EA005079B1 - Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA005079B1 EA005079B1 EA200201057A EA200201057A EA005079B1 EA 005079 B1 EA005079 B1 EA 005079B1 EA 200201057 A EA200201057 A EA 200201057A EA 200201057 A EA200201057 A EA 200201057A EA 005079 B1 EA005079 B1 EA 005079B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- perindopril
- triethylamine
- less
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Способ промышленного синтеза периндоприла формулы (I)и его фармацевтически приемлемых солей.
Description
Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза периндоприла
и его фармацевтически приемлемых солей.
Периндоприл, а также его фармацевтически приемлемые соли и, более конкретно, его трет-бутиламиновая соль имеют ценные фармакологические свойства. Их основное свойство состоит в ингибировании энзима, который переводит ангиотензин I (или киназу II), что дает возможность, с одной стороны, предотвращать перевод декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосужающее), и с другой стороны, предотвращать разложение брадикинина (сосудорасширяющего средства) до неактивного пептида. Эти два действия вносят вклад в благоприятные эффекты периндоприла при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно, при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.
Периндоприл, его получение и терапевтическое применение были описаны в Европейском патенте ЕР 0 049 658.
При фармацевтической заинтересованности в этом соединении является важным иметь возможность получать его при помощи эффективного промышленного способа синтеза, который легко может применяться в промышленном масштабе, давая хороший выход периндоприла и, в особенности, с отличной степенью чистоты.
Патент ЕР 0 308 341 описывает промышленный синтез периндоприла при помощи связывания бензилового эфира (28,3а8,7а8)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром И-[(8)-1-карбоксибутил]-(8)аланина, после чего следует депротекция карбоксильной группы гетероцикла при помощи каталитической дегидрогенации.
У этого способа имеется преимущество в том, что он дает хороший выход периндоприла по отношению к исходным материалам, для которых промышленный синтез уже был описан.
Тем не менее, чистота периндоприла, получаемого этим способом, не является удовлетворительной, и это делает необходимой стадию очистки для того, чтобы получить периндоприл с качеством, которое позволило бы его применение в качестве фармацевтически активного ингредиента.
Действительно, при условиях, описанных в этом патенте, получаемый периндоприл загрязнен существенными количествами загрязнений формул (II) и (III)
Заявитель здесь разработал новый способ промышленного синтеза, который дает периндоприл со степенью чистоты, которая сопоставима с его применением в качестве фармацевтически активного ингредиента, уровни загрязнений формул (II) и (III) составляют менее 0,2 и 0,1 %, соответственно.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза периндоприла, который отличается тем, что сложный бензиловый эфир формулы (IV) н
(IV) в которой Вп представляет собой бензильную группу, подвергают реакции с соединением формулы (V)
СН, \ СН, (V)
Εΐο,ε^ΒΪ'ΝΗ'^εο,Η в этилацетате, в присутствии 1-гидроксибензотриазола в количестве от 0,4 до 0,6 моль на моль применяемого соединения формулы (IV) и в присутствии дициклогексилкарбодиимида в количестве от 1 до 1,2 моль на моль применяемого соединения формулы (IV), в отсутствии триэтиламина или в присутствии количества триэтиламина менее или равного 1 моль на моль применяемого соединения формулы (IV), предпочтительно менее или равного 0,25 моль на моль применяемого соединения формулы (IV), при температуре от 20 до 77°С, с получением после выделения соединения формулы (VI)
в которой Вп представляет собой бензильную группу, карбоксильную группу гетероцикла которой подвергают депротекции при помощи каталитической гидрогенации с получением периндоприла формулы (I), который переводят, при желании, в фармацевтически приемлемую соль, такую как соль трет-бутиламина.
Способ представляет особенный интерес, исходя из таких причин.
Связывание в щелочной среде сложного бензилового эфира формулы (IV) с соединением формулы (V) было описано в патенте ЕР 0 308 341, но при описанных условиях (приме нение 3 моль соединения формулы (V), 3 молей триэтиламина, 3,8 моль 1-гидроксибензотриазола и 2,9 моль дициклогексилкарбодиимида на моль применяемого соединения формулы (IV)) образуются многочисленные вторичные продукты.
В частности, полученное соединение формулы (VI) содержит в существенных количествах (от 5 до 15%) загрязнения формул (VII) и (VIII), которые, при проведении дебензилирования, дают загрязнения формул (II) и (III)
Неожиданно заявитель обнаружил, что снижение или даже избежание триэтиламина на стадии связывания сделало возможным ограничить уровни загрязнений формул (VII) и (VIII) в соединении формулы (VI) до менее чем 1,5%.
Каталитическая гидрогенация соединения формулы (VI), полученного таким образом, дает периндоприл намного большей чистоты и, в частности, с уровнями загрязнений формул (II) и (III) менее чем 0,2 и 0,1%, соответственно.
Дополнительно, снижение на стадии связывания количества соединения формулы (V), 1гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида позволяет получать выход соединения формулы (VI), который является таким же большим, как и при больших количествах реактивов, что, таким образом, делает способ намного более выгодным в промышленном масштабе.
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его ни коим образом.
Пример 1. Бензил(28,3а8,7а8)-1-{(28)-2[(18)-1 -(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоксилат.
При перемешивании в реактор вводят 1 кг паратолуолсульфоната бензилового эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, 0,06 кг триэтиламина, 4,6 л этилацетата и затем, после перемешивания на протяжении 10 мин при температуре окружающей среды, 0,52 кг И-[(8)-этоксикарбонил-1-бутил]-(8)-аланина, 0,15 кг 1-гидроксибензотриазола и 0,5 кг дициклогексилкарбодиимида. Г етерогенную смесь затем доводят до 30°С на протяжении 3 ч при хорошем перемешивании, а после этого охлаждают до 0°С и фильтруют. Фильтрат затем промывают, после чего выпаривают досуха с получением ожидаемого продукта с выходом 92%.
Пример 2. (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Остаток, полученный на предыдущей стадии (1 кг), растворяют в 1 л метилциклогексана и раствор переносят в гидрогенатор; затем добавляют 0,13 кг 5% палладия-на-углероде, суспензированного в 0,4 л метилциклогексана, после чего следуют 3,2 л воды.
Смесь затем гидрогенируют под давлением 0,5 бар при температуре от 15 до 30°С до абсорбции теоретического количества водорода.
После удаления катализатора при помощи фильтрации водную фазу фильтрата промывают метилциклогексаном и затем лиофилизируют с получением ожидаемого продукта с выходом 94%.
Пример 3. Трет-бутиламиновая соль (28, 3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Лиофилизат, полученный на предыдущей стадии (1 кг), растворяют в 14 л этилацетата; затем добавляют 0,2 кг трет-бутиламина и 2 л этилацетата. Полученную суспензию затем нагревают с обратным холодильником до достижения полного растворения и полученный раствор подвергают горячей фильтрации и охлаждают при перемешивании до температуры 1520°С. Полученный осадок затем отфильтровывают, доводят снова до консистенции пасты при помощи этилацетата, сушат, а затем перемалывают с получением ожидаемого продукта с выходом 95%.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения периндоприла формулы (I) а также его фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие сложного бензилового эфира формулы (IV) в которой Вп представляет собой бензильную группу, с соединением формулы (V) в этилацетате в присутствии 1-гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида с последующим выделением полученного соединения формулы (VI) в которой Вп представляет собой бензильную группу, и удалением группы, защищающей карбоксильную группу гетероцикла в полученном соединении формулы (VI), путем каталитической гидрогенизации с получением периндоприла формулы (I), который при желании переводят в фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что 1-гидроксибензотриазол используют в количестве от 0,4 до 0,6 моля на моль применяемого соединения формулы (IV), дициклогексилкарбодиимид используют в количестве от 1 до 1,2 моля на моль применяемого соединения формулы (IV) и взаимодействие соединений формулы (IV) и формулы (V) проводят в отсутствии триэтиламина или в присутствии триэтиламина в количестве, которое меньше или равно 1 молю на моль применяемого соединения формулы (IV), при температуре от 20 до 77°С.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что периндоприл получают в виде его третбутиламиновой соли.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединений формулы (IV) и формулы (V) проводят в отсутствии триэтиламина.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединений формулы (IV) и формулы (V) проводят в присутствии триэтила мина в количестве, которое меньше или равно 1 молю на моль применяемого соединения формулы (IV).
- 5. Способ синтеза по п.4, отличающийся тем, что количество триэтиламина меньше или равно 0,25 моля на моль применяемого соединения формулы (IV).
- 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что уровень загрязнения полученного соединения формулы (VI) соединениями меньше чем 1,5%.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что уровень загрязнения полученного периндоприла соединениями формул (II) и меньше чем 0,2 и 0,1% соответственно.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0004379A FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2000-04-06 | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
PCT/FR2001/001026 WO2001058868A1 (fr) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200201057A1 EA200201057A1 (ru) | 2003-06-26 |
EA005079B1 true EA005079B1 (ru) | 2004-10-28 |
Family
ID=8848925
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200201057A EA005079B1 (ru) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6835843B2 (ru) |
EP (1) | EP1268424B1 (ru) |
JP (1) | JP3939553B2 (ru) |
KR (1) | KR100507616B1 (ru) |
CN (1) | CN1296355C (ru) |
AP (1) | AP1385A (ru) |
AT (1) | ATE369338T1 (ru) |
AU (2) | AU4847001A (ru) |
BG (1) | BG65984B1 (ru) |
BR (1) | BRPI0109836B1 (ru) |
CA (1) | CA2405486C (ru) |
CY (1) | CY1108522T1 (ru) |
CZ (1) | CZ302575B6 (ru) |
DE (1) | DE60129800T2 (ru) |
DK (1) | DK1268424T3 (ru) |
EA (1) | EA005079B1 (ru) |
EE (1) | EE05032B1 (ru) |
ES (1) | ES2291307T3 (ru) |
FR (1) | FR2807431B1 (ru) |
GE (1) | GEP20063797B (ru) |
HK (1) | HK1053309A1 (ru) |
HR (1) | HRP20020876B1 (ru) |
HU (1) | HU227674B1 (ru) |
ME (1) | ME00441B (ru) |
MX (1) | MXPA02009706A (ru) |
NO (1) | NO324174B1 (ru) |
NZ (1) | NZ521454A (ru) |
OA (1) | OA12242A (ru) |
PL (1) | PL204471B1 (ru) |
PT (1) | PT1268424E (ru) |
RS (1) | RS50808B (ru) |
SK (1) | SK286921B6 (ru) |
UA (1) | UA75070C2 (ru) |
WO (1) | WO2001058868A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200207419B (ru) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
EP1333026B1 (en) * | 2002-01-30 | 2007-06-27 | Les Laboratoires Servier | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
JP2005256847A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-09-22 | Nsk Ltd | 車輪用軸受ユニット |
GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
ATE307139T1 (de) * | 2003-02-28 | 2005-11-15 | Servier Lab | Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren salze |
SI1403277T1 (sl) * | 2003-02-28 | 2005-12-31 | Servier Lab | NOV POSTOPEK ZA SINTEZO DERIVATOV (2S, 3aS, 7aS)-1-((S)-ALANIL)-OKTAHIDRO-1H-INDOL-2-KARBOKSILNE KISLINE IN UPORABA PRI SINTEZI PERINDOPRILA |
ATE395913T1 (de) | 2003-02-28 | 2008-06-15 | Servier S A Lab | Verfahren zur herstellung von perindopril |
ES2250847T3 (es) * | 2003-02-28 | 2006-04-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus eteres y su aplicacion a la sintesis de perindropil. |
ATE280775T1 (de) * | 2003-03-12 | 2004-11-15 | Servier Lab | Verfahren zur synthese von (2s,3as,7as)-1-((s)- |
EP1323729B1 (fr) * | 2003-03-12 | 2004-11-03 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril |
DK1321471T3 (da) * | 2003-03-12 | 2005-08-29 | Servier Lab | Ny syntesefremgangsmåde til perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
WO2004099138A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Cipla Limited | Process for the preparation of perindopril |
JP2007507418A (ja) | 2003-06-24 | 2007-03-29 | レ・ラボラトワール・セルヴィエ | ペリンドプリルエルブミンの新しい結晶型 |
DE60307721T2 (de) * | 2003-07-31 | 2007-10-18 | Les Laboratoires Servier | Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren Salzen |
EP1367062B1 (fr) * | 2003-07-31 | 2006-08-30 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
SI1675827T1 (sl) * | 2003-10-21 | 2010-04-30 | Servier Lab | Nov postopek za pripravo kristaliniŽŤnega perindopril erbumina |
EP1420029B9 (fr) * | 2003-12-10 | 2008-11-12 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse du perindopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables |
PL1729739T3 (pl) * | 2004-03-29 | 2017-04-28 | Les Laboratoires Servier | Sposób wytwarzania stałej kompozycji farmaceutycznej |
GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
PL1679072T3 (pl) * | 2005-01-06 | 2009-03-31 | Ipca Laboratories Ltd | Sposób syntezy pochodnych kwasu (2S, 3aS, 7aS)-1-(S)-alanylo- oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i zastosowanie w syntezie perindoprilu |
US7291745B2 (en) * | 2005-03-21 | 2007-11-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of perindopril |
JP2006290825A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
DE102005058166A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Amin-Salzen der ACE-Hemmer-Dicarbonsäuren |
WO2007085933A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of n-[1-(s)-ethoxycarbonyl-1-butyl]-(s)-alanine-dmt complex and its use in the preparation of perindopril |
EP2137148A1 (en) * | 2007-03-22 | 2009-12-30 | Aarti Healthcare Limited | Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof |
FR2961105B1 (fr) * | 2010-06-15 | 2013-02-08 | Servier Lab | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque |
EP2906536B1 (en) * | 2012-10-10 | 2018-03-14 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for preparation of perindopril intermediate |
WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
CN107098949B (zh) * | 2017-04-20 | 2021-03-16 | 上药东英(江苏)药业有限公司 | 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
-
2000
- 2000-04-06 FR FR0004379A patent/FR2807431B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL346555A patent/PL204471B1/pl unknown
- 2001-03-30 HU HU0101336A patent/HU227674B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 KR KR10-2002-7013376A patent/KR100507616B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 GE GEAP20016679A patent/GEP20063797B/en unknown
- 2001-04-05 ES ES01921486T patent/ES2291307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 RS YUP-738/02A patent/RS50808B/sr unknown
- 2001-04-05 DK DK01921486T patent/DK1268424T3/da active
- 2001-04-05 MX MXPA02009706A patent/MXPA02009706A/es active IP Right Grant
- 2001-04-05 JP JP2001558419A patent/JP3939553B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 BR BRPI0109836-5A patent/BRPI0109836B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 EP EP01921486A patent/EP1268424B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 US US10/239,129 patent/US6835843B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 ME MEP-2008-670A patent/ME00441B/me unknown
- 2001-04-05 SK SK1418-2002A patent/SK286921B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 AU AU4847001A patent/AU4847001A/xx active Pending
- 2001-04-05 NZ NZ52145401A patent/NZ521454A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 OA OA1200200306A patent/OA12242A/en unknown
- 2001-04-05 AU AU2001248470A patent/AU2001248470B2/en not_active Ceased
- 2001-04-05 DE DE60129800T patent/DE60129800T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 CZ CZ20023291A patent/CZ302575B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 EA EA200201057A patent/EA005079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 CN CNB018073727A patent/CN1296355C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 WO PCT/FR2001/001026 patent/WO2001058868A1/fr active IP Right Grant
- 2001-04-05 CA CA002405486A patent/CA2405486C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 PT PT01921486T patent/PT1268424E/pt unknown
- 2001-04-05 AT AT01921486T patent/ATE369338T1/de active
- 2001-04-05 EE EEP200200575A patent/EE05032B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 AP APAP/P/2002/002630A patent/AP1385A/en active
- 2001-05-04 UA UA2002118786A patent/UA75070C2/ru unknown
-
2002
- 2002-09-16 ZA ZA200207419A patent/ZA200207419B/en unknown
- 2002-10-04 NO NO20024808A patent/NO324174B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 BG BG107249A patent/BG65984B1/bg unknown
- 2002-11-06 HR HR20020876A patent/HRP20020876B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-01 HK HK03105542A patent/HK1053309A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101338T patent/CY1108522T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA005079B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
US20040198988A1 (en) | Novel method for synthesis of (2s, 3as, 7as)-1-{(s)-alanyl}-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid derivatives and use for synthesis of perindopril | |
JP4347342B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規合成方法 | |
JP4347341B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規合成方法 | |
EP1420029B1 (fr) | Procédé de synthèse du perindopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
CN1331883C (zh) | (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-丙氨酰]-八氢-1H-吲哚-2-甲酸衍生物的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用 | |
US20070010572A1 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
EA008685B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
EA009066B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
EA008644B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |