксим (3ΕΖ,5§)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(2§)-2-гидрокси-2фенилэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (2§,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соедине

- 31 006212 ние 8) и (38)-3-гидрокси-3-фенилироиановой кислоты, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 8 9% ио данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): т/ζ =483,3.

Пример 23. О-Метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-феноксиэтил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]-3-иирролидинона.

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы' -гидрокси-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоксимидамида (иромежуточное соединение 8) и 3-феноксиироиановой кислоты, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 84% ио данным ВЭЖХ. Μ^Ε8Ι⁺): т/ζ = 483,3.

Пример 24. О-Метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-метоксиэтил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]-3-иирролидинона.

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоксимидамида (иромежуточное соединение 8) и 3-метоксиироиановой кислоты, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 80% ио данным ВЭЖХ. Μ^Ε8Ι⁺): т/ζ = 421,1.

Пример 25. О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-[5-(1-ацетил-4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона.

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоксимидамида (иромежуточное соединение 8) и 1-ацетил-4-иииеридинкарбоновой кислоты, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 87% ио данным ВЭЖХ. ΜΟΈ8Ι⁺): т/ζ = 488, 4.

Пример 26. О-Метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-ииридинил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]-3-иирролидинона.

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоксимидамида (иромежуточное соединение 8) и 2-ииридинкарбоновой кислоты, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 82% ио данным ВЭЖХ. Μ^Ε8Ι⁺): т/ζ = 440,2.

Пример 27. О-Метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(3-тиенил)-1,2,4-окса- 32 006212 диазол-3 -ил]-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-(| 1,1'-бифенил|-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и 3-тиофенкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 64% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Г): т/ζ = 445,2.

Пример 28. О-метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-3 -пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28, 4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и пропионовой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 47% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Г): т/ζ = 391,1.

Пример 29. О-Метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-циклопентил-1,2,4оксадиазол-3 -ил)-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и циклопентанкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 62% по данным ВЭЖХ. МС(Ε8I⁺) : т/ζ = 431,1.

Пример 30. О-Метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-метил)-1,2,4-оксадиазол3-ил)-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28, 4ΕΖ)-1-([1,1' -бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и уксусной кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 76% по данным ВЭЖХ. Μ^Ε8Γ): т/ζ = 377, 0.

Пример 31. О-Метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(К8)-гидрокси(фенил) метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона.

- 33 006212

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28, 4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (2К8)-гидрокси(фенил)этановой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 73% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Е) : т/ζ = 469,3.

Пример 32. О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(1К8)-1-гидрокси-2-фенилэтил] - 1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (2К8)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 78% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Й): т/ζ =483,3.

Пример 33. О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(1К)-1-(диметиламино)2-фенилэтил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (2К)-2-(диметиламино)-3-фенилпропановой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 54% по данным ВЭЖХ. МССЕМ⁴): т/ζ = 510,6.

Пример 34. О-Метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(3-пиридинил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и 3-пиридинкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 78% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Г): т/ζ = 440,2.

Пример 35. О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(6-гидрокси-3-пиридинил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4

- 34 006212 илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и 6-гидроксиникотиновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с выходом 50% (чистота по данным ВЭЖХ 90%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃); 2.90-3.30 (м, 2Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ΝΟίΉ₃), 4.30-4.60 (м, 2Н, СН₂), 6.04 (м, 1Н, СН), 6.70 (д, 1Н, Н аром.), 7.40-7.70 (м, 9Н, Н аром), 8.10 (д, 1Н, Н аром.), 8.40 (д, 1Н, Н аром.); МС(Е8Г): 456.4; МС (Е8Г): 454.2.

Пример 36. О-метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона; О-метилоксим (3Ζ,58)-1-([ 1,1 '-бифенил']-4-илкарбонил)-5-{5[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона; О-метилоксим (3Е,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]- 1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (диметиламино)уксусной кислоты, получали указанное в заголовке соединение с общим выходом 50% (чистота по данным ВЭЖХ 96%) в виде смеси Е- и Ζ-изомеров. Флэш-хроматографическое разделение давало чистый Ζ-изомер с выходом 23% (чистота до данным ВЭЖХ 98,5%) и чистый Е-изомер с выходом 20% (чистота по данным ВЭЖХ 98,2%).

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона: '11 ЯМР (300 МГц, СПС1₃): 2.42 (с, 6Н, СН₃), 2.90-3.30 (м, 2Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ΝΟί.Ή₃) , 4.30-4.60 (м, 2Н, СН₂), 6.01 (м, 1Н, СН) , 7.40-7.70 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е8Г): 420.4.

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона: '11 ЯМР (300 МГц, СПС1₃): 2.42 (с, 6Н, СН₃) , 2.90-3.30 (м, 2Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ΝΟί.Ή₃). 4.30-4.60 (м, 2Н, СН₂), 6.01 (м, 1Н, СН), 7.40-7.70 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е8Г): 420.4.

О-метилоксим (3Е,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона: '11 ЯМР (300 МГц, СПС1₃): 2.42 (с, 6Н, СН₃) , 2.90-3.30 (м, 2Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ΝΟί.Ή₃). 4.30-4.60 (м, 2Н, СН₂), 6.01 (м, 1Н, СН), 7.40-7.70 (м, 9Н, Н аром); МС(Е8Г): 420.4.

Пример 37. 4-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-Бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-2,6-пиперазиндион

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (3,5-диоксо-1-пиперазинил)уксусной кислоты, получали указанное в заголовке соединение с выходом 55% (чистота по данным ВЭЖХ 99,0%).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2.80-3.30 (м, 2Н, СН₂), 3.61 (с, 4Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ΝΟϋΗ₃), 4.09 (м, 2Н, СН₂), 4.30-4.60 (м, 2Н, СН₂), 6.02 (м, 1Н, СН), 7.42-7.75 (м, 9Н, Н аром.), 8.56 (м, 1Н, ЫН); МС(Е8Г): 489.20; МС(Е8Г): 487.17.

Пример 38. О-Метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[2-(диметиламино)этил]1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона.

- 35 006212

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28>,4ΕΖ)-1-(| 1,1'-бифенил|-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и Ν,Ν-диметил-в-аланина, получали указанное в заголовке соединение с выходом 25% (чистота по данным ВЭЖХ 91,5%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2.31 (с, 6Н, СН₃) , 2.80-3.40 (м, 6Н, СН₂), 3.88 (с, 3Н, ΝΟϋΗ₃) , 4.30-4.60 (м, 2Н, СН₂) , 6.03 (м, 1Н, СН), 7.40-7.63 (м, 9Н, Н аром); МС(Е81⁺): 434.4.

Пример 39. трет-Бутил (48)-4-{3-[(28,4ΕΖ)-1-([ 1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноат.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (2§,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (28)-5-трет-бутокси-2-[(трет-бутоксикарбонил) амино] -5-оксопентановой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с выходом 75% (чистота по данным ВЭЖХ 78,9%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.31 (с, 18Н, СН₃), 2.05-2.45 (м, 4Н, СН₂), 2.70-2.95 (м, 2Н, СН₂), 3.87 (с, 3Н, ΝΟί,Ή,), 4.30-4.55 (м, 2Н, СН₂), 5.10 (м, 1Н, СН), 6.03 (м, 1Н, СН), 7.40-7.63 (м, 9Н, Н аром.), МС(Е§Г): 620.3, МС(Е8Г): 618.3.

Пример 40. О-Метилоксим (3ΕΖ,5Я8)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-метил-3-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-3 -пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и 1-метил-3-пиперидинкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с выходом 72% (чистота по данным ВЭЖХ 99,2%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.60-1.80 (м, 3Н, СН, СН₂), 2.05-2.15 (м, 2Н, СН₂), 2.33 (с, 3Н, СН₃), 2.923.22 (м, 6Н, СН₂), 3.84 (с, 3Н, ΝΟϋΗ₃), 4.34-4.50 (м, 2Н, СН₂), 6.01 (м, 1Н, СН), 7.38-7.63 (м, 9Н, Н аром); МС(Е81⁺): 460.5.

Пример 41. О-Метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-метил-4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-3 -пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и 1-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с выходом 85% (чистота по данным ВЭЖХ 96,9%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.98-2.14 (м, 5Н, СН, СН₂), 2.32 (с, 3Н, СН₃), 2.89-3.20 (м, 6Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ΝΟΟΗ₃), 4.34-4.50 (м, 2Н, СН₂), 6.02 (м, 1Н, СН), 7.38-7.63 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е81⁺): 460.4.

Пример 42. О-Метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-винил-1,2,4-оксадиазол- 36 006212

3-ил)-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (25>.4ΕΖ)-1-(| 1,1'-бифенил|-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и акриловой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с выходом 20% (чистота по данным ВЭЖХ 89,4%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,): 2.85-3.15 (м, 2Н, СН₂), 3.78 (с, 3Н, ΝΘΟΗ₃), 4.28-4.44 (м, 2Н, СН₂), 5.89 (м, 2Н, СН), 6.45 (д, 1Н, СН), 6.58 (д, 1Н, СН), 7.30-7.56 (м, 9Н, Н аром); МС (Ε8Γ): 389.2.

Пример 43. трет-Бутил (3В)-3-{3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино) пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-пиперидинкарбоксилат; О-метилоксим (3 ΕΖ, 58)-1-([ 1,1 '-бифенил']4-илкарбонил)-5-{5-[(3В)-пиперидинил] - 1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (3В)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение, трет-бутил (3В)-3-{3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино) пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-пиперидинкарбоксилат с выходом 85% (чистота по данным ВЭЖХ 96,5%).

Μ8(Ε8Ε): 546,5.

трет-Бутил(3В)-3-{3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-пиперидинкарбоксилат (100 мг; 1,80 ммоль) обрабатывали раствором 25% ТФУ/ДХМ при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь делали основной с помощью раствора карбоната натрия (10%) и экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол, получая требуемый продукт, О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(3В)-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона в виде смеси Е-^-изомеров с выходом 80% (чистота по данным ВЭЖХ 95,7%).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): 1.62-1.92 (м, 3Н, СН₂), 2.20-2.42 (м, 2Н, СН₂), 2.75-3.41 (м, 7Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ΝΘΟΗ₃), 4.36-4.51 (м, 2Н, СН₂) , 6.02 (м, 1Н, СН), 7.40-7.64 (м, 9Н, Н аром); ΜΟ(Ε8Γ): 446.2.

Пример 44. О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(3В)-1-метилпиперидинил] - 1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-пирролидинона.

Раствор, содержащий 1 эквивалент О-метилоксима (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5[(3В)-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона (пример 43), растворенного в безводном ДХМ при 0°С в присутствии 1,5 эквивалента триэтиламина, подвергали взаимодействию с 1 эквивалентом метилиодида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гидролизовали и затем делали основной, используя раствор карбоната натрия (10%) и экстрагировали ДХМ. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол, получая ожидаемый продукт, О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4

- 37 006212 илкарбонил)-5-{5-[(3Я)-1-метилпиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона в виде смеси ЕΖ-изомеров с выходом 45% (чистота по данным ВЭЖХ 97,6%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.61-1.90 (м, 3Н, СН₂), 2.01-2.20 (м, 3Н, СН₂), 2.23 (м, 3Н, СН3), 2.703.30 (м, 5Н, СН₂), 3.77 (с, 3Н, ΝΟίΉ₃), 4.30-4.52 (м, 2Н, СН₂), 6.01 (м, 1Н, СН), 7.38-7.70 (м, 9Н, Н аром); МС(Е8Г): 460.2.

Пример 45. Трет-бутил (38)-3-{3-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-пиперидинкарбоксилат; О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]4-илкарбонил)-5-{5-[(3 8)-пиперидинил]- 1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (38)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение, трет-бутил (38)-3-{3-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-пиперидинкарбоксилат с выходом 85% (чистота по данным ВЭЖХ 97,20%).

МС(Е8Г): 546,5.

Трет-бутил (3 8)-3 -{ 3 -[(28,4ЕΖ)-1-([ 1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1-пиперидинкарбоксилат (100 мг; 1,80 ммоль) обрабатывали раствором 25% ТФУ/ДХМ при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь делали основной с помощью раствора карбоната натрия (10%) и экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол, получая требуемый продукт, О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(38)-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона в виде смеси Е-VΖ-изомеров с выходом 85% (чистота по данным ВЭЖХ 95,1%).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃):1.62-1. 92 (м, 3Н, СН₂), 2.20-2.42 (м, 2Н, СН₂), 2.75-3.41 (м, 7Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ΝΟΟΗ₃), 4.36-4.51 (м, 2Н, СН₂), 6.02 (м, 1Н, СН), 7.40-7.64 (м, 9Н, Н аром); МС(Е8Г): 446.2.

Пример 46. О-Метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(38)-1-метилпиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} -3-пирролидинона.

Раствор, содержащий 1 эквивалент О-метилоксима (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5[(38)-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона (пример 45), растворенного в безводном ДХМ при 0°С в присутствии 1,5 эквивалента триэтиламина, подвергали взаимодействию с 1 эквивалентом метилиодида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гидролизовали и затем делали основной, используя раствор карбоната натрия (10%) и экстрагировали ДХМ. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол, получая ожидаемый продукт, О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-{5-[(38)-1-метилпиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона в виде смеси Е/Ζ-изомеров с выходом 55% (чистота по данным ВЭЖХ 97,9%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.61-1.90 (м, 3Н, СН₂), 2.01-2.20 (м, 3Н, СН₂), 2.33 (м, 3Н, СН₃), 2.70-3.30 (м, 5Н, СН₂), 3.84 (с, 3Н, ΝΟϋΗ₃), 4.30-4.52 (м, 2Н, СН₂), 6.01 (м, 1Н, СН), 7.38-7.70 (м, 9Н, Н аром); МС(Е8Г): 460.2.

Пример 47. трет-Бутил 4-(2-{3-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил] - 1,2,4-оксадиазол-5-ил}этил)-1-пиперазинкарбоксилат.

- 38 006212

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и 3-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1-пиперазинил]пропановой кислоты, получали указанное в заголовке соединение с выходом 7 0% (чистота по данным ВЭЖХ 78%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.38 (с, 9Н, СН₃), 2.38 (м, 4Н, СН₂), 2.70-2.85 (м, 6Н, СН₂), 3.34 (м, 4Н, СН₂), 3.84 (с, 3Н, Ν0’Η₃), 4.23-4.42 (м, 2Н, СН₂), 5.92 (м, 1Н, СН), 7.19-7.53 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е8Г): 575.5.

Пример 48. трет-Бутил 4-({3-[(28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино) пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-1-пиперазинкарбоксилат; О-метилоксим (3Е2, 58)-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-пиперазинилметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и [4-(трет-бутоксикарбонил)-1-пиперазинил]уксусной кислоты, получали указанное в заголовке соединение, трет-бутил 4-({3-[(28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-1-пиперазинкарбоксилат с выходом 75% (чистота по данным ВЭЖХ 88%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.38 (с, 9Н, СН₃), 2.38 (м, 4Н, СН₂), 2.70-2.85 (м, 4Н, СН₂), 3.34 (м, 4Н, СН₂), 3.84 (с, 3Н, Ν0’Η₃), 4.23-4.42 (м, 2Н, СН₂), 5.92 (м, 1Н, СН), 7.19-7.53 (м, 9Н, Н аром); МС(Е8Г): 561.5.

Трет-бутил 4-({3-[(28,4Е2)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-1-пиперазинкарбоксилат (100 мг; 1,80 ммоль) обрабатывали раствором 25% ТФУ/ДХМ при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь делали основной с помощью раствора карбоната натрия (10%) и экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол, получая требуемый продукт, О-метилоксим (3Е2, 58)-1([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-пиперазинилметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-пирролидинона в виде смеси Е-/2-изомеров с выходом 85% (чистота по данным ВЭЖХ 94,3%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2.50 (м, 4Н, СН₂), 2.85-2.87 (м, 4Н, СН₂), 3.04-3.19 (м, 2Н, СН₂), 3.76 (с, 5Н, СН₂, Ν0’Η₃), 4.27-4.42 (м, 2Н, СН₂), 5.94 (м, 1Н, СН), 7.20-7.54 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е8Г): 461.2.

Пример 49. О-метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3 -пирролидинона; О-метилоксим (3Ζ,5 8)-1 -([ 1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-{5-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона.

Раствор, содержащий 1 эквивалент О-метилоксима (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5(1-пиперазинилметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-пирролидинона (пример 48), растворенного в безводном

- 39 006212

ДХМ ири 0°С в ирисутствии 1,5 эквивалента триэтиламина, иодвергали взаимодействию с 1 эквивалентом метилиодида. Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 12 ч. Реакционную смесь гидролизовали и затем делали основной, исиользуя раствор карбоната натрия (10%), и экстрагировали ДХМ. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, иолучая остаток, который очищали флэш-хроматографией, исиользуя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол, иолучая ожидаемый иродукт, О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-{5-[(4-метил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-иирролидинона в виде смеси Ε-ΖΖ-изомеров с выходом 50% (чистота ио данным ВЭЖХ 99,9%). Чистый Ζ-изомер можно отделить флэш-хроматографией, и его иолучали с выходом 31% (чистота ио данным ВЭЖХ 98,9%).

О-метилоксим (3ΕΖ,5 8)-1 -([ 1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(4-метил-1-иииеразинил)метил]1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3-иирролидинона: ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2.32 (с, 3Н, СН₃), 2.50-3.20 (м, 10Н, СН₂), 3.78-3.92 (м, 5Н, СН₂; ЫОСН₃), 4.27-4.45 (м, 2Н, СН₂), 5.95 (м, 1Н, СН), 1.32-1.51 (м, 9Н, Н аром.); ΜΟΈ8Ι⁺): 475.2.

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(4-метил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-3-иирролидинона: ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2.32 (с, 3Н, СН₃), 2.50-3.20 (м, 10Н, СН₂), 3.78-3.92 (м, 5Н, СН₂; ЫОСН₃), 4.27-4.45 (м, 2Н, СН₂), 5.95 (м, 1Н, СН), 7.32-7.57 (м, 9Н, Н аром.); ΜΟΈ8Ι⁺): 475.2.

Пример 50. О-Метилоксим (3ΕΖ,58)-5-{5-[(4-ацетил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона; О-метилоксим (3Ζ,58)-5-{5-[(4-ацетил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3 -иирролидинона.

К раствору, содержащему 1 эквивалент О-метилоксима (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5[5-(1-иииеразинилметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3-иирролидинона (иример 48) в безводном ДХМ ири 0°С, добавляли 1,5 эквивалента триэтиламина и 1 эквивалент ацетилхлорида. Реакционную смесь иеремешивали ири указанной темиературе в течение 30 мин и затем гидролизовали с иомощью льда. Затем реакционную смесь делали основной, исиользуя раствор карбоната натрия (10%), и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли, иолучая остаток, который очищали флэш-хроматографией, иолучая ожидаемый иродукт, О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-{5-[(4ацетил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона в виде смеси Ε^Ζ-изомеров с выходом 70% (чистота ио данным ВЭЖХ 94,4%). Чистый Ζ-изомер можно отделить флэш-хроматографией, исиользуя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (1/1), и его иолучали с выходом 40% (чистота ио данным ВЭЖХ 98,0%).

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-{5-[(4-ацетил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона: ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 2.09 (с, 3Н, СН₃), 2.65 (с, 4Н, СН₂), 2.90-3.20 (м, 2Н, СН₂), 3.54 (м, 2Н, СН₂), 3.71 (м, 2Н, СН₂), 3.85-3.92 (м, 5Н, СН₂; ЫОСН₃), 4.36-4.50 (м, 2Н, СН₂), 6.02 (м, 1Н, СН), 7.40-7.75 (м, 9Н, Н аром.); \1Γ(Ε8Ε): 503.2.

О-метилоксим (3Ζ,58)-5-{5-[(4-ацетил-1-иииеразинил)метил]- 1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона: ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 2.09 (с, 3Н, СН₃), 2.65 (с, 4Н, СН₂), 2.90-3.20 (м, 2Н, СН₂), 3.54 (м, 2Н, СН₂), 3.71 (м, 2Н, СН₂), 3.85-3.92 (м, 5Н, СН₂; ЫОСН₃), 4.36-4.50 (м, 2Н, СН₂), 6.02 (м, 1Н, СН), 7.40-7.75 (м, 9Н, Н аром.); ΜΓ(Ε8Ε): 503.2.

Пример 50а. 4-{ [(28,4ΕΖ)-2-(5-{ [(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4(метоксиимино)иирролидинил] карбонил }-1,1'-бифенил.

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоксимидамида (иромежуточное соединение 8) и [(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусной кислоты, иолучали указанное в заголовке соединение с

- 40 006212 выходом 80% (чистота по данным ВЭЖХ 78,2%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.48 (с, 9Н, СН₃), 1.58 (с, 2Н, СН₂), 2.90-3.43 (м, 2Н, СН₂), 3.85 (с, 3Н, ΝΟΟ^), 4.20-4.60 (м, 2Н, СН₂), 6.03 (м, 1Н, СН), 7.37-7.63 (м, 9Н, Н аром); МС(Е81⁺): 492.20, МС(Е81^-): 490.2.

Пример 51. N-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-Бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-3-(1-пиперидинил)пропанамид.

4-{[(28,4ΕΖ)-2-(5-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-(метоксиимино) пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил (пример 50) обрабатывали раствором 25% ТФУ/ДХМ при 0°С. Реакцию контролировали с помощью ЖХ/МС и останавливали после завершения. Затем реакционную смесь делали основной, используя раствор карбоната натрия (10%), и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния.

Растворитель удаляли, получая неочищенный продукт, который использовали без очистки на следующей стадии. Остаток растворяли в ДХМ при комнатной температуре, добавляли ОМАР (1,1 эквивалента) и 3-(1-пиперидинил)пропановую кислоту (1 эквивалент). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли ЕЭС (1,1 эквивалента). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Реакцию контролировали с помощью ТСХ и ЖХ/МС. Обычно через 12 ч перемешивания при КТ реакционную смесь гидролизовали, промывали раствором карбоната натрия (10%), сушили над Мд8О₄ и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт. Флэш-хроматография на силикагеле при элюировании 60% ЕЮАс в гексане давала указанное в заголовке соединение в виде смеси Е- и Ζ-изомеров с выходом 50% (чистота по данным ВЭЖХ 87,4%). МС(Е81⁺): 531,5; МС(Е81^-): 529,2.

Пример 52. Ν-({ 3 -[^^Ζ)-1 -([1,1'-Бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-3-(диметиламино)пропанамид.

4-{[(28,4ΕΖ)-2-(5-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-(метоксиимино) пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил (пример 50) обрабатывали раствором 25% ТФУ/ДХМ при 0°С. Реакцию контролировали с помощью ЖХ/МС и останавливали после завершения. Затем реакционную смесь делали основной, используя раствор карбоната натрия (10%), и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли, получая неочищенный продукт, который использовали без очистки на следующей стадии. Остаток растворяли в ДХМ при комнатной температуре, добавляли ОМАР (1,1 эквивалента) и Ν,Ν-диметил-в-аланин (1 эквивалент). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли ЕЭС (1,1 эквивалента). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Реакцию контролировали с помощью ТСХ и ЖХ/МС. Обычно через 12 ч перемешивания при КТ реакционную смесь гидролизовали, промывали раствором карбоната натрия (10%), сушили над Мд8О₄ и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт. Флэш-хроматография на силикагеле при элюировании 60% ЕЮАс в гексане давала указанное в заголовке соединение в виде смеси Е- и Ζ-изомеров с выходом 52% (чистота по данным ВЭЖХ 82%). МС(Е81⁺): 491,2.

Пример 53. N-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-Бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-2-(диметиламино)ацетамид.

- 41 006212

4-{[(28,4ЕΖ)-2-(5-{[(трет-Бутоксикарбонил)амино]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-(метоксиимино) пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил (пример 50) обрабатывали раствором 25% ТФУ/ДХМ при 0°С. Реакцию контролировали с помощью ЖХ/МС и останавливали после завершения. Затем реакционную смесь делали основной, используя раствор карбоната натрия (10%), и экстрагировали ДХМ. Θбъединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли, получая неочищенный продукт, который использовали без очистки на следующей стадии. Θстаток растворяли в ДХМ при комнатной температуре, добавляли ЭМАР (1,1 эквивалента) и (диметиламино)уксусную кислоту (1 эквивалент). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли ЕЭС (1,1 эквивалента). После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Реакцию контролировали с помощью ТСХ и ЖХ/МС. Θбычно через 12 ч перемешивания при КТ реакционную смесь гидролизовали, промывали раствором карбоната натрия (10%), сушили над Мд8О₄ и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт. Флэш-хроматография на силикагеле при элюировании 60% ЕЮ Ас в гексане давала указанное в заголовке соединение в виде смеси Е- и Ζизомеров с выходом 45% (чистота по данным ВЭЖХ 88,1%). МС(Е81⁺): 477,25; МС(Е81^-): 475,15.

Пример 54. 4-{ [(28,4ЕΖ)-2-(5-{2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]этил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4(метоксиимино)пирролидинил] карбонил }-1,1'-бифенил.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и М[(трет-бутоксикарбонил)-Р-аланин, получали указанное соединение с выходом 75% (чистота по данным ВЭЖХ 91,9%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;): 1.36 (с, 9Н, СН₃), 2.80-3.15 (м, 4Н, СН₂), 3.51 (м, 2Н, СН₂), 3.78 (с, 3Н, ΝΟί.Ή₃). 4.27-4.42 (м, 2Н, СН₂), 5.93 (м, 1Н, СН), 7.39-7.56 (м, 9Н, Н аром); МС(Е81⁺): 506.20, МС(Е81^-): 504.2.

Пример 55. 4-{ [(28,4ЕΖ)-2-(5-{(18)-2-трет-Бутокси-1-[(Ίрет-бутоксикарбонил)амино]этил}-1,2,4оксадиазол-3-ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}1,1'-бифенил; Θ-метилоксим (3ЕΖ,58)-5-{5[(18)-1 -амино-2-трет-бутоксиэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-3пирролидинона; Θ-метилоксим (3ЕΖ,58)-5-{5-[(18)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3 -пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-И'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (28)-3-трет-бутокси-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропановой кислоты, получали указанное в заголовке соединение, 4-{[(28,4ЕΖ)-2-(5-{(18)-2-трет-бутокси-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил, с выходом 44% (чистота по данным ВЭЖХ 89,4%). МС(Е81⁺): 578,5.

- 42 006212

4-{[(28,4ΕΖ)-2-(5-{(18)-2-трет-Бутокси-1-[(Ίрет-бутоксикарбонил) амино]этил}-1,2,4-оксадиазол-3ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил (100 мг; 1,80 ммоль) обрабатывали раствором 25% ТФУ/ДХМ при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь делали основной, используя раствор карбоната натрия (10%), и экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли, получая два продукта, которые разделяли и очищали флэшхроматографией, получая требуемые продукты в виде смесей Е-^-изомеров, О-метилоксим (3ΕΖ, 58)-5{5-[(18)-1 -амино-2-трет-бутоксиэтил] - 1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона с выходом 20% (чистота по данным ВЭЖХ 80,8%) и О-метилоксим (3ΕΖ, 58)-5-{5-[(18)-1амино-2-гидроксиэтил]- 1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона с выходом 30% (чистота по данным ВЭЖХ 98,1%).

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-{5-[(18)-1-амино-2-трет-бутоксиэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона: 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 1.07 (с, 9Н, СН₃), 1.96 (м, 2Н, ΝΗ₂), 2.83-3.18 (м, 2Н, СН₂), 3.64-3.78 (м, 5Н, СН₂; ΝΟϋΗ₃), 4.23-4.43 (м, 2Н, СН₂), 5.96 (м, 1Н, СН), 7.30-7.56 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е81⁺): 478.0.

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-{5-[(18)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона: ¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2.90-3.15 (м, 2Н, СН₂), 3.86 (с, 3Н, ΝΟΟΗ₃), 4.05-4.42 (м, 4Н, СН₂), 4.81 (м, 1Н, СН),5.89 (м, 1Н, СН), 7.36-7.62 (м, 9Н, Н аром); МС(Е81⁺): 422.20; МС(Е81^-): 420.1.

Пример 56. 4-{[(28,4ΕΖ)-2-(5-{(18,2Κ)-2-трет-Бутокси-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил; О-метилоксим (3ΕΖ, 58)-5-{5-[(18,2К)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 15, исходя из (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-№-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8) и (28,3К)-3-трет-бутокси-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутановой кислоты, получали указанное в заголовке соединение, 4-{[(28,4ΕΖ)-2-(5-{(18,2Κ)-2-трет-бутокси-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил, с выходом 4 8% (чистота по данным ВЭЖХ 8 5,9%).

МС(Е81⁺): 592,7.

4-{[(28,4ΕΖ)-2-(5-{(18,2Κ)-2-трет-бутокси-1-[(Ίрет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил (100 мг; 1,80 ммоль) обрабатывали раствором 25% ТФУ/ДХМ при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь делали основной, используя раствор карбоната натрия (10%), и экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол, получая требуемый продукт, О-метилоксим (^Ζ, 58)-5-{5-[(18,2К)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона в виде смеси Е-^-изомеров с выходом 30% (чистота по данным ВЭЖХ 90,3%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.24-1.35 (м, 4Н, СН₃, СН),2.94-3.25 (м, 2Н, СН₂), 3.83 (с, 3Н, ΝΟϋΗ₃), 4.22-4.50 (м, 3Н, СН, СН₂), 6.01 (м, 1Н, СН) , 7.38-7.60 (м, 9Н, Н аром.); МС(Е81⁺): 436.3.

Пример 57. Этил 5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксилат.

Следуя общим способам, которые описаны в примере 1 (способ В), исходя из (28,4ΕΖ)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2),

- 43 006212 этиламино(гидроксиимино)этаноата (промежуточное соединение 7) и [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты, после флэш-хроматографии выделяли указанное в заголовке соединение в виде смеси Е-λΖизомеров в виде масла с выходом 35% (чистота по данным ВЭЖХ 96,1%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 1.35 (т, 3Н), 2.9-3.3 (м, 2Н), 3.8 (м, 3Н), 4.2-4.60 (м, 4Н), 6.01 (с, 1Н), 7.25-7.60 (м, 9Н); Μ^Ε8Γ): 435.3.

Пример 58. 5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-N-[3(диметиламино)пропил]-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид.

Этил 5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилат (187 мг; 0,43 ммоль; пример 57) растворяли в смеси 3:1 ТГФ:вода (10 мл) и перемешивали. Добавляли ЫОН (20 мг; 0,47 ммоль; 1,1 экв. ) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. ТГФ удаляли в вакууме, остаток разбавляли в воде и раствор подкисляли 6Ν НС1 (2 капли, рН=5). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли в вакууме, получая кислотное производное (165мг; 94%) в виде желтого масла. Полученное неочищенное промежуточное соединение (102 мг; 0,25 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли ΕΩΟΗΓΊ (53 мг; 0,28 ммоль; 1,1 экв.) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли №,№-диметил-1,3-пропандиамин (35 мг; 0,28 ммоль; 1,1экв.) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (2x5 мл). Разделение было плохим вследствие неполной растворимости соединения в воде. Органический растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали полупрепаративной ЖХ, получая указанное в заголовке соединение с выходом 56% (чистота по данным ВЭЖХ 93%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 2.0-2.1 (м, 2Н), 2.8 (с, 6Н), 2.9-3.3 (м, 4Н), 3.5 (м, 2Н), 3.8 (м, 3Н), 4.24.60 (м, 4Н), 5.9 (с, 1Н), 7.25-7.65 (м, 9Н), 7.8 (м, 1Н); Μ^Ε8Γ): 491.4.

Пример 59. Общий способ твердофазного синтеза оксадиазольных производных пирролидина общей формулы I, где В является заместителем формулы На (см. схему 13).

a) Стадия нагрузки.

Раствор (28,4ΕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2; 26 г; 100 ммоль) в безводном ДХМ (150 мл) добавляли к смоле на основе оксима Ка1кег (34,97 г; 50 ммоль), которую суспендировали в безводном ДХМ (200 мл) . Затем к суспензии добавляли диизопропилкарбодиимид (7,83 мл; 50 ммоль) и встряхивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем смолу отфильтровывали с помощью насоса и последовательно промывали ДМФА, ДХМ и наконец диэтиловым эфиром перед сушкой при 40°С в вакууме.

b) Стадия снятия Ν-защиты.

Смолу, полученную на стадии нагрузки, встряхивали с 20% раствором трифторуксусной кислоты в дихлорметане (200 мл) в течение 30 мин, затем фильтровали с помощью насоса и последовательно промывали аликвотами ДМФА, ДХМ и, наконец, диэтиловым эфиром перед сушкой при комнатной температуре в вакууме.

c) Стадия Ν-защиты.

Смолу с предыдущей стадии переносили в 96-луночные фильтр-планшеты (примерно 50 мг сухой смолы/лунка) и каждую лунку обрабатывали Ν-реакционноспособным дериватизирующим реагентом, например, любым из следующих растворов:

a) хлорангидрид кислоты (0,165 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,165 ммоль) в безводном дихлорметане (1мл) в течение ночи;

b) кислота (0,165 ммоль) и ΌΚ (0,165 ммоль) в зависимости от растворимости карбоновой кислоты, в безводном дихлорметане или ΝΜΓ (1 мл) в течение ночи;

c) изоцианат (0,165 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) в течение ночи;

ά) сульфонилхлорид (0,165 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,165 ммоль) в ΝΜΓ (1 мл) в течение ночи;

е) бензил(алкил)бромид (0,165 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,165 ммоль) в ΝΜΓ (1 мл) в течение ночи.

Затем планшет герметично закрывали и встряхивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смолы затем подвергали фильтрованию, промывая смолу последовательно аликвотами ДМФА, ДХМ и, наконец, диэтиловым эфиром перед сушкой при комнатной температуре в вакууме.

ά) Стадия расщепления.

- 44 006212

Амидоксимный компонент (например, промежуточные соединения 7; 0,27 ммоль) добавляли к суспензиям функционализированных партий смолы на основе оксима с предыдущей стадии (50 мг; 0,05 ммоль) в ДХМ (0,5-1 мл), планшеты герметично закрывали и встряхивали в течение выходных дней (~66 ч) при температуре окружающей среды. После фильтрования полученный в результате растворитель выпаривали в вакууме. К остатку добавляли пиридин (0,5-1 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор выпаривали в вакууме и остатки повторно растворяли в ДХМ (0,5-1 мл). После промывки 2x0,5 мл 1М НС1 (водный) растворы сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме, получая неочищенные продукты, которые анализировали ВЭЖХ и масс-спектрометрией. В тех случаях, когда на оксадиазольном заместителе присутствовала Ν-Вос-защитная группа (например, примеры 40, 46-48), к неочищенному соединению (обычно 0,15 ммоль) добавляли раствор 25% ТФУ в ДХМ (3 мл) к неочищенному соединению (обычно 0,15 ммоль). и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 мин. Затем растворитель удаляли в вакууме, получая продукты с удаленной Ν-защитной группой.

Пример 60. О-Метилоксим (3Е2,58)-5-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3 -пирролидинона.

описан

Следуя общему способу, который в примере 59, исходя из (28,4Е2)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'-бифенил]-4-карбонилхлорида и №-гидрокси-2-фенилэтанимидамида, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 86% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Е): т/ζ = 453,2.

Пример 61. О-метилоксим (3Е2, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-{[(2-фурилметил)сульфанил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (28,4Е2)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и 2-[(2-фурилметил)сульфанил]-№-гидроксиэтанимидамида, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 53% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Е): т/ζ = 489,6.

Пример 62. О-Метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил] - 1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3 -пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (28,4Е2)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'-бифенил]-4-карбонилхлорида и (12)-№-гидрокси-3-оксо-3-(1-пирролидинил)пропанимидамида, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 89% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Е): т/х=474,2.

Пример 63. О-Метилоксим (3Е2,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(2-пиридинилсульфанил]метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона.

- 45 006212

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (28,4ЕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и №-гидрокси-2-(2-пиридинилсульфанил)этанимидамида, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 66% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Г): т/ζ = 486,2.

Пример 64. О-Метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(4-фторфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил]-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (28,4ЕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и 4-фтор-Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамида, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 79% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Г): т/ζ = 457,2.

Пример 65. О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(2-тиенилсульфанил]метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (28,4ЕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и №-гидрокси-2-(2-тиенилсульфанил)этанимидамида, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 81% по данным ВЭЖХ. МС(Е8I⁺): тк=491,4.

Пример 66. О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]- 1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (28,4ЕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-Ы'-гидроксипропанимидамида, получали указанное в заголовке соединение с чистотой 79% по данным ВЭЖХ. МС(Е8I⁺): ιη/ζ=485,3.

Пример 67. О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(метилсульфонил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона.

- 46 006212

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 59, исходя из (28,4ЕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоновой кислоты (иромежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и Ы'-гидрокси-2-(метилсульфонил)этанимидамида, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 87% ио данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): т/х=455.2.

Пример 68. О-Метилоксим (3ΞΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(5-метил-3-изоксазолил)-

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 59, исходя из (28,4ЕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоновой кислоты (иромежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и Ы'-гидрокси-5-метил-3-изоксазолкарбоксимидамида, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 78% ио данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): т/ζ = 444,2.

Пример 69. О-Метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-тиенилметил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]-3-иирролидинона.

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 59, исходя из (28,4ЕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоновой кислоты (иромежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и Ы'-гидрокси-2-(2-тиенил)этанимидамида, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 85% ио данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): т/ζ = 459,2.

Пример 70. О-Метилоксим (3ΞΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол5-ил)-3-иирролидинона.

N

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 59, исходя из (28,4ЕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоновой кислоты (иромежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и Ν'-гидроксибензолкарбоксимидамида, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 82% ио данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): ιη/ζ=439,2.

Пример 71. О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-{[(2-фурилметил)сульфонил]метил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-иирролидинона.

Следуя общему сиособу, который оиисан в иримере 59, исходя из (28,4ЕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-иирролидинкарбоновой кислоты (иромежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и 2-[(2-фурилметил)сульфонил]-№ -гидроксиэтанимидамида, иолучали указанное в заголовке соединение с чистотой 88% ио данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): т^=521,4.

Пример 72. О-Метилоксим (3ЕΖ,58)-5-[3-(аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-3-иирролидинона.

- 47 006212

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (2§,4ΕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и трет-бутил(2Ζ)-2-амино-2-(гидроксиимино) этилкарбамата (промежуточное соединение 7), получали указанное в заголовке соединение с чистотой 85% по данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): т/ζ =392,0.

Пример 73. О-метилоксим (3ΕΖ,5§)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(К§)гидрокси(фенил) метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (2§,4ΕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и (2К8)-И',2-дигидрокси-2-фенилэтанимидамида (промежуточное соединение 7), получали указанное в заголовке соединение с чистотой 7 5% по данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺) : т/ζ = 469,3.

Пример 74. О-метилоксим (3ΕΖ,5§)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(1К§)-1-гидроксипропил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона.

Р‘

он

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (2§,4ΕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'-бифенил]-4-карбонилхлорида и (2К8)-И',2-дигидроксибутанимидамида (промежуточное соединение 7), получали указанное в заголовке соединение с чистотой 79% по данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): т/ζ = 421,2.

Пример 75. О-Метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(гидроксиметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (2§,4ΕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и И',2-дигидроксиэтанимидамида (промежуточное соединение 7), получали указанное в заголовке соединение с чистотой 85% по данным ВЭЖХ. МС(Е81⁺): т/ζ = 393,0.

Пример 76. О-Метилоксим (3ΕΖ,5§)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(1§,2К)-2-гидроксициклогексил]- 1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3 -пирролидинона.

- 48 006212

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (28,4ΕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и (18,2В)-№,2-дигидроксициклогексанкарбоксимидамида (промежуточное соединение 7), получали указанное в заголовке соединение с чистотой 85% по данным ВЭЖХ. МС^ЗТ): т/ζ = 461,2.

Пример 77. О-Метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(3В8)пиперидинил]1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (28,4ΕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и трет-бутил(3В8)-3-[амино(гидроксиимино)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 7), получали указанное в заголовке соединение с чистотой 77% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Г): т^=446,2.

Пример 78. О-Метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(2В8)-пиперидинил]1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона.

Следуя общему способу, который описан в примере 59, исходя из (28,4ΕΖ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2), [1,1'бифенил]-4-карбонилхлорида и трет-бутил (2В8)-2-[амино(гидроксиимино)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 7), получали указанное в заголовке соединение с чистотой 78% по данным ВЭЖХ. МС(Е8Г): т^=446,2.

Пример 79. Общий способ синтеза в растворе оксадиазольных производных пирролидина общей формулы I, где В является заместителем формулы III, К=8 (схемы 9, 11): О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-пирролидинона.

К раствору трет-бутил (28,4ΕΖ)-2-(гидразинкарбонил)-4-(метоксиимино)-1-пирролидинкарбоксилата (промежуточное соединение 9; 2,86 ммоль; 780 мг) в этаноле (25 мл) при 0°С добавляли дисульфид углерода (6,86 ммоль; 522 мг) и гидроксид калия (3 ммоль; 168 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель выпаривали и остаток повторно растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным ΝΗ₄Ο и 10% NаНСОз и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №ь8О.-| и выпаривали, получая требуемое Ν-защищенное промежуточное соединение, трет-бутил (28,4ΕΖ)-4-(метоксиимино)-2-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилат, в виде желтоватого масла (200 мг; 23%).

Ή ЯМР (СБС1з): 1.46 (м, 9Н, СН₃), 2.7-3.3 (м, 2Н, СН₂), 3.88 (с, 3Н, СН₃-О), 4.05-4.35 (м, 2Н, СН₂), 5.29 (м, 1Н, СН-Ν); МС(АРСГ): 313.0.

Ν-защищенное промежуточное соединение с предыдущей стадии, трет-бутил (28,4ΕΖ)-4-(метоксиимино)-2-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилат (0,64 ммоль; 200 мг) растворяли в сухом ДХМ (25 мл) при 0°С и газообразный НС1 барботировали в раствор в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и остаток повторно растворяли в ДХМ и выпаривали. Остаток снова повторно растворяли в осушенном ДХМ (20 мл) и добавляли триэтиламин (5,12 ммоль; 518 мг) с последующим медленным добавлением Ν-защитного реагента, например, [1,1'-бифенил]-4-карбонилхлорида (0,64 ммоль; 139 мг) , заранее растворенного в ДХМ при 0°С; реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем к смеси добавляли 200 мг пол-трисамина (3,45 ммоль/г), чтобы удалить примеси

- 49 006212 ацилхлорида, и реакционную смесь встряхивали еще в течение 5 ч, затем фильтровали и фильтрат промывали насыщенным ΝΗ₄Ο и насыщенным раствором соли, сушили над №ь8О₄ и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали ФХ, используя линейный градиент от 40:60 (ЕЮАс: циклогексан) до 90:10 (ЕЮАс:МеОН) на устройстве для флэш-очистки в течение 37 мин, получая указанное в заголовке соединение, О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4оксадиазол-2-ил)-3-пирролидинона (40 мг; 16%).

Ή ЯМР (СОС1₃): 2.8-3.2 (м, 2Н, СН₂) , 3.9 (с, 3Н, СН₃-О), 4.2-4.5 (м, 2Н, СН₂), 5.95 (м, 1Н, СН-Ν), 7.3-7.7 (м, 9Н, Аг), МС(АРС1⁺): 395.0; МС(АРСГ): 393.0.

Пример 80. Общий способ синтеза в растворе оксадиазольных производных пирролидина общей формулы I, где В=Ш, Х=О (схемы 9, 11): 5-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)

К перемешиваемому раствору трет-бутил (28,4ΕΖ)-2-(гидразинкарбонил)-4-(метоксиимино)-1пирролидинкарбоксилата (промежуточное соединение 9; 1,84 ммоль; 500 мг) и триэтиламина (2,76 ммоль; 279 мг) в ТГФ (25 мл) при 0°С добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (2,76 ммоль; 448 мг). Перемешивание продолжали в течение 5 ч. Добавляли еще одну порцию триэтиламина и 1,1'карбонилдиимидазола и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным ΝΗ₄Ο и 10% NаΗСΟ₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №ь8О₄ и выпаривали досуха, получая требуемое Ν-защищенное промежуточное соединение, трет-бутил (28,4ΕΖ)-4-(метоксиимино)-2-(5-оксо4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилат, в виде белой пены (460 мг; 84%).

Ή ЯМР (СОС1₃): 1.46 (с, 9Н, СН₃), 2.8-3.25 (м, 2Н, СН₂), 3.88 (с, 3Н, СН₃-О), 4.05-4.35 (м, 2Н, СН₂), 5.06 (м, 1Н, СН-Ν), МС(АРСР): 297.0.

Ν-защищенное промежуточное соединение с предыдущей стадии, трет-бутил (28,4ΕΖ)-4(метоксиимино)-2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилат подвергали воздействию идентичных условий для снятия Ν-защиты и последующего Ν-ацилирования, как описано в примере 49, получая после очистки флэш-хроматографией указанное в заголовке соединение, 5[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он (130 мг; 26%).

Ή ЯМР (СОС1₃): 2.8-3.1 (м, 2Н, СН₂), 3.84 (с, 3Н, СН₃-О), 4.2-4.5 (м, 2Н, СН₂), 5.75 (м, 1Н, СН-Ν), 7.35-7.7 (м, 9Н, Аг); МС(АРС1⁺): 379.0; МС(АРСГ): 377.0.

Пример 81. Общий способ синтеза в растворе оксадиазольных производных пирролидина общей формулы I, где В является заместителем формулы IV, Х = связь, К⁸ = Н (схемы 9, 11): О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-пирролидинона.

К раствору трет-бутил (28,4ΕΖ)-2-(гидразинкарбонил)-4-(метоксиимино)-1-пирролидинкарбоксилата (промежуточное соединение 9; 2,8 6 ммоль; 780 мг) в ТМОР (8 мл) добавляли 3 капли уксусной кислоты и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха, получая желтоватую пену (610мг). Остаток повторно растворяли в толуоле и добавляли Р2О5. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после указанного периода времени растворитель выпаривали. К остатку добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным ИН₄С1 и насыщенным раствором соли, получая требуемое Ν-защищенное промежуточное соединение, трет-бутил (28,4Е)-4-(метоксиимино)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилат, в виде желтого масла (330 мг; 63%). ¹Н-ЯМРанализ показал, что продукт присутствует при чистоте >90%. Соединение считали достаточно чистым для того, чтобы использовать его на последующих стадиях без дополнительной очистки (только 2 пятна на ТХС при проявлении Рапса1Л, соответствующих Е- и Ζ-изомерам, К(=0,35 и 0,47, в случае элюирования смесью ЕЮАс:гексан, 1:1). ^!Н ЯМР (СПС13): 1.46 (уш. м, 9Н, СН₃), 2.8-3.3 (м, 2Н, СН₂), 3.89 (с, 3Н, СН₃-О), 4.05-4.3 (м, 2Н, СН₂), 5.4 (м, 1Н, СН-Ν); МС(АРа⁺): 283.0.

- 50 006212

Ν-защищенное промежуточное соединение с предыдущей стадии, трет-бутил (28,4Е)-4(метоксиимино)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилат подвергали воздействию идентичных условий для снятия Ν-защиты и последующего Ν-ацилирования, как описано в примере 4 9, получая после очистки флэш-хроматографией указанное в заголовке соединение, О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-пирролидинона (80 мг, 10%).

Ή ЯМР (ΟΌΟ1₃): 2.8-3.2 (м, 2Н, СН₂), 3.65 (с, 3Н, СН₃-О), 4.2-4.45 (м, 2Н, СН₂), 5.95 (м, 1Н, СН-Ν), 7.3-7.6 (м, 9Н, Аг), 8.2 (с, 1Н, СН гетеро); МС(АРСГ): 363.4.

Пример 82. Общий способ синтеза в растворе оксадиазольных производных пирролидина общей формулы I, где В является заместителем формулы ПЬ, В⁷ = Н: О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1' -бифенил]4-илкарбонил)-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-пирролидинона.

\

Ο-Ν

К суспензии (28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-Ы'-гидрокси-4-(метоксиимино)-2-пирролидинкарбоксимидамида (промежуточное соединение 8; 170 мг; 0,48 ммоль) в ΤΜΘΕ (20 мл) добавляли каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем ΤΜΘΕ выпаривали в вакууме и остаток растворяли в ДХМ (15 мл). Полученную смесь промывали NаНСО₃ (водный) (2-15 мл), сушили над Μ§8Θ₄ и выпаривали в вакууме. Хроматография на силикагеле при элюировании 15% ΕΐОΑс в гексанах давала требуемый продукт, О-метилоксим (3ΕΖ,5 8)-1 -([ 1, 1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-пирролидинона (59 мг).

Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃): 2.9 (м, 1Н), 3.2 (м, 1Н), 3.9 (м, 3Н), 4.3-4.6 (м, 2Н), 6.1 (м, 1Н), 7.3-7.7 (м, 9Н), 8.7 (с, 1Н); МС(АРСГ): 363.2.

Пример 83. Приготовление фармацевтической композиции.

Композиция 1. Таблетки.

Соединение оксадиазольного производного пирролидина формулы I смешивают в виде сухого порошка с сухим связующим веществом желатином, примерно в соотношении 1:2 по массе. В качестве лубриканта добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формируют в виде таблеток массой 240-270 мг (80-90 мг активного соединения оксадиазольного производного пирролидина на таблетку) в таблеточном прессе.

Композиция 2. Капсулы.

Соединение оксадиазольного производного пирролидина формулы I смешивают в виде сухого порошка с разбавителем крахмалом в соотношении примерно 1:1 по массе. Смесью заполняют капсулы на 250 мг (125 мг активного соединения оксадиазольного производного пирролидина на капсулу).

Композиция 3. Жидкость.

Соединение оксадиазольного производного пирролидина формулы I, сахарозу и ксантановую камедь смешивают, пропускают через сито Νο.10 меш, США, и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы (11:89) в воде. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды.

Композиция 4. Таблетки.

Соединение оксадиазольного производного пирролидина формулы I смешивают в виде сухого порошка с сухим связующим веществом, желатином, в соотношении примерно 1:2 по массе. В качестве лубриканта добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формируют в виде таблеток массой 450-900 мг (150-300 мг активного соединения оксадиазольного производного пирролидина) в таблеточном прессе.

Композиция 5. Инъекция.

Соединение оксадиазольного производного пирролидина формулы I растворяют в водной среде для инъекций на основе забуференного физиологического раствора, получая достаточную концентрацию.

Пример 84: Биологические анализы.

Соединения согласно формуле I могут быть подвергнуты следующим анализам:

а) Анализ конкурентного связывания ίη νίίτο с помощью сцинтилляционного анализа близости (Рйагтасеийса1 Μηηι.ιΓη^ι.ΐΓίη^, [п1сгпа11опа1, 1992, р.49-53 Ьу Соок, Ν. Ό. с1 а1.)

Указанный анализ позволяет определить аффинность тестируемых соединений по отношению к рецептору ОТ. Мембраны из клеток ΗΕΚ293ΕΒΝΑ, экспрессирующих рецептор НОТ, ресуспендировали в буфере, содержащем 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4; 5 мМ МдС1₂ и 0,1% БСА (мас./об.). Мембраны (2-4 мкг)

- 51 006212 смешивали с 0,1 мг шариков 8РА (тип А), покрытых агглютинином зародыша пшеницы (νΟΑ), и 0,2 нМ радиоактивно меченного [¹²⁵Т]-ОУТА (ОУТА представляет собой вазоактивный орнитин и является аналогом ОТ в экспериментах по конкурентному связыванию). Неспецифичное связывание определяли в присутствии 1 мкМ окситоцина. Общий анализируемый объем составлял 100 мкл. Планшеты (планшет Согшпд® ΝΒ8) инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и считали на счетчике для планшетов Μ^Ь^оЬеΐа. Тестируемые соединения использовали в концентрациях 30 мкМ, 10мкМ, 1 мкМ, 300 нМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ, 100 пМ, 10 пМ. Данные конкурентного связывания анализировали с использованием итеративной нелинейной программы аппроксимации кривых «Рпкт».

Аффинности связывания с рецептором окситоцина производных пирролидина, представленных формулой I, оценивали с использованием описанного выше биологического анализа ίη νίΙΐΌ. Репрезентативные значения для некоторых приведенных в качестве примеров соединений представлены в таблице 1 ниже. Значения относятся к аффинности связывания (ТС₅₀; мкМ) приведенных в качестве примеров соединений согласно формуле I с рецептором окситоцина.

Таблица 1

Структура	Наименование ИЮПАК	Аффинность связывания ОТ-К человека, 1С50 (мкМ)
О-оАч о о.н<К,	О-метилоксим (3ΕΖ,53)-1([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)3-пирролидинона	0, 088
9 N 0-θΑ-ι 0 °-Л	О-метилоксим (3ΕΖ,55)-1[(2'-метил[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]5-(З-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3пирролидинона	0, 021
Оо-А	О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1( [1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-(1,3,4оксадиазол-2-ил)-3пирролидинона	0,211
	О-метилоксим (ЗЕ,58)-1[(2'-метил[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]5- (З-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3пирролидинона	0, 023
р-оДц	О-метилоксим (3Ζ,58)-1[(2'-метил[1,1' — бифенил]-4-ил)карбонил]5-(З-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3пирролидинона	0, 009

- 52 006212

—о.	О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1(£1,1*· -бифенил] -4илкарбонил)-5-{3-[(1К5) 1-гидроксипропил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}-3пирролидинона	0,006
Ο-Ν о	О-метилоксим (3ΕΖ,55)-1([1,1*-бифенил]-4илкарбонил)-5-{3-[2оксо-2-(1 — пирролидинил)этил]1,2,4-оксадиазол-5-ил}3-пирролидинона	0,007
>	О-метилоксим (3ΕΖ,53)-1([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-[3-(2гидроксиэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-3пирролидинона	0, 011
О	О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5[5- (1-ацетил-4пиперидинил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]-1- ([1,1'-бифенил]’4~ илкарбонил)-3пирролидинона	0, 002
гу’Ч	Ν-({3-[(23,4ΕΖ)-1( [1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-4(метоксиимино)пирролидинил]1,2,4-оксадиазол-5ил}метил)ацетамид	0, 003

Согласно предпочтительному варианту соединения проявляют аффинности связывания (1С₅₀ (мкМ)) менее 0,40 мкМ, более предпочтительно менее 0,1 мкМ.

Ь) Функциональный анализ Νο. 1: ингибирование мобилизации Са²⁺ с помощью ЕЫРК (считывающего устройства для планшетов с флуоресцентной визуализацией).

ЕЫРК является прибором для флуоресцентной визуализации с использованием лазера, который способен облучать 96-луночный планшет, и устройства для одновременного считывания каждой лунки, что таким образом обеспечивает возможность быстрых измерений большого количества образцов.

Данный анализ предназначен для выявления ингибирования ОТ/ОТ-К-опосредованной мобилизации кальция - которая необходима для того, чтобы вызвать сокращения матки, - при использовании тестируемых соединений формулы (I).

Подготовка планшетов: ЕЫРК-планшеты предварительно покрывали РЬЬ (поли-Ь-лизином) 10 мкг/мл+0,1% желатина, чтобы прикрепить клетки НЕК (клетки эмбриональной почки человека), в течение периода времени от 30 мин до 2 дней при 37°С. Клетки помещали в 96-луночные планшеты (60000 клеток/лунка).

Маркировка флуо-4: 50 мкг флуо-4 (флуоресцентный маркер) растворяли в 20 мкл плуроновой кислоты (20% в ДМСΘ). Затем растворенный флуо-4 разбавляли в 10 мл ЭМЕМ (минимальная эссенциальная среда по Дульбекко, Е12 без ЕС8 (фетальной сыворотки теленка). Среду удаляли из планшетов, затем один раз промывали средой ЭМЕМ-Е12. После этого добавляли 100 мкл среды ЭМЕМ-Е12, содержащей флуо-4, и клетки инкубировали в течение 1-1,5 ч (клетки СНΘ) и 1,5-2 ч (клетки НЕК). После этого клетки содержат флуоресцентный маркер.

Буфер: 145 мМ №С1, 5 мМ КС1, 1 мМ МдС1₂, 10 мМ Нерез, 10 мМ глюкоза, БОТА (этилен-бисоксиэтиленнитрилотетрауксусная кислота). Доведен до рН 7,4.

Выполнение анализа: Готовили минимум 80 мкл/лунка антагонистов (5х) в указанном выше буфере (1х) (96-луночные планшеты). Антагонисты добавляли в лунки планшета в разных концентрациях (30 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 300 нМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ, 100 пМ, 10 пМ).

ΘΤ добавляли в концентрации 40 нМ.

Флуоресцентный маркер, который чувствителен к количеству мобилизованного Са²⁺ в клетке, можно количественно оценить с помощью прибора ЕЫРК.

Активности производных пирролидина согласно формуле I оценивали с использованием описанного выше биологического анализа ίη νίΐτο. Репрезентативные значения для некоторых приведенных в качестве примера соединений указаны в табл. 2 ниже. Значения относятся к способности приведенных в качестве примера соединений согласно формуле I эффективно антагонизировать индуцированную окситоцином внутриклеточную мобилизацию Са²⁺, опосредованную рецептором окситоцина.

- 53 006212

Таблица 2

О-метилоксим (3ΕΖ,53)-1([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-5-(3-метил,4-оксадиазол-53-пирролидинона

Ингибирование мобилизации Са²⁺, ЬОТ-К 1С₅₀ (мкМ)

с) Функциональный анализ Νο. 2: ингибирование синтеза ГР3 (инозитолтрифосфата) в клетках НΕК/ΕΒNΑ-ΟΤК.

О-метилоксим (3ΕΖ, 53)-11(2' -метил [1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]5-(З-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)пирролидинона

О-метилоксим (3ΕΖ,53)-1([1,1'-бифенил]-4О-метилоксим (3ΕΖ, 53)-1[(2'-хлор[1,1'-бифенил]-

4- ил)карбонил]-5-(3метил-1,2,4-оксадиазол-

5- ил)-3-пирролидинона

О-метилоксим (3Ζ,53)-1[ (2'-метил[1,1'бифенил]-4-ил)карбонил]5-{З-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)пирролидинона

Данный анализ предназначен для того, чтобы показать ингибирование опосредованного ΟΤ/ΟΤ-К синтеза ГР3 - необходимого для того, чтобы вызвать сокращения матки - с использованием тестируемых соединений формулы (I).

Стимуляция клеток: Клетки НΕΚ/ΕΒNΑ ΟΤΒ (крысы или человека) помещали в 12-луночные планшеты СозГат и в течение 15-24 ч уравновешивали радиоактивной меткой [³Н]-инозитолом в среде, не содержащей добавки инозитола, с 1% ЕС8 (0,5 мл/лунка). Использовали 4 мкКюри/мл. Затем среду, содержащую метку, аспирировали. Затем добавляли ИМЕМ (без ЕС8, инозитола), 20 мМ Нерез (4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) , 1 мг/мл БСА, содержащую 10 мМ ЫС1 (свежеприготовленный) на 10-15 мин при 37°С. Агонист (т.е. окситоцин, используемый в концентрации 10 нМ) и антагонисты (т.е. тестируемые соединения формулы (I), используемые в концентрации 10 мкМ, 1 мкМ, 300 нМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ, 100 пМ, 10 пМ, 3 пМ) добавляли на требуемый период времени (15-45 мин) с последующей аспирацией среды. В результате антагонистического действия на рецептор ОТ радиоактивно меченный инозитол фосфорилируется, давая ГР3, количество радиоактивно меченного ГР3 можно определить последующей обработкой. Реакцию останавливали 1 мл раствора для остановки (т.е. 0,4М перхлорной кислотой) и оставляли на 5-10 мин при комнатной температуре. Затем 0,8 мл переносили в пробирки, содержащие 0,4 мл нейтрализующего раствора (0,72 М КОН/0,6 М КНСО₃), и пробирки встряхивали и хранили на холоде по меньшей мере в течение 2 ч.

Разделение ГР: Образцы центрифугировали на настольной центрифуге при 3000-4000 об/мин в течение 15 мин, 1 мл супернатанта переносили в новые пробирки, содержащие 2,5 мл Н₂О. Уплотненную смолу (0,8 мл) уравновешивали 20 мл Н₂О и образцы целиком выливали на хроматографические колонки, таким образом разделяя смесь. Чтобы избавиться от свободного инозитола выполняли две промывки 10 мл Н₂О.

Элюирование суммарного ΣΡ: Элюирование осуществляли, используя 3 мл 1М формиата аммония/0,1 М муравьиной кислоты. Элюат собирали в пробирки для сцинтилляционного счета, затем добавляли 7 мл сцинтилляционной жидкости. Количество ΣΡ3 определяли в сцинтилляционном счетчике.

6) Модель ингибирования сокращений матки ίη νίνο.

- 54 006212

Анализ предназначен для того, чтобы показать биологическое действие тестируемых соединений в модели преждевременной родовой деятельности, преждевременных родов ίη νίνο.

Небеременных самок крыс СНаг1е5 ЯЯег СО(8Э)ВП (9-10-недельного возраста, 200-250 г) обрабатывали за 18 и 24 ч до эксперимента из расчета 250 мкг/кг в/б диэтилстилбестрола (ЭЕ8). Для анализа животного анестезировали уретаном (1,75 г/кг, в/б) и помещали на изотермный операционный стол. Изолировали трахею и вводили канюлю в виде подходящей полиэтиленовой (РЕ) трубки. Делали разрез по средней линии на уровне гипогастрия и открывали один рог матки, его головной конец канюлировали трубкой РЕ240 и после наполнения внутренней полости 0,2 мл стерильного физиологического раствора соединяли с системой усиления/регистрации «Сепию» через датчик давления Р23Ш СоиИ 81а111ат, чтобы измерять указанное давление. Для в/в пути введения тестируемых соединений изолировали одну яремную вену и канюлировали трубкой РЕ60, соединенной с иглой-бабочкой, чтобы обеспечить возможность введения с помощью дозирующего шприца. В случае интрадуоденального введения тестируемых соединений изолировали двенадцатиперстную кишку и подобным образом канюлировали через небольшой надрез в ее стенке. Также изолировали одну сонную артерию и канюлировали катетером РЕ60 и соединяли с подходящим шприцем для отбора образцов крови (см. ниже). После стабилизационного периода многократно инъецировали одинаковую дозу окситоцина внутривенно с 30-минутными интервалами. Когда получали сократительные ответы матки на выбранную дозу окситоцина, которые можно сравнивать, вводили тестируемое соединение в концентрации 0,3; 1; 3; 10 мг/кг (инфузия 5 мл/кг; в/в) и 30 мг/кг (инфузия 7,5 мл/кг; в/в), а также в концентрациях 3 и 10 мг/кг (5 мл/кг; рег 05) , 30 мг/кг (7,5 мл/кг; рег 05) а также 60 мг/кг (10 мл/кг; рег 05). Затем делали дополнительные инъекции такой же дозы окситоцина в подходящее время после обработки, чтобы оценить ингибирующее действие исследуемых соединений. Сократительный ответ матки на окситоцин количественно определяли измерением давления внутри матки и количества сокращений.

Всего шесть животных образовывали одну группу, которую обрабатывали данным тестируемым соединением при данной концентрации (см. выше).

Влияние тестируемых соединений оценивали сравнением значений давления до и после обработки. Кроме того, через 2, 30, 90 и 210 мин после введения тестируемого соединения отбирали образец крови объемом 0,5 мл из канюлированной сонной артерии каждого экспериментального животного. Плазму получали стандартным лабораторным способом и полученные в результате образцы хранили при -20°С.

Активности производных пирролидина согласно формуле I оценивали с использованием описанного выше биологического анализа ίη νίνο. Репрезентативные значения для одного приведенного в качестве примера соединения даны в таблице 3 ниже. Значения относятся к способности приведенного в качестве примера соединения согласно формуле I эффективно антагонизировать индуцированные окситоцином сокращения матки у крыс.

Таблица 3

Структура	Наименование ИЮПАК	Путь введения; наполнитель	% снижения сокращения матки	Доза (мг/ кг)
%	О-ме тил оксим (3Ζ,53)-1[(2'метил[1,1'бифенил]-4ил)карбонил]5-(3-метил1,2,4оксадиазол-5ил)-3пирролидинона	внутривенно ΝΡ33; инфузия 5 мл/кг	-21,5±7,3	0,3
-44,6±7,1	1
-58,0±5,9	3
-67,2±10,1	10
внутривенно ΝΡ3Ξ; инфузия 7,5 мл/кг	-80,3±5,1	30
	О-метилоксим (3Ζ,53)-1([1,1'бифенил]-4илкарбонил)-5[3-(2гидроксиэтил)1,2,4оксадиазол-5ил]-3пирр олиди нона	подкожно; ΝΡ33; 5 мл/кг	-13,2±5,6	1
-30,2±1,1	3
-39,7±7,2	10
-57,5+8,6	30
X”	О-метилоксим (32,58)-1( [1,1'бифенил]-4илкарбонил)-5{5- [(диметиламино) метил]-1,2,4оксадиазол-3ил}-3пирр олидин она	перорально ΝΡ3Ξ; 5 мл/кг	-11,1±1,3	1
-42,1±2,9	3
-49,5±6,1	10
перорально ΝΡ3Ξ; 6 мл/кг	-74,4±4,2	30

Claims (25)

1. Оксадиазольное производное пирролидина согласно формуле I а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеров и его рацемические формы, а также его фармацевтически приемлемые соли, где А выбирают из группы, состоящей из -(С=0)-, -(С=0)-0-, -802-, -802ΝΗ-, -СН2-;

В является оксадиазольным или тиадиазольным кольцом;

В¹ выбирают из группы, включающей или состоящей из С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆алкинила, арила, гетероарила, С1-С₆-алкиларила, С1-С₆-алкилгетероарила, В¹ может образовывать с атомом О, с которым он связан, 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из Ν, 8 и О, и которое необязательно конденсировано с арилом, гетероарилом или 3-8-членным насыщенным или ненасыщенным циклоалкильным кольцом;

В² выбирают из группы, включающей или состоящей из С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆алкинила, арила, гетероарила, гетероарилалкила, 3-8-членного циклоалкила, ацила, С1-С₆-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, при этом указанные циклоалкильные или арильные или гетероарильные группы могут быть конденсированы с 1-2 дополнительными циклоалкильными или арильными или гетероарильными группами;

В³, В⁴, В⁵ и В⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С₆-алкила или С1-С₆-алкоксигруппы.

2. Оксадиазольное производное пирролидина по п.1, где В¹ выбирают из группы, состоящей из Н или С₁-С₆-алкильной группы, в частности -СН₃.

3. Оксадиазольное производное пирролидина по п.1 или 2, где А является -(С=0)-.

4. Оксадиазольное производное пирролидина по любому из предшествующих пунктов, где В² является арильной или гетероарильной группой.

5. Оксадиазольное производное пирролидина по п.4, где В является фенильной группой.

6. Оксадиазольное производное пирролидина по п.5, где указанная фенильная группа замещена фенильной группой.

7. Оксадиазольное производное пирролидина по любому из предшествующих пунктов, где В является оксадиазолом формулы Па или ПЬ где В⁷ выбирают из группы, включающей или состоящей из водорода, сульфонила, аминогруппы, С1-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, где указанные цепи алкила, алкенила, алкинила могут прерываться гетероатомом, выбранным из Ν, О или 8, арила, гетероарила, насыщенного или ненасыщенного 3-8-членного циклоалкила, гетероциклоалкила, где указанные группы циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила могут быть конденсированы с 1-2 дополнительными группами циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, ацильного фрагмента, С1-С₆-алкиларила, С1-С₆-алкилгетероарила, С2-С6-алкениларила, С2-С6-алкенилгетероарила, С2-С6-алкиниларила, С2-С6-алкинилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, С2-С6-алкенилциклоалкила, С2-С6-алкенилгетероциклоалкила, С2-С6-алкинилциклоалкила, С2-С6-алкинилгетероциклоалкила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, С1-С₆-алкилкарбоксильной группы, С1-С₆-алкилацила, арилацила, гетероарилацила, С₃-С₈-(гетеро)циклоалкилацила, С1-С₆-алкилацилоксигруппы, С1-С₆-алкилалкоксигруппы, С1-С₆-алкилалкоксикарбонила, С1-С6-алкиламинокарбонила, С1-С6-алкилациламиногруппы, ациламиногруппы, С1С6-алкилуреидогруппы, С1-С6-алкилкарбамата, С1-С6-алкиламиногруппы, С1-С6-алкиламмония, С1-С6алкилсульфонилоксигруппы, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфанила, С1-С6-алкилсульфониламиногруппы, С1-С6-алкиламиносульфонила, гидроксильной группы или галогена.

8. Оксадиазольное производное пирролидина по п.7, где В⁷ выбирают из группы, состоящей из сульфонильного или аминофрагмента, или группы С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арила, гетероарила, 3-8-членного циклоалкила, необязательно содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О, 8, С1-С₆-алкиларила, С1-С₆-алкилгетероарила, С₂-С₆-алкениларила, С₂-С₆-алкенилгетероарила, алкоксикарбонила, амида карбоновой кислоты, С1-С6-алкилкарбонила, арилкарбонила или

- 56 006212 гетероарилкарбонила, С₄-С₈-циклоалкилкарбонила, при этом указанные группы замещены по меньшей мере одним сульфонильным или аминофрагментом.

9. Оксадиазольное производное пирролидина по п.8, где Я⁷ выбирают из группы, состоящей из С1-С₆-алкиламиногруппы, гетероциклоалкила, С1-С₆-алкилгетероциклоалкила, аминокарбонила, С₁-С₆алкиламинокарбонила, С1-С₆-алкилациламиногруппы, С1-С₆-алкилсульфонила или С1-С₆-алкила.

10. Оксадиазольное производное пирролидина по п.9, где Я⁷ выбирают из группы, состоящей из диметиламинометила, 2-(диметиламино)этила, 1-метил-3-пиперидинила или 4-(ацетил-1-пиперазинил) метила.

11. Оксадиазольное производное пирролидина по любому из пп.1-10, где В является изоксадиазо- где X означает О или 8;

Я⁸ является водородом, С1-С6-алкилом, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, арилом, гетероарилом, насыщенным или ненасыщенным 3-8-членным циклоалкилом, необязательно содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О, 8, ацильным фрагментом, С1-С₆-алкиларилом, С1-С₆-алкилгетероарилом, С₂С6-алкениларилом, С2-С6-алкенилгетероарилом, алкоксикарбонилом, амидом карбоновой кислоты, С1-С6алкоксигруппой, арилоксигруппой, гетероарилоксигруппой, галогеном, цианогруппой, С1-С6алкилкарбонилом, арилкарбонилом или гетероарилкарбонилом, насыщенным или ненасыщенным С₄-С₈циклоалкилкарбонилом, где указанные группы циклоалкила или арила или гетероарила могут быть конденсированы с 1-2 дополнительными циклоалкильными или арильными или гетероарильными группами и указанная цепь алкила, алкенила, алкинила может быть прервана гетероатомом, выбранным из Ν, О или 8.

12. Оксадиазольное производное пирролидина по любому из предшествующих пунктов, где каждый из Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ является Н.

13. Оксадиазольное производное пирролидина по любому из предшествующих пунктов, где А означает -(ΟΟ)-, Я¹ является метильной группой, Я² является группой бифенила, каждый из Я³, Я⁴, Я⁵ и Я⁶ является Н и В является оксадиазольным кольцом формул 11а, 1ГЬ, III или IV.

14. Оксадиазольное производное пирролидина по п.13, где В является оксадиазольным кольцом формул На или НЬ.

15. Оксадиазольное производное пирролидина по любому из предшествующих пунктов, выбранное из следующей группы:

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол2-ил)-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,5 8)-5-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-([1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-{[(2-фурилметил)сульфанил]метил}-

1.2.4- оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,5 8)-1 -([ 1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(2-пиридинилсульфанил)метил]1,2,4-оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(2-тиенилсульфанил)метил]-1,2,4оксадиазол-5 -ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил) этил] - 1,2,4-оксадиазол-5 -ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(метилсульфонил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5 -ил}-3-пирролидинона,

- 57 006212

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(5-метил-3-изоксазолил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-тиенилметил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пир ролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ, 58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(3-{[(2-фурилметил)сульфонил]метил}-

1.2.4- оксадиазол-5-ил)-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-[3-(аминометил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(Κ8)-гидрокси(фенил)метил]-1,2,4оксадиазол-5 -ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(1Κ8)-1-гидроксипропил]-1,2,4оксадиазол-5 -ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(18,2Κ)-2-гидроксициклогексил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(3Κ8)-пиперидинил]-1,2,4оксадиазол-5 -ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{3-[(2Κ8)-пиперидинил]-1,2,4оксадиазол-5 -ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-[(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ, 5 8)-5-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-{[2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4ил] карбонил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-[(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-[(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-пирролидино на,

О-метилоксим

3-пирролидинона,

О-метилоксим ил)-3 -пирролидинона,

О-метилоксим ил)-3 -пирролидинона,

О-метилоксим ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-пир (3Е,58)-1-[(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)(3Е,58)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5(3Ζ,58)-1-[(2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5 (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(феноксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3ролидинона,

N-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)ацетамид,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-(гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(28)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-3-пирролидинона, {3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}метилформамид,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-феноксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3 -пирролидинона,

- 58 006212 (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(3-тиенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3(3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-иирро(3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-циклоиентил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)(3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-иир(3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(Κ8)-гидрокси(фенил)метил]-1,2,4(3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(3-ииридинил)-1,2,4-оксадиазол-3(3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(4-ииридинил)-1,2,4-оксадиазол-3(3Ζ,58)-5-{5-[(4-ацетил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-[5-(1-ацетил-4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(2-ииридинил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]-3-иирролидинона,

О-метилоксим иирролидинона,

О-метилоксим лидинона,

О-метилоксим

3-иирролидинона,

О-метилоксим ролидинона,

О-метилоксим оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(1Κ8)-1-гидрокси-2-фенилэтил]-

1.2.4- оксадиазол-3-ил}-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(1Κ)-1-(диметиламино)-2-фенилэтил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона,

О-метилоксим ил]-3 -иирролидинона,

О-метилоксим ил]-3 -иирролидинона,

О-метилоксим бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-[3-(1 -ацетил-4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-([1,1'-бифенил]-4илкарбонил)-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-{5-[(4-ацетил-1-иииеразинил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона,

N-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)иирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-3 -(1 -иииеридинил)ироианамид,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(38)-1-метилиииеридинил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(3Κ)-1-метилиииеридинил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(6-гидрокси-3-ииридинил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-{5-[(18,2Κ)-1-амино-2-гидроксиироиил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(38)-иииеридинил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(3Κ)-иииеридинил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,5Κ8)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-метил-3-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-3-иирролидинона, трет-бутил (3К)-3 -{ 3 -[(28,4ΕΖ)-1-([ 1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)иирролидинил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-1-иииеридинкарбоксилат,

4-({3-[(28,4ΕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)иирролидинил]-1,2,4-оксадиазол5-ил}метил)-2,6-иииеразиндион,

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -иирролидинона,

О-метилоксим (3Ζ,5 8)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1 '-бифенил]-4-ил)карбонил] -5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-3 -иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-метил-4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиаол-3 -ил }-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(1-метил-4-иииеридинил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]-3-иирролидинона,

О-метилоксим (3ΕΖ,58)-5-{5-[(18)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-3-иирролидинона,

- 59 006212

5-[(28,4ЕΖ)- 1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил] - Ы-[3-(диметиламино)пропил]- 1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид,

О-метилоксим (3Е,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(диметиламино)метил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-пирролидинона, трет-бутил (3 8)-3 -{ 3-[(28,4ЕΖ)-1 -([1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-1-пиперидинкарбоксилат,

О-метилоксим (3ЕΖ,5 8)-1 -([ 1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-

1.2.4- оксадиазол-3-ил}-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-3-пирролидинона, этил 5-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол-3 -карбоксилат,

О-метилоксим (3Е,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3Ζ,5Я8)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[3-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона,

N-({3-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-3-(диметиламино)пропанамид, трет-бутил 4-(2-{3 -[(28,4ΒΖ)-1 -([1,1 '-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}этил)-1-пиперазинкарбоксилат,

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-[3-(2-гидроксиэтил)-

1.2.4- оксадиазол-5-ил]-3-пирролидинона,

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-бифенил]4-ил)карбонил]-5-[3-метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-{5-[2-(диметиламино)этил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3-пирролидинона,

2-{5-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}этил[(трет-бутоксикарбонил)амино]ацетат,

N-({3-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-2-(диметиламино)ацетамид,

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-5-{5-[(18)-1-амино-2-трет-бутоксиэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-1-([1,1'бифенил]-4-илкарбонил)-3-пирролидинона, трет-бутил 4-{5-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}-1-пиперидинкарбоксилат,

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-[5-(1-пиперазинилметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-3 -пирролидинона, трет-бутил (48)-4-{3-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-

1.2.4- оксадиазол-5-ил}-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноат,

4-{[(28,4ЕΖ)-2-(5-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4(метоксиимино)пирролидинил] карбонил }-1,1'-бифенил, трет-бутил 2-{3-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}этилкарбамат,

2-{5-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}этиламиноацетат,

О-метилоксим (3Е,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил]-3 -пирролидинона,

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)-3-пирролидинона,

4-{[(28,4ЕΖ)-2-(5-{(18)-2-трет-бутокси-1-[(Ίрет-бутоксикарбонил)амино]этил}-1,2,4-оксадиазол-3ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил,

О-метилоксим (3ЕΖ,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-5-(5-винил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-пирролидинона,

4-{[(28,4ЕΖ)-2-(5-{(18,2Я)-2-трет-бутокси-1-[(Ίрет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]карбонил}-1,1'-бифенил,

О-метилоксим (3Ζ,58)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-бифенил]-4-ил)карбонил]-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-3 -пирролидинона, трет-бутил 4-({3-[(28,4ЕΖ)-1-([1,1'-бифенил]-4-илкарбонил)-4-(метоксиимино)пирролидинил]-1,2,4оксадиазол-5-ил}метил)-1-пиперазинкарбоксилат.

16. Применение оксадиазольного производного пирролидина по любому из пп.1-15 в качестве лекарственного средства.

- 60 006212

17. Применение оксадиазольного ироизводного иирролидина ио любому из ии.1-15 для ириготовления фармацевтической комиозиции для лечения и/или ирофилактики иреждевременной родовой деятельности, иреждевременных родов и дисменореи.

18. Применение оксадиазольного ироизводного иирролидина ио любому из ии.1-15 для ириготовления фармацевтической комиозиции для модулирования рецеитора окситоцина.

19. Применение ио и.18, где указанное модулирование заключается в блокировании рецеитора окситоцина или в антагонизации связывания окситоцина с его рецеитором.

20. Применение ио и.19 для лечения или ирофилактики расстройств, оиосредованных рецеитором окситоцина.

21. Применение оксадиазольного ироизводного иирролидина ио любому из ии.1-15 для ириготовления фармацевтической комиозиции для иерорального введения.

22. Фармацевтическая комиозиция, содержащая ио меньшей мере одно оксадиазольное ироизводное иирролидина ио любому из ии.1-15 и его фармацевтически ириемлемый носитель, разбавитель или эксциииент.

23. Сиособ иолучения оксадиазольного ироизводного иирролидина формулы (I), где груииой 1,2,4-оксадиазола формулы (ПЬ), включающий следующую стадию:

является является

24. Сиособ иолучения оксадиазольного ироизводного иирролидина формулы (I), где груииой 1,2,4-оксадиазола формулы (Па), включающий следующую стадию:

является

25. Сиособ иолучения оксадиазольного ироизводного иирролидина формулы (I), где груииой 1,3,4-оксадиазола формулы (III) или (IV), включающий любую из следующих стадий: