EA001942B1 - Противоаллергические средства - Google Patents
Противоаллергические средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA001942B1 EA001942B1 EA200000092A EA200000092A EA001942B1 EA 001942 B1 EA001942 B1 EA 001942B1 EA 200000092 A EA200000092 A EA 200000092A EA 200000092 A EA200000092 A EA 200000092A EA 001942 B1 EA001942 B1 EA 001942B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cyclopentenone
- optically active
- active substance
- group
- cyclopenten
- Prior art date
Links
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 14
- HLOLRONOOCGTRG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OC1C=CC(=O)C1O HLOLRONOOCGTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 17
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 17
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 5
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 5
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- -1 p-dimethylaminobenzoyl Chemical class 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- HLOLRONOOCGTRG-WUJLRWPWSA-N (4r,5s)-4,5-dihydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound O[C@@H]1C=CC(=O)[C@H]1O HLOLRONOOCGTRG-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- 206010052748 Bacterial allergy Diseases 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N D-glucuronic acid gamma-lactone Natural products O=CC(O)C1OC(=O)C(O)C1O UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Противоаллергическое средство, которое отличается тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она, представленного следующей формулой [I], и оптически активного вещества и его соли в качестве активного компонента.
Description
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, продукту питания и напитку, которые используют для лечения аллергических заболеваний.
Предшествующий уровень техники
В аллергических заболеваниях, представленных астмой и атопическим дерматитом, высвобождение химических медиаторов из клеток молочной железы играет большую роль в аллергической реакции. Эта реакция индуцируется связыванием иммуноглобулина Е (1дЕ) с рецепторами на клеточных мембранах с последующей сшивкой и предполагают, что ингибитор 1дЕ продуцирования оказывает действие при лечении и предотвращении аллергических заболеваний.
Реакция гиперчувствительности замедленного типа представляет воспалительную реакцию, зависящую от клеточного иммунного ответа, индуцируемую Т лимфоцитами, активированными антигеном, который не удаляется макрофагом. Воспалительные клетки индуцируются и активируются цитокином, который продуцируется из активированных Т лимфоцитов, и высвобождают различные воспалительные медиаторы, которые индуцируют повреждения тканей. Аллергический дерматит благодаря реакции гиперчувствительности замедленного типа занимает большой процент дерматита контактного типа и, кроме того, он является причиной начала аллергии, где бактерии, вирус или лекарственные средства являются антигенами. Поэтому, полагают, что ингибитор гиперчувствительности замедленного типа оказывает действие при лечении и профилактике этих аллергических заболеваний.
Цели изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в разработке соединения, которое было бы эффективным для контроля 1дЕ продуцирования и ингибирования реакции гиперчувствительности замедленного типа, и в предложении лекарственного средства, которое полезно для лечения аллергических заболеваний, содержащего указанное соединение в качестве эффективного компонента, способа ингибирования аллергии, использующего указанное соединение в качестве эффективного компонента, и продукта питания и напитка, содержащего указанное соединение.
Сущность изобретения
Для достижения вышеупомянутой цели, настоящими изобретателями было проведено интенсивное исследование и было обнаружено, что 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-он, который представляет соединение, представленное формулой [I] (в дальнейшем, называемый просто циклопентенон), имеет ингибирующую активность 1дЕ продуцирования и ингибирующую активность гиперчувствительности замедленного типа, и указанное соединение является полезным в качестве эффективного компонента противоаллергического средства, что и составляет предмет настоящего изобретения.
В общих чертах, настоящее изобретение заключается в том, что первый аспект его относится к противоаллергическому средству, которое отличается тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1она, представленного следующей формулой [I], его оптически активного вещества и их солей в качестве эффективного компонента.
' о |Τ\·ΟΗ ЕН и----1—он
Второй аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования аллергии, который отличается тем, что используют, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2циклопентен-1-она, представленного следующей формулой [I], его оптически активного вещества и их солей в качестве эффективного компонента.
Третий аспект настоящего изобретения относится к противоаллергическому продукту питания или напитку, который отличается тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5дигидрокси-2-циклопентен-1 -она, представленного следующей формулой [I], его оптически активного вещества и их солей в качестве эффективного компонента.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1 демонстрирует ингибирующую активность циклопентенона в реакции гиперчувствительности замедленного типа.
На фиг. 2 представлен КД (СЭ) пдиметиламинобензоильное производного (-)циклопентенона и структура стереоизомера (-)циклопентенона.
На фиг. 3 представлен КД (СЭ) пдиметиламинобензоильное производного (-)циклопентенона и структура стереоизомера (+)циклопентенона.
Варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение конкретно иллюстрируется ниже. Используемый в настоящем изобретении циклопентенон, представленный формулой [I], охватывает оба изомера, где конфигурации гидроксильных групп в 4- и 5положениях представляют цис- и транс-(форму). В настоящем изобретении может быть использован любой из цис-циклопентенона, трансциклопентенона и смесь цис- и трансциклопентенона. Кроме того, возможно использование их оптически активных веществ.
цис-Циклопентенон можно получить химическим синтезом [Некебса СЫт1са Ас1а,
т.55, стр.2838-2844 (1972)]. транс-Циклопентенон можно получить либо с помощью химического синтеза [СагЬойубга1е Кез., т.247, стр.217-222 (1993)], либо путем нагревания уроновой кислоты, такой как глюкуроновая кислота, производного уроновой кислоты, такого как глюкуронолактон, или вещества, содержащего те же компоненты (смотри РСТ/1Р 97/03052). Кроме того, в настоящем изобретении, возможно использование такого подвергнутого нагреванию продукта или частично очищенного продукта или очищенного продукта их.
Например, когда используют Ό-глюкуроновую кислоту в качестве уроновой кислоты и ее 1% раствор нагревают при 121 °С в течение четырех часов, циклопентенон образуется в веществе, обработанном нагреванием. Циклопентенон, образовавшийся в этом обработанном нагреванием веществе, экстрагируют растворителем и экстракт концентрируют. Затем этот концентрированный экстракт отделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюированную фракцию циклопентенона концентрируют, циклопентенон экстрагируют хлороформом из концентрата и экстракт концентрата подвергают колоночной хроматографии с обычной фазой, в результате чего из обработанного нагреванием вещества выделяют циклопентенон.
Физические свойства циклопентенона будут даны ниже. В связи с этим, массспектрометрический анализ циклопентенона проводят, используя масс-спектрометр ΌΧ302 (производимый Νίρροη ОепзЫ). Кроме того, измерение ЯМР, с использованием тяжелого хлороформа в качестве растворителя, проводят с помощью ЖМ-Л 500 (производ. Νίρροη ОепзЫ). Удельное вращение измеряют с помощью ΌΙΡ370 поляриметра (производ. Νίρροη Випко); спектр поглощения в УФ-области измеряют с помощью УФ-2500 спектрофотометра (произв. ЗЫшаб/и); и спектр поглощения в инфракрасной области (ИК) измеряют с помощью ΡΤΙΚ8000 инфракрасного спектрофотометра (произв. ЗЫшаб/и).
МС м/з 115 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (СБС1а): δ 4,20 (1Н, д, >2,4 Гц, 5Н), 4,83 (1Н, м, 4Н), 6,30 (1Н, дд, 1=1,2, 6,1 Гц, 2Н), 7,48 (1Н, дд, 4=2,1, 6,1 Гц, 3Н).
В этой связи значения химического сдвига 1Н-ЯМР представлены с учетом того, что значение химического сдвига СНС13 составляет 7,26 млн.д.
Оптическое вращение: [α]ο 20 0° (с 1,3, вода)
УФ: Хмакс 215 нм (вода).
ИК (КВг метод): поглощения отмечались при 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 см’1.
Когда выделенный циклопентенон подвергают оптическому разделению, получают (-)4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-он и (+)-4,5дигидрокси-2-циклопентен- 1 -он. Само собой разумеется, что циклопентенон, полученный синтетическим способом, можно также подвергать оптическому разделению.
Например, циклопентенон растворяют в этаноле. К этому раствору далее добавляют смесь гексан/этанол (94/6), получая раствор циклопентенона. Циклопентенон может быть оптически разделен, если раствор этого образца подвергнуть ВЭЖХ (НРЬС), используя, например, СЫга1 Раск Л8 (произв. Оа1се1 Сйеш1са1 1пби81пе8), при условии, что температура колонки составляет 40°С и подвижной фазой является смесь гексан/этанол (94/6).
Оптическое вращение оптически разделенного (-)-транс-4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она [в дальнейшем называемого (-)-циклопентенон] составляет [α]ο 20-105° (с 0,30, этанол), в то время как оптическое вращение (+)транс-4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она [в дальнейшем называемого (+)-циклопентенон] составляет [а]о 20+104°(с 0,53, этанол). В данном случае, оптическое вращение измеряют с помощью вышеупомянутого поляриметра типа Э1Р370 (произв. Νίρροη Випко).
После этого, каждый изомер, как (-)циклопентенон, так и (+)-циклопентенон, подвергают структурному анализу с помощью методов масс-спектрального анализа и ядерного магнитного резонанса (ЯМР), измерению УФспектра поглощения и измерению инфракрасного спектра поглощения с помощью уже упомянутого выше метода. Как результат, оба оптически активных вещества показывают тот же самый результат, что и циклопентенон до оптического разделения.
Каждый, как оптически разделенный (-)циклопентенон, так и (+)-циклопентенон, превращают в п-диметиламинобензоил производное, измеряют спектр кругового дихроизма (КД, СО), используя дисперсиметр кругового дихроизма типа 1-720 (произв.N^ρροη ΒιιηΙ<ο) и результат соотносят с правилом хиральности дибензоата [1.Лш.Сйеш. 8ос., т. 91, стр. 3989-3991 (1969)], чтобы определить конфигурацию.
КД п-диметиламинобензоильного производного (-)-циклопентенона и структура изомера (-)-циклопентенона представлены на фиг. 2. На рисунке ордината соответствует молярному круговому дихроизму, в то время как абсцисса соответствует длине волны (нм). В данном случае, вышеупомянутая структура стереоизомера представлена ниже в виде формулы [II] о
КД п-диметиламинобензоильного производного (+)-циклопентенона и структура стереоизомера (+)-циклопентенона представлены на фиг. 3. На рисунке ордината соответствует молярному круговому дихроизму, в то время как абсцисса соответствует длине волны (нм). В данном случае, вышеупомянутая структура сте5 реоизомера представлена ниже в виде формулы [III]
Как показано на фиг. 2, фиг. 3, в формуле [II] и формуле [III], (-)-циклопентенон представляет собой (-)-(4К,58)-транс-4,5-дигидрокси-2циклопентен-1-он, в то время как (+)циклопентенон представляет (+)-(4 8,5К)-транс4,5-дигидрокси-2-циклопентен- 1 -он.
Вышеупомянутые циклопентеноны или их оптически активное вещество можно получить с помощью любого способа, т.е. они могут быть получены способом, раскрытым в этом описании, или посредством химического синтеза; и транс- и цис-циклопентенон или их смесь, и их оптически активное вещество могут быть с успехом использованы в настоящем изобретении.
Примерами соли циклопентенона или его оптически активного вещества являются фармацевтически приемлемые соли и их можно получить с помощью известных способов превращения.
Циклопентенон взаимодействует, например, с 8Н-содержащим соединением (таким как цистеин и глутатион) ίη νίνο с получением метаболического производного, которое используют в качестве лекарственного средства. Поэтому, полагают, что фармацевтическое действие метаболического производного достигается даже, когда применяют циклопентенон. Продукт реакции циклопентенона с 8Н-содержащим соединением ίη νίνο, как полагают, представляет собой одно из метаболически эффективных веществ.
Таким образом, когда иллюстративный пример дается для 8Н-содержащего соединения (К-8Н), он взаимодействует с 8Н-содержащим соединением, давая соединение, представленное, например, следующей формулой [IV] или [V]. Кроме того, соединение, представленное формулой [V], превращается в соединение, представленное формулой [IV].
Как таковой, циклопентенон превращается в каждое из метаболических производных в присутствии К-8Н и такое метаболическое производное, продуцированное ίη νίνο, также обеспечивает действие как лекарственное средство.
(К представляет группу-остаток, где 8Н группа удалена из 8Н-содержащего соединения).
о <\0Н [V] к-з-1----1 он (К представляет группу-остаток, где 8Н группа удалена из 8Н-содержащего соединения).
Таким образом, настоящим изобретением также охватывается использование циклопентенона, его оптически активного вещества или его солей, имеющее целью получение такого продукта реакции ίη νίνο, т.е. метаболического производного.
Когда в качестве эффективного компонента используют, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, имеющее ингибирующую активность ^Е продуцирования и ингибирующую активность гиперчувствительности замедленного типа, и его вводят в состав фармацевтического препарата путем комбинирования с известными фармацевтическими носителями, то можно получить противоаллергическое средство. В общем, по крайней мере, одно из соединений, выбранных из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли объединяют (компаундируют) с фармацевтически приемлемым жидким или твердым носителем и, при необходимости, туда добавляют растворитель, диспергирующее средство, эмульгатор, буфер, стабилизатор, наполнитель, связующее, дезинтегрирующее средство, смазку и т.п., получая указанный фармацевтический препарат, который может быть в твердом виде, таком как таблетки, гранулы, разбавленные порошки, порошки, капсулы и т.д., или жидким, таким как растворы, суспензии, эмульсии и т.д. Кроме того, это может быть сухой препарат, который может быть превращен в жидкий путем добавления в него соответствующего носителя перед использованием.
Фармацевтический носитель может быть выбран в зависимости от вышеупомянутого способа применения и формы препарата. В случае пероральных препаратов, можно использовать крахмал, лактозу, сахар, маннит, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, неорганические соли и т.д. При получении пероральных препаратов, связующие, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества, смазки, промоторы разжижения, вкусовые корригенты, красители, ароматизаторы и т.д. могут быть добавлены туда дополнительно.
С другой стороны, в случае парентеральных препаратов, они могут быть получены обычными способами, где, по крайней мере, одно из соединений, выбранных из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, которое представляет эффективный компонент настоящего изобретения, растворяют или суспендируют в разбавителе, таком как дистиллированная вода для инъекции, физиологический солевой раствор, водный раствор глюкозы, растительное масло для инъекции, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло, кукурузное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д., с последующим добавлением туда, при необходимости, бактерицидов, стаби лизаторов, изотонических средств, анальгетиков и т.д.
Противоаллергическое средство настоящего изобретения применяют, используя подходящий путь введения в зависимости от лекарственной формы (препарата). Не существует особого ограничения для пути введения и препарат можно применять перорально или наружно, или с помощью инъекции. Например, таблетки, пилюли, гранулы, разбавленный порошок, жидкость, суспензию, сироп и капсулы можно применять перорально. Инъекцию можно вводить, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно. Мазь, крем и т.п. можно применять чрескожно. Суппозитории можно применять ректально. Возможно также получение водных или неводных глазных капель и примерами глазных капель, подлежащих введению в глаза, являются глазная мазь, лекарственное вещество в вязком состоянии, препарат для впрыскивания (по каплям) и препарат для введения (иъсгОпд). Для ингаляции, используют раствор или суспензию эффективного компонента в общепринятых фармацевтических носителях, и его (ее) применяют, например, в виде аэрозоля для ингаляции. Возможно также введение сухого или порошкообразного эффективного компонента, используя приспособление для ингаляции или т. п., так что компонент может непосредственно контактировать с легким.
Доза препарата, как противоаллергического средства, особо не оговаривается, но может быть соответствующим образом определена в зависимости от лекарственной формы, пути введения, цели использования и возраста, массы тела, состояний и т.д. пациента. Обычно, однако, количество, по крайней мере, одного соединения, выбранного из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, содержащееся в препарате для взрослого пациента, составляет 10 пг-50 мг/кг в день. Как нечто само собой разумеющееся, доза может варьироваться в зависимости от различных факторов и, поэтому, в некоторых случаях доза меньше, чем вышеупомянутая, может быть достаточна, в то время как, в других случаях, может быть необходима доза больше, чем вышеупомянутая. Средство настоящего изобретения можно применять перорально, как таковое, и, кроме того, средство можно успешно принимать ежедневно, после добавления в обычный продукт питания и/или напиток.
Ингибитор 1дЕ продуцирования и ингибитор гиперчувствительности замедленного типа, содержащий, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, оптически активного вещества его или его соли, в качестве эффективного компонента, может быть составлен в фармацевтический препарат тем же самым способом, как в случае вышеупомянутого противоаллергического средства, и может приме няться тем же самым способом, как в случае противоаллергического средства.
Кроме того, циклопентенон, оптически активное вещество его или соль его могут использоваться в качестве вещества для противоаллергического продукта питания или напитка. Когда принимают циклопентенон, оптически активное вещество его или его соль, то симптомы заболеваний, вызванные 1дЕ продуцированием и гиперчувствительностью замедленного типа, могут в значительной степени ослабевать (улучшиться) и, вдобавок к этому, указанное соединение имеет также превосходную профилактическую активность в отношении указанных заболеваний.
Не существует особого ограничения для способа получения противоаллергического продукта питания или напитка, но можно применять способы варки, переработки и обычно используемые способы получения продукта питания или напитка при условии, что, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, оптически активного вещества или его соли, имеющее ингибирующую активность 1дЕ продуцировании и ингибирующую активность гиперчувствительности замедленного типа, содержится в полученном продукте питания или напитке в качестве эффективного компонента.
Нет особого ограничения для формы противоаллергического продукта питания или напитка, когда речь идет о том, что, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, оптически активного вещества или его соли, имеющее противоаллергическое действие, содержится в нем, добавлено туда и/или разбавлено в нем, в качестве эффективного компонента. Таким образом, форма включает формы, которые можно принимать перорально, такие как таблетки, гранулы, капсулы, гель и золь.
Способ ингибирования аллергии, вытекающий из использования циклопентенона или оптически активного вещества или его соли в качестве эффективного компонента, является полезным для изучения начала механизма аллергии и для скринирования противоаллергических средств.
Лекарственное средство, продукт питания или напиток ингибирует 1дЕ продуцирование и, поэтому, очень полезен для улучшения и/или лечения заболеваний, которые опосредованы или усугубляются 1дЕ продуцированном, таких как аллергические заболевания, вызванные 1дЕ, включая бронхиальную астму, аллергический ринит, атопический дерматит, аллергический конъюктивит, крапивницу и анафилактический шок. Оно также ингибирует гиперчувствительность замедленного типа и является полезным для лечения и профилактики заболеваний, сопровождаемых гиперчувствительностью замедленного типа, таких как контактная чувствительность, аллергический контактный дерматит, бактериальная аллергия, грибковая аллергия, вирусная аллергия, лекарственная аллергия, тиреоидит и аллергический энцефалит.
Не обнаружено никакой токсичности при использовании соединения настоящего изобретения, даже когда применяли дозу, которая является эффективной для достижения этих физиологических активностей. В случае перорального применения, например, не наблюдалось смертного случая у крыс при разовом пероральном введении 100 мг/кг любого из циклопентенона, оптически активного вещества его или его соли.
Примеры
Настоящее изобретение далее иллюстрируется посредством нижеследующих примеров, хотя настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами. В данном случае, %, используемый в примерах, обозначает % по массе.
Сравнительный пример 1.
Ό-глюкуроновую кислоту (С 5269; произв. 81дта) (10 г) растворяют в 1 л воды, нагревают при 121°С в течение четырех часов и концентрируют в вакууме до приблизительно 10 мл. Этот объем смешивают с 40 мл верхнего слоя 3:2:2 смеси бутилацетата, уксусной кислоты и воды, и центрифугируют, полученную жидкость-супернатант концентрируют в вакууме до приблизительно 10 мл.
Вышеупомянутый экстракт наносят на силикагель (В^-3008Р; 2 х 28 см; производимый Рир 8йус1а) для колоночной хроматографии и разделяют, используя верхний слой 3:2:2 смеси бутилацетата, уксусной кислоты и воды в качестве элюента при скорости протока около 5 мл/мин под давлением 0,2 кг/см2, используя компрессор. Фракционирование проводят, получая объем одной фракции 10 мл, и часть каждой фракции анализируют с помощью тонкослойной хроматографии, после чего циклопентенон высокой чистоты содержится в 61-80-ой фракциях. Эти фракции собирают, концентрируют в вакууме, экстрагируют 40 мл хлороформа и экстракт концентрируют в вакууме, получая 100 мг циклопентенона.
Фракцию разделяют с помощью ВЭЖХ (НРЬС) с нормальной фазой, используя колонку Ра1раск тип 8 и, если детектирование проводят при ультрафиолетовом поглощении 215 нм, чистота, как установлено, составляет 98%.
Вышеупомянутый циклопентенон (113,9 мг) растворяют в 2,85 мл этанола. К этому этанольному раствору добавляют 3,85 мл смеси гексан/этанол (94/6), получая раствор циклопентенона (17 мг/мл). Этот раствор фильтруют через фильтр 0,5 мкм, чтобы получить раствор образца для ВЭЖХ с оптическим разделением.
Этот раствор образца подвергают ВЭЖХ с оптическим разделением, каждую из фракций (-)-циклопентенона в более раннем пике и (+)циклопентенона в более позднем пике собирают и выпаривают досуха в вакууме, получая 43,2 мг (-)-циклопентенона и 43,0 мг (+)-циклопентенона.
Условия для ВЭЖХ с оптическим разделением.
Колонки: СЫга1 Раск А8 (производимые Эа1се1) 2,0 х 25,0 см.
Температура колонки: 40°С.
Подвижная фаза: гексан/этанол (94/6). Скорость протока: 14,0 мл/мин.
Детектирование: УФ 210 нм.
Количество загружаемого образца: 150 мкл (2,55 мг).
Каждая из полученных (фракций) (-)циклопентенона и (+)-циклопентенона, полученных здесь, содержит около 1% энантиомера и, поэтому, их еще раз подвергают оптическому разделению в вышеупомянутых условиях. В результате, получают 19,7 мг (-)-циклопентенона, не содержащего энантиомера, из 30,0 мг (-)-циклопентенона более раннего пика, в то время как, из 37,4 мг (+)-циклопентенона более позднего пика получают 27,7 мг (+)-циклопентенона, не содержащего энантиомера. В данном случае, времена элюирования при ВЭЖХ с оптическим разделением для (-)циклопентенона и (+)-циклопентенона составляли 33 и 40 мин соответственно.
Пример 1.
(1) ВАЬВ/с мышей-самцов (Νίρροη С1аге) (возраста пять недель; пять мышей в группе) сенсибилизируют путем внутрибрюшинного введения 100 мкл 0,01% физиологического солевого раствора яичного белого альбумина (81дта) и 100 мкл квасцов (торговое название: 1ш)ес1 А1ит; Реагсе) и, спустя 11 дней после этого, собирают периферическую кровь из вены глазного яблока.
Отобранную кровь центрифугируют (2000 об/мин в течение 5 минут), отделяют плазму и измеряют суммарное количество 1дЕ в плазме с помощью ЕЫ8А (1дЕ Мойке Е1А набор; 8е1кадаки СогрогаИоп).
В группе, которой вводят циклопентенон, 10 мг/кг принудительно вводят перорально (рег ок) один раз ежедневно, начиная от дня антигенной сенсибилизации до дня перед отбором крови.
В контрольной группе, перорально вводят дистиллированную воду тем же самым способом, как указано выше, и не сенсибилизированную группу обозначают необработанной группой.
Результат представлен в таблице 1. Увеличение в суммарном количестве 1дЕ в плазме при сенсибилизации яичным белым альбумином подавляется путем введения циклопентенона.
Таблица 1
| Суммарное количество 1дЕ в плазме (нг/мл), среднее ± СО | |
| Необработанная группа | 0 |
| Контрольная группа | 742,6±366,0 |
| Группа, которой вводили циклопентенон | 355,8±127,5 |
(2) Крыс, самцов, линии \У18(аг. возраста пять недель (причем одна группа состоит из пяти крыс) (Νίρροπ 8ЬС) сенсибилизируют путем внутрибрюшинной инъекции 100 мкл 0.01% раствора яичного белого альбумина (81дта) в водном физиологическом солевом растворе и 100 мкл квасцов (торговое название: 1пуес1 А1ит; Йетсе) и, спустя 14 дней, собирают кровь из брюшной артерии.
Отобранную кровь центрифугируют (при 2000 об/мин в течение пяти минут), плазму отделяют и количество антиген-специфического 1дЕ измеряют при помощи 48-часовой реакции пассивной кожной анафилаксии (РСА) крысы.
Сыворотку разбавляют физиологическим солевым раствором способом последовательного разбавления, кратного двум, начиная от 1/4 и кончая 1/64. и каждые 0.1 мл их подкожно инъецируют в участок спинки с выбритыми волосами крыс-самцов линии ^181ат возраста семь недель. Спустя 48 ч после подкожной инъекции, 1 мл смеси 0.05% яичного белого альбумина и 0.5% Еуаик В1ие (произв. №1са1;й Теэдие) инъецируют в хвостовую вену. Спустя 30 мин после инъекции в хвостовую вену, крыс подвергают обезглавливанию (декапитации) и обескровливают, наблюдают синие пятна, проявляющиеся на спине, пятна с диаметром 5 мм или более, как полагают, являются положительной реакцией, а наибольшее разбавление принимают как титр 1дЕ.
В группах, которым вводят циклопентенон, 1 мг/кг или 10 мг/кг циклопентенона вводят внутрибрюшинно один раз ежедневно в течение трех дней, начиная от антиген-сенсибилизированного дня, в то время как в контрольной группе вводят внутрибрюшинно дистиллированную воду тем же самым способом.
Результат представлен в таблице 2.
Таблица 2
| Титр 1дЕ | |
| Контрольная группа | 64 |
| Группы, которым вводят циклопентенон 1 мг/кг/день | 16 |
| 10 мг/кг/день | <4 |
Увеличение в количестве антигенспецифического 1дЕ при сенсибилизации яичным белым альбумином ингибируется введением циклопентенона дозозависимым способом.
Таким образом, продуцирование 1дЕ ингибируется циклопентеноном. Аналогичная ингибирующая активность продуцирования 1дЕ отмечается для (-)-циклопентенона и (+)циклопентенона.
Пример 2.
С57ВЬ/6 (мыши) (самки, возраста пять недель, весом около 20 г) приобретают от Νίρροπ 8ЬС и их используют для эксперимента после предварительного выкармливания на протяжении одной недели. Овечий эритроцит (произв. 81ιίιηίζί Лккеи 2а1туо). который представляет антиген, вызывающий реакцию гиперчувстви тельности замедленного типа, промывают три раза физиологическим солевым раствором (произв. О18ика Рйагтасеийса1). получая 1 х 109 клеток/мл и 200 мкл его инъецируют внутрибрюшин но мышам, чтобы подвергнуть их антигенной сенсибилизации.
Спустя пять дней после сенсибилизации, 40 мкл антигена, который получают тем же самым способом, инъецируют в правую лапу, индуцируя антиген, посредством чего вызывают отек стопы. Со дня антигенной сенсибилизации, мышам внутрибрюшинно вводят циклопентенон (причем одна группа включает пять мышей) один раз ежедневно при дозе 1 мг/кг или 10 мг/кг в течение трех дней.
Спустя два дня от антигенного индуцирования, объем правой лапы мыши измеряют с помощью измеряющего устройства для отека стопы (произв. Идо ВакПе) и используют как показатель ГЗТ (ΌΤΗ). Измеренное значение получают, рассчитывая степень увеличения, исходя из объема правой лапы мыши, измеренного до антигенного индуцирования.
Результат представлен на фиг. 1 . Таким образом, фиг. 1 демонстрирует ингибирующую активность циклопентенона в реакции гиперчувствительности замедленного типа, где ордината обозначает степень увеличения (%). в то время как абсцисса обозначает дозу циклопентенона (мг/кг). В данном случае, ** на рисунке означает, что она значима по отношению к контролю при р < 0.01.
Введение 1 мг/кг циклопентенона подавляет реакцию гиперчувствительности замедленного типа и введение 10 мг/кг демонстрирует значительную ингибирующую активность в реакции гиперчувствительности замедленного типа.
В данном случае, (-)-циклопентенон и (+)циклопентенон также демонстрируют сходные действия.
Пример 3. Инъекционные препараты.
(1) Циклопентенон добавляют в физиологический солевой раствор (как приведено в /ацапе^е Рйа^тасοροе^а) в концентрации 1%. чтобы получить препарат для инъекции.
(2) (-)-Циклопентенон и глицирризиновую кислоту добавляют в физиологический солевой раствор (такой же как выше) в концентрациях 0.5% и 0.1%. соответственно, чтобы получить препарат для инъекции.
Пример 4. Таблетки.
(1) Получают таблетку, содержащую 100 мг циклопентенона и соответствующее количество микрокристаллической целлюлозы, и покрывают сахаром, получая препарат в виде таблетки.
(2) Получают таблетку, содержащую 0.1 мг (+)-циклопентенона, 10 мг дикалий глицирризината и соответствующее количество микрокристаллической целлюлозы, и покрывают сахаром, получая препарат в виде таблетки.
Достоинство изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, предлагается противоаллергическое средство, содержащее в качестве эффективного компонента, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона или оптически активных веществ его или его солей, имеющее ингибирующую активность 1дЕ продуцирования и ингибирующую активность (в реакции) гиперчувствительности замедленного типа.
Благодаря ингибирующей активности 1дЕ продуцирования и ингибирующей активности (реакции) гиперчувствительности замедленного типа циклопентенона или оптически активного вещества его или его соли, когда принимают продукт питания или напиток, содержащий такое соединение, 1дЕ продуцирование ингибируется и реакция гиперчувствительности замедленного типа ингибируется, вследствие чего такой продукт питания или напиток представляет собой противоаллергический продукт питания или противоаллергический напиток, который используют для ослабления (улучшения) симптомов заболеваний, опосредованных 1дЕ продуцированием и усугубляемых продуцированием указанного фактора, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, аллергический конъюктивит, крапивница, анафилактический шок, контактная гиперчувствительность и т.п., а также для профилактики указанных заболеваний. Он также полезен для лечения и профилактики заболеваний, сопровождаемых (реакцией) гиперчувствительности замедленного типа, таких как контактная гиперчувствительность, аллергический контактный дерматит, бактериальная аллергия, грибковая аллергия, вирусная аллергия, лекарственная аллергия, тиреоидит, аллергический энцефалит и т.п.
Кроме того, способ данного изобретения чрезвычайно полезен для ингибирования аллергии, такой как контролирование количества 1дЕ продуцирования.
Claims (3)
1. Противоаллергическое средство, отличающееся тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1она, представленного следующей формулой [I], его оптически активного вещества и его соли, в качестве эффективного компонента.
о
2. Способ ингибирования аллергии, отличающийся тем, что используют, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1она, представленного следующей формулой [I], его оптически активного вещества и его соли, в качестве эффективного компонента. о
3. Противоаллергический продукт питания или напиток, отличающийся тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2циклопентен-1-она, представленного следующей формулой [I], его оптически активного ве щества и его соли.
о
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19078597 | 1997-07-02 | ||
| PCT/JP1998/001150 WO1999001119A1 (fr) | 1997-07-02 | 1998-03-18 | Agents anti-allergiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000092A1 EA200000092A1 (ru) | 2000-08-28 |
| EA001942B1 true EA001942B1 (ru) | 2001-10-22 |
Family
ID=16263706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000092A EA001942B1 (ru) | 1997-07-02 | 1998-03-18 | Противоаллергические средства |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6228892B1 (ru) |
| EP (1) | EP1008345A4 (ru) |
| JP (1) | JP3664738B2 (ru) |
| KR (1) | KR100532815B1 (ru) |
| CN (1) | CN1123340C (ru) |
| AU (1) | AU732113B2 (ru) |
| CA (1) | CA2288852A1 (ru) |
| EA (1) | EA001942B1 (ru) |
| TW (1) | TW518221B (ru) |
| WO (1) | WO1999001119A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE274903T1 (de) | 1997-03-17 | 2004-09-15 | Takara Bio Inc | Antivirale mittel |
| AU736516B2 (en) | 1997-03-28 | 2001-07-26 | Takara Bio Inc. | Therapeutic agent for diabetes mellitus |
| US6284801B1 (en) | 1997-04-01 | 2001-09-04 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Antirheumatic agents |
| CN1123340C (zh) | 1997-07-02 | 2003-10-08 | 宝酒造株式会社 | 抗过敏剂 |
| US7326542B2 (en) | 1998-12-02 | 2008-02-05 | Princeton University | Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis |
| US6720415B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-04-13 | Princeton University | Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis |
| AU3665700A (en) * | 1999-03-22 | 2000-10-09 | Charterhouse Therapeutics Ltd. | Chemical compounds and their uses |
| JP2003532698A (ja) | 2000-05-10 | 2003-11-05 | プリンストン ユニバーシティ | 細菌の増殖および病理発生を調節するための化合物ならびに方法 |
| US20020143163A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-10-03 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Gene conferring resistance to the antibacterial 4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-one (DHCP), the protein encoded by same, and applications thereof |
| US6916621B2 (en) | 2002-03-27 | 2005-07-12 | Spectral Genomics, Inc. | Methods for array-based comparitive binding assays |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0098278A1 (de) | 1982-01-12 | 1984-01-18 | Siegfried Willa | Vorrichtung zur messung der winkelabweichung bezüglich der lotrechten |
| JP2608089B2 (ja) | 1988-03-09 | 1997-05-07 | 帝人株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを含有する薬剤組成物 |
| CA2263563C (en) | 1996-09-27 | 2003-12-30 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Cyclopentenones, process for preparing the same, and the use thereof |
| ATE274903T1 (de) | 1997-03-17 | 2004-09-15 | Takara Bio Inc | Antivirale mittel |
| AU736516B2 (en) * | 1997-03-28 | 2001-07-26 | Takara Bio Inc. | Therapeutic agent for diabetes mellitus |
| US6284801B1 (en) | 1997-04-01 | 2001-09-04 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Antirheumatic agents |
| CN1123340C (zh) | 1997-07-02 | 2003-10-08 | 宝酒造株式会社 | 抗过敏剂 |
-
1998
- 1998-03-18 CN CN98805693A patent/CN1123340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-18 WO PCT/JP1998/001150 patent/WO1999001119A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1998-03-18 AU AU64187/98A patent/AU732113B2/en not_active Ceased
- 1998-03-18 EP EP98909737A patent/EP1008345A4/en not_active Withdrawn
- 1998-03-18 CA CA002288852A patent/CA2288852A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-18 KR KR10-1999-7011125A patent/KR100532815B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 US US09/423,883 patent/US6228892B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-18 JP JP50685699A patent/JP3664738B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-18 EA EA200000092A patent/EA001942B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-27 TW TW087104625A patent/TW518221B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200000092A1 (ru) | 2000-08-28 |
| WO1999001119A1 (fr) | 1999-01-14 |
| EP1008345A4 (en) | 2000-09-13 |
| KR20010013143A (ko) | 2001-02-26 |
| CN1259047A (zh) | 2000-07-05 |
| AU732113B2 (en) | 2001-04-12 |
| AU6418798A (en) | 1999-01-25 |
| CN1123340C (zh) | 2003-10-08 |
| JP3664738B2 (ja) | 2005-06-29 |
| CA2288852A1 (en) | 1999-01-14 |
| US6228892B1 (en) | 2001-05-08 |
| EP1008345A1 (en) | 2000-06-14 |
| TW518221B (en) | 2003-01-21 |
| KR100532815B1 (ko) | 2005-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001942B1 (ru) | Противоаллергические средства | |
| US20210308205A1 (en) | Method for reducing fat accumulation by using tetramethylisoscutellarein | |
| KR100704299B1 (ko) | 신규한 퀴놀린계 화합물, 및 지네 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| JP2007526914A (ja) | 魚腥草と徳利苺の実の抽出物とそれらのアレルギー疾患予防及び治療用組成物（ＥｘｔｒａｃｔｓｏｆＨｏｕｔｔｕｙｎｉａｃｏｒｄａｔａａｎｄＲｕｂｕｓｃｏｒｅａｎｕｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｉｎｇａｌｌｅｒｇｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ） | |
| KR100570936B1 (ko) | 시클로펜텐 고리 또는 시클로펜탄 고리를 갖는 화합물 | |
| JP3664737B2 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
| US6284801B1 (en) | Antirheumatic agents | |
| US7935673B2 (en) | Polyphenol glycoside isolated from acerola | |
| JPH0899993A (ja) | タラノキサポニン類、その単離法と用途 | |
| CN115286679B (zh) | ganoapplin A和ganoapplin B及其药物组合物和应用 | |
| JP3124062B2 (ja) | 悪酔防止剤 | |
| JP4828135B2 (ja) | コレステロールの脂質ミセルへの取込抑制剤 | |
| KR100760999B1 (ko) | Ｐｐａｒ감마를 활성화하는 찔레버섯 추출물 및 이로부터분리된 클로로페린 화합물 | |
| JP4691635B2 (ja) | 抗リーシュマニア剤 | |
| JP4025817B2 (ja) | 新規なフラバン化合物 | |
| KR101363552B1 (ko) | 알레르기성 질환의 예방 및 개선능을 갖는 김치 조성물 | |
| JP2024008233A (ja) | フロログルシノール誘導体 | |
| JP2023529024A (ja) | 山椒の葉抽出物を有効成分として含むコロナウイルス治療剤 | |
| CN112047887A (zh) | 一种宽筋藤酰胺及其制备方法与应用 | |
| JP2000212196A (ja) | 生理活性物質ｄｍ９８０９およびこれを有効成分とする医薬 | |
| KR20170040179A (ko) | 잣잎으로부터 람버티아닉 산을 분리하는 방법 및 그 용도 | |
| JP2017025032A (ja) | β‐セクレターゼ阻害剤、並びに該阻害剤を含む医薬製剤及び飲食品 | |
| JPWO2017085844A1 (ja) | ターメロンを有効成分とするβ‐セクレターゼ阻害剤、並びに該阻害剤を含む医薬製剤及び飲食品 | |
| JP2001233888A (ja) | 新規ポリアセチレン配糖体及びそれを含有する組成物 | |
| KR20150128462A (ko) | 잣잎으로부터 람버티아닉 산을 분리하는 방법 및 그 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |