EA000122B1 - Способ получения замещенных производных бензола - Google Patents

Способ получения замещенных производных бензола Download PDF

Info

Publication number
EA000122B1
EA000122B1 EA199700189A EA199700189A EA000122B1 EA 000122 B1 EA000122 B1 EA 000122B1 EA 199700189 A EA199700189 A EA 199700189A EA 199700189 A EA199700189 A EA 199700189A EA 000122 B1 EA000122 B1 EA 000122B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mixture
added
reaction
group
Prior art date
Application number
EA199700189A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700189A1 (ru
Inventor
Синдзи Камихара
Казуаки Канаи
Сигеру Ногути
Original Assignee
Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Кабусикикайся Якулт Хонса
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд., Кабусикикайся Якулт Хонса filed Critical Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199700189A1 publication Critical patent/EA199700189A1/ru
Publication of EA000122B1 publication Critical patent/EA000122B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных производных бензола, которые являются промежуточными соединениями для получения производного аминотетралона, который, в свою очередь, является промежуточным соединением для получения производного камптотецина (см. выложенную заявку № 87746/1994 на патент Японии), полезного в качестве противоопухолевого агента.
(1S, 9S)-1 -Амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо/де/пирано/3',4':6,7/-индолизино/1,2-Ь/-хинолин-10, 13 (9Н, 1 5Н)-дион, представленный следующей формулой (6):
является производным камптотецина, обладающим превосходными противоопухолевыми активностями.
Такое производное камптотецина может быть получено, например, путем синтеза, описанного ниже, через реакцию между 8-амино-6фтор-5-метил-2-(защищенный амино)-1 тетралоном и (М)-4-этид-7.8-дигидро-4гидрокси-1Н-пирано/3,4-1/индолизин-3,6,10 (4Н) -трионом (см. выложенную заявку № 87746/1994 на патент Японии).
Однако предыдущий способ получения 8амино-6-фтор-5-метил-2-амино-1-тетралона, являющегося промежуточным соединением синтеза, пригодным для получения производного камптотецина, имеет недостатки, заключающиеся в том, что, во-первых, для восстановления карбонильной группы необходима многоступенчатая стадия, включающая образование спирта, дегидратацию и восстановление двойной связи, и, во-вторых, хотя аминогруппу в 2положении избирательно защищают непосредственно после превращения 2,8-диацетамидного производного в 2,8-диаминопроизводное, тем не менее полученное 2,8-диаминопроизводное оказывается неустойчивым, что приводит к низкому выходу целевого продукта (см. выложенную заявку № 87746/1994 на патент Японии). Следовательно, существует потребность в разработке способа получения, высокоэффективного с точки зрения промышленного производства.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание способа получения замещенных производных бензола, которые являются промежуточными соединениями для получения производного 8-амино-2(защищенный амино)-1 -тетралона, являющего3 ся, в свою очередь, промежуточным соединением синтеза, пригодным для промышленного получения производного камптотецина, подходящим образом и с высоким выходом.
Раскрытие сущности изобретения
Для решения указанной задачи было проведено обширное исследование. В результате было обнаружено, что восстановление карбонильной группы можно проводить эффективно, используя палладиевый катализатор, и можно получить производное 8-амино-2-(защищенный амино)-1-тетралона с использованием короткой стадии и с высоким выходом без выделения неустойчивого 2,8-диаминопроизводного, подвергая 2,8-ди(защищенный амино)-производное обработке кислотой для избирательного отщепления защитной группы от 8-(защищенной амино) группы, что и привело к созданию настоящего изобретения.
Способ получения производного 8-амино2-(защищенный амино)-1-тетралона (5) по настоящему изобретению можно представить следующей схемой реакций:
восстановление
где R1 и R2 каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или C1-6 алкильную группу, Х и У каждый независимо представляет аминогруппу, имеющую защитную группу, и n представляет целое число от 0 до 4.
Более конкретно, соединение (5) получают путем гидрирования соединения (1 ) до соединения (2) в присутствии палладиевого катализатора, окисления полученного соединения (2) до соединения (3), защиты аминогруппы полученного соединения (3) с образованием соединения (4) и осуществления взаимодействия полученного соединения (4) с кислотой для отщепления только защитной группы аминогруппы в 8положении. В числе вышеописанных стадий в выложенной заявке № 87764/1994 на патент Японии описаны стадии получения соединения (4) из соединения (2). Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает стадию получения соединения (2) из соединения (1 ).
Наилучшие способы осуществления изобретения
В вышеприведенной схеме реакций предпочтительные примеры R1 и R2 включают метильную группу, этильную группу, нпропильную группу, изопропильную группу, атом фтора, атом хлора и атом брома. Особенно предпочтительным является случай, когда R1 и R2 представляют метильную группу и атом фтора соответственно. Особенно предпочтительным является n = 2.
Примеры защитной группы для защищенной аминогруппы, представленной Х или У, включают алкоксикарбонильные группы, такие как третичный бутоксикарбонил и 2,2,2трихлорэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил и паранитробензилоксикарбонил; ацильные группы, такие как ацетил, метоксиацетил, трифторацетил, хлорацетил, пивалоил, формил и бензоил; алкильные или аралкильные группы, такие как третичный бутил, бензил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил и трифенилметил; алкилI сульфонильные или галогеналкилсульфонильные группы, такие как метансульфонил и триф! торметансульфонил; и арилсульфонильные , группы, такие как бензолсульфонил и толуол' сульфонил. Из них предпочтительной является ацильная группа, особенно алканоильная или бензоильная группа, которая может быть замещена атомом галогена.
Далее дается конкретное описание со ссылкой на приведенную выше схему реакций.
Исходное соединение (1 ) можно получить, например, по следующей схеме:
акции гидрирования. Предпочтительными являются те растворители, которые способны смешиваться с водой. Конкретные примеры где R3 представляет атом водорода или карбок1 2 силзащитную группу и R , R , n и Х имеют та· кие же значения, как указанные выше.
Более конкретно, соединение (1) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (7) с ангидридом дикарбоновой кислоты, таким как сукциновый ангидрид, в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения (8), гидрирования полученного соединения (8) до соединения (9) в присутствии палладиевого катализатора, циклизации полученного соединения (9) в соединение (10) в присутствии кислоты, осуществления взаимодействия полученного соединения (10) с гидроксиламином с образованием соединения (11), преобразования полученного соединения (11) в соединение (12) перегруппировкой Бекмана, размыкания цикла полученного соединения (12) с образованием соединения (13), защиты аминогруппы и затем осуществления замыкания цикла. Между прочим, соединение (10) можно также получить путем осуществления взаимодействия соединения (7) с γ-бутиролактоном в присутствии кислотного катализатора.
Соединение (2) может быть получено гидрированием соединения (1) в присутствии палладиевого катализатора. Эту реакцию можно осуществить либо при кислых, либо нейтральных условиях.
В случае реакции гидрирования в условиях кислой среды ее можно осуществлять путем растворения соединения (1) в растворителе, смешивания полученного раствора с раствором активированного угля и хлоридом палладия, растворенным в кислоте, и затем перемешивания полученной смеси в атмосфере газообразного водорода.
Нет особого ограничения на растворитель, лишь бы он был инертным по отношению к ревключают спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт; простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; и уксусную кислоту и этилацетат.
Растворитель используют в количестве, находящемся в интервале в 5-100 раз больше относительно соединения (1) (объем/масса; отношение считается 1 -кратным, когда растворитель используют в количестве 1 мл на 1 г соединения (1)), причем предпочтительным является 1 0-30-кратное отношение.
В качестве кислоты для получения раствора хлорида палладия можно использовать неорганическую кислоту. Обычно может быть использована хлористо-водородная или серная кислота. Концентрация такой кислоты составляет 5 мас.% или выше, а более предпочтительно 15-25 мас.%. Кислоту используют в количестве в 3-1 0 раз больше, предпочтительно примерно в 5 раз больше массы хлорида палладия.
Хлорид палладия можно использовать в количестве 0,01-0,1 эквивалента (моль) по отношению к соединению (1), предпочтительно в количестве примерно 0,03 эквивалента.
В качестве активированного угля можно использовать коммерчески доступный активированный древесный уголь. Активированный уголь можно использовать в количестве, примерно в 3-1 0 раз больше, предпочтительно в 5 раз больше массы хлорида палладия.
Давление газообразного водорода может быть равно атмосферному. Альтернативно, реакцию можно проводить под давлением. Гидрирование может быть проведено перемешиванием при температуре в интервале от комнатной до примерно 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение от одного часа до нескольких дней, предпочтительно в течение примерно 5 ч.
В случае проведения реакции гидрирования в нейтральных условиях способ с использованием катализатора палладий на углероде (PL/C) может быть дан в качестве примера. Более конкретно, гидрирование может быть осуществлено путем растворения соединения (1) в растворителе и затем перемешивания смеси полученного раствора и катализатора палладий на углероде в атмосфере газообразного водорода под давлением.
Нет особого ограничения на растворитель, лишь бы он был инертным по отношению к реакции гидрирования. Конкретные примеры включают спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт; простые эфиры, такие, как диоксан и тетрагидрофуран; и уксусную кислоту и эфиры уксусной кислоты, такие как этилацетат.
Растворитель можно использовать в таком же количестве, как в вышеописанном способе с использованием хлорида палладия.
В качестве катализатора палладий на углероде можно использовать палладий, нанесенный на углерод. Содержание палладия предпочтительно составляет 5-10% и предпочтительно примерно 0,2 эквивалента (молярное) относительно соединения (1 ).
Реакцию гидрирования можно проводить в герметически закрытом реакторе, таком как автоклав. Является предпочтительным осуществлять реакцию в атмосфере газообразного водорода под давлением 1 0-1 00, особенно примерно 40 атмосфер при температуре в интервале от комнатной до 100°С, особенно примерно 50°С, в течение от одного часа до нескольких дней.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно примерами. Следует, однако, иметь в виду, что примеры являются лишь иллюстративными и не ограничивают настоящее изобретение.
Ссылочный пример 1 . Способ получения 4-(4-фтор-3 -метилфенил)-4-оксобутановой кислоты.
К смешанному раствору 2,0 г сукцинового ангидрида и 50 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 6,7 г хлорида алюминия, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К полученной смеси добавляют по каплям при комнатной температуре 20 мл 2фтортолуола и смесь перемешивают в течение 20 мин, после чего ее перемешивают еще в течение 20 мин при внешней температуре 50°С. Реакционную смесь охлаждают и затем выливают в ледяную воду, в которую была добавлена 5%-ная хлористо-водородная кислота. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Затем выпаривают растворитель. Полученный при этом остаток перекристаллизовывают из хлороформа, в результате чего получают 3,2 г названного соединения.
Ссылочный пример 2. Способ получения 4-(4-фтор-3-метилфенил) бутановой кислоты.
В метаноле растворяют 10,0 г 4-(4-фтор-3метилфенил)-4-оксобутановой кислоты с последующим добавлением 1,5 г активированного древесного угля (Norit EXW) и 12,4 мл раствора хлорида палладия (раствор, полученный растворением 2,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2,5 мл воды на 1,0 г хлорида палладия при нагревании, чтобы получить общий объем 50 мл). Полученную смесь подвергают каталитическому восстановлению при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 6 ч. По окончании реакции отфильтровывают катализатор с помощью фильтровальной бумаги из стекловолокна с последующей промывкой 1 2 мл метанола. К фильтрату добавляют 100 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч. По окончании реакции метанол выпаривают и остаток подкисляют 1 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты при охлаждении льдом. Кристаллы, осажденные при этом, собирают путем фильтрования, получая в результате 8,8 г указанного соединения .
Ссылочный пример 3. Способ получения 4-(4-фтор-3-метилфенил) бутановой кислоты.
В автоклав емкостью 50 мл загружают 1,0 г 4-(4-фтор-3-метилфенил)-4-оксобутановой кислоты и 2,5 мл метанола с последующим добавлением 0,1 г 10%-ного палладия на углероде. После повышения давления водорода до 30 кг/см2 при комнатной температуре полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 3,5 ч. По окончании реакции реакционную смесь фильтруют с последующей промывкой метанолом. После этого фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному при этом остатку добавляют воду. Осажденные таким образом кристаллы фильтруют, промывают водой и высушивают при пониженном давлении с получением 0,82 г указанного соединения.
Ссылочный пример 4. Способ получения 7-фтор-6-метил-1 -тетралона (способ 1 ).
К смешанному раствору 1,5 мл 2фтортолуола и 0,5 мл γ-бутиролактона добавляют при комнатной температуре 1,3 г хлорида алюминия с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 20 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливают в 5%-ный водный раствор хлористоводородной кислоты. Полученный раствор экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Удаляют при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляют при охлаждении льдом 5 мл концентрированной серной кислоты с последующим перемешиванием в течение 1 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливают в воду и затем экстраги9 руют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Удаляют при пониженном давлении растворитель с получением 1 г остатка. Как было установлено по 1Н-ЯМР-спектру, полученный остаток представлял собой смесь (1:1) указанного соединения и его изомера.
(Способ 2)
К 150 мл концентрированной серной кислоты добавляют порциями в течение 40 мин при охлаждении льдом 20,0 г 4-(4-фтор-3метилфенил) бутановой кислоты и смесь перемешивают один час при тех же самых условиях. По окончании реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду. Осажденные таким образом кристаллы собирают путем фильтрования с последующей достаточной промывкой. Полученный продукт передают для использования на следующей стадии во влажном виде.
Ή-ЯМР (CDCl3)8: 2,07-2,15(2Н, м), 2,30 (3Н, д, J= 2,0 Гц), 2,62 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,88 (2Н, т, J=6,l Гц) 7,08 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,63( 1Н, д, J=7,9 Гц).
Ссылочный пример 5. Способ получения 7-фторметил-1 -тетралоноксима.
К раствору 10,6 г хлорида гидроксиаммония и 12,6 г ацетата натрия в воде (50 мл) добавляют все количество 7-фтор-6-метил-1 тетралона, полученного в способе 2 примера 4, к которому добавляют 300 мл этанола. Полученную смесь перемешивают 3 ч при внешней температуре 70-75 С. По окончании реакции удаляют при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляют воду и осажденные таким образом кристаллы собирают путем фильтрования. После промывки водой кристаллы высушивают при пониженном давлении, получая в результате 15,3 г указанного соединения.
Ή-ЯМР (CDCl3)S: 1,80-1,90 (2Н, м), 2,25 (3Н, д, J=1,7 Гц), 2,69(2Н, т, J=6,1 Гц), 2,78(2Н, т, J=6,6 Гц) 6,96 (1Н, д, J= 7,6 Гц), 7,50 (1Н, д, J=10,9 Гц).
Ссылочный пример 6. Способ получения 3,4-дигидро-8-фтор-7-метил-2-оксо-1-бензазепина.
К 70 мл 85%-ной фосфорной кислоты добавляют порциями 1 00 г фосфорного ангидрида. После полного растворения фосфорного ангидрида к полученному раствору добавляют в течение 20 мин при наружной температуре 90°С 10,0 г 7-фтор-6-метил-1 -тетралоноксима с последующим перемешиванием в течение 4 ч при тех же самых условиях. По окончании реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду. Кристаллы, осажденные таким образом, собирают путем фильтрования. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси хлороформ-диэтиловый эфир с получением 8,3 г указанного соединения.
Ή-ЯМР (СВС1з)6: 2,15-2,23(2Н, м), 2,24 (3Н, д, J=1,5 Гц), 2,35(2Н, т, J=3 Гц), 2,73 (2Н, т,
J=7,1 Гц) 6,71 (1Н, д, J=9,9 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,45 (1H, ушир.с.).
Ссылочный пример 7. Способ получения (4-(2-ацетиламино-4-фтор-5-метилфенил) бутановой кислоты.
К 1,0 г 3,4-дигидро-8-фтор-7-метил-2-оксо1-бензазепина добавляют 15 мл метанола и 0,7 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. По окончании реакции реакционной смеси дают остыть и удаляют при пониженном давлении растворитель. К полученному при этом белому остатку добавляют 20 мл метиленхлорида с последующим добавлением 1,8 мл триэтиламина и затем 0,5 мл уксусного ангидрида при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. По окончании реакции к реакционной смеси добавляют воду и 5%-ный водный раствор хлористо-водородной кислоты, после чего смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Затем выпаривают растворитель. К полученному при этом остатку добавляют 8 мл метанола и 5 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем отгоняют при пониженном давлении растворитель. К полученному остатку добавляют 5%-ный водный раствор хлористоводородной кислоты, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным рассолом и затем сушат над безводным сульфатом магния. Затем выпаривают растворитель. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетатхлороформ с получением 0,8 г указанного соединения.
Ή-ЯМР ^С1з)6: 1,71-1,85(2Н, м), 2,20 (3Н, д, J=1,5 Гц), 2,20(3Н, с), 2,47-2,59 (4Н, м), 6,91 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,92 (1Н, д, J=12,2 Гц), 8,43 (1Н, ушир.с.).
Ссылочный пример 8. Способ получения 5-ацетиламино-7-фтор-8-метил-1 -тетралона.
В 50 мл метиленхлорида суспендируют 5,0 г 4-(2-ацетиламино-4-фтор-5-метилфенил) бутановой кислоты. К суспензии добавляют по каплям 4,3 мл тионилхлорида в течение 2 мин при внутренней температуре 3-4°С с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 1 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 45 мин. К полученной смеси добавляют 6,6 г хлорида алюминия в течение 5 мин при внутренней температуре 4-6°С с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 1 ч и затем при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. По окончании реакции к реакционной смеси постепенно добавляют 5%-ный водный раствор хлористо-водородной кислоты и лед и смесь перемешивают в течение некоторого времени. Экстрагируют реакционную смесь хлороформом. Хлороформный слой промывают в достаточной степени водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем сушат над карбонатом калия. Удаляют при пониженном давлении растворитель. К полученному при этом остатку добавляют изопропиловый эфир. Осажденные при этом кристаллы собирают путем фильтрования с получением 3,5 г указанного соединения.
Д-ЯМР (CDC13)8: 2,05-2,14 (2Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,50(3Н, д, J=2,3 Гц), 2,64(2Н, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2Н, т, J=6,4 Гц), 7,07 (1Н, ушир. с), 7,64 (1Н, д, J=10,8 Гц).
Пример 1. Способ получения 5ацетиламино -7 -фтор-8 -метил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.
К 20,0 г 5-ацетиламино-7-фтор-8-метил-1тетралона добавляют 1000 мл метанола, 7,2 г активированного древесного угля (Norit EXW) и 60 мл раствора хлорида палладия (100 мл раствора, полученного путем добавления 4,5 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 4,5 мл воды к 2,0 г хлорида палладия и растворения их с нагреванием). Полученную смесь подвергают каталитическому восстановлению при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 8 ч. По окончании реакции отфильтровывают катализатор с помощью фильтровальной бумаги из стекловолокна с последующей тщательной промывкой смесью хлороформ-метанол. Фильтрат затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный при этом остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-метанол с получением 14,4 г указанного соединения.
Пример 2. Способ получения 5ацетиламино -7 -фтор-8 -метил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.
В автоклав емкостью 50 мл загружают 1,0 г 5-ацетиламино-7-фтор-8-метил-1 -тетралона и 1 0 мл метанола. К полученной смеси добавляют 0,5 г 10%-ного палладия на углероде. Давление водорода повышают до 40 кг/см2 при комнатной температуре, при котором полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 18 ч. По окончании реакции реакционную смесь фильтруют. Полученный при этом катализатор промывают хлороформом и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют изопропиловый эфир. Кристаллы, осажденные при этом, собирают путем фильтрования и затем высушивают при пониженном давлении, получая в результате 0,76 г указанного соединения.
Ссылочный пример 9. Способ получения 8-ацетиламино-6-фтор-5-метил-1-тетралона.
В ацетоне суспендируют 5,0 г 5ацетиламино-7-фтор-8-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталина с последующим добавлением 2,3 г бикарбоната натрия. К полученной смеси добавляют порциями 13,9 г перманганата калия в течение 3,5 ч при внутренней температуре 101 5°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют еще 0,8 г перманганата калия с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч. Добавив небольшое количество 5%-ного водного раствора бисульфита натрия и убедившись в полном исчезновении перманганата калия, отфильтровывают осажденный таким образом диоксид марганца. Диоксид марганца тщательно промывают хлороформом и фильтрат удаляют при пониженном давлении. Полученный при этом остаток растворяют в хлороформе. Полученный раствор промывают три раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над карбонатом калия. Выпаривают при пониженном давлении растворитель. Полученный при этом остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-диэтиловый эфир с получением 2,6 г указанного соединения.
Ссылочный пример 1 0. Способ получения 2,8-диацетиламино-6-фтор-5-метил-1-тетралона.
В 550 мл тетрагидрофурана суспендируют 19,1 г третичного бутоксида калия. К полученной суспензии добавляют по каплям в течение 35 мин раствор, который был получен путем растворения 20,0 г 8-ацетиламино-6-фтор-5метил-1-тетралона в 250 мл тетрагидрофурана при внутренней температуре 4-5°С в потоке газообразного азота, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин. К полученной смеси добавляют 20 мл н-бутилнитрида при внутренней температуре 5-7°С в течение 15 мин с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. По окончании реакции к реакционной смеси добавляют воду. Полученный водный раствор доводят до рН 3-4 с помощью 5%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты и затем фильтруют через фильтровальную бумагу из стекловолокна. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и осажденные при этом кристаллы собирают путем фильтрования. Собранные кристаллы промывают водой, высушивают и затем растворяют в смешанном растворе 200 мл уксусного ангидрида и 200 мл уксусной кислоты. При охлаждении льдом к полученному раствору при внутренней температуре 6-15°С добавляют в течение 1,5 ч 25 г цинкового порошка. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, после чего отфильтровывают твердые вещества. Полученные твердые вещества промывают последовательно хлороформом и этилацетатом. Фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении. К полученному при этом остатку добавляют воду и затем по существу нейтрализуют 5%-ным водным раствором гидроксида натрия. Кристаллы, осажденные при этом, некоторое время перемешивают в состоянии суспензии, после чего собирают путем фильтрования. Собранные кристаллы промывают водой и высушивают при пониженном давлении, получая в результате 16,5 г указанного соединения.
Пример 3. Способ получения 2ацетиламино-8-амино-6-фтор-5-метил-1-тетралона.
К 8,0 г 2,8-диацетиламино-6-фтор-5-метил1-тетралона добавляют 120 мл 20%-ного водного раствора хлористо-водородной кислоты и смесь перемешивают при наружной температуре 60°С в течение 2 ч. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают и добавляют к ней 1 00 мл воды. Полученную смесь фильтруют через воронку Кириямы. К фильтрату добавляют еще 100 мл воды, после чего смесь экстрагируют хлороформом. К полученному при этом хлороформному слою добавляют карбонат калия и Флоризил и некоторое время их перемешивают. Полученную смесь фильтруют и затем удаляют при пониженном давлении растворитель. Полученный при этом остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ/этиловый эфир с получением 3,4 г указанного соединения. Температура плавления: 212-214°C.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66-1,85 (1Н, м), 2,05 (3Н, д, J=1,3 Гц), 2,09 (3Н, с), 2,70-2,80 (1Н, м), 2,89-2,96 (2Н, м), 4,49 (1Н, ддд, J=5,0, 5,0, 13,5 Гц), 6,22(1Н, д, J=11,6 Гц), 6,33 (2Н, ушир. с), 6,64 (1Н, ушир. с).

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1 . Способ получения соединения, представленного формулой (2) где R1 и R2 каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или Ci_6 алкильную группу, Х представляет аминогруппу, имеющую защитную группу, и n представляет целое число от 0 до 4, отличающийся тем, что он включает гидрирование в присутствии палладиевого катализатора соединения, представленного формулой (1 ) где X, R1, R2 и n имеют такие же значения, как определено выше.
  2. 2. Способ по п. 1 , отличающийся тем, что R1 представляет метильную группу, R2 представляет атом фтора, Х представляет ацетиламиногруппу и n = 2.
EA199700189A 1995-02-22 1996-02-21 Способ получения замещенных производных бензола EA000122B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3337695 1995-02-22
PCT/JP1996/000390 WO1996026181A1 (fr) 1995-02-22 1996-02-21 Derives d'aminotetralone et leurs procede de production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700189A1 EA199700189A1 (ru) 1998-02-26
EA000122B1 true EA000122B1 (ru) 1998-08-27

Family

ID=12384880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700189A EA000122B1 (ru) 1995-02-22 1996-02-21 Способ получения замещенных производных бензола

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5849945A (ru)
EP (1) EP0811603B1 (ru)
KR (1) KR100406020B1 (ru)
CN (1) CN1104409C (ru)
AT (1) ATE227703T1 (ru)
CA (1) CA2213201A1 (ru)
DE (1) DE69624796T2 (ru)
DK (1) DK0811603T3 (ru)
EA (1) EA000122B1 (ru)
ES (1) ES2187634T3 (ru)
FI (1) FI973434A (ru)
NO (1) NO973842L (ru)
PT (1) PT811603E (ru)
WO (1) WO1996026181A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3144296A1 (en) 2010-03-02 2017-03-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
CN117838881A (zh) 2017-08-31 2024-04-09 第一三共株式会社 制备抗体-药物缀合物的新方法
PT3946464T (pt) 2019-03-29 2022-11-16 Medimmune Ltd Compostos e seus conjugados
CN114516808B (zh) * 2020-11-20 2024-01-19 华东师范大学 一种氨基保护的苯并环酮类化合物的制备方法
WO2023020531A1 (zh) * 2021-08-17 2023-02-23 江苏迈威康新药研发有限公司 5,8-二氨基-3,4-二氢-2h-1-萘酮的合成方法以及其中采用的中间体化合物
CN115724758A (zh) * 2021-08-24 2023-03-03 杭州中美华东制药有限公司 喜树碱衍生物中间体及其合成方法和利用中间体合成喜树碱衍生物的方法
CN118119594A (zh) * 2021-10-26 2024-05-31 上海弼领生物技术有限公司 一种喜树碱类衍生物中间体、其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3008226B2 (ja) * 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5637770A (en) * 1991-01-16 1997-06-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic compound
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
FI973434A0 (fi) 1997-08-21
EP0811603A4 (en) 1998-10-07
KR100406020B1 (ko) 2004-03-20
FI973434A (fi) 1997-08-21
CA2213201A1 (en) 1996-08-29
DE69624796D1 (de) 2002-12-19
DE69624796T2 (de) 2003-04-03
EP0811603A1 (en) 1997-12-10
CN1175943A (zh) 1998-03-11
DK0811603T3 (da) 2002-12-16
ATE227703T1 (de) 2002-11-15
US5849945A (en) 1998-12-15
CN1104409C (zh) 2003-04-02
KR19980702346A (ko) 1998-07-15
NO973842D0 (no) 1997-08-21
ES2187634T3 (es) 2003-06-16
WO1996026181A1 (fr) 1996-08-29
EP0811603B1 (en) 2002-11-13
NO973842L (no) 1997-08-21
PT811603E (pt) 2003-03-31
EA199700189A1 (ru) 1998-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4778891A (en) Certain pyrano (3,4-f)-indolizine derivatives
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
EA000122B1 (ru) Способ получения замещенных производных бензола
ES2204302B2 (es) Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
HU205103B (en) Process for producing new phenyl derivatives
JPH09508107A (ja) 純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ−アミノ酸の新規な高度に鏡像選択的製造方法
KR20180118054A (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
KR20000064811A (ko) 테트라히드로인돌리진 유도체의 제조법
JP3789951B2 (ja) Ｏ−ｎ結合を有する糖誘導体及び製造方法
US7109327B2 (en) Total synthesis of galanthamine, analogues and derivatives thereof
JPH07121931B2 (ja) ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体
JPWO2011083858A1 (ja) ３，４−ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法及び製造中間体
EP4083045A1 (en) Novel method for synthesizing decursin derivative
KR100424393B1 (ko) 옥시라세탐의 제조방법
AU2009272802A1 (en) Synthesis of 6,7-dihydro-1H-indeno[5,4-b]furan-8(2H)-one as intermediate in the preparation of ramelteon
KR100469030B1 (ko) 시사프라이드의 합성방법
KR100488393B1 (ko) 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄유도체,이의제조방법및사용방법
JPH05221947A (ja) シクロプロパン誘導体の製法
KR100334462B1 (ko) 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3(ｓ)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트의 제조방법
JP3054710B1 (ja) ビススピロシクロプロピル化合物
KR100230900B1 (ko) 피롤리딘 유도체 및 그의 제조 방법
KR101086177B1 (ko) 항균제인(-)-9-플루오르-2,3-디히드로-3(에스)-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7에이치-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 새로운 제조 방법
US6500953B1 (en) Preparation of camptothecin and nothapodytine derivatives
CN117865974A (zh) 一种Rhynchines A-E化合物的合成方法
KR20190037172A (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG MD TJ TM RU