EA002482B1 - Соли сертралина и лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина - Google Patents

Abstract

Лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина, которые высвобождают сертралин со скоростью, находящейся в пределах от 1 до 40 мгА/ч. Лекарственные формы могут проявлять начальный период замедления, в течение которого сертралин высвобождается со скоростью менее чем 1 мгА/ч. Настоящее изобретение также относится к соли ацетату, соли L-лактату и соли L-аспартату сертралина, их фармацевтическим композициям и способам использования этой соли для лечения различных состояний и расстройств. Настоящее изобретение также относится к получению ацетата сертралина, L-лактата сертралина и L-аспартата сертралина.

Description

Данное изобретение относится к некоторым солям сертралина, к лекарственной форме с длительным высвобождением сертралина, обладающей более низкими показателями побочного действия и к способу лечения психиатрического или другого заболевания, при котором вводят при необходимости такого лечения млекопитающему, включая пациента-человека, сертралин в такой лекарственной форме с длительным высвобождением.

Предпосылки изобретения

Сертралин представляет собой селективный блокатор обратного захвата серотонина (СБОЗС), который пригоден в частности в качестве антидепрессанта и лекарственного средства, снижающего аппетит, и при лечении обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, расстройства, связанного с послетравматическим стрессом, химических зависимостей, расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, паники и преждевременной эякуляции. Каждая из И8 4536518, опубликованной международной заявки ГСО 92/18005, И8 5130338, И8 4971998, опубликованной международной заявки ГСО 92/00103, И8 5061728, И8 4940731 и И8 4962128, включена в данное изобретение путем ссылки. Сертралин, также известный как (18-цие)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро -Ν -метил-1 -нафталинамин, обладает эмпирической формулой С1₂Н₁₇ЫС1₂ и структурной формулой н, мнсн, н'

С1

Сертралин обычно прописывают для лечения депрессивного заболевания в обычном диапазоне доз от 50 до 200 мг/сутки. Сертралин обладает периодом полувыведения 23 ч, и его принимают раз в сутки.

Пациенты обычно начинают принимать сертралин в дозе 50 мг/сутки. Пациентам, которые не реагируют на дозу 50 мг, дают более высокие дозы. Обычно, по возможности, избегают начала приема доз, превышающих 50 мг, поскольку предполагают, что побочные действия, такие как головокружение, тремор и потоотделение, и желудочно-кишечное растройство, будут более тяжелыми при более высоких дозах. Если необходимо добиться эффективности, к более высоким дозам можно прийти титрованием, начиная с более низких доз. Улучшенные лекарственные формы сертралина, которые проявляют более низкую частоту и/или тяжесть побочных действий, будут полезны, поскольку (1) будет улучшаться комфорт пациента и (2) прием лекарства можно будет начинать с доз, превышающих 50 мг, без необходимости титрования дозы. С другой стороны, может быть по лезным начинать прием в более высоких дозах, по возможности осуществляя более короткое начало антидепрессивного действия. Таким образом, такая улучшенная лекарственная форма сертралина, которая дает возможность для перорального приема сертралина в высоких дозах (например, 200 мг и выше) при сравнительно пониженных побочных действиях, дает возможность для более широкого терапевтического применения лечения сертралином и, соответственно, обеспечит существенное улучшение соблюдения приема лекарства и удобства. Также улучшенная лекарственная форма, которая снижает частоту и/или тяжесть побочных действий при более низких дозах, также будет иметь существенное значение.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение предлагает лекарственную форму для перорального введения с длительным высвобождением сертралина, которая уменьшает частоту и/или тяжесть желудочно-кишечных и/или других побочных действий, таких как головокружение, тремор и потоотделение, по сравнению с продающимися в настоящее время лекарственными формами в виде таблеток с немедленным высвобождением сертралина, которые доставляют эквивалентную ударную дозу. Лекарственная форма воздействует за счет того, что осуществляет высвобождение сертралина с достаточно медленной скоростью для того, чтобы уменьшать интенсивность побочных действий.

Лекарственные формы, которые высвобождают более чем 70% содержащегося в них сертралина в течение одного часа или менее чем одного часа, не являются лекарственными формами с длительным высвобождением и не составляют какую-либо часть данного изобретения. Данное свойство, таким образом, исключает из изобретения лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие 40 мг или меньше чем 40 мг сертралина. Такие лекарственные формы технически будут высвобождать сертралин со скоростью меньше чем 40 мгА/ч, но исключаются из изобретения, поскольку они не осуществляют длительное высвобождение.

В первом аспекте данное изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением, пригодную для введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма высвобождает сертралин в среду, в которой осуществляется использование, со скоростью, не превышающей 0,8 мгА/ч/кг, предпочтительно со скоростью, не превышающей 0,7 мгА/ч/кг, предложенная указанная лекарственная форма (1) высвобождает не более чем 70% содержащегося в ней сертралина в течение первого часа после вхождения в указанную среду, в которой осуществляется использование, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 0,02 мгА/ч/кг. Этот аспект изобретения описывает лекарственную форму, не принимая во внимание размер любого конкретного млекопитающего.

В следующем аспекте данное изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением, пригодную для перорального введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма высвобождает сертралин в среду, в которой осуществляется использование, со скоростью, не превышающей 40 мгА/ч, предложенная указанная лекарственная форма (1) высвобождает не более чем 70% содержащегося в ней сертралина в течение первого часа после вхождения в указанную среду, в которой осуществляется использование, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч. Этот аспект изобретения описывает лекарственную форму, пригодную для введения млекопитающим, таким как взрослые люди среднего размера. Таким образом, лекарственная форма по данному изобретению высвобождает сертралин со скоростью от 1 до 40 мгА/ч. Отдельные диапазоны скорости высвобождения включают в себя скорости от 2 до 40 мгА/ч, от 3 до 40 мгА/ч, от 1 до 30 мгА/ч, от 2 до 30 мгА/ч и от 3 до 30 мгА/ч. Предпочтительны диапазоны от 1 до 30 мгА/ч и от 2 до 30 мгА/ч. Более предпочтительны диапазоны от 1 до 25 мгА/ч и от 2 до 25 мгА/ч.

Ссылка на лекарственную форму, которая высвобождает сертралин, означает (1) высвобождение сертралина в желудочно-кишечном (ЖК) тракте млекопитающего после ее приема или (2) высвобождение сертралина в среду теста ίη νίΐτο для анализа посредством теста ίη νίΐτο, как описано ниже. Ссылка на среду, в которой осуществляется использование может, таким образом, представлять собой ссылку или на жидкости желудочно-кишечного тракта ίη νίνο, или на среду теста ίη νίΐτο.

Скорости высвобождения сертралина ниже чем 25, 30 или 40 мгА/ч также находятся в объеме данного изобретения и могут обеспечивать даже более низкие показатели побочного действия, особенно для пациентов с массой меньше 50 кг, например детей. Таким образом, скорость высвобождения сертралина после приема, составляющая 7 мгА/ч, представляет показатели высвобождения, находящиеся в объеме данного изобретения, и может быть даже более эффективной для уменьшения интенсивности побочных действий. Скорость должна, безусловно, быть достаточно высокой для того, чтобы обеспечивать терапевтическую эффективность, то есть из лекарственной формы должно высвобождаться терапевтически достаточное количест во сертралина перед тем, как лекарственная форма выделится с калом. Соответственно, лекарственные формы по данному изобретению должны высвобождать сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч.

Единица кг, в том значении, в котором используется в данном изобретении в выражении мгА/ч/кг, относится к килограммам массы тела млекопитающего, которого лечат.

Отмечено, что время прохождения от рта до анального отверстия для нераспадающихся лекарственных форм (напимер, таблетки или множество частиц) составляет приблизительно 24 ч. Лекарственные формы по данному изобретению высвобождают, по меньшей мере, 60%, предпочтительно, по меньшей мере, 70% содержащегося в них сертралина в течение 24 ч. Всасывание сертралина из нижнего отдела желудочно-кишечного (ЖК) тракта, особенно из толстой кишки, менее эффективно, чем всасывание из верхнего отдела ЖК тракта, т.е. из тонкого кишечника, как показано в примере 3. Соответственно, терапевтически выгодной является доставка меньшего количества сертралина в нижний отдел желудочно-кишечного тракта и большего количества сертралина в верхний отдел желудочно-кишечного тракта. Соответственно, лекарственные формы с контролируемым высвобождением сертралина по изобретению высвобождают, по меньшей мере, 60%, предпочтительно, по меньшей мере, 70% содержащегося в них сертралина в течение 24 ч, предпочтительно в течение 18 ч, наиболее предпочтительно в течение 16 ч.

Хотя лекарственные формы, как определено выше, обычно высвобождают, по меньшей мере, 70% содержащегося в них сертралина в течение 24 ч, лекарственная форма по данному изобретению может высвобождать по существу весь содержащийся в ней сертралин значительно раньше 24 ч, при условии, что она, с другой стороны, высвобождает сертралин со скоростью, не превышающей 40 мгА/ч или 0,8 мгА/кг/ч.

Термин прием в том значение, которое используется в данном изобретении, по существу является синонимом термина проглатывание.

Данное изобретение особенно пригодно для введения пациенту сравнительно больших количеств сертралина. Количество сертралина, содержащегося в лекарственной форме, предпочтительно составляет, по меньшей мере, 10 мгА, и может составлять 500 мгА или больше. Количество, содержащееся в лекарственной форме, более предпочтительно составляет от 25 до 400 мгА. Лекарственная форма может быть единой или дробной, например состоящей из двух или более чем из двух единиц (таких как капсулы или таблетки, которые, взятые вместе, составляют лекарственную форму), которые принимают одновременно или приблизительно одновременно.

Сертралин может применятся в лекарственных формах по данному изобретению в форме его фармацевтически приемлемых солей и также в безводной, а также гидратированной формах. Все такие формы могут использоваться в объеме данного изобретения. Применяемый сертралин предпочтительно представляет собой свободное основание, соли гидрохлорид, аспартат, ацетат или лактат. Для удобства и согласованности ссылка на сертралин в терминах терапевтических количеств или скоростей высвобождения в формуле изобретения относится к активному сертралину, сокращенно обозначенному в данном изобретении как мгА, т.е. к сертралину, не являющемуся солью, являющемуся негидратированным свободным основанием, имеющим молекулярную массу 306,2. Количества, выраженные в мгА, удобно могут быть переведены в эквивалентные массы вне зависимости от того, какая форма соли является желательной.

Лекарственные формы, которые составляют объект данного изобретения, представляет собой, как упоминалось, препараты с длительным высвобождением. Лекарственная форма может быть представлена в форме таблетки, капсулы, в форме множества частиц, в форме множества частиц в таблетке или капсуле, или пакетика стандартной дозы (иногда называемой в данной области техники как саше). Также в данное изобретение включены комбинационные лекарственные формы, например те, которые включают в себя одну или более чем одну таблетку с длительным высвобождением, содержащуюся внутри оболочки капсулы, такой как оболочка желатиновой капсулы.

Предполагается, что термин таблетка охватывает прессованые таблетки, таблетки с оболочкой, таблетки с матрицей, осмотические таблетки и другие формы, известные из уровня техники, и более полно раскрытые и описанные ниже.

Предполагается, что термин капсула охватывает капсулы, в которых корпус капсулы распадается после приема для высвобождения содержимого в виде частиц, которые представляют желаемое свойство длительного высвобождения, и также капсулы, у которых корпус капсулы остается по существу неповрежденным во время ее пребывания в желудочно-кишечном тракте.

В следующем аспекте, данное изобретение предлагает способ лечения психиатрического или другого заболевания, при котором вводят при необходимости такого лечения млекопитающему, включая пациента-человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме для перорального введения с длительным высвобождением, которая высвобождает сертралин в соответствии со ско ростью высвобождения, описанной выше. Такие заболевания включают в себя заболевания, которые, как известно из уровня техники, можно лечить сертралином, включая такие заболевания, которые были упомянуты выше.

В следующем аспекте, данное изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением, пригодную для введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, которая высвобождает сертралин ίη νίίτο со скоростью меньше чем 40 мгА/ч при тестировании на растворение в аппарате И8Р-2, содержащем тестовую среду, включающую в себя 900 мл ацетатного буфера, рН 4,0, концентрация которого по ЫаС1 составляет 0,075 М при 37°С, в соответствии со следующим:

(1) если указанная лекарственная форма представляет собой таблетку с длительным высвобождением, или нераспадающуюся капсулу с длительным высвобождением, указанный аппарат И8Р-2 оборудуют лопастями, вращающимися со скоростью 50 об/мин, или (2) если указанная лекарственная форма представляет собой множество частиц, указанный аппарат И8Р-2 оборудуют лопастями, вращающимися со скоростью 100 об/мин;

предложенная указанная лекарственная форма (а) высвобождает не более чем 70% содержащегося в ней сертралина в течение первого часа после начала тестирования и (б) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч.

Примеры лекарственных форм, которые попадают в категорию (1), указанную выше, включают в себя:

а) таблетки с резервуаром с длительным высвобождением, такие как диффузионные таблетки с оболочкой, осмотические таблетки, и покрытые мембраной таблетки, содержащие набухающий гидрогель.

б) таблетки с матрицей как распадающиеся, так и нераспадающиеся, и

в) нераспадающиеся капсулы; вещество оболочки капсулы должно представлять собой нежелатиновый полимер, такой как этилцеллюлоза или ацетат целлюлозы.

Примеры лекарственных форм, которые попадают в категорию (2), указанную выше, включают в себя пакетики стандартной дозы (также известные в данной области техники как саше) и порошки для пероральной суспензии. В идеале, каждая частица в множестве частиц составляет единицу, имеющую собственное содержание, с длительным высвобождением. Из частиц можно образовывать более крупные единицы посредством прессования в более крупную единицу, подобную таблетке, которая более удобна для глотания. Тем не менее, более крупные единицы быстро распадаются после прогла002482 тывания, давая начало форме в виде множества частиц.

Отмечено, что термин множество частиц обозначает множество частиц, в котором каждая частица спроектирована таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение сертралина. В идеале, каждая частица в составе множества частиц составляет единицу, имеющую собственное содержание, с длительным высвобождением. Из частиц можно образовывать более крупные единицы. Частицы в составе множества частиц каждая включает в себя сертралин и один или более чем один эксципиент, как требуется для изготовления и функционирования. Размер индивидуальных частиц обычно составляет от приблизительно 50 мкм до приблизительно 3 мм.

Множество частиц, преимущественно состоящее из частиц, размер которых приближается к нижнему пределу этого диапазона размеров, иногда в данном изобретении называется порошком. Множества частиц, преимущественно состоящие из частиц, размер которых приближается к верхнему пределу этого диапазона размеров, иногда в данном изобретении называются гранулами. Гранулы, имеющие размер, выходящий за пределы этого диапазона, могут также быть пригодными.

Любая из лекарственных форм в (1) или (2), указанная выше, может быть заключена в желатиновую капсулу. Если лекарственная форма представляет собой желатиновую капсулу или, по-другому, покрыта желатином, то лекарственную форму подходящим образом тестируют в аппарате И8Р-2, оборудованном лопастями, как описано в (1) или (2), в зависимости от конкретной лекарственной формы, но с трипсином, добавленным к ацетатному буферу до концентрации 0,1 мг/мл. Обычно, количество или размер тестируемой лекарственной формы должны быть такими, что лекарственная форма содержит или эквивалентна 200 мгА или меньшему количеству сертралина. Если лекарственная форма содержит больше чем 200 мгА, то количество тестовой среды на основе ацетатного буфера должно быть пропорционально увеличено.

Применяемый тестовый раствор, указанный выше, представляет собой раствор буфера уксусная кислота/ацетат, рН 4,0, концентрация которого в №1С1 составляет 0,075 М и который предназначен для имитации жидкостей желудочно-кишечного тракта. Тестовый раствор готовят следующим образом: готовят 0,13М раствор уксусной кислоты в воде, и затем на основе этого раствора готовят буфер уксусная кислота/ацетат, добавляя гидроксид калия, обычно в виде 0,5М водного раствора, до достижения рН 4,0. Затем добавляют хлорид натрия в количестве, достаточном для приготовления раствора в №1С1 с концентрацией 0,075 М. Температуру тестового раствора поддерживают при 37°С в течение всего теста на растворение.

Скорость высвобождения ίη νίίτο определяют, умножая содержащуюся дозу на 0,8, и деля это число на измеренное время, в течение которого 80% содержащейся дозы высвобождается и растворяется, как далее будет обсуждаться ниже. Если 80% содержащегося сертралина не высвобождается в течение 24 ч, то количество мгА сертралина, высвободившегося к 24 ч, следует разделить на 24 ч для того, чтобы получить скорость высвобождения. Кроме того, в течение любого одного часа высвобождается не больше чем 40 мгА. Этот аспект изобретения, таким образом, определяет лекарственную форму с длительным высвобождением при помощи осуществляемого удобным образом теста ίη νίίτο, проводимого в стандартном, хорошо известном аппарате. Как ранее упоминалось, в течение любого одного часа теста должно высвобождаться не больше чем 40 мгА. Отмечают, что аппарат И8Р-2, оборудованной лопастями, хорошо известен и описан в Ипйеб 81а1е5 Рйаттасорое1а XXIII (И8Р) Ωίδδοίυΐίοη ТеЧ С11ар1сг 711, АрратаФк 2.

Единую лекарственную форму подвергают тестированию на растворение посредством того, что ее помещают в аппарат И8Р-2, оборудованный лопастями, вращающимися со скоростью 50 об/мин, содержащий 900 мл описанного выше тестового раствора, имеющего температуру 37°С. Если лекарственная форма представляет собой капсулу, ее тестируют тем же самым способом за исключением того, что к тестовому раствору прибавляют трипсин до концентрации 0,1 мг/мл. Фильтруемые аликвоты (обычно 2 или 10 мл) растворяющей среды отбирают в различные моменты времени, называемые в данном изобретении точки взятия пробы. Точный момент времени, когда отбирают аликвоту, не является особенно важными хотя точки взятия пробы для удобства могут быть стандартизированы. Аликвоту фильтруют и определяют содержание сертралина, используя анализ ВЭЖХ или другой пригодный анализ. Данные наносят на график в виде зависимости мгА высвободившегося сертралина (активного сертралина) (или % высвободившегося основания сертралина) на оси У от времени на оси X. Указывают момент времени, при котором высвобождается 80% дозы сертралина.

Для того, чтобы обеспечить точность результатов, следует провести более чем один, например три или более, предпочтительно шесть отдельных тестов на растворение и определить и усреднить скорости.

Как упомянуто выше, скорость высвобождения ίη νίίτο рассчитывают, исходя из теста на растворение, путем деления количества сертралина, соответствующего 80% высвобождению (определенному путем умножения содержащейся дозы на 0,8) на время, которое требуется для достижения 80% высвобождения. Например, если таким образом тестируют 100 мгА лекарственной формы сертралина для перорального введения, и 80% содержащегося в ней сертралина высвобождается в течение 8 ч, то скорость высвобождения сертралина составляет (100 мг х 0,8)/8 ч, или 10 мгА/ч. Таким образом, эта лекарственная форма находится в объеме данного изобретения. В качестве другого примера, если 50 мгА лекарственной формы сертралина для перорального введения тестируют ίη νίίτο, и 80% содержащегося в ней сертралина (в виде основания сертралина) высвобождается в течение 0,4 ч, то скорость высвобождения составляет (50 мг х 0,8)/0,4 ч, или 100 мгА/ч, и лекарственная форма не будет находится в объеме данного изобретения.

Хотя существует много способов описания скорости высвобождения лекарства из лекарственной формы ίη νίίτο (напимер, константа скорости первого порядка, константа скорости нулевого порядка, начальная скорость и т. д.), способ, описанный выше, предлагает понятный тест, который не зависит от механизма высвобождения сертралина из лекарственной формы.

Отмечают, что лекарственные формы с немедленным высвобождением сертралина известны и коммерчески доступны (ΖοΙοΓί®, зарегистрированный товарный знак ΡΓί/сг 1пс.) в виде прочных таблеток, содержащих 50 мгА и 100 мгА. Когда оценивали таблетки ΖΟΕΟΡΤ, содержащие 50 мгА, используя тест на растворение ίη νίίτο, описанный выше, то к 0,7 ч после начала теста на растворение в среднем высвобождалось 80% содержащегося сертралина (т.е. растворялось в тестовой жидкости). Таким образом, таблетка с немедленным высвобождением, содержащая 50 мгА, высвобождала сертралин со скоростью 57 мгА/ч, рассчитанной способом, описанным выше. Когда оценивали две таблетки ΖΟΕΟΡΤ, содержащие 100 мгА (общая доза 200 мгА), при помощи вышеописанного теста на растворение, то к 1,2 ч после начала теста высвобождалось 80% содержащегося сертралина. Таким образом, каждая таблетка, содержащая 100 мгА, высвобождала сертралин со скоростью 67 мг/ч, и для дозы 200 мг высвобождение составило 134 мг/ч, рассчитанное способом, описанным выше. Таким образом, как показывает тест ίη νίίτο, описанный выше, такие лекарственный формы находятся вне объема данного изобретения.

В следующем аспекте, данное изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением сертралина, пригодную для перорального введения млекопитающему, которая дает в результате максимальную концентрацию сертралина в плазме, С_макс, которая составляет меньше чем 80% от С_макс, определенной, когда эквивалентную дозу сертралина перорально вводят в форме болюса с немедленным высвобождением (такой как таблетка с немед ленным высвобождением). Этот аспект данного изобретения определяет лекарственную форму с длительным высвобождением по изобретению при помощи подходящего теста ίη νίνο, который проводят на интересующих видах млекопитающих. Например, для тестирования того, уменьшает ли лекарственная форма для перорального введения с длительным высвобождением сертралина интенсивность побочных действий у людей, тестируемую лекарственную форму сертралина принимает половина группы, состоящая из 12 или более чем 12 людей, и после подходящего периода вымывания (например, 1 неделя) те же самые субъекты принимают ударную дозу с немедленным высвобождением той же силы. Другая половина группы сначала принимает ударную дозу с немедленным высвобождением, после которой следует тестируемая лекарственная форма сертралина (с длительным высвобождением), и уровни сертралина в плазме измеряют как функцию от времени. После определения С_макс для каждого индивидуума при каждом воздействии, определяют среднюю С_макс. Если С_макс для тестируемой лекарственной формы с длительным высвобождением сертралина составляет меньше чем 80% от С_макс для ударной дозы, то тестируемая лекарственная форма обеспечивает уменьшение интенсивности побочных действий по сравнению с лекарственной формой в виде болюса, и находится в объеме изобретения. В этом воплощении лекарственная форма может быть лекарственной формой с длительным высвобождением, спроектированная с начальным периодом замедления или без него, как раскрывается ниже. Отмечают, что немедленное высвобождение означает, что в болюсе не спроектировано средство для замедления распадаемости или растворения лекарственной формы.

Лекарственный формы, которые проходят или тест ίη νίίτο, относящийся к этому, как описано в данном изобретении, или тест ίη νίνο, относящийся к этому, как описано в данном изобретении (включая описанный выше тест С_макс), находятся в объеме изобретения, так же как лекарственные формы, которые проходят все такие тесты, относящиеся к этому.

Как указано выше, лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина обеспечивают уменьшенную С_макс по сравнению с С_макс для лекарственных форм с немедленным высвобождением, содержащих равные количества сертралина. То есть, лекарственные формы с длительным высвобождением проявляют С_макс, которая меньше или равна 80% от С_макс, обеспечиваемой эквивалентной дозой с немедленным высвобождением. Предпочтительные лекарственные формы дополнительно обеспечивают общее воздействие лекарства на кровь, которое, кроме того, по сравнению с эквивалентными лекарственными формами с немедленным высвобождением, пропорционально не уменьша ется настолько, насколько Смаке при длительном высвобождении. Общее воздействие лекарства на кровь определяют в виде ППК, площади под кривой, определенной посредством нанесения на график зависимости концентрации лекарства в плазме (ось У) от времени (ось X). ППК обычно представляет собой среднюю величину, и может быть, например, усреднена для всех субъектов в перекрестном исследовании, описанном выше. Определение ППК является хорошо известной процедурой и описано, например, в Рйаттасоктебск; Ргосеккек апб Ма1йетабск, Ре1ег ^еШпд (АС8 Моподтарй 185, Атег. Сйет. 8ос., ^акй. Э.С.; 1986). Для примера, полагают, что лекарственная форма А с длительным высвобождением, содержащая 100 мгА сертралина, проявляет Смаке, которая составляет 65% от См_акс, обеспечиваемой болюсом с немедленным высвобождением, содержащим 100 мгА сертралина. В предпочтительном воплощении, лекарственная форма А с длительным высвобождением также проявляет ППК, которое выше, чем 65% от ППК, обеспечиваемой болюсом.

В следующем аспекте изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением сертралина, которая проявляет начальное замедление высвобождения сертралина, когда лекарственная форма входит в среду, в которой осуществляется использование, т. е. после приема с последующим длительным высвобождением сертралина, как описано выше. Во время периода замедления сертралин по существу не высвобождается, хотя сертралин по существу не высвобождается включает в себя очень маленькие скорости высвобождения, меньше чем 1 мгА/ч. Этот тип лекарственной формы иногда здесь называется как лекарственная форма с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением. Авторы изобретения продемонстрировали, что некоторые побочные действия сертралина, а именно тошнота, отрыжка и диарея, частично или главным образом опосредованы прямым контактом сертралина с верхними отделами желудочно-кишечного тракта, главным образом с желудком, нежели чем опосредованы системно, то есть посредством воздействия сертралина на кровоток после всасывания. Локально опосредованная природа этих трех побочных действий сертралина не была известна до клинических исследований, проведенных авторами изобретения на людях (ниже представлены в виде примера 6). Таким образом, выгодные лекарственные формы сертралина по данному изобретению включают в себя лекарственные формы, которые проявляют пространственное замедление высвобождения сертралина или замедление высвобождения по времени после их приема. Лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина, которые проявляют пространственное замедление, включают в себя лекарственные формы, которые чувствительны к их расположению вдоль желудочнокишечного тракта, которые независимы от времени и которые обладают механизмом, который большей частью или полностью предотвращает высвобождение сертралина в желудке, и которые затем начинают длительное высвобождение после того, как лекарственная форма пройдет в двенадцатиперстную кишку. Как только начинается длительное высвобождение сертралина, оно ограничивается по скорости и протяженности, как описано выше для лекарственных форм с длительным немедленным высвобождением сертралина. Лекарственные формы с длительным высвобождением с пространственным замедлением по данному изобретению начинают длительное высвобождение сертралина в течение приблизительно 30 мин, предпочтительно в течение приблизительно 15 мин, после прохождения из желудка в двенадцатиперстную кишку.

Лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина с замедлением по времени по данному изобретению представляет собой лекарственные формы, которые после приема проявляют замедление по времени перед началом длительного высвобождения сертралина. Под замедлением по времени в этом контексте подразумевают замедление после приема, которое не связано с пространственной локализацией лекарственной формы в желудочнокишечном тракте. Лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина с замедлением по времени проявляют замедление, составляющее до 3 ч после приема, предпочтительно до 2 ч, наиболее предпочтительно до 1,5 ч. Это замедление по времени минимизирует воздействие сертралина после перорального приема на верхний отдел желудочно-кишечного тракта, особенно на желудок, таким образом, уменьшая интенсивность локально опосредованных побочных действий. После замедления, лекарственная форма высвобождает сертралин способом, ограниченным по скорости и протяженности, как описано выше для лекарственных форм с длительным немедленным высвобождением сертралина.

Отмечают, что в формуле изобретения, ссылка на лекарственную форму с длительным высвобождением относится к лекарственной форме, не обладающей начальным периодом замедления, осуществляемым в ней. Ссылки в формуле изобретения на лекарственные формы, обладающие периодом замедления, осуществляемым в них, представляют собой специфические указания, например, как на лекарственную форму с длительным высвобождением, обладающую начальным периодом замедления, к лекарственной форме с замедлением по времени или пространственным замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением, или подобная формулировка, такая как указанная лекарственная форма, обладающая начальным периодом замедления.

Отмечено, что существует естественный период замедления, обычно составляющий не более чем 15 мин после приема, в течение которого лекарственная форма увлажняется, гидратируется и иным образом подвергается действию жидкостей тела (желудочно-кишечного тракта), так что она может начинать растворяться и высвобождать сертралин. Этот типичный период замедления или индукции, составляющий приблизительно десять минут, в течение которых происходит увлажнение, включается в период замедления, спроектированный в лекарственной форме, так что период замедления может также составлять от приблизительно 15 мин до 3 ч, предпочтительно от приблизительно 15 мин до 2 ч. Если время индукции или замедления составляет не более 15 мин, то такое высвобождение не считают высвобождением с замедлением с последующим длительным высвобождением. Скорее всего, это просто длительное высвобождение.

Таким образом, данное изобретение предлагает лекарственную форму с замедлением по времени с последующим длительным высвобождением, пригодную для введения млекопитающему, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает сертралин в желудочно-кишечном тракте указанного млекопитающего со скоростью, составляющей меньше чем 1 мгА/ч для начального периода замедления, составляющего до 3 ч, предпочтительно до двух часов, более предпочтительно до 1,5 ч, и затем высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного периода замедления.

Лекарственная форма может также быть лекарственной формой с пространственным замедлением с последующим длительным высвобождением, пригодной для перорального введения млекопитающему, включающей в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает сертралин в желудок указанного млекопитающего со скоростью, составляющей меньше чем 1 мгА/ч, и после того, как пройдет в двенадцатиперстную кишку указанного млекопитающего, высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что указанная лекарственная форма высвобождает не больше чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после прохождения в двенадцатиперстную кишку указанного млекопитающего.

Следующие тесты ίη νίίτο могут использоваться для определения того, находится или не находится конкретная лекарственная форма в объеме данного изобретения, в зависимости от того, является ли начало компонента длительного высвобождения замедленным по времени или с пространственным замедлением.

Если лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с замедленным по времени, то тест ίη νίίτο можно проводить точно так же, как ранее описано для лекарственных форм с длительным высвобождением, которые не обладают замедлением по времени, заключенным в них. Лекарственная форма будет высвобождать сертралин со скоростью меньше чем 1 мгА/ч в течение периода, составляющего до трех часов или меньше, что соответствует продолжительности периода замедления, после которого следует длительное высвобождение сертралина со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, соответственно. Условия, аппарат для тестирования и тестовая среда могут, с другой стороны, быть такими же, как для соответствующих лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина. Так же как другие лекарственные формы, лекарственные формы с замедлением по времени высвобождают не больше чем 70% оставшегося сертралина, содержавшегося в них, в течение первого часа после указанного замедления.

Если лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с пространственным замедлением с инициированием рН, то изобретение предлагает лекарственную форму с длительным высвобождением, инициируемым рН, пригодную для перорального введения млекопитающему, причем указанная лекарственная форма обладает начальным периодом замедления перед началом длительного высвобождения, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная лекарственная форма при ее тестировании ίη νίίτο в аппарате И8Р-2, высвобождает сертралин в 0,1 н. НС1 со скоростью меньше чем 1 мгА/ч, по меньшей мере, в течение 1 ч, и после этого высвобождает сертралин в фосфатном буфере, рН 6,8, содержащем 1% полисорбат-80, со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что лекарственная форма высвобождает не больше чем 70% оставшегося сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного замедления.

Если лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с пространственным замедлением с инициированием ферментами, изобретение предлагает лекарственную форму для перорального введения с длительным высвобождением, инициируемым ферментами, пригодную для введения млекопитающему, причем указанная лекарственная форма обладает начальным периодом замедления перед началом длительного высвобождения, включающую в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная лекарственная форма при тестировании ее ίη νίΐτο в аппарате И8Р-2 высвобождает сертралин в 0,1н. НС1 со скоростью меньше чем 1 мгА/ч в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 1 ч, и после этого высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч в фосфатном буфере, рН 6,8, содержащем 1% полисорбата-80, и в присутствии фермента, пригодного для инициирования начала указанного длительного высвобождения, при условии, что лекарственная форма высвобождает не больше чем 70% оставшегося сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного замедления.

В этих тестах ίη νίΐτο 1 мгА/ч рассчитывали в виде среднего количества сертралина, высвободившегося в течение одного часа, рассчитывали в течение начального 1 ч или более длительного периода времени теста, соответствующего периоду замедления.

Задача настоящего изобретения заключается в уменьшении частоты и тяжести побочных действий, индуцируемых сертралином. Это особенно важно при высоких дозах, например 100 мг и выше, при которых частота побочных действий может быть более высокой. Данная задача, в частности, осуществляется путем контролирования скорости и степени воздействия сертралина на желудочно-кишечный тракт и большой круг кровообращения, по меньшей мере, у части пациентов, принимающих сертралин, посредством этого уменьшая общую частоту и тяжесть побочных действий, индуцируемых сертралином.

Отмечено, что различные типы лекарственных форм с длительным высвобождением известны и обычно применяются в данной области техники для обеспечения уменьшения частоты приема соединений с коротким периодом полупревращения и для уменьшения колебаний концентраций в плазме, иногда придавая улучшенные показатели безопасность/эффективность благодаря тому, что позволяют избегать множественных пиков концентрации лекарства в плазме и впадин в течение суток. Так как выведение сертралина из организма человека характеризуется длительным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 23 ч, тем не менее, является неожиданным то, что лекарственная форма с длительным высвобождением будет представлять какую-нибудь пользу.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает новую и пригодную соль ацетат сертралина, в данном изобретении далее называемую как ацетат сертралина, фармацевтические композиции, содержащие ацетат сертралина, способы использования ацетата сертралина и способы приготовления ацетата сертралина.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает новую и пригодную соль Ь-лактат сертралина, в данном изобретении далее называемую как Ь-лактат сертралина, фармацевтические композиции, содержащие Ь-лактат сертралина, способы использования Ь-лактата сертралина и способы приготовления Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает новую и пригодную соль Ь-аспартат сертралина, в данном изобретении далее называемую как Ь-аспартат сертралина, фармацевтические композиции, содержащие Ь-аспартат сертралина, способы использования Ь-аспартата сертралина и способы приготовления Ьаспартата сертралина.

Быстрорастворимая соль ацетат сертралина является высокорастворимой в воде и как таковая особенно пригодна для использования в контролируемом высвобождении, например длительном высвобождении, инкапсулированном растворе или замедленном высвобождении, лекарственной форме сертралина. Далее, ацетат сертралина обладает благоприятными механическими свойствами и является химически и физически устойчивым. Эти свойства делают возможной легкую обработку сертралина при приготовлении лекарственных форм и дают в результате таблетки, которые физически и химически устойчивы при хранении и использовании.

Быстрорастворимая соль Ь-лактат сертралина является высокорастворимой в воде и как таковая особенно пригодна для использования в контролируемом высвобождении, например длительном высвобождении, инкапсулированном растворе или замедленном высвобождении, лекарственной форме сертралина. Далее, Ьлактат сертралина обладает благоприятными механическими свойствами и является химически и физически устойчивым. Эти свойства делают возможной легкую обработку сертралина при приготовлении лекарственных форм и дают в результате таблетки, которые физически и химически устойчивы при хранении и использовании.

Быстрорастворимая соль Ь-аспартат сертралина является высокорастворимой в воде, и как таковая особенно пригодна для использования в контролируемом высвобождении, например длительном высвобождении, инкапсулированном растворе или замедленном высвобождении, лекарственной форме сертралина.

Таким образом, настоящее изобретение относится, в частности, к ацетату сертралина.

Настоящее изобретение, в частности, относится к ацетату сертралина, обладающему кристаллической структурой, согласно рентгеновскому анализу, представленной на фиг. 1, и атомными координатами, перечисленными в табл. 40-2.

Настоящее изобретение также относится к ацетат 1/4 гидрату сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения анорексии у субъекта, страдающего от анорексии или симптомов анорексии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения импульсивных расстройств, таких как трихотилломания, патологическое пристрастие к азартным играм, клептомания и пиромания, у субъекта, страдающего от одного из указанных импульсивных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения онихофагии у субъекта, страдающего от онихофагии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения предменструального синдрома (также называемого в данном изобретении как расстройство, связанное с предменструальной дисфорией) у субъекта, страдающего от предменструального синдрома, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения психотических расстройств шизофренического типа у субъекта, страдающего от указанных психических расстройств или страдающего от таких симптомов как патологическое состояние тревоги, ажитация, напряженное состояние, избыточная агрессия, социальный аутизм или эмоциональный аутизм, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения воспалительных расстройств, таких как псориаз и артрит у субъекта, страдающего от воспалительного расстройства или от воспалительных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения состояний, характеризующихся гиперактивной иммунной системой, таких как ревматоидный артрит и волчанка у субъекта, страдающего от указанных состояний, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения психической депрессии у субъекта, страдающего от указанной психической депрессии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройств, связанных с па тологическим состоянием тревоги, таких как расстройство, связанное с паникой, генерализованное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, агорафобия, простые фобии, социальная фобия, расстройство, связанное с посттравматическим стрессом, обсессивно-компульсивное расстройство и расстройство, связанное с замыканием личности, у субъекта, страдающего от одного или более чем одного из указанных расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение, в частности, относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, как описано в предыдущем абзаце, в котором указанное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения химической зависимости у субъекта, страдающего от химической зависимости, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество ацетата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя ацетат сертралина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя ацетат сертралина, обладающий кристаллической структурой, согласно рентгеновскму анализу, изображенной на фиг. 1, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение также относится к способам получения ацетата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с уксусной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя.

Настоящее изобретение в частности относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, где указанная соль сертралина представляет собой гидрохлорид сертралина.

Настоящее изобретение более конкретно относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, где указанный растворитель представляет собой гексан.

Настоящее изобретение также относится к способам получения ацетата сертралина, при которых свободное основание сертралина подвергают взаимодействию с уксусной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя.

Настоящее изобретение в частности относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, где указанный растворитель представляет собой гексан.

Настоящее изобретение также относится к способам получения ацетата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с уксусной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя и выделяют указанный ацетат сертралина из указанного растворителя.

Настоящее изобретение также относится к Ь-лактату сертралина.

Настоящее изобретение в частности относится к форме Ь-лактата сертралина, обладающей кристаллической структурой, согласно рентгеновскому анализу, изображенной на фиг. 3, и атомными координатами, перечисленными в табл. 48-2.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения анорексии у субъекта, страдающего от анорексии или симптомов анорексии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения импульсивных расстройств, таких как трихотилломания, патологическое пристрастие к азартным играм, клептомания и пиромания, у субъекта, страдающего от одного из указанных импульсивных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения предменструального синдрома у субъекта, страдающего от предменструального синдрома, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения онихофагии у субъекта, страдающего от онихофагии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения психотических расстройств шизофренического типа у субъекта, страдающего от указанных психотических расстройств или страдающего от таких симптомов, как патологическое состояние тревоги, ажитация, напряженное состояние, избыточная агрессия, социальный аутизм или эмоциональный аутизм, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения воспалительных расстройств, таких как псориаз и артрит у субъекта, страдающего от воспалительного расстройства или от воспалительных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения состояний, характеризующихся гиперактивной иммунной системой, таких как ревматоидный артрит и волчанка, у субъекта, страдающего от указанных состояний, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения психической депрессии у субъекта, страдающего от указанной психической депрессии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, таких как расстройство, связанное с паникой, генерализованное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, агорафобия, простые фобии, социальная фобия, расстройство, связанное с посттравматическим стрессом, обсессивно-компульсивное расстройство и расстройство, связанное с замыканием личности, у субъекта, страдающего от одного или более чем одного из указанных расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение в частности относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, как описано в предыдущем абзаце, в котором указанное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения химической зависимости у субъекта, страдающего от химической зависимости, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-лактата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя Ь-лактат сертралина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя Ь-лактат сертралина, обладающий кристаллической структурой, согласно рентгеновскому анализу, изображенной на фиг. 3, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение также относится к способам получения Ь-лактата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основания сертрали21 на в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с Ь-молочной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя.

Настоящее изобретение в частности относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанная соль сертралина представляет собой гидрохлорид сертралина.

Настоящее изобретение более конкретно относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой этилацетат.

Настоящее изобретение также относится к способам получения Ь-лактата сертралина, при которых манделат сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с Ь-молочной кислотой.

Настоящее изобретение более конкретно относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой этилацетат.

Настоящее изобретение также относится к способам получения Ь-лактата сертралина, при которых свободное основание сертралина подвергают взаимодействию с Ь-молочной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя.

Настоящее изобретение, в частности, относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой этилацетат.

Настоящее изобретение также относится к способам получения Ь-лактата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с Ь-молочной кислотой в присутствии пригодного органического растворителя и выделяют указанный Ь-лактат сертралина из указанного растворителя.

Настоящее изобретение также относится к Ь-аспартату сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения анорексии у субъекта, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения импульсивных расстройств, таких как трихотилломания, патологическое пристрастие к азартным играм, клептомания и пиромания, у субъекта, страдающего от одного из указанных импульсивных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения онихофагии у субъекта, страдающего от онихофагии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения предменструального синдрома у субъекта, страдающего от предменструального синдрома, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения психотических расстройств шизофренического типа у субъекта, страдающего от указанных психотических расстройств или страдающего от таких симптомов, как патологическое состояние тревоги, ажитация, напряженное состояние, избыточная агрессия, социальный аутизм или эмоциональный аутизм, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения воспалительных расстройств, таких как псориаз и артрит у субъекта, страдающего от воспалительного расстройства или от воспалительных расстройств, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения состояний, характеризующихся гиперактивной иммунной системой, таких как ревматоидный артрит и волчанка, у субъекта, страдающего от указанных состояний, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения психической депрессии у субъекта, страдающего от указанной психической депрессии, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, таких как расстройство, связанное с паникой, генерализованное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, агорафобия, простые фобии, социальная фобия, расстройство, связанное с посттравматическим стрессом, обсессивно-компульсивное расстройство и расстройство, связанное с замыканием личности, у субъекта, страдающего от одного или более чем одного из указанных расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение, в частности, относится к способам лечения расстройств, связанных с патологическим состоянием тревоги, как описано в предыдущем абзаце, в котором указанное расстройство, связанное с патологическим состоянием тревоги, представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения химической зависимости у субъекта, страдающего от химической зависимости, при котором вводят указанному субъекту эффективное количество Ь-аспартата сертралина.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя Ь-аспартат сертралина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Настоящее изобретение также относится к способам получения Ь-аспартата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с аспарагиновой кислотой в присутствии пригодного органического растворителя.

Настоящее изобретение, в частности, относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанная соль сертралина представляет собой гидрохлорид сертралина.

Настоящее изобретение более конкретно относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой гексан.

Настоящее изобретение также относится к способам получения Ь-аспартата сертралина, при которых свободное основание сертралина подвергают взаимодействию с аспарагиновой кислотой в присутствии пригодного органического растворителя.

Настоящее изобретение, в частности, относится к способам, как описано в непосредственно предшествующем абзаце, в котором указанный растворитель представляет собой гексан.

Настоящее изобретение также относится к способам получения Ь-аспартата сертралина, при которых соль сертралина подвергают взаимодействию с основанием в присутствии пригодного органического растворителя с образованием свободного основания сертралина, распределяют указанное свободное основание сертралина в органическом растворителе и подвергают взаимодействию указанное свободное основание сертралина с аспарагиновой кислотой в присутствии пригодного органического растворителя и выделяют указанный Ь-аспартат сертралина из указанного растворителя.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 представляет собой кристаллическую структуру ацетата сертралина, согласно рентгеновской кристаллографии монокристалла (атомные координаты).

Фиг. 2 представляет собой характеристическую картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую, что ацетат сертралина является кристаллическим (вертикальная ось: интенсивность (колебаний /с), горизонтальная ось: два тета (градусы)).

Фиг. 3 представляет собой кристаллическую структуру Ь-лактата сертралина, согласно рентгеновской кристаллографии монокристалла (атомные координаты)

Фиг. 4 представляет собой характеристическую картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую, что Ь-лактат сертралина является кристаллическим (вертикальная ось: интенсивность (колебаний /с), горизонтальная ось: два тета (градусы)).

Фиг. 5 представляет собой характеристическую картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую, что Ь-аспартат сертралина является кристаллическим (вертикальная ось: интенсивность (колебаний /с), горизонтальная ось: два тета (градусы)).

Фиг. 6 является графиком ФК/ФД, который представляет зависимость концентрации сертралина в плазме от средних результатов индивидуальных оценок по визуальным аналоговым шкалам с делениями для исследования тошноты, представленного в примерах.

Подробное описание изобретения

Длительное высвобождение

Осуществление лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина может быть широким. С целью обсуждения, но не ограничения, многие воплощения, представленные в данном изобретении ниже, могут быть сгруппированны в классы в соответствии с конструкцией и принципом действия.

Первый класс лекарственных форм с длительным высвобождением, описанных ниже, представляют собой системы с матрицей, которые включают в себя, но не ограничеваются 1) неразрушающиеся матрицы, таблетки, множества частиц и системы, основанные на гидрогелях; 2) гидрофильные разрушающиеся, диспергируемые или растворимые системы с матрицей, таблетки и множества частиц; и 3) системы с матрицей, покрытые оболочкой. Второй класс состоит из систем с резервуаром, в которых высвобождение лекарства модулируется мембраной, таких как капсулы и таблетки или множества частиц, покрытых оболочкой. Третий класс состоит из систем, основанных на осмотическом действии, таких как 1) двуслойные таблетки с оболочкой, 2) гомогенные ядра таблеток с оболочкой; 3) множества частиц с оболочкой и 4) осмотические капсулы. Четвертый класс состоит из набухающих систем, в которых лекарство высвобождается посредством набухания и вытеснения компонентов ядра через канал в оболочке или окружающей оболочке или внешнем слое.

Первый класс включает в себя системы с матрицей, в которых сертралин растворяется, встраивается или диспергируется в матрице другого вещества, которое служит для замедления высвобождения сертралина в водную среду (т. е. жидкость просвета желудочно-кишечного тракта). Когда сертралин растворяется, встраивается или диспергируется в матрице этого типа, высвобождение лекарства происходит главным образом с поверхности матрицы. Таким образом, лекарство высвобождается с поверхности устройства, которое заключает в себе матрицу, после того, как оно диффундирует через матрицу в окружающую жидкость, или когда поверхность устройства растворяется или разрушается, выделяя лекарство. В некоторых воплощениях оба механизма могут действовать одновременно. Системы с матрицей могут быть крупными, т.е. размера таблетки (приблизительно 1 см), или небольшими (менее 0,3 см). Система может быть единой, она может быть разделена, как обсуждалось ранее, и, вследствие этого, состоять из нескольких субъединиц (например, нескольких таблеток, которые составляют разовую дозу), которые вводят по существу одновременно, она может состоять из нескольких небольших таблеток в составе капсулы, или она может включать в себя множество частиц, называемая в данном изобретении как множество частиц. Множество частиц может обладать многочисленными применениями препарата. Например, множество частиц может использоваться в виде небольших гранул или порошка для заполнения оболочки капсулы, оно может быть прессовано в таблетку, или может использоваться само по себе для смешивания с пищей (например, мороженым) для улучшения вкуса, или в виде саше, которое может быть диспергировано в жидкости, такой как фруктовый сок или вода.

Множество разновидностей, влияющих на высвобождение сертралина из устройств с матрицей, дает возможность для значительной гибкости в конструкции устройств из различных веществ, с различными размерами и временами высвобождения. Примеры модификаций показателей высвобождения сертралина из специфических воплощений примеров в объеме данного изобретения детально описываются ниже.

Неразрушающиеся таблетки с матрицей, которые обеспечивают длительное высвобождение сертралина, могут быть приготовлены с применением свободного основания сертралина и широкого диапазона солей сертралина, таких как сертралин НС1, лактат сертралина, ацетат сертралина и аспартат сертралина и не растворимых в воде веществ, таких как воски, целлюлоза или другие не растворимые в воде полимеры. Вещества матрицы, пригодные для изготовления этих лекарственных форм, включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, такую как Λνίοοί (зарегистрированный товарный знак ЕМС Согр., РЫ1абе1рЫа, РА), включая в себя сорта микрокристаллической целлюлозы, к которым добавляют связывающие вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, воски, такие как парафин, модифицированные растительные масла, карнаубский воск, гидрогенизированное касторовое масло, пчелиный воск, и т. п., а также полимеры, такие как целлюлоза, сложные эфиры целлюлозы, простые эфиры целлюлозы, поли(винилхлорид), поли(винилацетат), сополимеры винилацетата и этилена, полистерол и т. п. Растворимые в воде связывающие вещества или агенты, модифицирующие высвобождение, которые возможно могут быть приготовлены в матрице, включают в себя растворимые в воде полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилцеллюлоза, поли(Ы-винил-2-пирролидинон) (ПВП), поли(этиленоксид) (ПЭО), поли(виниловый спирт) (ПВС), ксантановая смола, каррагинан и другие такие природные и синтетические вещества. В дополнение, вещества, которые действуют как агенты, модифицирующие высвобождение, включают в себя растворимые в воде вещества, такие как сахара или соли. Предпочтительные растворимые в воде вещества включают в себя лактозу, сазарозу, глюкозу и маннит, а также ГПЦ, ГПМЦ и ПВП. В дополнение, в таблетки с матрицей для увеличения скорости высвобождения сертралина, увеличения общего количества высвобождающегося сертралина и, возможно, увеличения всасывания и, следовательно, биодоступности сертралина, особенно из препаратов с матрицей, которые высвобождают сертралин в течение периода из шести часов или больше, можно включать солюбилизирующие кислотные эксципиенты, такие как яблочная кислота, лимонная кислота, эриторбовая кислота, аскорбиновая кислота, адипиновая кислота, глутаминовая кислота, малеиновая кислота, аконитовая кислота, и аспарагиновая кислота, и солюбилизирующие эксципиенты, такие как неполные глицериды, глицериды, производные глицеридов, сложные эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры полипропиленгликоля, сложные эфиры многоатомных спиртов, простые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры сорбитана, сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры сахаридов, фосфолипиды, блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида и полиэтиленгликоли.

В дополнение к компонентам системы с матрицей, размер системы с матрицей может влиять на скорость высвобождения сертралина, поэтому крупные системы с матрицей, такие как таблетка, в общем, будут обладать композици27 ей, отличающейся от композиции небольших систем с матрицей, таких как множество частиц, для достижения подобных показателей высвобождения. Действие размера системы с матрицей на кинетику высвобождения сертралина соответствует свойству масштабирования, хорошо известному при изучении диффузии. Для иллюстрирования, следующая таблица демонстрирует коэффициент диффузии сертралина через матрицу, требуемый для достижения характеристического времени высвобождения, составляющего 10 ч для систем с матрицей различных размеров, которые высвобождают сер тралин посредством механизма, основанного на диффузии (нежели чем разрушении или в сочетании с механизмом разрушения).

Радиус (см)

0,0025 (диаметр 50 мкм)

0,1 (диаметр 2 мм)

0,5 (диаметр 1 см)

Коэффициент диффузии (см²/с) 1,7х10^-10 3х10^-7 7х10^-6

Приведенная выше таблица иллюстрирует, что коэффициенты диффузии, необходимые для того, чтобы достичь намеченное характеристическое время высвобождения, могут изменятся по порядкам величины по мере того, как изменяется желаемый размер устройства. Вещества матрицы, которые могут использоваться для обеспечения коэффициента диффузии сертралина, находящемся на нижнем конце шкалы коэффициентов диффузии, представляют собой примеры, такие как ацетат целлюлозы. Напротив, вещества, находящиеся на верхнем конце шкалы, представляют собой вещества, такие как полимеры, которые образуют гидрогели при гидратировании. Скорость диффузии для любого конкретного устройства можно соответственно подогнать при помощи вещества или выбранных веществ и структуры матрицы.

С целью дальнейшего иллюстрирования, для получения неразрушающейся матрицы с длительным высвобождением в частице диаметром приблизительно 50 мкм, вероятно, потребуется вещество матрицы, представляющее собой полимер, такой как ацетат целлюлозы и подобное вещество, медленно диффундирующее вещество матрицы, стремящееся к тому, чтобы компенсировать свойство коротких дистанций небольшого размера частиц. Напротив, для того, чтобы получить длительное высвобождение в крупном устройстве (например, 1 см), вероятно потребуется вещество, которое в большей степени подобно жидкости (например, гидрогель, смотри ниже) или с большей пористостью. Для устройств промежуточного размера, например приблизительно 1 мм в диаметре, может применяться композиция матрицы с промежуточными свойствами.

Также отмечено, что эффективный коэффициент диффузии сертралина в матрице может быть увеличен до желаемой величины посредством добавления пластификаторов, пор или добавок, индуцирующих поры, как известно из уровня техники. Медленно гидратирующиеся вещества могут также использоваться для эффективного снижения скоростей диффузии сертралина, особенно в промежутки времени вскоре после введения. В добавок к изменению эффективного коэффициента диффузии, скорость высвобождения может также изменяться посредством включения более растворимых форм солей (по сравнению с свободным основанием), таких как лактат сертралина, ацетат сертралина или аспартат сертралина или эксципиентов, таких как кислоты и/или соединения, подобные поверхностно-активным веществам, которые солюбилизируют сертралин и минимизируют застудневание, особенно в присутствии хлоридионов.

Следующая неразрушающаяся система с матрицей с длительным высвобождением включает в себя сертралин, диспергированный в матрице из гидрогеля. Это воплощение отличается от таблетки с гидрофильной матрицей, обсуждаемой ниже тем, что гидрогель по этому воплощению не является прессованной таблеткой из растворимого или разрушаемого гранулированного вещества, а скорее представляет собой монолитную полимерную сетку. Как известно из уровня техники, гидрогель представляет собой набухающий в воде сетчатый полимер. Гидрогели могут быть приготовлены в многочисленных формах, таких как каплетки, таблетки и множества частиц. В качестве примера, таблетки могут быть приготовлены стандартными способами, с использованием от 10 до 80% поперечносшитого полимера. При приготовлении таблеток полимер может быть поперечно сшит при помощи химического поперечносшивающего вещества, такого как глутеральдегид, или при помощи УФ-излучения с образованием матрицы из гидрогеля. Гидрогели представляют собой предпочтительные вещества для устройств с матрицей, поскольку они могут абсорбировать или могут быть приготовлены таким образом, что содержат долю воды крупного объема, посредством этого давая возможность для диффузии сольватированного лекарства в матрице. Коэффициенты диффузии лекарств в гидрогелях являются типично высокими, и для гелей, значительно набухших в воде, коэффициент диффузии лекарства в геле может приближаться к величине в чистой воде. Этот высокий коэффициент диффузии дает возможность для практических скоростей высвобождения из сравнительно крупных устройств (т.е. не обязательно образовывать микрочастицы). Хотя устройства на основе гидрогеля можно приготовить, загрузить сертралином, хранить, прописывать и принимать в полностью гидратированном состоянии, предпочтительно, их нужно хранить, прописывать и принимать в сухом состоянии. В дополнение к устойчивости и удобству, прием в сухом состоянии устройств на основе гидрогеля может обеспечивать хорошую кинетику высвобождения сертралина благодаря транспорту Саке II (т. е. сочетанию набухания гидрогеля и диффузии лекарства во внешнюю среду через набухший гидрогель). Предпочтительные вещества для образования гидрогелей включают в себя гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, и поли(этиленоксид). Особенно предпочтительны поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), поли(Ы-винил-2-пирролидинон), поливиниловый спирт) и их сополимеры друг с другом и с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат, винилацетат и т.п. Также предпочтительны гидрофильные полиуретаны, содержащие крупные блоки поли(этиленоксида). Другие предпочтительные вещества включают в себя гидрогели, включающие в себя взаимопроникающие сети полимеров, которые могут быть образованы посредством добавления или поликонденсацией, компоненты, которых могут включать в себя гидрофильные и гидрофобные мономеры, такие как мономеры, которые только что были перечислены.

Неразрушающиеся таблетки с матрицей могут быть приготовлены способами таблетирования, которые являются общепринятыми в фармацевтической промышленности. Предпочтительные воплощения неразрушающихся таблеток с матрицей содержат от 10 до 80% сертралина, от 5 до 50% нерастворимых веществ матрицы, таких как целлюлоза, ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза, и, возможно, от 5 до 85% пластификаторов, образователей пор или солюбилизирующих эксципиентов, и, возможно, приблизительно от 0,25 до 2% таблетирующего смазывающего вещества, такого как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат цинка, стеарат кальция, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль-8000, тальк, или смеси стеарата магния и лаурилсульфата натрия. Эти вещества могут быть перемешаны, гранулированы и таблетированы с использованием разнообразного оборудования, общепринятого для фармацевтической промышленности.

Неразрушающееся множество частиц с матрицей включает в себя множество частиц, содержащих сертралин, причем каждая частица включает в себя смесь сертралина с одним или более чем одним эксципиентом, выбранным для образования матрицы, способной ограничивать скорость растворения сертралина в водной среде. Вещества матрицы, пригодные для этого воплощения, обычно представляют собой не растворимые в воде вещества, такие как воски, целлюлоза или другие не растворимые в воде полимеры. Если необходимо, вещества матрицы, возможно, могут быть приготовлены с растворимыми в воде веществами, которые могут использоваться в качестве связывающих ве ществ или в качестве агентов, модифицирующих проницаемость. Вещества матрицы, пригодные для изготовления этих лекарственных форм, включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, такую как Ау1се1 (зарегистрированный товарный знак ЕМС Согр., РЫ1абе1рЫа, РА) включая в себя сорта микрокристаллической целлюлозы, к которым добавлены связывающие вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, воски, такие как парафин, модифицированные растительные масла, карнаубский воск, гидрогенизированное касторовое масло, пчелиный воск, и т.п., а также синтетические полимеры, такие как поли(винилхлорид), поли (винилацетат), сополимеры винилацетата и этилена, полистирол и т. п. Растворимые в воде агенты, модифицирующие высвобождение, которые, возможно, могут быть приготовлены в матрицу, включают в себя растворимые в воде полимеры, такие как ГПЦ, ГПМЦ, метилцеллюлоза, ПВП, ПЭО, ПВА, ксантановая смола, каррагинан и другие, такие природные и синтетические вещества. В дополнение, вещества, которые действуют в качестве агентов, модифицирующих высвобождение, включают в себя растворимые в воде вещества, такие как сахара или соли. Предпочтительные растворимые в воде вещества включают в себя лактозу, сахарозу, глюкозу и маннит, а также ГПЦ, ГПМЦ и ПВП. В дополнение, любая из солюбилизирующих кислот или эксципиентов типа поверхностно-активных веществ, упомянутых ранее, могут быть включены в множество частиц с матрицей для увеличения скорости высвобождения сертралина, увеличения общего количества высвободившегося сертралина и, возможно, увеличения всасывания и, следовательно, биодоступности сертралина, особенно из препаратов с матрицей, которые высвобождают сертралин в течение периода, составляющего шесть часов или больше.

Предпочтительный способ изготовления множеств частиц с матрицей представляет собой способ экструзии/сферонизации. Для этого способа сертралин подвергают влажному гранулированию с связывающим веществом, экструзии через пластину или головку с отверстиями, и помещают на вращающийся диск. Экструдат идеально разламывается на кусочки, которые округляются в сферы, сфероиды или округленные стержни на вращающийся пластине. Предпочтительный способ и композиция для этого способа включает в себя использование воды для влажного гранулирования смеси, включающей в себя приблизительно от 20 до 75% микрокристаллической целлюлозы, смешанной с, соответственно, приблизительно от 80 до 25% сертралина.

Предпочтительный способ для изготовления множества частиц с матрицей представляет собой способ ротационного гранулирования.

Для этого способа сертралин и эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, помещают в чашу ротора в аппарат с псевдоожиженным слоем. Лекарство и эксципиент псевдоожижают, при этом разбрызгивая раствор, который связывает лекарство и эксципиенты вместе в гранулах или множествах частиц. Раствор, который разбрызгивают в псевдоожиженном слое, может представлять собой воду или водные растворы или суспензии связывающих веществ, таких как поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза. Предпочтительная композиция для этого способа может включать в себя от 10 до 80% сертралина, от 10 до 60% микрокристаллической целлюлозы и от 0 до 25% связывающего вещества.

Следующий предпочтительный способ изготовления множеств частиц с матрицей включает в себя покрытие сертралина, эксципиентов, образующих матрицу, и, если желательно эксципиентов, модифицирующих высвобождение или солюбилизирующих эксципиентов на ядразатравки, такие как ядра-затравки из сахара, известные как идеалы. Такие оболочки могут быть нанесены множеством способов, известных в фармацевтической промышленности, таких как покрытие оболочкой разбрызгиванием в аппарате для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, разбрызгивание-высушивание и способы гранулирования, такие как гранулирование в псевдоожиженном слое и ротационное гранулирование. Оболочки могут быть нанесены из водных, органических или расплавленных растворов или суспензий.

Следующий предпочтительный способ изготовления множеств частиц с матрицей представляет собой приготовление восковых гранул. В этом способе желательное количество сертралина перемешивают с жидким воском с образованием гомогенной смеси, охлаждают и затем проталкивают через сито с образованием гранул. Предпочтительные вещества матрицы представляют собой восковые вещества. Особенно предпочтительны гидрогенизированное касторовое масло и карнаубский воск и стеариловый спирт.

Другой предпочтительный способ изготовления множеств частиц с матрицей включает в себя использование органического растворителя для облегчения смешивания сертралина с веществом матрицы. Этот способ может быть использован, когда желательно использовать вещество матрицы с несоответственно высокой точкой плавления, которая, если вещество применяют в расплавленном состоянии, вызовет разложение лекарства или вещества матрицы, или даст в результате неприемлемую вязкость в расплавленном состоянии, посредством этого предотвращая смешивание сертралина с веществом матрицы. Сертралин и вещество матрицы можно объединить с небольшим количеством растворителя с образованием пасты, и затем проталкивать через сито с образованием гранул, из которых растворитель затем удаляют. В каче стве альтернативы, сертралин и вещество матрицы можно объединить с достаточным количеством растворителя для полного растворения вещества матрицы и полученный раствор (который может содержать частицы твердого лекарства) высушивают разбрызгиванием с образованием лекарственной формы в виде частиц. Этот способ предпочтителен, когда вещество матрицы представляет собой синтетический высокомолекулярный полимер, такой как простой эфир целлюлозы или сложный эфир целлюлозы. Растворители, обычно применяемые для этого способа, включают в себя ацетон, этанол, изопропанол, этилацетат и смеси двух из них или больше чем двух из них.

Следующий способ изготовления множеств частиц с матрицей включает в себя использование водного раствора или суспензии сертралина и веществ, образующих матрицу. Раствор или суспензию можно высушить разбрызгиванием или разбрызгивать, или подавать по каплям в закалочную ванну или пропустить через световую камеру для инициирования поперечного сшивания веществ матрицы и затвердевания капелек. Таким образом матрицы могут быть приготовлены из латексов (например, диспергированной этилцеллюлозы с пластификатором, таким как олеиновая кислота или с летучим смешивающимся с водой растворителем, таким как ацетон или этанол) способами разбрызгивания-высушивания. Матрицы могут также быть приготовлены этим способом посредством поперечного сшивания растворимого в воде полимера или смолы. Например, альгинат натрия можно поперечно сшивать посредством разбрызгивания в растворе, содержащем растворимые соли кальция, поливиниловый спирт можно поперечно сшивать посредством разбрызгивания в растворе, содержащем глутеральдегид, и ди- и триакрилаты можно поперечно сшивать УФ-излучением.

При образовании множества частиц сертралина с матрицей можно смешивать с прессуемыми эксципиентами, такими как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидрофосфат кальция, и т. п., и смесь прессовать с образованием таблетки. Также пригодны к применению разрыхлители, такие как натрий-крахмалгликолят и поперечносшитый поли(винилпирролидон). Таблетки, приготовленные этим способом, распадаются, когда их помещают в водную среду (такую как желудочно-кишечный тракт), посредством этого выделяя матрицу множества частиц, которая высвобождает сертралин. Множества частиц сертралина с матрицей можно также поместить в капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы.

Следующее воплощение системы с матрицей обладает формой таблетки с гидрофильной матрицей, которая в итоге растворяется или диспергируется в воде, содержащей сертралин, и количество гидрофильного полимера, доста33 точное для обеспечения пригодной степени контроля над высвобождением сертралина. Сертралин может высвобождаться из таких матриц посредством диффузии, разрушения или растворения матрицы, или сочетанием этих механизмов. Гидрофильные полимеры, пригодные для образования гидрофильной матрицы, включают в себя ГПМЦ, ГПЦ, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), ПЭО, ПВА, ксантановую смолу, карбомер, каррагинан, и зооглан. Предпочтительное вещество представляет собой ГПМЦ. Могут также применяться другие подобные гидрофильные полимеры. При использовании, гидрофильное вещество набухает в воде и в итоге растворяется и диспергируется в воде. Скорость высвобождения сертралина из препаратов с гидрофильной матрицей может также контролироваться количеством и молекулярной массой применяемого гидрофильного полимера.

В общем, использование большего количества гидрофильного полимера уменьшает скорость высвобождения, так же как в случае использования полимера с более высокой молекулярной массой. Использование полимера с более низкой молекулярной массой увеличивает скорость высвобождения. Скорость высвобождения можно также контролировать, используя растворимые в воде добавки, такие как сахара, соли или растворимые полимеры. Примеры этих добавок представляют собой сахара, такие как лактоза, сахароза или маннит, соли, такие как №0’1. КС1, ЫаНСО₃, и растворимые в воде полимеры, такие как ПВП, низкомолекулярная ГПЦ или ГМПЦ или метилцеллюлоза. В общем, увеличение доли растворимого вещества в препарате увеличивает скорость высвобождения. В дополнение, любой из солюбилизирующих кислотных эксципиентов, упомянутых ранее, может быть включен в таблетки с матрицей для увеличения скорости высвобождения сертралина, увеличения общего количества высвободившегося сертралина и, возможно, увеличения абсорбции и, следовательно, биодоступности сертралина, особенно из препаратов с матрицей, которые высвобождают сертралин в течение периода, составляющего шесть часов или больше. Таблетка с гидрофильной матрицей обычно включает в себя приблизительно от 10 до 90% по массе сертралина и приблизительно от 80 до 10% по массе полимера.

Предпочтительная таблетка с гидрофильной матрицей включает в себя по массе от приблизительно 30 до приблизительно 80% сертралина, от приблизительно 5 до приблизительно 35% ГПМЦ, от приблизительно 0 до приблизительно 35% лактозы, от 0 до приблизительно 15% ПВП, от 0 до приблизительно 20% микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 0,25 до приблизительно 2% стеарата магния.

Смеси полимеров и/или смол могут также использоваться для приготовления гидрофиль ных систем с матрицей. Например, гомополисахаридные смолы, такие как галактоманнаны (например, смола плода рожкового дерева или гуаровая смола), смешанные с гетерополисахаридными смолами (например, ксантановая смола или ее производные), могут обеспечивать синергическое действие, которое при функционировании обеспечивает более быстрое образование и более жесткие матрицы для высвобождения активного агента (как описано в патентах США 5455046 и 5512297). Возможно, для улучшения свойств матрицы можно добавить поперечносшивающие агенты, такие как соли кальция.

Препараты с гидрофильной матрицей, которые в итоге растворяются или диспергируются можно также приготовить в форме множества частиц. Множества частиц с гидрофильной матрицей можно изготовить способами, описанными ранее для не разрушающихся множеств частиц с матрицей. Предпочтительные способы изготовления представляют собой наслаивание сертралина, гидрофильного вещества матрицы, и, если желательно, агентов, модифицирующих высвобождение, на ядра-затравки из сахара (например, идеалы) посредством способа покрытия оболочкой разбрызгиванием или для образования множества частиц посредством гранулирования, такого как ротационное гранулирование сертралина, гидрофильного вещества матрицы, и, если желательно, агентов, модифицирующих высвобождение.

Системы с матрицей, как класс, часто проявляют непостоянное высвобождение лекарства из матрицы. Этот результат может быть следствием диффузионного механизма высвобождения лекарства, и модификаций геометрии лекарственной формы и/или оболочки или частичное покрытие оболочкой лекарственной формы может использоваться для способствования тому, чтобы сделать скорость высвобождения лекарства более постоянной, как подробно описано ниже.

В следующем воплощении, таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемой оболочкой, и обеспечивается отверстие (например, круглое отверстие или прямоугольное отверстие), посредством которого содержимое таблетки выделяется в водную среду желудочно-кишечного тракта. Эти воплощения соответствуют направлениям воплощений, представленных в и.8 4792448 Капабе, и как описали Напккоп и др. 1. РЬагш. 8с1. 77 (1988) 322-324, включаемом в данном изобретении путем ссылки. Отверстие обычно имеет такой размер, что площадь выделившейся основной композиции сертралина составляет меньше чем приблизительно 40% площади поверхности устройства, предпочтительно меньше чем приблизительно 15%.

В другом воплощении таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемым вещест35 вом на части ее поверхности, например на одной или обеих поверхностях таблетки, или на радиальной поверхности таблетки.

В следующем воплощении таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемым веществом, и отверстие для транспорта лекарства образуется посредством просверливания отверстия через оболочку. Отверстие может быть исключительно через оболочку, или может продолжаться как канал в таблетке.

В другом воплощении таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемым веществом, и канал для транспорта лекарства образуется посредством просверливания канала через всю таблетку.

В еще одном воплощении таблетку сертралина с матрицей покрывают непроницаемым веществом, и один или более чем один канал для транспорта лекарства образуется посредством удаления одной или более чем одной полоски с непроницаемой оболочки, или посредством прорезания одной или более чем одной щели через оболочку, предпочтительно на радиальной поверхности или фаске таблетки.

В еще одном воплощении таблетке сертралина с матрицей придают форму конуса и полностью покрывают непроницаемым веществом. Канал для транспорта лекарства образуется посредством отрезания верхушки конуса.

В еще одном воплощении таблетке сертралина с матрицей придают форму полусферы и полностью покрывают непроницаемым веществом. Канал для транспорта лекарства образуется посредством просверливания отверстия в центре плоской поверхности полусферы.

В еще одном воплощении таблетке сертралина с матрицей придают форму полуцилиндра и полностью покрывают непроницаемым веществом. Канал для транспорта лекарства образуется посредством прорезания щели через непроницаемую оболочку (или удаления полоски с оболочки) вдоль оси полуцилиндра вдоль центральной линии плоской поверхности полуцилиндра.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что геометрические модификации воплощений, описанные выше, могут быть эквивалентно образованы более чем одним способом. Например, прорезание или просверливание для образования канала для транспорта лекарства может быть достигнуто другими действиями, такими как способ, который непосредственно обеспечивают желаемую частичную оболочку.

Под непроницаемым веществом подразумевают вещество, обладающее достаточной толщиной и непроницаемостью для сертралина, так что основная часть сертралина высвобождается через канал, нежели чем через непроницаемое вещество во время масштаба предполагаемого высвобождения лекарства (т.е. от нескольких часов до приблизительно суток). Такая оболочка может быть получена посредством выбора покрывающего вещества с достаточно низким коэффициентом диффузии для сертралина и нанесения его достаточно толстым слоем. Вещества для образования непроницаемой оболочки по этим воплощениям включают в себя по существу все вещества, для которых коэффициент диффузии для сертралина составляет меньше чем приблизительно 10^-7 см²/с. Отмечено, что предшествующий коэффициент диффузии может быть вполне достаточным для того, чтобы дать возможность для высвобождения сертралина из устройства с матрицей, как описано выше. Тем не менее, для устройства этого типа, который обсуждается в данное время, в котором есть макроскопическое отверстие или канал, вещество с этим коэффициентом диффузии действительно не проницаемо для сертралина, по сравнению с транспортом сертралина через канал. Предпочтительные покрывающие вещества включают в себя полимеры, образующие пленки, и воски. Особенно предпочтительны термопластичные полимеры, такие как поли(сополимер этилена и винилацетата), поли(винилхлорид), этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы. Эти вещества проявляют желаемую низкую степень проницаемости для сертралина, когда их наносят в качестве оболочек толщиной больше чем приблизительно 100 мкм.

Второй класс лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина по данному изобретению включает в себя системы с сдерживающей мембраной или системы с резервуаром, такие как капсула, покрытая мембраной, основанная на диффузии, таблетка или множество частиц. Капсулы, таблетки и множества частиц могут все представлять собой системы с резервуаром, такие как покрытые мембраной, основанные на диффузии. В этом классе резервуар с сертралином окружен мембраной, ограничивающей скорость. Сертралин проходит через мембрану посредством механизмов массопереноса, хорошо известных из уровня техники, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, растворение в мембране с последующей диффузией через мембрану или диффузией через поры, наполненные жидкостью в мембране. Эти индивидуальные лекарственные формы на основе системы с резервуаром могут быть крупными, как в случае таблетки, содержащей один крупный резервуар, или могут представлять собой множество частиц, как в случае капсулы, содержащей множество частиц с резервуаром, каждая индивидуально покрыта мембраной. Оболочка может быть непористой, однако, проницаемой для сертралина (например, сертралин может диффундировать непосредственно через мембрану), или она может быть пористой.

Оболочки с длительным высвобождением, как известно из уровня техники, могут применятся для изготовления мембраны, особенно полимерные оболочки, такие как сложный или простой эфир целлюлозы, акриловый полимер или смесь полимеров. Предпочтительные вещества включают в себя этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и ацетатбутират целлюлозы. Полимер можно нанести в виде раствора в органическом растворителе или в виде водной дисперсии или латекса. Процесс покрытия оболочкой можно проводить на стандартном оборудовании, таком как аппарат для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, аппарат для нанесения оболочки \Уиг51сг. или ротационный аппарат для нанесения оболочки слоями.

Если желательно, проницаемость оболочки можно корректировать посредством смешивания двух или более чем двух веществ. Особенно пригодный способ подгонки пористости оболочки включает в себя добавление предварительно определенного количества тонкоизмельченного растворимого в воде вещества, такого как сахара или соли или растворимые в воде полимеры, к раствору или дисперсии (например, водный латекс) используемого полимера, образующего мембрану. Когда лекарственная форма после приема оказывается в водной среде желудочно-кишечного тракта, эти растворимые в воде мембранные добавки выщелачиваются из мембраны, освобождая поры, которые способствуют высвобождению лекарства. Мембранная оболочка может также модифицирована посредством добавления пластификаторов, как известно из уровня техники.

Особенно пригодный вариант способа нанесения мембранной оболочки включает в себя растворение покрывающего полимера в смеси растворителей, выбранных таким образом, что при высыхании оболочки происходит фазовое обращение в нанесенном покрывающем растворе, что даст в результате мембрану с пористой структурой. Многочисленные примеры этого типа системы оболочки даны в описании изобретения европейского патента 0357369В1, опубликованного 7 марта 1990, включенного здесь путем ссылки.

Морфология мембраны не существенна, пока удовлетворяются свойства проницаемости, перечисленные в данном изобретении. Тем не менее, специфические конструкции мембран будут обладать ограничениями морфологии мембран для того, чтобы достигнуть желаемой проницаемости. Мембрана может быть аморфной или кристаллической. Она может обладать любой категорией морфологии, получаемой любым конкретным способом, и может, например, представлять собой мембрану, полимеризуемую между фазами (которая включает в себя тонкую оболочку на пористой основе, ограничивающую скорость), пористую гидрофильную мембрану, пористую гидрофобную мембрану, мембрану на основе гидрогеля, ионную мембрану и другие такие конструкции мембран, кото рые характеризуются контролируемой проницаемостью для сертралина.

Пригодное воплощение системы с резервуаром представляет собой капсулу, обладающую оболочкой, включающей в себя вещество мембраны, ограничивающей скорость, включающей в себя любое из веществ мембраны, обсуждаемых ранее, и наполненную композицией лекарства сертралина. Особенное преимущество этой формы заключается в том, что капсула может быть приготовлена независимо от композиции лекарства, таким образом, для приготовления капсулы могут использоваться условия способа, которые могут оказывать отрицательное влияние на лекарство. Предпочтительное воплощение представляет собой капсулу, обладающую оболочкой, приготовленной из пористого или проницаемого полимера способом термического формования. Особенно предпочтительное воплощение представляет собой оболочку капсулы в форме асимметрической мембраны, т. е. мембраны, которая обладает тонкой плотной областью на одной поверхности, и большая часть толщины которой состоит из высокопроницаемого пористого вещества. Предпочтительный способ приготовления капсул с асимметрической мембраной включает в себя фазовое обращение при замене растворителя, при котором раствор полимера, наносимого на матрицу в форме капсулы, индуцируется к разделению фаз посредством замены растворителя смешивающимся осадителем. Примеры асимметрических мембран, пригодные по данному изобретению, описаны в вышеупомянутом описании изобретения европейского патента 0357369 В1.

Таблетки могут также представлять собой системы с резервуаром. Ядра таблеток, содержащие сертралин, могут быть приготовлены множеством способов, стандартных в фармацевтической промышленности. Эти ядра могут быть покрыты оболочкой, контролирующей скорость, как описано выше, которая дает возможность сертралину в резервуаре (ядре таблетки) диффундировать во внешнюю среду через оболочку с желаемой скоростью.

Еще одно воплощение систем с резервуаром включает в себя множество частиц, в котором каждая частица покрыта полимером, специально полученным для достижения длительного высвобождения сертралина. Частицы из множества частиц каждая включает в себя сертралин и один или более чем один эксципиент, как требуется для изготовления и функционирования. Размер индивидуальных частиц, как упомянуто выше, обычно составляет от приблизительно 50 мкм до приблизительно 3 мм, хотя гранулы, имеющие размер, находящийся за пределами этого диапазона, могут также быть пригодными. В общем, гранулы включают в себя сертралин и одно или более чем одно связывающее вещество. Так как обычно желательно приготавливать лекарственные формы, которые малы и которые легко проглатывать, предпочтительны гранулы, которые содержат значительное количество сертралина, по сравнению с эксципиентами. Связывающие вещества, пригодные для изготовления этих гранул, включают в себя микрокристаллическую целлюлозу (например, Лу1сс1®. ЕМС Согр.). ГПЦ, ГПМЦ и родственные вещества или их сочетания. В общем, для приготовления множества частиц могут также использоваться связывающие вещества, которые пригодны для гранулирования и таблетирования, такие как крахмал, предварительно желатинированный крахмал и ПВП.

Множества частиц сертралина на основе системы с резервуаром можно приготовить, используя способы, хорошо известные для специалиста в данной области техники, включающие в себя, но не ограничивающиеся ими, способы экструзии и сферонизации, влажного гранулирования, гранулирования в псевдоожиженном слое, и ротационного гранулирования слоями. В дополнение, гранулы можно также приготовить посредством нанесения композиции сертралина (лекарство вместе с эксципиентами) на ядро-затравку (такое как идеальная затравка) способом наслоения лекарства, такого как покрытие порошком, или посредством нанесения композиции сертралина разбрызгиванием раствора или дисперсии сертралина в подходящем растворе связывающего вещества на ядразатравки в псевдоожиженном слое, таком как в аппарате для нанесения оболочек \Уиг51сг. или ротационном аппарате. Пример пригодной композиции и способа представляет собой разбрызгивание дисперсии композиции сертралин/гидроксипропилцеллюлоза в воде. Предпочтительно, если сертралин может быть помещен в водную композицию, в которой растворимость сертралина превышает предел его растворимости в воде.

Предпочтительный способ изготовления ядер множества частиц в этом воплощении представляет собой способ экструзии/сферонизации, как ранее обсуждалось для множеств частиц с матрицей. Предпочтителен способ и композиция для этого способа, при котором используют воду для влажного гранулирования смеси, состоящей из приблизительно от 5 до 75% микрокристаллической целлюлозы с соответственно приблизительно от 95 до 25% сертралина. Особенно предпочтительно использование приблизительно от 5 до 30% микрокристаллической целлюлозы с соответственно приблизительно от 95 до 70% сертралина.

Предпочтительный способ приготовления ядер множества частиц в этом воплощении представляет собой способ ротационного гранулирования, как обсуждалось ранее для множеств частиц с матрицей.

Предпочтительный способ приготовления ядер множества частиц в этом воплощении представляет собой способ покрытия ядерзатравок сертралином и, возможно, другими эксципиентами, как обсуждалось ранее для множеств частиц с матрицей.

Оболочка с длительным высвобождением, как известно из уровня техники, особенно полимерные оболочки могут использоваться для изготовления мембраны, как обсуждалось ранее для систем с резервуаром. Пригодные и предпочтительные полимерные покрывающие вещества, оборудование и способы покрытия оболочкой также включают в себя такие, которые обсуждались ранее.

Скорость высвобождения сертралина из множеств частиц с оболочкой можно также контролировать факторами, такими как композиция и содержание связывающего вещества ядра, содержащего лекарство, толщина и проницаемость оболочки, и отношение поверхности к объему в множествах частиц. Для специалистов в данной области техники будет понятно, что увеличение толщины оболочки уменьшит скорость высвобождения, в то время, как увеличение проницаемости оболочки или отношения поверхности к объему в множествах частиц увеличит скорость высвобождения. При желании, проницаемость оболочки можно корректировать смешиванием двух или более чем двух веществ. Пригодные серии оболочек включают в себя смеси не растворимых в воде и растворимых в воде полимеров, например этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, соответственно. Особенно пригодная модификация оболочки представляет собой добавление тонкоизмельченного растворимого в воде вещества, такого как сахара или соли. При помещении в водную среду, эти растворимые в воде мембранные добавки выщелачиваются из мембраны, освобождая поры, которые облегчают доставку лекарства. Мембранную оболочку можно также модифицировать добавлением пластификаторов, как известно специалистам в данной области техники. Особенно пригодная разновидность мембранной оболочки использует смесь растворителей, выбранных таким образом, что при высыхании оболочки происходит фазовое обращение в нанесенном покрывающем растворе, что даст в результате мембрану с пористой структурой.

Предпочтительное воплощение представляет собой множество частиц с ядрами, включающими в себя приблизительно от 50 до 95% сертралина и от 5 до 50% одного или более чем одного из следующих: микрокристаллическая целлюлоза, ПВП, ГПЦ и ГПМЦ. Индивидуальные ядра покрывают либо водной дисперсией этилцеллюлозы, которая высыхает с образованием сплошной пленки, или пленки ацетата целлюлозы, содержащей ПЭГ, сорбит или глицерин в качестве агента, модифицирующего высвобождение.

Третий класс лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина включает в себя устройства с осмотической доставкой или осмотические насосы, как они известны из уровня техники. Осмотические насосы включают в себя ядро, содержащее осмотически эффективную композицию, окруженную полупроницаемой мембраной. Термин полупроницаемый в этом контексте означает, что вода может проникать через мембрану, но растворенные в воде вещества проникают через мембрану со скоростью, существенно более медленной, чем вода. При использовании, при помещении в водную среду устройство впитывает воду благодаря осмотической активности композиции ядра. Благодаря полупроницаемой природе окружающей мембраны, содержимое устройства (включающее в себя лекарство и любые эксципиенты) не может проникнуть через непористые области мембраны и, движимое осмотическим давлением, покидает устройство через отверстие или канал, заранее созданные в лекарственной форме, или, в качестве альтернативы, образуемые ίη зйи в желудочно-кишечном тракте посредством взрыва преднамеренно заключенных в оболочке слабых мест под влиянием осмотического давления, или, в качестве альтернативы, образуются ίη зйи в желудочнокишечном тракте посредством растворения и удаления растворимых в воде порообразователей, заключенных в оболочке. Осмотически эффективная композиция включает в себя растворимые в воде частицы, которые образуют коллоидное осмотическое давление и набухающие в воде полимеры. Само по себе лекарство (если оно высоко растворимо в воде) может быть осмотически эффективным компонентом смеси. Ацетат и лактат сертралина, обладающие растворимостями 65 и 125 мг/мл соответственно, могут обеспечивать осмотическое давление, находящееся в диапазоне 2-4 атмосфер (2,02-10⁶ - 4,05-10⁶ Па), достаточное для того, чтобы способствовать некоторой осмотической движущей силе. Поскольку сертралин представляет собой основание, его растворимость обычно выше при кислом значении рН. Поэтому, осмотической эффективности сертралина способствует присутствие кислых буферов в препарате. Композицию лекарства можно отделить от осмотически эффективных компонентов при помощи подвижной перегородки или поршня.

Вещества, пригодные для образования полупроницаемой мембраны, включают в себя полиамиды, сложные полиэфиры и производные целлюлозы. Предпочтительны простые и сложные эфиры целлюлозы. Особенно предпочтительны ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы и этилцеллюлоза. Особенно пригодные вещества включают в себя вещества, которые спонтанно образуют один или более чем один выходной канал или во время изготовления или при помещении в среду, в которой осуществляется использование. Эти предпочтительные вещества включают в себя пористые полимеры, поры которых образуются фазовым обращением во время изготовления, как описано ниже, или растворением растворимого в воде компонента, присутствующего в мембране.

Класс веществ, которые обладают особенной полезностью при образовании полупроницаемых мембран для использования в устройствах с осмотической доставкой представляет класс пористых гидрофобных полимеров или пленок, проницаемых для пара, как описано в общедоступной находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке США серийный № 08/096144, поданной 22 июля 1993, включаемой в данном изобретении путем ссылки. Эти вещества высокопроницаемы для воды, но значительно не проницаемы для растворенных в воде веществ. Высокая проницаемость для воды этих веществ обусловлена присутствием многочисленных микроскопических пор (т. е. пор, которые гораздо крупнее чем молекулярные размеры). Несмотря на их пористость, эти вещества не проницаемы для молекул в водном растворе, поскольку жидкая вода не увлажняет поры. Вода в паровой фазе способна легко проникать через мембраны, приготовленные из этих веществ. Такие мембраны, также известны как мембраны, проницаемые для пара.

Предпочтительное воплощение этого класса устройств с осмотической доставкой состоит из бислойной таблетки с оболочкой. Оболочка такой таблетки включает в себя мембрану, проницаемую для воды, но по существу не проницаемую для сертралина и эксципиентов, содержащихся в ней. Оболочка содержит один или более чем один выходной канал в связи с слоем, содержащим сертралин, для доставки композиции лекарства. Ядро таблетки состоит из двух слоев: один слой, содержащий композицию сертралина (включающий в себя возможные осмотические агенты и гидрофильные растворимые в воде полимеры), и другой слой, состоящий из расширяющегося гидрогеля, с дополнительными осмотическим агентами или без них. Этот тип доставляющего устройства иллюстрируется в примере 20.

При помещении в водную среду, таблетка впитывает воду через мембрану, заставляя композицию сертралина образовывать распределяющуюся водную композицию, и заставляя слой гидрогеля расширяться и выталкивать композицию сертралина, вытесняя композицию сертралина из выходного канала. Композиция сертралина может набухать, способствуя выталкиванию сертралина из канала. Сертралин может доставляться из системы доставки этого типа или растворенной, или диспергированной в композиции, выталкиваемой из выходного канала.

Скорость доставки сертралина контролируется такими факторами, как проницаемость и толщина оболочки, осмотическое давление слоя, содержащего сертралин, активность воды в слое гидрогеля и площадь поверхности устройства. Специалисту в данной области техники будет понятно, что увеличение толщины оболочки уменьшает скорость высвобождения, в то время, как увеличение проницаемости оболочки или активности воды в слое гидрогеля или осмотического давления слоя, содержащего сертралин, или площади поверхности устройства увеличивает скорость высвобождения.

Примеры веществ, которые пригодны для образования композиции сертралина, в дополнение к самому сертралину включают в себя ГПМЦ, ПЭО и ПВП, и другие фармацевтически приемлемые носители. В дополнение, могут быть добавлены осмотические агенты, такие как сахара или соли, особенно сахароза, маннит или хлорид натрия. Вещества, которые пригодны для образования слоя гидрогеля, включают в себя натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поли(этиленоксид), поли(акриловую кислоту), полиакрилат натрия и другие высокомолекулярные гидрофильные вещества. В дополнение, могут быть добавлены осмотические агенты, такие как сахара или соли. Особенно пригодны поли(этиленоксиды), обладающие молекулярной массой от приблизительно 5000000 до приблизительно 7500000.

Вещества, которые пригодны для образования оболочки, представляют собой сложные эфиры целлюлозы, простые эфиры целлюлозы и смешанные эфиры целлюлозы. Предпочтительными являются ацетат целлюлозы и этилцеллюлоза, и возможно с ПЭГ, включаемым в качестве компонента, модифицирующего проницаемость.

Выходной канал должен быть локализован на стороне таблетки, содержащей композицию сертралина. Может существовать более чем один такой канал. Выходной канал может быть получен механическими способами или лазерным просверливанием, или созданием на таблетке области, которую сложно покрывать оболочкой, посредством использования специальной механической обработки во время прессования таблетки или другими способами. Скорость доставки сертралина из устройства может быть оптимизирована таким образом, чтобы обеспечить способ доставки сертралина млекопитающему для оптимального терапевтического действия.

Осмотические системы могут также быть приготовлены с гомогенным ядром, окруженным полупроницаемой мембранной оболочкой. Как проиллюстрировано в примерах 16, 17 и 18, сертралин может быть заключен в ядро таблетки, которое также содержит другие эксципиенты, которые обеспечивают достаточную осмотическую движущую силу, и, возможно, солю билизирующие эксципиенты, такие как кислоты или соединения типа поверхностно-активных веществ. Полупроницаемую мембранную оболочку можно наносить обычными способами покрытия таблеток, такими как использование дражировочного котла. Канал для доставки лекарства может можно наносить обычными способами покрытия таблеток, такими как использование дражировочного котла. Канал для доставки лекарства может затем быть образован в этой оболочке просверливанием отверстия в оболочке, либо использованием лазера или другими механическими способами. В качестве альтернативы, канал может быть образован разрывом части оболочки или посредством создания на таблетке области, которую трудно покрывать, как описано выше.

Воплощение осмотических лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина по данному изобретению включает в себя осмотическую таблетку, содержащую сертралин, которая окружена асимметрической мембраной, где указанная асимметрическая мембрана обладает одной или более чем одной тонкой плотной областью в дополнение к менее плотным пористым областям. Этот тип мембраны, подобный мембране, используемой в промышленности с обратным осмосом, обычно дает возможность для более высоких осмотических потоков воды, чем те, которые могут быть получены с плотной мембраной. При нанесении на лекарственный препарат, например таблетку, асимметрическая мембрана дает возможность для высоких потоков лекарства и хорошо контролируемого длительного высвобождения лекарства. Эта асимметрическая мембрана включает в себя полупроницаемое полимерное вещество, то есть вещество, которое проницаемо для воды и по существу не проницаемо для солей и органических растворенных веществ, таких как лекарства (например, сертралин).

Вещества, пригодные для образования полупроницаемой мембраны, включают в себя полиамиды, сложные полиэфиры и производные целлюлозы. Предпочтительными являются простые эфиры и сложные эфиры целлюлозы. Особенно предпочтительными являются ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы и этилцеллюлоза. Особенно пригодные вещества включают в себя вещества, которые спонтанно образуют один или более чем один выходной канал, или при изготовлении, или при помещении в среду, в которой осуществляется использование. Эти предпочтительные вещества включают в себя пористые полимеры, поры которых образуются фазовым обращением при изготовлении, как описано выше, или растворением растворимого в воде компонента, присутствующего в мембране.

Асимметрическая мембрана образуется способом фазового обращения. Покрывающий полимер, например этилцеллюлоза или ацетат целлюлозы, растворяют в системе смешанного растворителя, включающей в себя смесь растворителей (например, ацетон) и осадителей (например, воды) для этилцеллюлозы или ацетата целлюлозы. Компоненты смешанного растворителя выбирают таким образом, что растворитель (например, ацетон) является более летучим, чем осадитель (например, вода). Когда таблетку погружают в такой раствор, вынимают и высушивают, растворяющий компонент смеси растворителя испаряется более быстро, чем осадитель. Это изменение композиции растворителя во время высушивания вызывает фазовое обращение, дающее в результате осаждение полимера на таблетку в виде пористого твердого вещества с тонкой плотной внешней областью. Эта внешняя область обладает множеством пор, через которые может происходить доставка лекарства.

В предпочтительном воплощении таблетки, покрытой асимметрической мембраной, смесь полимер/растворитель/осадитель разбрызгивают на слой таблеток в аппарате для нанесения оболочек на таблетки, таком как аппарат для нанесения оболочек на таблетки Егеипб НСТ-60. В этом способе таблетку покрывают толстыми пористыми областями, и с окончательной внешней тонкой плотной областью.

В среде, в которой осуществляется использование, например желудочно-кишечном тракте, вода всасывается через полупроницаемую асимметрическую мембрану в ядро таблетки. По мере того, как растворимое вещество в ядре таблетки растворяется, создается градиент осмотического давления через мембрану. Когда гидростатическое давление внутри ядра, окруженного мембраной, превышает давление в среде, в которой осуществляется использование (например, просвете желудочно-кишечного тракта), раствор, содержащий сертралин, выкачивается из лекарственной формы через заранее созданные поры в полупроницаемой мембране. Постоянная разница осмотического давления через мембрану дает в результате постоянную таблетке, также выходит посредством диффузии. Некоторые иллюстративные препараты этого типа устройства описаны в примерах 16, 17, 18 и 19.

В этом воплощении таблетки сертралина, покрытой асиметрической мембраной, соли сертралина являются предпочтительным благодаря их растворимости в воде. Соли гидрохлорид, аспартат, ацетат и лактат являются особенно предпочтительными. Из перечисленных, наиболее предпочтительными являются соли ацетат и лактат. Также предпочтительно включение одного или более чем одного солюбилизирующего эксципиента, аскорбиновой кислоты, эриторбовой кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, неполных глицеридов, глицеридов, производных глицеридов, сложных эфиров полиэтиленгликоля, сложных эфиров пропиленгликоля, сложных эфиров многоатомного спирта, простых эфиров полиоксиэтилена, сложных эфиров сорбитана, сложных сорбитановых эфиров полиоксиэтилена, сложных эфиров сахарида, фосфолипидов, блок-сополимеров полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и полиэтиленгликолей. Наиболее предпочтительными являются солюбилизирующие эксципиенты аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, глицерилмонокаприлат, глицерилмоностеарат, глицерилмонолаурат и неполные глицериды С8 - С10.

Осмотические таблетки могут также быть приготовлены с ядром, содержащим осмотические агенты и/или солюбилизирующие эксципиенты, окруженные, во-первых, слоем, содержащем лекарство, и затем, во-вторых, полупроницаемой оболочкой. Ядро таблетки, содержащее осмотические агенты и/или солюбилизирующие эксципиенты, может быть приготовлено стандартными способами таблетирования, известными в фармацевтической промышленности. Слой, содержащий лекарство, может быть нанесен вокруг ядра способами покрытия оболочкой разбрызгиванием, где раствор или суспензия лекарства и эксципиенты нанесены на ядро таблетки. Лекарство и эксципиенты можно также наслоить вокруг ядра таблетки посредством приготовления формы слоистого типа, используя таблеточный пресс для образования второго слоя, содержащего лекарство, вокруг ядра таблетки, как описано в примере 19. Этот тип способа покрытия оболочкой прессованием может быть использован для нанесения порошковой оболочки (без растворителей) вокруг ядра таблетки. Полупроницаемую оболочку можно затем нанести на слоистое ядро множеством способов, известных из уровня техники, таких как способы покрытия оболочкой разбрызгиванием или покрытия оболочкой погружением, описанные ранее в деталях.

Еще одно воплощение осмотических лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина по данному изобретению состоит из множеств частиц сертралина, покрытых асимметрической мембраной. Множества частиц, содержащие сертралин, готовят, например, экструзией/сферонизацией или гранулированием в псевдоожиженном слое или покрытием идеальных затравок оболочкой, состоящей из смеси сертралина и растворимого в воде полимера, как описано выше. Множества частиц, содержащие сертралин, затем покрывают оболочкой разбрызгиванием раствора полимера в смеси растворителя и осадителя, как описано выше, для образования множества частиц, покрытых асимметрической мембраной. Процесс покрытия оболочкой разбрызгиванием предпочтительно проводят в аппарате для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, например аппарате для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое С1аН СРСС-5. Полимер, используемый для образования полупроницаемой асимметрической мембраны, выбирают таким образом, как описано выше для таблеток, покрытых асимметрической мембраной. Таким же образом эксципиенты для ядер множества частиц могут быть выбраны так, как описано выше для таблеток, покрытых асимметрической мембраной.

Осмотические капсулы могут быть приготовлены с использованием тех же самых компонентов или подобных тем, которые были описаны выше для осмотических таблеток и множеств частиц. Оболочка капсулы или часть оболочки капсулы может быть полупроницаемой и приготовлена из веществ, описанных выше. Капсула затем может быть наполнена или порошком, или жидкостью, состоящих из сертралина, эксципиентов, которые обеспечивают осмотический потенциал и, возможно, солюбилизирующих эксципиентов. Ядро капсулы может также быть приготовлено таким образом, что оно обладает бислойной и многослойной композицией, аналогичной бислойной таблетке, описанной выше.

Четвертый класс лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина по данному изобретению включает в себя набухающие таблетки и множества частиц с оболочкой, как описано в находящейся в процессе одновременного рассмотрения переуступленной заявке США № 07/296464, поданной 12 января 1989 (опубликованной как ЕР 378404 А2; 7 июля 1990), включенной здесь путем ссылки. Набухающие таблетки с оболочкой включают в себя ядро таблетки, включающее в себя сертралин и набухающее вещество, предпочтительно гидрофильный полимер, покрытый мембраной, которая содержит отверстия или поры, через которые в водную среду, в которой осуществляется использование, гидрофильный полимер может экструдироваться и выносить сертралин. В качестве альтернативы, мембрана может содержать полимерные или низкомолекулярные растворимые в воде порообразователи, которые растворяются в водной среде, в которой осуществляется использование, создавая поры, через которые гидрофильный полимер и сертралин могут экструдироваться. Примеры порообразователей представляют собой растворимые в воде полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и низкомолекулярные соединения, такие как глицерин, сахароза, глюкоза и хлорид натрия. В дополнение, поры могут быть образованы в оболочке посредством просверливания отверстий в оболочке, используя лазер и другие механические средства. В этом четвертом классе лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина, вещество мембраны может включать в себя любой пленкообразующий полимер, включающий в себя полимеры, которые являются проницаемыми для воды или не проницаемыми для воды, обеспечивая то, что мембрана, нанесенная на ядро таблетки, является пористой или содержит растворимые в воде порообразователи, или обладает макроскопическим отверстием для проникновения воды и высвобождения сертралина. Множества частиц (или гранул) могут быть приготовлены подобным образом с ядром, состоящим из набухающего вещества и сертралина, покрыты пористой или содержащей порообразователь мембраной. Воплощения этого четвертого класса лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина могут также быть многослойными, как описано в ЕР 378404 А2.

Препараты с длительным высвобождением могут также быть приготовлены с небольшой частью дозы, изначально высвобождающейся быстро с последующим длительным высвобождением оставшейся большей части дозы. Объединенные показатели высвобождения сертралина в этом случае находятся в объеме лекарственных форм с длительным высвобождением по данному изобретению, т.е. сертралин высвобождается со скоростью меньше чем 40 мгА/ч, обеспечивая то, что указанная лекарственная форма (1) высвобождает не больше чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после приема (или начала тестирования) и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч.

При приготовлении сертралина, может быть предпочтительным применять высокорастворимую соль, состав, который иным образом увеличивает растворимость сертралина, или сочетание обоих, вместе называемое как высокорастворимая форма. Следующее представляет собой обсуждение причин и преимуществ, возникающих, если рассматривать препараты, из использования высокорастворимых форм сертралина. Или из-за применяемой формы соли или конкретных эксципиентов, применяемых в лекарственной форме, высокорастворимая форма должна осуществлять растворимость сертралина с величиной, по меньшей мере, 10 мгА/мл.

Соли сертралина или эксципиенты, которые в сочетании с сертралином способствуют солюбилизации сертралина могут быть полезны почти для всех типов лекарственных форм с длительным высвобождением. Солюбилизированый сертралин может увеличивать высвобождение из лекарственной формы, увеличивая градиент концентрации для систем, основанных на диффузии, таких как лекарственные формы с матрицей и лекарственные формы с резервуаром. Солюбилизированый сертралин может также увеличивать доставку из осмотических лекарственных форм тем, что более растворимый сертралин может увеличивать осмотическое давление в ядре и увеличивать концентрацию сертралина в жидкости, которая выкачивается или экструдируется из лекарственной формы. В дополнение, солюбилизированый сертралин может приносить пользу препаратам с длительным высвобождением, облегчая всасывание лекарства из желудочно-кишечного тракта. Например, более высокие концентрации лекарства в толстом кишечнике могут увеличивать всасывание, благодаря более высокому градиенту концентрации через стенку толстого кишечника.

Солюбилизация может быть особенно важной для препаратов с длительным высвобождением сертралина, поскольку сертралин обладает тенденцией к образованию гелей в многих водных растворах, включающих в себя растворы, такие как жидкости кишечника, которые содержат хлорид-ионы. Гели сертралина могут быть образованы простым введением хлоридионов в растворы лактата сертралина или ацетата сертралина. Подобные гели могут быть образованы введением к растворам сертралина кислот, таких как винная кислота, или сочетаний кислот и поверхностно-активных веществ, таких как янтарная кислота и лаурилсульфат натрия. Тем не менее, солюбилизирующие действия могут обеспечивать другие кислоты и/или соединения, подобные поверхностно-активным веществам, минимизируя образование геля и обеспечивая основу препарата для доставки сертралина в водные растворы, содержащие хлорид-ионы, такие как жидкости кишечника.

Застудневание сертралина является неожиданным, и способность некоторых добавок предотвращать это застудневание является как неожиданной, так и непредсказуемой.

Застудневание сертралина в лекарственных формах с длительным высвобождением может быть особенно пагубным в системах с неразрушающейся матрицей, системах с резервуаром и осмотических системах. В каждом из этих типов препаратов с длительным высвобождением высвобождение лекарства зависит от транспорта лекарства через расстояние внутри устройства (матрица или покрывающий слой) в окружающую жидкость. Транспорт лекарства может происходить посредством механизмов диффузии или конвекции. В обоих механизмах образование геля может уменьшать транспорт на порядок величины или больше и во многих случаях даст в результате устройства, которые проявляют неполное высвобождение лекарства (например, меньше чем 70% от общего количества лекарства в препарате).

Таким образом, выгодно использовать способы солюбилизирования сертралина в препаратах с длительным высвобождением. Первый способ солюбилизации сертралина заключается в том, чтобы приготовить соли сертралина, которые обладают более высокой растворимостью, такие как лактат сертралина, ацетат сертралина и аспартат сертралина. Предпочтительные соли проявляют растворимости в воде, которые более чем в 3 раза превышают растворимость соли НС1 сертралина, которая обладает растворимостью приблизительно 3 мгА/мл.

Другой способ солюбилизации сертралина заключается в использовании агента, называе мого в данном изобретении солюбилизирующий агент, который в действительности действует для увеличения и, предпочтительно, поддержания растворимости сертралина (или его соли) в среде, в которой осуществляется использование, по сравнению с растворимостью сертралина в той же самой среде, в которой осуществляется использование, когда солюбилизирующий агент не присутствует.

Множество солюбилизирующих агентов, пригодных в данном изобретении, может быть сгруппировано в несколько обширных категорий:

1. Органические кислоты и соли органичесих кислот;

2. Неполные глицириды, т.е. неполностью этерифицированные производные глицирина, включающие в себя моноглицериды и диглицериды;

3. Глицериды;

4. Производные глицеридов;

5. Сложные эфиры полиэтиленгликоля;

6. Сложные эфиры полипропиленгликоля;

7. Сложные эфиры многоатомного спирта;

8. Простые эфиры полиоксиэтилена;

9. Сложные эфиры сорбитана; и

10. Сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена;

11. Соли карбонаты.

Количество солюбилизирующего агента, которое должно применяться, зависит от конкретного солюбилизирующего агента.

В случае солюбилизирующих агентов, которыми являются органические кислоты, предпочтительное количество солюбилизатора может быть рассчитано как отношение, умноженное на количество сертралина, которое используют, где отношение представляет собой отношение растворимости органической кислоты к растворимости соли сертралина: (растворимость органической кислоты или соли/растворимость сертралина или соли сертралина) х количество сертралина, где растворимости выражены в мг/мл. Вышеуказанное выражение является приближенным, и для оптимизации может быть благоприятна некоторая корректировка. Обычно вышеуказанное выражение дает количество, которое составляет плюс/минус 25% от конечной применяемой величины, хотя более высокие количества солюбилизирующего агента могут быть включены без любого отдельного дополнительного преимущества. В дополнение, соли органических кислот могут быть добавлены для модификации рН и/или растворимости органической кислоты, эффективно оптимизируя солюбилизирующее действие агентов.

Для других типов приведенных солюбилизирующих агентов, типично количество солюбилизирующего агента, применяемого в лекарственной форме, будет составлять от 1 до 150% по массе от количества сертралина, применяемого в данной форме, предпочтительно от 1 до

100%, более предпочтительно от 3 до 75%. Могут применяться количества солюбилизирующего агента, превышающие 150%, хотя полагают, что в большинстве случаев это не будет давать какого-либо особенного преимущества.

Примеры органических кислот, пригодных по изобретению, включают в себя яблочную, лимонную, эриторбовую, адипиновую, глутаминовую, аспарагиновую, малеиновую, аконитовую и аскорбиновую кислоту. Предпочтительные кислоты представляют собой лимонную, эриторбовую, аскорбиновую, глутаминовую и аспарагиновую. Также эффективны соли органических кислот, такие как соли щелочноземельных металлов (магний, кальций) и соли щелочных металлов (литий, калий, натрий), а также смеси органических кислот и их солей. Соли кальция, такие как карбонат кальция, ацетат кальция, аскорбат кальция, цитрат кальция, моногидрат глюконата кальция, лактобионат кальция, глюкептат кальция, левулинат кальция, пантотенат кальция, проприонат кальция, гидрофосфат кальция, и сахарат кальция представляют собой предпочтительные соли органических кислот.

Примеры соединений, относящихся к другим вышеупомянутым категориям, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Солюбилизирующие агенты

Класс	Примеры, химическое название	Примеры, торговые обозначения (поставщик)
Неполные глицериды	Глицерилмонокапри- лат	Мопосаргуйп® (81дта), Сарти1® МСМ (АЬНес), 1тχνίίοι® 308 (НЬ18)
	Неполные глицериды С8-С10	Сарти1® МСМ (лЬйес), 1т\\11ог'к. 742 (НЬ1§), 1т\\Ног'|< 988 (НЬ18)
	Глицерилмоноолеат	Мууего1® 18-99 (Еа§1тап), Са1депе® ОМО (Са1депе), Сарти1® ОМО (лЬйес)
	Глицерилмонолиноле- ат	Мууего1® 18-92 (Еа§1тап)
	Глицерилмоностеарат	1т\\11ог'к. 191 (НЬ1§) Са1депе® О8О (Са1депе)
	Глицерилмонолаурат	1т\\11ог'к. 312 (НЬ1§) Са1депе® ОРО (Са1депе)
	Глицерилдилаурат	Сарти1® ОПР. (лЬйес)
Глицериды	Триацетин	Тпасейп (81дта)
Производные глицеридов	ПЭГ -производные глицеридов	СгеторЬог® КН40, СгеторЬог® КН60 (ВА8Р), Ассопоп СА5, СА-9, СА-15, ГС230, ТОН (АЬНес)

	Полигликозилированные глицериды	Ое1ис1ге® 44/14, 42/12, 50/13, 53/10, 35/10, 48/09, 46/07, 62/05, 50/02; ЬаЬга§о1® (Оайе£о§§е); Сарти1® 3ОО; 3О8, 6О2О, 6О28, 10О4О, 10О10О(АЬНес)
Сложные эфиры полиэтиленгликоля	ПЭГ200монолаурат, ПЭГ400монолаурат, ПЭГ600 монолаурат	Са1депе® 20-Ь, Са1депе® 40-Ь, Са1депе® 60-Ь
	ПЭГ200моностеарат, ПЭГ400моностеарат, ПЭГ600моностеарат	Са1депе® 20-8, Са1депе® 40-8, Са1депе® 60-8
	ПЭГ200дилаурат, ПЭГ400дилаурат, ПЭГ600дилаурат	Са1депе® 22-Ь, Са1депе® 42-Ь, Са1депе® 62-1.
Сложные эфиры полипропиленгликоля	Пропиленгликольдикаприлат	Сар1ех® 200 (АЬНес)
Сложные эфиры многоатомного спирта	Диэтиленгликольмонолаурат	Са1депе® ОСН.
	Пропиленгликольмонолаурат	Са1депе® РОМЬ
	Аскорбилпальмилат	А§согЬу1 Ра1т11а1е (81дта)
Простые эфиры полиоксиэтилена	ПЭГ-лауриловый простой эфир	№>шошс Р-4 (Са1депе)
	ПЭГ-стеариловый простой эфир	№>шошс 8-20 (Са1депе), Муд 45, 52, 53, 59 (81дта)
Сложные эфиры сорбитана	Сорбитанмонолаурат	Са1депе® 8МЬ, 8рап® 20 (81дта)
	Сорбитанмоноолеат	Са1депе® 8МО, 8рап® 80 (81дта)
Сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена	ПОЭ- 20сорбитанмонолаурат	Са1депе® Р8МЬ20, 8рап® 20 (81дта), Т^ееп® 20 (81дта), Сарти1® РОЕ-Ь (АЬ11ес)
	ПОЭ-20моноолеат	Т^ееп® 80, Р8МО- 20
Сложные эфиры сахаридов	Монолаурат сахарозы	Куо1о ЕГС-1540 (СЬет 8етсе)
Фосфолипиды	Фосфатидилхолин	I ,ес1111П1 (81дта)
	Смешанные фосфолипиды	ЕтрЬоз П70-30С (ГСйсо)
Блоксополимеры	ПЭО-ППО блоксополимеры	Р1игошс® Р-68, Р127, Р-62 (ВА8Р)
Полиэтиленг- ликоли	ПЭГ 3350	Различные источники

В дополнение, другие соединения, пригодные в качестве солюбилизирующих агентов по изобретению, представляют собой этилпропионат, метилпарабен, пропилпарабен, пропилгаллат, ниацинамид, этилванилин, парааминобензойная кислота, бутилированный гидроксианизол, имидмочевины и глицин. Также отмечают, что предпочтительные композиции включают в себя смеси органической кислоты с соответствующей солью органической кислоты или без нее, и один или более чем один неорганический солюбилизатор, указанный выше в табл. 1. Также указывают, что было замечено, что для того, чтобы быть наиболее эффективным, солюбилизатор должен обладать растворимостью в водной, содержащей хлорид-ионы среде, в которой предполагается использование, составляющей по, меньшей мере, 1 мг/мл, и предпочтительно больше чем 5 мг/мл.

Предпочтительная группа солюбилизирующих агентов, в дополнение к предпочтительным органическим кислотам, упомянутым выше, включает в себя солюбилизирующие агенты, указанные в табл. 2.

Таблица 2. Предпочтительные солюбилизирующие агенты

Класс	Примеры, химическое название	Примеры, торговые наименования (источник)
Неполные глицериды	Глицерилмонокапри- лат	Мοηοсар^у1^η (81§та), Сарти1 МСМ (АЬйес), 1т\\ί1οι®. 308 (НЬ18)
	Неполные глицериды С8-С10	Сарти1® МСМ (АЬ|1ес), Ιιιιχνίίοι® 742 (НЬ1§), Ιιιιχνίίοι® 988 (НЬ18)
	Глицерилмоностеарат	Ιιιιχνίίοι®. 191 (НЬ1§) Са^е^® Ο8Θ (Са1аеие)
	Глицерилмонолаурат	Ιιιιχνίίοι®. 312 (НЬ1§) Са^е^® ОЬО (Са1аеие)
Глицериды	Триацетин	Тпяссйп (8щта)
Сложные эфиры сорбитана	Сорбитанмонолаурат	Са^е^® 8МЬ, 8рш1® 20 (81§та)
	Сорбитанмоноолеат	Са^е^® 8МО, 8рш1® 80 (8щта)
Фосфолипиды	Фосфатидилхолин	1.ес1111П1 (8щта)
	Смешанные фосфолипиды	Етр1ю§® I >70-300 (νΐΐοο)
Блоксополимеры	ПЭО-ППО блоксополимеры	Р1игошс® Г-68, Г 127, Г-62 (ВА8Г)
Полиэтиленгликоли	ПЭГ 3350	Различные источники

Примечание: Коммерческие поставщики, приведенные выше, представляют собой следующие:

ЛЬПсе Согр. 6αηο5νί11ο, XVI

ВА8Г, ΡηΐΈίρρηην. N1

СаЦеие СЬеш1са1 1пс. ΞΚοΚίο, 1Ь СПет Зептсе, 1пс., Vе5ΐ СНеЧег РА НЬк Атенса, Р18са1атау, N1 81дта, 8ΐ. Ρουίδ, МО ΧνίΡο, ΗουδΙοη, ТХ

Предпочтительные сочетания солюбилизирующих агентов включают в себя (1) органическую кислоту вместе с солью той же самой или другой органической кислоты, (2) органическую кислоту вместе с неионогенным солюбилизирующим агентом, таким как любой из тех, которые перечислены в табл. 1, и (3) органическую кислоту вместе с солью той же самой или другой органической кислоты с неионогенным солюбилизирующим агентом.

Особенно предпочтительные индивидуальные солюбилизирующие агенты включают в себя аспарагиновую кислоту, глицерилмонокаприлат, глицерилмонолаурат, ацетат кальция, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и карбонат кальция. Аспарагиновая кислота, глицерилмонокаприлат и ацетат кальция являются наиболее предпочтительными.

Также предпочтительны сочетания предпочтительных кислот и предпочтительных соединений, подобных поверхностно-активным веществам. Отборочный тест, пригодный для тестирования предполагаемых солюбилизаторов для использования вместе с малорастворимыми солями сертралина, такими как гидрохлорид сертралина, находится далее в примерах.

Предпочтительные воплощения препаратов с длительным высвобождением представляют собой осмотические системы, включающие в себя ядро, содержащее лактат сертралина или ацетат сертралина или аспартат сертралина, кислоту, такую как аскорбиновая, эриторбовая, лимонная, глутаминовая или аспарагиновая кислота, и, если необходимо, растворимый сахар в качестве осмотического агента, связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, набухающие гидрофильные полимеры и смазывающее вещество, такое как стеарат магния. Более предпочтительные воплощения включают в себя лактат сертралина или ацетат сертралина.

Еще одно предпочтительное воплощение препаратов с длительным высвобождением представляет собой осмотические системы, включающие в себя ядро, содержащее лактат сертралина или ацетат сертралина, кислоту, такую как аскорбиновая, эриторбовая, лимонная, глутаминовая или аспарагиновая кислота, вещество, подобное поверхностно-активным веществам, такое как неполные глицериды, глицериды, сложные эфиры сорбитана, фосфолипиды, блоксополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и полиэтиленгликоли, и, если необходимо, растворимый сахар для увеличения осмотического давления в ядре, набухающие гидрофильные полимеры, связывающие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния.

Еще одно предпочтительное воплощение препаратов с длительным высвобождением представляет собой осмотические системы, включающие в себя ядро, содержащее лактат сертралина или ацетат сертралина, вещество, подобное поверхностно-активным веществам, такое как неполные глицериды, глицериды, сложные эфиры сорбитана, фосфолипиды, блоксополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и полиэтиленгликоли, растворимый сахар для увеличения осмотического давления в ядре, и, если необходимо, набухающие гидрофильные полимеры, связывающие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния.

Предпочтительные воплощения препаратов с длительным высвобождением представляют собой осмотические системы, такие как любая из трех осмотических систем, обсуждаемых непосредственно выше, и также покрытых асимметрической мембраной, приготовленной способом фазового обращения. Лактат сертралина особенно предпочтителен для использования в этих мембранных системах, также как и аскорбиновая и аспарагиновая кислоты, и неполные глицериды.

Замедленное высвобождение с последующим длительным высвобождением

Так как в задачу данного изобретения входит также уменьшение воздействия высоких концентраций сертралина на верхний отдел желудочно-кишечного тракта для уменьшения некоторых побочных действий (например, тошноты, диареи и отрыжки), дополнительный класс лекарственных форм включает в себя такие формы, которые заключают в себе замедление перед началом длительного высвобождения сертралина. Такие лекарственные формы могут быть описаны как лекарственные формы с пространственным замедлением с последующим длительным высвобождением сертралина или лекарственные формы с замедлением по времени с последующим длительным высвобождением сертралина, как описано выше. В принципе, любое устройство с длительным высвобождением, включающее в себя любое из многочисленных воплощений, обсуждаемых выше, можно покрыть внешней, обычно полностью покрывающей оболочкой, которая обеспечивает замедленное высвобождение (т.е. меньше чем 1 мгА/ч) перед началом длительного высвобождения. Оболочка может быть такого типа, который обеспечивает замедление по времени или пространственное замедление.

Первое воплощение может быть проиллюстрировано таблеткой, включающей в себя ядро с немедленным высвобождением, включающее в себя сертралин, покрытое первой оболочкой из полимерного вещества такого типа, который пригоден для обеспечения длительного высвобождения сертралина из ядра, и второй оболочки типа, который пригоден для замедления высвобождения лекарств после приема лекарственной формы. Вторая оболочка разрушается и становится проницаемой, как только таблетка покидает желудок или после заранее установленного времени. Первую (внутреннюю) оболочку наносят на таблетку и окружают ей таблетку. Вторую (внешнюю или наружную) оболочку наносят на первую оболочку и окружают ей первую оболочку.

Таблетка может быть приготовлена способами, хорошо известным из уровня техники, и содержит терапевтически пригодное количество сертралина вместе с такими эксципиентами, как те, которые необходимы для приготовления таблетки такими способами. Вторая оболочка представляет собой замедляющую оболочку или с пространственным замедлением, или с замедлением по времени.

Первая оболочка может представлять собой оболочку с длительным высвобождением, как известно из уровня техники, особенно полимерные оболочки для изготовления мембраны, как обсуждалось ранее для систем с резервуаром. Пригодные и предпочтительные полимерные покрывающие вещества, оборудование и способы покрытия оболочками также включают в себя те, которые обсуждались ранее.

Вещества, пригодные для приготовления второй (замедляющей) оболочки на таблетке включают в себя полимеры, известные из уровня техники как энтеросолюбильные оболочки для замедленного высвобождения фармацевтических препаратов, инициируемого рН. Такие оболочки не проницаемы для сертралина при рН желудка, но становятся проницаемыми в среде тонкого кишечника или посредством растворения, распада, или разрушения иным способом, так что сертралин может свободно проходить через оболочку. Полимеры, чувствительные к рН, которые относительно не растворимы и не проницаемы при рН желудка, но которые более растворимы и более проницаемы при рН тонкого и толстого кишечника, включают в себя полиакриламиды, производные фталата, такие как кислые фталаты углеводов, ацетатфталат амилозы, ацетатфталат целлюлозы, другие сложные эфиры фталатцеллюлозы, фталаты простые эфиры фталатцеллюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, поливинилацетатгидрофталат, ацетатфталат натрий-целлюлозы, кислый фталат крахмала, сополимер стирола, малеиновой кислоты и дибутилфталата, ацетаттримеллитат целлюлозы, сополимер стирола, малеиновой кислоты и поливинилацетатфталата, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как сополимеры акриловой кислоты и сложного эфира акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее сложные эфиры, сополимеры полиакриловой и метакриловой кислот, шеллак, и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.

Предпочтительные полимеры, чувствительные к рН, включают в себя шеллак, производные фталата, особенно ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, производные полиакриловой кислоты, особенно сополимеры, включающие в себя акриловую кислоту и, по меньшей мере, один сложный эфир акриловой кислоты, полиметилметакрилат, смешанный с сополимерами акриловой кислоты и сложного эфира акриловой кислоты, и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.

Особенно предпочтительная группа полимеров, чувствительных к рН, включает в себя ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфта57 лат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата и сополимеры, включающие в себя акриловую кислоту и, по меньшей мере, один сложный эфир акриловой кислоты.

Толщину оболочки с замедленным высвобождением корректируют с получением желаемого свойства замедления. В общем, более толстые оболочки более устойчивы к разрушению и, следовательно, обеспечивают более длительное замедление. Предпочтительные оболочки по толщине находятся в диапазоне от приблизительно 20 мкм до приблизительно 1 мм.

После приема таблетка с двумя оболочками проходит через желудок, в котором вторая оболочка предотвращает высвобождение сертралина (т.е. поддерживает скорость высвобождения меньше чем 1 мг/ч) в кислых условиях, преобладающих в желудке. Когда таблетка выходит из желудка (в котором могут быть опосредованы некоторые побочные действия) в тонкий кишечник, в котором рН выше, вторая оболочка разрушается или растворяется в соответствии с физико-химическими свойствами выбранного вещества. При разрушении или растворении второй оболочки, первая оболочка предотвращает немедленное или быстрое высвобождение сертралина и изменяет высвобождение таким образом, чтобы предотвратить образование высоких концентраций, посредством этого минимизируя побочные действия.

Второе воплощение лекарственной формы с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина включает в себя множество частиц, в котором каждая частица дважды покрыта оболочками, как описано ранее для таблеток, во-первых, полимером, специально полученным для обеспечения длительного высвобождения сертралина и затем покрыта полимером, специально полученным для замедления начала высвобождения в среду желудочно-кишечного тракта при приеме лекарственной формы. Гранулы содержат сертралин и могут содержать один или более чем один эксципиент, в соответствии с тем, как необходимо для изготовления и функционирования. Предпочтительны множества частиц, которые содержат значительное количество сертралина по сравнению с связывающим веществом. Множество частиц может представлять собой композицию и может быть изготовлено любыми способами, описанными ранее для множеств частиц, используемых для приготовления систем с резервуаром (включая экструзию и сферонизацию, влажное гранулирование, гранулирование в псевдоожиженном слое и ротационное гранулирование слоями, наращивание затравки и так далее).

Оболочку с длительным высвобождением можно наносить в соответствии с тем, как известно из уровня техники. Пригодные и предпочтительные полимерные покрывающие вещества, оборудование и способы покрытия оболочками также включают в себя те, которые обсуждались ранее.

Скорость высвобождения сертралина из множеств частиц с длительным высвобождением с оболочками (т.е. множеств частиц до того, как их покроют оболочкой с замедленным высвобождением) и способы модификации оболочки также контролируются факторами, обсуждаемыми ранее для множеств частиц сертралина с системой с резервуаром.

Вторая мембрана или оболочка для множеств частиц с двумя оболочками представляет собой оболочку с замедленным высвобождением, которую наносят на первую оболочку с длительным высвобождением, как описано выше для таблеток, и может быть приготовлена из тех же самых веществ. Тем не менее, это предпочтительно для достижения длительной или контролируемой доставки сертралина после того, как оболочка с замедленным высвобождением, растворится или разрушится, таким образом, выгоды от этого воплощения могут быть реализованы при помощи подходящего сочетания свойства замедленного высвобождения с свойством длительного высвобождения, и часть с замедленным высвобождением сама по себе может удовлетворять, или может необязательно удовлетворять стандартному И8Р критерию для энтеросолюбильных оболочек. Толщину оболочки с замедленным высвобождением корректируют с получением желаемого свойства замедления. В общем, более толстые оболочки более устойчивы к разрушению и, следовательно, обеспечивают более длительное замедление.

Третье воплощение лекарственной формы с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина включает в себя ядра с разрушающейся или неразрушающейся матрицей, обычно таблетки или множества частиц, как описано выше, покрытые оболочкой, которая замедляет начало длительного высвобождения сертралина до того, как таблетка с оболочкой пройдет из желудка в двенадцатиперстную кишку или более дистально. Полимеры, пригодные для оболочки с замедленным высвобождением, представляют собой полимеры, чувствительные к рН, описанные ранее для таблеток и множеств частиц с оболочками с резервуаром.

Лекарственные формы с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина, инициируемым рН, также могут быть приготовлены покрытием таблетки с матрицей или множества частиц, или ядер осмотической таблетки, или ядра множества частиц одной мембраной, включающей в себя смесь не растворимого в воде пленкообразующего полимера, предпочтительно полупроницаемого полимера, такого как ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза и полимера, чувствительно59 го к рН, выбираемого из списка, представленного выше. Предпочтительные и особенно предпочтительные полимеры, чувствительные к рН, для этого воплощения представляют собой полимеры, которые являются предпочтительными и особенно предпочтительными полимерами, чувствительными к рН, описанными выше. Предпочтительные покрывающие мембраны по этому воплощению включают в себя от 10 до 70% полимера, чувствительного к рН. В общем, более толстые покрывающие мембраны обеспечат более длительное замедление. В общем, более низкое содержание в покрывающей мембране полимера, чувствительного к рН, обеспечит более длительное замедление. Замедление можно также контролировать включением в меньшей или большей степени растворимых в воде полимеров, таких как ГПМЦ, и низкомолекулярных соединений, таких как глицерин, сахароза, глюкоза, хлорид натрия, лимонная кислота и фумаровая кислота. Время замедления можно увеличить, выбирая растворимые в воде мембранные порообразователи, которые обладают более низкой растворимостью или более медленной гидратацией. Например, лимонная кислота в качестве порообразователя мембранной оболочки, по сравнению с фумаровой кислотой в качестве порообразователя мембранной оболочки, будет вызывать более короткое замедление благодаря более высокой растворимости лимонной кислоты.

Четвертое воплощение включает в себя осмотические лекарственные формы, как ранее обсуждалось в части, относящейся к разделу Длительное высвобождение, но которые разработаны для того, чтобы обеспечивать период замедления больше чем 15 мин. В осмотические воплощения включены бислойные таблетки, включающие в себя (1) сертралин и слой, содержащий осмотический агент, где осмотическим агентом может быть лактоза, сахароза, органическая кислота или основание, соль или т. п., (2) второй слой, содержащий набухающий полимер, например полиэтиленоксид, и (3) полимерную оболочку вокруг всей бислойной таблетки, причем указанная оболочка включает в себя предпочтительно полупроницаемый полимер, такой как ацетат целлюлозы, вдоль одного или более чем одного выходного отверстия для сертралина, располагающегося на стороне таблетки, содержащей сертралин. Период замедления может быть подходящим образом разработан в осмотической лекарственной форме посредством увеличения толщины мембраны или уменьшения ее пористости. Такое замедление может обладать терапевтическими преимуществами, такими как уменьшенные побочные действия и уменьшенные метаболические взаимодействия с одновременно вводимыми лекарствами.

Осмотические лекарственные формы, которые представляют собой лекарственные фор мы с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением по данному изобретению включают в себя таблетки и множества частиц с ядром, содержащим сертралин, окруженные полупроницаемой асимметрической мембраной. Ядро таблетки содержит сертралин, осмотически эффективное растворенное вещество и, возможно, кислотные солюбилизаторы сертралина, ингибиторы образования геля сертралина, подобные поверхностноактивным веществам, набухающие полимеры, полимеры, изменяющие вязкость, и другие общеизвестные фармацевтические эксципиенты в соответствии с тем, как необходимо. Само по себе лекарство, если оно является высокорастворимым в воде, может быть осмотически эффективным компонентом смеси. Предпочтительны соли сертралина. Особенно предпочтительны соли гидрохлорид, аспартат, ацетат и лактат. Из этих солей наиболее предпочтительны ацетат и лактат. Ацетат и лактат сертралина, обладающие растворимостями 64 и 125 мг/мл соответственно, могут обеспечивать осмотическое давление, находящееся в диапазоне 2-4 атмосфер (2,02-10⁶ - 4,05-10⁶ Па), достаточное для того, чтобы способствовать некоторой осмотической движущей силе.

Вещества, пригодные для образования полупроницаемой мембраны включают в себя полиамиды, сложные полиэфиры и производные целлюлозы. Предпочтительны простые и сложные эфиры целлюлозы. Особенно предпочтительны ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы и этилцеллюлоза. Особенно пригодные вещества включают в себя вещества, которые спонтанно образуют один или более чем один выходной канал или во время приготовления или при помещении в среду, в которой осуществляется использование. Эти предпочтительные вещества используются для образования пористых оболочек, поры которых образуются посредством фазового обращения во время приготовления или растворением растворимого в воде компонента, присутствующего в мембране. Приготовление асимметрических полупроницаемых мембран с фазовым обращением было описано выше в этом описании.

В предпочтительном воплощении таблетки, покрытой асимметрической мембраной, смесь полимер/растворитель/осадитель разбрызгивают на слой таблеток в аппарате для нанесения оболочек на таблетки, таком как аппарат для нанесения оболочек на таблетки Егеииб НСТ-60. В этом воплощении таблетку покрывают толстыми пористыми областями, и с конечной внешней тонкой плотной областью. Для образования плотной области, которая вызывает замедление, раствор для разбрызгивания разбрызгивают при условиях, довольно отличающихся от условий, вызывающих фазовое обращение, которые можно использовать для приго товления таблеток, покрытых асимметрической мембраной без периода замедления.

В среде, в которой осуществляется использование, например желудочно-кишечном тракте, вода всасывается через полупроницаемую асимметрическую мембрану в ядро таблетки. По мере того, как растворимое вещество в ядре таблетки растворяется, создается градиент осмотического давления через мембрану. Когда гидростатическое давление внутри ядра, окруженного мембраной, превышает давление в среде, в которой осуществляется использование (например, просвете желудочно-кишечного тракта), раствор, содержащий сертралин, выкачивается из лекарственной формы через заранее созданные поры в полупроницаемой мембране.

Предпочтительно включать в ядро таблеток или множества частиц один или более чем один солюбилизирующий сертралин эксципиент, включающий в себя аскорбиновую кислоту, эриторбовую кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, неполные глицериды, глицериды, производные глицеридов, сложные эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры пропиленгликоля, сложные эфиры многоатомного спирта, простые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры сорбитана, сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры сахарида, фосфолипиды, блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, и полиэтиленгликоли. Наиболее предпочтительными являются солюбилизирующие эксципиенты аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, глицерилмонокаприлат, глицерилмоностеарат, глицерилмонолаурат и неполные глицериды С₈-С₁₀.

Период замедления может быть разработан таким образом, что составляет до 3 ч или больше, посредством выбора композиции асимметрической мембраны, например посредством выбора отношения мембранного полимера (такого как ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза) к пластификатору (такому как РЕС-3350 или другому растворимому в воде пластификатору). Увеличение толщины мембраны или отношения мембранного полимера к пластификатору дает в результате более длительное время замедления. Замедление можно также контролировать включением в большей или меньшей степени растворимых в воде полимеров, таких как ГПМЦ, и низкомолекулярных соединений, подобных глицерину, сахарозе, глюкозе, хлориду натрия, лимонной кислоты и фумаровой кислоте. Время замедления можно увеличить, выбирая растворимые в воде порообразователи мембран, которые обладают более низкой растворимостью или более медленной гидратацией. Например, лимонная кислота в качестве порообразователя мембранной оболочки, по сравнению с фумаровой кислотой в качестве порообразователя мембранной оболочки, вызовет более короткое за медление благодаря более высокой растворимости лимонной кислоты. Время замедления можно увеличить включением меньшего количества осадителя в покрывающий раствор для того, чтобы слегка отойти от идеальных условий фазового обращения. Время замедления можно уменьшить включением в состав ядра большего количества осмотических эксципиентов, или эксципиентов с более высоким осмотическим давлением или солюбилизаторов. Лекарственные формы с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина в виде осмотической таблетки, покрытой асимметрической мембраной, по этому изобретению иллюстрируются в примерах 17 и 18.

Пятое воплощение лекарственных форм с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина включает в себя набухающие таблетки и множества частиц с гидрогелем, покрытые оболочкой, как описано в находящейся в процессе одновременного рассмотрения переуступленной заявке США № 07/296464, поданой 12 января 1989 (опубликованной как ЕР 378404 А2; 7 июля 1990), включенной здесь путем ссылки. Набухающие таблетки с оболочкой включают в себя ядро таблетки, включающее в себя сертралин и набухающее вещество, предпочтительно гидрофильный полимер, покрытый мембраной, которая содержит отверстия или поры, через которые в водную среду, в которой осуществляется использование, гидрофильный полимер может экструдироваться и выносить сертралин. В качестве альтернативы, мембрана может содержать полимерные или низкомолекулярные растворимые в воде порообразователи, которые растворяются в водной среде, в которой осуществляется использование, создавая поры, через которые гидрофильный полимер и сертралин могут экструдироваться. Примеры порообразователей представляют собой растворимые в воде полимеры, такие как ГПМЦ, и низкомолекулярные соединения, такие как глицерин, сахароза, глюкоза, хлорид натрия, лимонная кислота и фумаровая кислота. В дополнение, поры могут быть образованы в оболочке посредством просверливания отверстий в оболочке, используя лазер и другие механические средства. В этом пятом воплощении лекарственных форм с замедленным высвобождением с последующем длительным высвобождением сертралина, вещество мембраны может включать в себя любой пленкообразующий полимер, включающий в себя полимеры, которые являются проницаемыми для воды или не проницаемыми для воды, обеспечивая то, что мембрана, нанесенная на ядро таблетки, является пористой или содержит растворимые в воде порообразователи, или обладает макроскопическим отверстием для проникновения воды и высвобождения сертралина.

Для набухающих таблеток и множества частиц с гидрогелем, покрытых оболочками, предпочтительные набухающие полимеры для ядра включают в себя полиэтиленоксид с молекулярной массой, составляющей от 3000 до 500000, и карбоксиметилцеллюлозу. Предпочтительные покрывающие полимеры включают в себя ацетат целлюлозы и этилцеллюлозу, и гидрофобные полимеры, такие как этиленвинилацетат.

Для набухающих таблеток и множества частиц с гидрогелем, покрытых оболочками, период замедления может быть разработан таким образом, чтобы он составлял до 3 ч или более, выбирая композицию мембраны, т.е. выбирая отношение мембраны к порообразователю. Увеличение толщины мембраны или отношения мембранного полимера к пластификатору дает в результате более длительное время замедления. Время замедления можно увеличить, выбирая растворимые в воде порообразователи мембран, которые обладают более низкой растворимостью или более медленной гидратацией. Например, лимонная кислота в качестве порообразователя мембранной оболочки, по сравнению с фумаровой кислотой в качестве порообразователя мембранной оболочки вызовет более короткое замедление благодаря более высокой растворимости лимонной кислоты. Время замедления можно уменьшить включением в состав ядра большей пропорции низкомолекулярного набухающего полимера (например, менее чем 20000 дальтон).

Шестое воплощение представляет собой систему, инициируемую ферментами, такую как оболочка с поддерживающей жидкой мембраной, инициируемая ферментами, такого типа, который описан в международной заявке РСТ/ϋδ 93/07463, опубликованной как XVО 94/12159 9 июня 1994, включаемой здесь путем ссылки. Эта оболочка представляет собой микропористую гидрофобную мембрану с гидрофобной жидкостью, захваченной порами мембраны. Эта мембрана заключает в себе диффузное ядро с матрицей или осмотически активное ядро, которое участвует в контроле высвобождения сертралина после того, как лекарственная форма выйдет из желудка. Гидрофобная жидкость по существу не проницаема как для водной среды, так и для препарата с длительным высвобождением, о котором идет речь. Гидрофобная жидкость способна изменяться так, что она становится проницаемой для водной среды. После приема лекарственной формы млекопитающим высвобождение сертралина в желудочно-кишечную систему замедляется до того, как лекарственная форма выйдет из желудка и войдет в двенадцатиперстную кишку. Захваченная гидрофобная жидкость претерпевает изменение, которое катализируется ферментами в просвете тонкого кишечника, но не в желудке, так что гидрофобная жидкость в порах замедляющей оболочки разрушается, так что мембрана становится проницаемой для воды и сертралина. Примерами гидрофобных жидкостей являются триглицириды, жирные ангидриды, сложные эфиры жирных кислот и холестерина, сложные эфиры гидрофобных аминокислот, и т. п. Предпочтительные триглицириды включают в себя триолеин, трикаприлин, трилаурин, оливковое масло, пальмовое масло, кокосовое масло, масло семян кунжута, кукурузное масло, арахисовое масло, соевое масло, и т. п. Предпочтительные ангидриды жирных кислот включают в себя каприловый ангидрид, лауриновый ангидрид, миристиновый ангидрид и т. п. Могут использоваться смеси гидрофобных жидкостей. Примеры веществ для микропористой гидрофобной поддерживающей мембраны включают в себя сложные эфиры целлюлозы, поликарбонаты, полиалкены, полистиролы, сложные поливиниловые эфиры, полисилоксаны, полиакрилаты и простые полиэфиры. Предпочтительно гидрофобная микропористая мембрана вместе с захваченной гидрофобной жидкостью не проницаема для сертралина, до того, как ферменты желудочно-кишечного тракта катализируют изменения гидрофобного масла, как описано ниже.

В среде, в которой осуществляется использование, т. е. в просвете тонкого кишечника, липазы и эстеразы разрушают вышеупомянутые гидрофобные масла, образуя поверхностноактивные продукты в порах микропористой мембраны по данному воплощению, таким образом образуя водные каналы, через которые сертралин в ядре устройства может выйти через микропористую гидрофобную поддерживающую мембрану. Как только замедляющая мембрана становится пористой, высвобождение сертралина контролируется ограничениями длительного высвобождения со стороны устройства, о котором идет речь, или пористости и толщины пористой гидрофобной оболочки.

В поддерживающей жидкой замедляющей мембране, инициируемой ферментами, как описано выше, могут использоваться гидрофобные масла, которые являются субстратами для протеаз тонкого кишечника, таких как карбоксипептидаза и химотрипсин. Примерами масел являются гидрофобные сложные эфиры производных аминокислот.

В еще одном воплощении лекарственной формы с пространственным замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением сертралина, таблетки, капсулы, гранулы или порошки с длительным высвобождением сертралина покрывают оболочкой, которая содержит компоненты, которые разрушаются ферментами в просвете тонкого кишечника, но не в просвете желудка. Оболочка включает в себя природные или синтетические воски или триглицериды, которые являются твердыми при температуре тела. В предпочтительные вопло65 щения включено от 2 до 20% вещества, которое является жидким при температуре тела и которое разрушается ферментами тонкого кишечника, (например, трипсином, химотрипсином, эластазой, липазой). Пригодные не устойчивые к ферментам жидкости представляют собой такие, которые описаны выше для устройств с поддерживающей жидкой мембраной, инициируемых ферментами. Предпочтительные воскообразные оболочки применяются в количестве, составляющем от 3 до 20% от массы непокрытых таблетки, капсулы, гранулы или порошка сертралина.

В седьмом воплощении лекарственной формы с замедлением высвобождения сертралина по времени, готовят таблетки, гранулы или частицы с длительным высвобождением сертралина и затем покрывают растворимым в воде и/или распадающимся в воде замедляющем слоем. В предпочтительных воплощениях распадающиеся или нераспадающиеся таблетки или гранулы сертралина с матрицей покрывают слоем с замедлением по времени. Предпочтительные замедляющие оболочки включают в себя гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленоксид и поливинилпирролидон. Эту оболочку можно наносить на таблетки в аппарате для нанесения оболочек на таблетки, таком как аппарат НСТ-30, НСТ-60 или НСТ-130 ΟοΗίβΓ, доступный из Ргсинб 1пс. Таблетки покрывают водным раствором ГПМЦ или другого подходящего полимера до конечной массы оболочки, составляющей от 5 до 50% от конечной массы таблетки с оболочкой. Большие массы оболочек обеспечивают более длительные замедления перед началом высвобождения сертралина в среду, в которой осуществляется использование, такую как просвет желудочно-кишечного тракта. Время замедления можно также увеличить, включая в покрывающий состав плохо растворимые в воде полимеры, включающие в себя, но не ограничивающиеся этилцеллюлозой (ЭЦ), ацетатом целлюлозы (АЦ), ацетатбутиратом целлюлозы в количествах от небольших до средних. Например, покрывающий состав может состоять из смеси 95:5 ГПМЦ/ЭЦ к 50:50 ГПМЦ/ЭЦ или 95:5 ГПМЦ/АЦ к 50:50 ГПМЦ/АЦ. В случае таких покрывающих систем смешанных полимеров может быть необходимо корректировать композицию растворителя для растворения смеси растворимых в воде и слабо растворимых в воде полимеров. Например, как необходимые могут быть использованы смеси ацетона и воды или этанола и воды. Гранулы и частицы могут быть подобным образом покрыты, используя аппарат для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, такой как аппарат СгаИ 6РС6-5. Для гранул, оболочка составляет от 10 до 100% от массы ядра гранулы без оболочки. Для частиц сертралина оболочка со ставляет от 15 до 200% от массы ядра гранулы без оболочки.

Соли

Данное изобретение относится к ацетату сертралина, который может быть получен в соответствии со следующим способом.

Свободное основание сертралина растворяют в пригодном органическом растворителе, таком как этилацетат; ненасыщенный углеводород, такой как гексан или пентан; ароматический углеводород, такой как бензол или толуол; или циклический или ациклический простой эфир, такой как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или метоксиметиловый эфир или их сочетание или сочетание любых из этих растворителей с водой. Пригодный органический растворитель представляет собой любой растворитель, в котором свободное основание сертралина является свободно растворимым, в котором соль ацетат сертралина является особенно нерастворимой и который облегчает образование желаемой кристаллической формы. Гексан является предпочтительным благодаря его способности растворять сертралин, его неспособности растворять ацетат сертралина и из-за качества кристаллов, получаемых при гранулировании в нем. Температуру раствора поддерживают на уровне комнатной температуры или повышают до точки кипения используемого растворителя. Предпочтительно повышать температуру до величины, находящейся чуть ниже точки кипения используемого растворителя, обычно находящейся в пределах от 30 до 60°С. Когда используют гексан, предпочтительно повышать температуру до приблизительно 40°С. Избыток уксусной кислоты затем добавляют в реакционную смесь. Обычно предпочтительно добавлять один или два эквивалента уксусной кислоты на каждый эквивалент сертралина. Обычно добавляют 1,1 эквивалент уксусной кислоты. Когда реакция заканчивается, ацетат сертралина обычно выпадает в осадок. Иногда, для получения более лучшего выхода указанного ацетата сертралина, реакционную смесь охлаждают, обычно приблизительно до комнатной температуры или приблизительно 0°С. После осаждения соли обычно предпочтительно продолжать перемешивание или гранулирование осадка. Обычно предпочтительно осуществлять гранулирование при комнатной температуре или температуре, находящейся чуть выше комнатной температуры, но не больше чем 35°С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией. Кристаллы соли ацетата сертралина промывают гексаном и высушивают при повышенной температуре и пониженном давлении, обычно 3060°С в течение от 24 до 48 ч, или периода времени, достаточного для удаления по существу всех следов гексана и любой непрореагировавшей уксусной кислоты.

В качестве альтернативы, ацетат сертралина можно получить непосредственно из соли сертралина, например гидрохлорида сертралина или манделата сертралина без выделения формы свободного основания сертралина. Обычно при этом получении используют гидрохлорид сертралина. При использовании этого способа указанная соль сертралина суспендируется в воде и разбавленное водное основание добавляют по каплям или малыми порциями. Во время добавления основания контролируют рН раствора для предотвращения добавления избыточного количества основания. Обычно величину рН поддерживают между приблизительно 6,5 и 9,5. Предпочтительно, величину рН поддерживают при 8,5. Пригодные водные основания, которые могут быть использованы в этой реакции, включают в себя гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия. Предпочтительно используют водный гидроксид натрия. Свободное основание сертралина, полученное таким образом, разделяется в несмешивающемся органическом растворителе, таком как гексан, этилацетат, бензол, толуол или простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или метоксиметиловый эфир. Обычно предпочтителен гексан. Несмешивающуюся органическую фазу отделяют от водной фазы, и органическую фазу промывают водой для удаления хлорид-ионов. Органическую фазу, содержащую форму свободного основания сертралина, затем обрабатывают, как описано в предыдущем абзаце с получением ацетата сертралина.

Данное изобретение также относится к Ьлактату сертралина, который может быть получен в соответствии со следующим способом.

Свободное основание сертралина растворяют в пригодном органическом растворителе, таком как этилацетат; ненасыщенный углеводород, такой как гексан или пентан; ароматический углеводород, такой как бензол или толуол; или циклический или ациклический простой эфир, такой как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или метоксиметиловый эфир или их сочетание или сочетание любых из этих растворителей с водой. Пригодный органический растворитель представляет собой любой растворитель, в котором свободное основание сертралина является свободно растворимым, в котором соль Ь-лактат сертралина является особенно нерастворимой и который облегчает образование желаемой кристаллической формы. Этилацетат является предпочтительным благодаря его способности растворять сертралин, его неспособности растворять Ь-лактат сертралина и из-за качества кристаллов, получаемых при гранулировании в нем. Температуру раствора поддерживают на уровне комнатной температуры или повышают до точки кипения используемого растворителя. Предпочтительно повышать температуру до величины, находящейся чуть ниже точки кипения используемого растворителя, обычно находящейся в пределах от 30 до 60°С.

Когда используют гексан, предпочтительно повышать температуру до приблизительно 40°С. Затем в реакционную смесь добавляют избыток Ь-молочной кислоты. Обычно предпочтительно добавлять один или два эквивалента Ьмолочной кислоты на каждый эквивалент сертралина. Обычно добавляют 1,1 эквивалент Ьмолочной кислоты. Когда реакция заканчивается, Ь-лактат сертралина обычно выпадает в осадок. Иногда, для получения более лучшего выхода Ь-лактата сертралина, реакционную смесь охлаждают, обычно приблизительно до комнатной температуры или приблизительно 0°С. После осаждения соли, обычно предпочтительно продолжать перемешивание или гранулирование осадка. Обычно предпочтительно осуществлять гранулирование при комнатной температуре или температуре, находящейся чуть выше комнатной температуры, но не больше чем 35°С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией. Кристаллы соли Ь-лактата сертралина промывают этилацетатом или гексаном и высушивают при повышенной температуре и пониженном давлении, обычно 30-60°С в течение от 24 до 48 ч, или периода времени, достаточного для удаления по существу всех следов гексана и любой непрореагировавшей Ьмолочной кислоты.

В качестве альтернативы, Ь-лактат сертралина можно получить непосредственно из соли сертралина, например гидрохлорида сертралина или манделата сертралина без выделения формы свободного основания сертралина. Обычно при этом получении используют гидрохлорид сертралина. При использовании этого способа указанная соль сертралина суспендируется в воде и разбавленное водное основание добавляют по каплям или малыми порциями. Во время добавления основания контролируют рН раствора для предотвращения добавления избыточного количества основания. Обычно величину рН поддерживают между приблизительно 6,5 и 9,5. Предпочтительно величину рН поддерживают при 8,5. Пригодные водные основания, которые могут быть использованы в этой реакции, включают в себя гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия. Предпочтительно, используют водный гидроксид натрия. Свободное основание сертралина, полученное таким образом, распределяется в несмешивающемся органическом растворителе, таком как гексан, этилацетат, бензол, толуол или простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или метоксиметиловый эфир. Обычно предпочтителен гексан. Несмешивающуюся органическую фазу отделяют от водной фазы, и органическую фазу промывают водой для удаления хлорид-ионов. Органическую фазу, содержащую форму свободного основания сертралина, затем обрабатывают, как описано в предыдущем абзаце с получением Ьлактата сертралина.

Ь-лактат сертралина можно также приготовить непосредственно из манделата сертралина. При использовании этого способа, манделат сертралина, который получают способом, описанным в патенте США № 4536518, суспендируют в смеси воды и пригодного органического растворителя. Пригодные органические растворители для этой реакции включают в себя этилацетат, ненасыщенные углеводороды, такие как гексан или пентан, ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, и циклические или ациклические простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и метоксиметиловый эфир. Суспензию обычно охлаждают до температуры ниже комнатной температуры, такой как температура, находящаяся в пределах от 0 до 20°С. Обычно реакционную смесь охлаждают до приблизительно 1 5°С. Пригодные основания для этой реакции включают в себя гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия. Предпочтительно, используют водный гидроксид натрия. Достаточное количество основания добавляют к реакционной смеси для обеспечения полного превращения манделата сертралина в свободное основание сертралина. Обычно это превращение завершается, когда рН водного слоя составляет приблизительно 9,6. Органический слой, содержащий свободное основание сертралина отделяют от водной части и водную часть обычно экстрагируют дополнительными частями органического растворителя. Органические слои объединяют и концентрируют. Фильтрацию может иногда быть необходима для очищения раствора. Ьмолочную кислоту добавляют непосредственно к этому раствору, и реакционную смесь обычно перемешивают в течение продолжительного периода для гранулирования образующегося Ьлактата сертралина. Обычно перемешивание продолжают в течение от 8 до 48 ч и предпочтительно в течение от 16 до 24 ч. Ь-лактат сертралина затем выделяют и очищают, как описывается дальше в данном изобретении.

Данное изобретение также относится к Ьаспартату сертралина, который может быть получен в соответствии со следующим способом.

Свободное основание сертралина растворяют в пригодном органическом растворителе, таком как этилацетат; ненасыщенный углеводород, такой как гексан или пентан; ароматический углеводород, такой как бензол или толуол; или циклический или ациклический простой эфир, такой как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или метоксиметиловый эфир или их сочетание или сочетание любых из этих растворителей с водой. Пригодный растворитель представляет собой любой растворитель, в котором свободное основание сертралина является свободно растворимым, в котором соль Ьаспартат сертралина является особенно нерастворимой и который облегчает образование же лаемой кристаллической формы. Этилацетат в сочетании с небольшим количеством воды является предпочтительным благодаря его способности растворять сертралин и Ь-аспарагиновую кислоту, его неспособности растворять Ьаспартат сертралина и из-за качества кристаллов, получаемых при гранулировании в нем. Предпочтительно использовать раствор этилацетата, содержащий от двух до трех процентов воды. Особенно преподчительно использовать раствор этилацетата, содержащий три процента воды. Температуру раствора поддерживают на уровне комнатной температуры или повышают до точки кипения используемого растворителя. Предпочтительно поддерживать температуру на уровне комнатной температуры. Затем в реакционную смесь добавляют избыток аспарагиновой кислоты. Обычно предпочтительно добавлять один или два эквивалента аспарагиновой кислоты на каждый эквивалент сертралина. Обычно добавляют 1,1 эквивалент аспарагиновой кислоты. Когда реакция заканчивается, Ьаспартат сертралина обычно выпадает в осадок. Иногда, для получения более лучшего выхода Ь-аспартата сертралина, реакционную смесь охлаждают, обычно приблизительно до комнатной температуры или приблизительно 0°С. После осаждения соли, обычно предпочтительно продолжать перемешивание или гранулирование осадка. Обычно предпочтительно осуществлять гранулирование при комнатной температуре или температуре, находящейся чуть выше комнатной температуры, но не больше чем 35°С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией. Кристаллы соли Ь-аспартата сертралина промывают этилацетатом или гексаном и высушивают при повышенной температуре и пониженном давлении, обычно 30-60°С в течение от 24 до 48 ч, или периода времени, достаточного для удаления по существу всех следов гексана и любой непрореагировавшей аспарагиновой кислоты.

В качестве альтернативы Ь-аспартат сертралина можно получить непосредственно из соли сертралина, например гидрохлорида сертралина или манделата сертралина без выделения формы свободного основания сертралина. Обычно при этом получении используют гидрохлорид сертралина. При использовании этого способа указанная соль сертралина суспендируется в воде и разбавленное водное основание добавляют по каплям или малыми порциями. Во время добавления основания контролируют рН раствора для предотвращения добавления избыточного количества основания. Обычно, величину рН поддерживают между приблизительно 6,5 и 9,5. Предпочтительно величину рН поддерживают при 8,5. Пригодные водные основания, которые могут быть использованы в этой реакции, включают в себя гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия. Предпочтительно используют разбавленный гидроксид натрия. Свободное. основание сертралина, полученное таким образом, распределяется в несмешивающемся органическом растворителе, таком как гексан, этилацетат, бензол, толуол или простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или метоксиметиловый эфир. Обычно предпочтительны от двух до трех процентов водного этилацетата. Несмешивающуюся органическую фазу отделяют от водной фазы, и органическую фазу промывают водой для удаления хлорид-ионов. Органическую фазу, содержащую форму свободного основания сертралина, затем обрабатывают, как описано в предыдущем абзаце с получением Ь-аспартата сертралина.

Свободное основание сертралина получают, как описано в патенте США № 4536518 или нейтрализацией водного раствора соли сертралина, такой как, например, гидрохлорид сертралина или манделат сертралина вместе с водным основанием, таким как гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия или бикарбонат калия. Свободное основание сертралина можно использовать в растворе или может быть выделено в виде кристаллического твердого вещества.

Гидрохлорид сертралина и манделат сертралина получают способами, описанными в США № 4536518.

Гигроскопичности ацетата сертралина, Ьлактата сертралина и аспартата сертралина измеряют, используя микровесы для определения влажности, такие как микровесы для определения влажности νΤΙ (микровесы для определения влажности νΤΙ. МВ 3006 и МВ 300^. νΤΙ Согрогайоп, Н1а1еай. Попба. США). Ацетат сертралина, Ь-лактата сертралина и ацетат сертралина экспонируют в атмосфере, имеющей диапазон влажности от 10 до 90%. Температуру 25°С поддерживают во время всех изменений гигроскопичности. Изотермы адсорбции и десорбции влаги ацетатом сертралина, Ь-лактатом сертралина и аспартатом сертралина в этих атмосферах определяют, используя микровесы для определения влажности νΤΙ. Ацетат сертралина, Ь-лактат сертралина и аспартат сертралина не является гигроскопичным в пределах исследуемых влажностей.

Механические свойства ацетата сертралина и Ь-лактата сертралина определяют, тестируя давление прессования, твердую фракцию, динамическое вдавливание, уменьшенный модуль упругости, квазистатическое вдавливание, модуль сдвига и их предел прочности при растяжении. Табл. 1 представляет результаты тестирования механических свойств ацетата сертралина.

Таблица 1. Механические свойства ацетата сертралина

Свойство	Тест	Ацетат сертралина
Давление прессования, МПа	Плотное приготов- ление	36.7 (2.5)
Твердая фракция	Плотное приготов- ление	0.831

Динамическое вдавливание тверд., МПа	Динамическое вдавливание	60.0 (0.4)
Уменьшенный модуль упругости, ГПа	Динамическое вдавливание	5.1 (0.5)
Квазистатическое вдавливание тверд., МПа	Квазистатическое вдавливание	25.1 (1.3)
Модуль упругости, ГПа	Квазистатическое вдавливание	2.2 (0.2)
Модуль сдвига, ГПа	Квазистатическое вдавливание	99.9(19.1)
Предел прочности при растяжении, МПа	Излом при растяжении	0.52 (0.03)

Табл. 1а представляет результаты тестирования механических свойств Ь-лактата сертралина

Таблица 1а. Механические свойства Ь-лактата сертралина

Свойства	Тест	Ь-лактат сертралина
Давление прессования, МПа	Плотное приготов- ление	52.8 (0.7)
Твердая фракция	Плотное приготов- ление	0.862
Динамическое вдавливание тверд., МПа	Динамическое вдавливание	81.6 (1.6)
Уменьшенный модуль упругости, ГПа	Динамическое вдавливание	7.4 (0.6)
Квазистатическое вдавливание тверд., МПа	Квазистатическое вдавливание	31.1 (1.4)
Модуль упругости, ГПа	Квазистатическое вдавливание	2.0 (0.2)
Модуль сдвига, ГПа	Квазистатическое вдавливание	113.9 (4.6)
Предел прочности при растяжении, МПа	Излом при растяжении	0.56 (0.02)

Механические свойства, такие как предел прочности при растяжении, модуль упругости и твердость фармацевтических прессованных порошковых заготовок (лекарства, эксципиентов, а также лекарства и эксципиента) нельзя оценить стандартными способами, используемыми в металлургии, поскольку фармацевтические твердые вещества не могут быть прессованы в гомогенные полностью плотные тела. В общем, следующие четыре категории механических свойств оценивают регулярно: упругость, вязкоупругость, пластичность и излом. Все четыре категории соответствуют трем событиям способа прессования, т.е. прессованию, выдержке и уменьшению сжатия. Оценка механических свойств фармацевтических порошков является сложной, поскольку важные параметры, которые действуют на измерение механических свойств, такие как распределение размера частиц, габитус кристалла, текстура поверхности, степень кристаллизации и кристаллографическая симметрия существенно отличаются у этих веществ. Тем не менее, показатели проведения таблетирования (далее называемые ПИТ) используют для предсказания проведения таблетирования фармацевтических прессованных порошковых заготовок (Шейапб Ε.Ν.. διηίΐΐι

И.Р. Ро\\'бсг Тесй., 38: 145-159, 1984; Шейапб Ε.Ν., 8тйЬ Ό.Ρ. Αάν. Сегат., 9: 47-57, 1984). Эти показатели являются производными важных измерений, производимых для определения механической реакции прессованных порошковых заготовок (измерения не производятся в процессе прессования). Измеряя и рассчитывая эти механические свойства, специалист в данной области техники может понять фундаментальные свойства фармацевтического порошка. Это понимание позволяет специалисту определить может ли быть изготовлена лекарственная форма. Измерение и рассчет механических свойств ППТ, таких как предел прочности при растяжении, модуль вдавливания и твердость прессованной порошковой заготовки выполняли в соответствии с методами, которые описал Ηίейапб (I. Рйагт. 8ск, 60: 758-763, 1971; I. Рйагт. 8с1., 63: 605-612, 1974; I. Рйагт. 8ск, 74: 768770, 1985; Рйагтасеийса1 Тесйпо1оду, 8: 54-66, 1989; Ιηΐ. I. Рйагт., 67: 217-229, 1991; Ιηΐ. I. Рйагт., 67: 231-246, 1991).

Измерения механических свойств можно регулярно выполнять, используя квадратные прессованные порошковые заготовки из чистого вещества лекарства, в этом случае ацетат сертралина и Ь-лактат сертралина. Измерения проводят трижды и прессованные порошковые заготовки готовят прессованием по одной оси и уменьшением сжатия по трем осям.

Наиболее важные свойства вещества, которые влияют на прессование порошка представляют собой его вязкость, упругость и предел прочности при растяжении. Вязкость определяют маятниковым ударом и тест на динамическое вдавливание для определения твердости прессованной порошковой заготовки. Твердость соединения обратно пропорционально относится к его вязкости. Поскольку пластическая деформация усиливает связывание между частицами, наиболее желательны высокая вязкость и низкая твердость. Обычно, величины твердости динамического вдавливания ниже 100 МПа являются высокими, величины в диапазоне 100200 МПа являются допустимыми и величины больше чем 200 МПа являются низкими.

Модуль упругости (также известный как модуль Юнга (Уоннд)) прессованной порошковой заготовки определяют, измеряя количество восстановления выбоин после продолжительного теста по определению (квазиэластической) твердости вдавливания. Желательно, чтобы вещество обладало низкой реакцией упругости при уменьшении сжатия, которая предполагает, что вещество должно проявлять низкий модуль упругости. Величины упругости больше, чем 8 ГПа являются высокими, величины, находящиеся между 1-8 ГПа, являются средними и величины ниже 1 ГПа являются низкими.

Предел прочности при растяжении измеряют поперечным прессованием прессованных порошковых заготовок до того, как это даст в результате излом при растяжении. Желательно иметь высоким значением предела прочности при растяжении. Предел прочности при растяжении больше чем 2 МПа является высоким, величины, находящиеся в пределах от 0,8 до 2,0 МПа, являются умеренными и величины меньше чем 0,8 МПа являются низкими.

ППТ Хестанда (Ше^аЫ) состоит из следующих характеристик: индекс хладноломкого излома (далее в этом изобретении называемый ИХИ), индекс связывания в лучшем случае (далее в этом изобретении называемый ИСЛ), индекс связывания в худшем случае (далее в этом изобретении называемый ИСХ), и индекс деформации (далее в этом изобретении называемый ИД).

ИХИ представляет собой склонность прессованной порошковой заготовки ломаться или фрагментироваться при давлении из существующих изломов и отверстий в прессованной порошковой заготовке. ИХИ используется специалистами для указания склонности прессованной порошковой заготовки ломаться или фрагментироваться во время обработки (т.е. неудачи), такие как во время выемки из таблеточного пресса или во время покрытия пленкой. Величина индекса хладноломкого излома, равная 0, является превосходной, величины, находящиеся в пределах от 0,01 до 0,09, являются хорошими; величины, находящиеся в пределах от 0,1 до 0,19, являются допустимыми и величины, находящиеся в пределах от 0,2 до 1,0, являются плохими.

Индекс связывания оценивают по способности прессованной порошковой заготовки сохранять связи между частицами во время упругой деформации. Хестанд считал, что процесс пластической деформации является основным механизмом для образования связей в таблетке, когда фармацевтический порошок подвергается давлению при загрузке. Оценку пластической деформации используют при рассчете индекса связывания. Оценка индекса связывания важна, поскольку уменьшение сжатия является важным этапом при изготовлении таблеток. Индекс связывания в худшем случае (ИСХ) и индекс связывания в лучшем случае (ИСЛ) определяют способность связей между частицами, которые образовались во время прессования сохраняться при высвобождении энергии растяжения во время прессования. В условиях высокой скорости изготовления таблеток ИСХ более применим чем ИСЛ. Величины индекса связывания больше чем или равные 2 являются превосходными; величины, находящиеся в пределах от 0,8 до 1,9, являются хорошими; величины, находящиеся в пределах от 0,3 до 0,7, являются допустимыми и величины меньше 0,3 являются плохими.

Индекс деформации представляет собой измерение упругой деформации прессованной порошковой заготовки. Его также можно опре75 делить как измерение величины упругой деформации во время фазы разгрузки. Упругую деформацию из способа вдавливания можно использовать для оценивания модуля упругости.

Образцы для тестирования механических свойств готовят в соответствии с стандартными методами. Для получения достоверных данных эти образцы должны быть свободны от механических дефектов, таких как микротрещины. Поэтому использовали специализированный таблеточный пресс, приготовленный как описано в патенте США № 4880373. Этот пресс прессует порошок по одной оси (т.е. в одном измерении) и затем медленно уменьшает сжатие порошка по трем осям (т.е. в трех измерениях). Образцы прессуют с заданной степенью сжимания, называемой стандартным состоянием. Метод стандартного прессования представляет собой прессование порошков до твердой фракции 0,85. Твердая фракция, или относительно плотная, представляет собой кажущуюся плотность прессованной порошковой заготовки, деленную на действительную (абсолютную) плотность прессованной порошковой заготовки. Кажущуюся плотность прессованной порошковой заготовки определяют, измеряя его объем и деля на массу. Это измерение обычно проводят в кубических сантиметрах на грамм. Действительную плотность прессованной порошковой заготовки определяют гелевой пикнометрией. Обычно для достижения желаемой твердой фракции следует провести контрольные прессования тщательно взвешенных образцов порошка, и измерить твердую фракцию полученной прессованной порошковой заготовки. Корректирование твердой фракции достигается увеличением или уменьшением массы порошка.

Квадратные прессованные порошковые заготовки, которые служат в качестве тестируемых образцов, готовят, используя таблеточный пресс с уменьшением сжатия по трем осям, приготовленный как описано в патенте США № 4880373, с квадратной составной матрицей и верхними и нижними квадратными пуансонами размером 1,9 см. Предварительно смазанную матрицу и нижний пуансон устанавливают в таблеточный пресс и матрицу заполняют предварительно взвешенным порошком. Поверхность порошка разглаживают шпателем и верхний пуансон помещают в матрицу на поверхность порошка. Для обеспечения высокого уровня точности способ обычно компьютеризируют. Гидравлический выталкиватель матрицы приводят в состояние полного удлинения, прессуя половинки матрицы плотно друг к другу. Затем выталкиватель пуансона приводят в состояние полного удлинения, прессуя порошок по одной оси. Когда домкрат достигает полного удлинения, его оставляют в таком состоянии на период выдерживания 5 мин. Во время этого выдерживания силы пуансона и матрицы ослабляются вследствие ослабления давления в образце. К концу выдерживания компьютер убирает силы воздействия металла на металл гидравлических цилиндров пуансона и матрицы и затем начинает уменьшение сжатия по трем осям в течение 15 мин. Во время этой фазы силы пуансона и матрицы одновременно убираются, поддерживая давления на уровне 1 к 1, до достижения минимальных сил, достигаемых гидравлической системой. Полученную прессованную порошковую заготовку затем извлекают, и процесс повторяют. Прессованные порошковые заготовки с центральным отверстием готовят тем же самым способом за исключением того, что нижний пуансон несет шип с вставленной пружиной, установленный в пуансоне. Обычно центральное отверстие проходит через 75% прессованной порошковой заготовки. Пресс с микросверлом, соответствующим почти тому же самому диаметру, как шип пуансона, используют для завершения отверстия. Все образцы оставляют в покое в течение от 18 до 24 часового периода перед тестированием.

Прессованные порошковые заготовки после периода покоя используют в качестве тестируемых экземпляров для механических измерений. В следующей таблице представлены способы тестирования, ключевые измерения и свойства, определенные по тестам.

Таблица 2. Способы тестирования механических свойств и измерения

Способ	Ключевые измерения	Измеряемые свойства	Производные свойства
Твердость вдавливания	1 Начальная высота, 11, 2 Высота отскока, 11,· 3 Радиус по хорде, а	Динамическая твердость, Но	1 Уменьшенный модуль упругости, У' 2 Константа вязкоупругости, КВ 3 Индекс связывания в худшем случае, ИСХ 4 Индекс хладноломкости/вязкоупругого связывания, хИСв
Твердость вдавливания	1 Ослабленная сила, Р 2 Радиус по хорде, а	1 Квазистатическая твердость,Н10 2 Модуль сдвига, О	1 Индекс связывания в лучшем случае, ИСл 2 Константа вязкоупругости, КВ 3 Модуль упругости, У'
Излом	1 Сила, Р 2 Толщина прессованной порошковой заготовки, Т	1 Предел прочности при растяжении, σ-т	1 Индекс связывания в худшем случае, ИСХ 2 Индекс связывания в лучшем случае, ИСл 3 Индекс излома хладноломкости, ИИХ 4 Индекс хладноломкости/вязкоупругого связывания, хИСв
Излом	1 Сила, Р 2 Толщина прессованной порошковой заготовки, Т	1 Принятый предел прочности при растяжении, Ото	1 Индекс излома хладноломкости, ИИХ
Текучесть порошка	1 Предел прочности при сдвиге	1 Эффективный угол внутреннего трения	1 Единый показатель текучести, ЕПК

Динамическую твердость вдавливания Н_о прессованной порошковой заготовки измеряют в аппарате с маятниковым ударом, приготовленным как описано в патенте США № 4885933. Прессованную порошковую заготовку помещают в зажимы с пневматическим приводом с твердым вкладышем позади прессованной порошковой заготовки. Сферический маятник обладает известными массой и диаметром и установлен с предварительно определенным начальным углом перед освобождением. Маятник отпускают в направлении прессованной порошковой заготовки, он ударяет по прессованной порошковой заготовке и отскакивает. Измеряют время, требуемое для того, чтобы маятник прошел между двумя фотопластинами, отстоящим на заданное расстояние, и высоту отскока маятника, 11_г автоматически подсчитывают. Эти измерения и рассчеты обычно производит компьютер. Вдавленную прессованную порошковую заготовку извлекают из зажимов и помещают на поверхность профилометра (8игТапа1ухег 5000, Еебега1 РгобисЩ 1пс., Ргоу1бепсе, ВНобе Ыапб). Щуп инструмента тщательно устанавливают в определенном положении, и затем он движется по поверхности вмятины, пересекая ее. На каждой вмятине проводятся три параллельных сканирования. Первое проводят через центр вмятины и второе и третье проводят на равном удалении на той же стороне, где и первое сканирование. Данные показателей всех трех сканирований сохраняют и анализируют посредством проведения промера по круговой кривой для определения радиуса по хорде вмятин для рассчета Н_о в соответствии с уравнением (1),

Но=((4тдгй_г)/па⁴)*((Б/й_г)-0,375) (1), где т и г представляют собой массу и радиус вдавливателя, д представляет собой постоянную притяжения, а представляет собой радиуса по хорде вмятин и Н и Н_г представляют собой начальную высоту и высоту отскока вдавливателя.

Квазистатическую твердость вдавливания Н10 определяют медленным вдавливанием сферического вдавливателя с приводом от двигателя, приготовленного как описано в патенте США № 4957003, в поверхность прессованной порошковой заготовки на предварительно определенное расстояние и его удерживание в таком положении на фиксированный период времени. Это определяет период выдерживания. Обычно вдавливатель удерживают в этом положении в течение приблизительно от пяти до двадцати минут предпочтительно в течение десяти минут. В конце периода удерживания, силу вдавливателя повторяют. Прессованную порошковую заготовку удаляют, его вмятину тщательно изучают и анализируют как описано выше для маятникового теста и Н₁₀ расчитывают в соответствии с уравнением (2),

Но=Е_г/(па²) (2), где Е_г представляет собой ослабленную силу вдавливателя после периода выдерживания, и а представляет собой радиус вмятины по хорде. Прессованную порошковую заготовку удерживают на месте зажимами с пневматическим приводом. Диаметр вдавливателя такой же как диаметр маятника (2,54 см). Глубина проникновения квазистатического вдавливателя такая, что радиус вмятины по хорде будет соответствовать радиусу, который получается в ударном тесте.

Предел прочности при растяжении нормальных прессованных порошковых заготовок, а_т определяют поперечным прессованием прессованной порошковой заготовки до излома между неподвижной пластиной и пластиной с приводом от двигателя заданной ширины. Силу на пластинах непрерывно контролируют, и показатели зависимости силы от времени выводятся на экране компьютера после теста. Показатели анализируют, идентифицируя точку излома, которая обычно представляет резкое снижение в силе. Маркер события также используют для того, чтобы помочь идентифицировать разлом, когда образец заметно разрушается. Предел прочности при растяжении затем рассчитывают в соответствии с уравнением (3), στ= Рразлом_а/(^р*Т)*РТЕ (3), где \¥_р представляет собой ширину пластины, Т представляет собой толщину прессованной порошковой заготовки, и РТЕ представляет собой силу перпендикулярного растяжения, которая составляет 0,16 когда ширина пластины составляет 40% от ширины прессованной порошковой заготовки. Уровень прессования в тесте контролируют, рассчитывая константу времени и корректируя скорость пластины так, что константа времени находится в промежутке между десятью и двадцатью секундами. При равных константах времени избегают влияния вязкоупругости вещества. Константу времени определяют как время, выраженное в секундах, при показателях зависимости силы от времени, находя^{щихся между} Еразлома ^и Е|)н.;;1ома^/е· ^{где Е}разлома ^представляет собой силу, при которой прессованная порошковая заготовка ломается, и Еразлома/е представляет собой экспоненту. Различие по времени между Еразлома и Еразлома/е определяют как константу времени. Нормализация константы времени включают в рассчеты для устранения вкладов вязкоупругости вещества в отношении его излома.

Принятый предел прочности при растяжении, σ.,„ измеряют на прессованных порошковых заготовках с центральным отверстием, используя тот же аппарат и установки скорости двигателя в качестве обычного теста предела прочности при растяжении. Его рассчитывают в соответствии с уравнением (3), указанным выше.

Оценки текучести порошка производят, используя упрощенную сдвигающую ячейку типа пластины на непрессованных порошках после того, как они уравновешиваются в течение, по меньшей мере, 18 ч до заданной относительной влажности (ОВ), обычно 50% при температуре окружающей среды. Сдвигающие ячейки готовят как описано в Шейапй и ^11сох,

I. Рйагт. Бск, 1969, 58, 1403-10; Шейапй и др., I. Рйагт. Бск, 1973, 62, 1513-1517; и Н1е§1апй и ^е11§, РгосееЙ1п§5 I п!егпа(1опа1 Ро\\йег апй Ви1к Боййк Напййпд апй Ргосекыпд СопГегепсе, ВокетпоШ, 1Ь, Май 10-12 (1977). Вращающийся слой порошка, от 4 до 6 мм толщины и от 63,5 до 82,5 мм в диаметре, формуют на крупнозернистой наждачной бумаге, используя матрицу. Матрицу удаляют и салазки, которые прикрепляются к вводимой ячейке при помощи буксирующей линии, помещают на порошок. На салазки помещают груз и запускают двигатель машины, который протаскивает утяжеленные салазки через порошок. Протаскивающую силу непрерывно измеряют при помощи вводимой ячейки. Сила быстро увеличивается до максимума до того, как салазки начинают двигаться через порошок сдвигающим движением, при этом наблюдают уменьшение силы. Направление двигателя затем обращают до ослабления буксирующей нити. Двигатель затем протягивают повторно до максимальной силы и направление двигателя повторно обращают. Процесс повторяют несколько раз до того, как максимум силы будет воспроизводимым.

Слой порошка затем приводят к его предыдущей форме. Салазки, несущие идентичный груз, возвращают назад на вершину порошка. Вышеизложенный процесс повторяют до того, как будет получено отсутствие роста силы. Слой порошка расправляют и весь процесс повторяют с различными грузами на салазках. Эффективный угол внутреннего трения рассчитывают как арктангенс наклона графика зависимости напряжения при сдвиге от напряжения уплотнения. Этот параметр используют для рассчета Единого показателя текучести, ЕПК, как показано в уравнении (4),

ЕПК = 0,667*(42-σ) (4), где σ представляет собой эффективный угол внутреннего трения.

Ацетат сертралина не обладает какимилибо недостатками, которые препятствуют образованию и сохранению связей между частицами при прессовании и уменьшении сжатия. В особенности, ацетат сертралина обладает исключительными механическими свойствами и связывающей способностью частиц, и, таким образом, представляет собой превосходный кандидат для изготовления таблеток.

Величины внутренних механических свойств соли лактата свидетельствуют, что она не обладает хрупкостью, которая может препятствовать образованию и сохранению связи частиц при прессовании и уменьшении сжатия.

Было обнаружено, что предел прочности при растяжении Ь-лактата сертралина очень высока. Также, давление при прессовании соли лактата сертралина больше, чем ее твердость. Величины для индексов таблетирования соли лактата сертралина свидетельствуют, что она представляет собой превосходный кандидат для изготовления таблеток. В общем, Ь-лактат сертралина обладает исключительными механическими свойствами, способностью связывать частицы и величинами индекса таблетирования. Таким образом, Ь-лакгат сертралина представляет собой превосходный кандидат для изготовления таблеток.

Кристалличность ацетата сертралина, Ьлактата сертралина и Ь-аспартата сертралина определяют микроскопией с поляризованным светом и дифракцией рентгеновских лучей на порошке. Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке определяют при температуре окружающей среды, используя рентгеновский дифрактометр (0|ГГгак1оте1ег 5000. Б1етеп§ Лпа1уйса1 Х-гау Буйетк, 1пс., 6300 ЕгИегргЬе Ьапе, Майкоп, XVI 53719-1173). Обычно образцы помещают в алюминиевый держатель и исследуют при угле дифракции 2θ, увеличивая от 5 до 35°, при размере шага 0,02° и времени подсчета одна секунда. Температурные характеристики, точку плавления, теплота плавления и потерю массы при нагревании определяют, используя два инструмента: дифференциальный сканирующий калориметр (ЭБС 4, Регкш Е1тег, США) и термогравиметрический анализатор (ББС 5200, Бе1ко, 1арап).

Для определения растворимости ацетата сертралина, Ь-лактата сертралина и Ь-аспартата сертралина аликвоту ацетата сертралина, Ьлактата сертралина и Ь-аспартата сертралина добавляют к отмеренному количеству воды в пробирке с навинчивающейся крышкой. Для ускорения достижения равновесия насыщенный раствор можно приготовить при температуре выше чем температура окружающей среды. Пробирку помещают на ротатор, который погружают в водяную баню при 40°С. При этой температуре добавляют достаточное количество соли сертралина до избытка твердого вещества в пробирке. Пробирку поддерживают при 40°С в течение 6 ч, в течение которых температура уменьшается до 15°С в течение двух часов. Температуру пробирки затем доводят до 25°С и поддерживают при этой температуре в течение до двух дней. К концу времени уравновешивания раствор фильтруют, измеряют рН фильтрата, и аликвоту фильтрата анализируют при помощи ВЭЖХ для определения концентрации сертралина в растворе. Анализ ВЭЖХ проводят, используя колонку \νη^Γ5 Буттейу С-18, 250 х 4,6 мм, скорость элюции раствором подвижной фазы 1 мл/мин. Колонку можно приобрести у ΧνηΚΓδ Согр., 34 Мар1е Б1гее(, МйГогй, МА 01757. Раствор подвижной фазы готовят, смешивая 270 мл тетрагидрофурана, 230 мл мета81 нола и 400 мл буфера. Буфер готовят, добавляя 1,7 мл фосфорной кислоты и 3,5 мл триэтиламина к одному литру воды. Избыток твердого вещества в пробирке собирают, высушивают и затем исследуют его кристалличность, используя микроскопию и температурный анализ. Быстрорастворимая соль ацетат по данному изобретению обладает растворимостью в воде 84 мг/мл. Быстрорастворимая соль Ь-лактат по данному изобретению обладает растворимостью в воде 125 мг/мл. Быстрорастворимая соль Ьаспартат по данному изобретению обладает растворимостью в воде 28,6 мгА/мл. Эта высокая степень растворимости в воде позволяет высвобождаться большему количеству сертралина в течение более короткого периода времени, что особенно пригодно при острых симптомах. Кроме того, высокая растворимость благоприятна в осмотических лекарственных формах с контролируемым высвобождением для перорального введения, которые высвобождают раствор сертралина контролируемым образом.

Химические устойчивости ацетата сертралина, Ь-лактата сертралина и Ь-аспартата сертралина определяют, используя анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращеной фазой (ВЭЖХ с обращенной фазой, условия такие же как вышеуказанные) образцов, которые подвергают испытанию на увеличенную устойчивость. В испытании на увеличенную устойчивость образцы ацетата сертралина подвергают различным сочетаниям условий влажности и температуры в течение промежутков времени изменяющейся длины. Следующие сочетания влажности и температуры особенно пригодны при оценивании химической устойчивости сертралина и различных форм его солей. В этих исследованиях количественно определяют активность ацетата сертралина а также присутствие примесей и продуктов распада. Обычно считают, что лекарство устойчиво, если количество определяемых новых примесей составляет менее чем 0,1% от количества используемого лекарства. Определяют устойчивость ацетата сертралина, Ь-лактата сертралина и Ьаспартата сертралина в твердом состоянии, а также в растворе.

Тестирование увеличенной устойчивости проводят посредством того, что подвергают ацетат сертралина, Ь-лактат сертралина или Ьаспартат сертралина стандартным тестовым условиям температуры и влажности как определено в принципах 1СН (1п1егпайопа1 СопГегепсе ог ΗαηηοηίζαΙίοη оГ Тес1пйса1 Ьес.|шгетеп15 Гог Ше Вед151гайоп оГ РйагтасеийсаИ Гог Нитап Ике). Обычно образец ацетата сертралина, Ь-лактата сертралина или Ь-аспартата сертралина оценивают при 40°С ± 2°С/ 75% относительная влажность ± 5% в течение периода 24 недель. В дополнение образцы помещают при следующих условиях: 50°С ± 2°С/ 20% относительная влажность в течение периода 24 недель; 70°С ± 2°С/ относительная влажность <10% в течение периода 3 недель. Устойчивость ацетата сертралина, Ь-лактата сертралина или Ь-аспартата сертралина также оценивают, помещая их в 0,01н. раствор соляной кислоты в течение 6 недель при 50°С и в 0,01н. растворе гидроксида натрия в течение 6 недель при 50°С. Во всех образцах, подвергнутых тестированию устойчивости, оценивают чистоту и распад, проводя анализ ВЭЖХ с обращенной фазой, используя те же самые условия, как описано выше. Когда вышеописанные эксперименты проводят на ацетате сертралина, Ь-лактате сертралина или Ьаспартате сертралина не наблюдают новых продуктов распада на уровнях больше чем 0,1% от родительского соединения. Чистота каждого из образцов ацетата сертралина, Ь-лактата сертралина и Ь-аспартата сертралина составляет более чем 99%.

При лечении заболеваний и состояний, описанных в данном изобретении и заявленных в прилагаемой формуле изобретения, ацетат сертралина, Ь-лактат сертралина или Ь-аспартат сертралина могут быть получены в виде лекарственных форм с немедленным высвобождением как описано, например, в патенте США № 4536518. В качестве альтернативы, ацетат сертралина, Ь-лактат сертралина или Ь-аспартат сертралина могут быть получены в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, такой как лекарственная форма с длительным высвобождением, лекарственная форма с инкапсулированным раствором или лекарственной формы с замедленным высвобождением. Способ приготовления и использования таких лекарственных препаратов с длительным высвобождением, с инкапсулированным раствором и замедленным высвобождением описан в переуступленной находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке США, озаглавленной ЬпсарыЖИей 8о1ийоп Ьокаде Еогтк оГ §ейга1те, и Пе1ауеб-Ве1еа8е Ьокаде Еогтк оГ 8епга1ше, соответственно, и имеющих номера РС9838ТП и РС9824ТЛ, соответствено, каждая из которых представляет собой заявки РСТ, указывающие на США, и каждая из которых включена в данное изобретение путем ссылки.

В общем, ацетат сертралина, Ь-лактат сертралина и Ь-аспартат сертралина как правило вводят в дозах, находящихся в пределах от приблизительно 0,2 мгА/кг массы тела в день до приблизительно 10 мгА/кг массы тела в сутки, хотя вариации неизбежно будут возникать в зависимости от состояния субъектов, которых лечат, и выбранного конкретного пути введения. Обычно предпочтительный диапазон доз составляет от приблизительно 15 мгА ацетата сертралина, Ь-лактата сертралина или Ьаспартата сертралина в сутки до приблизительно 200 мгА ацетата сертралина, Ь-лактата сертралина или Ь-аспартата сертралина в сутки для среднего взрослого субъекта, имеющего массу тела приблизительно 70 кг. Тем не менее, предпочтительное количество дозы будет зависеть от лекарственной формы, в которой вводят ацетат сертралина, Ь-лактат сертралина или Ьаспартат сертралина, а также от других факторов, которые будут без труда понятны для специалиста в данной области техники, такого как лечащий врач.

Используемое в данном изобретении сокращение МПа обозначает мегапаскали и сокращение ГПа обозначает гигапаскали.

Используемый в данном изобретении термин осмотические таблетки определяет твердую лекарственную форму с контролируемым высвобождением, приводимую в действие осмотическим давлением.

Для удобства и согласованности ссылка на сертралин в терминах терапевтических количеств или скоростей высвобождения в формуле изобретения относится к активному сертралину, сокращенно обозначенному в данном изобретении как мгА, т.е. к сертралину, не являющемуся солью, являющемуся негидратированным свободным основанием, имеющим молекулярную массу 306,2 г/моль. Количества, выраженные в мгА, удобно могут быть переведены в эквивалентные массы ацетата сертралина, который имеет молекулярную массу 366,3 г/моль. Молекулярная масса формы ацетат сертралина · 1/4 гидрат составляет 370,8 г/моль. Молекулярная масса Ь-лактата сертралина составляет 396,3 г/моль. Молекулярная масса Ь-аспартата сертралина составляет 439,3 г/моль.

Данное изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которыми оно не ограничивается. В общем, примеры демонстрируют частоту желудочно-кишечных побочных действий при пероральном приеме и внутривенном введении сертралина, уменьшение тяжести этих побочных действий приемом доз с контролируемым высвобождением, и приготовление лекарственных форм с длительным высвобождением сертралина, находящихся в объеме данного изобретения, солей, способов их приготовления и т.п.

В следующих примерах используются следующие определения и тесты:

1. Ц используется для обозначения количества сертралина или в мгА или в процентах (%), как указано. О ассоциируют с временем или моментом отбора, при котором указанную аликвоту раствора отбирают для анализа сертралина, время отбора или момент отбора указаны в часах в качестве подстрочного индекса. Таким образом, р₁, составляющее 15%, означает, что 15% дозы сертралина растворяется в течение 1 ч.

2. Определение количества в процентах (%) означает процент по массе, основанной на общей массе, если не указано другое.

3. ί₈₀% обозначает время, в часах, при котором из лекарственной формы высвобождается 80% дозы сертралина.

4. Скорость высвобождения определяют в соответствии со следующим уравнением: скорость высвобождения равна 0,8*(доза)/ ΐ₈₀% или Ц₂₄/24, если 80% сертралина не высвобождается в течение 24 ч.

5. §иге1еа8е® является зарегистрированным товарным знаком ί’οίοΐΐοη 1пс., ’№еЧ ΓοίηΙ. РА для водной полностью пластифицированной полимерной дисперсии этилцеллюлозы.

6. Орабту® является зарегистрированным товарным знаком ί’οίοΐΐοη 1пс., ’№еЧ ΓοιηΙ, РА для семейства простых эфиров пластифицированной целлюлозы, которые включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу, которые используют в качестве порошков для восстановления в воде.

7. мгА является сокращением для миллиграмм активного сертралина. Например, 200 мгА обозначает 200 мг активного сертралина.

8. X мгА множества частиц (где Х представляет собой число) обозначает массу множеств частиц, содержащих Х мгА. Например 100 мгА множеств частиц обозначает массу множеств частиц, содержащую 100 мг активного сертралина.

9. Тест ίη νίίτο на растворение: следующий тест ίη νίίτο можно использовать для испытания воплощений с длительным высвобождением по данному изобретению на устойчивость ίη νίνο. Если конкретная лекарственная форма удовлетворяет критерию ίη νίίτο или критерию ίη νίνο. описанным в данном изобретении, она находится в объеме данного изобретения.

Лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина тестируют в стандартном аппарате И8Р с вращающимися лопастями, как описано в игШеб 81а1е5 Рйа^тасοре^а XXIII (И8Р) Ωίδδοίυΐίοη ТеЧ С11ар1ег 711, АррагаЦ|5 2. Лопасти вращаются со скоростью 50 об/мин (или 100 об/мин, если лекарственная форма представляет собой множество частиц или быстро распадается на множество частиц) и растворение проводят в, в качестве тестовой среды, 900 мл ацетатного буфера (0,13 М уксусная кислота) с 0,075 М хлоридом натрия, используя гидроксид калия для того, чтобы довести рН до 4,0 при 37°С. Сосуды для растворения закрывают для предотвращения испарения. Если используют желатиновые капсулы, то в буфер следует добавить 0,1 мг/мл фермента трипсина. В указанные моменты времени после начала теста (т.е. погружения лекарственной формы в аппарат) отбирают фильтруемые аликвоты из тестовой среды (типично 2 или 10 мл) и анализируют на сертралин, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой (ВЭЖХ) или другой пригодный метод количественного анализа. Результаты растворения представлены в виде зависимости растворившегося сертралина в мгА от времени или зависимость процентного содержания растворившегося активного сертралина от времени. Лекарственные формы с длительным высвобождением, которые удовлетворяют следующим критериям, находятся в объеме данного изобретения: в течение начального периода, в течение которого 80% введенного лекарства высвобождается (1) скорость высвобождения сертралина составляет от 1 до 40 мгА/ч, как указано выше; и (2) скорость высвобождения сертралина не может превосходить 40 мгА/ч в течение любого периода длительностью один час; и (3) менее чем 70% заключенного сертралина высвобождается в течение первого часа в среду, в которой осуществляется использование.

Для воплощения с замедленным с последующим длительным высвобождением, в котором замедление представляет собой замедление по времени, применяется тот же самый тест, как описанный непосредственно выше для воплощений только с длительным высвобождением без каких-либо модификаций. Лекарственная форма будет высвобождать сертралин со скоростью менее чем 1 мгА/ч в течение периода, составляющего до трех часов или меньше, соответствующего периоду замедления, за которым следует длительное высвобождение сертралина со скоростью от 1 до 40 мгА/ч.

Удобный тест для воплощения с пространственным замедлением с последующим длительным высвобождения по настоящему изобретению представляет собой модифицированный вариант двухстадийного теста ίη νίίΓΟ на растворение, который описан в 1995 и8. РИагтасоре1а (и8Р 23), 8ес!юп [724], ЗиЬкесйоп Ос1аусб Ве1еаке (Еп1епс-соа1еб) Лгйс1е5-6епега1 Отид Ве1еаке 81апбагб. который заключает в себе двухчасовой тест высвобождения сертралина в имитируемой жидкости желудка (кислый тест), после которого следует тест высвобождения лекарства в имитируемой жидкости кишечника (нейтральный тест). Для таблеток и капсул, которые не содержат множеств частиц или не распадаются быстро на множества частиц, применяется перемешивание, осуществляемое с использованием лопастей, вращающихся при 50 об/мин. Для множеств частиц или лекарственных форм, которые распадаются на множества частиц, применяется перемешивание, осуществляемое с использованием лопастей, вращающихся при 100 об/мин. Если используют желатиновые капсулы, то в буфер следует добавлять 0,1 мг/мл фермента трипсина. Этот двухстадийный тест ίη νίΐτο можно корректировать таким образом, чтобы он был пригоден при оценке воплощений с пространственным замедлением по данному изобретению, как описывается в данный момент.

Для воплощений с пространственным замедлением с последующим длительным высво бождением, инициируемым рН, тест ίη νίΐτο проводят как описано в и8Р Еп1епс Тек! с требованиями, чтобы лекарственные формы по данному изобретению (а) высвобождали сертралин со скоростью, не превышающей 1 мгА/ч, в течение, по меньшей мере, одного часа в кислой фазе теста (в 0,1н. НС1), и (б) высвобождали сертралин со скоростью, находящейся в пределах от 1 до 40 мгА/ч в нейтральной фазе теста, обеспечивая то, что лекарственные формы высвобождают не более чем дополнительные 70% заключенного в них сертралина в течение первого часа нейтральной фазы теста. Если желательно, кислую часть теста можно проводить больше чем в течение одного часа, т. е. даже в более жестких условиях, и такие воплощения также находятся в объеме данного изобретения. Рассчет скорости высвобождения сертралина во время нейтральной фазы этого теста следующим образом. Скорость рассчитывают, отмечая время после замедления в течение 1 ч, в течение которого дополнительные 80% дозы высвобождаются в нейтральную (рН 6,8) среду, затем производят деление, в котором числитель представляет собой 80% дозы, выраженной в мгА, и знаменатель представляет собой время, в течение которого 80% дозы высвобождается в нейтральную среду минус 1 ч (или другой период времени, если кислая фаза длиннее чем 1 ч). Кислую часть теста проводят в 750 мл 0,1н. НС1 в течение 1 ч. После 1 ч, в кислую среду (содержащую лекарственную форму) добавляют 250 мл 0,2М тринатрийфосфата, содержащего 10 г полисорбата-80, и рН доводят до рН 6,8, используя или 2М соляную кислоту, или 2М гидроксид натрия. Растворимость сертралина низка в фосфатном буфере на второй стадии (рН 6,8). Таким образом, добавляют (1 % масса/объем) полисорбат-80 к нейтральной (рН 6,8) фосфатной среде для увеличения растворимости сертралина для обеспечения условий погружения для растворения.

Для воплощений с пространственным замедлением с последующим длительным высвобождением, инициируемым ферментами, описанных в этом описании, высвобождение сертралина инициируется присутствием панкреатической липазы, эстеразы или протеазы в тонком кишечнике. Для оценки ίη νίΐτο лекарственных форм с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением, инициируемым липазами, липазу, такую как 5 мг/мл панкреатической липазы свиньи (81дта СИет. 8ΐ. Ьошк, МО) включают в растворяющую для второй нейтральной стадии теста на растворение. Для систем с замедленным высвобождением, инициируемым эстеразой или протеразой, подходящие эстеразы или протеразы (например, панкреатическую эстеразу, трипсин, химотрипсин, эластазу) включают во вторую стадию теста ίη νίΐτο. Таким образом, тест проводят тем же самым образом, как для форм с пространственным замедлением, инициируемых рН, но нейтральную фазу проводят в присутствии фермента, пригодного для инициирования начала длительного высвобождения. Если эстеразу, протеразу или липазу денатурируют полисорбатом-80, то первый час нейтральной фазы проводят в присутствии фермента и отсутствии полисорбата-80. После 1 ч в нейтральную фазу добавляют 10 г полисорбата-80.

Пример 1. Этот пример демонстрирует, что прием сертралина в виде лекарственной формы с длительным высвобождением (доза 200 мг в виде шестнадцати доз по 12,5 мг, которые дают в нулевой момент времени и каждый час в течение 15 ч) дает в результате уменьшение тяжести побочных действий по сравнению с разовой ударной дозой 200 мг.

В дваждыслепом рандомизированном исследовании с параллельной контрольной группой плацебо, здоровые мужчины были разделены на три группы. Группа А, называемая группа, принимающая ударную дозу, получала разовую дозу 200 мг сертралина в виде двух таблеток сертралина с немедленным высвобождением по 100 мг (ΖΟΕΟΡΤ®). Таблетки запивали 50 мл воды. Группа, принимающая ударную дозу, также получала 50 мл раствора плацебо каждый час в течение 15 ч. Раствор плацебо содержал лактозу, ментол и поливинилпирролидон для имитации появления и чувства во рту раствора сертралина, для того, чтобы гарантировать слепоту исследования. Группа Б, также называемая группа, принимающая дробную дозу, получала такую же общую дозу, вводимую в виде раствора 12,5 мг сертралина в 50 мл воды с частотой одна доза 12,5 мг каждый час в течение 15 ч. Группа Б также получала две таблетки ллацебо при первом приеме дозы. Группа В, также называемая группа плацебо , получала таблетки плацебо и растворы плацебо в подходящие соответствующие моменты времени. Все субъекты принимали таблетки после ночного голодания.

Образцы крови отбирали перед приемом лекарства и в моменты времени 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 и 240 ч после приема лекарства. Концентрации сертралина в плазме определяли, используя капиллярную газовую хроматографию. Общее системное воздействие сертралина определяли, измеряя площадь под кривой зависимости концентрации сертралина в плазме от времени (ППК) для каждого субъекта в данной группе и затем рассчитывая среднюю ППК для данной группы. С_макс представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию сертралина в плазме, достигаемую у субъекта. Т_макс представляет собой время, за которое достигается С_макс. Фармакокинетические данные в плазме для этого примера представлены в таблице 1-1.

Перед приемом лекарства и каждым моментом отбора образца крови каждый субъект заполнял анкету, которая состояла из серии визуальных аналоговых шкал с делениями, в которых субъект должен был оценить по шкале 010 тяжесть некоторых возможных побочных действий. Субъекты были проинструктированы, что 0 обозначает отсутствие действия и 10 обозначает самое сильное из возможных действий.

В общей сложности 45 субъектов закончили данное исследование: по 15 в каждой из групп А, Б и В. Для восьми побочных действий, оцененных при 30 моментах времени, в сумме было получено 10800 оценок по индивидуальным визуальным аналоговым шкалам с делениями.

Табл. 1-1 демонстрирует, что общее системное воздействие сертралина для двух групп, принимающих лекарственное средство, групп А и Б, что отражено в ППК, было похожим. Для группы, принимающей дробную дозу, С_макс было ниже и Т_макс было длиннее, чем ожидалось, поскольку прием лекарств происходит в течение 15 ч, нежели чем разовой ударной дозы. Трех субъектов в группе, принимающей разовую дозу 200 мг, вырвало в моменты времени 4,25, 11,2 и 7,6 ч. Поскольку рвота наступила после того, как были достигнуты значительные концентрации в плазме, у всех трех субъектов и после того, как были достигнуты Т_макс у двух, данные для этих субъектов не обрабатывали отдельно от данных для других субъектов. Субъекты, которые принимали лекарство в соответствии со схемой приема дробной дозы в течение 15 ч, не испытывали рвоту. Таким образом, схема приема дробной дозы в течение 15 ч проявляет пониженную частоту рвоты по сравнению со схемой приема ударной дозы.

Анализ данных для побочного действия по визуальной аналоговой шкале проводили следующим образом.

Для конкретного побочного действия (например, боли в животе) у конкретного субъекта воздействия оценки по визуальным аналоговым шкалам в течение периода 24 ч суммировали с получением суммарной оценки. Суммарные оценки для всех членов группы, которая подвергалась воздействию, суммировали и делили на число субъектов в группе с получением средней суммарной оценки. Шкала этой средней суммарной оценки не соответствовала начальной шкале 0-10, поскольку она отражает суммирование ненулевых оценок в течение всего периода оценивания. Табл. 1-2 представляет средние суммарные оценки для серий желудочнокишечных побочных действий: боли в животе, тошноты, безотлагательной дефекации, отрыжки, диареи и спазмы в животе. Также оценивали нежелудочно-кишечные побочные действия головокружение и тремор.

Табл. 1-2 демонстрирует, что общая тяжесть побочных действий, индуцированных сертралином, была ниже при воздействии дробной дозой в течение 15 ч.

Таблица 1-1. Фармакокинетика сертралина для дозы 200 мг, принимаемой в виде разовой дозы или в виде шестнадцати доз по 12,5 мг каждый час в течение 15 ч (средние значения)

Воздействие	Смакс (нг/мл)	Тмакс (ч)	ППК0-до конца (нг· ч/мл)
Разовая доза 200 мг (группа А)	74	6	1646
12,5 мг в час в течение 15 ч (группа Б)	32	16	1227

Таблица 1-2. Средние суммарные данные по визуальной аналоговой шкале для различных побочных действий, усредненных для всех 15 субъектов в каждой группе (смотри текст для объяснения средней суммарной оценки)

Средняя суммарная оценка
Побочное дейст- вие	Группа А (ударная доза)	Группа Б (16 дробных доз)	Группа В (плацебо)
Боль в животе	2,7	0,1	1,7
Тошнота	17,5	2,6	1,2
Безотлагательная дефекация	3,1	0,5	0,6
Отрыжка	4,0	0,3	0,3
Спазмы в животе	3,1	0,1	0,9
Диарея	3,9	0,2	0,2
Головокружение	13,8	0,5	6,8
Тремор	7,9	1,7	0,5

Пример 1 также демонстрирует, что (1) можно уменьшать интенсивность побочных действий, контролируя скорость, с которой сертралин высвобождается в желудочно-кишечном тракте, (2) высвобождение со скоростью 200 мг/15 ч = 13,3 мг/ч дает в результате уменьшение желудочно-кишечных и системных побочных действий по сравнению с приемом ударной дозы с тяжестью побочного действия дробной дозы на уровнях или близко к уровням плацебо (табл. 1-2), и (3) лекарственные формы с длительным высвобождением, которые содержат меньше чем 200 мг сертралина, также обладают благоприятными показателями побочного действия. В ходе проведения первой половины исследования дробной дозы 200 мг/15 ч по этому примеру, восемь доз по 12,5 мг высвобождались в течение 7 ч при пониженной наблюдаемой интенсивности побочного действия (общая доза 100 мг). Таким же образом во время первой четверти исследования дробной дозы 200 мг/1 5 ч по этому примеру, четыре дозы по 12,5 мг высвобождались в течение 3 ч при пониженной наблюдаемой интенсивности побочного действия (общая доза 50 мг).

В качестве другой перспективы, можно уменьшить интенсивность побочных действий (особенно тремора и головокружения, которые опосредованы системно, и не опосредованы прямым контактом сертралина с желудочнокишечным трактом), контролируя максимальную концентрацию сертралина в большом круге кровообращения после перорального приема. В этом примере, 16 дробных доз по 12,5 мг давали С_макс 32 нг/мл при очень низкой тяжести побочного действия. С другой стороны, ударная доза 200 мг давала С_макс 74 нг/мл и проявляла значительные побочные действия.

Пример 2. Этот пример демонстрирует, что прием сертралина в виде лекарственной формы с длительным высвобождением (доза 200 мг в виде восьми доз по 25 мг, которые дают в нулевой момент времени и каждый час в течение 7 ч) дает в результате уменьшение тяжести побочных действий по сравнению с разовой ударной дозой 200 мг.

В дваждыслепом рандомизированном исследовании с параллельной контрольной группой плацебо, здоровые мужчины были разделены на три группы. Группа А (п равно 14) получала разовую дозу 200 мг сертралина в виде двух таблеток сертралина с немедленным высвобождением по 100 мг (ΖΟΕΟΡΤ®) (группа, принимающая ударную дозу). Таблетки запивали 50 мл воды. Группа А также получала 50 мл раствора плацебо каждый час в течение 7 ч. Раствор плацебо содержал лактозу и ментол. Группа Б (п равно 16) получала такую же общую дозу, вводимую в виде раствора 25 мг сертралина (в 50 мл воды) с частотой одна доза 12,5 мг каждый час в течение 7 ч (группа, принимающая дробную дозу). Группа Б также получала две таблетки плацебо при первом приеме дозы. Группа В (п равно 15) получала таблетки плацебо и растворы плацебо в подходящие соответствующие моменты времени. Все субъекты принимали таблетки после ночного голодания.

Образцы крови отбирали перед приемом лекарства и в моменты времени 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, 17, 24, 48, 72, 96, 120 и 144 ч после приема лекарства. Концентрации сертралина в плазме, С_макс, Т_макс и ППК также определяли тем же самым образом. Фармакокинетические данные для этого примера представлены в табл. 2-1.

Перед приемом лекарства и каждым моментом отбора образца крови каждый субъект заполнял анкету, которая состояла из серии визуальных аналоговых шкал с делениями, как описано в примере 1 . В общей сложности 45 субъектов закончили данное исследование. Для трех побочных действий, оцененных при 30 моментах времени, в сумме было получено 4500 оценок по индивидуальным визуальным аналоговым шкалам с делениями.

Табл. 2-1 демонстрирует, что общее системное воздействие сертралина для двух групп, принимающих лекарство, что отражено в ППК, было похожим. Для группы, принимающей дробную дозу, Смакс было ниже и Тмакс было длиннее, чем ожидалось, поскольку прием приема лекарственных средств происходит в течение 7 ч, нежели чем разовой ударной дозы. Четырех субъектов в группе, принимающей разовую дозу 200 мг, вырвало в моменты времени

2,6, 2,8, 2,8 и 3,8 ч. Фармакокинетические данные для этих четырех субъектов не включены в средние значения, представленные в табл. 2-1. Одного субъекта со схемой приема дробной дозы в течение 7 ч вырвало в момент времени 12,6 ч. Поскольку рвота наступила на 3,5 ч позднее Т_макс для этого индивида, данные для него включили в усредняющий анализ для группы, принимающей дробную дозу. Наблюдение 4 и 1 случаев рвоты соответствено для групп, принимающих ударную дозу и дробную дозу, свидетельствует, что прием дробной дозы в течение 7 ч вызывает меньшую частоту рвоты, в то же время обеспечивая терапевтическую дозу сертралина, о чем свидетельствует фармакокинетическая ППК.

Анализ данных для побочного действия по визуальной аналоговой шкале проводили как описано в примере1. Табл. 2-2 демонстрирует, что общая тяжесть побочных действий, индуцированных сертралином, была ниже для воздействий 8 дробными дозами.

Таким образом можно уменьшать интенсивность побочных действий, контролируя скорость, с которой сертралин высвобождается в желудочно-кишечный тракт. Пример 2 таким образом демонстрирует, что высвобождение со скоростью 200 мг/7 ч = 28,6 мг/ч (или медленнее) дает в результате уменьшение тяжести побочного действия (табл. 2-2).

Пример 2 также демонстрирует, что лекарственные формы с длительным высвобождением, которые содержат меньше чем 200 мг сертралина, также обладают благоприятными показателями побочного действия. В ходе проведения первой половины примера, четыре дозы по 25 мг высвобождались в течение 3 ч при пониженной наблюдаемой интенсивности побочного действия (общая доза 100 мг).

Как для примера 1, этот пример также демонстрирует, что можно уменьшить интенсивность побочных действий, особенно тремора и головокружения, контролируя максимальную концентрацию сертралина в большом круге кровообращения после перорального приема. В этом примере схема приема лекарства в виде 8 дробных доз по 25 мг давали С_макс 46 нг/мл, в то время как ударная доза 200 мг давала С_макс 75 нг/мл. Схема приема лекарственного средства в виде 8 дробных доз по 25 мг проявляла более низкую частоту побочных действий, чем схема приема ударной дозы.

Таблица 2-1. Фармакокинетика сертралина для дозы 200 мг, принимаемой в виде разовой дозы или в виде восьми доз по 25 мг каждый час в течение 7 ч (средние значения)

Воздействие	Смакс (нг/мл)	Тмакс (ч)	ППК0-до конца (нг· ч/мл)
Разовая доза 200 мг (группа А)	75	5,4	1744
25 мг в час в течение 7 ч (группа Б)	46	10,4	1439

редненных для всех 15 субъектов в каждой группе (смотри текст для объяснения средней суммарной оценки) Средняя суммарная оценка

Побочное действие	Группа А (ударная доза)	Группа Б (8 дробных доз)	Группа В (плацебо)
Отрыжка	3,9	0,1	0,1
Головокружение	10,4	4,8	2,1
Тремор	8,9	2,7	0,3

Пример 3. Этот пример демонстрирует, что всасывание сертралина отличается, когда сертралин поступает прямо в различные отделы желудочно-кишечного тракта. Лекарственные формы, которые высвобождают большую часть загруженного в них сертралина до того, как будет достигнута поперечная или нисходящая ободочная кишка, обеспечат более высокое системное воздействие сертралина, чем лекарственные формы, которые высвобождают значительную часть загруженного в них сертралина в поперечную или нисходящую ободочную кишку.

В двух группах из 6 добровольцев (группы А и Б) каждому давали 200 мг сертралина или плацебо путем четырех различных перекрестных схем приема лекарства. Прием посредством (1) таблеток для перорального введения, или (2) инфузией раствора через назоэнтеральную трубку в желудок, двенадцатиперстную кишку или илеоцекальную область тонкого кишечника, или (3) инфузией в поперечную ободочную кишку посредством анальной интубации.

В различных четырех обстоятельствах группа А получала (1) таблетки для перорального введения с немедленным высвобождением сертралина вместе с раствором плацебо, инфузируемым в желудок, или (2) таблетки плацебо для перорального введения вместе с раствором сертралина, инфузируемым в желудок, или (3) таблетки плацебо для перорального введения вместе с сертралином, инфузируемым в тонкий кишечник на уровне илеоцекального соединения, или (4) таблетки плацебо для перорального введения вместе с раствором плацебо, инфузируемым в тонкий кишечник на уровне илеоцекального соединения. В четырех различных обстоятельствах, группа Б получала (1) таблетки для перорального введения с немедленным высвобождением сертралина вместе с раствором плацебо, инфузируемым в двенадцатиперстную кишку, или (2) таблетки плацебо для перорального введения вместе с раствором сертралина, инфузируемым в двенадцатиперстную кишку, или (3) таблетки ллацебо для перорального введения вместе с сертралином, инфузируемым в поперечную ободочную кишку, или (4) таблетки плацебо для перорального введения вместе с раствором плацебо, инфузируемым в поперечную ободочную кишку.

Дозу сертралина для перорального введения вводили в виде двух таблеток по 100 мг.

Таблица 2-2. Средние суммарные данные по визуальной аналоговой шкале для различных побочных действий, ус93

Инфузии вводили в виде раствора 2 мг/мл при скорости 20 мл/мин в течение 5 мин.

Образцы крови отбирали перед приемом лекарства и в моменты времени 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 и 240 ч после приема лекарства. Концентрации сертралина в плазме определяли как в примере 1. Фармакокинетические данные для этого примера представлены в табл. 3-1.

Табл. 3-1 представляет наблюдаемые средние С_макс, Т_макс и ППК для различных схем приема лекарства. Инфузия в желудок и области двенадцатиперстной кишки давала значения ПИК (общее системное воздействие), которые составляли 79 и 110% от ППК, наблюдаемой после приема таблеток для перорального введения, близки к значениям, наблюдаемым после перорального приема таблеток (группа А). Таким образом, всасывание из этих областей желудочно-кишечного тракта (в дополнение к более дистальным областям после того, как принимаемое вещество со временем продвигается дистально) было близко к всасыванию из таблеток для перорального введения. Инфузия в илеоцекальную область давала значения ППК, которые составляли 62% от ППК, наблюдаемых после приема таблеток для перорального введения. Таким образом, илеоцекальная область (в дополнение к более дистальным областям) обладает ограниченной способностью к всасыванию сертралина. Инфузия в поперечную ободочную кишку давала в результате ППК, которая составляла 16% от ППК, наблюдаемой после приема таблеток для перорального введения. Таким образом, поперечная (и более дистальная нисходящая) кишка обладала более ограниченной способностью к всасыванию сертралина.

Таблица 3-1. Фармакокинетика 200 мг сертралина, доставляемых в различные отделы желудочно-кишечного тракта

Группа А
Путь введения	Смакс (нг/мл)	Тмакс(ч)	ППК0-до конца (нг· ч/мл)
Таблетка для перорального введения	39,9	7,0	1174,5
Инфузия в желудок	35,6	7,0	923,1
Илеоцекальная инфузия	27,3	5,0	727,1

Группа Б
Путь введения	Смакс (нг/мл)	Тмакс(ч)	ППК0-до конца (нг’ч/мл)
Таблетка для перорального введения	44,7	6,7	1153,4
Инфузия в двенадцатиперстную кишку	48,8	3,7	1270,3
Инфузия в ободочную кишку	10,9	4,4	179,4

Пример 4. Этот пример иллюстрирует приготовление таблеток с гидрофильной матрицей с длительным высвобождением сертралина, которые высвобождают сертралин с различными скоростями в зависимости от их композиции, размера и формы. Этот способ включает в себя (1) смешивание всех компонентов, как указано в табл. 4-1, 4-2 и 4-3, за исключением стеарата магния; (2) отбор и повторное смешивание тех же самых компонентов; (3) добавление и смешивание стеарата магния; и (4) прессование конечной смеси в таблетки.

В партиях с размером 200-350 г, гидрохлорид сертралина смешивали в пригодном сосуде со всеми другими компонентами, за исключением стеарата магния в течение 15 мин, используя систему смесителя ТигЬи1а (Ваке1, Швейцария). Затем, смесь пропускали через сито 20 меш и снова перемешивали в течение 15 мин. Затем, добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение 2 мин. Используя обычный таблеточный пресс (МаиеЧу Р-Ргекк, Маг1ек1у Масйтек, ΕίνΌΓροοΙ, Εη^ηά), полученную смесь прессовали в таблетки, используя или капсульные механические пуансоны размером % дюйма (0,635 см) на 3/4 дюйма (1,905 см) для примеров 4А-4Н, стандартные круглые вогнутые (СКВ) пуансоны размером 13/32 дюйма (1,032 см) для примеров 4Ο и 4П, капсульные механические пуансоны размером 1/4 дюйма (0,635 см) на 1/2 дюйма (1,270 см) для примеров 4Р-4Щ, или калсульные механические пуансоны размером 1/4дюйма (0,635 см) на 9/16 дюйма (1,429 см) для примеров 4Э-4АВ. Сводка по композициям, изготовленным прямым прессованием смеси препарата при 200 мг сертралина на таблетку показана в табл. 4-1 для примеров с 4А по 4П, при 100 мг сертралина на таблетку показана в табл. 4-2 для примеров с 4Р по 4Щ, и при 50 мг сертралина на таблетку показана в табл. 4-3 для примеров с 4Э по 4АВ, соответственно.

Таблица 4-1. Композиции таблеток с гидрофильной матрицей с длительным высвобождением, изготовленные прямым прессованием на Р-Ргекк при активности дозы 200 мгА/таблетку

Пример	% Соединение сертралина	% ГПМЦ К100ЕУ1	% ГПМЦ К4М2	% Лактоза	% ГФК	% МдСт	Масса таблетки (мг)
4А	29,8	24,9	5,0	-	39,3	1,0	750
4Б	29,8	34,9	5,0	-	29,3	1,0	750
4В	29,8	41,6	8,2	-	19,4	1,0	750
4Г	39,8	24,9	5,0	-	29,3	1,0	562
4Д	29,8	24,9	5,0	39,3	-	1,0	750

4Е	29,8	34,9	5,0	29,3		1,0	750
4Ж	29,8	41,6	8,2	19,4		1,0	750
4З	39,8	24,9	5,0	29,3		1,0	562
4И	30,0	20,0	10,0	38,0		2,0	750
4К	30,0	15,0	15,0	38,0		2,0	750
4Л	30,0	50,0	10,0	8,0		2,0	750
4М	30,0	33,3	16,7	18,0		2,0	750
4Н	30,0	25,0	25,0	18,0		2,0	750
4О	39,8	24,9	5,0	-	29,3	1,0	562
4П	39,8	24,9	5,0	29,3	-	1,0	562

¹ ГПМЦ обозначает гидроксипропилметилцеллюлозу, Ме11юсе1 К100ЬУ (Όο\ν СЬеш1са1, М1й1апб, ΜΙ) ²ГПМЦ обозначает гидроксипропилметилцеллюлозу, Ме11юсе1 К4М (Όον СЬеш1са1, М1й1апб, ΜΙ) ³ГФК обозначает дигидрат гидрофосфата кальция, Ειικ:οιηρΐΌ88 (Ефуагб Мепбе11 СЪ., 8иггеу, ИК) ⁴МдСт обозначает стеарат магния % соединения сертралина отражает количество соли сертралина, необходимое для достижения 200 мгА.

Таблица 4-2. Композиции таблеток с гидрофильной матрицей с длительным высвобождением, изготов ленные прямым прессованием на Е-Рге88 при активности дозы 100 мгА/таблетку

Пример	% Соединение сертралина	% ГПМЦ К100ГУ1	% ГПМЦ К4М2	% Лактоза	% МдСт	Масса таблетки (мг)
4Р	30,0	20,0	10,0	38,0	2,0	375
4С	15,0	24,4	12,2	46,4	2,0	750
4Т	30,0	15,0	15,0	38,0	2,0	375
4У	15,0	18,3	18,3	46,4	2,0	750
4Ф	30,0	33,3	16,7	18,0	2,0	375
4Х	15,0	40,6	20,4	22,0	2,0	750
4Ц	30,0	26,6	13,4	28,0	2,0	375
4Ч	15,0	32,5	16,3	34,2	2,0	750
4Щ	15,0	30,5	6,1	46,4	2,0	750

¹ ГПМЦ обозначает гидроксипропилметилцеллюлозу, ΜеίЬοсе1 К100ЬУ (Όον СЬеш1са1, М1й1апб, М1) ²ГПМЦ обозначает гидроксипропилметилцеллюлозу, ΜеίЬοсе1 К4М (Όον СЬеш1са1, М1й1апб, М1) ³МдСт обозначает стеарат магния % соединения сертралина отражает количество соли сертралина, необходимое для достижения 200 мгА.

Таблица 4-3. Композиции таблеток с гидрофильной матрицей с длительным высвобождением, изготовленные прямым прессованием на Е-Рге88 при активности дозы 100 мгА/таблетку

Пример	% Соединение сертралина	% ГПМЦ К100ГУ1	% ГПМЦ К4М2	% Лактоза	% МдСт	Масса таблетки (мг)
4Э	30,0	20,0	10,0	38,0	2,0	187,5
4Ю	15,0	24,4	12,2	46,4	2,0	375
4Я	15,0	18,3	18,3	46,4	2,0	375
4АА	15,0	40,6	20,4	22,0	2,0	375
4АБ	15,0	32,5	16,3	34,2	2,0	375
4АВ	15,0	30,5	6,1	46,4	2,0	375

¹ ГПМЦ обозначает гидроксипропилметилцеллюлозу, ΜеίЬοсе1 К100ЬУ (Όο\ν СЬеш1са1, М1й1апб, М1) ²ГПМЦ обозначает гидроксипропилметилцеллюлозу, ΜеίЬοсе1 К4М (Όο\ν СЬеш1са1, М1й1апб, М1) ³МдСт обозначает стеарат магния % соединения сертралина отражает количество соли сертралина, необходимое для достижения 200 мгА.

Пример 5. Избранные таблетки с матрицей с длительным высвобождением по примеру 4, как показано в табл. 5-1, тестировали, используя процедуру теста ш νίίτο на растворение с длительным высвобождением вместе с количественным определением сертралина высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с обращенной фазой для определения высвободившегося сертралина, выраженного в виде процентного содержания от общей дозы, как описано ниже.

Лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина тестировали в стандартном аппарате И8Р с вращающимися лопастями, как описано в Ипйеб 8ίаίе8 РЬа^тасοре^а XXIII (И8Р) Πί88ο1Ηΐίοπ Те81 СНар1ег 711, Аррага1и8 2. Вращение лопастей устанавливалось со скоростью 50 об/мин, и растворение проводилось в 900 мл ацетатного буфера (0,13М уксусной кислоты) с 0,075М хлоридом натрия, используя гидроксид калия для того, чтобы довести рН до 4,0 при 37°С. Сосуды для растворения были закрыты для предотвращения испарения. В указанные моменты времени после начала теста (т.е. погружения лекарственной формы в сосуд аппарата) отбирали фильтруемые аликвоты из тестовой среды (типично 2 или 10 мл) и анализировали на сертралин, используя ВЭЖХ с обращенной фазой, как описано ниже.

Количественное определение сертралина проводили высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой следующим образом. Фиксированный объем 20 мкл вводили в аналитическую колонку (длиной 150 мм х 3.9 мм в диаметре колонка Νονα-Рас С-18).

Изократическая подвижная фаза состояла из водного ацетатного буфера, метанола и ацетонитрила в объемных процентных отношениях 40/15/45. Водный ацетатный буфер готовили в соответствии со следующим: (1) 2.86 мл ледяной уксусной кислоты добавляли в колбу Эрленмейера объемом 1000 мл с магнитной мешалкой на ледяной бане; (2) при перемешивании в колбу добавляли 3.48 мл триэтиламина; и (3) колбу заполняли до объема и хорошо пере мешивали. К водному ацетатному буферу (40%) добавляли метанол чистоты, пригодной для ВЭЖХ (15 об.%), и ацетонитрил чистоты, пригодной для ВЭЖХ (45 об.%). После тщательного перемешивания, подвижную фазу фильтровали под вакуумом и дегазировали, используя 0.45 мкм ПТФЭ (политетрафторэтиленовый) фильтр (Ь1б-Х 305 пригодные разделители жидкости и твердого вещества). Скорость потока подвижной фазы составляла 1.8 мл/мин при УФ детектированием сертралина при 254 нм.

Результаты растворения, представленные в виде зависимости процента растворившегося сертралина от времени, представлены в табл. 53 (п равно 3 таблетки). Примеры 4Р, 4 С, 4Ц, 4Щ, 4Ю, 4АА, 4АБ и удовлетворяют критериям растворения и представляют собой воплощения с длительным высвобождением по данному изобретению. Другие препараты из табл. 4-1. 4-2 и 4-3 не тестировали, но они также представляют собой воплощения с длительным высвобождением по данному изобретению.

Таблица 5-1. Длительное высвобождение сертралина ίη νίΐΐΌ из композиций таблеток с гидрофильной матрицей, указанных в табл. 4-1. 4-2 и 4-3

Пример	Ω1(%)	Од(%)	Ωε(%)	Ω12(%)	Ω1β(%)	024(%)
4Р	13.2	26.6	41.4	56.1	70.0	89.7
4С	9.6	20.4	32.4	47.8	60.2	75.2
4Ц	6.3	20.9	40.2	54.0	65.1	82.1
4Ч	8.9	24.8	44.1	61.3	73.7	92.2
4Щ	11.3	25.8	43.0	59.0	73.3	88.4
4АА	5.0	16.4	28.7	40.4	51.9	70.7
4АБ	5.7	19.6	37.3	54.9	70.4	92.2
4АВ	9.6	28.5	52.0	72.4	86.2	96.8

О является представленными величинами % высвободившегося лекарства представляют среднее для 3 таблеток

Пример 6. Этот пример демонстрирует, что некоторые побочные действия сертралина (например, тошнота, отрыжка и диарея) частично или главным образом опосредованы прямым контактом сертралина при его пероральном приеме с верхним отделом желудочнокишечного тракта, нежели опосредованы присутствием сертралина в большом круге кровообращения после всасывания. Обходя желудок при пероральном приеме сертралина в виде лекарственной формы, которая проявляет замедленное высвобождение перед длительным высвобождением сертралина (т.е. лекарственная форма с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением), можно, таким образом, уменьшить интенсивность локально опосредованных побочных действий сертралина.

В подгруппе более массового дваждыслепого рандомизированного исследования с параллельной контрольной группы плацебо, здоровые мужчины были разделены на две группы (Исследование 1). Группа А получала разовую дозу 200 мг сертралина в виде двух таблеток сертралина по 100 мг (2о1ой комерческие таблетки по 100 мг) (группа, принимающая ударную дозу). Таблетки заливали 50 мл воды. Группа Б получала две таблетки плацебо. Все субъекты принимали таблетки после ночного голодания.

Образцы крови отбирали перед приемом лекарства и в моменты времени 0.5. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 18. 20. 22. 24.

36. 48. 72. 96. 120. 144. 168. 192 и 240 ч после приема лекарства. Концентрации сертралина в плазме определяли, используя капиллярную газовую хроматографию. Общее системное воздействие сертралина определяли, измеряя площадь под кривой зависимости концентрации сертралина в плазме от времени (ППК) для каждого субъекта в данной группе и затем рассчитывая среднюю ПИК для данной группы. С_макс представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию сертралина в плазме, достигаемую у субъекта. Т_макс представляет собой время, при котором достигается С_макс. После

100 приема дозы сертралина в 200 мг, средняя С_макс составила 74 нг/мл, среднее Т_макс составило 6 ч, и средняя ПИК составила 1646 нг·ч/мл (усредненная для 15 субъектов).

Проводили подобное второе исследование (исследование 2). После приема дозы сертралина в 200 мг, средняя Смакс составила 75 нг/мл, среднее Тмакс составило 5,4 ч, и средняя ППК составила 1744 нг·ч/мл (усредненная для 11 субъектов). Четырех субъектов в группе, в которой принимали по 200 мг лекарства, вырвало в моменты времени 2,6, 2,8, 2,8 и 3,8 ч. Данные для этих четырех субъектов не включены в фармакокинетические средние значения.

Перед приемом лекарства и каждым моментом отбора образца крови каждый субъект заполнял анкету, которая состояла из серии визуальных аналоговых шкал с делениями, в которых субъект должен был оценить по шкале 010, тяжесть некоторых возможных побочных действий. Субъекты были проинструктированы, что 0 обозначает отсутствие действия и 10 обозначает самое сильное из возможных действий. Субъектам дали указание интерполировать умеренные побочные действия между 0 и 10.

В общей сложности 30 субъектов закончили исследование I: по 15 в группах А и Б. Для каждого побочного действия оценивали побочное действие при 30 моментах времени, в сумме было получено 900 оценок по индивидуальным визуальным аналоговым шкалам с делениями. В обшей сложности 29 субъектов закончило Исследование 2: 14 в группе А и 15 в группе Б. Для каждого побочного действия оценивали побочное действие при 30 моментах времени, в сумме было получено 870 оценок по индивидуальным визуальным аналоговым шкалам с делениями.

Фиг. 6 представляет зависимость концентрации сертралина в плазме от средней оценки результатов индивидуальных оценок по визуальным аналоговым шкалам с делениями для тошноты в исследовании I. Этот график, известный как график зависимости фармокинетикифармакодинамики (график ФК/ФД) получили следующим образом. Для 15 субъектов в группе А усредняли концентрации сертралина в плазме для каждого момента времени отбора крови с получением средней концентрации сертралина для группы А в каждый момент времени. Подобным образом для 15 субъектов в группе А оценку по визуальной аналоговой шкале с делениями для тошноты усредняли для каждого момента времени. Средние оценки для тошноты в каждый момент времени (ось у) откладывали на графике в зависимости от уровней сертралина в плазме в соответствующий момент времени (ось х). Стрелка на графике демонстрирует развитие зависимости ФК/ФД по мере увеличения времени. График ФК/ФД на фиг. 6 демонстрирует движущийся по часовой стрелке гистерезис для ударной дозы в 200 мг. Таким образом, по мере увеличения времени, оценка для тошноты и концентрация сертралина в плазме обе увеличивались до того, как оценка для тошноты достигла максимальной величины при концентрации сертралина в плазме, которая была ниже максимальной концентрации сертралина в плазме Смакс. По мере роста Смакс (до приблизительно 70 мг/мл), оценка для тошноты снижалась до более низкой величины. Когда последующие концентрации сертралина в плазме снижались, оценка для тошноты принимала величины, которые были ниже, чем оценки, наблюдаемые для тех же самых концентраций сертралина в более ранние моменты времени. Этот движущийся по часовой стрелке гистерезис (или протерезис) согласуется с объяснением того, что тошнота, индуцируемая сертралином, в значительной степени опосредована прямым контактом сертралина с желудочнокишечным трактом, а не полностью опосредована присутствием сертралина в системной крови, так как средняя оценка для тошноты не однозначно связана с концентрацией сертралина в плазме. В более ранние моменты времени после приема лекарства (0-3 ч), сертралин, принимаемый перорально, в первую очередь контактирует с желудком, и может подавлять свое выведение в двенадцатиперстную кишку (описано в примере 1). Поскольку тошнота не прямо однозначно связана с концентрацией сертралина в плазме и, по-видимому, в первую очередь опосредована локально посредством контакта с желудочно-кишечным трактом, более низкое высвобождение сертралина в желудочно-кишечном тракте, например двенадцатиперстной кишке или тощей кишке, даст в результате более быстрое всасывание и снижение контакта с верхними частями желудочно-кишечного тракта, и, таким образом, уменьшение тошноты.

В исследовании I также было показано, что диарея проявляет движущийся по часовой стрелке гистерезис на кривой зависимости оценки для этого побочного действия в зависимости от концентрации сертралина в плазме. Максимальная оценка для диареи увеличивалась к третьему часу после приема лекарства, задолго до наблюдаемой средней величины Тмакс плазмы, составляющей у этих субъектов 6 ч. Таким образом, замедление высвобождения сертралина, принимаемого перорально, до того как будет пройден желудок, может дать в результате уменьшение диареи.

Как описано выше, в исследовании 2 у четырех субъектов выявили отрыжку. Индивидуальные графики ФК/ФД для этих субъектов, для побочного действия отрыжки, проявляли движущийся по часовой стрелке гистерезис. Таким образом, замедление высвобождения сертралина, принимаемого перорально, до того, как будет пройден желудок, может дать в результате уменьшение отрыжки.

101

102

Пример 7. Этот пример иллюстрирует способ приготовления множеств частиц с длительным высвобождением сертралина по изобретению. Этот способ по приготовлению множеств частиц с длительным высвобождением сертралина состоит из приготовления ядер множества частиц без оболочки ротационным гранулированием микрокристаллической целлюлозы в качестве сферонизирующего агента и воды в качестве гранулирующего агента до того, как будет достигнут средний размер гранул более 1 мм.

Множеств частиц сертралина готовили, используя устройство с псевдоожиженным слоем, оборудованное ротором (С1ай СРСС-1 от С1ай Л1г Тесйтдиез, Катзеу, N1), В чашу ротора загружают 300 г лекарства сертралина и 300 г микрокристаллической целлюлозы в качестве сферонизирующего агента. Затем во вращающийся слой лекарства и микрокристаллической целлюлозы по касательной разбрызгивают воду до того, как будет достигнута конечная точка аггломерации (определяемая по среднему размеру гранул). После того, как гранулирование закончится, множества частиц высушивают в вращающемся псевдоожиженном слое до того, как содержание в них воды не будет составлять менее чем 2% (оцениваемое по потере массы при высушивании или ППВ). Композицию и ключевые параметры способа для этих множеств частиц перечислены в табл. 7-1.

Таблица 7-1. Композиция множества частиц с длительным высвобождением сертралина и ключевые параметры изготовления, применяемые во время способа ротационного гранулирования

Пример №	Сертралин* (г)	Лу1се1 (г)	Вода (г)	Скорость вращения (об/мин)	Скорость разбрызгивания (г/мин)	Конечная точка ППВ (%Н2О)	Средний размер гранул (мкм)
7А	300	300	1100	640	15-20	49	1200

* количества сертралина с точки зрения формы соли гидрохлорида

Пример 8. Этот пример иллюстрирует способ приготовления множества частиц с длительным высвобождением сертралина по данному изобретению, которые высвобождают с различными скоростями в зависимости от толщины оболочки с длительным высвобождением. Способ включает в себя (1) приготовление ядер множества частиц сертралина без оболочки ротационным гранулированием; (2) нанесение на ядра оболочки, ограничивающей скорость. Этот пример также оценивает показатели длительного высвобождения множеств частиц.

Множества частиц сертралина готовят, используя устройство с псевдоожиженным слоем, оборудованное ротором (Модель СРСС-1 от С1ай Л1г Тесйтдиез, Катзеу, N1). В чашу ротора загружают 300-500 г лекарства сертралина и 0500 г микрокристаллической целлюлозы в качестве сферонизирующего агента. Во вращающийся слой по касательной разбрызгивают воду, пластифицированную гидроксипропилцеллюлозу (Орайгу™) или связывающий раствор поливинилпирролидона (Роскове С 15) (10% концентрация твердого вещества) лекарства и микрокристаллической целлюлозы до того, как будет достигнута конечная точка аггломерации (определяемая по среднему размеру гранул). Намеченный средний размер гранул при изготовлении этих препаратов варирует от 100 до 1400 мкм. После того, как грануляция завершится, полученные множества частиц высушивают в вращающемся псевдоожиженном слое до того, как содержание влажности составит менее чем 2% (оцениваемое потерей при высушивании, ППВ). Сводка по композициям множеств частиц, изготовленных используя воду в качестве гранулирующего агента как подробно изложено в табл. 8-1 для примеров с 8 А по 8Е. Сводка по композициям ядер множества частиц, параметрам изготовления и окончательному среднему размеру гранул, приготовленным при изготовлении препаратов, при котором используют связывающий раствор, состоящий или из водного Орайгу, или из раствора Роу|йоне в качестве гранулирующего агента, показаны в табл. 8-2 для примеров 8Ж-8У.

Таблица 8-1. Композиции ядер множества частиц сертралина и параметры изготовления, применяемые в способе ротационного гранулирования с использованием воды в качестве гранулирующего агента

Пример №	Сертралин (г)	Лу1се1 (г)	Вода (г)	Скорость вращения (об/мин)	Скорость разбрызгивания (г/мин)	Конечная точка ППВ(б) (%Н2О)	Средний размер гранул (мкм)
8А	300	300	1340	640	13	39	320
8Б	300	300	1340	640	12	41	470
8В	500	500	2950	640-585	13-15	42	465
8Г	335	165	630	630	14	36	510
8Д	300(а)	300	700	630	13	37	370
8Е	300	300	1060	630	12	45	600

^(а) струя перемолотого гидрохлорида сертралина меньше 10 мкм ^(б) И! 1В - потеря при высушивании

103

104

Таблица 8-2. Композиции ядер множества частиц сертралина и параметры изготовления, применяемые в способе ротационного гранулирования с использованием связывающего раствора в качестве гранулирующего агента

Пример №	Сертралин (г)	Ауюе1 (г)	Связывающее вещество (10%)	Скорость вращения (об/мин)	Скорость разбрызгивания (г/мин)	Темпера тура на выходе (°С)	Давление воздуха (Па)	Средний размер гранул (мкм)
8Ж	500	0	ОС	640	5-15	33	10-14	530
8З	500	0	ОС	640	5	34	10	130
8И	500	0	ОС	640	5	32	10	205
8К	500	0	ОС	640	10	27	12	270
8Л	400	100	ОС	640	15	30	13	320
8М	375	125	ОС	800	26	31	20	680
8Н	375	125	ОС	810	21	37	10	340
8О	375	125	РУР	800	25	33	8	н.д.
8П	375	125	ОС	855	24	36	8	1400
8Р	375	125	ОС	855	25	37	8	390
8С	375	125	ОС	855	24	36	10	510
8Т	375	125	ОС	855	24	37	12	360
8У	375	125	ОС	855	24	36	11	430

ОС обозначает Орабгу™ С1еаг, пластифицированная гидроксипропилметилцеллюлоза

РУР обозначает Роу1бопе С15, пластифицированный поливинилпирролидон

Затем гранулы ядер множества частиц сертралина (пример 8Г) покрывают оболочкой, ограничивающей скорость, разбрызгиванием в вращающемся псевдоожиженном слое (С1а11 6РС6-1, 61ай Ап Тес11гйс|иек, Ваткеу, N1) до достижения желаемой конечной точки (масса оболочки %). В этом примере оболочка, ограничивающая скорость, состоит из суспензии пластифицированной этилцеллюлозы (8иге1еаке™), разбавленной до 25% твердого вещества, и гидроксипропилметилцеллюлозы (Орабгу™, Со1огсоп, 1пс.) в масовых соотношениях 85% 8иге1еаке™ к 15% Орабгу™. Эту оболочку наносят на гранулы ядер множества частиц, изготовленные в соответствии с этим Примером, до того, как оболочка будет составлять от 5 до 25 мас.%.

Пример 9. Этот пример иллюстрирует способ приготовления таблеток с неразрушающейся матрицей с длительным высвобождением сертралина. Этот способ включает в себя (1) смешивание всех компонентов за исключением стеарата магния; (2) отбор и повторное смешивание тех же самых компонентов; (3) добавление и смешивание стеарата магния; и (4) прессование полученной смеси в таблетки. Этот пример также оценивает показатели высвобождения сертралина ίη ν Иго из таблеток с матрицей, используя тест ίη У1йо, описанный в деталях.

В партии размером 100 г, сертралин смешивали в пригодном сосуде со всеми другими компонентами за исключением стеарата магния в течение 10 мин, используя систему смесителя ТигЬи1а (Ваке1, Швейцария). Затем смесь пропускали через сито 40 меш и снова перемешивали в течение 5 мин.

Затем добавляли стеарат магния и смесь перемешивали в течение 5 мин. Используя

Мапек1у Р-Ргекк (Мапек1у МасЫпек, Ь1уегроо1,

Епд1апб) полученную смесь прессовали в таблетки, используя конические механические пуансоны с отношением диаметра вершины к основанию 1:3 и отношением высоты к основанию 2:5. Сводка по композициям, изготовленным прямым прессованием смеси состава при 127 мг сертралина на таблетку показана в табл. 9-1.

Таблица 9-1. Композиция таблеток с неразрушающейся матрицей с длительным высвобождением, изготовленная прямым прессованием на Е-Ргекк при активности дозы 127 мгА/таблетку

% Соединения сертралина*	% ЕЛосе11	% Лактозы	% МдСт	Масса таблетки (мг)
33,7	40,0	24,3	2,0	420

¹ЕИосе1™, Е11у1се11и1оке ΝΓ 81апбагб Ргетшт, вязкость 10, I Э< >\ν С11ет1са1 * количества соединения сертралина в терминах соли гидрохлорида

Полученные таблетки с неразрушающейся матрицей с длительным высвобождением тестировали, используя способ тестирования приема лекарства с длительным высвобождением ш уйго, описанный в примере 5. Результаты представлены в табл. 9-2 (п равно 1 таблетка). Эта таблетка с неразрушающейся матрицей удовлетворяет критериям растворения и представляет собой воплощение с длительным высвобождением по данному изобретению.

Таблица 9-2. Длительное высвобождение сертралина т νίΐΐΌ из композиции таблетки с неразрушающейся матрицей, указанное в табл. 9-1 в 900 мл 0,13М ацетатного буфера с

0,075 хлоридом натрия, рН 4,0 при 37°С в аппарате и8Р#2 при установленной скорости вращения лопастей 50 об/мин

Ω1 (%)	Ω4 (%)	08 (%)	Ω12 (%)	Ω16 (%)	Ω24 (%)	Скорость высвобождения1, (мгА/ч)
6,2	13,9	23,1	28,5	33,8	41,2	2,2

(,) является представленными величинами % высвободившегося лекарства, представленного для одной таблетки ^т означает, что скорость высвобождения сертралина рассчитывалась на основе 24 ч момента времени, поскольку 80% высвобождения не происходило в течение 24 ч периода тестирования.

105

106

Пример 10.

Этот пример иллюстрирует, что органические кислоты обладают способностью увеличивать растворимость соли гидрохлорида сертралина. Кислоты отбирали путем растворения предполагаемой кислоты в воде и затем размешивания избытка гидрохлорида сертралина в кислом растворе в течение, по меньшей мере, 8 ч. Концентрацию сертралина в надосадочной жидкости затем определяли анализом ВЭЖХ. Результаты этого теста представлены в табл. 101, приведенной ниже. Большинство из кислот, перечисленных в таблице, успешно увеличивали растворимость гидрохлорида сертралина (нормальная растворимость составляет 2,5 мг/мл).

Таблица 10-1

Эксципиент	Приблизительная концентрация эксципиента (мг/мл)	Растворимость сертралина (мг/мл)
П.1 -яблочная кислота	900	21
Лимонная кислота	600	20
Эриторбовая кислота	400	19
Адипиновая кислота	14	12
Малеиновая кислота	700	6,4
Ь-аспарагиновая кислота	10	5,5
Винная кислота	1400	5,5
Ь-глутаминовая кислота	12	5,4
Фумаровая кислота	11	3,1
Дубильная кислота	2000	2,8
0,1-Тирозин	600	2,2

Предпочтительные кислоты, основываясь на этом отборочном тесте, представляют собой яблочную, лимонную, эриторбовую и адипиновую кислоты. Малеиновая, Ь-аспарагиновая, винная и Ь-глутаминовая кислоты также значительно улучшали растворимость гидрохлорида сертралина. Некоторые лекарственные формы с контролируемым высвобождением с такими кислотами в ядре будут действовать лучше, чем лекарственные формы без таких кислот. Это особенно справедливо для препаратов, основанных на осмотическом давлении, которые высвобождают раствор лекарства.

Пример 11. Этот пример иллюстрирует то, что органические кислоты обладают способностью увеличивать растворимость соли ацетата сертралина способом, подобным тому, который был использован для соли гидрохлорида, описанным в примере 10. Эксципиент, концентрация эксципиента и растворимость сертралина перечисленны в табл. 11-1, представленной ниже. Основываясь на этих результатах, предпочтительные кислоты для включения в лекарственную форму, в которой желательно увеличить растворимость ацетата сертралина, представляют собой аскорбиновую, эриторбовую, лимонную, молочную, аспарагиновую, глутаминовую и аконитовую кислоты.

Таблица 11-1

Эксципиент	Концентрация эксципиента (мг/мл)	Растворимость сертралина (мг/мл)
Аскорбиновая кислота	400	более 425
Эриторбовая кислота	400	более 330
Лимонная кислота	600	146
Молочная кислота	213	более 294
Аспарагиновая кислота	7	110
Глутаминовая кислота	12	108
Аконитовая кислота	500	более 92
Итаконовая кислота	150	72
Янтарная кислота	77	28
Отсутствует	-	64

Пример 12. Этот пример иллюстрирует то, что органические кислоты и три соли кальция обладают способностью увеличивать растворимость в воде соли лактата сертралина, используя способ, подобный тому, который использовали для соли гидрохлорида, описанный в примере 10. Эксципиент, концентрация эксципиента в водном тестируемом растворе и растворимость лактата сертралина в тестируемом растворе перечислены в табл. 12-1, представленной ниже. Растворимость лактата сертралина в воде составляет приблизительно 125 мг/мл. Данные, представленные ниже, показывают, что восемь растворов органических кислот обеспечивают растворимости лактата сертралина, составляющие приблизительно 125 мг/мл или выше; адилиновая, эриторбовая, итаконовая, лимонная, аспарагиновая, глутаминовая, гистидин и аскорбиновая. Также, раствор смеси двух из этих кислот также обладает высокой растворимостью: аскорбиновой и аспарагиновой кислот. Растворимость лактата сертралина также была высокой в растворах соли кальция, либо самой по себе (цитрат кальция), либо в смеси с аскорбиновой кислотой.

Таблица 12-1

Эксципиент	Концентрация эксципиента (мг/мл)	Растворимость лактата сертралина (мг/мл)
Адипиновая кислота	14	360
Эриторбовая кислота	400	более 217
Итаконовая кислота	150	более 202
Лимонная кислота	600	162
Аспарагиновая кислота	7	более 155
Глутаминовая кислота	12	более 125
Гистидин	42	более 116
Аскорбиновая кислота/ аспарагиновая кислота	400/7	116
Аскорбиновая кислота	400	102
Глицин	250	66
Аконитовая кислота	200	менее 59
Винная кислота	1400	12
Фумаровая кислота	11	менее 9
Сорбиновая кислота	3	менее 9
Лактат кальция/ аскорбиновая кислота	50/400	160
Цитрат кальция	10	165
Карбонат кальция/ аскорбиновая кислота	50/400	176
Отсутствует	-	125

107

108

Пример 13. Более низкая растворимость соли хлорида сертралина и всех солей лактата сертралина и ацетата сертралина в присутствии высоких концентраций хлорида свидетельствует о том, что предпочтительными являются составы ядра, в которых сертралин остается в растворе, то есть он не выпадает в осадок или образует гелеподобное вещество когда в среде, в которой его используют, присутствует хлорид. Было обнаружено, что некоторые органические кислоты и соли подавляют осаждение или застудневание сертралина, когда в следующем отборочном тесте присутствует хлорид-ион. Лактат сертралина растворяли в воде или сам по себе (в качестве контроля), или вместе с предполагаемым эксципиентом. Затем добавляли хлорид натрия (в виде концентрированного раствора) и наблюдали результат. Эксципиент считался пригодным, если раствор оставался прозрачным и жидким. Чем больше хлорида может быть добавлено к раствору эксципиента так, чтобы раствор оставался прозрачным, тем более пригодным был эксципиент.

Табл. 13-1, представленная ниже, демонстрирует результаты этого отборочного теста, свидетельствуя, что все протестированные эксципиенты увеличивали концентрацию сертралина в растворах хлорида.

Таблица 13-1

Эксципиент	Конц-ия эксципиента (мг/мл)	Конц-ия \аС1 (мМ)	Конечная конц-ия сертралина (мг/мл)	Наблюдение после добавления \аС1
Отсутствует	-	38	22	Гель/осадок
Аскорбиновая/ аспарагиновая кислоты	400/7	152	162	Раствор
Аспарагиновая	7	114	162	Раствор
кислота	7	152	100	Гель
Аскорбиновая кислота	400	100	102	Осадок
Аскорбиновая кислота/ лактат кальция	400/50	150	165	Раствор
Аскорбиновая кислота/ карбонат кальция	400/50	150	170	Слегка мутный
Лимонная кислота/ лактат кальция	600/50	150	162	Раствор
Гистидин	42	150	110	Незначительный осадок

Пример 14. Органические соединения (солюбилизаторы) отбирали по их способности увеличивать растворимость солей сертралина в водных растворах в присутствии или в отсутствии хлорида. Избыток лактата сертралина добавляли к водному раствору предполагаемого солюбилизатора и, в большинстве случаев органической кислоты. Органические кислоты в этих растворах также были насыщенными и дополнительные солюбилизирующие агенты были представлены в концентрациях, показанных в табл. 14-1. Измеряли равновесную растворимость сертралина. Затем добавляли к насыщенному раствору хлорид натрия и измеряли конечную концентрацию сертралина. Результаты этих отборочных тестов суммированы в табл. 14-1.

Пример 15. Этот пример иллюстрирует, что солюбилизаторы для сертралина также могут увеличивать скорость растворения сертралина. Действие предполагаемого эксципиента на скорость растворения сертралина определяли, добавляя в пробирку для центрифуги объемом 1,8 мл твердое лекарство, предполагаемый солюбилизирующий эксципиент и, в некоторых случаях, другие эксципиенты, такие как органическая кислота и осмотический агент (такой как сахар). Пробирки с образцами центрифугировали при 14К С в микроцентрифуге в течение 5 мин для уплотнения порошка. К уплотненному порошку добавляли 150 мкл буфера желудка и пробы осторожно встряхивали, затем центрифугировали при 1 4К С в микроцентрифуге в течение 2 мин. Образцы затем извлекали из микроцентрифуги и оставляли в покое до того, как производился отбор раствора. Раствор отбирали из проб через 10 мин после того, как к массе порошка добавляли буфер желудка, и анализировали ВЭЖХ для определения концентрации сертралина.

Скорость растворения (мг сертралина/млмин) рассчитывали, исходя из определенной концентрации растворенного сертралина в надосадочной жидкости в виде функции от времени в течение первых 10 мин растворения. Эти скорости растворения и смеси эксципиентов, для которых их определяли, суммированы в табл. 15-1, приведенной ниже. Как показано, некоторые смеси эксципиентов, содержащие солюбилизаторы, значительно (приблизительно в 3 раза или больше) увеличивали скорость растворения сертралина по сравнению с сертралином самим по себе и по сравнению с сертралином и аскорбиновой кислотой.

Пример 16. Этот пример иллюстрирует способ приготовления осмотических таблеток, включающих в себя ядро таблетки, содержащее сертралин, окруженный полупроницаемой асимметрической мембранной оболочкой. Гидрохлорид сертралина растирают в порошок вручную в течение 10 мин с лимонной кислотой и микрокристаллической целлюлозой (Ανίοοί РН 102, ЕМС), используя ступку диаметром 6 1/2 дюйма (16,51 см) и пестик. Стеарат магния в качестве смазывающего вещества затем смешивают с порошком шпателем в течение 60 с. Массовое соотношение гидрохлорида сертралина к лимонной кислоте к микрокристаллической целлюлозе к стеарату магния составляло 8,5:63,8:23,7:4; при общей массе 10 г. Смешанную смесь затем прессуют в таблетки по 470 мг в модифицированном гидродомкрате (изготовлен в ЭауЮп). оборудованном манометром и

109

110 вогнутым пуансоном 3/8 дюйма (0,9525 см) при давлении 2500 фунт/дюйм² (17237500Па ) в течение 2 с. Размеры полученных таблеток составляют 3/8 дюйма (0,9525 см) в диаметре и 1/4 дюйма (0,635 см) в толщине. Полупроницаемую мембранную оболочку (как описано в патентной заявке США № 397974 от 10/6/96, озаглавленном ТНе Ике оТ Л5утте1г1с МетЬгапек ίη ОеНуегу Оеу1се5) наносят на эти таблетки, используя дражировочный котел ЬЭС8-20 (УесЕг Согр.) при скорости разбрызгивания 20 г в минуту, температуре на входе 40°С и потоке воздуха 40 фут³/мин (0,01887789 м³/с). Раствор оболочки содержит по массе 10% ацетата целлюлозы (Еайтап СНеписак СА398-10), 2,5% полиэтиленгликоля (ВА8Е, РЕС 3350), 15% воды и 72,5% ацетона. Таблетки с оболочкой высушивают 1 ч при 50°С перед тестированием. После высушивания масса нанесенного покрывающего вещества составляет 15,4% от общей массы. Эти таблетки содержат дозу сертралина 50мгА/ таблетку.

Пример 17. Таблетки с осмотическим доставкой готовят, используя по существу те же самые способы приготовления ядер таблеток и нанесения асимметрической мембранной оболочки на ядра, описанные в примере 16. Композицию ядер и покрывающий раствор отличаются от используемых в примере 16, как показано в табл. 17-1. Пример 16 представлен в табл. 17-1 для сравнения. Представленные значительные изменения композиции ядра включают в себя форму соли сертралина, тип и количество солюбилизатора и тип и количество осмотического агента. Количество связывающего вещества (Ауюе1), смазывающего вещества (стеарат магния) и солюбилизатора изменяли в соответствии с тем, как необходимо для получения хороших таблетирующих и увлажняющих свойств. Эти таблетки содержат дозу сертралина 50 мгА/ таблетку.

Пример 18. Скорости высвобождения сертралина из выбранных препаратов, описанных в примерах 16 и 17, определяют в соответствии с методами, описанными в примере 5 за исключением того, что используют 750 мл раствора в аппарате для определения растворения и скорость перемешивания составляет 100 об/мин. Анализ высвобождения сертралина определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (ВЭЖХ ОФ).

Результаты тестов в обращенной фазе, проводимых с использованием этих методов, перечислены в табл. 18-1. Первые два из перечисленных препаратов 18а и 18б (препараты 16 и 17а) проявляют более низкие скорости высвобождения, чем заявленные в данном изобретении и включены в качестве примеров сравнения. Оба этих препарата содержат соль сертралина (гидрохлорид или лактат) и лишь лактозу в качестве осмотического агента и не содержат солюбилизирующих эксципиентов. Все препараты 18в, 18г и 18з, перечисленные в табл. 18-1, содержат солюбилизирующий эксципиент по данному изобретению. Препараты 18г, 18е и 18ж представляют собой воплощения замедленного с последующим длительным высвобождением по данному изобретению. Таким же образом, оставшиеся препараты в примере 17 (17 б-ч) также представляют собой препараты сертралина, которые являются воплощениями по этому изобретению.

Таблица 18-1

Высвобождение сертралина, № теста	Таблетки по примеру №	Фракция лекарства, высвободившаяся (%) к указанному времени
		0 ч	1 ч	2 ч	4 ч	8 ч	12 ч	20 ч
18а	16	0	0	0	0	0	0	0
18б	17а	0	0	1	2	-	10 (17ч)	12
18в	17д	0	6	15	35	62	76	78
18г	17к	0	0	0	4	19	28	44
18д	17н	0	8	19	37	60	73	83
18е	17о	0	0,7	6	17	37	54	78
18ж	17п	0	0,4	4	13	31	41	53
18з	17ч	0	8	18	38	56	64	66

Пример 19. Этот пример иллюстрирует таблетки сертралина, основанные на осмотическом давлении, которые состоят из внутреннего ядра, содержащего осмотический агент и солюбилизирующий эксципиент, окруженные сертралином и слоем эксципиента, и затем окружены полупроницаемой оболочкой. Таблетки по этому примеру отличаются от других примеров тем, что внутреннее ядро, связывающее вещество и солюбилизатор готовят, таблетируют и помещают внутрь более крупного лекарства, со держащего таблетку. Лимонную кислоту и микрокристаллическую целлюлозу (Ау1се1, РН 102, ЕМС) растирают в порошок в течение 5 мин, используя ступку диаметром 4 1/2 дюйма (11,43 см) и пестик. Полиоксиэтиленмоностеарат 40 (Муг) 52, ВА8Е) затем добавляют и растирают в порошок в течение 1 мин. Массовое отношение лимонной кислоты к микрокристаллической целлюлозе к Муг) составляла 86,1:9,8:4,1, при общей массе 4 г. Перемешанную смесь прессуют в таблетки по 232 мг как в примере 16 за ис111

112 ключением того, что пуансон для таблетирования составляет 1/4 дюйма (0,635 см). Ядро полученной таблетки составляет 1/4 дюйма (0,635 см) в диаметре и 1/4 дюйма (0,635 см) толщиной. Смесь для наружной таблетки готовят как в примере 17. Она содержит лактат сертралина, лимонную кислоту, лактозу, А\тсе1 и полиоксиэтиленсорбитан (Туееп 80, 1С1) в массовом соотношении 14:50:20:15:1. Полученную таблетку готовят, помещая 200 мг лекарства, содержащего смесь, на дно стандартной пластины 3/8 дюйма (0,9525 см), затем 232 мг таблетку лимонной кислоты поменяют на ее вершину и дополнительные 270 мг смеси, содержащей лекарство, насыпают на вершину. Затем таблетку прессуют, используя те же самые условия как в примере 16. Размеры полученной таблетки составляют 3/8 дюйма (0,9525 см) в диаметре на 1/2 дюйма (1,27 см) в толщине. Полупроницаемую мембранную оболочку наносят на таблетки, используя тот же самый способ как в примере 16. Результаты тестирований скорости высвобождения, близкие к результатам, описанным в примере 5, свидетельствуют, что этот осмотический препарат сертралина представляет собой воплощение по данному изобретению.

Пример 20. Этот пример иллюстрирует способ приготовления осмотической таблетки, состоящей из ядра бислойной таблетки, окруженного полупроницаемой оболочкой. С формой лекарства, содержащего гранулят, смешивают следующие вещества и подвергают влажному гранулированию в смесителе: от 50 до 200 г сертралина и его фармацевтически приемлемых солей; от 250 до 325 г полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу приблизительно 100000 и от 0 до 275 г полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу приблизительно 200000; от 10 до 30 г гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей средний молекулярный вес приблизительно 11300; и от 0 до 10 мг стеарата магния. Второй гранулят для приготовления второго слоя в ядре таблетки включает в себя от приблизительно 110 до 140 г полиэтиленоксидов, имеющих среднюю молекулярную массу, находящуюся в пределах от приблизительно 5000000 до 7500000; от 5 до 25 г гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей среднюю молекулярную массу приблизительно 11300; от 40 до 70 г сахарозы; и от 0 до 10 г стеарата магния. Эти грануляты используют для приготовления ядра бислойной таблетки с первым слоем, содержащим сертралин, и вторым слоем, представляющим собой в основном набухающие гидрофильные вещества. Эти бислойные таблетки затем покрывают полупроницаемой оболочкой, включающей в себя от 70 до 98% ацетата целлюлозы, обладающей содержанием ацетила от 32 до 39,8% и от 2 до 30% полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу приблизительно 3350. В оболочке на стороне таблетки, содержащей сертралин, создают, по меньшей мере, один канал.

Пример 21. Таблетки с осмотическим высвобождением готовят с проницаемой для воды внешней оболочкой, через которую просверливают каналы для высвобождения для прохождения сертралина, растворенного в водном растворе, содержащемся в ядре таблетки. Ядра таблеток, состоящие из 14,0 мас.% лактата сертралина, 11,0 мас.% аспарагиновой кислоты, 47,4 мас.% сахарозы, 25,0 мас.% А\тсе1 РН 101 и 2,6 мас.% стеарата магния (общая масса ядра составляет 470 мг), готовят по существу тем же самыми способом, данным в примере 17. Эти ядра таблеток затем покрывают раствором, состоящим из 6% этилцеллюлозы (ЕЛосе1 8-100, Ωο\ν Сйеш1са1), 4% полиэтиленгликоля (РЕС 3350, ВА8Е) и 8 мас.% воды в ацетоне, используя способ, описанный в примере 17, так что масса оболочки составляет 70,4 мг на таблетку (общая масса таблетки с оболочкой составляет 540,4 мг). В некоторых таблетках на каждой стороне таблетки просверливают 3 отверстия, каждое в диаметре 340 мкм (всего 6 отверстий на таблетку). Для второго набора таблеток на каждой стороне таблетки просверливают 18 отверстий, каждое в диаметре 340 мкм (всего 36 отверстий на таблетку).

Таблетку каждого типа тестируют на высвобождение сертралина, используя 0,75 л буфера ацетат/солевой раствор, как описано в примере 5. Процент сертралина, высвободившегося в окружающий раствор, как функцию от времени для каждого типа таблеток показаны в табл. 21-1, представленной ниже. Оба типа таблеток представляют близкие показатели высвобождения, свидетельствуя, что высвобождение лекарства преимущественно осуществляется осмотически (если высвобождение является преимущественно диффузионным, таблетки с 36 отверстиями должны высвобождать лекарство приблизительно в 6 раз быстрее, чем таблетки с 6 отверстиями).

Таблица 21-1

Время (ч)	Высвободившийся сертралин (%)
Таблетка с 6 отверстиями	Таблетка с 36 отверстиями
0	0	0
1	3	7
2	12	17
4	26	32
8	44	44
12	47	46

Пример 22. Этот пример описывает таблетки с набухающим гидрогелем с контролируемым высвобождением сертралина. Гидрохлорид, или ацетат, или лактат, или аспартат сертралина (50 мгА сертралина) смешивают с полиэтиленоксидом молекулярной массой 20 К (РЕО-20К) (350 мг) с другими солюбилизаторами и эксципиентами, и смесь таблетируют на прессе Мапех1у Туре-Е3-ргехх. Таблетки покры113

114 вают разбрызгиванием раствора ацетата целлюлозы в смеси ацетон/этанол до конечной сухой массы оболочки, составляющей 14% от общей массы таблетки с оболочкой. Просверливают отверстие диаметром 2 мм (механическим способом, лазером или другими способами) через оболочку на одной поверхности части таблеток. Просверливают отверстие диаметром 2 мм через всю центральную часть другой части таблеток.

Пример 23. Этот пример описывает таблетки с набухающим гидрогелем с контролируемым высвобождением сертралина. Гидрохлорид, или ацетат, или лактат, или аспартат сертралина (50 мгА сертралина) смешивают с полиэтиленоксидом молекулярной массой 20 К (РЕО-20К) (350 мг) с другими солюбилизаторами и эксципиентами, и смесь таблетируют на прессе Мапе&у Туре-Е3-рге§8. Таблетки покрывают разбрызгиванием раствора смеси ацетат целлюлозы/гидроксипропилцеллюлоза (1:1) в растворе ацетон/метанол 9:1 до массы полученной оболочки, составляющей 15% от общей массы таблетки с оболочкой.

Пример 24. Этот пример описывает таблетки с набухающим гидрогелем с контролируемым высвобождением сертралина. Гидрохлорид, или ацетат, или лактат, или аспартат сертралина (50 мгА сертралина) смешивают с полиэтиленоксидом молекулярной массой 20 К. (РЕО-20К) (350 мг) с другими солюбилизаторами и эксципиентами, и смесь таблетируют на прессе Мапе&у Туре-Е3-рге§8. Таблетки покрывают разбрызгиванием раствора ацетата целлюлозы в смеси ацетон/этанол до конечной сухой массы оболочки, составляющей 14% от общей массы таблетки с оболочкой. Просверливают отверстие диаметром 2 мм (механическим способом, лазером или другими способами) через оболочку на одной поверхности части таблеток. Просверливают отверстие диаметром 2 мм через всю центральную часть другой части таблеток.

Пример 25. Этот пример описывает таблетки с набухающим гидрогелем с контролируемым высвобождением сертралина. Гидрохлорид, или ацетат, или лактат, или аспартат сертралина (50 мгА сертралина) смешивают с полиэтиленоксидом молекулярной массой 100 К (РЕО-20К) (350 мг) с другими солюбилизаторами и эксципиентами, и смесь таблетируют на прессе Мапе&у Туре-Е3-рге§8. Таблетки покрывают разбрызгиванием суспензии сахарозы (50/60 меш) в растворе ацетата целлюлозы в ацетоне (2,5%) и РЕС-600 (2,5%). Массовое соотношение ацетата целлюлозы к РЕС-600 к сахарозе в оболочке составляет 1:1:2. Полученная облолочка составляет 15% от массы всей таблетки с оболочкой.

Пример 26. Этот пример описывает таблетки с набухающим гидрогелем с контролируемым высвобождением сертралина. Гидрохлорид, или ацетат, или лактат, или аспартат сертралина (50 мгА сертралина) смешивают с полиэтиленоксидом молекулярной массой 20 К (РЕО-20К) (350 мг) с другими солюбилизаторами и эксципиентами, и смесь таблетируют на прессе Мапейу Туре-Е3-рге§8. Таблетки покрывают разбрызгиванием раствора ацетата целлюлозы (2,2%) и гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) (2,2%) в растворе ацетон/метанол 9/1. Массовое соотношение ацетата целлюлозы к ГПЦ в оболочке составляет 1:1, и полученная оболочка составляет 15% от общей массы таблетки с оболочкой.

Пример 27. Этот пример описывает препарат таблеток с отверстиями с длительным высвобождением сертралина, который высвобождает сертралин через центральное отверстие. Гидрохлорид, или ацетат, или лактат, или аспартат сертралина (50 мгА сертралина) смешивают с лактозой, стеаратом магния и возможно этилцеллюлозой и другими эксципиентами, и смесь таблетируют на прессе Мапейу Туре-Е3рге55. Таблетки покрывают раствором этиленвинилацетата в метаноле. После высушивания масса оболочки составляет 15% от общей массы таблеток без оболочки. Просверливают отверстие диаметром 2 мм (механическим способом, лазером или другими способами) через оболочку на одной поверхности части таблеток. Просверливают отверстие диаметром 2 мм через всю центральную часть другой части таблеток.

Пример 28. Этот пример описывает приготовление таблетки с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина, инициируемым рН (с энтеросолюбильной оболочкой). Таблетки с длительным высвобождением сертралина с матрицей или осмотические, или с гидрогелем с оболочкой готовят как в примерах 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 и 27.

Покрывающий состав готовят в соответствии с составом, представленным в табл. 28-1.

Таблица 28 -1. Покрывающий состав

Компонент	Функция	6 мас.%
Еийгацй 1301)-55	Энтеросолюбильный полимер	16,0
Триэтилцитрат	Пластификатор	1,6
Тальк	Агент, препятствующий прилипанию	4,0
Вода	Растворитель	78,4

Покрывающий раствор разбрызгивают на таблетки с длительным высвобождением сертралина, используя Егеипй НСТ-30 Н1-Соа!ег. Оболочки [полимер Еийгадй + триэтилцитрат + тальк] наносят в таком количестве, чтобы они составляли от 5 до 25 мас.% таблетки без оболочки. Эти таблетки с оболочкой высвобождают немного или не высвобождают сертралин при рН желудка, и высвобождают сертралин способом длительного высвобождения (от 1 мгА/ч до 40 мгА/ч) после того, как они пройдут в двенадцатиперстную кишку.

Пример 29. Этот пример иллюстрирует способ приготовления множеств частиц с про115

116 странственным замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением сертралина, инициируемым рН.

Множества частиц с длительным высвобождением сертралина готовят как описано в примерах 7 и 8. Аппарат с псевдоожиженным слоем с разбрызгиванием снизу ХУшЫег (С1аИ СРСС-1) используют для нанесения оболочки с замедленным высвобождением. Обычно уровни оболочки с замедленным высвобождением составляют от приблизительно 5% до приблизительно 50%. Оболочка с замедленным высвобождением представляет собой суспензию, содержащую 12.3% сополимеров метакриловой кислоты (Еибгадй® Ь 30 Ό-55). 6.2% тальк, 1.5% триэтилцитрат и 80% воды.

Поскольку оболочка с замедленным высвобождением растворима в среде, в которой величина рН больше чем 5.5. множества частиц, приготовленные таким образом, предотвращают высвобождение сертралина из ядер частиц с оболочкой в желудке, в котором низкая величина рН, и дают возможность для высвобождения сертралина из ядер частиц с оболочкой в тонком кишечнике и ободочной кишке, в которых рН больше чем 5.5.

Пример 30. Этот пример иллюстрирует способ приготовления множеств частиц с пространственным замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением сертралина, инициируемым рН, с защитным слоем между ядром множества частиц с длительным высвобождением и мембраной с замедленным высвобождением, инициируемой рН. Эта конструкция лекарственной формы ослабляет любые физические или химические несовместимости между ядром с длительным высвобождением и мембраной с замедленным высвобождением. Этот способ включает в себя (1) приготовление ядер множества частиц с длительным высвобождением сертралина; (2) нанесение защитной оболочки на частицы ядер; и (3) нанесение второй, чувствительной к рН, оболочки с замедленным высвобождением на первую оболочку.

Ядра множества частиц с длительным высвобождением сертралина готовят как описано в примерах 7 и 8. Используя аппарат с псевдоожиженным слоем на ядра частиц с длительным высвобождением разбрызгивают раствор, содержащий 5% раствор пластифицированной гидроксипропилметилцеллюлозы (Орабгу®) до того, как будет нанесена 10% оболочка.

Оболочку с замедленным высвобождением (обычно от 5 до 50% от конечной массы множеств частиц с оболочкой) наносят, используя тот же самый аппарат с псевдоожиженным слоем, какой выше. Оболочка с замедленным высвобождением представляет собой суспензию, содержащую 12.3% сополимеров метакриловой кислоты (Еибгадб® Ь 30 Ό-55). 6.2% тальк, 1.5% триэтилцитрат и 80% воды.

Пример 31. Этот пример иллюстрирует способ приготовления таблетки с пространственным с последующим длительным высвобождением сертралина, инициируемым рН, с оболочкой в оболочке из ацетатфталата целлюлозы.

Таблетки с длительным высвобождением сертралина готовят как в примерах 4. 9. 16. 17. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26 и 27. Таблетки с длительным высвобождением сертралина затем покрывают разбрызгиванием раствора ацетатфталата в ацетоне (АФЦ) в аппарате для нанесения оболочки разбрызгиванием в НСТ-60 Н1Соа1ег® (Ргеипб 1пб. Согр.. Токуо). АФЦ пластифицируют с 25% (по массе) диэтилфталата (ДЭФ). Достаточное количество АФЦ разбрызгивают на таблетки с получением полимера конечной оболочки с массой, составляющей после высушивания от 5 до 50 мас.% относительно массы слоя таблеток без оболочки.

Пример 32. Этот пример иллюстрирует приготовление таблетки с пространственным замедлением с длительным высвобождением сертралина, инициируемым рН, с оболочкой из АФЦ с барьерной оболочкой.

Таблетки с длительным высвобождением сертралина готовят как в примерах 4. 9. 16. 17. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26 и 27. Таблетки покрывают разбрызгиванием раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ; Со1огсоп. 1пс.) в воде, используя НСТ-60 Н|-Соа1ег. В этом способе таблетки покрывают барьерной оболочкой из ГПМЦ, составляющей 5 мас.% относительно массы исходной таблетки с длительным высвобождением. Таблетки затем также покрывают разбрызгиванием ацетатфталатом целлюлозы (АФЦ) и пластификатором ДЭФ (как описано в примере 31. в НСТ-60 Н|-Соа1ег). Достаточное количество АФЦ разбрызгивают на таблетки с получением полимера конечной оболочки с массой, составляющей после высушивания от 5 до 50 мас.% относительно массы слоя таблеток без оболочки. Оболочка из ГПМЦ служит в качестве барьера между таблеткой с длительным высвобождением сертрапина и оболочкой из АФЦ, чувствительной к рН. Эта барьерная оболочка предотвращает преждевременное растворение (или ослабевание) оболочки из АФЦ, например в среде желудка с низкой величиной рН, возможно вызываемое локально высокой величиной рН в внутреннем содержимом таблетки вследствие присутствия сертралина.

Пример 33. Этот пример иллюстрирует приготовление таблетки с пространственным замедлением (с оболочкой из акриловой смолы) с последующим длительным высвобождением сертралина, инициируемым рН, с оболочкой из АФЦ с барьерной оболочкой.

Таблетки с длительным высвобождением сертралина готовят как в примерах 4. 9. 16. 17.

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26 и 27. Таблетки покрывают разбрызгиванием раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) (Со1огсоп.

117

118

1пс.) в воде, используя НСТ-60 Н1-Соа1ег. В этом способе таблетки покрывают барьерной оболочкой из ГПМЦ, составляющей 5 мас.% относительно массы исходной таблетки с длительным высвобождением.

Состав оболочки готовят в соответствии с составом в табл. 28-1.

Покрывающий раствор разбрызгивают на таблетки с длительным высвобождением сертралина с оболочкой из ГПМЦ, используя Ргеипб НСТ-30 Н1-Соа1ег.

Общая масса нанесенного полимера акриловой смолы составляет от 5 до 50% от массы слоя таблеток с длительным высвобождением сертралина. Внутренняя оболочка их ГПМЦ служит в качестве барьера между сертралином и оболочки из акриловой смолы, чувствительной к рН. Эта барьерная оболочка предотвращает преждевременное растворение (или ослабевание) оболочки из акриловой смолы, например в среде желудка с низкой величиной рН, возможно вызываемое локально высокой величиной рН в внутреннем содержимом таблетки вследствие присутствия сертралина.

Пример 34. Этот пример иллюстрирует приготовление лекарственных форм в виде таблеток с замедлением высвобождения по времени (активируемого водой) с последующим длительным высвобождением сертралина.

Таблетки с длительным высвобождением сертралина готовят как в примерах 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 и 27. Эти таблетки затем покрывают растворимым в воде и/или распадающимся в воде замедляющим слоем в аппарате для нанесения оболочек, таком как НСТ-30, НСТ-60 или НСТ-130 Соа1ег (Ргеипб 1пс). Таблетки покрывают водным раствором ГПМЦ до конечной массы оболочки, составляющей от 5 до 50% от конечной массы таблетки с оболочкой. Большие массы оболочек дают более длительные замедления перед инициацией высвобождения сертралина в среду, в которой его используют (просвет желудочнокишечного тракта). Время замедления можно также увеличить, включая в покрывающий состав плохо растворимые в воде полимеры (включающие в себя, но неограничивающиеся этилцеллюлозой (ЭЦ), ацетатом целлюлозы (АЦ), ацетатбутиратом целлюлозы) в количестве, составляющем от небольшого до умеренного. Например, покрывающий состав может состоять из 95:5 ГПМЦ/ЭЦ к 50:50 ГПМЦ/ЭЦ или 95:5 ГПМЦ/АЦ к 50:50 ГПМЦ/АЦ. В случае таких покрывающих систем, состоящих из смешанных полимеров, может быть необходимым корректировать композицию растворителя для растворения смеси растворимых в воде и плохо растворимых в воде полимеров. Например, смеси ацетона и воды или этанола и воды могут быть использованы в качестве необходимых.

В среде, в которой осуществляется использование, лекарственные формы по этому примеру проявляют замедление высвобождения сертралина, в течение которого покрывающий полимер растворяется с поверхности таблетки с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением сертралина. После замедления, таблетка с длительным высвобождением сертралина высвобождает заключенный в ней сертралин со скоростью от 1 до 40 мг/ч.

Пример 35. Этот пример иллюстрирует способ приготовления осмотических таблеток, включающих в себя ядро таблетки, содержащее лактат сертралина, окруженное полупроницаемой асимметрической мембранной оболочкой. Ядра таблеток готовят, используя оборудование, стандартное в фармацевтической промышленности. Компоненты ядра таблетки, включающие в себя 13,8 мас.% лактата сертралина, 11 мас.% Ь-аспарагиновой кислоты, 5 мас.% ацетата кальция, 29,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы и 38,2 мас.% фруктозы, смешивают, затем пропускают через валковый компактор и перемалывают. Эти перемолотые вещества затем смешивают с 2,5 мас.% стеарата магния с образованием конечного смешанного вещества, которое используют для приготовления таблеток, имеющих общую массу 470 мг на обычном таблеточном прессе (КШап Т-100). Полупроницаемые асимметричные мембранные оболочки (как описано в патенте США 5612059) наносят на таблетки, используя дражировочный котел с боковым выходом (ЬЬС8-20. Уес1ог Согр.). Покрывающий раствор, включающий в себя 10 мас.% ацетата целлюлозы 398-10, 2,5 мас.% полиэтилен гликоля 3350, 15 мас.% воды и 72,5 мас.% ацетона, наносят разбрызгиванием на таблетки со скоростью 20 г/мин до того, как уровень оболочки, нанесенной на таблетки, будет составлять 10 мас.%.

Пример 36. Этот пример иллюстрирует способ приготовления осмотических таблеток, включающих в себя ядро таблетки, содержащее лактат сертралина, окруженное полупроницаемой асимметрической мембранной оболочкой. Ядра таблеток готовят, используя оборудование, стандартное в фармацевтической промышленности. Компоненты ядра таблетки, включающие в себя 13,8 мас.% лактата сертралина, 5 мас.% глицерилмонолаурата, 11 мас.% Ь-аспарагиновой кислоты, 5 мас.% ацетата кальция, 27 мас.% микрокристаллической целлюлозы и 35,7 мас.% фруктозы используют для приготовления ядер таблеток. Сначала глицеролмонолаурат подвергают влажному гранулированию с 14 мас.% микрокристаллической целлюлозы, используя этанол (95%) в качестве растворителя для влажного гранулирования. После высушивания и перемалывания влажный гранулят смешивают с компонентами, перечисленными выше (включая в себя уравновешивание микрокристаллической целлюлозы), затем пропускают через валковый компактор и перемалывают. Эти

119

120 перемолотые вещества затем смешивают с 2,5 мас.% стеарата магния с образованием конечного смешанного вещества, которое используют для приготовления таблеток, имеющих общую массу 470 мг на обычном таблеточном прессе (Κί1ί;·ιη Т-100). Полупроницаемые асимметричные мембранные оболочки (как описано в патенте США 5612059) наносят на таблетки, используя дражировочный котел с боковым выходом (ЬОС8-20, Уес!ог Согр.). Покрывающий раствор, включающий в себя 10 мас.% ацетата целлюлозы 398-10, 2,5 мас.% полиэтиленгликоля 3350, 15 мас.% воды и 72,5 мас.% ацетона, наносят разбрызгиванием на таблетки со скоростью 20 г/мин. Одна партия таблеток готовится с 10 мас.% оболочкой и вторая партия таблеток готовится с 20 мас.% оболочкой.

Пример 37. Ацетат сертралина. Основание сертралина (соединение по получению АА, 200,2 мг) растворяют в этилацетате (200мкл) в реакционной пробирке на 5 мл. Ледяную уксусную кислоту (41,2 мкл) добавляют к раствору основания сертралина при постоянном перемешивании. Дополнительные 500 мкл этилацетата добавляют для облегчения перемешивания. Реакционной смеси дают возможность гранулироваться при комнатной температуре в течение пять часов. Кристаллы фильтруют, промывают 10 мл этилацетата и затем высушивают в вакуумной печи при 40°С в течение 20 ч. Определяемый выход составляет 16%. т.пл. 126°С.

Пример 38. Ацетат сертралина. Основание сертралина (соединение по получению АА, 200,2 мг) растворяют в гексане (1,5 мл) в реакционной пробирке на 10 мл. Раствор нагревают до 40°С. Ледяную уксусную кислоту (41,2 мкл) добавляют к раствору основания сертралина. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и затем гранулироваться в течение одного часа. Кристаллы фильтруют и высушивают в вакуумной печи при 40°С в течение 72 ч. Определяемый выход составляет 90%. т.пл. 126°С.

Пример 39. Ацетат сертралина. Гидрохлорид сертралина (125 г) суспендируют в смеси воды (1 л) и гексана (2,5 л). Добавляют ЫаОН (25% водный, 35 мл). Основание сертралина распределяется в фазе гексана. Слой гексана отделяют. Водный слой экстрагируют второй раз гексаном (500 мл). Слои гексана объединяют. Раствор основания в гексане нагревают до 50°С. Ледяную уксусную кислоту (23 мл) добавляют к раствору основания сертралина. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Кристаллы фильтруют и пять раз промывают суммарно 250 мл гексана. Кристаллы высушивают при 40°С в вакуумной печи в течение 48 ч. Выход составляет 89%. т.пл. 126°С.

Пример 40. Рентгено-структурный анализ монокристалла. Изучался типичный кристалл и набор данных при 1А (максимум κίη θ/λ равен 0,5) собирали на дифрактометре 8|етепк Κ3ΚΑ/ν, 8|етепк Апа1убса1 Х-гау 8ук!етк, 1пс., 6300 Еп1егрпке Ьапе, Маб1коп, XVI 53719-1173. Факторы атомного рассеивания брали из I п!егпа!юпа1 ТаЬ1ек Дог Х-гау Сгук!а11одгарйу. 1п!егпа11опи1 ТаЬ1ек Дог Х-гау Сгук!а11одгарйу, том. 1У, стр. 55, 99, 149 Вптатдйат: КупосИ Ргекк, 1974. Все кристаллографические рассчеты облегчались с использованием системы 8НЕЬХТЬ. 6.М. 811е1бпск 8НЕЬХТЬ икег Мапиа1, №со1е! 1пк1гитеп1 Согр., 5225 Уегопа Кб, Мабйоп, VI 53711, 1981. Все дифрактометрические данные собирали при комнатной температуре. Подходящий кристалл, сбор данных и уточненные параметры суммированы в табл. 40-1, представленной ниже.

Экспериментальную структуру устанавливали прямыми способами. Эту экспериментальную структуру уточняли в соответствии с тем, как положено. Карта различий выявила небольшое количество воды, локализованной на двухмерных осях. Уточнение свидетельствует, что степень заполнения этой воды составляет 0,25. Везде, где возможно рассчитывали положения водорода. Локализацию водородов метила и водородов на азоте определяли разностными способами Фурье (Рошгег). Местоположения водородов на воде не локализовывали. Водородные параметры добавляли к рассчетам структурного фактора, но не уточняли. Все сдвиги, рассчитанные в конечном цикле уточнения по методу наименьших квадратов, составляли меньше чем, 0,1 от их соответствующих стандартных отклонений. Конечный Киндекс составил 8,97%. Конечная разность Фурье не выявила никакой потери или не находящейся на своем месте электронной плотности.

Уточненную структуру, показанную на фиг. 1 , вычерчивали, используя пакет для вычерчивания 8НЕЬХТЬ, описанный в указанном 8НЕЬХТЬ икег Мапиа1. Абсолютные конфигурации не устанавливали.

Таблица 40-1

Параметры кристалла ацетата сертралина
Формула	(,··ΙΙ·.ν(.Ί;(.·;Ι6( Т *0,25Н2О (371,3)
Среда кристаллизиции	Вода
Размер кристалла (мм)	0,10х0,16х0,22
Размеры ячейки	а =15,629 (8) А
	Ь= 8,695(3) А
	с =15,048(3) А
	α = 90,0°
	β =110,45(3)°
	γ = 90,0°
	У =1916(1)А
Пространственная группа	С2
Молекул/одну ячейку	4
Рассчитанная плотность, г/см3	1,287
Фактор линейной абсорбции, мм'1	3,144

121

122

Таблица 40-2. Атомные координаты (х 10⁴) и коэффициенты эквивалентной изотропной замены (Е² х 10³)

	х	у	Ζ	и (экв.)*
С(1)	8321(14)	10711(22)	-3626 (12)	79(2)
С (2)	7559 (13)	10583(20)	-3227 (12)	66(2)
С(3)	7581(14)	8997	-2770 (12)	83(2)
С (4)	8453 (11)	8847(21)	-1902 (11)	67(2)
С (5)	9260(11)	9344(22)	-2182 (12)	66(2)
С (6)	9268 (14)	10390 (22)	-2917 (12)	87(2)
С (7)	10033 (16)	10928 (24)	-3028 (14)	103(2)
С (8)	10898 (14)	10516(24)	-2347(14)	91 (2)
С (9)	10883 (16)	9557(24)	-1637 (14)	97(2)
С (10)	10115(12)	9074 (21)	-1513(12)	67(2)
С(11)	8555(14)	7256(22)	-1473(14)	79(2)
С (12)	8418(12)	6975 (22)	-625 (12)	66(2)
С (13)	8514 (14)	5542(25)	-215 (12)	89(2)
С (14)	8760(12)	4314 (21)	-708 (18)	90(2)
С (15)	8861 (18)	4526 (27)	-1587 (15)	132(2)
С (16)	8763 (14)	6002(22)	-1905(13)	88(2)
N (17)	8112(9)	9728(19)	-4522 (12)	65(2)
С (18)	8616(14)	10130(25)	-5161 (13)	98(2)
С1(19)	8377 (5)	5313(12)	862 (4)	127 (2)
С1(20)	8816 (6)	2473 (13)	-178 (6)	144 (2)
С (1А)	9993 (16)	5929(28)	-3685 (16)	157(2)
С (2А)	9026 (12)	5594(27)	-4223 (12)	83(2)
О (3А)	8771 (11)	4331(19)	-4476 (12)	119(2)
О (4А)	8464 (12)	6651(19)	-4306 (11)	116(2)
О (1ГС)	10000 (37)	2700 (33)	-5000 (37)	132 (4)

•Эквивалентное изотропное и, определяемое как одна треть от следа ортогонального тензора ϋί]

Пример 41. Осмотические таблетки ацетата сертралина. Этот пример иллюстрирует способ приготовления осмотических таблеток, включающих в себя ядро таблетки, содержащее ацетат сертралина, окруженное полупроницаемой асимметрической мембранной оболочкой. Ядра таблеток готовят, используя оборудование, стандартное в фармацевтической промышленности. Компоненты ядра таблетки, включающие в себя ацетат сертралина (14 мас.%), аскорбиновую кислоту (50 мас.%), лактозу (20 мас.%), микрокристаллическую целлюлозу (15 мас.%) и полиэтиленгликольстеариловый эфир (1 мас.%, Муг) 52, 8|дта СЬетюа1, 81. Ьош8, МО) смешивают вручную, используя ступку и пестик. Смешанные вещества используют для приготовления таблеток, имеющих общую массу 470 мг, на одностадийном таблеточном прессе (Ррге55). Полупроницаемые асимметричные мембранные оболочки (как описано в патенте США № 5612059, который включен в данное изобретение путем ссылки) наносят на таблетки, используя дражировочный котел с боковым выходом (ЬОС8-20, Уес1ог Согр., 67544¹¹' 81., Мапоп, 1А 52392). Покрывающий раствор, включающий в себя этилцеллюлозу 8-100 (6 мас.%), полиэтиленгликоль 3350 (4 мас.%), воду (10 мас.%) и ацетон (80 мас.%), наносят разбрызгиванием на таблетки со скоростью 20 г/мин до того, как уровень оболочки, нанесенной на таблетки, будет составлять 10 мас.%.

Пример 42. Этот пример иллюстрирует способ приготовления множеств частиц для использования при приготовлении лекарственных форм с замедленным высвобождением, разработанных для высвобождения сертралина преимущественно ниже желудка. Способ включает в себя (1) приготовление ядер множества частиц сертралина без оболочки; (2) нанесение защитной оболочки на частицы ядер; и (3) нанесение на первую оболочку вторую оболочку, замедляющую высвобождение, чувствительную к рН.

Ядра множества частиц, содержащие лекарство, готовят, используя устройство с псевдоожиженным слоем, оборудованное ротором (Модель ОРСО-1). В чашу ротора изначально загружают 400 гА лекарства сертралина (как ацетат сертралина, лактат сертралина или аспартат сертралина) и связывающий раствор, содержащий 5% поли(этилакрилат, метилакрилат) (ЕибгадИ® ΝΒ-30-Ό), 5% пластифицированную гидроксипропилметилцеллюлозу (Орабгу®, Со1огсоп, ГСе4 Рот1, РА 19486) и 90% воды, разбрызгивают во вращающийся слой до того, как будет достигнут средний размер ядра гранулы, составляющий приблизительно 250 мкм.

На частицы ядра без оболочек в том же самом устройстве с псевдоожиженным слоем, оборудованном ротором, разбрызгивают связывающий раствор, содержащий 5% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (Орабгу®) до того, как будет нанесена 10% оболочка. Эта промежуточная оболочка увеличивает адгезию окончательной оболочки, замедляющей высвобождение, к частицам ядра.

Оболочка, замедляющая высвобождение (типично от 5 до 50% требуется для того, чтобы удовлетворялся критерий замедленного высвобождения), наносят, используя то же самое устройство с псевдоожиженным слоем, как указано выше. Оболочка, замедляющая высвобождение, представляет собой суспензию, содержащую 12,3% сополимеров метакриловой кислоты (Еийгадй® Ь-30 Ό-55, КоЬт ОМВН, ЭапШаШ. Оегтапу; и.8. Ойюе: 8отег§е1, N1), 6,2% талька, 1,5% триэтил цитрата и 80% воды. Конечный продукт представляет собой множество частиц с замедленным высвобождением с частицами, имеющими средний размер приблизительно 300 мкм.

Пример 43. Ь-лактат сертралина.

Основание сертралина (соединение по получению АА, 200 мг) растворяют в этилацетате (200мкл) в конической реакционной пробирке на 10 мл. Ь-молочную кислоту (твердая, 68,5) раздельно растворяют в этилацетате (100 мкл). Раствор Ь-молочной кислоты добавляют к раствору основания сертралина при постоянном перемешивании в магнитной мешалкой. Осадок наблюдается в течение приблизительно 2 мин после полного добавления раствора Ь-молочной кислоты к раствору основания сертралина. Реакционной смеси дают возможность гранулироваться в течение ночи (18 ч) при комнатной температуре. Осадок фильтруют и твердое вещество промывают 1 мл этилацетата. Кристаллы высушивают в вакуумной печи при 40°С в

123

124 течение 20 ч. Высушенное твердое вещество характеризуют и идентифицируют как соль Ьлактат сертралина. Определяемый выход составляет 72%. т.пл. 153°С.

Пример 44. Ь-лактат сертралина.

Основание сертралина (соединение по приготовлению АА, 1 г) растворяют в этилацетате (20 мл) в круглодонной колбе на 50 мл и раствор нагревают до 40°С. Ь-молочную кислоту (342,5 мг) раздельно растворяют в этилацетате (5 мл). Раствор Ь-молочной кислоты небольшими порциями добавляют к раствору в круглодонной колбе, который постоянно перемешивают магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 ч после полного добавления раствора Ь-молочной кислоты. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и кристаллы фильтруют. Кристаллы промывают 5 мл этилацетата и затем высушивают в вакууме при 40°С в течение 24 ч. Высушенное твердое вещество характеризуют и идентифицируют как соль Ь-лактат сертралина. Определяемый выход составляет 86%. т.пл. 153°С.

Пример 45. Ь-лактат сертралина.

Основание сертралина (10 г) растворяют в изопропаноле (150 мл) в круглодонной колбе на 500 мл и раствор нагревают до 40°С. Ьмолочную кислоту (3,4 г) раздельно растворяют в этилацетате (25 мл). Раствор Ь-молочной кислоты небольшими порциями добавляют к раствору в круглодонной колбе, который постоянно перемешивают магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 4 ч после полного добавления раствора Ьмолочной кислоты. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и кристаллы фильтруют. Кристаллы промывают 50 мл гексана и затем высушивают в вакууме при 40°С в течение 48 ч. Высушенное твердое вещество характеризуют и идентифицируют как соль Ь-лактат сертралина. Определяемый выход составляет 94%. т.пл. 153°С.

Пример 46. Ь-лактат сертралина.

Манделат сертралина (750 г) суспендируют в смеси воды (3,9 л) и этилацетата (3,9 л). Суспензию охлаждают до 15°С. Добавляют №1ОН (25% водный, 250 мл) с получением раствора с величиной рН 9,6. Свободное основание сертралина распределяется в слое этилацетата, который разделяется. Водный слой экстрагируют дополнительными 3,4 л этилацетата. Объединенные слои этилацетата промывают 3,9 л воды. Слой этилацетата, содержащий свободное основание сертралина концентрируют под вакуумом и фильтруют для очистки раствора. К этому раствору добавляют Ь-молочную кислоту (155 г). Реакционную смесь гранулируют в течение 20 ч при комнатной температуре. Кристаллы фильтруют, промывают 4 раза этилацетатом (каждый раз по 400 мл). Кристаллы высушивают в течение ночи под вакуумом при

40°С. Определяемый выход составляет 84%. т.пл. 153°С.

Пример 47. Ь-лактат сертралина.

Гидрохлорид сертралина (300 г) суспендируют в смеси 3:1 воды (3 л) и этилацетата (1 л). рН суспензии доводят до величины 8,0, добавляя приблизительно 1 л 1н. раствора гидроксида натрия. Свободное основание сертралина распределяется в фазе этилацетата. Двум фазам дают возможность полностью разделяться благодаря тому, что бифазному раствору дают возможность оставаться без встряхивании в течение ночи. Слой этилацетата затем разделяют и промывают дважды 3 л деионизованной воды для удаления хлорид-ионов. Полученный слой этилацетата, содержащий свободное основание сертралина, концентрируют до 300 мл под вакуумом для удаления оставшейся воды. Раствор этилацетата, содержащий основание сертралина, нагревают до 40°С. Ь-молочную кислоту растворяют в этилацетате с образованием 7,5 М раствора. Раствор молочной кислоты добавляют к раствору основания сертралина небольшими порциями при постоянном встряхивании. Смеси дают возможность перемешиваться и гранулироваться в течение ночи (16-20 ч). Кристаллы фильтруют и промывают 4 раза эквивалентным объемом этилацетата (каждый раз по 200 мл). Кристаллы высушивают в течение ночи под вакуумом при 40°С. Определяемый выход составляет 97%. т.пл. 153°С.

Пример 48. Рентгено-структурный анализ монокристалла. Изучался типичный кристалл и набор данных при 1А (максимум δί η θ/λ равен 0,5) собирали на дифрактометре Еиетещ Κ3ΚΑ/ν. Факторы атомного рассеивания брали из Iηίе^ηаί^οηа1 ТаЫек ίο г X-^ау С^у8ίа11οд^арЬу, том. IV, КутюсЬ Ргекк, Впттдйат, 1974, стр. 55, 99 и 149. Все кристаллографические рассчеты облегчались с использованием системы 81ΙΕΙΛΊΈ ( смотри О.М. 8Ье1бг1ск, 811Е1ЛТ1. Икег Маηиа1, ΝκοΚί ЕМгитегИ Согр., 5225 Vе^οηа Кб, Маб^и, VI 53711, 1981). Все дифрактометрические данные собирали при комнатной температуре.

Подходящий кристалл, сбор данных и уточненные параметры суммированы в табл. 48-1.

Таблица 48-1

Параметры кристалла I -лактата сертралина
Формула	С17И1,Ж12С3Н5О3 (396,3)
Среда кристаллизации	этилацетат
Размер кристалла (мм)	0,07х0,07х0,11
Размеры ячейки	а = 8,660 (5) А
	Ь= 24,43(1) А
	с = 9,382 (3) А
	α = 90,0°
	β = 91,94(3)°
	λ = 90,0°
	V =1984(2) А 3
Пространственная группа	Р21
Молекул/одну ячейку	4
Рассчитанная плотность, г/см3	1,327
Фактор линейной абсорбции, мм'1	3,101

125

126

Экспериментальную структуру устанавливали прямыми способами. Эту экспериментальную структуру уточняли в соответствии с тем, как положено. Локализацию водородов метила и водородов на азоте определяли разностными способами Фурье (Ροιιι®Γ). Местоположения водородов на воде не локализовывали. Водородные параметры добавляли к рассчетам структурного фактора, но не уточняли. Все сдвиги, рассчитанные в конечном цикле уточнения по методу наименьших квадратов, составляли меньше чем 0,1 от их соответствующих стандартных отклонений. Конечный Киндекс составил 8,97%. Конечная разность Фурье не выявила никакой потери или не находящейся на своем месте электронной плотности.

Уточненную структуру, показанную на фиг. 3, вычерчивали, используя пакет для вычерчивания 8НЕЬХТЬ, Абсолютную конфигурацию определяют способом Иберса и Гамильтона (1Ьегк и Ηηιηίίΐοη) (Ηηιηίίΐοη, Ас 1а Сг^<к(, 1965, 18, 502-510 и 1Ьегк и др., Ас1а Сгукк 1964, 17, 781-782). Абсолютная рентгено-структурная конфигурация находится в согласии с конфигурацией Ь-лактата. Атомные координаты указаны дальше в табл. 48-2.

Таблица 48-2. Атомные координаты (х 10⁴) и коэффициенты эквивалентной изотропной замены (Е² х 10³)

	х	у	Ζ	υ
С (1)	-4173 (13)	4373 (5)	7866(10)	44 (2)
N (1А)	-4127 (10)	3773 (4)	7483 (9)	47 (2)
С (1В)	-5542 (14)	3455 (6)	7614(12)	69 (2)
С (2)	-2556(12)	4576 (6)	8220 (10)	54 (2)
С (3)	-1658 (12)	4605 (5)	6877 (11)	55 (2)
С (4)	-2328(12)	5027 (5)	5834(10)	44 (2)
С (4А)	-4064 (12)	4979 (5)	5658(10)	45 (2)
С (5)	-4860 (13)	5273 (5)	4565 (11)	49 (2)
С (6)	-6411 (15)	5250 (6)	4430(12)	68 (2)
С (7)	-7291(13)	4981 (6)	5430(13)	68 (2)
С (8)	-6563 (13)	4705 (5)	6491(12)	56 (2)
С (8А)	-4955 (12)	4700 (5)	6662(10)	39 (2)
С (1')	-1539 (12)	5015(5)	4411(10)	46 (2)
С (2')	-1022(12)	5517 (5)	3816 (12)	52 (2)
С (3')	-308(13)	5493 (5)	2508 (11)	52 (2)
С1 (1)	243 (5)	6117(2)	1757 (4)	91 (1)
С (4')	-9 (13)	5024 (6)	1820 (11)	54 (2)
С1 (2)	972 (4)	4996	258(3)	81 (1)
С (5')	-486(14)	4545 (5)	2414 (11)	56 (2)
С (6')	-1219(14)	4538 (5)	3694 (11)	52 (2)
С (1Х)	495(13)	7219 (5)	-5303 (11)	47 (2)
N (1ХА)	648 (11)	7826 (4)	-4926 (9)	50 (2)
С (1ХВ)	-814(13)	8109 (5)	-4598 (12)	58 (2)
С (2Х)	2126(14)	7016(5)	-5601 (12)	67 (2)
С (3Х)	3130 (13)	6938 (6)	-4263 (11)	64 (2)
С (4Х)	2437 (13)	6525 (5)	-3240 (10)	53 (2)
С (4ХА)	702 (12)	6586 (5)	-3183 (11)	46 (2)
С (5Х)	-45 (14)	6304 (5)	-2112(12)	55 (2)
С (6Х)	-1610(15)	6299 (5)	-1995(13)	65 (2)
С (7Х)	-2501 (16)	6604 (6)	-2945(14)	80 (2)
С (8Х)	-1807(13)	6890 (5)	-4024 (12)	56 (2)
С (8ХА)	-206 (12)	6900 (5)	-4117(10)	39 (2)
С (1Х')	3233(13)	6545 (5)	-1796 (10)	49 (2)
С (2Х')	3944 (14)	6083 (5)	-1250(11)	58 (2)
С (3Х')	4642 (13)	6084 (5)	101(11)	52 (2)
С1 (3)	5554 (5)	5501(2)	743 (3)	85 (1)
С (4Х')	4732(14)	6569 (6)	875 (11)	62 (2)
С1 (4)	5695 (4)	6600(2)	2528 (3)	78 (1)

С (5Х')	3978 (14)	7023 (5)	350(11)	62 (2)
С (6Х')	3293 (15)	7006(5)	-982 (11)	63 (2)
С (1Υ)	1318 (16)	2575 (6)	9581(14)	106 (2)
С (2Υ)	540 (13)	3113 (5)	9839 (11)	57 (2)
Ο (3Υ)	103 (10)	3150 (5)	11268(8)	87 (2)
С (4Υ)	-786 (14)	3217 (5)	8778 (12)	49 (2)
Ο (5Υ)	-479 (11)	3255 (4)	7509(8)	86 (2)
Ο (6Υ)	-2081 (10)	3239 (4)	9294 (8)	65 (2)
С (1Ζ)	6352(15)	8746 (8)	-2633 (15)	110 (2)
С (2Ζ)	4677 (13)	8843(6)	-2407 (12)	66 (2)
Ο (3Ζ)	4349 (11)	8757 (5)	-1000(8)	101 (2)
С (4Ζ)	3602(14)	8483(5)	-3343 (11)	50 (2)
Ο (5Ζ)	3800 (10)	8497(4)	-4676 (7)	66 (2)
Ο (6Ζ)	2594 (10)	8209 (4)	-2782 (7)	60 (2)

•Эквивалентное изотропное и, определяемое как одна треть от следа ортогонального тензора υί]

Пример 49. Осмотические таблетки Ьлактата сертралина. Этот пример иллюстрирует способ приготовления осмотических таблеток, включающих в себя ядро таблетки, содержащее Ь-лактат сертралина, окруженное полупроницаемой асимметрической мембранной оболочкой. Ядра таблеток готовят, используя оборудование, стандартное в фармацевтической промышленности. Компоненты ядра таблетки, включающие в себя Ь-лактат сертралина (13,8 мас.%), Ь-аспарагиновую кислоту (11 мас.%), ацетат кальция (5 мас.%), микрокристаллическую целлюлозу (29,5 мас.%) и фруктозу (38,2 мас.%) смешивают, затем пропускают через валковый компактор и перемалывают. Эти перемолотые вещества затем смешивают с 2,5 мас.% стеарата магния с образованием конечного смешанного вещества, которое используют для приготовления таблеток, имеющих общую массу 470 мг на обычном таблеточном прессе (Κίίίηη Т-100). Полупроницаемые асимметричные мембранные оболочки (как описано в патенте США 5612059, который включен здесь путем ссылки) наносят на таблетки, используя дражировочный котел с боковым выходом (ЬПС8-20, УесЮг Стр,, 675 44‘^ь 81,, Магю^ 1А 52302). Покрывающий раствор, включающий в себя 10 мас.% ацетата целлюлозы 398-10, 2,5 мас.% полиэтиленгликоля 3350, 15 мас.% воды и 72,5 мас.% ацетона, наносят разбрызгиванием на таблетки со скоростью 20 г/мин до того, как уровень оболочки, нанесенной на таблетки, будет составлять 10 мас.%.

Пример 50. Осмотические таблетки Ьлактата сертралина. Этот пример иллюстрирует способ приготовления осмотических таблеток, включающих в себя ядро таблетки, содержащее Ь-лактат сертралина, окруженное полупроницаемой асимметрической мембранной оболочкой. Ядра таблеток готовят, используя оборудование, стандартное в фармацевтической промышленности. Ядра таблеток готовят в соответствии со следующим.

Глицеринмонолаурат (5 мас.%) подвергают влажному гранулированию с микрокристаллической целлюлозой (14 мас.%), используя метанол (95%) в качестве гранулирующего рас127

128 творителя. После высушивания и перемалывания влажный гранулят смешивают с Ь-лактатом сертралина (13,8 мас.%), Ь-аспарагиновой кислотой (11 мас.%), ацетате кальция (5 мас.%), микрокристаллической целлюлозой (дополнительные 13 мас.%) и фруктозой (35,7 мас.%). После добавления всех компонентов гранулят пропускают через валковый компактор и перемалывают. Эти перемолотые вещества затем смешивают с стеаратом магния (2,5 мас.%) с образованием конечного смешанного вещества, которое используют для приготовления таблеток, имеющих общую массу 470 мг на обычном таблеточном прессе (КШап Т-100, КШап & ^., 415 8а^дοη ^ау Ипй 1, ^гайат, РА 19044). Полупроницаемые асимметричные мембранные оболочки (как описано в патенте США 5612059) наносят на таблетки, используя дражировочный котел с боковым выходом (ЬОС8-20, УесШг Согр.). Покрывающий раствор, включающий в себя 10 мас.% ацетата целлюлозы 398-10, 2,5 мас.% полиэтиленгликоля 3350, 15 мас.% воды и 72,5 мас.% ацетона, наносят разбрызгиванием на таблетки со скоростью 20 г/мин. Одна партия таблеток готовится с 10 мас.% оболочкой и вторая партия таблеток готовится с 20 мас.% оболочкой.

Пример 51. Лекарственная форма Ьлактата сертралина с инкапсулирующим раствором. Растворы Ь-лактата сертралина готовят в Сарти1 МСМ™ (моно- и диглицеды каприловой и каприновой кислот, АЬПес Сο^рο^аί^οη, ^ШтЬш, Οΐιίο 43219) в концентрации 75 мгА/мл. Растворы инкапсулируют в мягком желатине при наполняющем объеме 0,67 мл с получением единой дозы 50 мгА.

Пример 52. Ь-Аспартат сертралина.

Основание сертралина (соединение по получению АА, 200,3 мг) растворяют в этилацета те (800мкл, который предварительно насыщают водой). Ь-аспарагиновую кислоту (95,53 мг) суспендируют в этилацетате (3 мл, который предварительно насыщают водой). Суспензию аспарагиновой кислоты добавляют к раствору свободного основания сертралина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Твердые вещества фильтруют, промывают этилацетатом, насыщенным водой, и затем высушивают при 40°С в вакуумной печи в течение 48 ч. Выход Ь-аспартата сертралина составляет 96,4%, т.пл. 247°С.

Получение АА.

Свободное основание сертралина. Гидрохлорид сертралина (2,5 г) растворяют в воде (один литр). К этому раствору добавляют требуемое количество 1н. ЫаОН до величины рН раствора 8,0. Полученные кристаллы фильтруют и промывают деионизированной водой (50 мл на грамм кристаллов). Кристаллы высушивают при 40°С в вакуумной печи в течение 48 ч. Выход составляет 98%, т.пл. 67°С.

Получение ВВ.

Свободное основание сертралина. Гидрохлорид сертралина (300 г) суспендируют в смеси 3:1 воды (3 л) и этилацетата (1 л). Величину рН суспензии доводят до 8,0 добавлением приблизительно 1 л 1н. раствора гидроксида натрия, свободное основание сертралина распределяется в фазе этилацетата. Двум фазам дают возможность полностью разделяться путем того, что дают возможность двухфазному раствору стоять в течение ночи без встряхивания. Слой этилацетата затем разделяется и дважды промывается 3 л деионизированной воды для удаления хлорид-ионов. Полученный слой этилацетата, содержащий основание сертралина, концентрируют до 300 мл в вакууме для удаления остаточной воды.

Таблица 14-1

	Солюбилизатор	Конц-ия солюбилизатора (мг/мл)	Органическая кислота	Растворимость сертралина (мг/мл)	Конц-ия \аС1 (мМ)	Конц-ия сертралина (с \аС1)
1	Отсутствует (контроль)	-	Отсутствует	125	150	5
2	Монокаприлин	10	Аскорбиновая	160	150	160
3	Триацетин	100	Аскорбиновая	170	150	170
4	Монобутирин	50	Отсутствует	120	150	120
5	Диацетин	50	Аскорбиновая	120	150	120
6	ΙηινίΙοι® 312	10	Аскорбиновая	120	150	120
7	ΙηινίΙοι® 375	10	Аскорбиновая	120	150	120
8	ΙιιινίΙοι®. 742	50	Отсутствует	120	150	120
9	ΙιιινίΙοι®. 988	50	Отсутствует	140	100	140
10	Триэтилцитрат	50	Аскорбиновая	160	150	160
11	Р1игошс® Ь31	50	Отсутствует	120	100	120
12	Сгет(>р11(>ге ЕЬ	50	Аскорбиновая	120	150	120
13	Ацетатизобутират сахарозы	50	Аскорбиновая	120	150	120
14	Каприллактат натрия	50	Аскорбиновая	120	150	120
15	Монолаурат сахарозы	50	Отсутствует	150	150	150
16	Лауриллактат натрия	50	Аскорбиновая	120	150	120
17 |8рап® 80	50	Аскорбиновая	120	150	120

129

130

Таблица 15-1

Предполагаемый эксципиент	Орган. кислота	Конц-ия орган. кислоты (мас.%)	Осмотический агент	Конц-ия осмот. агента (мас. %)	Другой эксципиент	Конц-ия другого эксципиента (мас. %)	Конц-ия сертралина в форме соли (мас. %)	Скорость растворения сертралина (мг/мл-мин)
Название	Концентрация (мас.%)
Отсутствует	-	Отсутствует	-	Отсутствует	-	Отсутствует	-	Лактат 100	0,9
Отсутствует	-	Аскорбиновая	51,0	Лактоза	20	Отсутствует	-	Лактат 14	3,5
1т\у11ог® 312	5,0	Аскорбиновая	49,5	Лактоза	12,5	СаСО3	5	Лактат 14	20,9
Лецитин	5,0	Аскорбиновая	51,0	Лактоза	15	Отсутствует	-	Лактат 14	10
ПЭГ 3550	5,0	Аскорбиновая	51,0	Лактоза	15	Отсутствует	-	Лактат 14	9,3
Сарти1® МСМ	5,0	Аскорбиновая	71,0	Отсутствует	-	Отсутствует	-	Лактат 24	14,5
Сарти1® МСМ	4,7	Отсутствует	Отсутствует	Лактоза	17	СаСО3 Цитрат кальция	4,7 47	Лактат 13,1	4,3
1т^11ог® 191	5,0	Аскорбиновая	49,5	Лактоза	12,5	СаСО3	1,0	Лактат 14	8,0
Мугего1® (18-99)	5,0	Аскорбиновая	49,5	Лактоза	12,5	Отсутствует	-	Лактат 14	6,4
8рап® 60	5,0	Аскорбиновая	51,0	Лактоза	15	Отсутствует	-	Лактат 14	9,5
Аскорбилпальмитат	6,8	Отсутствует	Отсутствует	Лактоза	74,2	Отсутствует	-	Лактат 19	4,3
Метилпарабен/пропи лпарабен/ пропилгаллат	0,5/0,5/ 1,0	Аскорбиновая	50,0	Лактоза	17,5	Отсутствует		Лактат 14	11,5
1т\у11ог® 312	6,8	Аспарагиновая	74,2	Отсутствует	-	Отсутствует	-	Лактат 19	5,3

Таблица 17-1

Пример №	Композиция ядра	Осмотический покрывающий распзор
	Мас а ядра (мг)	Лекарство	Кислота	Солюбилизатор	Осмотический агент	Ανίοεί масс. %	Мд 81 масс. %	Други е	Тип полим ера	Поли мер масс. %	РЕО масс. %	Вода масс. %	Масса оболочки (масс.% по сухому веществу)
		Форма соли	Масс. %	Тип	Масс. %	Тип	Масс. %	Тип	Масс. %
16	470	хлори Д	12	отсу тству ет		отсутс твует		лакт оза	66	20	2	отсутс твует	АЦ	10	2,5	15	15,4
17а	470	лактат	14	отсу тству ет		отсутс твует		лакт оза	65,4	19,3	1,33	отсутс твует	ЕС	6	4	8	1
176	470	ацетат	14	аско рбин овая	50	отсутс твует		лакт оза	20	15	отсутс твует	Муд	ЕС	6	4	10	10,1
17в	470	лактат	14	аско рбин овая	50	отсутс твует		лакт оза	15	21	отсутс твует	отсутс твует	ЕС	6	4	10	10,1
17г	470	лактат	14	лимо иная	50	отсутс твует		лакт оза	20	15	отсутс твует	Ттееп	ЕС	6	4	10	9,9
17д	470	лактат	14	аспа раги нова я	11	отсутс твует		фрук тоза	38	29,5	2,5	Ацета тСа	АЦ	10	2,5	15	11
17е	470	лактат	14	отсу тству ет		1т	5	лакт оза	58,4	20	2,6	отсутс твует	ЕС	6	4	10	10
17ж	470	лактат	14	отсу тству ет		1т	5	ксил ИТ	53,5	25	2,5	отсутс твует	АЦ	10	2,5	15	15,5
17з	470	лактат	14	аско рбин овая	50	МК	5	лакт оза	12,5	12,5	отсутс твует	Муд	ЕС	6	4	10	10,5
17и	470	лактат	14	глут амин овая	10	МК	5	саха роза	50	15	отсутс твует	Лакта тСа, Муд	ЕС	6	4	10	10,5
17к	470	лактат	14	аспа раги нова я	11	МК	5	саха роза	53	15		Муд	ЕС	6	4	10	10,1
17л	470	лактат	14	аско	32	1т	5	лакт	12	29	3	СаСОз	ЕС	7	3	6	15,1

131

132 . -----------------------------------------------------,------------------------------------\

				рбин овая				оза
17м	470	лактат	14	аско рбин овая	32	1т	5	лакт оза	12	29,5	2,6	СаСО3	ЕС	6	4	10	10,1
17н	470	лактат	14	аспа раги нова я	11	1т	5	фрук тоза	36	27	2,5	Ацета тСа	АЦ	10	2,5	15	10,3
17о	470	лактат	14	глиц ИЙ	26	1т	5	ФРУК тоза	28,5	25	2,5	отсутс твует	АЦ	10	2,5	15	15,9
17п	580	лактат	11,2	аско рбин овая	36,5	Триац един	4,2	лакт оза	16,2	31,1	отсутс твует	Муд	ЕС	6	4	10	10
17р	470,5	лактат	13,9	янта рная	37,2	ПЭГ	15,9	лакт оза	37,9	отсутс твует	отсутс твует	К1исе1, 8Ь8	ЕС	6	4	10	10
17с	536	лактат	12,1	аско рбин овая	44	Сарши 1	4,4	лакт оза	12	22,1	1,5	СаСОз	ЕС	6	4	10	9,9
17т	470	лактат	14	аско рбин овая	37	8рап 60	5	лакт оза	11,4	25	2,6	СаСОз	ЕС	6	4	10	9,8
17у	470	лактат	14	аско рбин овая	37	Лецит ин	5	лакт оза	11,4	25	2,6	СаСОз	ЕС	6	4	10	9,9
17ф	470	лактат	14	аско рбин овая	32	1т	5	лакт оза	12	29,5	2,7	СаСОз	ЕС	7	3	6	17
17х	470	лактат	14	аско рбин овая	32	1т	5	лакт оза	12	29,5	2,7	СаСОз	ЕС	6	4	8	15
17ц	470	лактат	14	аспа раги нова я	11	1т	5	Фрук тоза	36	27	2,5	Ацета тСа	АЦ	10	2,5	15	20
17ч	470	лактат	14	аспа раги нова я	11	отсутс твует		ФРУК тоза	38	29,5	2,5	Ацета тСа	АЦ	10	2,5	15	10

1т = 1тлИ1ог 312 Сарти1 = Сарти1 МСМ Ттеееп = Ттеееп 80

МК = монокаприлат Мд. 81. = стеарат магния К1исе1 = К1исе1 ЕР

ПЭГ = полиэтиленгликоль 3350 Муд = Муд 52 8Ь8 = лаурилсульфат натрия

ЕС = ЕЙюсе! 8-100 АЦ = ацетат целлюлозы 398-10

Claims (83)

1. (1) если указанная лекарственная форма представляет собой таблетку с длительным высвобождением или нераспадающуюся капсулу с длительным высвобождением, указанный аппарат И8Р-2 оборудуют лопастью, вращающейся со скоростью 50 об/мин;

   1. Лекарственная форма с длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель,причем эта лекарственная форма высвобождает сертралин в среду, в которой осуществляется использование, со скоростью, не превышающей 0,8 мгА/ч/кг, причем указанная среда, в которой осуществляется использование, представляет собой или желудочно-кишечный тракт млекопитающего, или среду теста ΐη νΐΐίο, которая представляет собой ацетатный буфер, рН 4,0 и которая является 0,075М по №С1, и при условии, что указанная лекарственная форма (1) высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после вхождения в указанную среду, в которой осуществляется использование, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 0,02 мгА/ч/кг.
2. (2) если указанная лекарственная форма представляет собой множество частиц, указанный аппарат И8Р-2 оборудуют лопастью, вращающейся со скоростью 100 об/мин;

   при условии, что указанная лекарственная форма (а) высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после начала тестирования, и (б) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч.

   2. Лекарственная форма по п.1, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
3. 3. Лекарственная форма по п.1, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
4. 4. Лекарственная форма по п.1 в форме таблетки с матрицей, которая остается, по существу, интактной в течение периода длительного высвобождения.
5. 5. Лекарственная форма по п.1 в форме распадающейся таблетки с матрицей.
6. 6. Лекарственная форма по п.1 в форме таблетки с матрицей, частично покрытой полимером, который препятствует высвобождению сертралина.
7. 7. Лекарственная форма по п.1 в форме осмотической таблетки.
8. 8. Лекарственная форма по п.1 в форме таблетки с гидрогелем, покрытой мембранной оболочкой.
9. 9. Лекарственная форма по п.1, которая представляет собой множество частиц.
10. 10. Лекарственная форма по п.1 в форме основанных на диффузии капсулы, таблетки или множества частиц, покрытых мембранной оболочкой.
11. 11. Лекарственная форма с длительным высвобождением, пригодная для введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем

    133

    134 эта лекарственная форма высвобождает сертралин в среду, в которой осуществляется использование, со скоростью, не превышающей 40 мгА/ч, причем указанная среда, в которой осуществляется использование, представляет собой или желудочно-кишечный тракт млекопитающего, или среду теста ίη νίίτο, которая представляет собой ацетатный буфер, рН 4,0 и которая является 0,075М по ЫаС1, при условии, что указанная лекарственная форма (1) высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после вхождения в указанную среду, в которой осуществляется использование, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч.
12. 12. Лекарственная форма по п.11, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
13. 13. Лекарственная форма по п.11, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
14. 14. Лекарственная форма по п.11 в форме таблетки с матрицей, которая остается, по существу, интактной в течение периода длительного высвобождения.
15. 15. Лекарственная форма по п.11 в форме распадающейся таблетки с матрицей.
16. 16. Лекарственная форма по п.11 в форме таблетки с матрицей, частично покрытой полимером, который препятствует высвобождению сертралина.
17. 17. Лекарственная форма по п.11 в форме осмотической таблетки.
18. 18. Лекарственная форма по п.11 в форме таблетки с гидрогелем, покрытой мембранной оболочкой.
19. 19. Лекарственная форма по п.11, которая представляет собой множество частиц.
20. 20. Лекарственная форма по п.11 в форме основанных на диффузии таблетки или множества частиц, покрытых мембранной оболочкой.
21. 21. Лекарственная форма с длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма высвобождает сертралин со скоростью, составляющей менее чем 40 мгА/ч, ίη νίίτο при ее тестировании на растворение в аппарате И8Р-2, содержащем 900 мл ацетатного буфера, рН 4,0, который является 0,075М по ЫаС1, следующим образом:
22. 22. Лекарственная форма по п.21, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
23. 23. Лекарственная форма по п.21, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
24. 24. Лекарственная форма по п.21 в форме таблетки с матрицей, которая остается, по существу, интактной в течение периода длительного высвобождения.
25. 25. Лекарственная форма по п.21 в форме распадающейся таблетки с матрицей.
26. 26. Лекарственная форма по п.21 в форме таблетки с матрицей, частично покрытой полимером, который препятствует высвобождению сертралина.
27. 27. Лекарственная форма по п.21 в форме осмотической таблетки.
28. 28. Лекарственная форма по п.21 в форме таблетки с гидрогелем, покрытой мембранной оболочкой.
29. 29. Лекарственная форма по п.21, которая представляет собой множество частиц.
30. 30. Лекарственная форма по п.21 в форме основанных на диффузии таблетки или множества частиц, покрытых мембранной оболочкой.
31. 31. Лекарственная форма с замедлением высвобождения по времени с последующим длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает сертралин в желудочно-кишечный тракт указанного млекопитающего со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч для начального периода замедления, составляющего до 3 ч, и затем высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного периода замедления.
32. 32. Лекарственная форма по п.31, где указанный период замедления составляет вплоть до двух часов.

    135

    136
33. 33. Лекарственная форма по п.31, где скорость высвобождения после указанного периода замедления составляет от 1 до 30 мгА/ч.
34. 34. Лекарственная форма по п.31, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
35. 35. Лекарственная форма по п.31, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
36. 36. Лекарственная форма с замедлением высвобождения по времени с последующим длительным высвобождением, пригодная для введения млекопитающему, имеющая начальный период замедления по времени, составляющий до 3 ч, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма при ее тестировании на растворение ίη νίΙΐΌ в аппарате И8Р-2, содержащем 900 мл ацетатного буфера, рН 4,0, который является 0,075 М по №С1, высвобождает сертралин со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч в течение периода, соответствующего указанному периоду замедления, и затем высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что эта лекарственная форма высвобождает не более чем 70% оставшегося сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного периода замедления.
37. 37. Лекарственная форма по п.36, где указанный период замедления составляет вплоть до двух часов.
38. 38. Лекарственная форма по п.36, где скорость высвобождения после указанного периода замедления составляет от 1 до 30 мгА/ч.
39. 39. Лекарственная форма по п.36, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
40. 40. Лекарственная форма по п.36, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
41. 41. Лекарственная форма по п.36 в форме таблетки.
42. 42. Лекарственная форма по п.36, которая представляет собой множество частиц.
43. 43. Лекарственная форма с пространственным замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма после приема указанным млекопитающим высвобождает сертралин в желудке указанного млекопитающего со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч, и после прохождения в тонкий кишечник указанного млекопитающего осуществляет длительное высвобождение со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после прохождения в тонкий кишечник указанного млекопитающего.
44. 44. Лекарственная форма по п.43, где начало длительного высвобождения инициируется рН.
45. 45. Лекарственная форма по п.44, включающая в себя лекарственную форму с длительным высвобождением, покрытую полимером, который предотвращает высвобождение сертралина при рН желудка, но который проницаем для сертралина при рН тонкого кишечника.
46. 46. Лекарственная форма по п.44, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой множество частиц.
47. 47. Лекарственная форма по п.44, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой таблетку.
48. 48. Лекарственная форма по п.43, действие которой инициируется ферментами.
49. 49. Лекарственная форма по п.48, включающая в себя лекарственную форму с длительным высвобождением, покрытую мембраной, содержащей гидрофобную жидкость, захваченную ее порами, причем указанная гидрофобная жидкость, по существу, не проницаема для воды и сертралина, но способна изменяться посредством ферментативного разрушения, так что указанная мембрана становится, по существу, проницаемой для воды и сертралина, когда указанная лекарственная форма перемещается в среду просвета тонкого кишечника.
50. 50. Лекарственная форма по п.48, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой множество частиц.
51. 51. Лекарственная форма по п.48, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой матрицу.
52. 52. Лекарственная форма по п.43, в которой указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
53. 53. Лекарственная форма по п.43, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
54. 54. Лекарственная форма с длительным высвобождением, действие которой инициируется рН, пригодная для перорального введения млекопитающему, имеющая начальный период замедления перед началом длительного высвобождения, включающая в себя сертралин или

    137

    138 его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма при ее тестировании ίη νίΙΐΌ в аппарате И8Р-2, высвобождает сертралин в 0,1н. НС1 со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч, в течение 1 ч, и после этого высвобождает сертралин в фосфатный буфер, рН 6,8, содержащий 1% полисорбата-80, со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, при условии, что эта лекарственная форма высвобождает не более чем 70% оставшегося сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного замедления.
55. 55. Лекарственная форма по п.54, включающая в себя лекарственную форму с длительным высвобождением, покрытую оболочкой, включающей в себя полимер, который предотвращает высвобождение сертралина в указанной НС1 со скоростью, превышающей 1 мгА/ч, но которая проницаема для сертралина и делает возможным длительное высвобождение сертралина в указанном фосфатном буфере.
56. 56. Лекарственная форма по п.55, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой множество частиц.
57. 57. Лекарственная форма по п.55, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой таблетку.
58. 58. Лекарственная форма по п.54, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
59. 59. Лекарственная форма по п.54, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
60. 60. Лекарственная форма с длительным высвобождением, действие которой инициируется ферментами, пригодная для перорального введения млекопитающему, имеющая начальный период замедления перед началом длительного высвобождения, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма при ее тестировании ίη νίίΐΌ в аппарате И8Р высвобождает сертралин в 0,1н. НС1 со скоростью, составляющей менее чем 1 мгА/ч, в течение периода, составляющего 1 ч, и после этого высвобождает сертралин со скоростью, составляющей от 1 до 40 мгА/ч, в фосфатный буфер, рН 6,8, содержащий 1% полисорбата 80, и в присутствии фермента, пригодного для инициирования начала указанного длительного высвобождения, при условии, что эта лекарственная форма высвобождает не более чем 70% оставшегося сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после указанного замедления.
61. 61. Лекарственная форма по п.60, включающая в себя лекарственную форму с длительным высвобождением, покрытую мембраной, содержащей гидрофобную жидкость, захваченную ее порами, причем указанная гидрофобная жидкость, по существу, не проницаема для воды и сертралина в указанной кислоте, но способна изменяться в указанном буфере посредством ферментативного разрушения в присутствии указанного фермента, так что указанная мембрана становится, по существу, проницаемой для воды и сертралина.
62. 62. Лекарственная форма по п.60, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой множество частиц.
63. 63. Лекарственная форма по п.60, где указанная лекарственная форма с длительным высвобождением представляет собой таблетку.
64. 64. Лекарственная форма по п.60, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
65. 65. Лекарственная форма по п.60, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
66. 66. Лекарственная форма с длительным высвобождением, пригодная для перорального введения млекопитающему, включающая в себя сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, причем эта лекарственная форма при пероральном приеме в виде определенной дозы указанным млекопитающим дает в результате максимальную концентрацию сертралина в плазме, С_макс, которая составляет менее чем 80% от С_макс, полученной при пероральном введении равной дозы сертралина в форме болюса с немедленным высвобождением, при условии, что указанная лекарственная форма с длительным высвобождением (1) высвобождает не более чем 70% сертралина, содержащегося в ней, в течение первого часа после приема, и (2) высвобождает сертралин со скоростью, составляющей, по меньшей мере, 1 мгА/ч.
67. 67. Лекарственная форма по п. 66, которая обеспечивает общее воздействие лекарства на кровь, которое не уменьшается в такой же пропорции, что и Смакс.
68. 68. Лекарственная форма по п.66, где указанный сертралин представлен в виде свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина, аспартата сертралина, ацетата сертралина или лактата сертралина.
69. 69. Лекарственная форма по п.66, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
70. 70. Лекарственная форма по п.66 в форме таблетки.
71. 71. Лекарственная форма по п.66, которая представляет собой множество частиц.

    139

    140
72. 72. Лекарственная форма по п.66, которая представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением с последующим длительным высвобождением, дающая период замедления, составляющий вплоть до трех часов перед началом длительного высвобождения, причем указанная лекарственная форма высвобождает сертралин со скоростью, составляющей не более чем 1 мгА/ч, в течение указанного периода замедления.
73. 73. Лекарственная форма по п.72, где указанное замедление представляет собой замедление по времени.
74. 74. Лекарственная форма по п.72, где указанное замедление представляет собой пространственное замедление.
75. 75. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с длительным высвобождением для перорального введения по п. 1 .
76. 76. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с длительным высвобождением для перорального введения по п. 11.
77. 77. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с длительным высвобождением для перорального введения по п.21.
78. 78. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.31.
79. 79. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.36.
80. 80. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.43.
81. 81. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.54.
82. 82. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.60.
83. 83. Способ лечения психиатрического заболевания, преждевременной эякуляции, химической зависимости, расстройства, связанного с предменструальной дисфорией, или ожирения, при котором вводят, при необходимости такого лечения, млекопитающему, включая пациента человека, терапевтически эффективное количество сертралина в лекарственной форме с замедлением высвобождения с последующим длительным высвобождением для перорального введения по п.66.