EA002810B1 - Сульфамидные ингибиторы металлопротеаз - Google Patents

Сульфамидные ингибиторы металлопротеаз Download PDF

Info

Publication number
EA002810B1
EA002810B1 EA199900643A EA199900643A EA002810B1 EA 002810 B1 EA002810 B1 EA 002810B1 EA 199900643 A EA199900643 A EA 199900643A EA 199900643 A EA199900643 A EA 199900643A EA 002810 B1 EA002810 B1 EA 002810B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
c6alkyl
hydrogen
aryl
group
Prior art date
Application number
EA199900643A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900643A1 (ru
Inventor
Крис Аллен Броука
Джеффри Аллен Кампбел
Арлиндо Лукас Кастелано
Янь Джеффри Чень
Роберт Тань Хендрикс
Майкл Джозеф Мелник
Кейт Адриан Мюррей Уолкер
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Эйгоурон Фармасьютикэлс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26713422&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002810(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг, Эйгоурон Фармасьютикэлс, Инк. filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA199900643A1 publication Critical patent/EA199900643A1/ru
Publication of EA002810B1 publication Critical patent/EA002810B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

В изобретении описаны сульфамиды формулы (I)в которой R, R, R, R, R, Rимеют значения, указанные в описании и формуле изобретения, являющиеся ингибиторами металлопротеаз, а также описаны фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы применения и способы получения этих соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами металлопротеаз, таких как матриксные металлопротеазы, в частности интерстициальные коллагеназы, а также ФНО-а-конвертаза и родственные шеддазы, и которые могут найти применение при лечении заболеваний млекопитающих, течение которых может быть облегчено при ингибировании таких металлопротеаз.
Матриксные металлопротеазы (ММП) представляют собой семейство протеаз (ферментов), принимающих участие в деградации и реконструкции соединительных тканей. Представители этого семейства эндопептидаз присутствуют в различных типах клеток, расположенных в матриксе или ассоциированных с соединительной тканью, таких как фибробласты, моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки и инвазивные или метастатические опухолевые клетки. Экспрессия ММП стимулируется ростовыми факторами и цитокинами непосредственно в той ткани, где эти ферменты, действуя специфично, осуществляют деградацию белковых компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген, протеогликаны (белковый кор), фибронектин и ламинин. Эти повсеместно распространенные компоненты матрикса присутствуют в выстилке суставов, интерстициальных соединительных тканях, базальных мембранах и хрящевой ткани. Избыточная деградация внеклеточного матрикса металлопротеазами связана с патогенезом многих заболеваний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, болезни, обусловленные резорбцией костной ткани (например, остеопороз), хроническую легочную обструкцию, рестеноз, внутримозговое кровоизлияние, связанное с инсультом, периодонтальное заболевание, аномальный ангиогенез, опухолевую инвазию и метастаз, корнеальную и желудочную язву, язвенное заболевание кожи, аневризматическое заболевание и осложнения при диабете. Таким образом, ингибирование ММП считается удобной мишенью для терапевтического вмешательства.
Металлопротеазы обладают рядом особых свойств, включая цинк- и кальций-зависимость, секрецию в виде зимогенов (проферментов) и 40-50% гомологию аминокислотных последовательностей. Семейство ММП охватывает не менее 15 ферментов и включает коллагеназы, стромелизины, желатиназы, матрилизин, металлоэластазу и мембранные ММП, более детальное описание которых приведено ниже.
Интерстициальные коллагеназы катализируют первоначальное и лимитирующее скорость расщепление нативного коллагена типов I, II и III. Коллаген, главный структурный белок в организме млекопитающих, является основным компонентом матрикса многих тканей, например, хряща, кости, сухожилий и кожи. Интерстициальные коллагеназы представляют собой высокоспецифичные матриксные металлопро теазы, которые расщепляют эти коллагены на два фрагмента, самопроизвольно денатурирующие при температуре тела и вследствие этого становящиеся более доступными к расщеплению менее специфичными ферментами. Расщепление коллагеназами приводит к утрате структурной целостности ткани-мишени, причем по существу этот процесс необратим. В настоящее время известны три коллагеназы человека. Первой является коллагеназа фибробластов человека (НРС, ММП-1 или коллагеназа-1), которая продуцируется многими клетками, включая фибробласты и макрофаги. Второй является коллагеназа нейтрофилов человека (НИС, ММП-8 или коллагеназа-2), относительно которой к настоящему времени установлено, что она продуцируется исключительно нейтрофилами. Совсем недавно открытым представителем этой группы металлопротеаз является коллагеназа-3 (ММП-13), которая впервые была обнаружена в карциноме молочной железы. Однако позднее было установлено, что этот фермент продуцируется хондроцитами. Известно, что единственная коллагеназа, присутствующая в организме грызунов, гомологична коллагеназе-3 человека.
Желатиназы включают два различных, но близких по свойствам, фермента: фермент с молекулярной массой 172 кДа (желатиназа А, НРС, ММП-2), секретируемый фибробластами и многими клетками других типов, и фермент с молекулярной массой 92 кДа (желатиназа В, НИС, ММП-9), продуцируемый одноядерными фагоцитами, нейтрофилами, корнеальными эпителиальными клетками, опухолевыми клетками, цитотрофобластами и кератиноцитами. Установлено, что эти желатиназы расщепляют желатины (денатурированный коллаген), коллагены типа IV (базальной мембраны) и типа V, фибронектин и нерастворимый эластин.
Установлено, что стромелизины 1 и 2 расщепляют широкий спектр матриксных субстратов, включая ламинин, фибронектин, протеогликаны и неспирализованные домены коллагенов типов IV и IX.
Установлено, что матрилизин (ММП-7, РиМР-1) расщепляет широкий спектр матриксных субстратов, включая протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин. Экспрессия матрилизина зафиксирована в одноядерных фагоцитах, маточных эксплантатах крысы и иногда в опухолях. Другие менее охарактеризованные ММП включают металлоэластазу макрофагов (ММЕ, ММП-12), мембранную ММП (ММП-14) и стромелизин-3 (ММП11).
Ингибиторы ММП могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с избыточной деградацией внеклеточного матрикса, таких как артритные заболевания (ревматоидный артрит и остеоартрит), рассеянный склероз, болезни, обусловленные резорбцией костной ткани (например, остеопороз), повышенная де струкция коллагена, связаннная с диабетом, хроническая легочная обструкция, внутримозговое кровоизлияние, связанное с инсультом, периодонтальное заболевание, корнеальная и желудочная язва, язвенное заболевание кожи, опухолевая инвазия и метастаз, аневризматическое заболевание, такое как аневризма брюшной аорты, и аномальный ангиогенез. Вероятно, участие отдельных коллагеназ в деградации тканевых коллагенов в существенной степени зависит от типа ткани. Распределение коллагеназ человека в тканях свидетельствует о том, что коллагеназа-3 принимает основное участие в деградации коллагенового матрикса хрящя, тогда как коллагеназа-1 вероятнее всего участвует в реконструкции кожи и других мягких тканей. Таким образом, ингибиторы, обладающие избирательностью в отношении коллагеназы-3 (более высокой, чем к коллагеназе-1) оказываются предпочтительными при лечении заболеваний, связанных с эрозией хряща, таких как артриты и др.
Установлено также, что некоторые ингибиторы ММП значительно подавляют выброс клетками фактора некроза опухоли (ФНО) и, следовательно, могут использоваться при лечении состояний, связанных с действием ФНО. Например, такое применение включает, не ограничивая объем изобретения, лечение воспалительного процесса, лихорадочного состояния, последствий сердечно-сосудистых заболеваний, кровоизлияние, коагуляцию и реакцию острой фазы, кахексию и анорексию, острые инфекции, шоковые состояния, рестеноз, реакции отторжения трансплантатов и аутоиммунное заболевание. Соединения по изобретению могут подавлять выброс клетками ФНО, не ингибируя действия металлопротеаз.
Установлено также, что в дополнение к воздействию на выброс клетками ФНО ингибиторы ММП и подобные им соединения ингибируют выделение клетками других биологически активных соединений, включая растворимые рецепторы [СИ30 и рецепторы ФНО (р55 и р75), интерлейкина-6, интерлейкина-1 и тиреостимулирующего гормона (ТСГ)], соединений, ответственных за адгезию (например, Ь-селектина, 1САМ-1, фибронектина), и других ростовых факторов и цитокинов, включая Раз-лиганд, трансформирующий ростовой фактор-α (ТРФα), фактор роста эпидермиса (ЭГФ), НБ-ЕСЕ, 8СЕ и макрофаг-колониестимулирующий фактор (М-КСФ). Выделению этих соединений способствуют несколько протеолитических ферментов, называемых шеддазами. Подавление выделения или выброса клетками такого рода биорегуляторов путем ингибирования шеддаз может оказаться полезным при ряде болезненных состояний, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, сосудистые заболевания, диабет типа II, СПИД, кахексию, псориаз, ал лергию, гепатит, воспаление желудочнокишечного тракта и развитие злокачественных опухолей. Поскольку неспецифическое ингибирование шеддаз может оказать противоположное фармакологическое воздействие, избирательность действия ингибиторов представляет определенное преимущество, проявляющееся, например, в подавлении высвобождения ФНО при отсутствии конкурентного ингибирования сброса клеткой рецептора ФНО.
Конструирование и применение ингибиторов ММП описаны, например, в таких публикациях, как I. Бп7уше ΙηΗΗίίοη, 2, 1-22 (1987); Эгид \'е\\з & Ргозресйуез, 3(8), 453-458 (199θ); АнЬпИз апд КЕеишайзш, 36(2), 181-189, (1993); Аг!йпйз апд КЕеишайзш, 34(9), 1073-1075 (1991); 8еш1пагз ίη АнЬпПз апд КЕеишайзш, 19(4), 8ирр1ешеп! 1 (РеЬгиагу), 16-20 (1990); Игидз о£ Ое Еи!иге, 15(5), 495-508 (1990); Аппа1з Ν.Υ. Асад. 8с1., 157 (1996). Ингибиторы ММП являются также объектом ряда патентов и патентных заявок, например, И8 5189178, И8 5183900, ЕР 438223, ЕР 606426, ЕР 276436, МО 92/21360, МО 92/06966, МО 92/09563, МО 94/25434.
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)
(I) в которой
К1 и К2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетерил, гетероциклоалкил, гетероалкил или -(алкилен)-С(О)-Х, где Х означает алкил, галоалкил, алкоксигруппу, галоалкилоксигруппу, аминогруппу, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, гидроксигруппу, аралкилоксигруппу, гетероаралкилоксигруппу или гетероарил, либо К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл,
К3 означает водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклоалкил, гетероалкил, (дифенилметил) алкил или -(алкилен)-С(О)Х, где Х означает алкил, галоалкил, алкокси, галоалкилокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, аралкил, арилокси, гетероарилокси, гидрокси, аралкилокси, гетероаралкилокси или гетероарил, либо К3 вместе с любым из К1 или К2 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу,
К10 означает -№-КпОК12, где
К11 и К12 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил или аралкил,
К20 и К21 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероаралкил или гетероаралкенил, либо К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу или необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо, либо любой из К20 или К21 вместе с К3 образуют алкиленовую группу, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, при условии, что К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют морфолиновое кольцо, когда:
(I) либо К1 и К3 означают водород и К2 означает аралкил, (II) либо К1 и К3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют тетрагидроизохинолиновое кольцо и К2 означает водород.
Вторым объектом настоящего изобретения являются соединения карбоновых кислот формулы (I)
(I) в которой К1 и К2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетерил, гетероциклоалкил, гетероалкил, или -(алкилен)-С(О)-Х, где Х означает алкил, галоалкил, алкокси, галоалкилокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, аралкил, арилокси, гетероарилокси, гидрокси, аралкилокси, гетероаралкилокси или гетероарил, либо К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл, К3 означает водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклоалкил, гетероалкил, (дифенилметил)алкил или -(алкилен)-С(О)-Х, где Х означает алкил, галоалкил, алкокси, галоалкилокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, аралкил, арилокси, гетероарилокси, гидрокси, аралкилокси, гетероаралкилокси или гетероарил, либо К3 вместе с любым из К1 или К2 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу,
К10 означает -ОН,
К20 означает водород или алкил и
К означает циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероаралкил или гетероаралкенил, или К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют:
(I) гетероциклоаминогруппу, имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил-Ρ-, арил-Р- или гетероарил-Р-, где О означает алкиленовую цепь, в которой метиленовая группа необязательно заменена на -С(О)-, -О-, -8(О)П- (где η означает целое число от 0 до 2), -НК- (где К означает водород или алкил), -НКаС(О)-, -ССОЫКа- (где Ка означает водород или алкил), -ЫКЬ8О2-или -8О2НКЬ- (где Кь означает водород или алкил), (II) гетероциклоаминогруппу, конденсированную с циклоалкилом, арилом или гетероарилом, или (III) необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо, или любой из К20 или К21 вместе с К3 образуют алкиленовую группу, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, при условии, что:
(I) К1, К2 и К3 одновременно не означают водород и (II) когда К1 и К3 означают водород, а К2 означает алкил, то К21 не означает пиридилалкил.
Третьим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Четвертым объектом изобретения является применение соединений по изобретению при лечении заболеваний млекопитащих, излечимых ингибитором металлопротеиназ, которое заключается во введении терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Пятым объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I).
Определения
Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
Алкил означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, пентил и т.п.
Алкилен означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, например, метилен, этилен, пропилен, 2метилпропилен, пентилен и т.п.
Алкенил означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, по крайней мере, с одной двойной связью, например этенил, пропенил и т.п.
Алкенилен означает линейный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, по крайней мере, с одной двойной связью, например этенилен, 2-пропенилен и т.п.
Ацил означает радикал -С(О)В, в котором В означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил или гетероцикло, например ацетил, бензоил, теноил и т.п.
Ацилокси означает радикал -ОС(О)В, в котором В означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил или галоалкил, например, ацетокси, бензоилокси и т.п.
Ациламино означает радикал -№ВС(О)В', в котором В означает водород или алкил, а В' означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, галоалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкенил или гетероаралкил, например ацетиламино, трифторацетиламино, бензоиламино, метилацетиламино и т. п.
Сульфониламино означает радикал -ЫВ8О2В', в котором В означает водород или алкил, а В' означает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил, галоалкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкенил или гетероаралкил, например метилсульфониламино, бензилсульфониламино, Ν-метиламиносульфониламино и т.п.
Галоген означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительны фтор и хлор.
Галоалкил означает алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галогенами, например, -СН2С1, -СЕ3, -СН2СЕ3, -СН2СС13 и т.п.
Циклоалкил означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий в кольце от трех до шести атомов углерода, например циклопропил, циклопентил, циклогексил и т. п.
Карбоцикл означает насыщенную циклическую группу, содержащую в кольце от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопентил, циклогексил и т. п.
Монозамещенный амино означает радикал -NНВ, в котором В означает алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил или защитную группировку, например метиламино, (1-метилэтил)амино, фениламино и т.п.
Дизамещенный амино означает радикал -ΝΕΕ', в котором В и В' независимо друг от друга означают алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил или защитную группу. Типичными примерами являются, но не ограничиваясь только ими, диметиламино, метилэтиламино, ди(1-метилэтил)амино, метилбензиламино и т. п.
Арил означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий в кольце от 6 до 10 атомов и необязательно замещенный независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, галоген, нитро, ацилокси, циано, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -ОВ (где В означает водород, алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, гетероарил, необязательно замещенный фенилалкил или гетероаралкил), -NВВ' (где В и В' независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил или гетероаралкил), -С(О)В (где В означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил, гетероаралкил или гетероаралкенил), -8(О)ПВ [где η означает целое число от 0 до 2, а В означает водород (при условии, что η равно 0), алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, гетероарил, необязательно замещенный фенилалкил или гетероаралкил], -8О2ЦВВ' (где В и В' независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил или гетероаралкил), -СООН, -(алкилен)СООН, -(алкенилен)СООН, -СООВа, -(алкенилен)СООВа, -(алкилен)СООВа (где Ва означает алкил, необязательно замещенный фенилалкил или гетероаралкил), -СОNВ'В, -(алкилен) СОЫВ'В (где В и В' независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязатель но замещенный фенилалкил, гетероарил и гетероаралкил), -ΝΚΟ(Θ)Κ' (где Я означает водород или алкил, а Я' означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил, гетероаралкенил или гетероаралкил), ^Я8О2Я' (где Я означает водород или алкил, а Я' означает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил, гетероаралкенил или гетероаралкил) или ^Я8О^Я'Я (где Я означает водород или алкил, а Я' и Я независимо означают водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил). Более конкретно термин арил включает, но не ограничиваясь только ими, фенил, 1-нафтил, 2нафтил и их производные.
Гетероарил означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий в кольце от 5 до 10 атомов, из которых один, два или три атома являются гетероатомами, которые выбирают из Ν, О или 8, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, гало, нитро, циано, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, -ОЯ (где Я означает водород, алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилалкил), -№ЯЯ' (где Я и Я' независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил), -С(О)Я (где Я означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил), -8(О)ПЯ [где η означает целое число от 0 до 2, а Я означает водород (при условии, что η равно 0), алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилалкил], -8О2ИЯЯ' (где Я и Я' независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил), -СООН, -(алкилен)СООН, -(алкенилен)СООН,
-СООЯа, -(алкенилен)СООЯа, -(алкилен)СООЯа (где Яа означает алкил или необязательно замещенный фенилалкил), -СОМЯ'Я, -(алкилен) СОЫЯ'Я (где Я' и Я независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилалкил), -ЯЯС(О)Я' (где Я означает водород или алкил, а Я' означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил), -МЯ8О2Я' (где Я означает водород или алкил, а Я' означает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил), -МЯ8О^Я'Я (где Я означает водород или алкил, а Я' и Я независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил) или аминозащитную группу. Более конкретно термин гетероарил включает, но не ограничиваясь только ими, пиридил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиофенил и бензодиазепин-2-он-5-ил и их производные.
Необязательно замещенный фенил означает фенильное кольцо, которое необязательно имеет один или более, предпочтительно один или два заместителя, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, гало, нитро, циано, -№ЯЯ' (где Я и Я' независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород или алкил), -ОЯ (где Я означает водород, алкил или галоалкил), -СООЯа (где Яа означает водород или алкил) или -ΓΌΝΚ'Κ (где Я' и Я независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород или алкил). Типичные примеры включают, но не ограничиваясь только ими, фенил, 3-хлорфенил, 4-(метилтио)фенил и т. п.
Гетероциклоамино означает насыщенную одновалентную циклическую группу, содержащую в кольце от 4 до 8 атомов, из которых, по крайней мере, один атом является атомом Ν, а один или два атома необязательно являются дополнительными гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей Ν, О или 8(О)П (где η означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в кольце являются атомами углерода, причем один или два атома углерода необязательно заменены на карбонильную группу. Гетероциклоаминовое кольцо может быть сконденсировано с циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом и необязательно может иметь один или более, предпочтительно один или два заместителя, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, дифенилметил, (дифенилметил)алкил, гало, циано, ацил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, ациламино, сульфониламино, -ОК (где В означает водород, алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, ацил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил), -3(О)пВ [где η означает целое число от 0 до 2, а В означает водород (при условии, что η равно 0), алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, гетероцикло, гетероарил, аралкил или гетероаралкил], -Р(О)(ЯВЬВС)2 (где Вь и Вс независимо друг от друга выбирают из алкила или аралкила), -СООН, -(алкилен)СООН, -(алкенилен)СООН, -СООВа, -(алкилен)СООВа, -(алкенилен)СООВа (где Ва означает алкил, гетероалкил, аралкил или гетероаралкил), -СОЧВ'В, -(алкилен) СОЫВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил), -СОСН(В')НН2, где В' означает боковую цепь природной или неприродной альфааминокислоты, в которой любая из функциональных групп может быть защищена, аминозащитную группу или 1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он, в котором положения N-1 и С-3 необязательно замещены, причем заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, ацил или гетероаралкил. Более конкретно термин гетероциклоамино включает, но не ограничиваясь только ими, пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, индолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино1,1-диоксид, 1.2,3.4-тстрагидро-а. -β либо -γ, -карболино, тетрагидроизохинолил и 1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил и производные указанных соединений.
Необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо означает тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, дифенилметил, (дифенилметил)алкил, ацил, гидрокси, -СООН, -(алкилен)СООН,
-(алкенилен)СООН, -СООВа, -(алкилен)СООВа, -(алкенилен)СООВа, (где Ва означает алкил, гетероалкил, аралкил или гетероаралкил), -3(О)пВ [где η означает целое число от 1 до 2, а В озна чает водород (при условии, что η равно 0), алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил], -СОNВ'В и -(алкилен) СОNВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил). Типичные примеры включают, но не ограничиваясь только ими, 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин и т.п.
Гетерил или гетероциклил означает насыщенный циклический радикал, содержащий в цикле от 3 до 8 атомов, из которых один или два атома являются гетероатомами, которые выбирают из Ν, О или 3(О)п (где η означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в цикле представлены атомом С, причем один или два атома С необязательно могут быть заменены на карбонильную группу. Гетероциклическое кольцо необязательно может иметь один, два или три заместителя, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галоген, циано, ациламино, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, -ОВ (где В означает водород, алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил), -С(О)В (где В означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил или гетероаралкенил), -3(О)пВ [где η означает целое число от 0 до 2, а В означает водород (при условии, что η равно 0), алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил], -СООН, -(алкилен) СООН, -СООВа, -(алкилен)СООВа (где Ва означает алкил, гетероалкил, аралкил или гетероаралкил), -СОNВ'В, -(алкилен)СОNВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил) или аминозащитную группу. Более конкретно термин гетероцикло включает, но не ограничиваясь только ими, тетрагидропиранил, пиперидино, пиперазино, морфолино и тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид и производные указанных соединений.
Гетероалкил означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены выше, имеющие заместитель, который выбирают из группы, включающей -NВаВь, -ОВС -3(О)пВа, -Р(О)(ОВе)(ОВг), -Р(О)(ОВе)В8 или
-Р(О)(NВЬВ1)2, где п означает целое число от 0 до 2, Ва означает водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероа ралкенил или ацил, К1’ означает водород, алкил, арил, аралкил, ацил, -8О2К (где К означает алкил, галоалкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино), -СООК (где К означает водород, алкил, аралкил или гетероаралкил), -СОХВтК, -(алкилен)ΟΘΝΚίΚ (где К| и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), -Р(О)(ОК)2 (где каждый К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей алкил, арил или аралкил), -Р(О) (ΝΚίΚ)2 (где К| и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил) или -Р(О)(ОК)К1 (где К означает алкил, арил или аралкил, а К1 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил), Кс означает водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, ацил, -^Ν^^' (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил), -Р(О)(ОК)2 (где каждый К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей алкил, арил или аралкил), -Р(О)^К|К)2 (где К1 и К независимо друга выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, гетероалкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил) или -Р(О)(ОК)К1 (где К означает алкил, арил или аралкил, а К1 означает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил), К'1 означает водород (при условии, что η равно 0), алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино, Ке и Кг независимо друг от друга выбирают из группы, включающей алкил или арил, Кд означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, К11 и К1 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, гетероалкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь только ими, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, тиофен-2-илтиометил и т.п.
Циклоалкилалкил означает радикал -КаКь, где Ка означает алкилен, а Кь означает циклоалкил, как они определены выше, например, циклопропилметил, циклогексилпропил, 3циклогексил-2-метилпропил и т.п.
Аралкил означает радикал -КаКь, где Ка означает алкилен, а Кь обозначает арил, как они определены выше, например, бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п.
Аралкенил означает радикал -КаКь где Ка означает алкенил, а Кь означает арил, как они определены выше, например, 3-фенил-2пропенил и т.п.
Гетероаралкил означает радикал -КаКь, где Ка означает алкилен, а Кь означает гетероарил, как они определены выше, например, пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил) пропил и т. п.
Гетероаралкенил означает радикал -КаКь, где Ка означает алкенил, а Кь означает гетероарил, как они определены выше, например, 3пиридин-3-илпропен-2-ил и т.п.
Гетероциклоалкил означает радикал -КаКь, где Ка означает алкилен, а Кь означает гетероцикло, как они определены выше, например, тетрагидрофуран-2-илметил, 4-метилпиперазин-1-илметил и т.п.
Алкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси или гетероаралкилокси означают радикал -ОК, где К означает алкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил, каждый из которых определен выше, например, метокси, фенокси, пиридин-2-илокси, бензилокси и т.п.
Необязательный или необязательно означает, что последовательно описываемые действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что описание включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, гетероциклогруппа, необязательно моно- или дизамещенная алкильной группой означает, что алкильная группа может как присутствовать, так и отсутствовать, и описание включает ситуации, при которых гетероциклогруппа моно- или дизамещена алкильной группой, а также ситуации, при которых гетероциклогруппа не замещена алкильной группой.
Аминозащитная группа относится к группировкам, назначение которых состоит в защите атомов азота от побочных реакций во время синтеза и к которым относятся, например, бензил, бензилоксикарбонил (КБЗ), третбутоксикарбонил (Бок), трифторацетил, 2триметилсилилэтансульфонил (СЭС) и т.п.
Соединения с одинаковой молекулярной формулой, но с различной природой или последовательностью связей или с различным пространственным расположением атомов называются изомерами. Изомеры с различным пространственным расположением атомов называются стереоизомерами.
Стереизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются диастереомерами, а стереоизмеры, представляющие собой несовместимые зеркальные отображения друг друга, называются энантиомерами. Если в соединении имеется асимметрический центр, например, атом, связанный с четырьмя различными группировками, возможно существование пары энантиомеров. Энан тиомер характеризуется абсолютной конфигурацией асимметрического центра и в соответствии в правилами Кана и Прелога относятся к Кили 8-ряду, или в зависимости от направления вращения плоскости поляризованного света такие соединения относят к лево- или правовращающим (т.е. к (+)- или (-)-изомерам соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде индивидуального энантиомера, либо как смесь энантиомеров. Смесь, содержащая равное количество энантимеров, носит название рацемическая смесь.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров; следовательно, такие соединения могут быть получены в виде индивидуальных (К)- или (8)-стереоизомеров или в виде их смесей.
Например, если заместители К1 и К2 в соединении формулы (I) различны, то атом углерода, с которым они связаны, представляет собой асимметричный центр, и, следовательно, соединение формулы (I) может существовать в форме (К)- или (8)-стереоизомера. Если не указано иное, подразумевается, что описание или название какого-либо соединения в описании или в формуле изобретения включает как индивидуальные энантиомеры, так и их рацемические или любые иные смеси. Методы определения стереохимии и способы разделения стереоизомеров известны специалистам в данной области техники (см., например, гл. 4 в книге Αάуапсес) Огдаше СИет181гу, 4-е изд., 1. МагеИ, ,ΙοΙτη АПеу ап0 8опз, Нью-Йорк, 1992).
Фармацевтически приемлемый эксципиент означает эксципиент, который используется при получении фармацевтических композиций и обычно безвреден, нетоксичен и не является нежелательным ни с биологической, ни с иной точек зрения и включает эксципиент, который приемлем как в ветеринарии, так и в фармацевтике. Понятие фармацевтически приемлемый эксципиент, как оно используется в описании и формуле изобретения, включает как один, так и более одного эксципиентов такого типа.
Фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая фармацевтически приемлема и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:
(1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндалевая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-
2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1 - карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и др., или (2) соли, образованные за счет того, что имеющийся в соединении кислый протон либо обменивается на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, либо образует координационную связь с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т. п.
Пролекарство означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное соединение формулы (I) ίη νίνο при введении такого пролекарства в организм млекопитающего. Пролекарства соединения формулы (I) получают модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении формулы (I), таким образом, что эти группировки могут расщепляться ίη νίνο с образованием исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидроксил, аминогруппа или сульфгидрильная группа соединения (I) связаны с любой группировкой, которая может отщепляться ίη νίνο, регенерируя соответственно свободный гидроксил, аминогруппу или сульфгидрильную группу. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь только ими, производные гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы (I), такие как сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата и бензоата), карбаматы (например, Ν,Ν-диметиламинокарбонил) и т.п.
Номенклатура
Правила наименования и порядок нумерации атомов в соединениях по изобретению по ясняются ниже.
(I)
При наименовании соединений в описании изобретения следовали рекомендациям ИЮПАК, например, соединение формулы (I), в котором К10 означает -ΝΗΌΗ, К1 означает 2-пропил, К означает водород, К означает бензил, атом углерода, к которому присоединены К1 и К2, имеет конфигурацию (К8), а К20 и 21
К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, замещенное в положении 4 феноксигруппой, названо Н-гидрокси-2-(К8)-{[бензил-4-(фенокси)пиперидин-1-сульфонил] амино }-3-метилбутирамидом;
в котором К10 означает -ОН, К1 означает метил, К2 и К3 означают водород, атом углерода, к которому присоединены К1 и К2, имеет конфигурацию (К8), а К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, замещенное в положении 4 4-хлорфенилом, названо 2-(К8)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил] амино }пропионовой кислотой;
в котором К10 означает -ИНОН, К1 и К2 образуют циклопентановое кольцо, К3 означает водород, атом углерода, к которому присоединены К1 и К2, имеет конфигурацию (К8), а К20 и 21
К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, замещенное в положении 4 4-хлорфенилом, названо Н-гидрокси-1-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } циклопентан-1 -(К8)карбоксамидом;
в котором К10 означает -ИНОН, К1 и К3 об2 разуют пиперидиновое кольцо, К означает водород, атом углерода, к которому присоединены К1 и К2, имеет конфигурацию (К), а К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, замещенное в положении 4 феноксигруппой, названо Ν-гидрокси-! -[4-(фенокси)пиперазин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(К_)-карбоксамидом;
в котором К10 означает -ИНОН, К2 означает водород, К1 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, замещенное в положении 4 Ν,Νдиметиламинокарбонилом, а К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,6-тетрагидропиридин, замещенный в положении 4 4-фторфенилом, названо Νгидрокси-4-(Н,Н-диметиламинокарбонил)-1-[4(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамидом.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Несмотря на то, что в приведенном выше описании представлены определения в самом широком смысле, некоторые соединения формулы (I) являются предпочтительными.
(I) Гидроксамовые кислоты и их производные: соединения формулы (I), в которых К10 означает -ИК11ОК12.
В этой группе предпочтительна группа соединений, в которых К10 означает -ИНОН.
В этой предпочтительной группе более предпочтительны соединения, в которых
К1 означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил или гетероалкил, более предпочтительно 2-пропил, трет-бутил, 1 -гидроксиэтил, трет-бутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2метилпропил, 1 -метилпропил, н-пропил, бензил, фенил, 4-фторфенил, циклогексил, (1-метил-1 метилтио)этил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2-илтиометил, пиридин-2-илтиометил, 4-(бензилоксикарбониламино)бутил или бензилоксиметил, наиболее предпочтительны 2пропил, 1 -метилпропил, 2-метилпропил, 2,2диметилпропил, н-пропил или 4-фторфенил,
К означает водород и
К3 означает водород, алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероалкил, предпочтительно водород, метил, Ν,Ν-диметиламиноэтил, пиридин-3-илметил, бензил или 2-феноксиэтил, наиболее предпочтительно водород, Ν,Ν-диметиламиноэтил или пиридин-3-илметил.
В этой группе особенно предпочтительны соединения, у которых пространственное рас положение заместителей при атоме углерода, с которым связаны К1 и К2, соответствует привеВ1°
денному ниже на фиг. 1.
0 |3 /В20 [1 02 фиг. 1
Другой более предпочтительной группой являются соединения, в которых К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл, предпочтительно карбоцикл, содержащий в цикле от 3 до 6, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода, или гетероцикл из 6 атомов, из которых один атом означает Ν, О или 8, причем атом углерода, к которому присоединены К1 и К2, находится в 4 положении гетероцикла, наиболее предпочтительны циклопентил, циклогексил или пиперидино, причем атом азота в цикле пиперидина необязательно замещен ацилом, группой -8О2К (где К означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или группой -СОИК'К (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), а К3, как указано выше, предпочтительно означает водород.
Еще одной предпочтительной группой являются соединения, в которых К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, предпочтительно гетероциклоаминогруппу с циклом из 6 атомов и необязательно содержащую второй гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О или -8(О)П (где η означает целое число от 0 до 2) и предпочтительно находящийся в положении 4, при этом атом азота, к которому присое динен В3, находится положении 1 гетероциклоаминогруппы.
Предпочтительная гетероциклоаминогруппа, образованная В3 и В1, включает, но не ограничиваясь только ими, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 2,2-диметилтиоморфолино или пиперазино, где цикл пиперазина необязательно замещен предпочтительно по атому азота в 4 положении алкилом, галоалкилом, циклоалкилалкилом, аралкилом, гетероаралкилом, ацилом, группой -СООВа, группой -(алкилен)СООВа (где Ва означает алкил), группой -8О2В (где В означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино), группой -СОИВ'В или группой -(алкилен) СОИВ'В (где В' и В независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), предпочтительно ацилом, галоалкилом, группой -8О2В (где В означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или группой -СОИВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), более предпочтительно ацетилом, формилом, 2,2,2-трифторэтилом, аминокарбонилом, трет-бутиламинокарбонилом, Ν,Ν-диметиламинокарбонилом, 2,4-дифторфениламинокарбонилом, Ν,Ν-диметиламиносульфонилом, бисЩ,Удиметиламинофосфорилом), морфолин-4-илкарбонилом, морфолин4-илсульфонилом или 1,4-пиразин-2-илкарбонилом. Предпочтительно В2 означает водород.
В этой подгруппе особенно предпочтительны соединения, в которых атом углерода, к которому присоединены В1 и В2, имеет (В)конфигурацию.
В рамках вышесказанного предпочтительны и более предпочтительны группы В1, В2 и В3, включая их более предпочтительные подгруппы, и даже более предпочтительна группа соединений, в которых любая из этих группировок находится в комбинации с перечисленными ниже группами (I) В20 и В21 независимо друг от друга означают водород, алкил, ацил, аралкил, аралкенил или гетероалкенил, (II) В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, более предпочтительно, когда В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиридина или пиперазина, где цикл пиперидина необязательно замещен в 4 положении арилом, гетероарилом, ацилом, группой -СОИВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), группой -ОВ (где В означает арил или гетероарил) или группой -8(О)ПВ (где η означает целое число от 0 до 2, а В означает арил или гетероарил), более предпочтительны такие заместители, как фенил, фенокси, 4-(имидазол-1ил)фенокси, 5-хлорпиридин-2-илокси, 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, 4-хлорбензоил, 4цианобензоил, 4-метилбензоил, 4-хлорфенилсульфонил, фенилтио, пиридин-4-илтио, пиридин-2-илтио, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2илтио, 5-фенилтиазол-2-ил, 5-фториндол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5-фенилимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 4-метилфенилтио, 4-хлорфенилтио, 4-цианофенил, 4-фторфенил, 4-фторбензоил, 4-фторфениламинокарбонил, 5-хлориндол-3-ил, 5-хлорбензотриазол-1-ил, 6-метилиндол-3-ил, 5-фториндол-3-илкарбонил, 6-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил, 4хлориндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-3-ил, 6-цианоиндол-3-ил, бензотиофен-2ил, бензотиофен-3-ил, хинолин-3-ил, 5-хлорбензимидазол-1 -ил, пиридин-2-илокси, 6-хлорпиридин-2-илокси, нафт-1-ил, нафт-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-в-карболин, 7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5 -ил, 8хлор-1,3-дигидро -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5 ил, 7-фтор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2он-5-ил или 8-фтор-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он-5-ил, более предпочтительны 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, 4-фторфенил, 5-хлорпиридин-2-илокси, 6-хлорпиридин-
2-илокси, пиридин-2-илокси, фенокси, фенилтио, пиридин-4-илтио, 4-хлорбензоил, 5-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил, 6метилиндол-3-ил, 5-хлориндол-3-ил, 5-цианоиндол-3-ил, 5-хлорбензотриазол-1-ил, 1,2,3,4тетрагидро-в-карболин или 6-хлориндол-3-ил, а наиболее предпочтительны заместителями являются 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, 5- хлорпиридин-2-илокси, 6-хлорпиридин-2-илокси, пиридин-2-илокси, и цикл пиперазина необязательно замещен в 4 положении арилом, гетероарилом, группой -СОИВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил) или -8О2-арилом, более предпочтительными заместителями являются 4-хлорфенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 4-бензилоксифенил, 4-(пиридин-4-ил)метилоксифенил, 2фенилбензоксазол-5-ил, пиридин-4-ил, 5трифторметилпиридин-2-ил, 4-цианофенил, 5нитропиридин-2-ил, 5-бромпиридин-2-ил, 4бифениламинокарбонил, 4-феноксифениламинокарбонил, 4-бензилоксифениламинокарбонил или 4-хлорфениламинокарбонил, а наиболее предпочтительными заместителями являются 4хлорфенил, 4-бензилоксифенил, 5-хлорпиридин-
2-ил, 4-цианофенил, 4-хлорфениламинокарбонил или 2-фенилбензоксазол-5-ил, или (III) В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл
1,2,3,6-тетрагидропиридина, замещенный ари21 лом или гетероарилом, а предпочтительными заместителями являются фенил, 4-хлорфенил, 4бромфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4фтор-3-метилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 5хлориндол-3-ил, 5-фториндол-3-ил или 3,4дифторфенил, наиболее предпочтительны 4хлорфенил, 4-фторфенил, 4-фтор-3-метилфенил или 3-хлор-4-фторфенил.
Предпочтительно пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое кольцо замещены в 4 положении.
(II) Карбоновые кислоты', соединения формулы (I), в которых К10 означает -ОН.
В этой группе соединений предпочтительна группа, в которой
К1 означает водород, алкил, арил, аралкил или гетероалкил, предпочтительно алкил, арил или гетероалкил, более предпочтительно водород, 2-пропил, трет-бутил, 1 -гидроксиэтил, третбутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2-метилпропил, 1 -метилпропил, пропил, бензил, фенил, 4фторфенил, циклогексил, (1-метил-1-метилтио) этил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен2-илтиометил, пиридин-2-илтиометил, 4(бензилоксикарбониламино)бутил или бензилоксиметил, наиболее предпочтительно водород, метил или 2-пропил,
К2 означает водород и
К3 означает водород, алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероалкил, предпочтительно водород, бензил, Ν,Ν-диметиламиноэтил или пиридин-3-илметил, наиболее предпочтительно водород, бензил или пиридин-3-илметил, при условии, что не все из К1, К2 и К3 означают водород.
В этой подгруппе особенно предпочти тельны соединения, у которых пространствен ное расположение заместителей при атоме углерода, связанном с К1 и К2, соответствует приведенному на фиг. 1.
0 ?3 /В20 ,1 О2 я ло
фиг. 1
Другой предпочтительной группой соединений являются те, в которых К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл, предпочтительно карбоцикл, содержащий в цикле от 3 до 6, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода, или гетероцикл из 6 атомов, содержащий один атом Ν, О или 8, причем атом углерода, к которому присоединены К1 и К2, находится в 4 положении гетероцикла, наиболее предпочтительны циклопентил, циклогексил или пиперидин, причем атом азота в цикле пиперидина необязательно замещен ацилом, группой -8О2К (где К означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или группой
-СОИК'К (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), а К3, как указано выше, предпочтительно означает водород.
Еще одной предпочтительной группой являются соединения, в которых К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, предпочтительно гетероциклоаминогруппу с циклом из 6 атомов, необязательно содержащую второй гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О или -8(О)П (где η означает целое число от 0 до 2) и предпочтительно находящийся в положении 4, при этом атом азота, к которому присодинен К3, находится в положении 1 гетероциклоаминогруппы. Предпочтительная гетероциклоаминогруппа, образованная К3 и К1, включает, но не ограничиваясь только ими, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1оксид, тиоморфолино-1,1 -диоксид, 2,2-диметилтиоморфолино или пиперазино, где цикл пиперазина необязательно замещен предпочтительно по атому азота в 4 положении алкилом, галоалкилом, циклоалкилалкилом, ацилом, группой -(алкилен)СООКа (где Ка означает алкил), группой -8О2К (где К означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино), группой -СОИК'К или группой -(алкилен) СОИК'К (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), при этом предпочтительными заместителями являются ацил, галоалкил, -8О2К (где К означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или -СОИК'К (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), более предпочтительны ацетил, формил, 2,2,2-трифторэтил, аминокарбонил,
Ν,Ν-диметиламинокарбонил, 2,4-дифторфениламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, бисЩ^-диметиламинофосфорил), морфолин-4илкарбонил, морфолин-4-илсульфонил или 1 ,4пиразин-2-илкарбонил. Предпочтительно К2 означает водород.
В этой группе особенно предпочтительны соединения, в которых атом углерода, к которому присоединены К1 и К2, имеет (К)конфигурацию.
Среди вышеуказанных предпочтительных групп и более предпочтительных подгрупп наиболее предпочтительна группа соединений, в которых (I) К20 означает водород или алкил, предпочтительно водород или метил, наиболее 21 предпочтительно метил, а К означает арил, аралкил или гетероаралкил, предпочтительно бензил, 4-бифенилметил, 3-(4-бифенил)пропил или 2-фенэтил, наиболее предпочтительно бензил, 4-бифенилметил или пиридин-3-илметил, или (II) К20 и К21 вместе с атомом азота, к кото- рому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, замещенную арилом или гетероарилом, более предпочтительно, когда К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиридина или пиперазина, предпочтительно замещенный в 4 положении арилом или гетероарилом, более предпочтительно, если пиперидиновое кольцо замещено такой группой, как 4-хлорфенил, 4бромфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4фтор-3 -метилфенил, 4-хлор-3 -трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-(пиридин-4-илметилокси) фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-илокси, 6фторбензизотиазол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5хлориндол-1-ил, 5-фториндол-3-ил, 4,5,6,7тетрафториндол-3-ил или 6-фториндол-3-ил, наиболее предпочтительно такой группой, как 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 5-хлорпиридин-2илокси, 6-фторбензизотиазол-3-ил или 4(пиридин-4-илметилокси)фенил, а пиперазиновое кольцо замещено такой группой, как 4хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фторфенил, 4метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-хлор-3трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-(пиридин-4илметилокси)фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6-фторбензизотиазол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5-хлориндол-1ил, 5-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетрафториндолил-3-ил или 6-фториндол-3-ил, среди которых наиболее предпочтительны 4-хлорфенил, 4фторфенил, 6-фторбензизотиазол-3-ил или 4(пиридин-4-илметилокси)фенил, или (III) К20 и К21 вместе с атомом азота, к ко- торому они присоединены, образуют цикл
1,2,3,6-тетрагидропиридина, предпочтительно замещенный в 4 положении арилом или гетероарилом, более предпочтительны такие заместители, как 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4- фторфенил, 4-метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-(пиридин-4-илметилокси)фенил, 4-(пиридин3-илметилокси)фенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6фторбензизотиазол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5хлориндол-1-ил или 6-фториндол-3-ил, среди которых наиболее предпочтительны 4хлорфенил, 4-фторфенил, 4-фтор-3-метилфенил, или (IV) К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, конденсированную с циклоалкилом, арилом или гетероарилом.
Предпочтительную группу образуют соединения, в которых К1 и К2 означают водород, алкил, арил, аралкил или гетероалкил, К3 озна чает алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероалкил, а К21 означает арил, аралкил или гетероаралкил. Предпочтительно К1 означает водород или алкил, а К3 означает аралкил или гетероаралкил, наиболее предпочтительно К1 означает водород, метил или 2-пропил, К3 означает бензил или 2-фенилэтил, К20 означает водород или метил, а К21 означает бензил или пиридин-3илметил.
Примерами особенно предпочтительных соединений являются следующие:
Ы-гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид,
П-гидрокси-2-(К)-{[4-(5-хлорпиридин-2илокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3метилбутирамид,
Ы-гидрокси-2-(К)-{[4-(4-фторфенокси) пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид,
Ы-гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорфенил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид,
Ы-гидрокси-2-(К)-{[4-(4-бензилоксифенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3метилбутирамид,
Ы-гидрокси-2 -(К) -{[4-(5-хлорпиридин-2 ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид,
Ы-гидрокси-2-(К)-{[4-(2-фенилбензоксазол-5 -ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3метилбутирамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(фенокси)пиперидин-1 сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(фенилтио)пиперидин-1 сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -|4-(пиридин-4-илтио)пиперидин-1 -сульфо нил] пиперидин-2-(К) -карбокс амид,
Ν-гидрокси-1-|4-(4-хлорфенил)пиперазин1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксамид,
Ы-гидрокси-1-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(К)-карбоксамид,
Ы-гидрокси-1-[4-(6-хлориндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксамид,
Ы-гидрокси-4-ацетил-1 -[4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1 -сульфонил]пиперазин-2-(К8)карбоксамид,
Ы-гидрокси-2 -(К)-3 -(К) - {[4-(5-хлорпиридин-2 -илокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-
3-метилвалерамид,
Ы-гидрокси-2 -(К) -{[4-(5-хлорпиридин-2 илокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-4метилвалерамид,
Х-гидрокси-2-(К)-3-(8)-{[4-(6-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]амино]-
3-метилвалерамид,
Ы-гидрокси-2-(К)-{[4-(6-хлорпиридин-2илокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-4,4диметилвалерамид,
Ы-гидрокси-1-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2(КБ)-карбоксамид,
Ы-гидрокси-1 -[4-(5-хлориндол-3 -ил) пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(5 -хлорбензотриазол-1 ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)карбоксамид,
Ν-гидрокси-4 -ацетил-1 -[4-(6 -метилиндо л-
3-ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(К8)карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] -4-формилпиперазин-2-(К8)карбоксамид, №гидрокси-2-(К)-{[4-(5-хлорпиридин-2ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }валерамид, №гидрокси-2-(К)-{[4-(5-хлорпиридин-2ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -4-метилвалерамид, №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-цианофенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид, №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорфениламинокарбонил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3метилбутирамид, №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } валерамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(5 -хлорпиридин-2 -ил) пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] -4-(И,И-диметиламинокарбонил)пиперазин-2-(К)-карбоксамид, №гидрокси-4-(^№диметиламинокарбонил)-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3 -ил) пиперидин- 1 -сульфонил] пиперазин-2 -(К) -карбо ксамид, №гидрокси-4-(^№диметиламиносульфонил)-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2 -(К) -карбо ксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] -4-(И,И-диметиламиносульфонил)пиперазин-2-(К)-карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] -4-( 1,4-пиразин-2-илкарбонил) пиперазин-2-(К)-карбоксамид, №гидрокси-1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]-4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-2-(К)-карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(5-цианоиндол-3 -ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоксамид,
Ν-гидрокси- 1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндо л3-ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2 -(К)карбоксамид, №гидрокси-2-(К)-(4-фторфенил)-2-{[4-(4фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 сульфонил] амино } ацетамид, №гидрокси-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперидин-2(К)-карбоксамид, №гидрокси-1-[4-(4-фторфенил)пиперидин-
1- сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоксамид,
И-гидрокси-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -сульфонил] -4-(2,2,2трифторэтил)пиперазин-2-(К)-карбоксамид, №гидрокси-1-[4-(4-фторфенил)пиперидин1 -сульфонил] -4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-
2- (К)-карбоксамид, №гидрокси-1-[4-(4-фторфенил)пиперидин1 -сульфонил] -4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-2-(К)-карбоксамид, №гидрокси-1-[4-(4-фторфенил)пиперидин1 -сульфонил] -4-(морфолин-4-илсульфонил) пиперазин-2-(К)-карбоксамид, №гидрокси-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -сульфонил] -4 -(морфолин -
4-илсульфонил)пиперазин-2-(К)-карбоксамид, №гидрокси-4-(^№диметиламиносульфонил)-1-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид, №гидрокси-4-(^№диметиламиносульфонил)-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид,
Ν-гидроксиЧ - [бис (Ν,Ν-диметиламино фос форил)] -1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид,
И-гидрокси-4 -[бис (Ν,Ν-диметиламино фосфорил)] -1-[4-(4 -фторфенил)пиперидин-1 -сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид,
N-гидрокси-4-(N,N-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид, №гидрокси-4-(2,4-дифторфениламинокарбонил)-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид,
Ν-гидрокс π-4-(Ν,Ν - диметиламинокарбо нил)-1-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид,
N-гидрокси-4-(N,N-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-фторфенил)-3 -оксопиперазин-1 сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид,
Ν-гидрокс π-4-(Ν,Ν - диметиламинокарбо нил)-1-[4-(4-фторфенил)-3-оксопиперидин-1сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид,
Ν-гидрокс π-4-(Ν,Ν - диметиламинокарбо нил)-1-[4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперазин-2(К)-карбоксамид,
2-[бензил-(бензилметиламиносульфонил) амино]уксусная кислота,
2-(В)- { бензил-[(4-бифенилметил)метиламиносульфонил)] амино } -3 -метилмасляная кислота,
2-(В)-{[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1сульфонил]амино}пропионовая кислота,
2-(В)-{[4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилмасляная кислота,
1-[4-(6-фторбензизотиазол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил]пиперидин-2-(В)-карбоновая кислота,
1-[4-(6-хлориндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(В) -карбоновая кислота,
1- [4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-сульфонил]-4-(Ы,М-диметиламинокарбонил)пиперазин2-(В)-карбоновая кислота,
4-(Ы,М-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин2-(В)-карбоновая кислота,
2- (В)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазино-1сульфонил] амино } пропионовая кислота,
2-(В)-{[4-(4-фторфенил)пиперазино-1сульфонил] амино }уксусная кислота,
2-(В)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазино-1сульфонил] амино }уксусная кислота,
2-(В)-{[4-(пиридин-4-илметилоксифенил) пиперазино-1 -сульфонил] амино }-3 -метилмасляная кислота,
6-бензилоксикарбониламино-2-(В)-{[4-(5хлорфенил)пиперазино-1 -сульфонил] амино } гексановая кислота,
2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилмасляная кислота,
Ы-гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил] амино }-3 -метилбутирамид,
Ы-гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил] амино }-3,3-диметилбутирамид,
1-[4-(4-фтор-3 -метилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В)карбоновая кислота,
1-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] пиперидин-2 -(В)карбоновая кислота,
1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин- 1-сульфонил] -4-(Ν,Ν-диметиламинокарбонил)пиперазин-2-(В)-карбоновая кислота,
1-[4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] -4-Щ,№диметиламиносульфонил)пиперазин-2-(В)-карбоновая кислота,
Ы-гидрокси-1-[ 1,2,3,4-тетрагидро-в-карболин-2-сульфонил]пиперидин-2-(В)-карбоксамид, №гидрокси-4-Щ,№диметиламинокарбонил)-1 -[7-фтор- 1,2,3,4-тетрагидро-в -карболин-2 сульфонил]пиперазин-2-(В)-карбоксамид,
Ы-гидрокси-4-аминокарбонил-1-[4-(4хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(В)-карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(5-фториндол-3 -ил) пиперидин-1-сульфонил]-4-формилпиперазин-2(В)-карбоксамид,
Ы-гидрокси-4-ацетил-1-[4-(5-фториндол-3ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(В)карбоксамид,
М-гидрокси-4-(М,М-диметиламинокарбонил)-1-[4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидин-1 сульфонил]пиперазин-2-(В)-карбоксамид,
Ы-гидрокси-4-трет-бутиламинокарбонил-1 [4-(5-фториндол-3 -ил) пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(В)-карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(4-фтор-3 -метилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил]пиперидин-2-(В)-карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин- 1 -сульфонил] -4-(Ν,Ν диметиламинокарбонил)пиперазин-2-(В)карбоксамид,
Ν-гидрокси-Ν -метил-4-Щ^-диметиламинокарбонил) -1-[4-(4 -фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил]пиперазин-2-(В)карбоксамид, №гидрокси-№[4-(5-цианоиндол-3-ил) пиперидин-1-сульфонил]-4-(2,2,2-трифторэтил) пиперазин-2-(В)-карбоксамид.
Другими предпочтительными соединениями являются
Ν-гидрокси-1 -[4 -(4-фторфенил) -1,2,3,6тетрагидропиридин-1-сульфонил]-4-(морфолин-
4-илкарбонил)пиперазин-2-(В)-карбоксамид,
Ν-гидрокси-1 -[4 -(4-фторфенил) -1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -сульфонил] -4-(третбуто ксикарбонил) пиперазин-2-(В) -карбоксамид, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин-1 -сульфонил] амино }-2 -циклогексилацетамид, №гидрокси-2-(В)-{ (пиридин-3 -илметил)[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 сульфонил]амино}-2-(4-фторфенил)ацетамид, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин- 1-сульфонил] амино }-3 -(8)-гидроксибутирамид,
Ν-гидрокси-1 -[4 -(4-фторфенил) -1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -сульфонил] -4-(8)гидроксипиперидин-2-(В)-карбоксамид, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин-1 -сульфонил] амино } -2 -(4-гидроксифенил)ацетамид, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил) пиперидин-1 -сульфонил] амино } -2 -(4гидроксифенил)ацетамид, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] амино }-4 -метилвалерамид, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] амино }-3 -фенилпропионамид, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] амино } -3 -(4-гидроксифенил)пропионамид,
М-гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-сульфонил] амино }-3 -(8)-метилвалерамид,
Ы-гидрокси-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -сульфонил] -4 -(Ν-метиламинокарбонил)пиперазин-2-(В)-карбоксамид, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-сульфонил]амино} валерамид, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-сульфонил]амино }-4-пентенамид;
№гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-сульфонил] амино } -3 -(тиен-2-ил)пропионамид, №гидрокси-2 -(В) -{[4-(4-фторфенил) -
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил] амино }-4 -метилтиобутирамид, №гидрокси-2 -(В) -{[4-(4-фторфенил) -
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил] амино } -3 -трет-бутоксипропионамид, №гидрокси-2 -(В) -{[4-(4-фторфенил) -
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил] амино } -3 -бензилоксипропионамид,
Ν-гидрокси-1 -[6-фтор-1,2,3,4-тетрагидров-карболин-2-сульфонил]пиперидин-2-(В)карбоновая кислота, №гидрокси-2-(В)-{[1,2,3,4-тетрагидро-Ркарболин-2-сульфонил]амино}пропионовая кислота, №гидрокси-2 -(В) -{(пиридин-2 -илметил) [1,2,3,4-тетрагидро-в-карболин-2-сульфонил] амино }пропионовая кислота, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] амино }-4-метилвалерьяновая кислота, №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-фторфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил]амино] -3 -(В)-метилвалерамид.
Репрезентативные соединения по изобретению приведены ниже.
I. Соединения формулы (I), в которых В2 означает водород, В10 означает -№ВПОВ12, где В11 и В12 означают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.
Соед. № Стереохимия В1 В3 -ЫВ20К21 означает гетероциклоаминогруппу ΐ °с 1пл· МС
1 2(В) 2-пропил бензил пиперидино 80,6-85,7 370 М + Н
2 Н бензил морфолино 329 М+
3 Н бензил 4-метоксипиперидино 357 М+
4 Н бензил 4-(4-хлорфенил)пиперазино 75,6-76,9 439 М + Н
5 Н бензил 4-хлорпиперидино 362 М + Н
6 Н бензил 4-феноксипиперидино 420 М + Н
7 Н пиридин-3илметил 4-(4-хлорфенил)пиперазино, трифторацетат 159,2-159,5 440 М + Н
8 Н Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 151,3-152,1 348 М+
9 Н бензил 4-(4-трифторметилфенил) пиперазино 49,7-51,4 472 М+
10 Н бензил 4-фенилпиперазино, трифторацетат 45,1-72,9 405 М + Н
11 Н бензил 4-(4-метоксифенил) пиперазино, трифторацетат 46,4-67,5 435 М + Н
12 Н бензил 4-(фторфенил)пиперазино, трифторацетат 126,7-127,3 422 М+
13 Н бензил 4-(пиридин-4-ил)пиперазино 87,5-122,5 405 М+
14 2(В) метил бензил 4-(4-хлорфенил)пиперазино 76,7-79,8 453 М + Н
15 Н метил 4-(4-хлорфенил)пиперазино, трифторацетат 141,2-143,2 363 М + Н
16 н 2-метоксиэтил 4-(4-хлорфенил)пиперазино, трифторацетат 54,1-57,7 406 М +
17 н бензил 4-(4-метилфенил)пиперазино, трифторацетат 130,2-131,1 419 М + Н
18 н бензил 4-циклопентилпиперазино, трифторацетат 156,2-156,8 397 М + н
19 н бензил 4-(4-хлорфенокси)пиперидино 39-47,7 454 М + н
20 2(В) метил н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 143 362 М +
21 2(В) метил н 4-(4-хлорфенил)пиперазино, трифторацетат 99-101 363 М + н
22 2(8) метил н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 363,1 М + Н
23 2(В8) метил н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 75 вспенивание 363,2 М + н
24 Н пиридин-3- илметил 4-феноксипиперидино, трифторацетат 127,5-128,9 421 М + Н
25 Н Н 4-(4-фторфенил)пиперазино, трифторацетат 51-54 333 М + Н
26 Н Н 4 -фенилпиперазино, трифторацетат 123,1-126,1 315 М + Н
27 Н Н 4-(4-метоксифенил)пиперазино, трифторацетат 119,4-120,9 343 М - Н
28 Н Н 4-(4-метилфенил)пиперазино, трифторацетат 62-76 329 М + Н
29 Н Н 4-(4-трифторметилфенил) пиперазино 144-145 383 М + Н
30 Н Н 4-феноксипиперидино 110-114 330 М + Н
31 Н Н 4-(4-этоксифенил)пиперазино, трифторацетат 56-61,5 359 М + Н
32 Н Н 4-(2-хлорфенил)пиперазино 165-165,5 347 М - Н
33 Н Н 4-(3-хлорфенил)пиперазино 138,1-138,6 348 М +
34 Н Н 4-(4-нитрофенил)пиперазино 358 М - Н
35 Н Н 4-(4-бензилоксифенил) пиперазино 162 вспенив. 419 М - Н
36 Н Н 4-(4-феноксифенил)пиперазино 131 вспенив. 407 М + Н
37 Н Н 4-(4-цианофенил)пиперазино 155-155,5 340 М + Н
38 Н Н 4-(4 -дифенил) пиперазино 391,2 М + Н
39 Н Н 4-(3-метоксифенил)пиперазино 134,1-134,9 345 М + Н
40 Н Н 4-(3-трифторметилфенил) пиперазино 110,9 вспенив. 382 М +
41 2(К8) этил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 376 М +
42 Н Н 4-(пиридин-2-ил)пиперазино 75,1 вспенив. 316 М + Н
43 Н Н 4-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси- фенил)] пиперазино 115-117,1 429 М - Н
44 2(К8) н-бутил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 156-156,4 404 М +
45 Н Н 4-(3-феноксифенил)пиперазино 126,5 вспенив. 405 М - Н
46 Н Н 4-(3-бензилоксифенил) пиперазино 129-130 421 М + Н
47 Н Н 4-(пиримидин-2-ил)пиперазино 144-145 316 М +
48 2(К) метил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипе- разино 102 вспенив. 363 М +
49 2(К) метил Н 4-феноксипиперидино 55-62 344,1 М + Н
50 2(К) 2-пропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипе- разино 146,7-147 392,1 М + Н
51 2(К) 2-пропил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 154,1-154,8 391,1 М + Н
52 2(К) трет-бутил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 185-186 405,1 М + Н
53 Н Н 4-(пиридин-3 -ил)пиперазино 179,3-179,6 316 М + Н
54 Н Н 4-(5-трифторметилпиридин-2 ил)пиперазино 145,2-145,5 384 М + Н
55 2(К) метил Н 4-(4-бензилокси)пиперидино 68-71 358,1 М + Н
56 2(К) метил Н 4-(3-фенилпропилокси)пипе- ридино 89-93,5 386,1 М + Н
57 2(К) метил Н 4-(4-хлорфенокси)пиперидино 93-94 378,1 М + Н
58 2(К) метил Н 4-(5-трифторметилпиридин-2 ил)пиперазино 121,3-121,7 398 М + Н
59 2(К) 2-пропил Н 4-(4-хлорфенокси)пиперидино 139,2-139,6 406,1 М + Н
60 2(К) 2-пропил Н 4-(5-трифторметилпиридин-2 ил)пиперазино 158,3-158,8 426,1 М + Н
61 2(К) трет-бутил Н 4-(5-хлорпиридин-2 -ил) пипе разино 218,4-218,6 405 М + Н
62 2(К) (1-метил-1метилтио) этил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 158,5-159,6
63 Н 3-фенил- пропил 4-(пиридин-2-ил)пиперазино 58-59,5 434,1 М+Н
64 Н 3-фенил- пропил 4-(пиридин-3-ил)пиперазино 64-65 434,1 М+Н
65 2(К) метил Н 4-(бензиламинокарбонил) пиперидино 85,9-87,9 385,1 М+Н
66 2(К) метил Н 4-[(4-хлорбензиламинокарбо- нил)метил] пиперидино 86,6-88,3 433,2 М+Н
67 2(К) метил Н 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 77,4-79,7 390 М + Н
68 2(К) метил Н 4-(4-хлорбензилкарбонил) пиперазино 81,5-82,4 405,1 М + Н
69 2(К) метил Н 4-(4-хлорбензоил)пиперазино 107,9 разл. 391,1 М + Н
70 н Н 4-(фениламино)пиперидино, трифторацетат 55,8-57,2 329 М + Н
71 2(К) метил Н 4-(бензил)пиперидино 73 вспенив. 342,2 М + Н
73 2(К) метил Н 4-(3-хлорфенокси)пиперидино 90 вспенив. 378,1 М + Н
74 2(К) 2-пропил Н 4-(4-бензилоксифенил)пипе- разино 149-156 463 М + Н
75 2(К) 2-пропил Н 4-(4-дифенил)пиперазино 150,5 вспе- нив. 433,2 М + Н
76 2(К) (1-метил-1метилтио) этил Н 4-(4-хлорфенокси)пиперидино 116,5-117,2
77 2(К) метил Н 4-(4-хлорфенилтио) пиперидино 114 вспенив. 392 М - Н
78 2(К) 2-пропил пиридин-3- илметил 4-(фенокси)пиперидино 128,9 вспе- нив. 463,1 М + Н
79 2(К) 2-пропил Н 4-(фенокси)пиперидино 65,8 вспенив. 372,2 М + Н
80 2(К) Н 2-фенокси- этил 4-(пиридин-4-ил)пиперазино 436,1 М + Н
81 2(К8) бензилокси- метил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил) пиперазино 82-89,7 470,1 М + Н
82 2(К8) фенилэтил метил 4-(5-хлорпиридин-2-ил) пиперазино 145,9-146,8 468,1 М + Н
83 2(К) 2-пропил пиридин-3- илметил 4-(5-бромпиридин-2-ил) пиперазино 527,1 М + Н
84 2(К) 2-пропил Н (4-бензил-4-гидрокси)пипе- ридино 136,1-139 386 М + Н
85 2(К) бензил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 167-168 439 М + Н
86 2(К) 2-пропил Н 4- [4-(пиридин-3 -илметилокси) фенил]пиперазино 177,5-177,8 464,1 М + Н
87 2(К) метил Н 4- [1-(фенил)гидроксиметил] пиперидино 91,9-94,4 358 М + Н
88 н Н 4-(4-нитро фениламино) пиперидино 374 М + Н
89 н 2-фенокси- этил 4-(пиридин-2-ил)пиперазино 134-134,6 436,1 М+Н
90 2(К8) бензилокси- метил метил 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипера- зино 484,1 М + Н
91 2(К8) 2-фенилэтил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипера- зино 125,5-128,1 454 М + Н
92 2(К) 2-пропил Н 4-(2-метилпиридин-5-илокси) пиперидино 95 вспенив. 386 М +
93 2(К) фенилтио - метил Н 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 498 М + Н
94 2(К) метил этил 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 418 М + Н
95 Н Н 4-фенилпиперидино 147,3-147,6 314 М + Н
96 2(К) 2-пропил Н 4-{4-[(пиридин-4-илметилокси)фенил] }пиперазино 171,8-172,1 464,1 М + Н
97 2(В) метил Н 4 -бензо илпиперидино 94,2-102,9 356 М + Н
98 2(В) 2-пропил Н 4-бензо илпиперидино 187,2-187,6 383 М +
99 2(В) метил пиридин-3- илметил 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 481 М + Н
100 2(В) 2-пропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 97-98,4 407 М + Н
101 2(В) фенилтио метил Н 4-(4-бромфенокси)пиперидино 530 М + Н
102 2(В) бензилтио- метил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазино 86-86,7 486,1 М + Н
103 2(В) 4-гидроксибензил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазино 142 456,1 М + Н
104 2(В) 2-пропил пиридин-3- илметил 4-(4-бромфенокси)пиперидино 143-146 541 М + Н
105 2(В) 2-пропил 3-(пиридин- 3-ил)пропил 4-(4-бромфенокси)пиперидино 569 М + Н
106 2(В) фенилтио метил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипе- разино 472 М + Н
107 2(В) метил Н 4-(4-фторбензоил)пиперидино 148,1-148,4 374 М + Н
108 2(В8) 2-пропенил Н 4-(5-хлорпиридин-2 -ил) пипе разино 59,8 390,1 М + Н
109 2(В) 2-пропил Н 4-(4-бромфенокси)пиперидино 450,06 М+Н
110 2(В) фенилтио метил метил 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 512,1 М + Н
111 2(В) 2-пропил Н 4-{4-[(пиридин-2-ил)метилокси]фенил}пиперазино 124,2-128,5 464 М +
112 2(В) метил Н 4-(4-метилбензоил)пиперидино 172,4 вспенив. 370 М + Н
113 2(В) 2-пропил Н 4-[4-(пиридин-3-ил)фенокси] пиперидино 108,1-131 449 М + Н
114 2(В) пиридин-2илтиометил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипе- разино 97,8 вспе- нивание 473,08 М+Н
115 2(В) метил 3-фенил- пропил 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 508 М + Н
116 2(В) метил Н 4-(4-метоксибензоил)пипе- ридино 184,5 386 М + Н
117 2(В) тиофен-2илтиометил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипе- разино 92,5-94,5 478 М + Н
118 2(В) метил 2-^№диметиламиноэтил 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 461 М + Н
119 2(В) метил Н 4-(4-хлорфенилсульфонил) пиперазино 180,5-180,9 427 М + Н
120 2(В) 2-пропил Н 4-(бензтиазол-2-ил)пиперазино 146-148 414,1 М + Н
121 2(В) бензилтио- метил метил 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 526 М + Н
122 2(В) 2-пропил метил 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 68,9 разл.
123 2(В) 2-пропил метил 4-(бензоксазол-2-ил)пипери- дино 78,5-80 411 М + Н
124 2(В) 2-пропил Н 4-(бензоксазол-2-ил)пипера- зино 175,2-176,3 398 М + Н
125 2(8) метил Н 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 201,2-201,8
126 2(В) 2-пропил Н 4-[4-(имидазол- 1-ил)фенокси] пиперидино 89,2 вспенив. 438,1 М + Н
127 2(В) метил Н 4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси- пиперидино 75-77,5 378 М + Н
128 2(В) 2-пропил Н 4-(хинолин-6-илокси)пиперидино 112-142 423,1 М + Н
129 2(В) 2-пропил Н 4-фенилпиперидино 154,9-155,1 356,1 М + Н
130 2(В) метил Н 4-(бензоксазол-2-ил)пипери- дино 136 вспенив. 369,1 М + Н
131 2(Я) 2-пропил н 4-(бензимидазол-2-ил)пипери- дино 143,7 вспе- нив. 396,1 М + Н
132 2(Я) метил н 4-(4-фторфениламинокарбонил) пиперидино 104,4-110,4 389,1 М + Н
133 2(Я) 2-пропил н 4 - [4-фенилимидазол-2-ил] пиперидино 141-142,3 422 М + Н
134 2(Я) 2-пропил н 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 181-182,5 418 М + Н
135 2(Я) метил н 4-фенилпиперидино 147,9-148,3 328 М + Н
136 2(Я) 2-пропил н 4- [5-фенилтиазол-2 -ил] пиперидино 120-122,1 439 М + Н
137 2(Я) трет-бутил н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 235-235,2 405 М + Н
138 2(Я) 2-пропил н 4-(бензоксазол-2-ил)пиперидино 107-109,5 397,2 М + Н
139 2(Я) метил н 4-(2,3,4,5,6-пентаметилбензо ил)пиперидино 128-132 426,2 М + Н
140 2(Я) бензилтио- метил н 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 512М + Н
141 2(Я) метил н 4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидино 384 М + Н
142 2(Я) метил н 4-(6-фторбензизоксазол-3-ил) пиперидино 387 М + Н
143 2(Я) метил Н 4-(4-хлорбензоилоксим)пипери- дино 109,3-131,3 405 М + Н
144 2(Я) метил Н 4-( 1 -бензимидазол-2-он)пиперидино 384 М + Н
145 2(Я) метил Н 4-(2,4-дифторбензоил)пипе - ридино 392,1 М + Н
146 2(Я) метил Н 4-(4-хлорфенилсульфонил) пиперидино 158-158,3
147 2(Я) метил Н 4-{[2-(4-хлорфенил)-1,3-диок- солан-2-ил]}пиперидино 154,9-155,4 434 М + Н
148 2(Я) метил Н 4-[4-(фенокси)бензоил] пиперидино 202-205 448 М + Н
149 2(Я) метил Н 4-(3 -хлорбензоил)пиперидино 390,4 М + Н
150 2(Я) метил Н 4-(4-фтор-3 -метилбензоил) пиперидино 388,2 М +Н
151 2(Я) метил Н 4-(4-трифторметилбензоил) пиперидино 424,2 М + Н
152 2(Я) метил Н 4-(3-метилбензоил)пиперидино 115-116 370 М + Н
153 2(Я8) 3-фенил- пропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипе- разино 123,3-124 468 М + Н
154 2(Я) метил Н 4-(бензимидазол-2-ил)пипе- разино 108 369 М + Н
155 2(Я) метил Н 4-[1-(4-хлорфенил)гидроксиметил] пиперидино 101,3-103,6 392 М + Н
156 2(Я) метил Н 4-(тио фен-2 -илкарбо нил) пиперидино 107,1-107,9 362 М + Н
157 2(Я) метил Н 4-(бензотио фен-2 -илкарбонил) пиперидино 100,1-111,1 412 М + Н
158 2(Я) метил Н 4-(4-хлор-3 -трифторметилбензоил)пиперидино 95,5-98 458,1 М +Н
159 2(Я) метил Н 4-{ [метил(4-хлорфенил)]аминокарбонил} пиперазино 79,1-90,2 420,2 М + Н
160 2(Я) метил Н 4-(4-трет-бутилбензоил) пиперидино 79-84 412 М + Н
161 2(Я) метил Н 4-(2-метилбензоил)пиперидино 75-79 370 М + Н
162 2(Я) метил Н 4-(4-фенилбензоил)пиперидино 100 вспенив. 432 М + Н
163 2(Я) метил Н 4-(бензотиофен-3 -ил)пипери- дино 384 М + Н
164 2(В) метил Н 4-(морфолин-4-илкарбонил) пиперидино 88,5-93,5 365 М + Н
165 2(В) метил Н 4-(6-хлориндол-3 -ил)пиперидино 95 вспенив. 115 жидк. 401 М + Н
166 2(В) метил Н 4-(5-метилиндол-3-ил)пипе- ридино 105 вспенив. 150 жидк. 381 М + Н
167 2(В) метил Н 4-(6-метилиндол-3 -ил)пиперидино 115-124 381,1 М + Н
168 2(В) метил Н 4-(5-фтор-1 -метилиндол-3-ил) пиперидино 399 М + Н
169 2(В) метил Н 4-(4-метилсульфонилбензоил) пиперидино 88 вспенив. 434 М + Н
170 2(В) 2-пропил Н 4-(2-фенилбензоксазол-5-ил) пиперазино 165,7-166 474 М + Н
171 2(В) метил Н 4-(4-хлорметилтиобензоил) пиперидино 95 вспенив. 436 М + Н
172 2(В) метил Н 4-(4-метилтиобензоил) пипе ридино 402 М + Н
173 2(В) метил Н 4-(бензилкарбонил)пиперидино 61-65 370,1 М + Н
174 2(В) метил Н 4-(пиридин-2-илкарбонил) пиперидино,гидрохлорид 155 вспенив. 357 М + Н
175 2(В) метил Н 4-(пиридин-3 -илкарбонил) пиперидино, гидрохлорид 137-147 357,12 М+Н
176 2(В) метил Н 4-(индол-3-ил)пиперидино 163,3-164,1 367,2 М + Н
177 2(В) метил Н 4-(4-хлорфениламинокарбонил)пиперазино 406,09 М+Н
178 2(В) трет-бутил Н 4-(5-бромпиридин-2-ил)пипе - разино 144-146,5 452 М + Н
179 2(В) 2-пропил Н 4-(4-фторфенокси)пиперидино 74,3-75,3 390 М + Н
180 2(В) метил Н 3-(4-хлорбензоил)пиперидино 89-93,5 390 М + Н
181 2(В) метил Н 4-(пиридин-4-илкарбонил) пиперидино, гидрохлорид 153 вспенив. 357,12 М+Н
182 Н Н 4-фенилпиперидино 160-162 378,1 М + Н
183 2(В) 2-пропил Н 4-(6-хлорпиридин-2 -илокси) пиперидино 81-96 407,1 М + Н
184 2(В) метил Н 4-(нафт-2-ил)пиперидино 160-162 378,1 М + Н
185 2(В) 2-пропил Н 4-(4-хлорфенил)пиперидино 154,3-154,8 389 М +
186 2(В) трет-бутил Н 4-[5-(тиофен-2-ил)пиридин-2- ил]пиперазино 151,5-152,5 454 М + Н
187 2(В) 2-пропил Н 4-(6-метилпиридин-2-илокси) пиперидино 147,4-148,9 387М + Н
188 Н Н 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 376 М + Н
189 2(В) трет-бутил Н 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 171,6-172,1 432 М + Н
190 2(В) 2-пропил Н 4-(4-хлорфенилтио)пиперидино 117,9-119,8 421 М +
191 2(В) 2-пропил Н 4-(6-хлориндол-3 -ил)пиперидино 112,1-115,4 429 М + Н
192 Н 3-метилбутил 4-фенилпиперидино 383 М + Н
193 2(В8) Н 2-феноксиэтил 4-фенилпиперидино 433 М + Н
194 2(В8) Н метил 4-фенилпиперидино 327 М + Н
195 2(В8) Н 2-метоксиэтил 4-фенилпиперидино 371 М + Н
196 2(В8) Н 2-Ы,М-диме- тиламиноэтил 4-фенилпиперидино
197 2(В) 1-(Е)-метилпропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 132,3-133,1 421 М + Н
198 2(В) 1-(8)-(третбутокси) этил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 149,6-153,3 465,2 М + Н
199 2(В) 2-метил- пропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 198,2-200 405,1 М+Н
200 2(В) 1-(3)-гидроксиэтил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 86,5-89 409 М + Н
201 2(В) 1-(§)-ме- тилпропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 66,2-73,2 421,1 М+Н
202 2(В) 2,2-диме- тилпропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 117,2-117,7 435,1 М+Н
203 2(В) метил Н 4-(бензотио фен-2 -ил) пиперидино 384М+Н
204 2(8) метил Н 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 201,2-201,8
205 2(В) метил Н 4-(хинолин-3 -ил-Ы-оксид) пиперидино 395 М + Н
206 2(В) метил Н 4-(4-хлорбензоил)-4-гидрокси- пиперидино 406 М + Н
207 2(В) циклогексил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 171,1-171,4 447 М + Н
208 2(В) 2-пропил Н 4-(5-нитропиридин-2 -ил) пиперазино 92,8 вспенив. 403 М + Н
209 2(В) трет-бутоксиметил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 162,5-163 451 М + Н
210 2(В) метил Н 4-(4-фторбензиламинокарбонил)пиперазино 110-123 404 М + Н
211 2(В) 2-пропил пиридин-3илметил 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 152,2-152,7 498 М + Н
212 2(В) 2-пропил пиридин-3илметил 4-(4-хлорфенокси)пиперидино 140,9-142,1 497 М + Н
213 2(В) метил Н 4-[4-(фенокси)фениламинокарбонил]пиперазино 119-122 464 М + Н
214 2(В) метил Н 4-(4-дифениламинокарбонил) пиперазино 110-135 448 М + Н
215 2(В) метил Н 4-[4-(бензилокси)фениламинокарбонил]пиперазино 478,1 М + Н
216 2(В) метил Н 4-(нафт-1 -ил)пиперидино 164,2-165 378 М + Н
217 2(В) 2-метил- пропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипе- разино 83-88 406,2 М + Н
218 2(В) трет-бутоксиметил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипе- разино 74-77,5 436,2 М + Н
219 2(В) пропил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 142,4-142,9 391,2 М + Н
220 2(В) бензил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 76,2-79,5 455,1 М + Н
221 2(В) 2-пропил Н 4-(4-хлорфениламинокарбонил) пиперазино 115-128 434,1 М + Н
222 2(В) 2-пропил пиридин-3илметил 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 151,6-152,6 509,1 М + Н
223 2(В) 2-пропил Н 4-(4-цианофенил)пиперазино 76,5-80 вспе- нив. 382 М + Н
224 2(В) н-пропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипера- зино 392,2 М + Н
225 2(В8) фенил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 85,1-89,4 441,2 М + Н
226 2(В) 2-пропил Н 4-(4-фторбензоил)пиперидино 171,5-172,4 402 М + Н
227 2(В) метил Н 8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро^карболино 97,4-108 373 М + Н
228 2(В) метил (дифенилметил)этил 4-(хлорбензоил)пиперидино 584,1 М + Н
229 2(В8) Н фенил 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 61-64 441 М + Н
230 (В) 4-фторфенил Н 4-(4-фторфенил)пиперидино 90-92 426 М + Н
231 (К) 4-(бензилоксикарбониламино) бутил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 65-69 554,2 М + Н
Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше.
1. №гидрокси-2-(К)-[бензил(пиперидин-1 сульфонил)амино] -3 -метилбутирамид,
5. №гидрокси-2-[бензил(4-хлорпиперидин1 -сульфонил)амино] ацетамид,
15. Трифторацетат №гидрокси-2-{метил[4(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } ацетамида,
23. №гидрокси-2-{[4-(4-метилфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } ацетамид,
33. N-гидрокс и-2-{[4-(3-хлорфенил)пипе разин-1 -сульфонил] амино] ацетамид,
41. №гидрокси-2-(К8)-{ [4-(4-хлорфенил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } бутирамид,
50. №гидрокси-2-(К)-{[4-(5-хлорпиридин-
2- ил)пиперазин-1-сульфонил]амино}бутирамид,
51. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(4-хлорфенил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } бутирамид,
54. №гидрокси-2-{ [4-(5-трифторметилпиридин-2-ил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } ацетамид,
57. №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорфенокси) пиперидин-1 -сульфонил] амино }пропионамид,
59. №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорфенокси) пиперидин-1 -сульфонил] амино } бутирамид,
62. №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорфенил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -метил-3 метилтиобутирамид,
66. №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорбензилкарбамоил)метилпиперидин-1-сульфонил]амино }пропионамид,
74. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(4-бензилоксифенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутирамид,
78. №гидрокси-2-(К)-{пиридин-3 -илметил[4-(фенокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3метилбутирамид,
84. №гидрокси-2-(К)-{4-бензил-[4-гидроксипиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид,
90. Ν-гидрокс и-2 -(К)-{ метил-[4-(5-хлорпиридин-2-ил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } -
3- бензилоксипропионамид,
93. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3 -фенилтиопропионамид,
96. №гидрокси-2-(К)-{{4-[4-(пиридин-4илметилокси)фенил]пиперазин-1-сульфонил} амино }-3 -метилбутирамид,
100. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(5-хлорпиридин-2 -илокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино }3-метилбутирамид,
103. №гидрокси-2-(К)-{[4-(5-хлорпиридин-2 -ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3-(4гидроксифенил)пропионамид,
114. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(5-хлорпиридин-2 -ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3(пиридин-2-илтио)пропионамид,
125. №гидрокси-2-(8)-{[4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1 -сульфонил] амино } пропионамид,
136. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(5-фенилтиазол-
2- ил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3-метилбутирамид,
148. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(4-феноксибензоил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }пропионамид,
159. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(метил-4-хлорбензоиламинокарбонил)пиперазин-1-сульфонил] амино } пропио намид,
170. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(2-фенилбензоксазол-5 -ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }-3метилбутирамид,
183. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(6-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин- 1-сульфонил] амино }-
3- метилбутирамид,
196. N-гидрокси-2 -(Κ8)-{Ν,Ν-диметиламиноэтил-[4 -(фенил)пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид,
206. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]амино]2-циклогексилацетамид,
213. №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-феноксифениламинокарбонил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }пропионамид,
224. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }валерамид,
230. №гидрокси-2-(К)-{ [4-(4-фторфенил) пиперидин-1 -сульфонил] амино } -2 -(4-фторфенил)ацетамид.
II. Соединения формулы (I), в которых К2 означает водород, К10 означает -Ν^ΟΕ.12, где К11 и К12 означают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.
Соед. № Стереохимия К С\1С -ЫК20К21 означает гетероциклоаминогруппу ΐ °С 1пл· МС
232 2(К) пиперидино пирролидино 142-144
233 2(К8) пиперидино пиперидино 123-125
234 2(К8) пиперидино 4-(4-хлорфенил)пиперазино 403 М + Н
235 2(К) пиперидино 4-(4-фторфенил)пиперазино 105-107
236 2(К8) пиперидино 4-бензилпиперазино 138-141
237 2(К8) пиперидино 4-(пиридин-2-ил)пиперазино 370 М + Н
238 2(К8) пиперидино 4-феноксипиперидино 106-108
239 2(К8) пиперидино 4-фенилтиопиперидино 400,13
240 2(К8) пиперидино 4-(пиридин-4-илтио)пиперидино 401,13
241 2(К8) пиперидино 4-(пиридин-2-илтио)пиперидино
242 2(К) пиперидино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 84,4-86,4 430 М + Н
243 2(К) пирролидино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 416 М + Н
244 2(8) 2,2-диметилтиоморфолино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 476,1 М + Н
245 2(К) пиперидино 4-(пиридин-4-илтио)пиперидино 401,1 М +
246 2(К8) пиперидино 4-(фенилтио)пиперидино 400,1 М+
247 2(К) 3-(-8)-(метоксикарбонил)пиперидино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 488 М + Н
248 2(8) 2,2-диметилтиоморфолино 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазино 126-131 450,1 М + Н
249 2(К8) 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолино 4-(4-хлорфенил)пиперазино 166,6-167,4 452,1 М + Н
250 2(К8) пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино, трифторацетат 431 М + Н
251 2(К8) 4-(циклопропилметил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 485 М + Н
252 2(К) 3-азабицикло [3,1,0] циклогексил 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 428 М + Н
253 2(К8) 4-(2-Ν,Νдиметиламиноэтил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 502,2 М + Н
254 2(К8) пиперидино 4-(5-фториндол-3-ил)пиперидино 425 М + Н
255 2(К8) 4-ацетилпиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 473 М + Н
256 2(К8) пиперидино 4-(6-хлориндол-3 -ил)пиперидино 143-151 441 М + Н
257 2(К) пиперидино 4-(4-бромбензоил)пиперидино 474 М + Н
258 2(К8) 4-(пиридин-2-илкарбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 536,2 М + Н
259 2(К8) 4-(тиофен-2-илкарбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 541 М + Н
260 2(К8) 4-(бензиламинокарбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 564,2 М + Н
261 2(К8) 4-циклогексаноилпиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 541,1 М + Н
262 2(К8) 4-формилпиперазино 4-(4 -хлорбензоил)пиперидино 459 М + Н
263 2(К8) 4- (пирролидин-2-он- 5- карбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 542 М + Н
264 2(К8) 4-[2-(8)-амино-3метилбутано ил] пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино, трифторацетат 5 530 М + Н
265 2(К8) 4-(Ν-метиламино карбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 4 188 М + Н
266 2(К8) 4-пропаноилпиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 4 187,1 М + Н
267 2(К) морфолино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 119-123,9 132,1 М + Н
268 2(К) 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 4 178 М + Н
269 2(К8) 4-(фениламинокарбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 5 550 М + Н
270 2(К8) пиперидино изоиндолин-2-ил 118-121
271 2(К) пиперидино 8-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-вкарболино
272 2(К8) пиперидино 4-(5-хлорбензимидазол-1-ил)пипе- ридино 4 142 М + Н
273 2(К8) пиперидино 4-(5-хлориндол-3 -ил) пиперидино 117,8-143,9 441 М + Н
274 2(К8) пиперидино 4-(5-хлорбензотриазол- 1-ил)пипе- ридино 443 М + Н
275 2(К8) 4-(бензилоксикарбонил)пиперазино 4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидино 85,7-89,7 560 М + Н
276 2(К8) 4-(бензилоксикарбо- нил)пиперазино 4-(6-хлориндол-3 -ил) пиперидино 98,2-102,2 576 М + Н
277 2(К8) 4-ацетилпиперазино 4-(6-метилиндол-3 -ил)пиперидино 464 М + Н
278 2(К8) 4-(метоксикарбонилметил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 503 М + Н
279 2(К8) пиперидино 4-(5-фториндол-3-илкарбонил) пиперидино
280 2(К8) пиперидино 4-(6-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 129,2-129,4 419 М + Н
281 2(К8) пиперидино 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 141,1-141,8 419 М + Н
282 2(К8) пиперидино 4-(5-хлорпиридин-2 -ил)пиперазино 127,2-131,6 404 М + Н
283 2(К8) 4-(аминометилкарбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино, трифторацетат 488 М + Н
284 2(К8) 4-(метоксикарбонил) пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 489 М + Н
285 2(К8) пиперидино 4-(4-хлориндол-3 -ил)пиперидино 143-147 441 М + Н
286 2(К8) пиперидино 4-(6-фторбензизоксазол-3-ил) пиперидино 145,8-146,9 427,1 М + Н
287 2(К) пиперидино 4-(6-фториндол-3 -ил)пиперидино 110-144,2 425 М + Н
288 2(К8) пиперидино 4-(5-метоксииндол-3 -ил)пипери- дино 437 М + Н
289 2(К8) пиперидино 4-(4-хлор-2-метил)пиперазино 156-158,5 416 М +
290 2(К8) 4-формилпиперазино 4-(4-метилбензоил)пиперидино 439,2 М + Н
291 2(К8) пиперидино 4-(2,3 -диметилфенил) пиперазино 128-129,5 397 М + Н
292 2(К8) пиперидино 4-(5-гидроксииндол-3-ил)пипери- дино 423 М + Н
293 2(К8) пиперидино 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил) пиперидино 135,4-136 470 М + Н
294 2(-К) пиперидино 4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидино 432 М + Н
295 (К8) пиперидино 4-(6-фторизотиазол-3 -ил)пипери- дино 170,8-172 443 М + Н
296 (К8) пиперидино 4-(5-хлориндол-1 -ил) пиперидино 441 М + Н
297 (К8) пиперидино 4-(6-хлорбенз-1,2,3-триазол-1ил)пиперидино 165-167 443 М + Н
298 (К) 4-(Ν,Νдиметиламинокарбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 502 М + Н
299 (К) пиперидино 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил) пиперидино 479,13 М+Н
300 (К8) пиперидино 4-(дифенилметил) пиперидино 103,7-145 458,21 М+Н
301 (К8) пиперидино 4-(6-хлорбензимидазол-1-ил) пиперидино 128,8-132,4 442 М + Н
302 (К8) 4-(трет-бутиламино карбонил)пиперазино 4-(5-фториндол-3-ил)пиперидино 525,22 М+Н
303 (К8) 4-(бензилоксикарбонил)пиперазино 4-(1-триметилсилилэтилсульфонил-4,5,6,7-тетрафториндол-3 -ил)пиперидино 124,8-130,4 778,2 М + Н
304 (К8) 4-(бензилоксикарбонил)пиперазино 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил) пиперидино 151,5-157,7 614,16 М+Н
305 (К8) 4-метоксикарбонил- пиперазино 4-(5-фториндол-3-ил)пиперидино 141,2-148,7 484,16 М+Н
306 (К8) 4-(тетрагидропиран- 4-илкарбонил)пиперазино 4-(5-фториндол-3-ил)пиперидино 141-200 538,21 М + Н
307 (К) пиперидино 4-(5-ацетиламиноиндол-3-ил) пиперидино 142-145 464 М + Н
308 (К8) 4-[2-(§)-амино-3метилбутирил]пиперазино 4-(6-фториндол-3-ил)пиперидино 525 М + Н
309 (К) 4-Щ,№диметиламинокарбонил)пиперазино 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил) пиперидино 181-184 551,17 М + Н
310 (К) 4-(циклопропилметил)пиперазино 4-(6-фториндол-3 -ил)пиперидино 480,20 М + Н
311 (К8) 4-Щ,№диметиламиносульфонил)пиперазино 4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидино 111,5-113,7 533 М + Н
312 (К8) 4-[бисЩ,№диметиламино)фосфорил] пиперазино 4-(6-фториндол-3 -ил)пиперидино 560,22 М + Н
313 (К) 4-Щ,№диметиламинокарбонил)пиперазино 4-(4-фторфенил)пиперидино 89,8-112,5 458 М + Н
314 (К) пиперидино 1,2,3,4-тетрагидро-в-карболино 92,2-141,7 379 М + Н
315 (К) 4-Щ,№диметиламиносульфонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 538,11 М + Н
316 (К) 4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 544,16 М + Н
317 (К) 4-(Ν -трет-бутиламинокарбонил)пиперазино 4-(5-цианоиндол-3 -ил)пиперидино 142-200 разл. 352,23 М + Н
318 (К) пиперидино 4-[5-(4-хлорфенил)пиррол-2-ил] пиперидино 91,4-122,4 467 М + Н
319 (К) 4-( 1,4-пиразин-2 илкарбонил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 538,13 М + Н
320 (К) 4-(пиридин-3-илметил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 522,15 М + Н
321 (К) 4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазино 4-(5-цианоиндол-3 -ил)пиперидино 144-200 546,21 М + Н
322 (К8) 4-(2,2,2-трифторэтил) пиперазино 4-(4-фторфенил)пиперидино 142,1-143,4 469 М + Н
323 (К) 4-(аминокарбонилметил)пиперазино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 488,13 М + Н
324 (К) пиперидино 4-(5-циано -1 -метилсульфо нилиндол-3 -ил)пиперидино 143,3-143,9 510,1 М + Н
325 (К) 2,2-диметилтиоморфолино 4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидино 478 М + Н
326 (К) пиперидино 3-(4-хлорфенокси)азетидино 397,13 М + Н
327 (К) пиперидино 4-(5-фтор-2-гидроксиламинобензоил)пиперидино 457,15 М + Н
328 (К8) пиперидино 4-(2-амино-5-фторбензоил)пипе- ридино 429,16 М + Н
329 (К) пиперидино 4-[ 1 -(4-фторфенил)пиррол-3 -ил] пиперидино 451 М + Н
330 (К) 4-(1,4-пиразин-2илкарбонил)пиперазино 4-(5-цианоиндол-3 -ил)пиперидино 537 М - Н
331 (К) 4-гидроксипипери- дино 4-(4-хлорбензоил)пиперидино 446 М + Н
332 2(К8) 4-бензилоксикарбонилпиперазино 4-(6-хлориндол-3-ил)пиперидино 98,2-102,2
333 2(К8) 4-бензилоксикар- 4-( 1 -триметилсилилэтилсульфо- 104,2-108,2
бонилпиперазино нил-6-хлориндол-3 -ил)пиперидино
334 2(В8) 4-бензилоксикарбонилпиперазино 4-(1 -триметилсилилэтилсульфонил-6-фториндол-3 -ил)пиперидино 98,4-103,7
335 2(В8) 4-бензилоксикарбо- нилпиперазино 4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидино 85,7-89,7
336 2(В8) 4 -ацетилпиперазино 4-(6-метилиндол-3 -ил)пиперидино
Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше.
232. Ν-гидрокси-1 -(пирролидин-1 -сульфонил)пиперидин-2-(В)-карбоксамид,
234. Угидрокси-1-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)-карбоксамид,
237. N-гидрокси-1 -[4 -(пиридин-2 -ил) пипе разин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)-карбоксамид,
238. Угидрокси-1-[4-(4-фенокси)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)-карбоксамид,
239. Ν-гидрокси-1 -[4-(4-фенилтио)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)-карбоксамид,
240. Ν-гидрокси-1-|4-(пиридин-2-илтио) пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(В8)карбоксамид,
249. Угидрокси-1-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-(В8)-карбоксамид,
258. Угидрокси-1-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-сульфонил]-4-(пиридин-2-илкарбонил) пиперазин-2-(В8)-карбоксамид,
267. Угидрокси-1-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-сульфонил]морфолин-2-(В)-карбоксамид,
277. Ν-гидрокси-4 -ацетил-1 -[4-(6 -метилиндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин2-(В8)-карбоксамид,
289. Ν-гидрокси-1 -[4-(4 -хлор-2 -метил) пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)карбоксамид,
299. Ν-гидрокси- 1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин2-(В)-карбоксамид,
310. Угидрокси-4-циклопропилметил-1 [4-(6-фториндол-3 -ил) пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(В)-карбоксамид,
321. Угидрокси-4-(морфолин-4-илкарбонил)-1 -[4-(5-цианиндол-3 -ил)пиперидин-1 сульфонил]пиперазин-2-(В)-карбоксамид,
331. И-гидрокси-1-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-сульфонил] -4-гидроксипиперидин-2(В)-карбоксамид.
III. Соединения формулы (I), в которых В3 означает водород, В10 означает -ИКПОВ12, где В11 и В12 обозначают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.
Соед. № В1 В2 В!СВ2 -ΝΚ20Κ.21 означает гете- роциклоаминогруппу ΐ °С 1пл· МС
337 циклопентил 4-феноксипиперидино 124,5-125,5 384 М + Н
338 циклопентил 4-(4-хлорфенил)пипера- зино 135,3 вспенив. 403,12 М + Н
339 тетрагидропиран-4-ил 4-(4-хлорфенил)пипера- зино 192,5-192,7 419 М + Н
340 циклопропил 4-(5-хлорпиридин-2-ил) пиперазино 152,6 вспенив. 376,08 М + Н
341 циклопропил 4-(4-хлорфенил)пипера- зино 169,9 вспенив. 375,09 М + Н
342 циклогексил 4-(5-хлорпиридин-2-ил) пиперазино 116,1 вспенив. 418,13 М + Н
343 тетрагидропиран-4-ил 4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазино 192,5-192,8 454 М + Н
344 тетрагидропиран-4-ил 4-(5-хлорпиридин-2-ил) пиперазино 186,9 420 М + Н
345 циклогексил 4-(4-хлорфенил)пипера- зино 146,1-146,6 417,1 М + Н
346 тетрагидропиран-4-ил 4-[4-(бензилокси)фенил] пиперазино 186 вспенив. 491,1 М + Н
347 тетрагидропиран-4-ил 4-феноксипиперидино 128 вспенив. 400,15 М + Н
348 циклогексил 4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазино 126,5-148 разл. 452,1 М + Н
349 пиперидин-4 -ил 4-(4-хлорбензоил)пипе- ридино, гидрохлорид 169,6-170,6
350 1-метилсульфонил- 4-(4-хлорбензоил)пипе- 523 М + Н
пиперидин-4 -ил ридино
351 метил метил 4-(4-хлорбензоил)пипе- ридино 185,7-186,7
352 метил метил 4-(5-хлорпиридин-2ил)пиперазино 167,2-167,5 378,1 М + Н
353 тетрагидропиран-4-ил 4-(5-хлорпиридин-2илокси)пиперидино 435,1 М + Н
354 метил метил 4-[4-(бензилокси)фенил] пиперазино 153,7-155,3 449,18 М + Н
Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше.
337. Ν-гидрокси-1 -{[(4-фенокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино }циклопентан-1 -карбоксамид,
339. №гидрокси-4-{ [4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амино}тетрагидропиран-4ил-4-карбоксамид,
347. №гидрокси-4-{[4-(4-фенокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино }тетрагидропиран-4-ил4-карбоксамид,
351. №гидрокси-2-{ [4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1 -сульфонил] амино] -2 -метилпропионамид.
IV. Соединения формулы (I), в которых К2 означает водород, К10 означает -ΝΚ11ΟΚ12, где К11 и К12 означают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.
Соед. № Стереохимия К1 К'СХК3 К3 К20 К21 ΐ °с 1пл· МС
355 Н бензил метил бензил 36 363 М +
356 2(К8) 2-пропил бензил метил 3-фенилпропил 434 М + Н
357 2(К8) 2-пропил бензил метил (4-дифенил)метил 136,5-138,5 482 М + Н
358 2(К8) 2-пропил бензил метил бензил 128,2-129 406 М + Н
359 2(К8) 2-пропил бензил Н бензил 391 М +
360 2(К8) 2-пропил бензил Н метил 316 М + Н
361 2(К8) 2-пропил бензил метил 3-(4-дифенил) про - пил 68-71 509 М +
362 2(К8) 2-пропил бензил метил 2-фенилэтил 419 М +
363 2(К) пиперидино метил бензил 328 М + Н
364 2(К) метил Н Н 3-(5-фториндол-1 ил)пропил 157-158
Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше.
358. №гидрокси-2-(К8)-[бензил(метилбензиламиносульфонил)амино]-3 метилбутирамид,
360. №гидрокси-2-(К8)-[бензил(метиламиносульфонил)амино] -3 -метилбутирамид,
363. Ν-гидрокси-1-|(метилбензиламиносульфонил)амино]пиперидин-2-(К)-карбоксамид.
V. Соединения формулы (I), в которых К2 означает Н, К10 означает -ΝΒ.11ΘΚ12, а другие группы имеют значения, указанные ниже.
Соед. № Стерео химия К'СИК3 -ΝΗ20Η21 означает гетероциклоаминогруппу К11 К12 МС
365 (К8) 4-формилпипера- зино 4-(5-фториндол-3-ил)пипери- дино Н бензил 544 М + Н
366 (К) пиперидино 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3ил)пиперидино Н бензил 569 М + Н
367 (К8) 4-(метоксикарбонил)пиперазино 4-(5-фториндол-3 -ил)пипери- дино Н бензил 574,21 М + Н
368 (К8) 4-(тетрагидропирен-4-илкарбонил)пиперазино 4-(5-фториндол-3-ил)пипери- дино Н бензил 628,26 М + Н
369 (К) 4-(трет-бутиламинокарбонил)пиперазино 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3ил)пиперидино Н бензил 669,24 М + Н
370 (К) 4-(^№диметиламинокарбонил)пиперазино 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3ил)пиперидино Н бензил 641,21 М + Н
371 (В) пиперидино 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3- ил)пиперидино морфолин-4- илметил Н 578,20 М + Н
372 (В) пиперидино 4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидино метил Н 425 М + Н
373 (В) 4-Щ,№диметиламинокарбонил)пиперазино 4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидино Н бензил 594,24 М + Н
374 (В) пиперидино 4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидино метил метил 460 М + Н
Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше.
365. Ы-бензилокси-4-формил-1 -[4-(5фториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(В8)-карбоксамид,
372. Ν-гидрокси-Ы -метил-1 -[4-(5 -фториндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин2-(В)-карбоксамид.
VI. Соединения формулы (I), в которых В2 означает Н, В10 означает -ХВ11ОВ12, где В11 и В12 означают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.
Соед. № Стереохимия В'СХК3 -ЫК20В21 означает замещенное тетрагидропиридиновое кольцо ΐ °С МС
375 (В8) пиперидино 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин 137,8-138,1
376 (В8) пиперидино 4-(4-хлор-3 -трифторметилфе- нил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 136,3-137,4
377 (В8) пиперидино 4-(4-метоксифенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 107,6-108,1
378 (В8) пиперидино 4-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 59,8-105,2 418 М + Н
379 (В8) пиперидино 4-(5-хлориндол-3-ил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 113,2-157,6 439 М + Н
380 (В8) пиперидино 4-(5-фториндол-3-ил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 100-102 423 М + Н
381 (В8) 4-бензилоксикарбонил- пиперазино 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 67-70 533 М + Н
382 (В8) 4-ацетилпиперазино 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 94-98 441 М + Н
383 (В8) 4-(Ы,Ы-диметиламинокарбонил)пиперазино 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 470 М + Н
384 (В8) 4-трет-бутоксикарбонилпиперазино 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 122-126 499 М + Н
385 (В8) пиперидино 4-(4-бромфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 145,5-147 444 М + Н
386 (В8) пиперидино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 159-161 384 М + Н
387 (В) пиперидино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 148,2-149 384 М + Н
388 (В8) пиперидино 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин 144,5-145 366 М + Н
389 (В8) 4-(Ν,Ν-диметиламино карбонил)пиперазино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 87,5-91 456 М + Н
390 (В) 4-Щ,№диметиламино карбонил)пиперазино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 90,5-95 456 М + Н
391 (В8) пиперидино 4-(4-метилфенил) -1,2,3,6-тетра- гидропиридин 123,2-125,8 380 М + Н
392 (В8) 4-(Ν,Ν-диметиламино карбонил)пиперазино 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 84-116,8 472 М + Н
393 (В) 2,2-диметилтиоморфолино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 176,7-177,5 430 М + Н
394 (В8) 4-(2,4-дифторфениламинокарбонил)пиперазино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 590 М + Н
395 (Я) пиперидино 4-(3,4-дифторфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 57-61,5 402 М + Н
396 (Я8) 4-(Ν,Ν-диметиламино сульфонил)пиперазино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 120,3-121 492 М + Н
397 (Я8) 4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 102-105 498 М + Н
398 (Я8) 4-(2,2,2-трифторэтил) пиперазино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 54,3-62,6 467 М + Н
399 (Я8) 4-[бисЩ,№диметиламинофосфорил)]пиперазино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 98-102 519 М + Н
400 (Я) 4-Щ,№диметиламино карбонил)пиперазино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетра- гидропиридин 90,4-93,1 470 М + Н
Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше.
375. Ν-гидрокси-1 -[4-(4-хлорфенил) -
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(Я8)-карбоксамид,
381. №гидрокси-4-бензилоксикарбонил-1 [4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперазин-2-(Я8)-карбоксамид,
393. №гидрокси-4-[4-(4-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил]-2,2диметилтиоморфолин-3 -(Я)-карбоксамид,
399. N-гидрокси-4 - [бис (Ν,Ν-диметиламинофосфорил)]-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперазин-2-(Я8)карбоксамид.
VII. Соединения формулы (I), в которых Я2 означает Н, Я10 означает -МКПОЯ12, где Я11 и Я12 обозначают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.
Соед. № Стереохимия Я1 ^Я20Я21 означает замещенное тетрагидропиридиновое кольцо I °с МС
401 (Я) метил 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро- пиридин 90,7-93 360 М + Н
402 (Я) 2-пропил 4-(4-хлор-3-метилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 65,2-82,2 386 М + Н
403 (Я) 4-(бензилоксикарбониламино)бутил 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро- пиридин 72-79 551,2 М+Н
404 (Я) фенил 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро- пиридин 79-82,5 406 М + Н
405 (Я) 4-(бензилоксикарбониламино)бутил 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро- пиридин 61,9-65,6 535 М + Н
406 (Я) 2-пропил 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро- пиридин 144-144,5 372 М + Н
407 (Я) трет-бутил 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро- пиридин 110-114,8 386 М + Н
408 (Я) 4-фторфенил 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро- пиридин 89,2-110 424 М + Н
409 4-фторфенил 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро- пиридин 76,5-79 440 М + Н
Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше.
401. №гидрокси-2-(Я)-1-[4-(4-хлорфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-сульфонил]пропионамид,
406. №гидрокси-2-(Я)-1-[4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин-1 -сульфонил]-3 метилбутирамид.
VIII. Соединения формулы (I), в которых Я2 означает Н, Я10 означает -ОН, а другие группы имеют значения, указанные ниже:
Соед. № Стереохимия Я1 Я3 я'с\я; ^Я20Я21 МС
410 (Я8) пиперидино 4-(4-фтор-3 -метилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин 383 М + Н
411 (Я8) пиперидино 4-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин 403 М + Н
412 (К) 4-(бензилоксикарбониламино) бутил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 539 М + Н
413 (К) 2-пропил Н 4-[4-(пиридин-4 -илметилокси) фенил]пиперазино 462 М + Н
414 (К) метил Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 347 М +
415 (К) метил Н 4-(4-хлорфенил)пиперидино 346 М + Н
416 (К) 2-пропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-илокси) пиперидино 392 М + Н
417 (К8) пиперидино 4-(6-фтортиазол-3-ил)пипери- дино 348 М +
418 (К) пиперидино 4-(6-хлориндол-3 -ил)пиперидино 426 М + Н
419 Н Н 4-(4-фторфенил)пиперазино 432 М + Н
420 Н Н 4-(4-хлорфенил)пиперазино 333 М +
421 (К8) пиперидино 4-(5-хлориндол- 1-ил)пиперидино 426 М + Н
422 (К8) пиперидино 4-(5-хлориндол-3 -ил)пиперидино 426 М + Н
423 Н бензил 4-(4-хлорфенил)пиперазино 424 М + Н
424 Н бензил 4-метоксипиперидино 342 М +
425 (К8) пиперидино 4-(5-метилиндол-3-ил)пипери- дино 406 М + Н
426 (К) 2-пропил Н 4-[4-(пиридин-3 -илметилокси) фенил]пиперазино 449 М + Н
427 (К8) пиперидино 4-( 1,2,3,4-тетрагидро-в-карболино)пиперидино
428 (К) н-пропил Н 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пипе- разино 377,1 М + Н
Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше.
410. 1 - [4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -сульфонил] пиперидин-2(К8)-карбоновая кислота,
413. 2-(К)-{ [4-(пиридин-4-илметилоксифенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилмасляная кислота,
421. 1 -[4-( 1,2,3,4-тетрагидро-в-карболино) пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)карбоновая кислота,
427. 4-[4-(4-бензилоксифенил)пиперазин1-сульфонил]тетрагидропиран-4-(К8)-карбоновая кислота.
IX. Соединения формулы (I), в которых К10 означает -ОН, а другие группы имеют значения, указанные ниже.
Соед. № Стерео химия К1 К2 К3 К20 К21 МС
429 (К8) 2-пропил Н бензил метил 4-дифенилметил 466 М +
430 (К8) Н Н бензил метил бензил 348 М +
431 (К) метил Н бензил Н бензил
432 (К8) 2-пропил Н бензил метил 3-(4-дифенил)пропил 494 М +
433 (К) метил Н 2-фенилэтил Н 2-фенилэтил
434 (К8) 2-пропил Н бензил метил бензил 391 М + Н
435 (К8) 2-пропил Н бензил метил 2-фенилэтил 405 М + Н
Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше.
429. 2-(К8)-{бензил[метил-(4-дифенилметил)аминосульфонил] амино } -3 -метилмасляная кислота,
433. 2-(К)-[2-фенилэтил(2-фенилэтиламиносульфонил)амино]пропионовая кислота.
Ниже указаны другие соединения формулы (I).
436. Соединение формулы (I), в котором К10 означает -ИНОН, К1 и К2 означают водород, К3 и К20 вместе означают -(СН2)2-, а К21 означает 4-дифенилметил и которое названо как Νгидрокси-5 -(бифенил-4-илметил) -1,1 -диоксо1,2,5-тиадиазолидин-2-ацетамид (361 М+).
437. Соединение формулы (I), в котором К10 означает -ИНОН, К1 и К2 означают водород, К3 и К20 вместе означают -(СН2)2-, а К21 означает 4-феноксибензоил и которое названо как Ν гидрокси-5 -(4-феноксибензоил) -1,1 -диоксо1,2,5-тиадиазолидин-2-ацетамид (361 М +).
Общая схема синтеза
Соединения по изобретению могут быть получены методами, приведенными на схемах, расположенных ниже.
Исходные материалы и реагенты, используемые при получении соединений по изобретению, либо могут быть приобретены коммерческим путем, например, у таких призводителей, как А1бпсН С.’Нет1са1 Со. (Милуоки, Висконсин, США), ВасНет (Торранс, Калифорния, США), Етка-СНепие или 31дта (Сент-Луис, Миссури, США), либо синтезированы по методам, известным специалистам в данной области техники и описанным в специальной литературе, например, у Е1екег и Иекет'к, Веадепй £от Отдашс ЗупШекщ, т. 1-15 (ЛоНп \Убеу апб 8опк, 1991); Вобб'к СНетЫгу о£ СатЬоп Сотроипбк, т. 1-5 и приложения (Екеу1ет Заепсе РиЬНкБегк, 1989); Отдашс Веасбопк, т. 1-40 (ЛоНп \УПеу апб 8опк, 1991); МагсН'к Абуапсеб Отдашс СНет181гу (ЛоНп \УПеу апб 8опк, 4-е изд.); Ьатоск'к СотргеНепмуе Огдатс ТгапкГогтабопк (УСН РиЬБккегк 1пс., 1989). Эти схемы лишь иллюстрируют некоторые способы, по которым могут быть получены соединения по изобретению, при этом специалистами в данной области техники, основываясь на настоящем описании, в них могут быть внесены различные модификации, не выходящие за объем изобретения.
При необходимости исходные материалы и промежуточные соединения выделяют и очищают обычными методами, включая, но не ограничиваясь только ими, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т. п. Такие соединения характеризуют обычным образом, включая физические константы и спектральные характеристики.
В общем случае соединения формулы (I) получают из алкил-2-[(аминосульфонил)амино] ацетатов формулы 1а.
Получение соединений формулы 1а.
На схемах А, Б и В приведены альтернативные методы получения соединений формулы 1а.
Соединение формулы 1а, в которых В3 необязательно может означать водород, получают из альфа-аминоацетата 1, как показано на схеме А.
Схема А
Стадия 2 + νηβ20η21 -----------3
1а
Стадия 1, 2 (альтерн.) о
Н20В21№О2С1 __________-
На стадии 1 2-[(хлорсульфонил)амино] ацетат формулы 2 получают по любому их двух следующих вариантов.
а). В этом варианте предусмотрено взаимодействие альфа-аминоацетата 1 (где В озна чает алкил, предпочтительно метил, этил или трет-бутил, а В3 имеет значение, указанное в кратком описании изобретения) с сульфурил хлоридом в апротонном органическом растворителе (например, дихлорметане, тетрагидрофуране, диоксане, ацетонитриле и т.п.). Реакция может проводиться в присутствии или в отсутствии органического основания (например, триэтиламина или пиридина). В присутствии осно вания реакцию проводят при температуре от -78 до 25°С, а в отсутствии основания при температуре между 25 и 80°С.
б). В этом варианте проводят взаимодействие хлорсульфоновой кислоты с избытком соединения 1 или с эквимолярным количеством соединения 1 в присутствии ненуклеофильного органического основания с образованием сульфаминовой кислоты в качестве промежуточного соединения. Реакцию проводят в хлорированных углеводородах (например, дихлорметане, хлороформе и т.п.) при температуре от 0 до 30°С. Затем из промежуточной сульфаминовой кислоты получают 2-[(хлорсульфонил)амино] ацетат формулы 2 взаимодействием с приемлемым хлорирующим агентом (например, пятихлористым фосфором, тионилхлоридом, оксихлоридом фосфора, предпочтительно с пятихлористым фосфором и т.п.). Реакцию проводят при нагревании в диапазоне температур от 70 до 110°С. Приемлемыми растворителями для этой реакции являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.
Как правило, соединения формулы 1 явля ются коммерчески доступными или они могут быть получены по известным в органической химии методам. Например, сложные эфиры природных и неприродных аминокислот, таких как аланин, валин, пипеколиновая кислота и др., можно приобрести у фирмы Л1бпс11.
Соединения формулы 1, в которых В1 и В3 вместе образуют морфолиновое кольцо, могут быть получены по методам, описанным Вго\уп О.В., ЕоиЫйет А.Е, \УпдН1 В., I. СНет. 8ос. Регк. Тгапк. I, 2577 (1985) и Кодат1 Υ., Оката К., Ви11. СНет. 8ос. 1рп., 60, 2963 (1987). альфа тиометиламинокислоты получают по методам, описанным у Агпо1б ΚΌ., Ка1ап!ат Т.Н., Уебегак ЕС., I. Ат. СНет. 8ос., 107, 7108 (1985).
Соединения формулы 1, в которых В3 не является водородом, получают в условиях реакции восстановительного аминирования взаимодействием соответствующего альфа-аминоаце тата 1, в котором К3 означает водород, с альдегидом или кетоном в присутствии соответствующего восстанавливающего агента (например, цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия и т.п.) и органической кислоты (например, ледяной уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и т.п.) при комнатной температуре. Приемлемыми растворителями для этой реакции являются галогенированные углеводороды (например, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п.).
На стадии 2 соединение формулы 1а получают взаимодействием соединения формулы 2 либо с избытком амина формулы 3, либо с эквимолярным количеством амина формулы 3 в присутствии ненуклеофильного органического основания (например, триэтиламина или пиридина, предпочтительно пиридина). Реакцию проводят в диапазоне температур от -78 до 30°С, предпочтительно при 0°С. Приемлемыми растворителями для этой реакции являются дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п. По альтернативной методике соединение формулы 1а получают взаимодействием соединения формулы 2 с избытком амина формулы 3 или его соответствующей аммонийной соли в присутствии избытка водорастворимого основания (например, карбоната натрия, бикарбоната натрия или гидроксида натрия). Приемлемыми растворителями для этой реакции являются смешанные водно-органические растворители, такие как диоксан/вода или тетрагидрофуран/ вода. Реакцию проводят в диапазоне температур от 0 до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Как правило, амины формулы 3 являются коммерчески доступными, например, бензиламин, Ν-этилметиламин, 4-хлорфенилпиперазин, 4-феноксипиперидин, 4-(4-метилфенил)пиперазин, 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и т.д. Другие соединения могут быть получены из исходных веществ, таких как 1 -третбутоксикарбонил-4-гидроксипиперидин, 1 -третбутоксикарбонилизонипекотиновая кислота, 1трет-бутоксикарбонилпиперазин, 1 -бензилоксикарбонил-4-пиперидон, пиперазин и др., по методам, описанным в литературе, список которой приведен ниже.
Относительно общих методов синтеза пиперазина и арилирования см. 8аап М.8., На1схепко М., К1пд 8.М., Ни££ 6.К., биаге 6.Р., Ний С.А., Капба11 М.С., Апбегкоп Р.8., Ьой V.!, Тау1ог О.А., С1текс1птб1 В.и., б. Меб. СЬет., 26, 1696 (1983); Кшрегк М., Мцпдаагбеп I., Кпоке С.6., Атк!е1 М., Ти1р М.Г, 2егтап А. б. Меб. СЬет.. 38, 1942 (1995); V еОегат М., б. Меб. СЬет., 15, 693 (1972) и Нетп Т.К., РаиШк 6.М., 8сЬиЬег Ε.ν., Се1кх1ег А.О., б. Меб. СЬет., 18, 1216 (1975).
Относительно аналогов пиперидина, замещенных индолом см. СиШаите б., Эитой С., Ьаигей б., №бе1ес Ь., Еиг. б. Меб. СЬет., 22, 33 (1987); Реггедаагб б., Ат! б., Водеко К.Р., Нуйе1 б., 8апс11е/ С., б. Меб. СЬет., 35, 1092 (1992); Апбегкеп К., Реггедаагб б., Ат! б., №е1кеп 6.В., ВедВир М., б. Меб. СЬет., 35, 4823 (1992); Вегдтап б., Vеηета1т Ь., ТеВаЬебгоп, 46, 6061 (1990) и 8акакига К., АбасЫ М., 8идакатеа Т., 8уйЬ. Сотт., 18(3), 265 (1988).
Относительно аналогов пиперидина, замещенных бензотриазолом и бензизоксазолом, см. 8а!о М., АптоЮ М., Иепо К., б. Меб. СЬет., 21, 1116 (1978); относительно 4-бензоксазол-2илпиперидинов см. №к1ог б.б.бг., Ногпег В.Ь., Но Т.Ь., бопек 6.Н., МсКае С.к, Мскегу В.Н., б. Меб. СЬет., 27, 320 (1984) и 8Вирсхе\\'кк| 6.Т., А11еп К.С., Сагбпег В.А., 8сЬт1б В.Ь., 8!асЬе и., С1атко\\'8к| Е.6., бопек М.С., ЕШк О.В., Нидег Р.Р., Эипп К.М., б. Меб. СЬет., 28, 761 (1985) соответственно.
Относительно 4-(бензизотиазол-3 -ил)пиперидинов и 4-(индазол-3-ил)пиперидинов см. Ипк Э.М., 8Вирсхе\\'кк| 6.Т., ТеВаЬебгоп ЬеВ., 6525 (1993) и 81гирс/е\\кк1 6.Т., ЕР 0135781, 1989.
Относительно аналогов пиперидина и пиперазина, замещенных бензимидазолом, и родственных соединений см. Непйпд К., Ьайге11 К., СегЬагбк Н.6., Ьеуеп М., б.Меб.СЬет., 30, 814-9 (1987); №то1о Υ., ОЬаке Н., Така1 Н., Нпйа Т., ТегайкЫ М., №1катига б., КиЬо К., СЬет. РЬагт. Ви11., 38(6), 1591 (1990); \ек1ог б.б., Ногпег В.Ь., Но Т.Ь., бопек С.Н., МсКае С.к, ^скегу
B. Н., б. Меб. СЬет., 27, 320 (1984); СЬеп б.б., 2Ьапд Υ., Наттопб 8., Ое\\бпеу Ν., Но Т., Ып
X., Вготепег М.Е., Сак!е1Ьапо А., ТеВаЬебгоп Ьей., 1601 (1996) и ^п 6е1бет Т.М., НйсЫпк
C. , Кейег 6.А., Ми-Мопд 6.К., СЫои М., О1хоп О.В., ОрдепойЬ Т.6., б. Меб. СЬет., 39, 957 (1996).
Относительно 1,2,3,4-тетрагидро-у- или βкарболинов см. НагЬей С.А., Р1айпег б.б., Ме1сЬ М.М., б. Меб. СЬет., 23, 635 (1980); 8В11 ГМ., 8Вайтайк 6.К., Сап. б. СЬет., 68, 1408 (1990); Но В.Т., Мсйаас М.М., Тапзеу Ь.М., б.РЬагт.8ск, 58, 998 (1969).
Относительно 4-арилтиазол-2-илпиперидинов и 4-арилимидазол-2-илпиперидинов см. ^п 6е1бет Т.М., Нйсйтз С., Кек!ег 6.А., МиМопд 6.К., СЫои М., О1хоп О.В., ОрдепойЬ Т.6., б. Меб. СЬет., 39, 957 (1996).
Относительно гидроксизамещенной пипеколиновой кислоты см. СШагб б., АЬгаЬат А., Апбегкоп Р.С., ВеаиНеи Р.Ь., Водп Т., Воикцие! Υ., Сгешег Ь., Сике I., ЬауаПее Р., б. Огд. СЬет., 61, 2226 (1996).
Относительно аналогов 1,2,3,6-тетрагидропиридина, замещенных в 4 положении, см. МикВоте Ό.6., М1ке Ε.Ό., 8уйЬек1к, 993 (1991); Реггедаагб б., МоНхеп Е.К., Ме1ег Е., 8апсйех С., б. Меб. СЬет., 38, 1998 (1995) и Во1ВсЬег Н., Вагшске1 6., НаикЬегу Н., Накке А.Е., 8еуПеб С.А., Е1егтапп V., б. Меб. СЬет., 35, 4020 (1992).
По другому варианту соединение 1а может быть получено в одну стадию, как показано на стадии 1, 2 (альтерн.), взаимодействием альфааминоацетата 1 с сульфамоилхлоридом 4 в условиях реакции, описанной выше для стадии 2.
Сульфамоилхлорид 4 может быть получен из соответствующего амина 3 по методике, описанной выше для стадии 1. Следует отметить, что если 3 является гетероциклоаминогруппой, замещенной богатым электронами гетероароматическим кольцом, в ряде случаев прежде чем проводить реакцию сульфонилирования следует инактивировать гетероароматическое кольцо инактивирующей защитной группой. Это необходимо для того, чтобы воспрепятствовать сульфонилированию по гетероароматическому кольцу. Например, когда 3 представляет собой 4-(индол-3-ил)пиперидиновую группу, прежде чем получать сульфамоилхлорид атом азота индольного кольца необходимо защитить инактивирующей защитной группировкой (например, триметилсилилэтансульфонилом, ацетилом и т. п.).
Для специалиста в данной области техники очевидно, что соединение формулы 1а может быть превращено в другое соединение формулы 1а методами, которые не затрагивают сложно эфирную и сульфамидную группы. Например, при необходимости из соединения формулы 1а, в котором В3 означает водород, может быть получено соответствующее соединение формулы 1а, в которой В3 не является водородом, по любому из двух следующих методов.
а) . В этом методе осуществляют взаимодействие соединения 1а, в котором В3 означает водород, с алкилирующим агентом В3Х (где Х означает уходящую группу, такую как хлор, бром, мезилат, трифлат и т.п., в условиях алкилирования) в присутствии основания (например, карбоната натрия, карбоната калия, гидрида натрия и т.п.) в диапазоне температур от 0 до 30°С. Приемлемыми растворителями для этой реакции являются ТГФ, диоксан, Ν,Νдиметилформамид и т.п.
б) . Этот метод предусматривает взаимодействие соединения 1а с гидроксисоединением формулы В3ОН в присутствии триалкилфосфина или триарилфосфина, предпочтительно трифенилфосфина, и диалкилазодикарбоксилата, такого как диэтил- или диизопропилазодикарбоксилат.
Кроме того, соединение формулы 1а, в котором В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл 4пиперидона, можно ввести в реакцию с триметилсилилтрифторметансульфонатом и нуклеофилом, таким как 3-незамещенные пиррол или индол, с образованием соединения формулы 1а, в котором В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают в зависимости от реакционной способности используемого нуклеофила замещенный в 4 положении
1,2,3,6-тетрагидропиридиновый цикл, 4,4дизамещенный пиперидиновый цикл или 4гидрокси-4-замещенный пиперидиновый цикл. Реакцию проводят в растворителе, не содержащем гидроксильную группу, предпочтительно в метиленхлориде или ацетонитриле, в диапазоне температур от -30 до 30°С.
Соединение формулы 1а, в котором В3 не является водородом, а В21 может необязательно означать водород, получают из альфааминоацетата 1, как показано на схеме Б.
Схема Б
Стадия 1.
О я3
ЭЕ в0 к1 ь
(Я21 А н .21.
+ в21х йли в21он
Стадия 2 (необязательная).
о в3
ЛГ ,Νεο2ΝΗη' К0 в1 ь (В21 =Н)
На стадии 1 соединение формулы 1а, в которой В3 не является водородом, а В21 означает водород, получают по методике, показанной на стадии 1, 2 (альтерн.) схемы А, при замене сульфамоилхлорида формулы 5 на соединение формулы 4.
Сульфамоилхлорид формулы 5 получают из соответствующего изоцианата в условиях реакции, описанной у К1оек кА. и ЬексЫпкку К.Ь., 1. Огд. Сйет., 46, 4028 (1976). Соответствующий изоцианат имеется в продаже или может быть получен по известным в данной области техники методам.
На стадии 2 (необязательной) соединение 1а, в котором В21 означает водород, может быть превращено в соответствующее соединение формулы 1а, в котором В21 не является водородом, по методике, описанной для (необязательной) стадии 1, 2 схемы А.
Соединение формулы 1а, в котором В2 означает водород, а В3 необязательно означает водород, получают из альфа-гидроксиацетата 8 или его производного 6, как показано на схеме В.
Схема В
Стадия 1.
Стадия 1 (альтерн.).
О яо^А°Н + восмнзОзма20?.21---------н1
2
------------На стадии 1 2-[(аминосульфонил)амино] ацетат формулы 1а, в которой К2 и К3 означают водород, получают взаимодействием производного ацетата формулы 6, где Ь означает уходящую группу в условиях реакции алкилирования (например, паратолуолсульфонат, трифлат и т.п.), со смешанным сульфамидом формулы 7 в диапазоне температур от -78 до -30°С. Реакцию проводят в присутствии основания (например, гидрида натрия, трет-бутоксида калия и т. п.) в приемлемом апротонном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.
Смешанный сульфамид 7 получают при нагревании имеющегося в продаже сульфамида (NΗ28О2NΗ2) с амином формулы 3 (где К20 и К21 имеют значения, указанные в кратком описании изобретения, за исключением водорода) в водной среде.
По другому варианту соединение 1а может быть получено в две стадии, как показано на стадии 1 (альтерн.). Вначале получают Ν-третбутоксикарбонил-2-[(аминосульфонил)амино] ацетат формулы 10, который затем превращают в соединение формулы 1а отщеплением Νзащитной группы. Если соединение 10 представляет собой трет-бутиловый эфир (т.е. К означает трет-бутил), его гидролизуют в условиях, используемых при отщеплении трет-бутоксикарбонильной группы, получая тем самым соединение формулы (I) (где К означает -ОН), а не соединение формулы 1а. Соединение 10 получают взаимодействием 2-гидроксиацетата формулы 8 с Ν-Бок-защищенным сульфамидом формулы 9 в условиях реакции, описанной для стадии 3, метод (б) на схеме А.
Соединение 9 получают, защищая аминогруппу соответствующего сульфамида формулы 7 ди-трет-бутилбикарбонатом.
Соединение 1а, в котором К3 означает водород, может быть превращено в соответствующее соединение формулы 1а, в котором К3 не является водородом, по методике, описанной для (необязательной) стадии 1, 2 схемы А.
Получение соединений формулы (I).
На схемах Г и Д приведены методы получения соединений формулы (I) из соединений формулы 1а.
Соединения формулы (I), в которых К10 означает гидрокси, могут быть получены методами, приведенными на схеме Г.
Схема Г
Стадия 1.
о в3
N502Мн2°в 21 в’Н2 ь
гидролиз
,20^2!
Стадия 2 (альтерн.).
он3 о в3 2СА?н + ----- ноАа50^2^ д! В2 в1 Рг
II ί ®
На стадии 1 соединение формулы (I), в котором К означает гидрокси, получают из соответствующего соединения формулы 1а гидролизом сложноэфирной группы -ОК. В целом гидролиз проводят в присутствии водного основания (например, гидроксида натрия, гидроксида лития и т. п.) в спиртовом органическом растворителе, таком как метанол, этанол и т.п. Однако если соединение 1а необязательно является оптически активным и углеродный атом, с которым связаны К1 и К2, является хиральным центром, а один из К1 или К2 означает водород, гидролиз проводят в водном растворе гидроксида лития с целью предотвратить рацемизацию по этому хиральному центру. Реакцию гидролиза проводят либо при комнатной температуре, либо при нагревании. Кроме того, если соединение 1а является лабильным сложным эфиром, таким как трет-бутиловый эфир, гидролиз проводят в присутствии кислоты (например, паратолуолсульфокислоты, трифторуксусной кислоты, сухой хлористо-водородной кислоты и т.п.) в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, бензол и т.п.
По альтернативному варианту соединение (I), в котором К10 означает гидрокси, может быть получено непосредственно из альфааминокислоты 11 (Ζ означает водород) или соответствующей ее соли (Ζ означает натрий, аммоний и т.п.), как показано на стадии 1 (альтерн.). Кислоту 11 или ее соль вначале растворяют в приемлемом растворителе, таком как триметилсилилцианид, а затем вводят в реакцию с сульфамоил хлоридом формулы 4.
Соединения формулы (I), в которых К10 означает -ΝΒ ОК , где К и К имеют значения, указанные в кратком описании изобретения, получают методами, приведенным на схеме Д.
Схема Д
Метод (а). Стадия 1.
О Р3 он3
ΗοΑΑ5^20*’ - ΝΗΒ11ΟΒ1Ζ____ ^ονΑ^02'15^
В’ В2 В1 В2 ® а οι (В12* Н) (В12 / Н)
Стадия 2 (необязательная).
н-омА^50^20 21 -------ήй р
О) («12 * Н)
Метод (б). о в3
В'20М'^ГМН + ΟΒΟζΝΗ^Β21 ^11 В’ ”2 и 1 (В12/ Н) ηονΑΛ0^20*21 η”р * (I) (Н12 =Н)
ΝΒ^Β2’
Метод (в).
Метод (г).
О В3 0 дЗ во-’х^02®^' - ηονη,.ηοι основание нонн'ЧА®02^'121
В В В1 И2 ь (I)
Метод (а).
На стадии 1 соединение формулы (I), в котором В11 и В12 имеют значения, указанные в кратком описании изобретения, за исключанием того, что В12 не означает водород, получают взаимодействием соответствующей кислоты соединения формулы (I) (где В10 означает -ОН) с Ν,Ο-дизамещенным гидроксиламином (например, Ν,Ο-диметилгидроксиламином и т.п.) или О-замещенным гидроксиламином (например, Ο-бензилгидроксиламином, Ο-третбутилгидроксиламином и т.п.). Реакцию проводят в присутствии конденсирующего агента [например, Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида, №этил-И'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и т.п.], органического основания (например, диметиламинопиридина, триэтиламина, пиридина, Ν-метилморфолина и т.п.) и необязательно гидроксибензотриазола. Реакцию проводят в диапазоне температур от 0 до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре. Приемлемыми растворителями для этой реакции являются метиленхлорид, дихлорэтан, ДМФ и т.п.
На стадии 2 (необязательной) соединение формулы (I), в котором В12 означает водород, получают из соответствующего соединения формулы (I), в котором В12 не является водородом, удалением В12-группы. Условия реакции зависят от природы группы В12, например, если В12 означает трет-бутил, реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии кислоты (например, сухого хлористого водорода, трифторуксусной кислоты и т.п.) при температуре от 0 до 25°С. Если В12 означает бензил, то необходимы условия реакции гидрогенолиза в присутствии металлического катализатора, такого как палладий, в инертном растворителе, таком как этилацетат или тетрагидрофуран.
По альтернативному варианту соединение формулы (I), в котором В11 и В12 оба означают водород, получают взаимодействием соответствующей кислоты соединения формулы (I) (где В10 означает -ОН) с Ο-замещенным гидроксиламином, таким как Ο-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламин, и последующей обработкой кислотой, как описано выше. Специалистам в данной области техники очевидно, что соединения формулы (I), в которых любой из В11 или В12 не означает водород, могут быть получены другими методами, хорошо известными в данной области техники, например, соединение формулы (I), в котором В11 не означает водород, может быть получено алкилированием соответствующего соединения формулы (I), в котором В11 означает водород, в условиях реакции, описанной выше для схемы А.
Метод (б).
Соединение формулы (I), в котором В11 имеет значение, указанное в кратком описании изобретения, а В12 не означает водород, может быть получено взаимодействием Ο-замещенного или N,Ο-дизамещенного-N-гидрокси-2аминоацетамида формулы 13 с сульфамоил хлоридом формулы 4 в условиях реакции, описанных для стадии 1, 2 (альтерн.) схемы А. Соединение 13 получают способом, описанным для метода (а) (см. выше) при замене пригодной классически Ν-защищенной аминокислоты (например, Ν-КБЗ-глицина или Ν-Бок-альфааминомасляной кислоты) на кислоту формулы (I) с последующим удалением защитной группировки.
Метод (в).
Соединение формулы (I), в котором В10 означает -Ν^ΟΠ, может быть также получено взаимодействием ацильного производного формулы 14, в котором Υ означает уходящую группу (например, хлор, сукцинимидо и т.п.), в условиях реакции ацилирования с ХО-бисзащищенным гидроксиламином или Οзащищенным гидроксиламином, таким как Ν,Οбис-(триметилсилил)гидроксиламин, Ν-метилгидроксиламин, или с водным раствором гидроксиламина. Реакцию проводят в диапазоне температур от -30 до 25°С в приемлемом органическом растворителе, таком как метиленнхлорид, тетрагидрофуран, трет-бутанол и т.п. При использовании Х,О-бис((триметилсилил)гидроксиламина соединение (I), в котором В10 означает -ХнОн. получают непосредственно, поскольку триметилсилильная группа отщепляется при обработке кислотой или при добавлении в реакционную смесь метанола.
Ацильное производное 14 может быть получено из соответствующего соединения формулы (I), в котором В10 означает гидроксигруппу, по известным в данной области техники методам. Например, соединение 14, в котором Υ означает хлор, получают взаимодействием соединения (I), в котором В10 означает гидрокси, с хлорирующим агентом, таким как оксалилхло рид, в приемлемом органическом растворителе, таком как метиленхлорид.
Метод (г).
Соединение формулы (I), в котором К10 означает -ΝΗΟΗ, получают непосредственно взаимодействием метил-2-[(аминосульфонил) амино] ацетата формулы 1а, в которой, по крайней мере, один из К1 и К2 означает водород, с гидроксиламином методом, описанным у Иагике и др., 1. Огд. Сйет., 59, 1358 (1994).
Применение, исследования и способы введения
Применение.
Соединения формулы (I) ингибируют матриксные металлопротеазы (ММП) млекопитающих, такие как стромелизины, желатиназы, матрилизин и коллагеназы. Поэтому соединения и содержащие их композиции могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с обширной деградацией матриксной и соединительной ткани у млекопитающих, индуцированной ММП, таких как артрит (ревматоидный артрит и остеоартрит), рассеянный склероз, болезни, связанные с резорбцией костной ткани (такие как остеопороз), повышенная деструкция коллагена, связанная с заболеванием диабетом, хронические легочные обструкции, внутримозговые кровоизлияния, связанные с инсультом, периодонтальные заболевания, корнеальная и желудочная язва, язвенное заболевание кожи, опухолевая инвазия и метастаз, аневризменные заболевания и аномальный ангиогенез.
Соединения формулы (I) существенно подавляют выброс клетками фактора некроза опухоли (ФНО), и благодаря этому могут применяться для облегчения состояний, индуцированных ФНО, например, воспалительной реакции, лихорадочного состояния, последствий сердечно-сосудистых заболеваний, кровоизлияния, коагуляции и реакции острой фазы, кахексии и анорексии, острых инфекций, шоковых состояний, рестеноза, реакций трансплантат против хозяина и аутоиммунного заболевания. Соединения по настоящему изобретению могут также подавлять выброс ФНО, существенно не ингибируя ММП.
Соединения по изобретению могут найти применение при лечении ряда заболеваний, например, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, сосудистых заболеваний, диабета типа II, СПИДа, кахексии, псориаза, аллергии, гепатита, воспаления желудочно-кишечного тракта и рака.
Исследования.
Свойство соединений формулы (I) ингибировать активность матриксных металлопротеаз, таких как коллагеназа-1, -2 и -3, стромелизин-1, желатиназы А и В, матрилизин и металлоэластаза человека, может быть проиллюстрировано множеством тестов ίη νίνο, известных специалистам в данной области техники, таким как способ тестирования, описанный в статье ММР
Еп/утаЦс Аккау, ЕЕВ8, 296, 263 (1992), или модификации этого метода, более подробно описанные в примере 32. Активность ММП можно также определять анализом хрящевого трансплантата, стимулированного интерлейкином 1, и методом имплантации хрящевых пластин, как описано более подробно в примерах 33 и 34.
Свойство соединений формулы (I) подавлять выброс ФНО может быть определено в опыте ίη νίΐτο, таком как определение выброса ФНО клетками линии Мопотас 6 (ΤΝΕ Μοηοтас 6 Аккау), и в экспериментах ίη νίνο, таких как определение выброса ФНО, индуцированного ЛПС (липополисахаридом), и иммуноаналитическое определение растворимого рецептора ФНО (ΤΝΕ ВесерЮг 8йеббтд Iттиηοаккау), более подробно описанных в примерах 35, 36 и 37.
Способы введения и фармацевтические композиции.
Как правило, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в терапевтически эффективном количестве любым из путей, принятым для препаратов подобного назначения. Фактическое количество соединения по изобретению или активного вещества зависит от множества факторов, таких как тяжесть заболевания, возраст и состояние здоровья пациента, эффективность соединения, способ и форма введения и других факторов. Лекарственный препарат может вводиться более одного раза в день, предпочтительно однократно или двукратно в день.
Терапевтически эффективные количества соединений формулы I могут варьироваться в пределах примерно 0,05-35 мг/кг веса тела пациента в день; предпочтительно около 0,3-20 мг/кг/день. Таким образом, для введения пациенту весом 70 кг наиболее предпочтительная доза составляет примерно от 21 мг до 1,4 г в день.
Обычно соединения по изобретению вводятся в форме фармацевтических композиций по одному из следующих способов' орально, системно (например, трансдермально, интраназально или в виде суппозитория), или парэнтерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Предпочтительным способом введения является оральный с соблюдением надлежащей дневной дозировки, которая назначается исходя из тяжести заболевания. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых составов, порошков, композиций пролонгированного действия (с замедленным высвобождением), растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или иную приемлемую форму.
Выбор препаративной формы зависит от ряда факторов, таких как способ введения (например, для орального введения предпочтительны таблетки, пилюли или капсулы) и био доступности лекарственного препарата. В последнее время специально для лекарственных средств, которые обладают низкой биодоступностью, были разработаны препаративные формы, основанные на том, что биодоступность препарата должна возрастать с увеличением поверхности контакта, т.е. с уменьшением размеров частиц. Например, в патенте И8 4107288 описана фармацевтическая композиция с размером частиц от 10 до 1000 нм, в которой активное вещество нанесено на матрицу из поперечно сшитых макромолекул. В патенте ϋδ 5145684 описан способ приготовления фармацевтической композиции, согласно которому активное вещество измельчают до наночастиц (средний размер частиц составляет 400 нм) в присутствии модификатора поверхности, а затем диспергируют в жидкой среде с получением фармацевтической композиции, обладающей очень высокой биодоступностью.
Композиции включают, как правило, соединение формулы (I) в сочетании, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом (инертным наполнителем). Приемлемыми эксципиентами являются нетоксичные, способствующие введению и не оказывающие отрицательного воздействия на терапевтические свойства соединения формулы (I) материалы. Таким эксципиентом может служить любой твердый, жидкий, полужидкий или в случае аэрозольных композиций газообразный эксципиент, известный специалистам в данной области техники.
Твердые фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлористый натрий, сухое обезжиренное молоко и т. п. В качестве жидких и полужидких эксципиентов могут быть выбраны глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и различные масла, включая продукты переработки нефти, животные, растительные и синтетические масла, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и др. Предпочтительные жидкие носители, прежде всего для инъекционных растворов, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли.
Сжатые газы используются для распыления соединения по изобретению в форме аэрозоля. Для этой цели пригодны инетрные газы, такие как азот, диоксид углерода и т.п.
Другие пригодные фармацевтические эксципиенты и их композиции описаны в КешшдЮп'к РйагтасеиДса1 Заепсек, под ред. Е.^. Магίίη (Маск РиЬйкЫпд Сотрапу, 18-е изд., 1990).
Содержание активного вещества в препаративной форме можно варьировать в широком диапазоне, используемом специалистами в данной области техники. Обычно препаративная форма содержит в мас. процентах (мас.%) при мерно 0,01-99,99 мас.% соединения формулы I в пересчете на общую массу препаративной формы в сочетании с одним или более приемлемыми фармацевтическими эксципиентами. Предпочтительно активное вещество содержится в количестве около 1-80 мас.%. Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, описаны в примере 30.
Примеры
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах получения соединений по изобретению и примерах фармацевтических композиций, позволяющих специалистам в данной области техники лучше понять и реализовать на практике настоящее изобретение. Эти примеры не ограничивают объем изобретения, а являются только иллюстративными и наиболее типичными.
Используемые в примерах сокращения имеют следующие значения: НС1 означает хлористо-водородную кислоту, ДМФ означает диметилформамид, №1ОН означает гидроксид натрия, ДМСО означает диметилсульфоксид, МдЗО4 означает сульфат магния, КТ означает комнатную температуру, ПТСХ означает препаративную тонкослойную хроматографию, δίθ2 означает силикагель, ЕЮАс означает этилацетат, АФМА означает аминофенилмеркуриацетат, ИЛ-1 означает интерлейкин-1, а КРМГ' (культуральная среда) означает Ко8\уе11 Рагк Метопа1 !п811(и(е.
Примеры синтеза
Пример 1. Синтез этил-2-[бензил(морфолин-4-сульфонил)амино]ацетата.
Стадия 1.
Раствор триэтиламина (2,0 мл, 14,4 ммоль) и этилового эфира Ν-бензилглицина (2,25 мл, 12,0 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют к раствору сульфурилхлорида (0,96 мл, 12,0 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 4 ч и затем концентрируют. К смеси добавляют эфир (75 мл) и полученный осадок отфильтровывают. Органический слой промывают 1М НС1 и солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме, получая этил-2-[бензил(хлорсульфонил)амино]ацетат в виде бесцветного масла (69%).
Стадия 2.
Раствор морфолина (1,05 мл, 12 ммоль) и триэтиламина (1,84 мл, 12 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют к раствору этил-2[бензил-(хлорсульфонил)амино]ацетата (2,3 г, 8,3 ммоль), полученного на стадии 1, в метиленхлориде (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревают до КТ и через 6 ч добавляют 1М НС1. Полученный продукт экстрагируют метиленхлоридом, промывают солевым раствором и сушат над Мд8О4. Органическую фазу удаляют в вакууме, неочищенный продукт очищают хроматографией (ПТСХ, 8Ю2, 25% этилацетата/гексан), получая этил-2-[бензил (морфолин-4-сульфонил)амино]ацетат в виде бесцветного масла (6%).
По методике, описанной в примере 1, но заменяя морфолин на 4-метоксипиперидин, бензилметиламин и 4-феноксипиперидин, получают соответственно этил-2-[бензил-(4-метоксипиперидин-1сульфонил)амино]ацетат (метилированием соответствующего аналога 4-гидроксипиперидина), этил-2-[бензил-(бензилметиламиносульфонил)амино]ацетат и этил 2-{ [бензил-(4-фенокси)пиперидин-1сульфо нил] амино } ацетат.
Пример 2. Синтез метил 2-(В)-{[4-(5хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил] амино }-3 -метилбутирата.
Стадия 1.
Хлорсульфоновую кислоту (0,23 мл, 3,46 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира Ό-валина (1,36 г, 10,37 ммоль) в метиленхлориде (9 мл) при 0°С и реакционную смесь нагревают до КТ. Через 1,5 ч растворитель удаляют в вакууме и полученный твердый остаток суспендируют в бензоле (10 мл). К смеси добавляют пятихлористый фосфор (0,72 г, 3,46 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 45 мин растворитель выпаривают и к неочищенному продукту добавляют эфир (75 мл). Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют, получая метиловый эфир Ό-валинсульфамоилхлорида в виде бесцветного масла (87%).
Стадия 2.
Метиловый эфир Ό-валинсульфамоилхлорида (1,3 г, 5,6 ммоль), полученный на стадии 1, добавляют к раствору 4-(5-хлорпиридин-
2-илокси)пиперидина (1,2 г, 5,6 ммоль) и триэтиламина (3,21 мл, 22,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°С. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и реакцию прекращают добавлением 0,5М хлорида аммония. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме, получая метил-2-(В)-{[4-(5-[хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]амино}-3-метилбутират в виде светло-желтого масла (75%).
По методике, описанной выше, но заменяя 4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин на
4-(4-хлорфенокси)пиперидин, 4-(4-фторфенокси)пиперидин, 4-(4-хлорфенил)пиперазин, 4- [(4-бензило кси) фенил] пиперазин, 4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин, 4-[(2-фенилбензоксазол-5-ил)пиперазин, 4-[(4- [хлорбензиламинокарбонил)метил] пиперидин и
4-(4-фенилимидазол-2-ил)пиперидин, получают соответственно метил-2-(В)-{[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират, метил-2-(В)-{[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират, метил-2-(В)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират, метил-2-(В)-{[4-(4-бе нзилоксифенил) пипе разин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират, метил-2-(В)-{[4-(5-хлорпиридин-2 -ил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират, метил-2-(В)-{4-[(2-фенилбензоксазол-5ил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират, метил-2-(В)-{[4-[(4- [хлорбензиламино карбонил)метил] пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3-метилбутират и метил-2-(В)-{[4-(4 -фенилимидазол-2 -ил) пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират.
Пример 3. Синтез метил-1-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)карбоксилата.
Стадия 1.
Хлорсульфоновую кислоту (3,0 мл, 44,0 ммоль) добавляют по каплям к раствору 4-(4хлорфенил)пиперазина (7,12 г, 44,0 ммоль) и триэтиламина (12,26 мл, 88,0 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ, а затем концентрируют в вакууме. Остаток промывают эфиром, сушат в высоком вакууме в течение 10 мин и затем снова растворяют в бензоле (80 мл). К реакционной смеси добавляют пятихлористый фосфор (9,24 г, 44,0 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл), органический слой промывают 5%-й лимонной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток кипятят в эфире в течение 5 мин. После фильтрования получают 4-(4-хлорфенил)пиперазинсульфамоилхлорид в виде желто-коричневого твердого вещества (40%), ΐ^ 170,5-172,0°С.
Стадия 2.
Триэтиламин (0,59 мл, 4,22 ммоль) добавляют по каплям к смеси 4-(4-хлорфенил) пиперазинсульфамоилхлорида (0,56 г, 1,9 ммоль), полученного на стадии 1, и гидрохлорида метилпиперидин-2-(В8)-карбоксилата (0,38 г, 2,11 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 19 ч к реакционной смеси добавляют дополнительное количество гидрохлорида метилпиперидин-2-(В8)-карбоксилата (189 мг) и триэтиламина (0,15 мл) и нагревание продолжают. Через 5 ч реакционную смесь охлаждают, разбавляют метиленхлоридом (40 мл), промывают 10%-й лимонной кислотой, водой и солевым раствором, сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией (81О2, 10-35% этилацетата/гексан), получая метил-1 -[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -суль фонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксилат в виде бесцветного стеклообразного вещества (21%).
1. По методике, описанной выше на стадии 2, но заменяя 4-(4-хлорфенил)пиперазин на 4феноксипиперидин и 4-фенилтиопиперидин, получают соответственно метил-1-[4-феноксипиперидин-1 -сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксилат и метил-1-[4-фенилтиопиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксилат.
2. По методике, описанной в примере 3, но заменяя 4-(4-хлорфенил)пиперазин на 4(пиридин-4-илтио)пиперидин и 4-(4-хлорбензоил)пиперидин, и заменяя гидрохлорид метилпиперидин-2-(К8)-карбоксилата на гидрохлорид метилпиперидин-2-(К)-карбоксилата, получают соответственно метил-1-[4-(пиридин-4-илтио)пиперидин-
1-сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоксилат и метил-1 -[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоксилат.
3. По методике, описанной в примере 3, но заменяя 4-(4-хлорфенил)пиперазин на 4-(5хлорпиридин-2-ил)пиперазин, а гидрохлорид метилпиперидин-2-(К8)-карбоксилата на гидрохлорид метил-2-(К8)-амино-4-фенилбутирата, получают метил-2-(К8)-{[4-(5-хлорпиридин-2-ил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } -4-фенилбутират.
Пример 4. Синтез трет-бутил-2-(К)-{метил [4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]амино }-3-метилбутирата.
Стадия 1.
Ди-трет-бутилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (134 мг, 0,66 ммоль) добавляют к раствору 2-(К)-{ [4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1сульфонил] амино } -3 -метилмасляной кислоты (90 мг, 0,22 ммоль) в толуоле (2,5 мл) при 90°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и концентрируют, получая трет-бутил-2-(К){ [4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] амино}-3-метилмасляную кислоту, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-2-(К)-{ [4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3метилбутирата (100 мг, 0,22 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) при КТ добавляют безводный карбонат калия (152 мг, 1,1 ммоль) и иодметан (0,034 мл, 0,5 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают 0,1М НС1, солевым раствором и сушат над Мд§О4. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией (ПТСХ, 8ίΟ2, 25% этилацетата/гексан), получая трет-бутил-2-(К){метил-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил] амино }-3-метилбутират в виде бесцветного масла (63%).
По методике, описанной выше на стадии 2, но заменяя трет-бутил-2-(К)-{[4-(4-хлорбен зоил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутирата на метил-2-(К8)-{ [4-(5-хлорпиридин-2ил)пиперазин-1-сульфонил]амино}-4-фенилбутират, полученный согласно примеру 3, получают метил-2 -(К8)-{ метил-[4-(5 -хлорпиридин-2 ил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } -4-фенилбутират.
Пример 5. Синтез метил-2-(К)-{ (пиридин -
3-илметил)-[4-(4-бромфенил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутирата.
К раствору метил-2-(К)-{ [4-(4-бромфенил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутирата (560 мг, 1,25 ммоль), 3-пиридилкарбинола (0,15 мл, 1,5 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)пиперидина (377 мг, 1,5 ммоль) в бензоле (30 мл) добавляют раствор три-нбутилфосфина (0,37 мл, 1,5 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 48 ч реакционную смесь концентрируют и полученный остаток растирают с эфиром (60 мл). После фильтрования эфирный слой концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией (8ίΟ2, 40% этилацетата/гексан), получая метил-2-(К){(пиридин-3-илметил)-[4-(4-бромфенил)пиперидин-1-сульфонил] амино }-3-метилбутират в виде бесцветного масла (41%).
По методике, описанной в примере 5, но заменяя 3-пиридилкарбинол на 3-(3-пиридил) пропанол, получают метил-2-(К)-{3-(пиридин-3ил)пропил-[4-(4-бромфенил)пиперидин-1-сульфонил] амино } -3 -метилбутират.
Пример 6. Синтез метил-2-(К)-[бензил (бензилметиламиносульфонил)амино] -3 -метилбутирата.
Стадия 1.
Раствор метилового эфира Ό-Ν-бензилвалина (1,5 г, 6,78 ммоль) и триэтиламина (1,13 мл, 8,14 ммоль) в эфире (25 мл) добавляют к раствору метиламиносульфонилхлорида (0,97 г,
7,5 ммоль) [полученному по методике, описанной у К1оек ТА. и ЬексЫпкку К.Ь., I. Огд. Скет, 46, 4028 (1976)] в эфире (25 мл) при КТ. Через 6 ч реакцию прекращают добавлением 1М НС1 и полученный продукт экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме, получая метил-2-(К)[бензил(метиламиносульфонил)амино]-3-метилбутират в виде бесцветного масла (86%).
Стадия 2.
Бензилиодид (280 мг, 1,28 ммоль) и безводный карбонат калия (440 мг, 3,2 ммоль) добавляют к раствору метил-2-(К)-[бензил(метиламиносульфонил)амино]-3 -метилбутирата (200 мг, 0,64 ммоль) [полученного согласно описанной выше стадии 1] в ДМФ (3 мл) при КТ. Через 96 ч к смеси добавляют 1М НС1 и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленным тиосульфатом натрия и солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией (ПТСХ, 8ίΟ2, 20% этилаце тата/гексан), получая метил-2-(К)-[бензил(бензилметиламиносульфонил)амино]-3-метилбутират в виде бесцветного масла (60%).
Пример 7. Синтез метил-2-(К)-{ [4-(4хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амино} пропионата.
Стадия 1.
Смесь 4-(4-хлорфенил)пиперазина (6,63 г, 33,7 ммоль) и сульфамида (3,89 г, 40,5 ммоль) в воде (10 мл) нагревают при 120°С. Через 96 ч реакционную смесь охлаждают до КТ и разбавляют этилацетатом (100 мл). Затем добавляют воду (100 мл) и реакционную смесь тщательно перемешивают в течение нескольких минут. Осадок отфильтровывают, получая [4-(4хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амин в виде белого порошка (59%), 1пл 218,0-220,0°С.
Стадия 2.
Раствор трет-бутоксида калия (0,87 мл, 1М в тетрагидрофуране) добавляют к раствору [4(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амина (200 мг, 0,73 ммоль) [полученного согласно описанной выше стадии 1] в тетрагидрофуране (10 мл) при -60°С. Через 10 мин добавляют раствор трифлат-производного метил-(8)-лактата (604 мг, 2,56 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и реакционную смесь нагревают до -30°С в течение 30 мин. Реакцию прекращают добавлением насыщенного хлорида аммония и полученный продукт экстрагируют этилацетатом. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией (81О2, 30% этилацетата/гексан), получая 2-(К)-{ [4-(4-хлорфенил) пиперазин-1 -сульфонил] амино }пропионат в виде бесцветного масла (66%).
По методике, описанной в примере 7, стадия 2, но заменяя трет-бутоксид калия и [4-(4хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амин на трет-бутилхлорацетат и 5-(бифенил-4-илметил)1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин, получают третбутил-5-(бифенил-4-илметил)-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазолидин-2-ацетат.
Пример 8. Синтез 2-(К)-{[4-(4-хлорфенил) пиперазин-1-сульфонил]амино}-3-фенилпропионовой кислоты.
Стадия 1.
Ди-трет-бутилбикарбонат (2,85 г, 13 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (90 мг, 0,7 ммоль) добавляют к раствору [4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амина (3,0 г, 15,2 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) при КТ. Через 12 ч реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией (81О2, 25% этилацетата/гексан), получая Ν-трет-бутоксикарбонил[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил]амин в виде белого порошка (55%).
Стадия 2.
Диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл, 2,24 ммоль) добавляют к раствору трифенилфосфина (586 мг, 2,24 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют трет-бутил-3 (Ь)-фениллактат (800 мг, 2,13 ммоль) и перемешивают еще в течение 5 мин. Затем с помощью шприца добавляют раствор Ν-трет-бутоксикарбонил[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амина (757 мг, 3,41 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 1) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (81О2, 14% этилацетата/гексан), получая трет-бутил-2-(К)-{трет-бутоксикарбонил[4-(4хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амино}-3фенилпропионат в виде светло-желтого масла (88%).
Стадия 3.
Раствор трет-бутил-2-(К)-{трет-бутоксикарбонил [4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амино }-3-фенилпропионата (579 мг, 1,15 ммоля) (полученного согласно описанной выше стадии 2) в метиленхлориде (20 мл) насыщают сухим газообразным хлористым водородом при 0°С. Реакционный сосуд закрывают и реакционную смесь перемешивают при КТ. Через 72 ч реакционную смесь продувают азотом и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и полученный продукт фильтруют, получая 2-(К)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амино}-3-фенилпропионовую кислоту в виде белого твердого вещества (74%), 1пл 176,0-178,0°С.
По методике, описанной в примере 8, стадия 3, из трет-бутил-5-(бифенил-4-илметил)-1,1диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2 -ацетата (полученного согласно описанному выше примеру 7, стадия 2) получают 5-(бифенил-4-илметил)-1,1диоксо -1,2,5 -тиадиазолидин-2-ацетат.
Пример 9. Синтез 2-(К)-{ [4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино } 3-метилмасляной кислоты.
Триметилсилилцианид (1,6 мл, 12,6 ммоль) добавляют к суспензии Ό-валина (0,89 г, 7,6 ммоль) в ацетонитриле и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 20 мин реакционная смесь становится гомогенной. Затем добавляют 4-(4-хлорфенокси)пиперидинсульфамоилхлорид (1,4 г, 4,5 ммоль) (полученный согласно примеру 3, стадия 1, но с заменой
4-(4-хлорфенил)пиперазина на 4-(4-хлорфенокси)пиперидин) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. После концентрирования добавляют метанол (25 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Органический слой упаривают и остаток очищают хроматографией (81О2, 1,5% метанола/метиленхлорид), получая 2-(К)-{[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1сульфонил]амино}-3-метилмасляную кислоту в виде бесцветного масла (78%).
1. По методике, описанной выше, но заменяя Ό-валин и 4-(4-хлорфенокси)пиперидинсульфамоилхлорид соответственно на Н-Όлизин-КБЗ-ОН и 4-(4-хлорфенил)пиперазин сульфамоилхлорид (полученный согласно примеру 3, стадия 1), получают 6-(бензилоксикарбонил)амино-2-(Я)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }гексановую кислоту.
2. По методике, описанной выше, но заменяя Ό-валин и 4-(4-хлорфенокси)пиперидинсульфамоилхлорид соответственно на дигидрохлорид 4-аминопиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-(4-хлорбензоил)пиперидинсульфамоилхлорид, используя 5 эквивалентов триметилсилилцианида и обрабатывая сырую реакционную смесь Бок-ангидридом в присутствии гидроксида натрия, получают 1-трет-бутоксикарбонил-4-{[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1сульфонил] амино } пиперидин-4 -карбоновую кислоту.
Пример 10. Синтез №гидрокси-1-[4-(4хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(Я)-карбоксамида.
Стадия 1.
Гидрохлорид О-трет-бутилгидроксиламина (127 мг, 1,01 ммоль), гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (129 мг, 0,67 ммоль), Ν,Ν-диметиламинопиридин (41 мг, 0,34 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,15 мл, 1,3 ммоль) добавляют к раствору 1-[4(4-хлорбензоил) пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(Я)-карбоновой кислоты (140 мг, 0,34 ммоль) (полученной согласно примеру 9, но с заменой Ό-валина и 4-(4-хлорфенокси)пиперидинсульфамоилхлорида соответственно на Όпипеколиновую кислоту и 4-(4-хлорбензоил) пиперидинсульфамоилхлорид) в метиленхлориде (2 мл). После перемешивания смеси в течение ночи реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1М НС1, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворители упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией (ПТСХ, 81О2, 40% этилацетата/гексан), получая Ν-трет-бутокси-1 -[4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(Я)-карбоксамид в виде твердого белого вещества (65%).
Стадия 2.
Раствор Ν-трет-бутокси-1 -[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(Я)карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 1) в 1,2дихлорэтане (10 мл) охлаждают до -30°С и раствор продувают газообразным хлористым водородом в течение 10 мин. Реакционный сосуд закрывают и перемешивают при КТ. Через 2 дня реакционную смесь продувают азотом, а затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (ПТСХ, 81О2, 10% метанола/ метиленхлорид), получая №гидрокси-1-[4-(4хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(Я)-карбоксамид в виде белого твердого вещества (51%), 1пл 84,4-86,4°С.
По методике, описанной выше в примере 10, стадия 1, но заменяя 1-[4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(Я)-кар боновой кислоты на 1-трет-бутоксикарбонил-4{[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил] амино }пиперидин-4-карбоновую кислоту (полученную согласно примеру 9), получают Νтрет-бутокси-1-трет-бутоксикарбонил-4-{[4-(4хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] амино } пиперидин-4-карбоксамид.
Пример 11. Синтез №гидрокси-2-(Я)-{[4(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил] амино }-3 -метилбутирамида.
Стадия 1.
Раствор моногидрата гидроксида лития (0,35 г, 8,3 ммоль) в воде (5 мл) добавляют к раствору метил-(Я)-2-{ [4-(5-хлорпиридин-2илокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутирата (1,7 г, 4,2 ммоль) (полученного согласно примеру 2) в смеси метанол/ тетрагидрофуран (1:1, 25 мл) и реакционную смесь нагревают до 45°С. После перемешивания в течение ночи рН реакционной смеси доводят до 6 с помощью 1М НС1 и полученный продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (81О2, 2% метанола/метиленхлорид), получая 2-(Я)-{[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил] амино}-3-метилбутановую кислоту в виде белой смолы (66%).
Стадия 2.
К раствору 2-(Я)-{[4-(5-хлорпиридин-2илокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3метилмасляной кислоты (1,05 г, 2,7 ммоль) (полученной согласно описанной выше стадии 1) в метиленхлориде (85 мл) добавляют оксалилхлорид (0,58 мл, 6,7 ммоль) и ДМФ (несколько капель), а затем реакционную смесь премешивают в течение ночи при КТ. После удаления растворителей остаток повторно растворяют в метиленхлориде (40 мл) и добавляют ΝΌ-бистриметилсилилгидроксиламин (1,7 г, 9,4 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрируют, добавляют метанол (20 мл), перемешивают в течение 30 мин и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (81О2, 1-2% метанола/ метиленхлорид), получая №гидрокси-2-(Я)-{[4(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил] амино }-3-метилбутирамид в виде твердого белого вещества (35%), 1,,., 97,0-98,4°С.
1. По методике, описанной выше в примере 11, но заменяя метил-(Я)-2-{[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино } 3-метилбутират на метил-2-(Я)-{[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират (см. пример 2), метил-2-(Я)-{[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират (см. пример 2), метил-2-(К)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират, метил-2-(К)-{[4-(4-бензилокси)фенил] пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид (см. пример 2), метил-2 -(К)-{[4-(5-хлорпиридин-2 -ил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират (см. пример 2), метил-2-(К)-{[4-(2-фенилбензоксазол-5-ил) пиперазин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутират (см. пример 2), метил-2-(К)-{[4-(4-фенилимидазол-2-ил) пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид (см. пример 2), метил-1 -[4-феноксипиперидин-1 -сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксилат (см. пример 3), метил-2-(К8)- { метил-[4-(5 -хлорпиридин-2 ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -4-фенилбутират (см. пример 4), метил-2-(К)-{ 3 -(пиридин-3 -ил)пропил-[4(4-бромфенил)пиперидин-1 -сульфонил] амино } 3-метилбутират (см. пример 5) и метил-2 -(К)-{ (пиридин-3 -илметил) -[4-(4бромфенил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3метилбутират (см. пример 5), получают соответственно №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорфенокси) пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид, №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-фторфенокси) пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид, №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид, №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-бензилокси)фенил] пиперазин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутирамид, №гидрокси-2 -(К) -{[4-(5-хлорпиридин-2 ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутирамид,
И-гидрокси-2-(К)-{[4-(2-фенилбензоксазол-5 -ил)пиперазин- 1-сульфонил] амино }-3метилбутирамид, №гидрокси-2-(К)-{[4-(4-фенилимидазол-2ил)пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутирамид,
Ν-гидрокси-1 -[4-феноксипиперидин-1 сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксамид, №гидрокси-2-(К8)-{метил[4-(5-хлорпиридин-2 -ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }-4фенилбутирамид, №гидрокси-2-(К)-{(3-пиридин-3-ил)пропил [4-(4-бромфенил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутирамид, №гидрокси-2-(К)-{(пиридин-3 -илметил)[4(4-бромфенил) пиперидин-1 -сульфонил] амино } 3-метилбутирамид.
2. По методике, описанной выше в примере 11, стадия 1, но заменяя метил-(К)-2-{[4-(5хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил] амино}-3-метилбутират на метил-1-[4 (пиридин-4-илтио)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(К)-карбоксилат (полученный согласно примеру 3), получают 1-[4-(пиридин-4илтио)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2(Я)-карбоновую кислоту.
Пример 12. Синтез Ν-гидроксиЛ-[4-(4хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-
2-(К8)-карбоксамида.
Стадия 1.
Раствор метил-1-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксилата (164 мг, 0,41 ммоль) (полученного согласно примеру 3) и ИаОН (33 мг, 0,82 ммоль) в смеси метанол/вода (5 мл, 9:1) кипятят с обратным холодильником. Через 2 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют 5%-м раствором бисульфата калия до рН 3 и полученный продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют, получая 1-[4-(4хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-
2-(К8)-карбоновую кислоту в виде пены (125 мг, 79%).
Стадия 2.
О-(трет-бутилдиметилсилил)гидроксиламин (57 мг, 0,39 ммоль) и гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (59 мг, 0,31 ммоль) добавляют к раствору 1-[4-(4хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин2-(К8)-карбоновой кислоты (100 мг, 0,26 ммоль) (полученной по описанной выше методике) в метиленхлориде (4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ и разбавляют метиленхлоридом. Раствор промывают водой, 10%-й лимонной кислотой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. После удаления органических растворителей остаток очищают хроматографией (81О2, 20-30% этилацетата/гексан), получая Ν-трет-бутилдиметилсилокси-1-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксамид в виде бесцветной пены (56%).
Стадия 3.
Трифторуксусную кислоту (несколько капель) добавляют к раствору Ν-третбутилдиметилсилокси-1-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)-карбоксамида (63 мг, 0,12 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 2) в метиленхлориде (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 45 мин. Органические растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в метиленхлориде (25 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворитель удаляют в вакууме, получая пенистый продукт, который повторно растворяют в минимальном количестве метиленхлорида. Затем добавляют диэтиловый эфир и полученный белый осадок фильтруют, получая №гидрокси-1-[4-(4 хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин2-(В8)-карбоксамид (67%).
1. По методике, описанной выше в примере 12, но заменяя метил-1-[4-(4-хлорфенил) пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)карбоксилат на метил-1-[4-фенилтиопиперидин-
1- сульфонил]пиперидин-2-(В8)-карбоксилат (полученный согласно примеру 3), получают Νгидрокси-1-[4-фенилтиопиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)-карбоксамид.
2. По методике, описанной выше в примере 12, стадии 2 и 3, но заменяя 1-[4-(4хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-
2- (В8)-карбоновую кислоту на 1-[4-(пиридин-4илтио)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2(В)-карбоновую кислоту (полученную согласно примеру 11), получают Ы-гидрокси-1-[4(пиридин-4-илтио)пиперидин-1-сульфонил] пиперидин-2-(В)-карбоксамид.
Пример 13. Синтез Ы-гидрокси-2-(К.){бензил[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил] амино } пропионамида.
Раствор гидроксида калия (1,6 г, 29,2 ммоля) в метаноле (9,8 мл) добавляют к раствору гидрохлорида гидроксиламина (1,02 г, 14,6 ммоля) в метаноле (9,8 мл) при 0°С. Через 5 мин добавляют раствор метил -2-(В)-{бензил[4-(4хлорфенил) пиперазин-1 -сульфонил] амино } пропионата (1,101 г, 2,44 ммоль) в метаноле (9,8 мл) [полученного согласно примеру 2, стадия 2, но с заменой метилового эфира Όвалинсульфамоилхлорида и 4-(5-хлорпиридин2-илокси)пиперидина на метиловый эфир Όаланинсульфамоилхлорида и 4-(4-хлорфенил) пиперазин соответственно и с последующим бензилированием согласно примеру 4]. Реакционную смесь нагревают до КТ. Через 5 ч реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (147 мл) и нейтрализуют 10%-м водным раствором НС1. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в метаноле. Нерастворимые соли отфильтровывают и после очистки препаративной ЖХВР с обращенной фазой (20-70% ацетонитрила/0,1% водная трифторуксусная кислота) получают Ы-гидрокси-2-(К.)-{бензил[4(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } пропионамид в виде кристаллического твердого вещества (23%).
По методике, описанной выше в примере 13, но заменяя метил-2-(В)-{бензил[4-(4хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } пропионат на метил-2-(В)-{[4-[(4-хлорбензиламинокарбонил)метил]пиперидин-1-сульфонил] амино}пропионат (полученный согласно примеру 2), получают №гидрокси-2-(В)-{[4-[(4хлорбензиламинокарбонил)метил]пиперидин-1сульфонил] амино } пропионамид.
Пример 14. Синтез Ы-гидрокси-4-бензилоксикарбонил-1 -[4-(5-фториндол-3 -ил)пиперазин-1-сульфонил]пиперазин-2-(В8)-карбоксамида.
Стадия 1.
К раствору 4-(5-фториндол-3-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридина (3,68 г, 17,0 ммоль) [полученного по методике, описанной у СиШаите 1., Оитой С., Ьаигей 1., №йе1ес Ь., Еиг. 1. Мей. СНет., 22, 33 (1987)] в деоксигенированном аргоном метаноле (80 мл) добавляют 10%-й палладий на угле (740 мг) и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм). Через 3 ч реакционную смесь дегазируют в атмосфере аргона, добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (5,03 г, 23,0 ммоль) и продолжают гидрирование в течение 21 ч. Суспензию, дегазированную в атмосфере аргона, фильтруют метиленхлоридом и в вакууме. Остаток (хлористый метичерез целит, промывают фильтрат концентрируют перекристаллизовывают лен/гексан), получая Ы-трет-бутоксикарбонил-4 (5-фториндол-3-ил)пиперидин (65%) в виде твердого белого вещества. Остаток в маточным растворе (2 г) очищают хроматографией (81О2, 15% этилацетата/гексан) с получением дополнительно 0,9 г продукта (12%).
Стадия 2.
Гидрид натрия (96 мг, 4,07 ммоль) добавляют к раствору Ы-трет-бутоксикарбонил-4-(5фториндол-3-ил)пиперидина (1,28 г, 4,07 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 1) в ДМФ (6 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 2-триметилсилилэтансульфонилхлорид (820 мг, 4,07 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревают до КТ в течение 30 мин. Через
2,5 ч реакцию прекращают добавлением воды (10 мл) и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Вслед ствие незавершенности реакции, приведенные выше стадии повторяют с использованием неочищенной реакционной смеси. Конечный продукт очищают хроматографией (ПТСХ, 81О2, 20% этилацетата/гексан), получая Ν-третбутоксикарбонил-4-[5 -фтор-1 -(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил] пиперидин (84%) в виде прозрачного масла.
Стадия 3.
К раствору №трет-бутоксикарбонил-4-[5фтор-1-(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-
3-ил] пиперидина (1,33 г, 2,73 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 2) в метиленхлориде (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток экстрагируют смесью метиленхлорида (50 мл) и 1М №1ОН (10 мл). Органические слои сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме, получая 4[5-фтор-1-(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил]пиперидин (100%). Полученный продукт используют на последующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4.
К раствору 4-[5-фтор-1-(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил]пиперидина (1,05 г, 2,73 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 3) и триэтиламина (0,837 мл, 6,01 ммоль) в метиленхлориде (14,4 мл) при 0°С в течение 5 мин добавляют хлорсульфоновую кислоту (0,191 мл, 2,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи, а затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют бензолом (14,4 мл), добавляют пятихлористый фосфор (568 мг, 2,73 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Гетерогенную реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через слой силикагеля (20 г) (30% этилацетата/гексан, 250 мл). Элюент промывают 2,4н. НС1, сушат над МдЗО4 и концентрируют в вакууме, получая 4[5-фтор-1 -(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил]пиперидинсульфамоилхлорид (83%) в виде светло-желтой пены.
Стадия 5.
К раствору аммонийной соли пиперазиновой кислоты (7,5 г, 57 ммоль) и триэтиламина (17 мл, 122 ммоль) в воде (22 мл) при 0°С в течение 1,25 ч добавляют раствор Окарбобензилоксисукцинимида (14,4 г, 57,8 ммоль) в диоксане (22 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ в течение 2 ч и затем продолжают перемешивание. Через 20 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растирают с теплым этанолом, фильтруют и промывают эфиром, получая аммонийную соль 4бензилоксикарбонилпиперазин-2-(В8)-карбоновой кислоты (63%) в виде твердого желтокоричневого вещества. Полученный продукт используют без дальнейшей очистки.
Стадия 6.
К суспензии аммонийной соли 4бензилоксикарбонилпиперазин-2-(В8)-карбоновой кислоты (503 мг, 1,90 ммоль) (полученной согласно описанной выше стадии 5) в ацетонитриле (3 мл) при 0°С добавляют триметилсилилцианид (0,476 мл, 3,80 ммоль) и реакционную смесь нагревают до КТ в течение 10 мин. Затем одной порцией добавляют 4-[5-фтор-1-(2триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил] пиперидинсульфамоилхлорид (300 мг, 0,62 ммоль) (полученный согласно описанной выше стадии 4) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч. Раствор охлаждают до КТ, добавляют метанол (2 мл) и полученную гетерогенную смесь перемешивают в течение 10 мин. Суспензию фильтруют через слой силикагеля (20 г) (10% метиленхлорида/гексан, 250 мл), фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией (ПТСХ, ЗЮ2, 10% метанола/метиленхлорид), получая 4-бензилоксикарбонил-1 -{4- [5 -фтор-1 -(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3 -ил] пиперидин-1 -сульфонил}пиперазин-2-(В8)-карбоновую кислоту (63%) в виде желтой пены.
Стадия 7.
К раствору 4-бензилоксикарбонил-1-{4-[5фтор-1 -(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3 -ил] пиперидин-1 -сульфонил}пиперазин-2(ВЗ)-карбоновой кислоты (288 мг, 0,40 ммоль) (полученной согласно описанной выше стадии
6) в метиленхлориде (5 мл) при 0°С добавляют несколько капель ДМФ и оксалилхлорид (89 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ в течение 1 ч и перемешивание продолжают в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, повторно растворяют в метиленхлориде (5 мл) и охлаждают до 0°С. Затем добавляют Ы,О-бис-триметилсилилгидроксиламин (0,304 мл, 1,42 ммоль), реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение 3 ч и затем охлаждают до 0°С. После добавления метанола (3 мл) смесь перемешивают еще в течение 30 мин, а затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют в смеси метиленхлорид (50 мл) и 2,4М НС1 (10 мл), органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над МдЗО4 и концентрируют в вакууме, получая Νгидрокси-4 -бензилоксикарбонил-1 -{4-[5 -фтор-1 (2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил] пиперидин-1-сульфонил}пиперазин-2-(В8)карбоксамид в виде желтой пены (250 мг, 86%). Этот продукт используют без дальнейшей очистки.
Стадия 8.
Фторид тетрабутиламмония (0,194 мл, 1М раствор в тетрагидрофуране) добавляют к раствору Ы-гидрокси-4-бензилоксикарбонил-1 -{4[5-фтор-1-(2-триметилсилилэтансульфонил) индол-3-ил]пиперидин-1-сульфонил}пиперазин2-(В8)-карбоксамида (0,067 мг, 0,093 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии
7) в тетрагидрофуране (1,6 мл). Реакционную смесь нагревают при 45°С в течение приблизительно 20 мин и реакцию прекращают добавлением ледяной уксусной кислоты (0,011 мл, 0,194 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают ПТСХ (10% метанола/метиленхлорид), получая Ы-гидрокси-4бензилоксикарбонил-1 -{4- [5-фтороиндол-3 -ил] пиперидин-1-сульфонил}пиперазин-2-(В8)-карбоксамид (71%), 1пл 85,7-89,7°С.
Пример 15. Синтез Ы-гидрокси-4-(Ы,Ыдиметиламинокарбонил)-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(В)-карбоксамида.
Стадия 1.
К раствору Ы-бензилоксикарбонил-4пиперидона (20,2 г, 90,6 ммоль) в метиленхлориде (600 мл) при 0°С добавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (35,1 мл, 181,2 ммоль), а затем по каплям медленно в течение
2,5 ч добавляют раствор 4,5,6,7-тетрафториндола (17,1 г, 90,6 ммоль) в метиленхлориде (300 мл). Через 1,5 ч добавляют триэтилсилан (57,9 г, 362,4 ммоль) и реакционную смесь на гревают до КТ в течение 30 мин. Реакцию прекращают добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия, органический слой отделяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме.
Остаток распределяют в смеси 50% ацетонитрила/гексан (1400 мл), слой ацетонитрила отделяют и концентрируют в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из абсолютного этанола, получая Ы-бензилоксикарбонил-4(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил)пиперидин (66%) в виде твердого белого вещества.
Стадия 2.
К раствору Ы-бензилоксикарбонил-4(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил)пиперидина (20,0 г, 49,21 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 1) в деоксигенированной аргоном смеси 80% этанола/тетрагидрофуран (800 мл) добавляют 10%-й палладий на угле (5 г) и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 3 ч. Смесь дегазируют в атмосфере аргона, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают (метиленхлорид/гексан), получая 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил) пиперидин (90%) в виде твердого белого вещества.
Стадия 3.
Хлорсульфоновую кислоту (2,9 мл, 44,10 ммоль) добавляют по каплям в течение 5 мин к раствору 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3 -ил)пиперидина (12,0 г, 44,10 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 2) и триэтиламина (12,9 мл, 92,61 ммоль) в метиленхлориде (220 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до КТ, перемешивают в течение ночи, а затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют бензолом (220 мл), добавляют пятихлористый фосфор (9,74 г, 46,78 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Гетерогенную реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют через слой силикагеля (30% этилацетата/гексан). Полученный фильтрат промывают 2,4М водным раствором соляной кислоты, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме, получая 4-(4,5,6,7тетрафториндол-3-ил)пиперидинсульфамоилхлорид (99%) в виде оранжевого масла.
Стадия 4.
К суспензии 4-(Ы)-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2-(В)-карбоновой кислоты (34 г, 148 ммоль), [полученной по методике, описанной у В1дде С.Е., Наук 81., №уак Р.М., Огиштоиб 1.Т., 1оЬикои 6., ВоЬоукк1 Т.Р., Тек Ьей. 5193 (1989)] в ацетонитриле (500 мл) добавляют триметилсилилцианид (47,7 мл, 381 ммоль) при 0°С. Рекционную смесь нагревают до КТ в течение 50 мин и одной порцией добавляют 4-(4,5,6,7тетрафториндол-3-ил)пиперидинсульфамоилхлорид (16,38 г, 44,1 ммоль) (полученный согласно описанной выше стадии 3). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в те чение 36 ч, а затем охлаждают до КТ. Добавляют метанол (10 мл) и полученную гетерогенную смесь перемешивают в течение 10 мин. Суспензию фильтруют через слой силикагеля (10% метиленхлорида/гексан). Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией (81О2, 10% метанола/метиленхлорид), получая 25,0 г 4-трет-бутоксикарбонил-1-[4(4,5,6,7-тетрафториндол-3 -ил)пиперидин-1 сульфонил]пиперазин-2-(В)-карбоновой кислоты, которую сразу же растворяют в метиленхлориде (400 мл) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют О-бензилгидроксиламин (15,92 г, 129,5 ммоль), 4-диметиламинопиридин (5,27 г, 43,15 ммоль) и 4метилморфолин (14,2 мл, 129,5 ммоль), а затем медленно в течение 15 мин добавляют 1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимид (17,37 г, 90,62 ммоль). Реакционную смесь нагревают до КТ и выдерживают в течение ночи, а затем добавляют 2М водный раствор соляной кислоты. Слой метиленхлорида отделяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (81О2, 1% метанола/метиленхлорид), получая Ы-бензилокси-4трет-бутоксикарбонил-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-
2- (В)-карбоксамид (78%) в виде желтой пены.
Стадия 5.
К раствору Ы-бензилокси-4-третбутоксикарбонил-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-
3- ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(В)карбоксамида (24,40 г, 36,40 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 4) в метиленхлориде (90 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (60 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, концентрируют в вакууме и распределяют в смеси этилацетата (500 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (200 мл). Водный слой промывают этилацетатом, объединенные органические слои сушат над Мд8О4, а затем концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в этилацетате (40 мл) и при тщательном перемешивании медленно добавляют в гексан (200 мл). Полученную суспензию отфильтровывают, получая 20,65 г Ы-бензилокси-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2 (В)-карбоксамид в виде твердого белого вещества.
Стадия 6.
Раствор Ы-бензилокси-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(В)-карбоксамида (12 г, 21,08 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 5) и 2,6-лутидина (4,0 мл, 33,73 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) обрабатывают диметикарбамоилхлоридом (3,10 мл, 33,73 ммоль) и перемешивают в течение 14 ч. Реакционную смесь промывают 3М водным раствором НС1 (20 мл), солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хро матографией (81О2, 30% этилацетата/гексан, затем 5% метанола/метиленхлорид). Продукт растворяют в этилацетате (25 мл) и по каплям добавляют в гексан (200 мл) при тщательном перемешивании. Твердый остаток отфильтровывают, получая М-бензилокси-4-(М,М-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3 ил) пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(К) карбоксамид (67%) в виде твердого белого вещества.
Стадия 7.
Раствор М-бензилокси-4-(М,М-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил) пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамида (8,90 г, 13,97 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 6) в смеси 80% этанола/тетрагидрофуран (470 мл), деоксигенированной аргоном, обрабатывают 1 0%-м Рб/С (3,5 г) и перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 45 мин. Реакционную смесь дегазируют в атмосфере аргона, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Затем добавляют этилацетат (5 мл) и раствор по каплям добавляют в гексан (250 мл) при тщательном перемешивании. Твердый остаток отфильтровывают, получая №гидрокси-4(К,Ы-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4,5,6,7тетрафториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(К)-карбоксамид (96%) в виде твердого вещества белого цвета.
1. По методике, описанной в примере 15, стадия 5, но заменяя №бензилокси-4-третбутоксикарбонил-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-
3- ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)- карбоксамид на Ы-трет-бутокси-1-третбутоксикарбонил-4-{[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }пиперидин-4-карбоксамид (полученный согласно примеру 10), получают Ы-трет-бутокси-4-{[4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1-сульфонил]амино}пиперидин-4карбоксамид.
2. По методике, описанной в примере 15, стадия 4, но заменяя О-бензилгидроксиламин и
4- (4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил)пиперидинсуль- фамоилхлорид соответственно на О-третбутилгидроксиламин и 4-(4-хлорбензоил) пиперидинсульфамоилхлорид, получают Νтрет-бутокси-4-трет-бутоксикарбонил-1-[4-(4хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид. Из полученного соединения гидролизом 15-20%-й трифторуксусной кислотой в метиленхлориде при контроле за ходом реакции с помощью ТСХ получают Νтрет-бутокси-1-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид.
Пример 16. Синтез Ы-гидрокси-М-метил-1[4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(К)-карбоксамида.
Стадия 1.
Хлорсульфоновую кислоту (14,25 мл,
214,5 ммоль) добавляют по каплям при 0°С к раствору гидрохлорида 2-(К)-метоксикарбонил пиперидина (35,0 г, 195 ммоль) и триэтиламина (86,96 мл, 624 ммоль) в метиленхлориде (550 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, концентрируют в вакууме и высушивают в высоком вакууме в течение ночи. Полученное твердое желтое вещество суспендируют в бензоле (500 мл) и затем добавляют пятихлористый фосфор (40,6 г, 195 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при тщательном перемешивании в течение 5 ч и концентрируют в вакууме. Полученную суспензию перемешивают с эфиром (300 мл) и фильтруют. Твердый остаток промывают эфиром (300 мл) и объединенный фильтрат промывают водой, солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют, получая 2-(К)-метоксикарбонилпиперидин-1 -сульфамоилхлорид (88%) в виде темно-желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Стадия 2.
Раствор 4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидина (0,40 г, 1,83 ммоль) и триэтиламина (1,02 мл, 7,33 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) обрабатывают 2 -(К) -метоксикарбонилпиперидин-1 сульфамоилхлоридом (0,66 г, 2,75 ммоль) (полученным согласно описанной выше стадии 1) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч. Реакцию прекращают добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (ПТСХ, 81О2, 20-35% этилацетата/гексан), получая 1-[4-(5-фториндол-3ил)пиперидин-1 -сульфонил]пиперидин-2-(К)карбоксилат (61%) в виде прозрачного масла. Из полученного соединения получают 1-[4-(5фториндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоновую кислоту по методике, описанной в примере 11, стадия 1, но заменяя метил-2-(К)-{[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1 -сульфонил] амино } -3 -метилбутират на метил-1 -[4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидин-1сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоксилат.
Стадия 3.
К раствору 1-[4-(5-фториндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоновой кислоты (0,46 г, 1,12 ммоль) (полученной согласно описанной выше стадии 2) в метиленхлориде (10 мл) добавляют гидрохлорид Обензилгидроксиламина (0,54 г, 3,36 ммоль), а затем 4-диметиламинопиридин (0,15 г, 1,23 ммоль), 4-метилморфолин (0,38 мл, 3,47 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,43 г, 2,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, разбавляют метиленхлоридом (50 мл) и промывают 1М НС1. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют, получая Ы-бензилокси-1-[4-(5-фториндол-3-ил) пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К)карбоксамид (95%) в виде прозрачного масла.
Полученный продукт используют без дальнейшей очистки.
Стадия 4.
Безводный карбонат калия (736 мг, 5,33 ммоль) и иодметан (0,133 мл, 2,13 ммоль) добавляют к раствору №бензилокси-1-[4-(5фториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоксамида (549 мг, 1,07 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 3) в ДМФ (11 мл) при КТ. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 0,1М НС1, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают хроматографией (ПТСХ, 81О2, 40% этилацетата/гексан), получая №бензилокси-Ы-метил-1-[4-(5-фториндол-3-ил) пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К)карбоксамид (71%) в виде твердого белого вещества.
Стадия 5.
Суспензию 10%-го Рб/С (0,20 г) и Νбензилокси-Ν -метил-1 -[4-(5 -фториндол-3 -ил) пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(К)карбоксамида (0,40 г, 0,75 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 4) в смеси 80% этанола/тетрагидрофуран (6 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 70 мин. Реакционную смесь дегазируют азотом, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (ПТСХ, 81О2, 10% метанола/метиленхлорид), получая №гидрокси-Ы-метил-1-[4-(5фториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоксамид (83%) в виде твердого белого вещества.
1. По методике, описанной в примере 16, стадия 2, но заменяя 2-(К)-метоксикарбонилпиперидин-1-сульфамоилхлорид и 4-(5-фториндол-3-ил)пиперидин соответственно на 2-(К8)этоксикарбонилпиперидин-1 -сульфамоилхлорид и 4-(6-фторбензизоксазол-3-ил)пиперидин (полученный по методике, описанной у 81гирсхе\\§к1 ΙΤ., А11еп К.С., Сагбиег В.А., 8скт1б В.Ь., 81аске и., 61аткотек1 Е.к, 1оие§ М.С., ЕШ§ Ό.Β., Нидег Р.Р., Όυηη К.^., I. Меб. С1ет., 28, 761 (1985)), получают этил-1-[4-(6-фторбензизоксазол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(К8)-карбоксилат. Из полученного соединения получают №гидрокси-1-[4-(6-фторбензизоксазол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(К8)-карбоксамид, как описано в примере 11.
2. По методике, описанной в примере 16, стадия 2, но заменяя 4-(5-фториндол-3-ил)пиперидин на 1,2,3,4-тетрагидро-в-карболин получают метил-1 -[ 1,2,3,4-тетрагидро -β -карболин-2 сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоксилат, который превращают в №гидрокси-1-[1,2,3,4-тетрагидро-в-карболин-2-сульфонил]пиперидин-2(К)-карбоксамид по методике, описанной выше в примере 16, стадии 3 и 5.
3. По методике, описанной в примере 16, стадия 3, но заменяя 1-[4-(5-фториндол-3ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К)карбоновую кислоту на 5-(бифенил-4-илметил)1,1 -диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ацетат (полученный согласно примеру 8), получают Νбензилокси-5 -(бифенил-4 -илметил) 1,1 -диоксо 1,2,5-тиадиазолидин-2-ацетамид, который превращают в №гидрокси-5-(бифенил-4-илметил)1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ацетамид, как указано в примере 16, стадия 5.
Пример 17. Синтез №гидрокси-1-[4-(5гидроксииндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(К8)-карбоксамида.
Стадия 1.
трет-Бутоксид калия (2,81 г, 25,02 ммоль) добавляют к раствору 5-гидроксииндола (1,11 г, 8,34 ммоль) в трет-бутиловом спирте. К полученной реакционной смеси пурпурного цвета добавляют при КТ 1-бензилоксикарбонил-4пиперидон (3,89 г, 16,67 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщеным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (81О2, 25-45% этилацетата/гексан), получая 4-(5-гидроксииндол-3ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (92%) в виде твердого белого вещества.
Стадия 2.
Тетрагидрофуран (96 мл) добавляют в дегазированную аргоном колбу, содержащую 4-(5гидроксииндол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (2,67 г, 7,64 ммоль) (полученный согласно описанной выше стадии 1) и 1 0%-й палладий на угле (2,67 г). Реакционную смесь гидрируют в течение 15 ч при давлении 60 фунт/кв.дюйм (4 атм) в аппарате Парра. Реакционную смесь дегазируют, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, получая 4-(5-гидроксииндол-3ил)пиперидин в виде твердого белого вещества (95%). Из этого соединения получают 1-[4-(5гидроксииндол-3-ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(К8)-карбоновую кислоту (99%) по методике, описаной выше в примере 16, стадия 2, но заменяя 4-(5-фториндол-3-ил) пиперидин и 2-(К)-метоксикарбонилпиперидин-
1-сульфамоилхлорид на 4-(5-гидроксииндол-3ил)пиперидин и 2-(К8)-метоксикарбонилпиперидин-1 -сульфамоилхлорид соответственно.
Стадия 3.
Ν-гидроксисукцинимид (0,181 г, 1,57 ммоль), 4-диметиламинопиридин (96 мг, 0,78 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,33 г, 1,73 ммоль) добавляют к раствору 1-[4-(5-гидроксииндол-3ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К8)карбоновой кислоты (0,32 г, 0,78 ммоль) (полученной согласно описанной выше стадии 2) в смеси 30% диметилформамида/метиленхлорид (5,5 мл). После пермешивания при КТ в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют метиленхло ридом (50 мл), промывают 1М НС1, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворитель выпаривают досуха и остаток растворяют в смеси 50% этилацетата/метанол (13,4 мл). Полученный раствор при интенсивном перемешивании и при -30°С добавляют к 50%-му водному раствору гидроксиламина (6,7 мл, 109 ммоль) в метаноле (6,7 мл). Через 10 мин реакцию прекращают добавлением 1М НС1 (конечное значение рН 3) и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворитель упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией (81О2, 10% метанола/метиленхлорид), получая Ν-гидрокси-
1- [4-(5-гидроксииндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)-карбоксамида (22%) в виде твердого белого вещества.
По методике, описанной в примере 17, стадия 3, но заменяя растворитель 30% диметилформамида/метиленхлорид на 100%-й метиленхлорид, а 1-[4-(5-гидроксииндол-3-ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(В8) -карбоновую кислоту на 6-(бензилоксикарбонил)амино-
2- (В)-{[4-(4-[хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амино}гексановую кислоту (полученную согласно примеру 9), получают Угидрокси-6(бензилоксикарбонил)амино-2-(В)-{ [4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }гексанамид.
Пример 18. Синтез Угидрокси-1-[4(пиррол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В)-карбоксамида.
Стадия 1.
К раствору Утрет-бутоксикарбонил-4пиперидона (7,77 г, 39 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (70 мл) и полученный раствор нагревают до КТ в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, сушат в высоком вакууме в течение 3 ч и добавляют смесь 25% воды/диоксан (70 мл). К полученному раствору добавляют карбонат натрия (8,3 г, 78 ммоль) и 2-(В)-метоксикарбонилпиперидин-1-сульфамоил хлорид (3,5 г, 15,6 ммоль) и полученную суспензию быстро перемешивают при КТ. Через 24 ч реакционную смесь фильтруют, фильтрат разбавляют этилацетатом (150 мл), водой (200 мл) и подкисляют 1М НС1. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют, получая метил-1 -(4-пиперидон-1 -сульфонил)пиперидин2-(В)-карбоксилат (96%) в виде бледно-желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Стадия 2.
Раствор Ν-триизопропилсилилпиррола (1,62 мл, 6,57 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляют при -78°С в течение 1,5 ч к раствору метил-1 -(4-пиперидон-1 -сульфонил)пиперидин2-(В)-карбоксилата (полученного согласно опи санной выше стадии 1) и триметилсилилтрифторметансульфоната (2,54 мл, 13,14 ммоль) в метиленхлориде (110 мл). Добавляют триэтилсилан (4,2 мл, 26,28 ммоль) и через 2 ч реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворитель упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией (81О2, 10-20% этилацетата/гексан), получая метил-1-[4-(1-триизопропилсилилпиррол-3-ил) пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В)карбоксилат, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
Фторид тетрабутиламмония (2,45 мл, 2,45 ммоль) добавляют при 0°С к раствору метил-1[4-( 1 -триизопропилсилилпиррол-3 -ил)пиперидин- 1-сульфонил] пиперидин-2-(В) -карбоксилата (2,5 г, 4,89 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 2) в тетрагидрофуране (48 мл). Через 30 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (81О2, 15-40% этилацетата/гексан), получая 1 -[4-(пиррол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] пиперидин-2-(В)-карбоксилат (31%) в виде прозрачного масла. Полученный продукт превращают в 1-[4-(пиррол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В)-карбоновую кислоту (93%) по методике, описанной в примере 11, стадия 1, но заменяя метил-(В)-2-{[4-(5хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]амино]-3-метилбутират на метил-1-[4(пиррол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В)-карбоксилат.
Стадия 4.
По методике, описанной в примере 17, стадия 4, но заменяя растворитель 30% диметилформамида/метиленхлорид на 1 00%-й метиленхлорид, а 1-[4-(5-гидроксииндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В8)-карбоновую кислоту на 1-[4-(пиррол-3-ил)пиперидин-1сульфонил]пиперидин-2-(В)-карбоновую кислоту (полученную согласно описанной выше стадии 3), получают Ν-гидрокси-1-[4-(пиррол-3ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В)карбоксамид (21%) в виде белого твердого вещества.
Пример 19. Синтез Угидрокси-1-[4-(5циано-1-метансульфонилиндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В)-карбоксамида.
Стадия 1.
Раствор 5-цианиндола (10,00 г, 70,34 ммоль) в ацетонитриле (120 мл) добавляют через капельную воронку при температуре 0°С в течение 1,5 ч к раствору 1-бензилоксикарбонил-
4-пиперидона (8,20 г, 35,17 ммоль) и триметилсилилтрифторметансульфоната (6,80 мл, 35,17 ммоль) в ацетонитриле (230 мл). Добавляют триэтилсилан (4,2 мл, 26,28 ммоль) при темпе ратуре 0°С и смесь медленно нагревают до КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме.
Остаток разбавляют ацетонитрилом (300 мл) и гексаном (200 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией (8ίΟ2, 2040% этилацетата/гексан), получая 1-бензилоксикарбонил-4-(5-цианиндол-3-ил)пиперидин (59%) в виде белого кристаллического вещества.
Стадия 2.
Гидрид натрия (115 мг, 4,8 ммоль) добавляют при 0°С к раствору 1-бензилоксикарбонил4-(5-цианоиндол-3-ил)пиперидина (1,5 г, 4,17 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 1) в диметилформамиде (12 мл). Через 30 мин добавляют метансульфонилхлорид (0,81 мл, 10,43 ммоль) и после перемешивания в течение
2,5 ч реакционную смесь нагревают до КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Растворители выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией (ПТСХ, 8ίΟ2, 40% этилацетата/гексан), получая 1-бензилоксикарбонил-4-(5циано-1 -метансульфонилиндол-3 -ил)пиперидин (54%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 3.
К раствору 1-бензилоксикарбонил-4-(5циано-1-метансульфонилиндол-3-ил)пиперидина (0,98 г, 2,24 ммоль) (полученного согласно описанной выше стадии 2) в смеси 80% этанола/тетрагидрофуран (10 мл) в атмосфере аргона добавляют 10%-й палладий на угле (0,49 г). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 2 ч. Реакционную смесь дегазируют, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, получая 4-(5-циано-
1- метансульфонилиндол-3-ил)пиперидин (97%) в виде твердого белого вещества. Полученный продукт превращают в №гидрокси-1-[4-(5циано-1-метансульфонилиндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(К)-карбоксамид, при этом вначале получают 4-(5-циано-1метансульфонилиндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонилхлорид, как описано в примере 16, стадия 1, а затем путем взаимодействия сульфонилхлорида с (Ь)-тартратом (Е)-пипеколиновой кислоты получают 1-[4-(5-циано-1-метансульфонилиндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-
2- (Е)-карбоновую кислоту (86%), как описано в примере 14, стадия 6, после чего полученную кислоту превращают в конечное соединение, как описано в примере 16, стадии 3 и 5, £пл143,3143,9°С.
По методике, описанной в примере 19, стадия 3, но заменяя 1-бензилоксикарбонил-4(5-циано-1-метансульфонилиндол-3-ил)пиперидин на 1-бензилоксикарбонил-4-[5-циано-1-(2триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил]пипе ридин [полученный согласно примеру 14, стадия 2, но с заменой 1-бензилоксикарбонил-4-(5цианиндол-3-ил)пиперидина на Ν-трет-бутоксикарбонил-4-(5-фториндол-3-ил)пиперидин], получают 4-[5-циано-1-(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил]пиперидин.
Пример 20. Синтез №гидрокси-1-[4-(5цианоиндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] -4 (^№диметиламиносульфонил)пиперазин-2-(К)карбоксамида.
Стадия 1.
Ν,Ν-диметилсульфамоилхлорид (0,14 мл, 1,31 ммоль), карбонат натрия (0,46 г, 4,37 ммоль) и воду (3 мл) добавляют при КТ к раствору Ν -бензилокси-1 -{4-[5 -циано-1 -(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3 -ил] пиперидин1 -сульфонил}-1,4-пиперазин-2-(Е)-карбоксамида (0,6 г, 0,87 ммоль) [полученного из 4-[5циано-1 -(2-триметилсилилэтансульфонил) индол-3-ил] пиперидина по методике, описанной в примере 19, стадия 3, в примере 14, стадия 4 и в примере 15, стадии 4 и 5] в диоксане (6 мл). Через 1 ч реакционную смесь подкисляют 1М НС1 и концентрируют в вакууме. Водную фазу разбавляют этилацетатом (75 мл) и водой. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (ПТСХ, 81О2, 35% этилацетата/гексан), получая Ν-бензилокси-1-{4-[5-циано-1-(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил]пиперидин-1-сульфонил}-4-(^№диметиламиносульфонил)пиперазин-2-(К)-карбоксамид (71%) в виде твердого белого вещества.
Стадия 2.
Раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,54 мл, 1,54 ммоль) добавляют к раствору №бензилокси-1-{4-[5-циано-1(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил] пиперидин-1 -сульфонил} -4 -(Ν,Ν-диметиламиносульфонил)пиперазин-2(Е)-карбоксамида (0,49 г, 0,62 ммоль) и реакционную смесь нагревают на масляной бане при температуре 55°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют 1М НС1 и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме, получая Νбензилокси-1 -[4-(5-цианоиндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] -4-(^№диметиламиносульфонил)пиперазин-2-(Е)-карбоксамид (99%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Полученный продукт превращают в Ν-гидроксиЧ[4-(5-цианоиндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил]-4-(^№диметиламиносульфонил)пиперазин-2-(Е)-карбоксамид, как описано в примере 19, стадия 5.
По методике, описанной в примере 20, стадия 1, но заменяя №бензилокси-1-{4-[5циано-1-(2-триметилсилилэтансульфонил) индол-3-ил] пиперидин-1 -сульфонил} -1,4пиперазин-2-(Е)-карбоксамид на Ν-трет
100 бутокси-4-{ [4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 сульфо нил] амино } пиперидин-4 -карбо ксамид (полученный согласно примеру 15), получают N-трет-бутокси-4-{[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] амино }-1 -метансульфонилпиперидин-4-карбоксамид. Полученный продукт превращают в N-гидрокси-4-{[4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1 -сульфонил] амино }-1 -метансульфонилпиперидин-4-карбоксамид, как описано в примере 10, стадия 2.
Пример 21. Синтез №гидрокси-1-{4-[5-(4хлорфенил)пиррол-2-ил]пиперидин-1-сульфонил } пиперидин-2-(К) -карбоксамида.
Стадия 1.
Раствор 2-(4-хлорфенил)пиррола (409 мг, 2,3 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляют при температуре 0°С в течение 15 мин к раствору триметилсилилтрифторметансульфоната (0,45 мл, 2,3 ммоль) и метил-(К)-1-(4-пиперидон-1 -сульфонил)пиперидин-2-карбоксилата (0,7 г, 2,3 ммоль) (полученного согласно примеру 18, стадия 1) в метиленхлориде (20 мл). Затем добавляют триэтилсилан (0,71 мл, 9,2 ммоль) и после перемешивания в течение 10 мин добавляют насыщеный раствор (35 мл) бикарбоната натрия. Реакционную смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические экстракты промывают солевым раствором и сушат над Мд§04.
Органические экстракты концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией (δί02, 25% этилацетата/гексан), получая метил1-{4-[5-(4-хлорфенил)пиррол-2-ил]пиперидин1-сульфонил}пиперидин-2-(К)-карбоксилат (47%) в виде твердого белого вещества. Полученный продукт превращают в Ν-гидроксиЧ{4-[5-(4-хлорфенил)пиррол-2-ил]пиперидин-1сульфонил}пиперидин-2-(К)-карбоксамид (47%), как описано в примере 11, стадия 1, и в примере 17, стадия 4.
Пример 22. Синтез №гидрокси-6-амино-2(К)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил] амино }гексанамида.
Стадия 1.
Триметилсилилиодид (0,026 мл, 0,19 ммоль) добавляют при температуре 0°С к раствору N-гидрокси-6-(бензилоксикарбонил)амино-2-(К)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амино}гексанамида (103 мг, 0,19 ммоль) (полученного согласно примеру 17, стадия 3) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ и в течение 2,5 ч добавляют дополнительное количество триметилсилилиодида (0,47 ммоль, 0,065 мл) порциями по 0,5 эквивалента. Затем добавляют метанол (1,0 мл) и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (8ί02, 2-10% метанола/метиленхлорид), получая Ν-гидрокси6-амино-2-(К)-{[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1сульфонил]амино}гексанамид (43,5%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Пример 23. Синтез Ν-гидрокси-1-[4-(5фториндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]-4циклопропилметилпиперазин-2-(К)-карбоксамида.
К раствору N-бензилокси-1-{4-[5-фтор-1(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил] пиперидин-1-сульфонил}пиперазин-2-(К)-карбоксамида (424 мг, 0,68 ммоль) (полученного согласно примеру 15, стадии 4 и 5, но с заменой 4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил)пиперидинсульфамоилхлорида на 4-[5-фторо-1-(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3-ил]пиперидинсульфамоилхлорид) в ДМФ (3 мл) добавляют карбонат калия (470 мг, 3,4 ммоль) и циклопропилметилбромид (101 мг, 0,75 ммоль) и полученную суспензию интенсивно перемешивают при КТ в течение 24 ч. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над Мд804 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (δί02, ПТСХ, 50% этилацетата/гексан), получая Ν-бензилокси-1 -{4- [5 -фтор-1 -(2-триметилсилилэтансульфонил)индол-3 -ил] пиперидин-1 -сульфонил}-4-циклопропилметилпиперазин-2-(К)карбоксамид в виде бледно-желтого масла. Полученный продукт превращают в Ν-гидроксиЧ[4-(5-фториндол-3 -ил)пиперидин-1 -сульфонил] 4-циклопропилметилпиперазин-2-(К)-карбоксамид, как описано в примере 20, стадия 2.
Пример 24. Синтез Ν-гидрокси-1^4-(4хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]-4-аминокарбонилпиперазин-2-(К)-карбоксамида.
Стадия 1.
К раствору N-трет-бутокси-1-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2(К)-карбоксамида (600 мг, 1,23 ммоль) (полученного согласно примеру 15) в метиленхлориде (8 мл) добавляют триэтиламин (0,15 мл, 1,1 ммоль) и трет-бутилизоцианат (0,15 мл, 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией (δί02, ПТСХ, 50% этилацетата/гексан), получая Х-трет-бутокси-4трет-бутиламинокарбонил-1-[4-(4-хлорбензоил) пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)карбоксамид (75%) в виде прозрачного масла.
Стадия 2.
Трифторуксусную кислоту (15 мл) добавляют к N-трет-бутокси-4-трет-бутиламинокарбонил-1 -[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамиду (0,45 г, 0,92 ммоль) (полученному согласно описанной выше стадии 1) и реакционную смесь перемешивают в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией (δί02, ПТСХ, 10% метанола/метиленхлорид), получая Ν-гидрокси-1-[4-(4хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]-4-аминокарбонилпиперазин-2-(К)-карбоксамид (55%) в виде твердого светло-розового вещества.
101
102
Пример 25. Синтез №гидрокси-2-(В)-{[4(4-хлорфениламинокарбонил)пиперазин-1сульфонил]амино}пропионамида.
Стадия 1.
Газообразный хлористый водород пропускают в течение 10 мин через раствор метил-2(В)-[4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-сульфонил)амино]пропионата (3,6 г, 10,7 ммоль) [полученного по методике, описанной в примере 2, но с заменой 4-(5-хлорпиридин-2илокси)пиперидина и метилового эфира Όвалина на 1-трет-бутоксикарбонил-1,4-пиперазин и метиловый эфир Ό-аланина соответственно] в смеси 10% диоксана/метиленхлорид (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч и концентрируют в вакууме, получая метил-2-(В)-[(пиперазин-1-сульфонил) амино]пропионат (91%) в виде твердого белого вещества, который используют без дальнейшей очистки.
Стадия 2.
К раствору 4-хлорфенилизоцианата (0,33 г, 2,14 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) добавляют метил-2-(В)-[(пиперазин-1-сульфонил) амино]пропионат (0,42 г, 1,8 ммоль) (полученный согласно описанной выше стадии 1). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и фильтруют. Полученный остаток промывают эфиром, получая метил-2-(В)-{[4-(4-хлорфениламинокарбонил)пиперазин-1-сульфонил] амино}пропионат (55%). Полученный продукт превращают в №гидрокси-2-(В)-{[4-(4-хлорфениламинокарбонил)пиперазин-1-сульфонил] амино}пропионамид, как описано в примере 13.
По методике, описанной в примере 25, стадия 2, но заменяя 4-хлорфенилизоцианата на 4-хлорбензилизоцианат, получают Ν-гидрокси-
2- (В)-{[4-(4-[хлорбензиламинокарбонил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } пропионамид.
Пример 26. Синтез №гидрокси-2-(В)-{[4(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил] амино } -3 -(фенилтио)пропионамида.
Стадия 1.
Газообразный хлористый водород пропускают при КТ в течение 20 мин через раствор Νтрет-бутокси-2-(В)-трет-бутоксикарбониламино-3-(фенилтио)пропионамида (3,45 г, 9,16 ммоль) (полученного согласно примеру 10, стадия 1, но с заменой 1-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В)-карбоновой кислоты на 2-(В)-трет-бутоксикарбониламино-
3- (фенилтио)пропионовую кислоту) в метиленхлориде. Через 2 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая гидрохлорид Νтрет-бутокси-2-(В)-амино-3-(фенилтио)пропионамида (79%) в виде твердого белого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
Стадия 2.
К раствору гидрохлорида Ν-трет-бутокси2-(В)-амино-3-(фенилтио)пропионамида (0,40 г, 1,31 ммоль) и триэтиламина (0,3 мл, 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют 4-(5 хлорпиридин-2-ил)пиперазинсульфамоилхлорид (0,39 г, 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом (70 мл), промывают водой, солевым раствором и сушат над Мд8О4. Органические экстракты концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией (81О2, 30% этилацетата/гексан), получая Νтрет-бутокси-2-(В)-{[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -3 -(фенилтио)пропионамид (23%) в виде твердого белого вещества. Полученный продукт превращают в Νгидрокси-2-(В)-{[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1 -сульфонил] амино }-3 -(фенилтио)пропионамид, как описано в примере 24, стадия 2.
Пример 27. Синтез №гидрокси-1-{[4-(4хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } циклогексан-1 -карбоксамида.
Стадия 1.
К суспензии гидрохлорида метил-1 аминоциклогексан-1-карбоксилата (4,06 г, 20,9 ммоль) в ацетонитриле (37 мл) добавляют сульфурилхлорид (26,2 мл, 326 ммоль) и пятихлористую сурьму (0,17 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение ночи при температуре 80°С с использованием трубки, заполненной сульфатом кальция. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая 1 -(хлорсульфониламино)циклогексан-1-карбоксилат (85%) в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки. Полученный продукт превращают в №гидрокси-1-{[4-(4-хлорфенил) пиперазин-1 -сульфонил] амино }циклогексан-1 карбоксамид, как описано в примере 2 и примере 13, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при 45°С.
Пример 28. Синтез №гидрокси-4-(^№ диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-фторфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(В)-карбоксамида.
Стадия 1.
Дигидрохлорид пиперазин-2-(В)-карбоновой кислоты (5,0 г, 24,6 ммоль) суспендируют в гексаметилдисилазане (50 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре около 120°С до полного растворения соединения, а затем охлаждают до температуры 80°С. Добавляют раствор диметилкарбамоилхлорида (3,18 г, 29,5 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 80°С. Добавляют раствор 4-(4фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридинсульфамоилхлорида (5,4 г, 19,58 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре около 80°С до полного завершения реакции (анализ методом ЖХВР). Реакционную смесь охлаждают и реакцию прекращают добавлением метанола. Полученную суспензию концентрируют и сливают в воду. Водную суспензию подщелачивают гидроксидом аммония, после чего промывают ди
103
104 хлорметаном. Водную фазу подкисляют разбавленной НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают водой и упаривают досуха, получая 4-(^№диметиламинокарбонил) -1 -[4-(4 -фторфенил)-1,2,3,6 -тетрагидропиридинсульфонил]пиперазин-2-(К)карбоновую кислоту (6,1 г) в виде твердого бежевого вещества.
Стадия 2.
4-(^№диметиламинокарбонил)-1-[4-(4фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридинсульфо нил]пиперазин-2-(К)-карбоновую кислоту (1,0 г, 2,27 ммоль) (полученную согласно описанной выше стадии 1) суспендируют в дихлорметане (8 мл), содержащем ДМФ (0,05 мл). Реакционную смесь охлаждают до температуры -5°С и добавляют оксалилхлорид (340 мг, 2,67 ммоль), растворенный в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь медленно нагревают до 15°С и перемешивают в течение приблизительно 2 ч, при этом раствор становится прозрачным. Реакционную смесь охлаждают примерно до -10°С и медленно добавляют смесь, содержащую водный гидроксиламин (48%, 0,85 г, 12,35 ммоль), ТГФ (4,8 мл) и трет-бутанол (1,9 г), при этом температуру реакционной смеси поддерживают ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 5-15°С в течение около 1 ч, после чего перегоняют в вакууме в ацетонитриле (15 мл). Для получения прозрачного раствора добавляют воду (10 мл). Ацетонитрил медленно отгоняют при пониженом давлении для индуцирования кристаллизации. По достижении конечного объема около 15 мл перегонку прекращают и полученную густую суспензию перемешивают при КТ в течение 1 ч. Осадок отделяют фильтрованием, последовательно промывают водой, этиловым спиртом, изопропилацетатом и сушат в вакууме, получая №гидрокси-4-(^№ диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин- 1-сульфонил] пиперазин-2-(К)-карбоксамид (850 мг) в виде бесцветного кристаллического вещества.
1. По методике, описанной выше в примере 28, стадия 4, но заменяя 4-(4-фторфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридинсульфамоилхлорид на диметиламиносульфамоилхлорид и используя в реакции 3 эквивалента триметилсилилцианида, получают 1-бензилоксикарбонил-4-диметиламиносульфонилпиперазин-2-(К8)-карбоновую кислоту. Полученный продукт превращают в №гидрокси-4-(^№диметиламиносульфонил)1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-
-сульфонил] пиперазин-2-(К8) -карбоксамид по методике, описанной выше в примере 28, стадии 3-5.
2. По методике, описанной выше в примере 28, стадия 1, но заменяя 1-бензилоксикарбонил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2-(К)карбоновую кислоту на бензил-1 -бензилоксикарбонил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2(КБ)-карбоксилат [полученный из 1-бензилокси- карбонил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-2(К8)-карбоновой кислоты, как описано у Опо Ν. и др., Ви11. Сйет. 8ос. .Три., 51, 2401 (1978)], получают бензил-1-бензилоксикарбонилпиперазин-2-(К8)-карбоксилат. Полученный продукт сначала превращают в бензил-1-бензилоксикарбонил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-2(К8)-карбоксилат при взаимодействии с 2,2,2трифторэтилтрихлорметансульфонатом, как описано у Сао Υ. и др., I. Меб. Сйет., 33, 39 (1990), а затем в N-гидрокси-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-2-(К8)карбоксамид, как описано выше в примере 28, стадии 3-5.
Пример 29. Синтез №гидрокси-4-(^№ диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-фторфенил) пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)карбоксамида.
Смесь 4-(Ν, Ν-диметиламинокарбонил) -1 [4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1сульфонил]пиперазин-2-(К.)-карбоновой кислоты (1,39 г, 3,16 ммоль) (полученной согласно примеру 28, стадии 1-4) и 10%-го Рб/С (0,7 г) в смеси 10% тетрагидрофурана/этанол (45 мл) перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит с избытком этилового спирта и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 4(Н№диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)карбоновую кислоту (88%) в виде твердого белого вещества. Полученный продукт превращают в №гидрокси-4-(диметиламинокарбонил)-1[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоксамид, как описано в примере 28, стадия 5.
Пример 30. Примеры фармацевтических композиций.
Ниже приведены типичные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I.
Таблетки.
Указанные ниже компоненты тщательно перемешивают и прессуют в таблетки с насечкой.
Компонент Количество в таблетке, мг
Соединение по изобретению 400
Кукурузный крахмал 50
Натрийкроскармелоза 25
Лактоза 120
Стеарат магния 5
Капсулы.
Указанные ниже компоненты тщательно перемешивают и заполняют желатиновые капсулы с твердой оболочкой.
Компонент Количество в капсуле, мг
Соединение по изобретению 200
105
106
Лактоза, высушенная распылительной сушкой 148
Стеарат магния 2
Суспензия.
Указанные ниже компоненты перемешивают, получая суспензию для орального введения.
Компонент Количество
Соединение по изобретению 1,0 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0,05 г
Гранулированный сахар 25 г
Сорбит (70%-ный раствор) 13,00 г
Камедь Уееднт К (фирма УапбегЫИ Со.) 1,0 г
Ароматизатор 0,035 г
Красители 0,5 г
Дистиллированная вода Ц.8. до 100 мл
Препарат для инъекций.
Указанные ниже компоненты смешивают, получая раствор для инъекций.
Компоненты Количество
Соединение по изобретению 0,2-20 мг
Натрийацетатный буферный раствор, 0,4М 2,0 мл
НС1 (1н.) или ΝαΟΗ (1н.) ц.8. до необходимого рН
Вода (дистиллированная, стерильная) ц.8. до 20 мл
Суппозиторий.
Суппозиторий общим весом 2,5 г, полученный смешением соединения по изобретению с Айер§о1® Н-15 (триглицериды насыщеной жирной кислоты растительного происхождения, фирма В1сйе8-№18оп, 1пс., НьюЙорк), имеет следующий состав:
Соединение по изобретению 500 мг
Айер8о1® Н-15 Остальное
Пример 31. Выделение матриксных металлопротеаз.
Каталитический домен коллагеназы-1 человека экспрессируют в виде слитого белка с убикитином в Е.со11, как описано у СеНппд Е.В. и др., 1. Бю1. СНет., 270, 22507 (1995). После очистки слитого белка каталитический домен коллагеназы-1 отделяют обработкой 1мМ аминофенилмеркуриацетатом (АФМА) в течение 1 ч при 37°С, а затем очищают цинкхелатной хроматографией.
Коллагеназу-2 и желатиназу В человека выделяют в активной форме из светлого слоя кровяного сгустка, как описано у МоокНйат К.А. и др., ВюсйетКйу, 29, 10620 (1990).
Пропептид и каталитический домен коллагеназы-3 человека экспрессируют в Е.со11 в виде Ν-концевого слитого белка с убикитином. После очистки каталитический домен отделяют обработкой 1мМ АФМА в течение 1 ч при 37°С, а затем очищают цинкхелатной хроматографией.
Коллагеназу-3 крысы выделяют в активной форме из среды клеток гладких мышц, как описано у Воз^й А.Т. и др., АгсН. Вюсйет. ВюрНу8., 225, 285-295 (1983).
Каталитический и фибронектинподобный фрагмент прожелатиназы А человека экспрессируют в виде слитого белка с убикитином в Е.сой. Анализ проводят с материалом, активированным автолизом.
Прожелатиназу А крысы выделяют из культуральной среды кератиноцитов, стимулированных итерлейкином-1, активируют обработкой 1мМ АФМА в течение 1 ч при 37°С, а затем подвергают диализу для удаления избытка АФМА.
Простромелизин-1 человека выделяют из культуральной среды синовиальных фибробластов аффинной хроматографией на иммобилизованных моноклональных антителах. Профермент активируют обработкой трипсином (1,5 мкг/мл) в течение 1 ч при 23°С, получая смесь фрагментов с молекулярным весом 45 и 28 кДа. Каталитический домен стромелизина-1 человека получают экспрессией простромелизина-1 в Е.сой с последующим выделением, активацией 1мМ АФМА в течение 1 ч при 37°С и диализом.
Простромелизин-1 крысы экспрессируют в клетках яичников китайского хомячка и выделяют из культуральной среды. Фермент активируют 1мМ АФМА в течение 1 ч при 37°С, а затем подвергают диализу.
Проматрилизин человека экспрессируют и выделяют из клеток яичников китайского хомячка, как описано у Вагпей 1. и др., Рго1. Ехргез. Риг., 5, 27 (1994). Профермент активируют обработкой 1мМ АФМА в течение 1 ч при 37°С, а затем очищают цинк-хелатной хроматографией.
Пример 32. Ингибирование матриксных металлопротеаз ίη νίΙΐΌ.
Ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению в отношении матриксных протеиназ ίη ν 11го определяют по гидролизу МСА-Рго-кеи-С1у-кеи-ОРА-А1а-Агд-НН; (фирма ВасНет 1пс.) при 37°С, как описано у КпщЫ С.С. и др., ГЕВ8 Ьей., 296, 263-266 (1992).
Фермент матриксную металлопротеазу разбавляют буфером для анализа (50 мМ трицин, рН=7,5, 200 мМ №С1, 10 мМ СаС12 и 0,005% Вгу-35), содержащим 10 мкмолей вышеупомянутого субстрата, растворенного в ДМСО. Соединение по изобретению в ДМСО или чистый ДМСО (контрольный образец) добавляют таким образом, чтобы концентрация ДМСО во всех пробах составляла 2,5%. Изменение интенсивности флуоресценции регистрируют на флуориметре Регкт-Е1тег Й8-50В при длине
107
108 волны возбуждения 328 нм и длине волны испускания 393 нм.
При тестировании указанным способом соединения по изобретению проявляют активность.
Ниже приведена ММП-ингибирующая активность (выраженная в виде ТС50, т.е. в виде концентрации ингибитора, вызывающей 50%ное подавление активности фермента в контроле) ряда соединений по изобретению:
Соед. № Коллагеназа-1, ТС50, нмоль Коллагеназа- III, ТС50, нмоль Соед. № Коллагеназа-!, ТС50, нмоль Коллагеназа-Ш, ГС50, нмоль
1 550 660 262 88 0,13
16 22000 21 286 29 0,063
50 220 1,3 294 >50000 340
51 490 2,6 298 130 0,2
59 110 0,18 299 >50000 410
74 7600 0,73 309 >50000 500
102 338 0,92 315 не анализировали 0,1
105 129 0,59 342 170 2,1
106 223 0,52 345 530 6,6
133 20000 18 355 650 56
177 9300 1,6 401 250 0,19
179 23 0,073 413 9300 260
242 67 0,063 414 >50000 3400
254 >50000 181 430 2200 890
255 120 0,19 431 >50000 6500
256 26000 33
Пример 33. Деградация хрящевых пластин ίη νίίΓΟ.
Свойство соединений по изобретению ингибировать деградацию коллагенового матрикса (измеряемую по высвобождению гидроксипролина) определяют анализом деградации хрящевых пластин ίη νίΐτο, представляющим собой незначительную модификацию метода, описанного у 8ρηίΐο 8., ЭоидЫу Е. и др., Ме1а11орто1с1па5с тЫЬПогк На11 со11адеп Ьгеаекбо\\п ίη [Ь-1 тбисеб па§а1 сагЫаде сикитек, Матт. Яек., 44, 8ирр. 2: 8131-8132 (1995).
Эксплантаты хрящей, полученные из коленных суставов свежезабитых быков, помещают в культуральную жидкость (среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко, 61Ьсо № 21063-001, фирма 61Ьсо ВКЬ Ргобисй, Гейтерсбург, Мэриленд), не содержащую фенолового красного, но содержащую нЕРЕ8, Ьглутамин, фунгизон (2,5 мкг/мл), гентамицин (50 мкг/мл), пенициллин (100 ед/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл). Клеточные культуры стимулируют ИЛ-1-α при конечной концентрации 20 нг/мл. Соединения формулы I добавляют при концентрации в пределах от 10 до 300 нмоль в ДМСО. Контрольные образцы содержат только ИЛ-1-α. Культуры инкубируют при 37°С в воздушной атмосфере с 6%-м содержанием СО2 в течение 21 дня, причем в указанный период среду меняют два раза в неделю. Хрящевые пластины извлекают, гидролизуют и определяют содержание гидроксипролина. ММПингибирующую активность анализируемых материалов определяют по содержанию гидроксипролина в анализируемой группе относительно контрольной группы.
Ниже приведена ММП-ингибирующая активность ряда соединений по настоящему изобретению:
Соединение № Защита, % Соединение № Защита, %
50 71 60 89
51 35 100 68
59 54 242 27
Пример 34. Деградация хрящевых пластин ίη νί\Ό.
Свойство соединений по настоящему изобретению ингибировать деградацию коллагенового матрикса определяют анализом имплантатов хрящевых пластин у крыс, представляющим собой незначительную модификацию метода, описанного у ВЦйор I. и др., I. Рйагт. Тох. МеШобк, 30, 19 (1993).
В этом тесте назальные хрящевые пластины (быка) весом приблизительно 20 мг помещают в поливиниловые губки, пропитанные МнсоЬас1ег1нт 1пЬегси1о818. и имплантируют подкожно самкам крыс линии ЬеМк. Через неделю крысам вводят тестируемые материалы, растворенные в ДМСО (взятом в количестве 5% от конечного объема) и приготовленные в виде растворов или суспензий в водном носителе, содержащем 0,9% хлорида натрия, 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 0,4% полисорбата 80, 0,9% бензилового спирта (КМЦноситель). Контрольные крысы получают только носитель. Эксперимент прекращают через 8 или 9 дней. Хрящи извлекают, взвешивают, гидролизуют и определяют содержание гидроксипролина. ММП-ингибирующую активность тестируемых материалов определяют по содер109
110 жанию гидроксипролина в подопытной группе относительно группы, получавшей носитель (контрольной группы).
Ниже приведена ММП-ингибирующая активность ряда соединений по изобретению:
Соединение № Защита, % Соединение № Защита, %
50 70 74 46
51 45 100 40
59 58 179 63
Пример 35. Ингибирование выброса ФНО 1п уйто.
Свойство соединений по настоящему изобретению ингибировать выброс ФНО определяют, используя незначительную модификацию метода, описанного у Ртабшек-Идиетек А., Кае1х С.К.Н., б. Бю1 .СЬет., 267 (32), 23261 (1992).
Клетки человека линии Мопотас 6 (21ед1ег-НейЬгоск Н.М.Ь. и др., Κι. б. Сапсег, 41, 456 (1988)) культивируют при 37°С в среде КРМ[ 1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, до плотности 1х105 клеток на мл. В каждую ячейку планшета помещают по 0,23 мл суспензии клеток и инкубируют в течение 15 мин. Тестируемые соединения растворяют в вышеупомянутой среде, добавляют к клеткам и продолжают инкубацию в течение дополнительных 15 мин. 10 мкл смеси липополисахарид/форбол-12-миристат-13 -ацетат (ЛПС/ФМА) добавляют таким образом, чтобы конечная концентрация липополисахарида была равной 10 нг/мл, а конечная концентрация форбол-12миристат-13-ацетата составляла 30 нг/мл. Клетки инкубируют в течение 2 ч, после чего планшет центрифугируют, среду удаляют и анализируют на содержание ФНО. Анализ проводят с использованием набора реактивов Т> ОнапИк1пе® Iттиηοаккау (фирма К&Э 8ук!етк, Минеаполис, МN 55413), следуя протколу фирмыизготовителя.
Соединения по настоящему изобретению обладают активностью в этом тесте.
Ниже приведена ингибирующая ФНО-α активность тестируемых материалов, т.е. уровень ФНО-α в подопытной группе относительно контрольной группы, обработанной носителем:
Соед. № Концентрация, мкМ Ингибирование, % Соед. № Концентрация, мкМ Ингибирование, %
1 10 <15 298 2 70
16 10 <15 299 2 90
50 10 <15 309 2 94
74 10 17 313 2 73
102 10 56 314 2 72
105 10 20 315 2 86
106 10 41 319 2 81
133 10 32 321 2 93
177 10 <15 355 10 <15
179 10 <15 375 2 85
242 10 85 381 2 10
254 10 94 384 10 96
255 10 97 401 10 97
256 10 79 402 10 93
262 2 90 409 10 86
294 2 97
Пример 36. Ингибирование индуцированного ЛПС продуцирования ФНО-α у мышей в анализе ш у1уо.
Свойство соединений по настоящему изобретению ингибировать выброс ФНО-α определяют, используя незначительную модификацию метода, описаного у Ζηΐ'ΚΐΙί 6., Неитапп Ό. и др. СуЮкте ртобисйоп айег тВауепоик ог регйопеа1 Огат-педаВуе Ьас(ег1а1 сйайепде т тюе, б. Iттиηο1, 148, 1890 (1992), и 8еси( Ь., Метик
б.А. и др. Еуа1иаВоп оГ !Ье кщшПсапсе оГ е1еуа1еб 1еуе1к оГ кук1етю апб 1осайхеб (итог песгокбк Гас(ог т бВТегей атта1 тобе1к оГ 1пГ1атта1юп, б. ЬаЬ. С1ш. Меб., 124, 813 (1994).
Самок мышей линии Ва1Ь/с анестезируют и подкожно вводят тестируемые соединения, растворенные в КМЦ-носителе или в носителе на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Контрольным животным вводят только носитель. Через 1 ч внутрибрюшинно вводят ЛПС (50 мкг/мышь, 81дта №13129, фирма 81дта СЬетюа1 Со., Сент-Луис, шт. Миссури). Через 1,5 ч у животных отбирают кровь из области внутриглазничного сплетения в микропробирки для отделения сыворотки (Вес!оп Оккепкоп кат. № 5960, фирма Вес!оп Оюкепкоп & Со., Франклин Лэйк, шт. Нью Джерси). Сыворотку отделяют и определяют содержание ФНО-α с помощью набора реактивов ЕМ-Т№А® (фирма Епбодеп, Воберн, шт. Миннесота), следуя протоколу фирмы-изготовителя.
Ниже представлена ФНО-ингибирующая активность некоторых соединений по изобретению:
111
112
Соединение № Ингибирование, % Соединение № Ингибирование, %
134 42 294 90
216 41 299 52
232 73 309 46
233 46 319 50
234 46 321 50
262 50
Пример 37. Иммуноанализ свободного рецептора ФНО.
Человеческие клетки линии Мопотас 6 культивируют до плотности 1хх10б клеток/мл при 37°С в среде КМР1 1640 с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки. Все последующие инкубации проводят при 37°С. По 230 мкл суспензии клеток вносят в каждую лунку 96луночного планшета для культур тканей и инкубируют в течение 15 мин. 10 мкл соединения формулы I в вышеупомянутой среде при необходимой концентрации добавляют в соответствующие лунки и инкубируют в течение еще 15 мин. В каждую лунку добавляют по 10 мкл ФМА до конечной концентрации 30 нг/мл. Затем клетки инкубируют в течение 16 ч, после чего планшет центрифугируют, среду отделяют и анализируют на содержание ФНО. Анализ проводят с использованием набора реактивов К&Э 8уз1етз ΤΝΡ гесер1ог Оиапйкте® [ттипоаззау (фирма Епйодеп, Воберн, шт. Миннесота), следуя протоколу фирмы-изготовителя. Определение каждого рецептора ФНО (рецептора I и рецептора II) проводят по аналогичной методике. 1С50 рассчитывают как процент ингибирования ФНО, выделившегося в среду.
Соединения формулы I при тестировании этим методом обнаруживают свойство избирательно ингибировать продуцирование ФНО.
Хотя настоящее изобретение описано выше на конкретных примерах его осуществления, для специалистов в данной области техники очевидно, что в него могут быть внесены различные изменения и модификации, не выходящие за объем прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует отметить, что вышеприведенное описание служит только иллюстративным целям, поясняющим сущность настоящего изобертения, и не ограничивает его объем. Таким образом, объем изобретения определяется не приведенным выше описанием, а приложенной формулой изобретения, включая все возможные эквиваленты.

Claims (82)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (I) в которой
    К1 и К2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, с1С6алкил, С1-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил, гетероарилС1 -С6алкил, гетероцикло, гетероалкил или -С1-С6алкилен-(СО)-Х, где Х означает дизамещенный амино, гидрокси или арилС1-С6алкилокси, или К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С1-С8карбоцикл или гетероцикл;
    К3 означает водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил, гетероциклоС1-С6алкил, гетероалкил, (дифенилметил) С1-С6алкил или -(С1-С6алкилен)С(О)-Х, где Х означает С1-С6алкил или К3 вместе с любым из К1 или К2 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу,
    К10 означает ^-К^К12, где
    К11 и К12 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1С6алкил или арилС1-С6алкил,
    К20 и К21 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1С6алкил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу или необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо, или любой из К20 или К21 вместе с К3 образуют С1-С6алкиленовую группу, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, при условии, что К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют морфолиновое кольцо, когда:
    (I) либо К1 и К3 означают водород и К2 означает арилС1-С6лкил, (II) либо К1 и К3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют тетрагидроизохинолиновое кольцо и К2 означает водород;
    где термин арил относится к моновалентному или бициклическому ароматическому углеводородному радикалу с 6-10 кольцевыми атомами и необязательно независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из группы С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, галоген, нитро, циано, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, необязательно замещенным фенилом, гетероарилом; ΟК (где К означает водород, С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С2С6алкенил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, необязтельно замещенный фенил, гетероарил, необязтельно замещенный фенилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил), -ΝΚΚ' (где К и К' независмо водород, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, галоС1С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1С6алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный фенилС2-С6алкенил,
    113
    114 гетероарил или гетероарилС1-С6алкил) и -8(О)ПВ (где η целое число от 0 до 2 и В означает водород (при условии, что η означает 0), С1С6алкил, галоС1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, оптимально замещенный фенил, гетероарил, оптимально замещенный фенилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил); и гетероарил означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий в кольце от 5 до 10 атомов, из которых один, два или три атома являются гетероатомами, которые выбирают из Ν, О или 8, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода, гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей С1С6алкил, галоС1-С6алкил, гало, нитро, циано, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, -ОВ (где В означает водород, С1-С6алкил, галоС1С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилС1-С6алкил), -ИВВ' (где В и В' независимо друг от друга означают водород, С1-С6алкил, С2С6алкенил, галоС1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилС1-С6алкил или необязательно замещенный фенилС2-С6алкенил), -8(О)ПВ (где η означает целое число от 0 до 2, а В означает водород (при условии, что η равно 0), С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилС1-С6алкил), -ИВС(О)В' (где В означает водород или С1-С6алкил, а В' означает водород, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, галоС1-С6алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилС1С6алкил или необязательно замещенный фенилС2-С6алкенил) или аминозащитная группа и гетероцикло означает насыщенный циклический радикал, содержащий в цикле от 3 до 8 атомов, из которых один или два атома являются гетероатомами, которые выбирают из Ν, О или 8(О)П (где η означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в цикле представлены атомом С, причем один или два атома С необязательно могут быть заменены на карбонильную группу и гетероциклическое кольцо может быть необязательно независимо замещено одной, двумя или тремя заместителями выбранными из группы, включающий С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С1-С6циклоалкилС1-С6алкил, -8(О)ПВ, где η означает целое число от 0 до 2, а В означает водород (при условии, что η равно 0), С1С6алкил, галоС1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, амино, монозмещенный амино, дизамещенный амино, арил, гетероарил, арил С1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил или защитная аминогруппа; и монозамещенный амино означает радикал -ИНВ, в котором В означает арил или защитную аминогруппу; и дизамещенный амино означает радикал -ΝΒΒ', в котором В и В' независимо друг от друга означают С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1 -С6алкил или защитную аминогруппу; и ацил означает -С(О)В, где В означает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, гетероарил или гетероцикло; и гетероалкил означает С1-С6алкил, С3С6циклоалкил или С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, группы, имеющие заместитель, который выбирают из группы, включающей -ИВаВь, -ОВс или -8(О)пВй, где η означает целое число от 0 до 2, Ва означает водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил или С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, Вь означает водород, С1-С6алкил или -СООВ (где В означает водород, С1-С6алкил, арилС1С6алкил или гетероарилС1-С6алкил), -СОИК1В (где В1 и В означают С1-С6алкил), Всозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, арил или арил С1С6алкил, ацил, Вй означает водород (при условии, что η равно 0), С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил или гетероарил; и гетероциклоамино означает насыщенную одновалентную циклическую группу, содержащую в кольце от 4 до 8 атомов, из которых, по крайней мере, один атом является атомом Ν, а один или два атома необязательно являются дополнительными гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей Ν, О или 8(О)п (где η означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в кольце являются атомами углерода, причем один или два атома углерода необязательно заменены на карбонильную группу и гетероциклоаминовое кольцо может быть сконденсировано с С3-С6циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом и необязательно может иметь один или более, предпочтительно один или два заместителя, которые выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, галоС1С6алкил, гетероалкил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил, гетероарилС1-С6алкил, дифенилметил, (дифенилметил)С1-С6алкил, гало, ацил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, ациламино, -ОВ (где В означает водород, С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, ацил, арил, гетероарил, арилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил), -8(О)пВ [где η означает целое число от 0 до 2, а В означает водород (при условии, что η равно 0), С1-С6алкил, галоС1115
    116
    С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, гетероцикло, гетероарил, арилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил], -Р^СЫК^Д (где Вь и Вс независимо друг от друга выбирают из С1-С6алкила или арилС1-С6алкила), -СООН, -(С1-С6алкилен) СООН, -(С2-С6алкенилен)СООН, -СООВа, -(С1С6алкилен)СООВа, -(С2-С6алкенилен)СООВа (где Ва означает С1-С6алкил, гетероалкил, арилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил), -СОИВ'В, -(СгС6алкилен) ϋΘΝΒ'Β (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1 -С6алкил, гетероарил или гетероарилС1-С6алкил), -СОСН(В')ИН2, где В' означает боковую цепь природной или неприродной альфа аминокислоты, в которой любая функциональная группа может быть защищена, или аминозащитную группу; и необязательно замещенный фенил означает фенильное кольцо, которое необязательно имеет один или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, галоген; и необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо означает тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей С1С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1С6алкил, арил, гетероарил.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором В10 означает ^НОН.
  3. 3. Соединение по п. 1 или 2, в котором В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором гетероциклоаминогруппа, образованная В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает
    а) замещенное пиперидиновое кольцо, в котором заместитель выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, ацил, -СОИВ'В, (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил, гетероарилС1-С6алкил), -ОВ [где В означает арил или гетероарил] или -8(О)ПВ [где η означает целое число от 0 до 2, а В означает арил или гетероарил], или
    б) замещенное пиперазиновое кольцо, в котором заместитель выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, -8О2арил или -СОИВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1
    С6алкил, арил; арилС1-С6алкил, гетероарил и гетероарилС1 -С6алкил).
  5. 5. Соединение по п.4, в котором заместитель в пиперидиновом или пиперазиновом кольце, образованном В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, находится в положении 4 кольца.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В1 и В2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С1-С8карбоцикл или гетероцикл, а В3 означает водород, С1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероалкил.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором гетеро- цикл означает пиперидиновое кольцо, необязательно Ν-замещенное группами, выбранными из ряда, включающего ацил, -8О2В (где В означает С1-С6алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или -СОИВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, арил, арилС1 -С6алкил, гетероарил и гетероарилС1-С6алкил), и, если В20 и В21 образуют пиперидиновое кольцо, то В3 означает водород, а если В20 и В21 образуют пиперазиновое кольцо, то В3 означает водород, С1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероалкил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В1 означает водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, арил, арилС1-С6алкил или гетероалкил, В2 означает водород и В3 означает водород, С1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероалкил.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором В1 означа- ет 2-пропил, трет-бутил, (1-метил-1-метилтио) этил, 1-гидроксиэтил, трет-бутоксиметил, 2,2диметилпропил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, н-пропил, бензил, фенил, 4-фторфенил, циклогексил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2-илтиометил, пиридин-2-илтиометил, 4-(бензилоксикарбониламино)бутил или бензилоксиметил, а В3 означает водород, Ν,Νдиметиламиноэтил или пиридин-3-илметил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.4-9, в котором заместитель в пиперидиновом кольце, образованном В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает фенил, фенокси, 4-(имидазол-1 -ил)фенокси, 5-хлорпиридин-2-илокси, 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, 4-фторфенил, 4-хлорбензоил, 4-метилбензоил, 4-цианобензоил, 4-хлорфенилсульфонил, фенилтио, пиридин-4-илтио, пиридин-2-илтио, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-илтио, 5фенилтиазол-2-ил, 5-фториндол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5-фенилимидазол-2-ил, бензимидазол-
    2- ил, 4-метилфенилтио, 4-хлорфенилтио, 4- цианофенил, 4-фторфениламинокарбонил, 4фторбензоил, 5-хлориндол-3-ил, 5-хлорбензотриазол-1-ил, 6-метилиндол-3-ил, 5-фториндол-
    3- илкарбонил, 6-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетра117
    118 фториндол-3-ил, 4-хлориндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-3-ил, 6-цианоиндол-3ил, бензотиофен-2-ил, бензотиофен-3-ил, хинолин-3-ил, 5-хлорбензимидазол-1-ил, пиридин-2илокси, 6-хлорпиридин-2-илокси, нафт-1-ил, нафт-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-в-карболин, 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2 -он-5ил, 8-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2он-5-ил, 7-фтор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил или 8-фтор-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он-5-ил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.8-10, в котором В1 означает н-пропил, 2-пропил, 1метилпропил, 2-метилпропил или 2,2-диметилпропил, В3 означает водород, заместитель в пиперидиновом кольце, образованном В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, пиридин-2-илокси, 6-хлорпиридин-2илокси или 5-хлорпиридин-2-илокси, а атом углерода, к которому присоединены В1 и В2, имеет (В)-конфигурацию.
  12. 12. Соединение по п. 11, в котором В1 означает 2-пропил, а заместитель в пиперидиновом кольце, образованном В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает 5-хлорпиридин-2-илокси, а именно, Ν-гидрокси-
    2- (В)-{[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин1 -сульфонил] амино }-3 -метилбутирамид.
  13. 13. Соединение по п.8 или 9, в котором заместитель в пиперазиновом кольце, образованном В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает 4-хлорфенил, 4цианофенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-нитропиридин-2-ил, 5 -бромпиридин-2 -ил, 4-бензилоксифенил, 4-(пиридин-4-илметокси) фенил, пиридин-4-ил, 2-фенилбензоксазол-5-ил, 4-бифениламинокарбонил, 4-феноксифениламинокарбонил, 4-бензилоксифениламинокарбонил, 4хлорфениламинокарбонил или 5-трифторметилпиридин-2-ил, а В3 означает водород.
  14. 14. Соединение по п.13, в котором В1 означает н-пропил, 2-пропил или 2-метилпропил, а атом углерода, к которому присоединены В1 и В2, имеет (В)-конфигурацию.
  15. 15. Соединение по п. 14, в котором В1 означает 2-пропил, а заместитель в пиперазиновом кольце, образованном В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает 4-хлорфенил, а именно Ы-гидрокси-2-(В)-2-{[4(4-хлорфенил)пиперазин-1 -сульфонил] амино } -
    3- метилбутирамид.
  16. 16. Соединение по п.1 или 2, в котором В3 и В1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, В2 означает водород и В21 означает С1-С6алкил, арилС1-С6алкил или гетероарилС4-С6алкил.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В3 и В1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, а В2 означает водород.
  18. 18. Соединение по п. 17, в котором гетероциклоаминогруппа, образованная В3 и В1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает пиперидиновое или необязательно замещенное пиперазиновое кольцо.
  19. 19. Соединение по п.18, в котором заместитель в пиперидиновом или пиперазиновом кольце, образованном В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, находится в положении 4 кольца.
  20. 20. Соединение по п.19, в котором пиперазиновое кольцо, образованное
    В3 и В1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно имеет по атому азота в положении 4 кольца заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, галоС1 -С6алкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, арилС1-С6алкил, гетероаралкил, ацил, -(С1С6алкилен)-СООВа (где Ва означает Сг-С6алкил), -8О2В (где В означает С1-С6алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино), -ίΌΝΡ'Ρ или -(С1-С6алкилен)-СОЫВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил, гетероарилС1-С6алкил).
  21. 21. Соединение по п.20, в котором заместитель в пиперазиновом кольце, образованном В3 и В1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает ацетил, формил, пиридин3-илметил, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, морфолин-4-илкарбонил, 1,4-пиразин-2-илкарбонил или -СОNВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, арил, арилС4-С6алкил, гетероарил, гетероарилС1-С6алкил).
  22. 22. Соединение по любому из пп. 17-21, в котором заместитель в пиперидиновом кольце, образованном В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает фенил, фенокси, 4-(имидазол-1 -ил)фенокси, 5-хлорпиридин-2-илокси, 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, 4-фторфенил, 4-хлорбензоил, 4-цианобензоил, 4-метилбензоил, 4-хлорфенилсульфонил, фенилтио, пиридин-4-илтио, пиридин-2-илтио, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-илтио, 5фенилтиазол-2-ил, 5-фториндол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5-фенилимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 4-метилфенилтио, 4-хлорфенилтио, 4цианофенил, 4-фторфениламинокарбонил, 4фторбензоил, 5-хлориндол-3-ил, 5-хлорбензотриазол-1-ил, 6-метилиндол-3-ил, 5-фториндол3-илкарбонил, 6-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил, 4-хлориндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-3-ил, 6-цианоиндол-3ил, бензотиофен-2-ил, бензотиофен-3-ил, хинолин-3-ил, 5-хлорбензимидазол-1-ил, пиридин-2илокси, 6-хлорпиридин-2-илокси, нафт-1 -ил, нафт-2-ил, 7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил, 8-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он-5 -ил, 7-фтор-1,3-дигидро
    119
    120
    2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5 -ил, 8 -фтор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил или 1,2,3,4-тетрагидро-в-карболин.
  23. 23. Соединение по п.22, выбранное из группы, включающей
    Ы-гидрокси-1-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(В)карбоксамид,
    Ν-гидрокси- 1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндо л3-ил)пиперидин- 1-сульфонил]пиперидин-2-(В)карбоксамид,
    Ы-гидрокси-1-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] -4-формилпиперазин-2-(В)карбоксамид,
    Ы-гидрокси-1-[4-(5-цианоиндол-3-ил) пиперидин-1 -сульфонил] -4-(морфолин-4илкарбонил)пиперазин-2-(В)-карбоксамид,
    Ы-гидрокси-1-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1 -сульфонил] -4-(Д№диметиламинокарбонил)пиперазин-2-(В)-карбоксамид,
    Ы-гидрокси-4-(Ы,Ы-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(В)-карбоксамид и
    Ы-гидрокси-4-(Ы,Ы-диметиламинокарбонил)-1 -[4-(4-фторфенил)пиперидин-1 -сульфо нил]пиперазин-2-(В)-карбоксамид.
  24. 24. Соединение по п.19, в котором гетероциклоаминогруппа, образованная В3 и В1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает пиперидиновое кольцо, а заместитель в пиперазиновом кольце, образованном В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает 4-хлорфенил, 4-цианофенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-нитропиридин-2-ил, 5бромпиридин-2-ил, 4-бензилоксифенил, 4(пиридин-4-илметокси)фенил, пиридин-4-ил, 2фенилбензоксазол-5-ил, 4-бифениламинокарбонил, 4-феноксифениламинокарбонил, 4бензилоксифениламинокарбонил, 4-хлорфениламинокарбонил или 5-трифторметилпиридин-2ил.
  25. 25. Соединение по п.19, в котором В20 и
    В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, имеющее в положении 4 кольца заместитель, выбранный из группы, включающей арил, гетероарил, -8О2арил или -СОNК'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил и гетероарилС1-С6алкил), а пиперазиновое кольцо, образованное В3 и В1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно имеет по атому азота в положении 4 заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, галоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арилЦС6алкил, гетероарилС1-С6алкил, ацил, -(С1С6алкилен)-СООВа (где Ва означает С1-С6алкил), -8О2В (где В означает С1-С6алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино),
    ΥΌΝΕΈ или -(С1-С6алкилен)-СОNВ'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, арил, арилС1 -С6алкил, гетероарил и гетероарилС1-С6алкил).
  26. 26. Соединение по п.19, в котором В20 и
    В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, имеющее в положении 4 заместитель, выбранный из группы, включающей арил, гетероарил, -8О2-арил или -СОNК'В (где В' и В независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилЦС6алкил, гетероарил и гетероарилС1-С6алкил), а гетероциклоаминогруппа, образованная В3 и В1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает морфолиновое, тиоморфолиновое, 1-оксидтиоморфолиновое, 1,1-диоксидтиоморфолиновое или 2,2-диметилтиоморфолиновое кольцо.
  27. 27. Соединение по п.1 или 2, в котором В20 и В21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое кольцо.
  28. 28. Соединение по п.27, в котором 1,2,3,6тетрагидропиридиновое кольцо имеет заместитель в положении 4 кольца.
  29. 29. Соединение по п.27 или 28, в котором заместитель в 1,2,3,6-тетрагидропиридиновом кольце означает арил или гетероарил.
  30. 30. Соединение по любому из пп.27-29, в котором заместитель в 1,2,3,6-тетрагидропиридиновом кольце означает фенил, 4-хлорфенил,
    4-бромфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4фтор-3 -метилфенил, 4-хлор-3 -трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 5хлориндол-3-ил, 5-фториндол-3-ил или 3,4- дифторфенил, а В3 означает водород.
  31. 31. Соединение по любому из пп.27-30, в котором В1 означает водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, арил, арилС1-С6алкил или гетероалкил, В2 означает водород и В3 означает водород, С1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероалкил.
  32. 32. Соединение по п.31, в котором В1 озна- чает 2-пропил, трет-бутил, (1-метил-1 -метилтио) этил, 1-гидроксиэтил, трет-бутоксиметил, 2,2диметилпропил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, н-пропил, фенил, 4-фторфенил, циклогексил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2илтиометил, пиридин-2-илтиометил, 4-(бензилоксикарбониламино)бутил или бензилоксиметил.
  33. 33. Соединение по п.32, в котором В1 означает 4-фторфенил, заместитель в 1,2,3,6тетрагидропиридиновом кольце означает 4фторфенил, а атом углерода, к которому присоединены В1 и В2, имеет (В)-конфигурацию, а именно Ы-гидрокси-2-(В)-(4-фторфенил)-2-{ [4
    121
    122 (4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 сульфонил] амино } ацетамид.
  34. 34. Соединение по п.27 или 28, в котором К1 и К2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С1-С8карбоцикл или гетероцикл, а К3 означает водород, С1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарилСгС6алкил или гетероалкил.
  35. 35. Соединение по п.34, в котором гетерил означает пиперидиновое кольцо, необязательно Ν-замещенное группами, выбранными из ряда, включающего ацил, 8О2К (где К означает С1С6алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или -СОИК'К (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, СгС6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил и гетероарилС1-С6алкил), а К3 означает водород.
  36. 36. Соединение по п.27 или 28, в котором К и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, а К2 означает водород.
  37. 37. Соединение по п.36, в котором гетеро- циклоаминогруппа, образованная К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает морфолиновое, тиоморфолиновое, 1 оксидтиоморфолиновое, 1,1-диоксидтиоморфолиновое или 2,2-диметилтиоморфолиновое кольцо.
  38. 38. Соединение по п.36, в котором гетероциклоаминогруппа, образованная К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает пиперидиновое или необязательно замещенное пиперазиновое кольцо.
  39. 39. Соединение по п.38, в котором пиперазиновое кольцо, образованное К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно имеет по атому азота в положении 4 кольца заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, ацил, -(С1-С6алкилен)-СООК (где К означает С1С6алкил), -8О2К (где К означает СгС6алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или -СОИК'К (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, СгС6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилалкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил, гетероарилСг С6алкил).
  40. 40. Соединение по п.39, в котором заместитель в пиперазиновом кольце означает формил, ацетил, 2,2,2-трифторэтил, аминокарбонил, Ν,Ν-диметиламинокарбонил, Ν,Ν-диметиламиносульфонил, морфолин-4-илкарбонил, 1,4пиразин-2-илкарбонил или трет-бутиламинокарбонил.
  41. 41. Соединение по любому из пп.38-40, в котором заместитель в 1,2,3,6-тетрагидропиридиновом кольце означает арил или гетероарил.
  42. 42. Соединение по п.41, в котором заместитель в 1,2,3,6-тетрагидропиридиновом кольце означает фенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4фторфенил, 4-метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 5-хлориндол-3-ил,
    5-фториндол-3-ил или 3,4-дифторфенил.
  43. 43. Соединение по п.38, которое выбирают из группы, включающей
    Ν-гидрокси-1 -[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -сульфонил] пиперидин-2 (К)-карбоксамид,
    Ν-гидрокси-1 -[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -сульфонил] -4-(2,2,2трифторэтил)пиперазин-2-(К)-карбоксамид, \-гидрокси-4-(\,\-диме'1'и.1аминосу.1ьфонил)-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(К)-карбокс амид и \-1'идрокси-4-(\,\-диме'1'идаминокарбонил)-1 -[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -сульфонил] пиперазин-2-(К)-карбокс амид.
  44. 44. Соединение, которое выбирают из группы соединений формулы (I) в которой
    К1 и К2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3С6цикдоадкидС3-С6алкид, арил, аридС1-С6адкид, гетероарил, гетероарилС1 -С6алкил, гетероцикло, гетероалкил или -(С1-С6адкиден)-С(О)-Х, где Х означает дизамещенный амино, гидрокси или арилС 1 - С6алкилокси, или К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3С8карбоцикл или гетероцикл,
    К3 означает водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С^^циклоалкилСг^алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил, гетероциклоС1-С6алкил, гетероалкил, (дифенилметил) С1-С6алкил или -(С1-С6алкилен)С(О)-Х, где Х означает С1 -С6алкил, или К3 вместе с любым из К1 или К2 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоами ногруппу,
    К10 означает -ОН,
    К20 означает водород или С1-С6алкил и
    К21 означает С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или
    20 21
    К и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют' (I) гетероциклоаминогруппу, имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС 1-С6алкил, гетероарил, гетероарилСгС6алкил, арид-С)- или гетероарил-Ρ-, где О означает С1
    123
    124
    С6алкиленовую цепь, в которой метиленовая группа необязательно заменена на -С(О)-, -О-, -8(О)П- (где η означает целое число от 0 до 2), -ИВ- (где В означает водород или С1-С6алкил), -ΝΚ'Ό’(Ό) (где Ва означает водород или С1С6алкил);
    (II) гетероциклоаминогруппу, конденсированную с С3-С6циклоалкилом, арилом или гетероарилом, или (III) необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо, или любой из В20 или В21 вместе с В3 образуют С1 -С6алкиленовую группу, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, при условии, что:
    (I) В1, В2 и В3 одновременно не означают водород и (II) когда В1 и В3 означают водород, а В2 означает алкил, то В21 не означает пиридилалкил, при условии, что 2-гексагидроазерпин-1 илсульфониламино-4-метил пентановая кислота исключена, где термин арил относится к моновалентному или бициклическому ароматическому углеводородному радикалу с 6-10 кольцевыми атомами и необязательно независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из группы С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, галоген, нитро, циано, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, необязательно замещенным фенилом, гетероарилом; ОВ (где В означает водород, С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С2С6алкенил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, необязтельно замещенный фенил, гетероарил, необязтельно замещенный фенилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил), -ΝΡΡ' (где В и В' независмо водород, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, гало С1С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1С6алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный фенилС2-С6алкенил, гетероарил или гетероарилС1-С6алкил) и -8(О)ПВ (где η целое число от 0 до 2 и В означает водород (при условии, что η означает 0), С1С6алкил, галоС1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, оптимально замещенный фенил, гетероарил, оптимально замещенный фенил С1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил); и гетероарил означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий в кольце от 5 до 10 атомов, из которых один, два или три атома являются гетероатомами, которые выбирают из Ν, О или 8, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода, гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей С1С6алкил, галоС1-С6алкил, гало, нитро, циано, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, -ОВ (где В означает водород, С1-С6алкил, галоС1С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилС1-С6алкил), -ΝΒΚ' (где В и В' независимо друг от друга означают водород, С1-С6алкил, С2С6алкенил, галоС1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилС1-С6алкил или необязательно замещенный фенилС2-С6алкенил), -8(О)ПВ [где η означает целое число от 0 до 2, а В означает водород (при условии, что η равно 0), С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилС1-С6алкил], -ЖС(О)В (где В означает водород или С1-С6алкил, а В' означает водород, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, галоС1-С6алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилС1С6алкил или необязательно замещенный фенилС2-С6алкенил) или аминозащитная группа и гетероцикло означает насыщенный циклический радикал, содержащий в цикле от 3 до 8 атомов, из которых один или два атома являются гетероатомами, которые выбирают из Ν, О или 8(О)П (где η означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в цикле представлены атомом С, причем один или два атома С необязательно могут быть заменены на карбонильную группу и гетероциклическое кольцо может быть необязательно независимо замещено одной, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающий С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С1 -С6циклоалкилС1 -С6алкил,
    -8(О)ПВ, где η означает целое число от 0 до 2, а В означает водород (при условии, что η равно 0), С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил, амино, монозмещенный амино, дизамещенный амино, арил, гетероарил, арилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил или защитная аминогруппа; и монозамещенный амино означает радикал -КИВ, в котором В означает арил или защитную аминогруппу; и дизамещенный амино означает радикал -ΝΒΒ', в котором В и В' независимо друг от друга означают С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1 -С6алкил или защитную аминогруппу; и ацил означает -С(О)В, где В означает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, гетероарил или гетероцикло; и гетероалкил означает С1-С6алкил, С3С6циклоалкил или С3-С6циклоалкилС1-С6алкил,
    125
    126 группы, имеющие заместитель, который выбирают из группы, включающей -ΝΡΗΡΙ:ι. -ОКс или -З(О)пКб, где η означает целое число от 0 до 2, Ка означает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, КЬ означает водород, С1-С6алкил или -СООК (где К означает водород, С1-С6алкил, арилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил), ΑΌΝΡίΡ (где К1 и К означают С1-С6алкил), Кс означает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арил или арилС1-С6алкил, ацил, Кб означает водород (при условии, что η равно 0), С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил или гетероарил и гетероциклоамино означает насыщенную одновалентную циклическую группу, содержащую в кольце от 4 до 8 атомов, из которых, по крайней мере, один атом является атомом Ν, а один или два атома необязательно являются дополнительными гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей Ν, О или З(О)п (где η означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в кольце являются атомами углерода, причем один или два атома углерода необязательно заменены на карбонильную группу и гетероциклоаминовое кольцо может быть сконденсировано с С3-С6циклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом и необязательно может иметь один или более, предпочтительно один или два заместителя, которые выбирают из группы, включающей С1-С6алкил, галоЦС6алкил, гетероалкил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил, гетероарилС1 -С6алкил, дифенилметил, (дифенилметил)С1-С6алкил, гало, ацил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, ациламино, -ОК (где К означает водород, С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С2-С6алкенил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, ацил, арил, гетероарил, арилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил), -З(О)пК [где η означает целое число от 0 до 2, а К означает водород (при условии, что η равно 0), С1-С6алкил, галоС1С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил, С3С6циклоалкилС1-С6алкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, гетероцикло, гетероарил, арилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил], -Р(О)(NКЬКс)2 (где КЬ и Кс независимо друг от друга выбирают из С1-С6алкила или арилС1-С6алкила), -СООН, -(С1-С6алкилен) СООН, -(С2-С6алкенилен)СООН, -СООКа, -(С1С6алкилен)СООКа, -(С2-С6алкенилен)СООКа (где Ка означает С1-С6алкил, гетероалкил, арилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил), -СО1МК'К, -(С--С.алкилен)СО\К'К (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С’|-С6алкил. С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил или гетероарилС1С6алкил), -СОСΗ(К')NΗ2, где К' означает боковую цепь природной или неприродной альфа аминокислоты, в которой любая функциональная группа может быть защищена, или аминозащитную группу; и необязательно замещенный фенил означает фенильное кольцо, которое необязательно имеет один или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей СгС6алкил, галоС1-С6алкил, галоген; и необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо означает тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей С1С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1С6алкил, арил, гетероарил.
  45. 45. Соединение по п.44, в котором К1 и К2 означают водород, С1-С6алкил, арил, арилС1С6алкил или гетероалкил, К3 означает С1С6алкил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероалкил и К21 означает С1-С6арил, арил С1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил.
  46. 46. Соединение по п.44, в котором К1 означает С1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил или гетероалкил, К2 означает водород, К3 означает водород, С1-С6алкил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1С6алкил или гетероалкил и К21 означает С1С6арил, арилС1-С6алкил или гетероарилС1С6алкил.
  47. 47. Соединение по п.45, в котором К1 означает водород или С1-С6алкил, а К3 означает арилС1-С6алкил или гетероарилС1-С6алкил.
  48. 48. Соединение по п.47, в котором К1 означает водород, метил или 2-пропил, К3 означает бензил или 2-фенилэтил, К20 означает водород или метил, а К21 означает бензил или пиридин3-илметил.
  49. 49. Соединение по п.44, в котором К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, замещенную арилом или гетероарилом.
  50. 50. Соединение по п.49, в котором гетероциклоаминогруппа, образованная К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает пиперидиновое или пиперазиновое кольцо, замещенное в положении 4 арилом или гетероарилом.
  51. 51. Соединение по п.49 или 50, в котором К1 и К2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С3-С8карбоцикл или гетероцикл, а К3 означает водород, С1-С6алкил, арилС1-С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероалкил.
  52. 52. Соединение по п.51, в котором гетеро- цикл означает пиперидиновое кольцо, необязательно Ν-замещенное группами, выбранными из ряда, включающего ацил, -ЗО2К (где К означает алкил, С1 -С6амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или -СОNК'К (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1 -С6алкил,
    127
    128 арил, арилС1-С6алкил, гетероарил и гетероарилС1-С6алкил), а К3 означает водород.
  53. 53. Соединение по п.50, в котором К1 означает водород, С1-С6алкил, арил, арилС1-С6алкил или гетероалкил, К2 означает водород, К3 означает водород, С1-С6алкил, арилС1-С6алкил, гетероарил С1-С6алкил или гетероалкил.
  54. 54. Соединение по п.53, в котором К1 озна- чает метил, 2-пропил, трет-бутил, (1-метил-1метилтио)этил, 1-гидроксиэтил, трет-бутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2-метилпропил, 1метилпропил, н-пропил, бензил, фенил, 4фторфенил, циклогексил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2-илтиометил, пиридин-2илтиометил, 4-(бензилоксикарбониламино)бутил или бензилоксиметил, а К3 означает водород, бензил или пиридин-3-илметил.
  55. 55. Соединение по пп.53 и 54, в котором
    К20 и К21 образуют пиперидиновое или пиперазиновое кольцо, имеющее заместитель, выбранный из группы, включающей 4-хлорфенил, 4бромфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4фтор-3 -метилфенил, 4-хлор-3 -трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4дифторфенил, 4-(пиридин-4-илметилокси)фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-илокси, 6-фторбензизотиазол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5-хлориндол-1-ил, 5-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил или 6-фториндол-3-ил, при этом, когда К20 и К21 образуют пиперидиновое кольцо, дополнительный заместитель означает 5-хлорпиридин-2-илокси, а К3 означает водород.
  56. 56. Соединение по п.55, в котором К1 означает 2-пропил, заместитель в пиперидиновом кольце, образованном К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает 4-фторфенил, а атом углерода, к которому присоединены К1 и К2, имеет (К)-конфигурацию, а именно 2-(К)-{ [4-(4-фторфенил)пиперидин-1 сульфонил] амино } -3 -метилмасляная кислота.
  57. 57. Соединение по п.44 в котором К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, К2 означает водород и К21 означает С1-С6арил, арилС1-С6алкил или гетероаралкил.
  58. 58. Соединение по п.50, в котором К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, а К2 означает водород.
  59. 59. Соединение по п.58, в котором гетеро- циклоаминогруппа, образованная К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает морфолиновое, тиоморфолиновое, 1 -оксидтиоморфолиновое, 1,1-диоксидтиоморфолиновое или 2,2-диметилтиоморфолиновое кольцо.
  60. 60. Соединение по п.58, в котором гетероциклоаминогруппа, образованная К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает пиперидиновое или необязательно замещенное пиперазиновое кольцо.
  61. 61. Соединение по п.60, в котором пиперазиновое кольцо, образованное К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно имеет по атому азота в положении 4 заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, ацил, -(С1-С6алкилен)-СООК (где К означает С1С6алкил), -8О2К (где К означает С1-С6алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино), -СОХК'К или -(алкилен)СОNК'К (где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1С6алкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил и гетероарилС1-С6алкил).
  62. 62. Соединение по п. 60 или 61, в котором
    К20 и К21 образуют пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо, каждое из которых независимо имеют в положении 4 заместитель, выбранный из группы, включающей 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4фтор-3 -метилфенил, 4-хлор-3 -трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-(пиридин-4-илметилокси) фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5хлорпиридин-2 -ил, 6-фторбензизотиазол-3 -ил, 6-хлориндол-3-ил, 5-хлориндол-1-ил, 5-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетрафториндолил-3-ил или
    6-фториндол-3-ил, при этом, когда К20 и К21 образуют пиперидиновое кольцо, дополнительный заместитель означает 5-хлорпиридин- 2-илокси.
  63. 63. Соединение по п.62, в котором заместитель в пиперазиновом кольце, образованном К3 и К1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает Ν,Ν-диметиламинокарбонил, а заместитель в пиперидиновом кольце, образованном К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означает 4фторфенил, а именно, 4-(^№диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(К)-карбоновая кислота.
  64. 64. Соединение по п.44, в котором К20 и К21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое кольцо, замещенное в положении 4 арилом или гетероарилом.
  65. 65. Соединение по п.64, в котором К1 означает водород, С1-С6алкил, арил или арилС1С6алкил или гетероалкил, К2 означает водород, а К3 означает водород, С1-С6алкил, арилС1С6алкил или гетероарилС1-С6алкил или гетероалкил.
  66. 66. Соединение по п.65, в котором К1 озна- чает метил, 2-пропил, трет-бутил, (1-метил-1метилтио)этил, 1-гидроксиэтил, трет-бутоксиметил, 2,2-диметилпропил, 2-метилпропил, 1метилпропил, н-пропил, бензил, фенил, 4фторфенил, циклогексил, фенилтиометил, бензилтиометил, тиофен-2-илтиометил, пиридин-2илтиометил, 4-(бензилоксикарбониламино)бутил или бензилоксиметил, а К3 означает водород, бензил или пиридин-3-илметил.
    129
    130
  67. 67. Соединение по любому из пп.64-66, в котором заместитель в 1,2,3,6-тетрагидропиридиновом кольце означает 4-хлорфенил, 4бромфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4фтор-3-метилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4дифторфенил, 4-(пиридин-4-илметилокси)фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6-фторбензизотиазол-3-ил, 6хлориндол-3-ил, 5-хлориндол-1-ил или 6фториндол-3-ил, а Я3 означает водород.
  68. 68. Соединение по п.67, в котором Я1 означает 2-пропил, заместитель в 1,2,3,6-тетрагидропиридиновом кольце означает 4-фторфенил, а атом углерода, к которому присоединены Я1 и К2, имеет (Я)-конфигурацию, а именно 2-(Я){[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1сульфонил]амино}-3-метилмасляная кислота.
  69. 69. Соединение по п.64, в котором Я1 и Я2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют С1-С8карбоцикл или гетероцикл, а Я3 означает водород, С1-С6алкил, арилС1С6алкил, гетероарилС1-С6алкил или гетероалкил.
  70. 70. Соединение по п.69, в котором гетерил означает пиперидиновое кольцо, необязательно Ν-замещенное группами, выбранными из ряда, включающего ацил, -8О2Я (где Я означает С1С6алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или -СОNЯ'Я(где Я' и Я независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С1С6циклоалкил, С3-С6циклоалкилС1-С6алкил, арил, арилС1 -С6алкил, гетероарил и гетероарилС1-С6алкил), а Я3 означает водород.
  71. 71. Соединение по п.64, в котором Я3 и Я1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, а Я2 означает водород.
  72. 72. Соединение по п.71, в котором гетеро- циклоаминогруппа, образованная Я3 и Я1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает морфолиновое, тиоморфолиновое, 1 оксидтиоморфолиновое, 1 ,1 -диоксидтиоморфолиновое или 2,2-диметилтиоморфолиновое кольцо.
  73. 73. Соединение по п.71, в котором гетероциклоаминогруппа, образованная Я3 и Я1 вместе с атомами, к которым они присоединены, означает пиперидиновое или необязательно замещенное пиперазиновое кольцо.
  74. 74. Соединение по п.73, в котором пиперазиновое кольцо, образованное Я3 и Я1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно имеет по атому азота в положении 4 заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6алкил, галоалкил, ацил, -(С1-С6алкилен)-СООЯ (где Я означает С1С6алкил), -8О2Я (где Я означает С1-С6алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или -СОNЯ'Я (где Я' и Я независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С3-СбциклоалкилС1-Сбалкил, арил, арилС1-С6алкил, гетероарил и гетероарилС1С6алкил).
  75. 75. Соединение по п.73 или 74, в котором заместитель в 1,2,3,6-тетрагидропиридиновом кольце означает 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4фторфенил, 4-метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-(пиридин-4-илметилокси)фенил, 4-(пиридин3-илметилокси)фенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6фторбензизотиазол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5хлориндол-1-ил или 6-фториндол-3-ил.
  76. 76. Соединение по п.44, которое является 2-(Я)-{[1,2,3,4-тетрагидро-Ь-карбонил-2-сульфонил]амино}пропионовая кислотой.
  77. 77. Соединение по п.73, выбранное из группы, включающей
    1-[4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперидин-2-(Я)карбоновую кислоту,
    1-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперидин-2-(Я)карбоновую кислоту и
    4-(Н^диметиламинокарбонил)-1-[4-(4фторфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 сульфонил]пиперазин-2-(Я)-карбоновую кислоту.
  78. 78. Способ получения соединения по п.1, включающий
    а) взаимодействие 2-[(аминосульфонил) амино]уксусной кислоты формулы где Υ означает гидроксигруппу, галоген, С1С6алкил или сукцинимидный эфир, с гидрокси11 12 11 12 ламином формулы NЯ ОЯ , где Я и Я имеют значения, указанные в п.1 для формулы (I), или
    б) взаимодействие соединения формулы
    О Н3 12 В11 где Я12 не означает водород, с сульфамоилхлоридом NЯ20Я218О2С1, где Я20 и Я21 имеют значения, указанные в п. 1 для формулы (I), и
    в) необязательно замену Я12 на водород, когда Я12 не означает водород, с получением соответствующего соединения формулы (I), где Я12 означает водород,
    г) необязательно превращение соединения формулы (I), полученного на стадии а), б) или в), в соответствующую кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой,
    д) необязательно превращение соединения формулы (I), полученного на стадии а), б) или в), в соответствующее свободное основание обработкой основанием,
    131
    132
    е) необязательно разделение смеси стереоизомеров соединения формулы (I), полученного на стадиях а)-д), с получением отдельного стереоизомера.
  79. 79. Соединения по любому из пп.1-76 в качестве лекарственного препарата.
  80. 80. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-76 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  81. 81. Применение соединений по любому из пп.1-76 для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, пе риодонтальных заболеваний, хронических легочных обструкций, аномального ангиогенеза, рассеянного склероза, рестеноза, аневризматического заболевания, опухолевого метастаза или образования корнеальных язв.
  82. 82. Соединения по любому из пп.1-76 для применения при лечении заболеваний, предпочтительно ревматоидного артрита, остеоартрита, остеопороза, периодонтальных заболеваний, хронических легочных обструкций, аномального ангиогенеза, рассеянного склероза, рестеноза, аневризматического заболевания, опухолевого метатастаза или образования корнеальных язв.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA199900643A 1997-01-23 1998-01-14 Сульфамидные ингибиторы металлопротеаз EA002810B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3671497P 1997-01-23 1997-01-23
US6220997P 1997-10-16 1997-10-16
PCT/EP1998/000180 WO1998032748A1 (en) 1997-01-23 1998-01-14 Sulfamide-metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900643A1 EA199900643A1 (ru) 2000-04-24
EA002810B1 true EA002810B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=26713422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900643A EA002810B1 (ru) 1997-01-23 1998-01-14 Сульфамидные ингибиторы металлопротеаз

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0958287B2 (ru)
JP (1) JP3563411B2 (ru)
KR (1) KR100377696B1 (ru)
CN (1) CN1093125C (ru)
AR (1) AR011425A1 (ru)
AT (1) ATE223909T1 (ru)
AU (1) AU730127B2 (ru)
BG (1) BG103586A (ru)
BR (1) BR9807508A (ru)
CA (1) CA2278694C (ru)
DE (2) DE69807845T2 (ru)
DK (1) DK0958287T3 (ru)
EA (1) EA002810B1 (ru)
ES (2) ES2183331T3 (ru)
FR (1) FR2758559A1 (ru)
GB (1) GB2321641B (ru)
HR (1) HRP980036A2 (ru)
HU (1) HUP0000941A3 (ru)
ID (1) ID22849A (ru)
IL (1) IL130802A0 (ru)
IS (1) IS5125A (ru)
IT (1) IT1298163B1 (ru)
MA (1) MA26467A1 (ru)
NO (1) NO313635B1 (ru)
NZ (1) NZ336625A (ru)
OA (1) OA11078A (ru)
PA (1) PA8445301A1 (ru)
PE (1) PE57399A1 (ru)
PL (1) PL334846A1 (ru)
PT (1) PT958287E (ru)
TN (1) TNSN98012A1 (ru)
TR (1) TR199901765T2 (ru)
UY (1) UY24854A1 (ru)
WO (1) WO1998032748A1 (ru)
YU (1) YU34599A (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8980897B2 (en) 2009-06-30 2015-03-17 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
EP1187811B1 (en) 1999-06-04 2007-03-07 AstraZeneca AB Inhibitors of metalloproteinases
DK1210326T3 (da) 1999-08-18 2004-06-21 Warner Lambert Co Hydroxamsyreforbindelser, der er nyttige som matrixmetalloproteinaseinhibitorer
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
CN1247547C (zh) 2000-02-21 2006-03-29 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为金属蛋白酶抑制剂的哌啶和哌嗪取代的n－羟基甲酰胺
JP2003524007A (ja) * 2000-02-21 2003-08-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールピペラジン類およびそれらのメタロプロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としての使用
US6495358B1 (en) * 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
US6492171B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of TERT expression
US6331399B1 (en) 2000-05-16 2001-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of tert expression
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
JP4219810B2 (ja) * 2001-10-26 2009-02-04 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体
AU2003229883B2 (en) * 2002-04-03 2009-06-11 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
JP4718172B2 (ja) 2002-06-12 2011-07-06 シンフォニー エボルーション， インク． ヒトａｄａｍ−１０インヒビター
EP1493445A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
CN1997370B (zh) * 2004-05-19 2011-06-01 索尔瓦药物有限公司 N-氨磺酰-n＇-芳基哌嗪类化合物在制备用于预防或治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途
TW200626138A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
DE102004060229A1 (de) 2004-12-15 2006-06-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue zyklische Harnstoffe als Inhibitoren von Metallproteasen
EP1997804A1 (en) 2006-03-03 2008-12-03 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-13-selective inhibitor
WO2008053913A1 (fr) 2006-11-02 2008-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Dérivé de sulfonylurée capable d'inhiber sélectivement mmp-13
WO2008147764A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Array Biopharma, Inc. Mmp inhibitors and methods of use thereof
CN101821233B (zh) * 2007-10-12 2016-06-29 巴斯夫欧洲公司 生产磺酸二酰胺的方法
EP2456757B1 (en) * 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2718279B1 (en) * 2011-06-09 2016-08-10 Rhizen Pharmaceuticals SA Novel compounds as modulators of gpr-119
KR101796601B1 (ko) 2015-05-22 2017-11-10 주식회사 종근당 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 헤테로시클릭알킬 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH617318A5 (en) † 1975-09-30 1980-05-30 Ciba Geigy Ag Microbicidal composition.
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
US5114937A (en) * 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
WO1993006127A1 (en) * 1991-09-17 1993-04-01 Warner-Lambert Company Novel amino acid prodrug renin inhibitors
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
BR9507703A (pt) † 1994-05-04 1997-08-19 Ciba Geigy Ag Amidas de aminoácidos n-sulfonila e n-sulfiniça como microbicidas
DE19507447A1 (de) † 1995-03-03 1996-09-05 Vitronic Dr Ing Stein Bildvera Verfahren und Schaltung zum Erfassen und Weiterleiten von Videobilddaten in einem PC
TR199800849T2 (xx) * 1995-11-13 1998-07-21 Hoechst Aktiengesellschaft Siklikle heterosiklik N-ikame edilmi� alfa-iminohidroksamla karbon asitleri
EP0780386B1 (en) * 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8980897B2 (en) 2009-06-30 2015-03-17 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
US9365529B2 (en) 2009-06-30 2016-06-14 Galderma Research & Devlopment Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics

Also Published As

Publication number Publication date
IS5125A (is) 1999-07-22
AR011425A1 (es) 2000-08-16
NO993587D0 (no) 1999-07-22
AU6614098A (en) 1998-08-18
DE19802350A1 (de) 1998-07-30
HUP0000941A2 (hu) 2001-04-28
ATE223909T1 (de) 2002-09-15
NO313635B1 (no) 2002-11-04
DK0958287T3 (da) 2003-01-20
JP2001523222A (ja) 2001-11-20
MA26467A1 (fr) 2004-12-20
EP0958287B2 (en) 2008-04-09
TR199901765T2 (xx) 1999-10-21
CA2278694A1 (en) 1998-07-30
BG103586A (bg) 2000-03-31
CA2278694C (en) 2006-09-26
HUP0000941A3 (en) 2002-06-28
GB9801393D0 (en) 1998-03-18
IT1298163B1 (it) 1999-12-20
FR2758559A1 (fr) 1998-07-24
CN1093125C (zh) 2002-10-23
HRP980036A2 (en) 1998-12-31
DE69807845T2 (de) 2003-06-05
NZ336625A (en) 2001-04-27
CN1250445A (zh) 2000-04-12
EP0958287B1 (en) 2002-09-11
OA11078A (en) 2003-03-17
KR20000070398A (ko) 2000-11-25
KR100377696B1 (ko) 2003-03-29
ID22849A (id) 1999-12-09
NO993587L (no) 1999-09-22
PT958287E (pt) 2002-12-31
EA199900643A1 (ru) 2000-04-24
TNSN98012A1 (fr) 2005-03-15
PL334846A1 (en) 2000-03-27
BR9807508A (pt) 2000-03-21
GB2321641A (en) 1998-08-05
UY24854A1 (es) 2000-12-29
IL130802A0 (en) 2001-01-28
JP3563411B2 (ja) 2004-09-08
PE57399A1 (es) 1999-06-25
GB2321641B (en) 2001-04-04
ES2136037B1 (es) 2000-11-16
PA8445301A1 (es) 2001-07-31
EP0958287A1 (en) 1999-11-24
DE69807845D1 (de) 2002-10-17
ES2183331T3 (es) 2003-03-16
WO1998032748A1 (en) 1998-07-30
AU730127B2 (en) 2001-02-22
ES2136037A1 (es) 1999-11-01
ITMI980091A1 (it) 1999-07-20
YU34599A (sh) 2002-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002810B1 (ru) Сульфамидные ингибиторы металлопротеаз
US6143744A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
BG65426B1 (bg) Арилпиперазини и тяхното използване като инхибитори на металопротеиназа (ммр)
CZ374096A3 (cs) Matricové metalloproteasové inhibitory
NO314452B1 (no) Hydroksam- og karboksylsyre-derivater med MMP- og TNF- inhiberingsaktivitet,anvendelse derav og farmasöytiske preparater inneholdende dissederivater
JP2008513387A (ja) カルボニル化合物を含む医薬およびこの使用
KR20050107792A (ko) 사이토킨 억제제로서의 헤테로사이클릭 ｎ-아릴카복스아미드
JP2004530691A (ja) 芳香族スルホンヒドロキサメートおよびプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用
US6130220A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
RU2606635C2 (ru) Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp
JP2005501091A (ja) アリールピペラジンとアリールピペリジン、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
AU2004296956A1 (en) Carboxamide derivatives
JP2006508964A (ja) 芳香族スルホンヒドロキサム酸とプロテアーゼ阻害剤としてのその使用
JP2005504026A (ja) スルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸およびそれらの誘導体のアグリカナーゼ阻害剤としての使用
CZ255199A3 (cs) Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv
JP2002535390A (ja) アルキニル含有ヒドロキサム酸誘導体、それらの調製法及びマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）インヒビター／ｔｎｆ−アルファ変換酵素（ｔａｃｅ）インヒビターとしてのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU