JP4791970B2

JP4791970B2 - 選択的セロトニン再取込み阻害剤の多形体の製造方法

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Publication number: JP4791970B2
Application number: JP2006537441A
Authority: JP
Inventors: ドハルマラジラオラマチャンドラ; ラジェンドラカンカンナラヤンラオ
Original assignee: シプラ・リミテッド
Priority date: 2003-11-04
Filing date: 2004-11-04
Publication date: 2011-10-12
Anticipated expiration: 2024-11-04
Also published as: US7893300B2; NZ546902A; WO2005047229A2; RU2006119477A; CA2544684A1; EP1682483A2; RU2376279C2; KR20060123234A; DE602004027401D1; AU2004289512A2; CN1902157A; AU2004289512A1; US20070135524A1; JP2007510640A; ZA200603502B; EP1682483B1; KR101161813B1; WO2005047229A3; ATE469119T1

Description

本発明は、セルトラリン塩基又は酢酸セルトラリンから、塩酸セルトラリンの種々の結晶性多形型を製造する方法に関する。該方法は熟練を要し、塩酸セルトラリンの種々の形態、すなわち、II型、III型、IV型及びV型の大規模製造に適したものである。

式１を有する、塩酸セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン塩酸塩は、うつ病、強迫性障害及びパニック障害の治療のために、商標Zoloft（登録商標）を付与し、米国食品医薬品局によって認可されている。

米国特許第４，５３６，５１８号明細書（「５１８特許」）は、フリーの塩基の酢酸エチル／エーテル溶液を、ガス状塩化水素と反応させることによる、２４３〜２４５℃の融点を有する塩酸セルトラリンの製造を開示している。このようにして製造された塩酸セルトラリンの固体の性質は、特に開示されていない。
米国特許第５，７３４，０８３号明細書は、多形「Ｔ１」と呼ばれる塩酸セルトラリンの型の製造を開示している。

米国特許第５，２４８，６９９号明細書（「６９９特許」）によれば、５１８特許の方法によって製造された塩酸セルトラリンは「II型」と呼ばれる結晶型を有し、６９９特許は、I、III、IV及びVと呼ばれる、塩酸セルトラリンの他の多形を開示し、それらを、単結晶Ｘ−線解析、粉末Ｘ−線回折、赤外線分光法及び示差走査熱分析によって特徴づけている。６９９特許は、II型が、イソプロピルアルコール、酢酸エチル又はヘキサンを含む有機溶媒からの塩酸セルトラリンの急速結晶化によって製造され、一般的には塩酸セルトラリンI-V型の製造方法が開示されていると報告している。この特許によれば、イソプロピルアルコール、ヘキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、氷酢酸、又は好ましくは、酢酸エチルからなる酸性溶液中におけるI、II又はIV型の優先的な形成は、結晶化の速度に依存する。この特許に記載されている、II及びIV型を製造するための唯一の方法は、上述したような有機溶媒からの塩酸セルトラリンの急速な結晶化である。

米国特許第６，４５２，０５４号明細書は、塩酸セルトラリンの新規な多形型XI、XII、XIII、XIV、XV及びXVI、それらの製造方法、疾患を治療するためのそれらの使用、他のセルとリラリン塩酸塩の型を製造するためのそれらの使用、及び新規型を含有する医薬調剤を開示している。
米国特許第６，４９５，７２１号明細書は、塩酸セルトラリンのII型の新規製造方法を開示している。塩酸セルトラリンのII型は、セルトラリン塩基又はセルトラリンマンデル酸塩から直接製造される。また、それは塩酸セルトラリンから製造される。
米国特許第６，５００，９８７号明細書は、塩酸セルトラリンのII、III、V、VI、VII、VIII、IX及びX型、及びそれらの製造方法に関する。

米国特許第６，６００，０７３号明細書は、塩酸セルトラリンのIII、V、VI、VII、VIII、IX及びX型の新規製造方法を開示している。
米国特許出願第００２０１８３５５５号明細書は、セルトラリン塩基又はマンデル酸セルトラリンを有機溶媒に溶解して溶液を得、該溶液に塩酸を加え、該溶液を、塩酸セルトラリンII型の形成が誘導されるのに十分な時間、約室温〜約還流温度に加熱し；塩酸セルトラリンII型を分離することを含む、塩酸セルトラリンII型の製造方法に関する
米国特許出願第２００３００２３１１７号明細書は、塩酸セルトラリンの新規な多形型XI、XII、XIII、XIV、XV及びXVI、疾患を治療するためのそれらの使用方法、他の塩酸セルトラリン型の製造するためのそれらの使用方法、新規型を含有する医薬調剤を開示している。

米国特許出願第２００３００５１１２号明細書は、塩酸セルトラリンのII、III、V、VI、VII、VIII、IX及びX型、及びそれら製造のための新規な方法を開示している。本発明によれば、塩酸セルトラリン多形型IIは、非プロトン性有機溶媒中で塩酸セルトラリン多形VIをスラリーにすることによって製造することができる。塩酸セルトラリン多形型IIIは、塩酸セルトラリン多形型V及びVIを加熱することによって製造することができる。塩酸セルトラリンV及びVI型は、塩酸セルトラリン又はセルトラリン塩基から結晶化によって製造することができる。セルトラリン塩酸VII型は、塩酸セルトラリン多形型Vを水に懸濁し、次いでろ過することによって製造することができる。塩酸セルトラリンVIII及びIX型は、セルトラリン塩基を水に懸濁し、次いで酸性化してろ過することによって製造することができる。塩酸セルトラリンX型は、塩酸セルトラリンを加熱しながらベンジルアルコールに懸濁し、次いでろ過することによって製造することができる。

米国特許第６，５１７，８６６号明細書は、アスパラギン酸セルトラリン、酢酸セルトラリン、乳酸セルトラリン及びそれらの除法性調剤型等の種々のセルトラリンの型を扱っている。

本発明は、塩酸セルトラリンの多形、II型、III型、IV型及びV型の製造方法に関する。

更に、本発明は、酢酸セルトラリンを適当な溶媒中で塩化水素ガスを用いて処理し、溶媒及び温度に依存してII型、III型又はIV型のいずれかを得る工程を含む、新規かつ費用効果の高い塩酸セルトラリンのII型、III型、IV型及びV型の製造方法に関する。
また、本発明は、セルトラリン塩基を酢酸中に溶解し、塩酸と処理して塩酸セルトラリンV型を得る工程を含む、塩酸セルトラリンV型の製造方法に関する。

本発明は、酢酸セルトラリンから塩酸セルトラリンを製造する新規な方法を提供する。酢酸セルトラリンは、米国特許第６，５１７，８６６号明細書に記載されたように、セルトラリン塩基から製造される。
セルトラリン塩基は適当な溶媒に溶解される。適当な溶媒には、酢酸エチル、トルエン、アセトン、１−メチルーブチルエーテル、ヘキサン及びシクロヘキサン、及びそれらの混合物がある。酢酸セルトラリンを沈殿させるために、氷酢酸を加えることにより、セルトラリン塩基溶液のｐＨを低下させる。最も好ましい溶媒はｎ−ヘキサン及びトルエンである。

本発明の好ましい実施態様においては、酢酸セルトラリンを適当な溶媒に懸濁／溶解し、塩酸を加え、酢酸セルトラリンを塩酸セルトラリンに変換する。
用いられる塩酸は、ガス、又はイソプロピルアルコール及び塩化水素の溶液、ｎ−ブタノール及び塩化水素の溶液、アセトン及び塩化水素の溶液等の有機溶媒を有する溶液として加えられる。

塩酸セルトラリンのII型を製造するための本発明の他の好ましい実施態様においては、酢酸セルトラリンを、室温から３０℃〜８０℃の範囲の高温度で、イソプロパノール、トルエン、メタノール、エタノール、酢酸エチル又はそれらの混合物等の適当な溶媒に懸濁／溶解し、該反応混合物のｐＨを１〜２の間に調節するように塩酸を加える。適当な溶媒中の酢酸セルトラリンへの塩化水素の添加は発熱性であり、温度は、室温から６０℃〜６５℃に上昇する。次いで、該混合物を外部冷却なしで数時間に渡り徐々に室温にまで冷却する。該生成物を、この期間に渡り、６０℃〜６５℃から２５℃〜２０℃にまで冷却する。このようにして得られた生成物を、減圧下に約８０℃で分離し、乾燥して塩酸セルトラリンのII型を得る。該冷却時間は、通常は２〜６時間の範囲であるが、バッチの大きさに依存し、この範囲外であってもよい（例えばこの範囲以上）。

塩酸セルトラリンのII型を製造するために最も好ましい溶媒は、イソプロパノール及びトルエンの混合物である。該溶媒は、好ましくは１％〜９５％の範囲のトルエンの比を有する。更に好ましい比は、２〜８％トルエンの範囲にある。最も好ましい比は、イソプロパノール中、３％〜５％トルエンである。

塩酸セルトラリンのIII型を製造するための本発明の他の好ましい実施態様においては、酢酸セルトラリンを、室温から３０℃〜８０℃の範囲の高温度で、イソプロパノール、トルエン、メタノール、エタノール、酢酸エチル又はそれらの混合物等の適当な溶媒に懸濁／溶解し、塩化水素を加え、該反応混合物のｐＨを１〜２の間に調節する。適当な溶媒中の酢酸セルトラリンへの塩化水素の添加は発熱性であり、温度は、室温から６０℃〜６５℃に上昇する。次いで、混合物を氷浴の補助により急速に冷却し、１５分間で温度を１５℃〜１８℃に低下させる。このようにして得られた生成物を、ろ過によって分離し、減圧下に約８０℃で乾燥して塩酸セルトラリンのIII型を得る。III型を製造するための混合物の冷却は、温度を１５℃〜２５℃、好ましくは１５℃〜２０℃にして実施することができる。冷却時間は３０分未満、１５分未満、又は１５〜３０分である。

酢酸セルトラリンのIII型を製造するために最も好ましい溶媒はイソプロパノール及びトルエンの混合物である。該溶媒は、好ましくは１％〜９５％の範囲のトルエンの比を有する。更に好ましい比は、２〜８％トルエンの範囲にある。最も好ましい比は、イソプロパノール中、３％〜５％トルエンである。

塩酸セルトラリンのIV型を製造するための本発明の他の好ましい実施態様においては、酢酸セルトラリンを、室温から３０℃〜８０℃の範囲の高温度で、イソプロパノール、トルエン、メタノール、エタノール、酢酸エチル又はそれらの混合物等の適当な溶媒に懸濁／溶解し、塩化水素を加え、該反応混合物のｐＨを１〜２の間に調節する。適当な溶媒中の酢酸セルトラリンへの塩化水素の添加は発熱性であり、温度は、室温から６０℃〜６５℃に上昇する。次いで、混合物を氷浴の補助により急速に冷却し、３０分間で温度を１５℃〜１８℃に低下させる。このようにして得られた生成物を分離し、流動床ドライヤー中で６０℃で乾燥して塩酸セルトラリンのIV型を得る。IV型を製造するための混合物の冷却は、１５℃〜２５℃の温度、好ましくは１５℃〜２０℃の温度で実施することができる。冷却時間は３０分〜１時間、又は３０分未満である。

塩酸セルトラリンのIV型を製造するための最も好ましい溶媒はイソプロパノールである。好ましくは、塩酸セルトラリンのIV型を製造するために用いられる溶媒はトルエンを含有しない。
塩酸セルトラリンのV型を製造するための本発明の他の好ましい実施態様においては、酢酸セルトラリンを、水に懸濁／溶解し、塩化水素を加え、該反応混合物のｐＨを１〜２の間に調節する。該混合物を約２５℃で２時間撹拌する。このようにして得られた生成物を分離し、減圧下に６０℃で乾燥し、塩酸セルトラリンのV型を得る。

塩酸セルトラリンのV型を得るための他の好ましい実施態様においては、セルトラリン塩基を酢酸に溶解する。希釈剤として水を加え、塩化水素水溶液を加え、反応混合物のｐＨを１〜２の間に調節する。生成物を沈殿させた後、生成物を分離する前に、反応物を更に水で希釈する。このようにして得られた生成物を分離し、流動床ドライヤー中で６５℃で乾燥し、塩酸セルトラリンのV型を得る。
本明細書において「室温」は、好ましくは２０〜３５℃の温度を意味する。
以下の実施例は本発明の方法を説明し、本発明の範囲を制限するものではない。

（参考例）
（酢酸セルトラリンの製造）
室温で、３０グラムのセルトラリン塩基を２００ｍｌのトルエンに撹拌しながら溶解した。透明なトルエン溶液に５ｍｌの酢酸を加え、２５℃で１時間撹拌し、粘度の高く、白色の沈殿を得た。固体をろ過し、１００ｍｌのトルエン中に３０分間再スラリー化し、ろ過した。生成物を減圧下に６０℃で５〜６時間乾燥し、酢酸セルトラリンを得た。

（酢酸セルトラリンの製造）
室温で、７１グラムのセルトラリン塩基を３５０ｍｌのトルエンに撹拌しながら溶解した。透明な溶液に１４ｍｌの酢酸を加え、２５℃で１０分間撹拌し、６０℃で３０分間還流して、粘度の高く、白色の沈殿を得た。沈殿した固体をろ過した。生成物を流動床ドライヤー中、６０℃で３〜４時間乾燥し、酢酸セルトラリンを得た。

（実施例１）
（塩酸セルトラリンＩＩ型の製造）
２０グラムの酢酸セルトラリンを、１００ｍｌのイソプロピルアルコール及び４ｍｌのトルエンの混合物に懸濁した。該混合物を５０℃に加熱し、透明な溶液を得、乾燥塩化水素ガスを泡立てて加え、ｐＨを１〜２の間に調節した。該反応は発熱性であり、温度は６０℃に上昇した。該反応混合物を室温にまで徐々に冷却した。沈殿した固体をろ過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下に８０℃で４〜５時間乾燥し、塩酸セルトラリンII型を得た。

（実施例２）
（塩酸セルトラリンＩＩＩ型の製造）
２０グラムの酢酸セルトラリンを、１００ｍｌのイソプロピルアルコール及び４ｍｌのトルエンの混合物に懸濁した。混合物を５０℃に加熱し、透明な溶液を得、乾燥塩化水素ガスを泡立てて加え、ｐＨを１〜２の間に調節した。該反応は発熱性であり、温度は６０℃に上昇した。反応混合物を、氷浴を用いて１５〜２０分で急速に１５〜２０℃に冷却した。沈殿した固体をろ過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下に８０℃で４〜５時間乾燥し、塩酸セルトラリンIII型を得た。

（実施例３）
（塩酸セルトラリンＩＶ型の製造）
室温で、５０グラムの酢酸セルトラリンを２５０ｍｌのイソプロピルアルコールに懸濁した。混合物を５０℃に加熱し、透明な溶液を得、乾燥塩化水素ガスを泡立ててくわえ、ｐＨを１〜２の範囲に低下させた。該反応混合物を撹拌しながら、３０分以内に１５〜２０℃に冷却した。沈殿した固体をろ過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、流動床ドライヤー中、６０℃で４〜５時間乾燥し、塩酸セルトラリンIV型を得た。

（実施例４）
（塩酸セルトラリンＶ型の製造）
１０グラムの酢酸セルトラリンを１００ｍｌの水に撹拌しながら室温で溶解した。溶液をろ過し、透明な溶液を得た。透明なろ液を撹拌しながら、５ｍｌの濃塩酸を滴下して加え、ｐＨを１〜２の範囲に調節した。沈殿した固体を２５℃で１時間撹拌し、ろ過した。固体を減圧下に６０℃で８時間乾燥し、塩酸セルトラリンＶ型を得た。

（実施例５）
（セルトラリン塩基からの塩酸セルトラリンＶ型の製造）
室温で、３００グラムのセルトラリン塩基を６００ｍｌの酢酸に溶解し、撹拌して透明な溶液を得た。２５℃で、上記透明な溶液に、３０００ｍｌの水を撹拌しながら２０分間で加えた。該反応混合物を５〜１０℃に冷却し、１時間撹拌した。上記透明な溶液に濃塩酸を加え、ｐＨを５〜１０℃で１〜２の間に調節した。該反応混合物を１５分間撹拌し、この間に塩酸セルトラリンが沈殿した。６００ｍｌの水を加え、該反応混合物を１０〜１５℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、流動床ドライヤー中、６０〜７０℃で４〜５時間乾燥し、塩酸セルトラリンＶ型を得た。

（実施例６）
（塩酸セルトラリン製剤の製造）
塩酸セルトラリン（II型）及び微結晶性セルロースを、共にふるい分けしてプレミックスＡを形成した。該プレミックスＡを、デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウム（Sodium starch glycolate）と混合した。これを、デンプン及び精製水を用いて製造したデンプン糊を用いて顆粒状にした。次いで、このようにして得られた顆粒を、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムを用いて滑らかにした。次いで、滑らかにされた顆粒を圧縮して錠剤を形成した。次いで、このようにして形成された錠剤を、Opadry Green 04F51279及び精製水を分散させることによって調製したフィルムコーティングを用いてコーティングした。
組成を以下の表に示す。

（実施例７）
（塩酸セルトラリン製剤の製造）
塩酸セルトラリン（II型）及び微結晶性セルロースを、共にふるい分けしてプレミックスＡを形成した。該プレミックスＡを、デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムと混合した。これを、デンプン及び精製水を用いて製造したデンプン糊を用いて顆粒状にした。次いで、このようにして得られた顆粒を、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムを用いて滑らかにした。次いで、滑らかにされた顆粒を圧縮して錠剤を形成した。次いで、このようにして形成された錠剤を、Opadry Green 04F50603及び精製水を分散させることによって調製したフィルムコーティングを用いてコーティングした。組成を以下の表に示す。

（実施例８）
（塩酸セルトラリン製剤の製造）
塩酸セルトラリン（II型）及び微結晶性セルロースを、共にふるい分けしてプレミックスＡを形成した。該プレミックスＡを、デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムと混合した。これを、デンプン及び精製水を用いて製造したデンプン糊を用いて顆粒状にした。次いで、このようにして得られた顆粒を、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムを用いて滑らかにした。次いで、滑らかにされた顆粒を圧縮して錠剤を形成した。次いで、このようにして形成された錠剤を、Opadry Yellow 04F52565及び精製水を分散させることによって調製したフィルムコーティングを用いてコーティングした。
組成を以下の表に示す。

上述した本発明が改良されてもよいことが理解される。

Claims

ａ．酢酸セルトラリンを溶媒に懸濁／溶解し；
ｂ．４０℃〜６５℃の範囲の高温度で、塩化水素ガスで該混合物のpHを１〜２に調節し；
ｃ．該反応混合物を、２時間かけて２０℃〜２５℃の温度に冷却し；かつ
ｄ．減圧下８０℃で分離及び乾燥して、II型塩酸セルトラリンを得る、
II型塩酸セルトラリンの製造方法。
ａ．酢酸セルトラリンを溶媒に懸濁／溶解し；
ｂ．４０℃〜６５℃の範囲の高温度で、塩化水素ガスで該混合物のpHを１〜２に調節し；
ｃ．該反応混合物を、１５分未満で１５℃〜１８℃の温度に冷却し；かつ
ｄ．減圧下８０℃で分離及び乾燥して、III型塩酸セルトラリンを得る、
III型塩酸セルトラリンの製造方法。
ａ．酢酸セルトラリンを溶媒に懸濁／溶解し；
ｂ．４０℃〜６５℃の範囲の高温度で、塩化水素ガスで該混合物のpHを１〜２に調節し；
ｃ．該反応混合物を、３０分未満で１５℃〜２５℃の温度に冷却し；かつ
ｄ．流動床ドライヤーで６０℃で分離及び乾燥して、IV型塩酸セルトラリンを得る、
IV型塩酸セルトラリンの製造方法。
前記酢酸セルトラリンが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に懸濁／溶解される、請求項３記載の製造方法。
前記用いられる溶媒がイソプロパノールである、請求項３又は４記載の製造方法。
前記酢酸セルトラリンが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に懸濁／溶解される、請求項１又は２記載の製造方法。
前記用いられる溶媒が、イソプロパノール及びトルエンの混合物である、請求項１又は２記載の方法。
トルエンが、溶媒の全容積の２〜８重量％で存在する、請求項７記載の方法。
ａ．酢酸セルトラリンを溶媒に懸濁／溶解し；
ｂ．２５℃の温度で、塩化水素水溶液で該混合物のpHを１〜２に調節し；
ｃ．該反応混合物を、２５℃で２時間撹拌し；かつ
ｄ．減圧下６０℃で分離及び乾燥して、V型塩酸セルトラリンを得る、
V型塩酸セルトラリンの製造方法。
前記酢酸セルトラリンが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、水又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に懸濁／溶解される、請求項９記載の方法。
前記用いられる溶媒が水である、請求項９又は１０記載の方法。