DK173033B1 - Farmaceutisk præparat med forlænget frigørelse og fremstilling deraf - Google Patents
Farmaceutisk præparat med forlænget frigørelse og fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK173033B1 DK173033B1 DK198701549A DK154987A DK173033B1 DK 173033 B1 DK173033 B1 DK 173033B1 DK 198701549 A DK198701549 A DK 198701549A DK 154987 A DK154987 A DK 154987A DK 173033 B1 DK173033 B1 DK 173033B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- composition according
- active substance
- weight
- composition
- castor oil
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
V
i DK 173033 B1
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater med forlænget frigørelse af virksomme forbindelser med meget lav opløselighed, især substituerede dihydropyridiner, og fremgangsmåder til fremstilling deraf.
5
Det er opfindelsens formål at opnå et fast præparat med høj biotilgængelighed og forlænget frigørelse af et aktivt stof, der normalt har meget lav opløselighed.
10 Lægemidler med meget ringe opløselighed i vand frembyder problemer på grund af deres langsomme opløsningshastighed.
Deres virkning kan blive alvorligt begrænset, og der kan optræde store individuelle variationer i absorption.
Eksempler på medikamenter med meget lav opløselighed er 15 substituerede dihydropyridinforbindelser såsom nifedipin og felodipin. Nævnte dihydropyridiner betegnes almindeligvis som kalciumantagonister, som i stor udstrækning anvendes til behandling af cardiovaskulære sygdomme såsom iskæmisk hjertesygdom og arteriel hypertension. En af de nævnte 20 dihydropyridiner, nemlig felodipin har en opløselighed i vand på kun 0,5 mg pr, liter. Andre eksempler på lægemidler med meget lav opløselighed er griseofulvin, digoxin, oxazepam, fenytoin og cyklosporin.
25 Der er anført flere måder at forøge medikamentabsorptionen på i den hidtidige litteratur. En måde beskrives i DE-A-3024858, hvor en tungtopløselig substitueret dihy-dropyridin, nicardipin, anvendes i sin amorfe form for at opnå forøget absorption af det virksomme stof fra tarmen.
30 En anden måde fremgår af EP-A-47899, hvor meget små krystaller af praktisk taget uopløselig dihydropyridin, nifedipin, anvendtes for at forøge graden af biotilgængelighed. Disse såvel som andre fremgangsmåder beskrives også i "Techniques of solubilization of drugs”, Ed S.H. Yalkowsky 35 i Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 12. Af særlig betydning for den foreliggende opfindelse er det, at der DK 173033 B1 2 kan anvendes overfladeaktive solubiliseringsmidler for at forøge biotilgængeligheden af lægemidler med meget lav opløselighed. Det angives, at forbedring af absorptionsegenskaberne kan tilskrives tre processer: (1) forøget 5 befugtning, (2) forøget permeabilitet af membraner og (3> solubilisering. Den nævnte publikation beskriver flere eksempler og tjener som en god oversigt over "state of the art" vedrørende solubilisering af lægemidler, især med hensyn til at forøge biotilgængeligheden af lægemidler med 10 meget lav opløselighed.
Fra DE-A-3400106 kendes præparater med kontrolleret frigørelse og indeholdende en eller flere naturlige, delvist syntetiske eller syntetiske polymerer, et eller flere 15 lipofile og/eller hydrofile opløsningsmidler eller fortykningsmidler sammen med en eller flere farmaceutisk aktive forbindelser. I eksemplerne anføres det, at der anvendes et solubiliseringsmiddel i en vægtmængde i forhold til det aktive stof, som er meget mindre end 1:1.
20
Ved den medicinske behandling af forskellige sygdomme, fx inden for det cardiovaskulære, mave- og tarm- og kemoterapeutiske område, er det en fordel at have en konstant koncentration af det tilførte medikament i blodet.
25 Derfor er det ønskeligt med en forlænget frigørelse af medikamentet fra det farmaceutiske præparat.
Det er vigtigt, at præparatet med forlænget frigørelse leverer den mængde medikament, der er nødvendig til 30 opretholdelse af en tilstrækkelig og jævn effekt under hele det terapeutiske doseringstidsrura. Dette betyder sædvanligvis, at medikamentet skal frigøres med en konstant hastighed for at give en jævn koncentration af tilført medikament i blodet. Dette er særligt vigtigt for 35 medikamenter med et lille terapeutisk indeks dvs. en lille forskel mellem effektiv og toxisk koncentration. En DK 173033 B1 3 forsinket og konstant frigørelse af medikamentet er også vigtigt for lokalirriterende medikamenter med potentiel risiko for at forårsage mave- og tarmforstyrrelser, når de er til stede i store lokale koncentrationer eller for 5 medikamenter med en kort udskillelseshalveringstid. I det sidste tilfælde kan der opnås en mindre hyppig tilførsel og således en bedre overensstemmelse med patienten {cf. R.B.
Hayes et al, Clin. Pharm. Ther. (1977), 22, p. 125-130) med præparater med forlænget frigørelse sammenlignet med 10 konventionelle doseringsformer.
Chemical Abstracts, Vol. 104, 1986, 17446y, Columbus Ohio, USA refererer til kontrolleret frigivelse af nifedipin i tabletform, hvor tabletterne består af to forskellige 15 granuler, nemlig nifedipin + overfladeaktivt middel og nifedipin + en polymer, f.eks. 2-hydroxypropylethyl- cellulosephthalat. Ifølge nævnte dokument er det nødvendigt at anvende to slags granuler for at opnå en kontrolleret frigivelse, idet den første slags granulat giver en hurtig 20 frigivelse og den anden en forlænget frigivelse.
Chemical Abstracts, Vol. 99, 1983, No 128360d, Columbus,
Ohio, USA refererer til nifedipin-formuleringer fremstillet ved at tilsætte alkohol til en blanding indeholdende 25 nifedipin og stearinsyrepolyoxyl-40, hvor nævnte blanding sprøjtes på granuler bestående af lactose og microkrystallinsk cellulose og nævnte granuler omdannes til tabletter.
30 Chemical Abstracts, Vol. 92, 1980, No. 135278s, Columbus
Ohio Chemical Abstracts, Vol. 77, 1972, No 39130g og
Chemical Abstracts, Vol. 70, 1969, No 17133p beskriver, at opløseligheden og opløsningen af bestemte lægemidler, f.eks. griseofulvin, stiger med forøgede koncentrationer af 35 bestemte ikke-ioniske overfladeaktive midler i opløsningsmediet.
DK 173033 B1 4
Chemical Abstracts, Vol. 92, 1980, No 82429h, Columbus,
Ohio refererer til en opløsning af nifedipin, glycerin og/eller propylenglykol og polyoxyethyleret ricinusolie 5 fyldt i bløde kapsler.
Et medikament i forlænget frigørelsesform (extended release) gives sædvanligvis oralt. Præparaterne skal fortrinsvis give en forlænget og reproducerbar frigørelse 10 af medikamentet og medvirke til en reproducerbar absorption, ikke have nogen toxisk eller irriterende bestanddele og også være egnet som medikament med høj dosering. Traditionelt opnås der forlænget frigørelse ved at kontrollere opløsning og/eller diffusion af medikamentet 15 fra doseringsformen. Der kan anvendes flere forskellige materialer til dette formål, fx vokser, fedtmaterialer, polymerer og naturlige, syntetiske og halvsyntetiske gummier.
20 Blandt gummierne udgør hydroxypropylmetylcellulose (HPMC) en vigtig klasse på grund af sine pil-uafhængige egenskaber såvel som sin halvsyntetiske oprindelse. En oversigt over celluloseætere i hydrofil matrix til orale doseringsformer med kontrolleret frigørelse gives af D.A. Alderman, Int.J.
25 Pharm.Tech.s Prod.Mfr (1984), 5(3) 1-9. Den kemiske behandling af HPMC til frembringelse af en ønsket konstitution og anvendelsen af disse kvaliteter fremgår af US 3 087 790, US 4 226 849, US 4 357 469 og US 4 369 172. SE-A-8008646-5 beskriver en kombination af HPMC og hydroxypropylcellulose, 30 som anvendes til at kontrollere frigørelseshastigheden af et farmaceutisk aktivt stof.
Når der anvendes en hydrofil matrix, danner den opløselige polymer et gelatineagtigt lag rundt om tabletten, efter at 35 tabletten er udsat for mave- og tarmfluider eller spyt. Frigørelsen af medikamentet er begrænset af den hastighed, DK 173033 B1 5 hvormed vand trænger ind i, og medikamentet diffunderer igennem, den dannede gel (Bamba et al, Int.J.Pharm. (1979), 2, 307). Nedbrydning af gelstrukturen er også en vigtig frigørelsesmekanisme for et medikament fra systemet. De 5 anvendte polymerer skal hurtigt hydratisere for at beskytte tabletten mod hurtig opløsning (Alderman 19Θ4).
Absorptionshastigheden af medikamentet med meget lav opløselighed til cirkulation fra tarmsystemet er nært 10 forbundet med opløsningshastigheden. Eftersom en lav opløsningshastighed sædvanligvis resulterer i en lav grad af biotilgængelighed, er det vanskeligt at formindske absorptionshastigheden, dvs. forøge varigheden, uden samtidig at sænke graden af biotilgængelighed.
15
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et præparat med et medikament af meget lav opløselighed, der udviser forlænget og næsten konstant absorptionshastighed af medikamentet over en længere perio-20 de og samtidig opretholder en høj grad af biotilgængelig hed. Opgaven løses ved at anvende et solubiliseringsmiddel som blandes med medikamentet med meget lav opløselighed.
Egnede solubiliseringsmidler ifølge opfindelsen angives nedenfor. Det aktive stof fortrinsvis opløses eller 25 dispergeres i solubiliseringsmidlet. Blandingen af virksom forbindelse (medikament) og solubiliseringsmiddel kan fortyndes med vand eller tarmsaft uden væsentlig udfældning af det opløste medikament. I opløsningen indgår medikamentet i en micellestruktur dannet af solubiliseringsmidlet. Andre 30 almindeligt anvendte solubiliseringsmidler eller med opløsningsmidler kan ved fortynding forårsage udfældning af medikamentet. Blandingen af medikamentet og solubiliseringsmidlet inkorporeres i et farmaceutisk præparat som giver forlænget frigørelse.
35 DK 173033 B1 6
Egnede medikamenter til præparatet med forlænget frigørelse er ifølge opfindelsen forbindelser kendetegnet ved deres meget lave opløselighed, mindre end 0,1 vægt* i vand.
Desuden kan de solubiliseres i et solubiliseringsmiddel 5 eller i en blanding af et solubiliseringsmiddel og vand.
Eksempler på egnede medikamenter ifølge opfindelsen er nogle substituerede dihydropyridiner, såsom nifedipin og felodipin. Felodipin er 4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimetyl-3,5-pyridindicarboxylsyreætylmetylester. Nife-10 dipiner 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5- pyridindicarboxylsyredimetylester. Felodipin og nifedipin er begge praktisk talt uopløselige forbindelser, og derfor er de meget egnede til at solubilisere. Andre eksempler på medikamenter med meget lav opløselighed er griseofulvin, 15 digoxin, oxazepam, fenytoin og cyklosporin.
Solubiliseringsmidler, der er egnede til præparater ifølge opfindelsen, er halvfaste eller flydende ikke-ioniske overfladeaktive midler, især sådanne, der indeholder 20 polyætylenglykoler som estere eller ætere. De vælges fortrinsvis blandt polyætoxylerede fedtsyrer, hydroxylerede fedtsyrer og fedtalkoholer. Særligt foretrækkes det at vælge solubiliseringsmidlet blandt polyætoxyleret ricinus olie, polyætoxyleret hydrogeneret ricinusolie, polyætoxyle-25 ret fedtsyre fra ricinusolie eller polyætoxyleret fedtsyre fra hydrogeneret ricinusolie. Kommercielt tilgængelige solubiliseringsmidler, som kan anvendes, kendes under handelsnavnene "Cremophor"®, "Myrj"®, "Polyoxyl" 40 stearat, "Eraerest" 2675, "Lipal" 395 og HCO 50. Et særligt fo- 30 retrukket solubiliseringsmiddel er "Cremophor"®RH 40 {BASF) .
Den aktive forbindelse blandet med solubiliseringsmidlet inkorporeres i et system med kontrolleret frigørelse 35 omfattende et hydrofilt gelsystem. Ifølge opfindelsen blandes det solubiliserede medikament med et hydrofilt DK 173033 B1 7 gelsystem, nemlig en hydrofil kvælningsmatrlx fx HPMC.
Denne form for kontrolleret frigørelsesmekanisme er en egnet måde at kontrollere frigørelsen af medikament og solubiliseringsmiddel fra micellerne på. De tekniske 5 egenskaber såvel som ydeevnen in vivo er gode. Af forskellige hydrofile materialer, som er afprøvet, er HPMC, hydroxypropylmetylcellulose, det bedste geldannende materiale. Andre eksempler på egnede forbindelser, der påvirker frigørelsen af den aktive forbindelse fra det 10 hydrofile gelsystem, er guar gummi, xanthangummi, carboxypolymetylen, forskelligt celluloseagtigt materiale fx natriumcarboxymetylcellulose og hydroxypropylcellulose, laktose og aluminiumsilikat.
15 Præparatet ifølge opfindelsen indeholder 20-80 vægt*, fortrinsvis 30-50 vægt^ af det hydrofile gelsystem.
Den største del af det hydrofile gelsystem har en viskositet under 100 cps. Det foretrækkes især at anvende 20 HPMC med et hydroxypropoxylindhold på 4-12 vægt*, navnlig ca. 8,5 vægt% og en viskositet mindre end 100 cps, fx 6,15 og/eller 50 cps. Viskositeten bestemmes ved standardiseret metode beskrevet fx i United States Pharmacopeia XXI, 1985, p. 672.
25
Det sluttelige præparat er fx i form af en geltablet. Ved omhyggeligt valg af fyldstoffer og bindemidler såvel som geldannende materiale, kan præparatet bearbejdes til en kommerciel acceptabel form, fx en tablet eller en hård 30 gelatinekapsel indeholdende det geldannende granulat, som udviser uventet god absorption af den aktive for bindelse såvel som forlænget varighed af virkningen. I præparatet ifølge opfindelsen varierer mængdeforholdene mellem den aktive forbindelse og solubiliseringsmidlet i området fra 35 1:1 til 1:10, fortrinsvis i området fra 1:2 til 1:6.
DK 173033 B1 8 Følgende eksempler belyser opfindelsen.
Eksempel 1 5 2
Felodipin 10 "Cremophor"® RH 40 90
Kalciumfosfat 250
Hydroxypropylmetylcellulose 2910 6 cps 250 10 Xanthangummi 25
Guargummi 25
Natriumstearylfumarat 13
Præparatet ifølge eksempel 1 oparbejdedes til hydrofile 15 matrixtabletter indeholdende 10 mg felodipin/tablet.
Tabletterne fremstilledes på følgende måde:
Felodipin opløstes i "Cremophor"® RU 40 og den fremkomne opløsning blandedes omhyggeligt med bærematerialerne, HPMC, 20 xanthangummi, guargummi og kalciumfosfat. Blandingen granuleredes med ætanol og tørredes. Der tilsattes natriumstearylfumarat som smøremiddel, og tabletterne fremstilledes ved kompression i en tabletmaskine.
25 Eksempel 2 2
Felodipin 10 "Cremophor"® RH 60 90 30 Aluminiumsilikat 100
Paraffin 80
Hydroxypropylcellulose "7,4
Natriumstearylfumarat 5,0 35 Præparatet ifølge eksempel 2 oparbejdedes til tabletter med kontrolleret frigørelse, af inert porøs matrixtype i DK 173033 B1 9 indeholdende 10 mg felodipin/tablet. Tabletterne fremstilledes på følgende måde:
Felodipin opløstes i "Cremophor"® RH 60, og den fremkomne 5 opløsning blandedes omhyggeligt med bærematerialerne aluminiumsilikat og paraffin. Blandingen granuleredes med en opløsning af hydroxypropylcellulose i ætanol og tørredes. Der tilsattes natriumstearylfucnarat som smøremiddel, og tabletter fremstilledes ved kompression 10 i en tabletmaskine. Der opnåedes en kontrolleret frigørelse af felodipin ifølge in vitro resultaterne, 50% frigjort efter 2 timer og 100? frigjort efter 6 timer.
Eksempel 3 15 ---------- 2
Felodipin 20 "Cremophor"® RH 4 0 100
Polyvinylpyrrolidon 66,5 20 Cellulose, mikrokrystallinsk 62
Majsstivelse 29,5
Laktose 157 ffitylcellulose 36
Hydroxypropylmetylcellulose 2910 6 cps 12 25 Gelatinekapsler
Præparat ifølge eksempel 3 oparbejdedes til kapsler med kontrolleret frigørelse indeholdende 20 mg felodipin/kapsel. Kapslerne fremstilledes på følgende måde: 30
Felodipin opløstes i Cremophor, og den fremkomne opløsning blandedes omhyggeligt med bærestofferne, polyvinylpyrrolidon, cellulose, majsstivelse og laktose. Blandingen befugtedes med vand og sfæroniseredes. De fremkomne 35 granuler tørredes og sigtedes, fraktionen 0,71-1,12 mm anvendtes. Kernerne blev overtrukket med ætylcellulose opløst DK 173033 B1 10 i en blanding af metylenklorid og ætanol. De overtrukne granuler fyldtes i hårde gelatinekapsler.
Eksempel 4 5 --------- a
Felodipin 20 "Hyr j "®51 120
Hydroxypropylmetylcellulose 2910 50 cps 200 10 Cellulose, mikrokrystallinsk 20
Laktose 167
Natriumstearylfumarat 10,5
Sammensætningen ifølge eksempel 4 bearbejdedes til 15 tabletter med en kontrolleret frigørelse indeholdende 20 mg felodipin/tablet. Tabletterne fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 5 20 ----------- a
Nifedipin 20 "Cremophor"® RH40 50
Hydroxypropylmetylcellulose 2910 50 cps 70 25 Hydroxypropylmetylcellulose 2910 6 cps 160
Cellulose, mikrokrystallinsk 6
Laktose 56
Aluminiumsilikat 94
Natriumstearylfumarat 10 30
Sammensætningen ifølge eksempel 5 bearbejdedes til hydrofile matrixtabletter indeholdende 20 mg nifedipin/ta-blet. Tabletterne fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
35 DK 173033 B1 11
Referenceeksempel A
Følgende eksempel omhandler den referencetablet, der anvendtes i in vivo undersøgelser.
5 2
Felodipin 25
Laktose 250
Metylcellulose 0,5
Polyvinylpyrrolidon 1,5 10 Magnesiumstearat 3
Sammensætningen ifølge referenceeksempel A bearbejdedes til hurtigopløsende, traditionelle tabletter indeholdende 25 mg felodipin/tablet. Tabletterne fremstilledes på følgende 15 måde:
Felodipin findeltes og blandedes med laktose og me tylcellulose. Blandingen granuleredes med vand og tørredes. Polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat tilsattes, og 20 massen komprimeredes til tabletter.
Referenceeksempel B
2
Felodipin 66 25 Metylcellulose 13
Mannitol 870
Polyvinylpyrrolidon 30
Cellulose, mikrokrystallinsk 40 Ætylcellulose N 10 34 30 Polyætylenglykol 6000 41,8
Sammensætningen ifølge referenceeksempel B bearbejdedes til kapsler med kontrolleret frigørelse og indeholdende 10 mg felodipin/kapsel. Kapslerne fremstilledes på følgende måde: 35 Felodipin findeltes (micronized) og blandedes omhyggeligt med bærestofferne mannitol, metylcellulose, poly- DK 173033 B1 12 vinylpyrrolidon og cellulose. Blandingen befugtedes med vand og sfæroniseredes. De opnåede granuler tørredes og sigtedes, fraktionen 0,71-1,12 mm anvendtes. Kernerne blev overtrukket med ætylcellulose og polyætylenglykol opløst i 5 en blanding af metylenklorid og isopropylalkohol. De overtrukne granuler hældtes i hårde gelatinekapsler.
Biofarmaceutiske undersøgelser 10 Felodipin I vedhæftede fig. 1 belyses de gennemsnitlige plasmaværdier (nmol/1) for præparaterne ifølge eksempel 1, 4 og referenceeksempel A. En enkelt dosis på 20 mg felodipin i 15 et præparat med kontrolleret frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse blev givet til 6 raske mandlige forsøgspersoner. Plasmakoncentrationerne af felodipin blev sammenlignet med plasmakoncentrationerne efter en enkelt dosis af en hurtigtopløsende tablet indeholdende 25 mg 20 felodipin. Det fremgår, at præparaterne ifølge opfindelsen gav lavere toppe i plasmakoncentrationen, mens den hurtigt opløsende tablet gav en uønsket høj top.
Arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) fra tiden 0 25 til uendeligt var:
Præparat Dosis, mg AUC/dosis nmol . h'1 .1 . mg-1
Reference A 25 7,2
Eksempel 1 20 8,8
Eksempel 4 20 7,4
Som det fremgår af denne tabel, var biotilgængeligheden af felodipin ikke formindsket i præparaterne med kontrolleret 30 frigørelse.
i DK 173033 B1 13 I vedhæftede fig. 2 belyses de gennemsnitlige plasmaværdier (nmol/1) for præparaterne ifølge eksempel 3 og referenceeksempel B. En enkelt dosis på 20 mg felodipin i et præparat med kontrolleret frigørelse ifølge den fore-5 liggende opfindelse blev givet til 5 raske mandlige forsøgspersoner, Plasmakoncentrationerne af felodipin blev sammenlignet med plasmakoncentrationerne efter en enkelt dosis af et traditionelt præparat med kontrolleret frigørelse, dvs. uden solubiliseringsmiddel, indeholdende 10 mg 10 felodipin. Det fremgår, at præparatet ifølge opfindelsen gav en lav top i plasmakoncentrationen og en betydelig grad af biotilgængelighed. Referencen gav ingen påviselig plasmakoncentration, hvilket klart indikerer behovet for et solubiliseringsmiddel, hvis der ønskes en kontrolleret 15 frigørelseseffekt.
Nifedipin På vedhæftede fig. 3 belyses de gennemsnitlige plas-20 maværdier (nmol/1) for præparatet ifølge eksempel 5 og et referencepræparat indeholdende nifedipin, "Adalat"® 10 mg (Bayer) (reference C) . "Adalat"® er et præparat på markedet med hurtig frigørelse. En enkelt dosis af 20 mg nifedipin i et præparat med kontrolleret frigørelse ifølge 25 den foreliggende opfindelse blev givet til 6 raske mandlige forsøgspersoner. Plasmakoncentrationerne af nifedipin blev sammenlignet med plasmakoncentrationen efter en enkelt dosis af referencepræparatet indeholdende 10 mg nifedipin.
Det fremgår, at præparatet ifølge opfindelsen gav en lavere 30 top for plasmakoncentrationen, mens referencepræparatet gav en uønsket høj top, på trods af den kendsgerning, at dosis var den halve. Der fremkommer ingen væsentlig reduktion i biotilgængeligheden, når reference C sammenlignedes med eksempel 5.
35 DK 173033 B1 14
Arealet under plasmakoncentrationskurven fra tiden 0 til uendelig var:
Præparat Dosis, mg AUC/dosis, nmol.h-1 . l.mq-1 "Adalat"®, Bayer 10 46,5
Eksempel 5 20 36,0 5 Ovennævnte eksempler og vedhæftede figurer 1, 2 og 3 viser fordelene ved præparater med kontrolleret frigørelse ifølge opfindelsen sammenlignet med et traditionelt præparat eller et præparat med kontrolleret frigørelse uden solubiliseringsmiddel, som alle indeholder den samme aktive 10 forbindelse. Ved solubilisering af den aktive forbindelse med meget lav opløselighed er det muligt at opnå en tablet med en mere konstant plasmakoncentrationsprofil og uden uønskede høje toppe. Der opnåedes også en effekt under det forlængede tidsrum. Der er ofte en reduktion i graden af 15 biotilgængelighed, når der fremstilles medikamenter med meget lav opløselighed. Denne opfindelse tilvejebringer imidlertid en teknik til fremstilling af præparater med kontrolleret frigørelse af medikamenter med meget lav opløselighed, som har ovennævnte fordele og er uden 20 væsentlig reduktion i graden af biotilgængelighed.
Claims (14)
1. Fast præparat med forlænget frigørelse af et virksomt stof med en opløselighed mindre end 0,1 vægt% i vand, 5 kendetegnet ved, at det indeholder det aktive stof opløst eller dispergeret i et halvfast eller flydende ikke-ionisk solubiliseringsmiddel, udvalgt blandt estere og/eller ætere af polyætylenglykoler, og hvor vægtmængden af solubiliseringsmidlet mindst er lig med vægtmængden af 10 det aktive stof, og at frigørelsen kontrolleres af et hydrofilt gelsystem.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det ikke-ioniske solubiliseringsmiddel er udvalgt blandt 15 polyætoxylerede fedtsyrer, hydroxylerede fedtsyrer eller fedtalkoholer.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det ikke-ioniske solubiliseringsmiddel er udvalgt blandt 20 polyætoxyleret ricinusolie, polyætoxyleret hydrogeneret ricinusolie, polyætoxylerede fedtsyrer fra ricinusolie eller polyætoxylerede fedtsyrer fra hydrogeneret ricinusolie.
4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det ikke-ioniske solubiliseringsmiddel omfatter estere af hydrogenerede ricinusolie-fedtsyrer med oxyætyleret glycerol, navnlig "Cremophor"® RH 40.
5. Præparat ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at mængdeforholdet mellem det aktive middel og solubilise ringsmidlet er i området 1:1 til 1:10, fortrinsvis i området 1:2 til 1:6.
6. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det aktive stof kan DK 173033 B1 16 solubiliseres i det ikke-ioniske solubiliseringsmiddel eller i en blanding af vand og det ikke-ioniske solubiliseringsmiddel.
7. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det aktive stof indeholder et eller flere substituerede dihydropyridiner.
8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at 10 den susbstituerede dihydropyridin er nifedipin.
9. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den substituterede dihydropyridin er felodipin.
10. Præparat ifølge krav 1-9, kendetegnet ved, at den hydrofile geldannende komponent omfatter 20-80 vægt% af præparatet.
11. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, 20 kendetegnet ved, at det hydrofile gelsystem indeholder hydroxypropylmetylcellulose.
12. Præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at hydroxypropylmetylcellulosen har et hydroxypropylindhold på 25 4-12 vægt%.
13. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 10-11, kendetegnet ved, at det hydrofile gelsystem indeholder carboxypolymetylen. 30
14. Fremgangsmåde til fremstilling af et fast præparat med forlænget frigørelse af et aktivt stof med en opløselighed som angivet i krav 1, kendetegnet ved, at det aktive stof opløses eller dispergeres i et halvfast eller 35 flydende ikke-ionisk solubiliseringsmiddel udvalgt blandt estere og/eller ethere af polyæthylenglykoler i en mindst ! DK 173033 Bl t 17 lige så stor vægtmængde som det aktive stof, hvorefter blandingen på kendt måde inkorporeres, i et frigørelse kontrollerende hydrofilt gelsystem og formes til en farmaceutisk doseringsenhed.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8601624A SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | New pharmaceutical preparations |
| SE8601624 | 1986-04-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK154987D0 DK154987D0 (da) | 1987-03-26 |
| DK154987A DK154987A (da) | 1987-10-12 |
| DK173033B1 true DK173033B1 (da) | 1999-11-29 |
Family
ID=20364135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198701549A DK173033B1 (da) | 1986-04-11 | 1987-03-26 | Farmaceutisk præparat med forlænget frigørelse og fremstilling deraf |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803081A (da) |
| EP (1) | EP0249587B1 (da) |
| JP (1) | JPH0778016B2 (da) |
| KR (2) | KR870009720A (da) |
| CN (1) | CN1025150C (da) |
| AT (1) | ATE76288T1 (da) |
| AU (1) | AU602677B2 (da) |
| CA (1) | CA1304294C (da) |
| CS (1) | CS270560B2 (da) |
| CY (1) | CY1826A (da) |
| DD (1) | DD263231A5 (da) |
| DE (1) | DE3779183D1 (da) |
| DK (1) | DK173033B1 (da) |
| DZ (1) | DZ1067A1 (da) |
| EG (1) | EG18265A (da) |
| ES (1) | ES2031929T3 (da) |
| FI (1) | FI91826C (da) |
| GR (1) | GR3005286T3 (da) |
| HK (1) | HK26795A (da) |
| HU (1) | HU204699B (da) |
| IE (1) | IE59419B1 (da) |
| IS (1) | IS1553B (da) |
| MY (1) | MY101553A (da) |
| NO (1) | NO174795B (da) |
| NZ (1) | NZ219633A (da) |
| PH (1) | PH22494A (da) |
| PL (1) | PL265078A1 (da) |
| PT (1) | PT84663B (da) |
| SE (1) | SE8601624D0 (da) |
| SG (1) | SG4295G (da) |
| SU (1) | SU1743332A3 (da) |
| UA (1) | UA12336A (da) |
| YU (1) | YU47258B (da) |
| ZA (1) | ZA871911B (da) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| NO883326L (no) * | 1987-08-11 | 1989-02-13 | Bayer Ag | Dhp-retard-tilberedning. |
| DE3738236A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Euro Celtique Sa | Beisskapsel |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US4946684A (en) * | 1989-06-20 | 1990-08-07 | American Home Products Corporation | Fast dissolving dosage forms |
| US5006344A (en) * | 1989-07-10 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Fosinopril tablet formulations |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| US5681812A (en) * | 1991-12-10 | 1997-10-28 | Rush Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Methods and compositions for reducing multidrug resistance |
| AU3243393A (en) * | 1991-12-10 | 1993-07-19 | Rush - Presbyterian - St. Luke's Medical Center | Methods and compositions for reducing multi-drug resistance |
| GB9200607D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| JP3631490B2 (ja) | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | シクロスポリン含有眼科用組成物 |
| US5472711A (en) * | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
| DK0661045T3 (da) | 1992-09-18 | 2002-10-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Hydrogelpræparat med forsinket frigivelse |
| JP3598049B2 (ja) * | 1992-09-18 | 2004-12-08 | 山之内製薬株式会社 | ハイドロゲル徐放性製剤 |
| DK0589843T3 (da) | 1992-09-25 | 2002-04-02 | Novartis Ag | Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater |
| BE1006990A5 (nl) * | 1993-04-22 | 1995-02-07 | Univ Gent | Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen. |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
| US6093420A (en) | 1996-07-08 | 2000-07-25 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| ES2229473T3 (es) | 1997-01-30 | 2005-04-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a. |
| US5895663A (en) * | 1997-07-31 | 1999-04-20 | L. Perrigo Company | Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets |
| AR017512A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas |
| AR016827A1 (es) | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| SE9902742D0 (sv) * | 1999-07-20 | 1999-07-20 | Astra Ab | New pharmaceutical formultion |
| NZ511900A (en) * | 1999-09-30 | 2003-06-30 | Penwest Pharmaceuticals Co | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| FR2802424B1 (fr) * | 1999-12-17 | 2002-02-15 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
| GB0001449D0 (en) * | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Cortendo Ab | Compositions |
| CZ301790B6 (cs) | 2000-04-11 | 2010-06-23 | Sankyo Company Limited | Farmaceutický prípravek obsahující blokátor vápníku |
| CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| WO2003079972A2 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Parmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| SE0004671D0 (sv) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
| WO2002056883A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Wockhardt Limited | Preparation of micron-size felodipine particles by microfluidization |
| DE60219478T2 (de) * | 2001-07-06 | 2008-01-03 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Orale gabe von 6-hydroxy-oxymorphon als analgetikum |
| ATE376826T1 (de) * | 2001-09-28 | 2007-11-15 | Mcneil Ppc Inc | Darreichungsformen zur modifizierten freisetzung |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| TWI324074B (en) * | 2001-10-09 | 2010-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Flashmelt oral dosage formulation |
| US6726931B2 (en) * | 2002-04-08 | 2004-04-27 | Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing oral sustained-release formulation of felodipine |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| ATE407674T1 (de) | 2002-04-09 | 2008-09-15 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
| US20030211149A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-13 | Sherman Bernard Charles | Extended release tablets comprising felodipine |
| JP4563642B2 (ja) * | 2002-05-31 | 2010-10-13 | ワトソン ラボラトリーズ、インコーポレイテッド | 医薬製剤 |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| FR2842735B1 (fr) | 2002-07-26 | 2006-01-06 | Flamel Tech Sa | Microcapsules a liberation modifiee de principes actifs peu solubles pour l'administration per os |
| US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| JP2006511541A (ja) * | 2002-12-17 | 2006-04-06 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体を含有してなる製剤 |
| US7259186B2 (en) * | 2002-12-17 | 2007-08-21 | Abbott Laboratories | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
| US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US8987322B2 (en) * | 2003-11-04 | 2015-03-24 | Circ Pharma Research And Development Limited | Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof |
| EP1750717B1 (en) * | 2004-02-11 | 2017-07-19 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
| KR100598326B1 (ko) * | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| US20080152714A1 (en) * | 2005-04-08 | 2008-06-26 | Yi Gao | Pharmaceutical Formulations |
| DK1915137T3 (da) * | 2005-08-10 | 2013-11-04 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd | Oralt præparat med kontrolleret frisætning |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| CN101103964B (zh) * | 2006-07-14 | 2010-09-29 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法 |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
| US9419566B2 (en) | 2011-04-20 | 2016-08-16 | Freescale Semiconductor, Inc. | Amplifiers and related integrated circuits |
| CN104997750B (zh) * | 2015-07-30 | 2018-03-20 | 杭州康恩贝制药有限公司 | 一种非洛地平缓释片及其制备方法 |
| US9687475B1 (en) | 2016-03-24 | 2017-06-27 | Ezra Pharma Llc | Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels |
| US9675585B1 (en) | 2016-03-24 | 2017-06-13 | Ezra Pharma | Extended release pharmaceutical formulations |
| CN109200026B (zh) * | 2017-07-03 | 2021-01-05 | 北京四环科宝制药有限公司 | 一种非洛地平缓释片及其制备方法 |
| AU2019285170A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-01-28 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714065A1 (de) * | 1977-03-30 | 1978-10-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Instillationszubereitung |
| JPS5495721A (en) * | 1978-01-11 | 1979-07-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | Nifedipine preparation |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| JPS58109412A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | ニフエジピン固形製剤 |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
| DE3400106A1 (de) * | 1984-01-04 | 1985-07-11 | Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker | Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung |
| KR850700212A (ko) * | 1984-03-21 | 1985-12-26 | 죠지 드모트 | 서방성 약제학적 캼셀제 |
| JPS618A (ja) * | 1984-06-09 | 1986-01-06 | Sawai Seiyaku Kk | ニフエジピン含有製剤 |
| IT1178511B (it) * | 1984-09-14 | 1987-09-09 | Pharmatec Spa | Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
-
1986
- 1986-04-11 SE SE8601624A patent/SE8601624D0/xx unknown
-
1987
- 1987-03-10 PH PH35003A patent/PH22494A/en unknown
- 1987-03-12 YU YU40787A patent/YU47258B/sh unknown
- 1987-03-16 NZ NZ219633A patent/NZ219633A/xx unknown
- 1987-03-16 AU AU70043/87A patent/AU602677B2/en not_active Expired
- 1987-03-16 ZA ZA871911A patent/ZA871911B/xx unknown
- 1987-03-22 EG EG171/87A patent/EG18265A/xx active
- 1987-03-23 NO NO871199A patent/NO174795B/no unknown
- 1987-03-25 EP EP87850098A patent/EP0249587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 ES ES198787850098T patent/ES2031929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-25 AT AT87850098T patent/ATE76288T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 DE DE8787850098T patent/DE3779183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 DK DK198701549A patent/DK173033B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-03 US US07/034,500 patent/US4803081A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-07 DZ DZ870056A patent/DZ1067A1/fr active
- 1987-04-07 MY MYPI87000450A patent/MY101553A/en unknown
- 1987-04-07 CA CA000533985A patent/CA1304294C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-09 DD DD87301670A patent/DD263231A5/de unknown
- 1987-04-09 IE IE92587A patent/IE59419B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-09 PL PL1987265078A patent/PL265078A1/xx unknown
- 1987-04-10 JP JP62087250A patent/JPH0778016B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-10 UA UA4202349A patent/UA12336A/uk unknown
- 1987-04-10 SU SU874202349A patent/SU1743332A3/ru active
- 1987-04-10 PT PT84663A patent/PT84663B/pt unknown
- 1987-04-10 KR KR870003416A patent/KR870009720A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-04-10 HU HU871622A patent/HU204699B/hu unknown
- 1987-04-10 IS IS3214A patent/IS1553B/is unknown
- 1987-04-10 FI FI871585A patent/FI91826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-10 CS CS872587A patent/CS270560B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-10 CN CN87102758A patent/CN1025150C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-06 KR KR1019870007169A patent/KR950002147B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-29 GR GR920401616T patent/GR3005286T3/el unknown
-
1995
- 1995-01-11 SG SG4295A patent/SG4295G/en unknown
- 1995-03-02 HK HK26795A patent/HK26795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY182695A patent/CY1826A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173033B1 (da) | Farmaceutisk præparat med forlænget frigørelse og fremstilling deraf | |
| JP2619936B2 (ja) | 新規な薬学的製剤およびその製法 | |
| RU2161956C2 (ru) | Трехфазная фармацевтическая форма с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового применения в сутки | |
| RU2163803C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие дарифенацин | |
| JP2010519200A (ja) | シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法 | |
| CA2920758A1 (en) | Pharmaceutical compositions of fingolimod | |
| JP3110794B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| EP0284849A1 (en) | Sustained release tablets on the basis of high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose and a process for their manufacture | |
| JP2003504392A (ja) | 新規医薬製剤 | |
| HRP920630A2 (en) | New pharmaceutical preparations having extended delivery | |
| WO2004032904A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate | |
| KR100540734B1 (ko) | 펠로디핀의 방출 제어형 제제 | |
| MXPA01007814A (es) | Formulacion farmaceutica de libekracion prolongada independiente al ph | |
| NZ233954A (en) | Sustained release pharmaceutical composition comprising 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine carboxylic acid isopropyl ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |