DK171436B1 - Piperazinderivater eller salte heraf, fremgangsmåder til fremstilling af disse, farmaceutiske præparater indeholdende disse og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af terapeutiske midler - Google Patents

Piperazinderivater eller salte heraf, fremgangsmåder til fremstilling af disse, farmaceutiske præparater indeholdende disse og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af terapeutiske midler Download PDF

Info

Publication number
DK171436B1
DK171436B1 DK101489A DK101489A DK171436B1 DK 171436 B1 DK171436 B1 DK 171436B1 DK 101489 A DK101489 A DK 101489A DK 101489 A DK101489 A DK 101489A DK 171436 B1 DK171436 B1 DK 171436B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
benzo
dihydro
cyclohepta
allyl
Prior art date
Application number
DK101489A
Other languages
English (en)
Other versions
DK101489A (da
DK101489D0 (da
Inventor
Toru Hiraiwa
Kenji Takeda
Joji Nakano
Mineichi Sundani
Kunikazu Furuhata
Makoto Takata
Hiroyo Kawafuchi
Isao Watanabe
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DK101489D0 publication Critical patent/DK101489D0/da
Publication of DK101489A publication Critical patent/DK101489A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171436B1 publication Critical patent/DK171436B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

DK 171436 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pipera-zinderivater eller salte heraf, fremgangsmåder til fremstilling af disse, farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser som aktiv bestanddel og anvendelsen 5 af forbindelserne til fremstilling af terapeutiske midler.
Hidtil har cerebro-vasodilatorer som f.eks. cinnarizin, flunarizin, cinepazidmaleat, ifenprodil-tartrat, vinpoce-10 tin være anvendt klinisk til at helbrede cerebro-vasku-lære sygdomme og post-cerebro-vaskulære sygdomme.
DK patentansøgning nr. 818/88 omhandler dibenz[b,e]oxe-pinderivater, der kan anvendes til profylaktisk og kura-15 tiv behandling af cerebrale sygdomme forårsaget af hyp-oxi.
US patent nr. 4 144 337 omhandler 1,4-substituerede pipe-razinyIderivater bl.a. dibenzthiepinderivater, der er 20 psychostimulerende midler, og US patent 4 616 023 omhandler dibenzcycloheptenderivater, der kan anvendes ved behandlingen af visse cardiovaskulære sygdomme.
Imidlertid er ovennævnte forbindelser ikke tilstrækkeligt 25 selektive med hensyn til hjerneblodkar, skønt de udviser vasodilaterende virkning. Det har derfor været ønskværdigt at udvikle kemisk stabile forbindelser, der selektivt kan dilatere cerebrale blodkar og som har en evne til at beskytte hjerneceller mod iskæmisk invasion.
30
Man har derfor foretaget grundige undersøgelser af sådanne forbindelser, og har fundet at piperazinforbindelser med grupper med følgende formler i henholdsvis stilling 1 og stilling 4 i piperazinringen: 35 2 DK 171436 B1 /A\ r2 \_)
r=\ I R
w- r1 5 /~\ x 1 2 hvor A, B, R, R , R og X er som defineret i det efter-10 følgende, dvs. de omhandlede piperazinderivater og deres salte udviser ikke alene vasodilaterende virkning, der udviser glimrende selektivitet for hjerneblodkar, men også en hjernecelle-beskyttende virkning, og forbindelserne er kemisk stabile og særdeles værdifulde som lægemidler 15 til at helbrede cerebro-vaskulære sygdom og post-cerebro-vaskulære sygelige tilstande.
Opfindelsen beskrives nærmere i det følgende.
20 Opfindelsen tilvejebringer således piperazinderivater eller et salt heraf med den i krav 1 angivne formel I eller farmaceutisk acceptable salte heraf med syrer.
Herudover tilvejebringer opfindelsen fremgangsmåder til 25 fremstilling af piperazinderivater med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte heraf med syrer, der er ejendommelige ved det i krav 11, 21 og 31's kendetegnende del angivne, desuden et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved det i krav 37’s kendetegnende del an-30 givne. Endelig angår opfindelsen anvendelsen af pipera-zinderivaterne eller farmaceutisk acceptable salte heraf med syrer til fremstilling af terapeutiske midler til behandling af cerebrovaskulære sygdomme og post-cerebro-vaskulære sygdomme.
I foreliggende beskrivelse med krav betyder "halogenatom" med mindre andet er angivet, et fluoratom, chloratom, 35 3 DK 171436 B1 bromatom eller lodatom; udtrykket "lavere alkylgruppe" betyder en C^_g alkylgruppe som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, t-butyl, pentyl eller hexyl; udtrykket "lavere alkoxygruppe" betyder en 5 ci-6 elkyl-O-gruppe; udtrykket "lavere alkenylgruppe" betyder en C2_g alkenylgruppe som f.eks. vinyl eller prope-nyl; udtrykket "lavere alkenyloxygruppe" betyder en C2_g alkenyl-O-gruppe; udtrykket "lavere alkylthiogruppe" betyder en Cj._g alkyl-S-gruppe; udtrykket "lavere alkylsul-10 finylgruppe" betyder en C^galkyl-SO-gruppe; udtrykket "lavere alkylsulfonylgruppe" betyder en C1_galkyl-S02” gruppe; udtrykket "lavere alkylsulfonylaminogruppe" betyder en C1_galkyl-S02NH-gruppe; udtrykket "lavere alkoxy-carbonylgruppe" betyder en C^_galkyl-O-CO-gruppe; udtryk-15 ket "lavere alkoxycarbonyloxygruppe" betyder en C1_gal- kyl-O-CO-O-gruppe; udtrykket "di-(lavere alkyl)aminogrup-pe" betyder en di-(C^_galkyl)aminogruppe; udtrykket "arylgruppe" betyder f.eks. phenyl eller naphthyl; udtrykket "aryloxygruppe" betyder f.eks. phenyloxy eller 20 naphthyloxy; "heterocyclisk gruppe" er en gruppe valgt blandt usubstitueret eller oxogruppe-substitueret pyrro-lidinyl, morpholinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazo-lyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, benzimi-25 dazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxadiazolyl, guinolyl, phthalazyl og benzdioxanyl; udtrykket "lavere acylgruppe" betyder en C^_gacylgruppe som f.eks. formyl, acetyl eller butyryl og udtrykket "lavere alkylendioxygruppe" betyder en al- 30 kylendioxygruppe som f.eks. methylendioxy eller ethylen-dioxy.
For definitionen af R udgøres substituenten for den substituerede carbamoyl- eller sulfamoylgruppe af lavere 35 alkylgrupper. Yderligere udgøres substituenten for den substituerede lavere alkylgruppe af halogenatomer, hydroxygrupper, en cyanogruppe, aminogruppe, en carba- 4 DK 171436 B1 moylgruppe, carboxygrupper, lavere alkoxygrupper, lavere alkoxycarbony1grupper, arylgrupper og heterocycliske grupper. Den substituerede lavere alkylgruppe kan Indeholde mindst en af disse substituenter.
5
Beskyttende grupper for hydroxy, amino og carboxygrupper-ne omfatter f.eks. almindeligt beskyttende grupper inden for dette område f.eks. som omtalt i Theodra W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981) udgivet af 10 John Wiley & Sons, Inc. såsom acetyl, triphenylmethyl, methyl, tert-butyldimethylsilyl og lignende.
Saltet af piperazinderivatet med formlen I kan være et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt salt og omfat-15 ter salte med organiske og uorganiske syrer f.eks. salte med mineralsyrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre; salte med carboxylsyrer som f.eks. myresyre, eddikesyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, vinsyre eller asparaginsyre; salte med sulfonsyrer 20 som f.eks. methansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensul-fonsyre, hydroxybenzensulfonsyre eller naphthalensulfonsyre.
Dersom piperazinderivatet med formlen I har isomere 25 f.eks. optiske isomere, geometriske isomere eller tauto-mere isomere dækker opfindelsen disse isomere og også hydrater, solvater og alle krystalformer.
Fremgangsmåder til fremstilling af piperazinderivater med 30 formlen (I) og deres salte forklares nærmere nedenfor.
Piperazinderivatet med formlen (I) eller et salt heraf kan fremstilles på i og for sig kendt måde f.eks. ved hjælp af følgende fremstillingsmåder: 35 5 DK 171436 B1
Fremstillingsmåde 1 (Λ^ r2 5 + Htf^-» l1' o w 1 T [ID 11111 10
Fremstillingsmåde 2 Q ^ i b Vn nh + R —^ [i] 15 )=/ s—' I 1
/\ R
X
[IV] tv] 20 Fremstillingsmåde 3
§2 O R
/ v J] A Reduktion
Nw'|^R -> Cl] R1 30 X [vi] 1 2 I ovennævnte formler har A, B, R , R , R og X den tidligere definerede betydning, og Y betegner en fraspaltelig gruppe.
Den fraspaltelige gruppe, som Y betegner, omfatter f.eks. C1_galkylsulfonyloxygrupper som methylsulfonyloxy eller 35 6 DK 171436 B1 ethylsulfonyloxy; arylsulfonyloxygrupper som phenylsulfo-nyloxy eller tolylsulfonyloxy og halogenatomer.
Fremstillingsmåderne angivet oven£or beskrives mere de-5 taljeret nedenfor.
Fremstillingsmåde 1
Piperazlnderivatet med formlen I eller et salt heraf kan 10 fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen III med eller uden et opløsningsmiddel og en base.
Det anvendte opløsningsmiddel ved ovennævnte reaktion kan 15 være et hvilket som helst opløsningsmiddel, så længe som det ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen, og omfatter f.eks. alkoholer som methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylenglycol eller ethylenglycolmonome-thylether; aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen 20 eller toluen; halogenerede carbonhydrider som f.eks. me-thylenchlorid, chloroform eller 1,2-dichlorethan; ethere som f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxy-ethan; estere som f.eks. ethylacetat eller butylacetat; nitriler som f.eks. acetonitril; amider som f.eks. N,N-25 dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid eller N-methylpyr- rolidon; vand osv. Opløsningsmidlerne kan anvendes alene eller som en blanding af to eller flere.
Den anvendte base ved ovennævnte omsætning omfatter 30 f.eks. tertiære aminer som triethylamin, N-methylmorpho-lin, N,N-dimethylanilin eller 4-(N,N-dimethylamino)pyri-din; uorganiske baser som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat eller natriumcarbonat.
35 Ved ovennævnte omsætning er mængderne af forbindelserne med formlen II og basen hver 0,5-3,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen III.
7 DK 171436 B1
Ovennævnte omsætning udføres sædvanligvis ved en temperatur på 0-100 °C i 10 minutter til 24 timer.
Fremstillingsmåde 2 5
Piperazinderivatet med formlen I eller et salt heraf kan også fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen IV med en forbindelse med formlen V med eller uden et opløsningsmiddel og en base.
10
Det anvendte opløsningsmiddel og base ved ovennævnte omsætning omfatter sådanne, der er nævnt for fremstillingsmåden 1.
15 Ved ovennævnte omsætning er mængderne af forbindelserne med formlen IV og basen hver 0,5-3,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen V.
Ovennævnte omsætning udføres sædvanligvis ved en tempera-20 tur på 0-100 °C i 10 minutter til 24 timer.
Fremstillingsmåde 3
Piperazinderivatet med formlen I eller et salt heraf kan 25 også fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen VI.
Denne omsætning udføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, og det organiske opløsningsmiddel omfatter 30 f.eks. alifatiske carbonhydrider som petroleumsether eller hexan; aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen eller toluen; ethere som f.eks. dimethylether, diethyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxyethan; organiske syrer som f.eks. eddikesyre eller trifluoreddi-35 kesyre; og alkoholer som f.eks. methanol, ethanol eller isopropanol og lignende. Ovennævnte opløsningsmidler kan anvendes alene eller som en blanding af to eller flere.
8 DK 171436 B1
Det reducerende middel anvendt ved ovennævnte omsætning omfatter f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natriumbis(2-me-thoxyethoxy)aluminiumhydrid, natriumborhydrid, aluminium-hydrid eller diboran.
5
Ved ovennævnte omsætning er mængden af det reducerende middel 0,5-10,0 mol pr. mol af forbindelsen med formlen VI.
10 Ovennævnte omsætning udføres sædvanligvis ved en temperatur på -20 °C til 100 °C i 10 minutter til 12 timer.
Forbindelserne med formlerne II, III, IV og V kan anvendes i form af et salt. Disse salte omfatter de samme sal-15 te som nævnt for saltene af piperazinderivaterne med formlen I.
Dersom forbindelserne med formlen II, III, IV, V og VI har en amino, hydroxy eller carboxygruppe, kan gruppen 20 forud beskyttes med en almindelig beskyttende gruppe og efter omsætning kan den almindeligt beskyttende gruppe fjernes på i og for sig kendt måde.
Dersom forbindelserne med formlen II, III, IV, V og VI 25 har isomere som f.eks. optisk isomere, geometrisk isomere eller tautomere isomere kan sådanne isomere anvendes i stedet for de respektive forbindelser. Forbindelserne kan også anvendes i form af et hydrat, et solvat eller en krystal.
30
Forbindelserne med formlerne II, III, IV, V og VI, der er udgangsmaterialer for fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen kan f.eks. fremstilles ved følgende metoder eller en kombination af metoder, der i og for sig 35 er kendte.
9 DK 171436 B1
(1) Metode til fremstilling af forbindelsen med formlen II eller IV
/A\ /A\ 5 B /==° -> B /—OH ->
X X
10 [VII] [VIII]
15 \— Y -B^~^)— ν' VMH
i r7
X X
_ [II] [IV] 20 hvor A, B, X og Y har ovenfor anførte betydning.
Forbindelsen med formlen VII kan fremstilles f.eks. som beskrevet i japansk patentansøgning Kokoku (offentliggø-25 relse) nr. 14 78870, japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr. 41/86 eller lignende eller andre metoder, der er i og for sig kendte.
Forbindelsen med formlen VIII kan fremstilles ved at un-30 derkaste forbindelsen med formlen VII for reduktion med et reducerende middel som f.eks. natriumborhydrid, lithi-umaluminiumhydrid, aluminiumhydrid eller diborat.
Forbindelsen med formlen II kan fremstilles ved f.eks. at 35 underkaste en forbindelse med formlen VIII for almindelig halogenering med halogenerende middel som f.eks. thionyl-chlorid, thionylbromid eller phosphortribromid; et hydro- 10 DK 171436 B1 genhalogenid som f.eks. hydrogenchlorid eller hydrogen-bromid; eller en kombination af carbontetrabromid med triphenylphosphin eller alternativt for sulfonylering med methansulfonylchlorid eller toluensulfonylchlorid.
5
Den således fremstillede forbindelse med formlen II kan anvendes uden isolering i den efterfølgende omsætning.
Forbindelse med formlen IV kan fremstilles ved at omsætte 10 forbindelsen med formlen II med et piperazin på samme måde som beskrevet ovenfor i fremstillingsmåde 1 eller 2.
Forbindelserne med formlen II, IV, VII eller VIII kan også anvendes i saltform. Saltene omfatter de samme salte 15 som nævnt for saltet af piperazinderivatet med formlen I.
Forbindelserne med formlen VII, VIII og II, hvori X betegner en hydroxy eller aminogruppe, kan forud underkastes beskyttelse af hydroxy eller aminogruppen med en al-20 mindelig beskyttende gruppe og efter omsætning kan den beskyttende gruppe fjernes på i og for sig kendt måde.
(2) Metode til fremstilling af forbindelserne med formlen III, V eller VI
25 f \ Λ „2
V / OR
B V- N R
o w 1 30 X [vi] 2 2 „2
ROR R
35 O^R —3* R6 R —> R
[ix] r1 R
[X] [XI] 11 DK 171436 B1 R2 R2
5 -> -=> HN R
R1 R1 tV] [III] 1 2 10 hvor A, B, R , R , R, X og Y har ovenfor anførte betydninger, og R6 betegner et hydrogenatora, et halogenatom, en hydroxygruppe, en lavere alkoxygruppe eller en lavere alkoxycarbonyloxygruppe.
15 Forbindelsen med formlen IX kan f.eks. fremstilles som beskrevet i Journal of Chemical Society of Japan, vol.
86, 8, p. 860-863 (1965) eller på anden i og for sig kendt måde.
20 Forbindelsen med formlen X, hvori betegner et hydrogenatom, kan fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen IX og acetaldehyd for Claisen-Schmitt kondensation.
25 Forbindelsen med formlen X, hvori R^ betegner en hydroxygruppe, kan fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen IX og malonsyre for Knoevenagel kondensation.
Forbindelsen med formlen X, hvori R^ betegner et halogen- 30 atom, kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formlen X, hvori R^ betegner en hydroxygruppe, med et halogenerende middel som f.eks. thionylchlorid, thionylbro-mid, oxalylchlorid eller phosphoroxychlorid.
35 Forbindelsen med formlen X, hvori R^ betegner en lavere alkoxygruppe, kan f.eks. fremstilles ved at underkaste forbindelsen med formlen IX for almindelig Wittig omsæt- 12 DK 171436 B1 ning. Det anvendte Wittig reagens ved Wittig reaktionen omfatter et natrium- eller lithiumderivat af et dialkyl-phosphonat med formlen XI1 5 (R70) P-CHCOOR8 [XII] li 'l O Rx 1 7 8 10 hvori R har ovenfor anførte betydning, og R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner lavere alkyl- grupper (fremstillet ved omsætning af et dialkylphospho- nat med natriumhydrid eller lithiumbromid og triethyl-
amin) og en phosphoranforbindelse med formlen XIII
15 (c6h5)3p=ccoor8 [XIII] R1 1 8 20 hvori R og R har ovenfor anførte betydninger.
Forbindelsen med formlen X, hvori R^ betegner en lavere alkoxycarbonyloxygruppe, kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen X, hvori R^ betegner en hydroxy-25 gruppe, med lavere alkoxycarbonylchlorid.
Den fremstillede forbindelse med formlen X kan anvendes uden isolering ved efterfølgende omsætning.
30 Forbindelsen med formlen XI kan fremstilles ved at reducere forbindelsen med formlen X på almindelig måde med et reducerende middel som f.eks. natriumborhydrid, lithium-aluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid.
35 Forbindelsen med formlen V kan fremstilles ved at halogenere forbindelsen med formlen XI på almindelig måde med et halogenerende middel som f.eks. thionylchlorid, thio- 13 DK 171436 B1 nylbroraid eller phosphortribromid eller en kombination af triphenylphosphin og carbontetrabromid eller for haloge-nering eller sulfonylering med methansulfonylchlorid eller toluensulfonylchlorid.
5
Den fremstillede forbindelse med formlen V kan anvendes uden isolering ved efterfølgende omsætning.
Forbindelsen med formlen III kan fremstilles ved at om-10 sætte forbindelsen med formlen V med piperazin på samme måde som beskrevet i fremstillingsmåde 1 eller 2.
Forbindelsen med formlen VI kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen med formlen X med forbindelsen med form-15 len IV med eller uden et dehydratiserende middel som f.eks. N,N*-dicyclohexylcarbodiimid eller diethylcyano-phosphat på samme måde som beskrevet for fremstillingsmåde 1 eller 2.
20 Forbindelserne med formlerne IX, X, XI, V, VI og III, hvori R betegner en phenylgruppe substitueret med en hydroxy, amino eller carboxygruppe, kan forud underkastes beskyttelse af hydroxy, amino eller carboxygruppen med en almindelig beskyttende gruppe og efter omsætning kan den 25 almindeligt beskyttende gruppe fjernes på i og for sig kendt måde.
Det fremstillede piperazinderivat med formlen I eller saltet heraf kan isoleres og renses på almindelig måde 30 som f.eks. ved ekstraktion, udkrystallisation eller søjlekromatografi .
Piperazinderivatet med formlen I eller saltet heraf kan omdannes til et andet piperazinderivat med formlen I el-35 ler et salt heraf ved en kombination af i og for sig kendte metoder som oxidation, reduktion, kondensation, substitution, dehydratisering eller hydrolyse.
DK 171436 B1 14
Dersom forbindelsen Ifølge opfindelsen anvendes som et lægemiddel, kan forbindelsen administreres peroralt eller parenteralt som sådan eller 1 blanding med et additiv som f.eks. et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof, bærestof 5 eller fortyndingsmiddel i form af tabletter, kapsler, granuler, fine granuler, pulvere eller injektioner. Dosis af forbindelsen, dersom denne administreres peroralt, er sædvanligvis ca. 10-600 mg pr. voksen pr. dag, og denne mængde administreres på en gang eller ad flere gange, og 10 mængden kan variere afhængig af patientens alder, vægt og symptomer.
Den farmakologiske virkning af typiske omhandlede forbindelser beskrives nærmere nedenfor. Forbindelserne ifølge 15 opfindelsen angivet i tabel 1 blev underkastet følgende undersøgelser som et hydrochlorid til opnåelse af de nedenfor angivne resultater i hvert forsøg.
20 25 1 35 15 DK 171436 B1
Forsøgsforbindelser ✓ A\
5 fif y—N N'/~x<:i:?>V'· R
TABEL 1 10
NO. ^ A\ BC R
1 /N=CH-CH=CiK ( 15 2 /CH=N-CH=CH"\ " 20 OCH3 3 /'N=CH-CH=CH^ " /=\ \>0CH3 CH30 -b 30 6 " " 0°2 35 --- TABEL 1 (fortsat) DK 171436 B1 16
No. BC R, 5 / oÆ) 7 ,N=CK-CH=CHn / '-' ^ \>0CH3 CH,0 OCH,
10 s . · 3H
\>0CH3 £p N02 6», 20
Cl 11 " " 25 Cl 12 ’ " ^5-ci 1 13 " " N°2 14 " " /T^k
35 -O
17 TABEL 1 (fortsat) DK 171436 B1
No. B\ R
0CH3 5 15
16 " ' rx°O
10 -^_Voch3 NH2 ” ' <5~·, 15
Cl Cl
18 " -H
20 7~\\
19 " " -CK
2 5 20 ” " S 1
35 22 C “O
21 » " \ / DK 171436 B1 18
Kontrolforbindelse A: Flunarizindihydrochlorid 5 ' 2hc^) 10 15 20 25 30 35 19 DK 171436 B1 1. Vertebral blodstrømsforøgende virkning
Bastard hunde af begge køn, der vejede fra 12 til 20 kg, blev bedøvet med natriumpentobarbital.
5
Den vertebrale blodstrøm (VBF) og femorale blodstrøm (fbf) blev målt ved hjælp af et elektromagnetisk flowmeter (MFV-2100 og MFV-3100, Nihon Kohden).
10 Forsøgsforbindelserne blev injiceret intravenøst i en mængde på 0,2 ml/kg.
Den forøgede hastighed af VBF ved 1 mg/kg papaverinhydro-chlorid blev betragtet som 100%, og 50% effektiv dosis 15 (EDgQ) af forsøgsforbindelserne blev bestemt.
Også forholdet mellem den procentige forøgelse af VBF i forhold til FBF udløst af forsøgsforbindelserne blev angivet som et indeks på cerebral karselektivitet.
20
Forsøgsforbindelserne blev opløst i fysiologisk saltvandsopløsning .
Forsøgsforbindelse nr. 7 blev opløst i en vandig opløs-25 ning indeholdende 10% dimethylsulfoxid og 10% Cremophor EL (Sigma) i en koncentration på 15 mg/ml, og kontrolforbindelsen A (flunarizin) blev opløst i en vandig opløsning indeholdende 20% dimethylsulfoxid og 20% Cremophor EL i en koncentration på 15 mg/ml. Den fremstillede op-30 løsning blev herefter fortyndet med fysiologisk saltvandsopløsning til den ønskede koncentration. Hver undersøgelse blev udført under anvendelse af 2-5 hunde pr. gruppe.
35 De opnåede resultater er angivet i tabel 2.
TABEL 2 20 DK 171436 B1
Forsøgsfor- VBF ED^q Cerebral kar- bindelse nr. (mg/kg) selektivitet 5 2 0,34 8,8 3 0,30 5,0 4 0,22 3,0 5 0,30 8,8 7 0,11 16,7 8 0,14 4,5 in 9 0,45 6,9 10 10 0,17 9,1 12 0,30 5,6 14 0,30 3,8 15 0,18 4,6 16 0,15 3,6 18 0,30 10,4 19 0,32 4,1 15 20 0,36 4,1 21 0,33 3,4 22 0,15 5,4
Kontrolforbindelse 0,28 2,1 20 2. Beskyttende virkning mod hypobar hypoxi
Som beskrevet for fremgangsmåden af Nakanishi et al., [Life Sci. Vol. 13, 467-474 (1973)], blev han ICR mus, der vejede 20-25 g, anbragt i et lukket rum, og det indre tryk blev hurtigt reduceret til 210 mmHg.
Hver mus fik 80 mg/kg af forsøgsforbindelsen peroralt 1 eller 2 timer inden musen blev anbragt under den hypobare 30 35 DK 171436 B1 21 betingelse, og overlevelsestiden blev målt.
Forsøgsforbindelserne blev opløst i et fysiologisk saltvandsopløsning. Imidlertid blev forsøgsforbindelse nr. 7 5 opløst i en vandig opløsning indeholdende 5% dimethylsulfoxid og 5% cremophor EL, og kontrolforbindelsen A (flunarizin) blev opløst i en 1,5% vandig vinsyre-opløsning, og herefter blev forbindelserne administreret.
Hver undersøgelse blev udført under anvendelse af 20 mus 10 pr. gruppe.
Den beskyttende virkning mod hypobar hypoxi blev bestemt som forholdet mellem overlevelsestiden for den gruppe, hvortil forsøgsforbindelserne var givet, og den gruppe, 15 der havde fået en vandig opløsning indeholdende 5% dimethylsulfoxid og 5% cremophor EL, idet den sidste blev angivet som 100.
De opnåede resultater er angivet i tabel 3.
20 25 1 35 22 DK 171436 B1
"-o I rH
< C O H
'—'OM Ό t*i -P__
O CM
CM ^
rH
σ> oo
rH CO
rH
l> CO
r—I xp
CO rH
►J τί cn
ω rH CO
CQ rH
<--
En co oo rH ^
rH
CM CT>
rH CM
rH
rH VO
rH Χί
rH
<j\ in in
rH
C" CO
in
rH
vo in
CO rH
CO VO
CO
rH
rH O
00 rH
c i ~ -ri CO Ό
Si 0) H
(H CO O
O · HXJ
μη μ α> μ co c > o
O) 0) HH
β 0) rH w co co μ μ rH <u ό O 0) > -ri lu Ό 0 4-» 23 DK 171436 B1 3. Akut toxicitet
Forsøgsforbindelserne blev administreret intravenøst til grupper på 3 han ICR mus, der hver vejede 20-26 g. Døde-5 lighed blev bestemt.
Forsøgsforbindelserne blev opløst i fysiologisk saltvandsopløsning. Imidlertid blev forsøgsforbindelse nr. 7 opløst i en vandig opløsning indeholdende 10% dimethyl-10 sulfoxid og 10% cremophor EL, og flunarizin blev opløst i 0,1 M vandig mælkesyreopløsning.
Som et resultat blev det bekræftet, at med hensyn til forsøgsforbindelserne nr. 1, 3, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15 14, 17, 18, 19, 20, 21, og flunarizin, blev der ikke fun det nogen dødsfald ved 25 mg/kg.
Af ovennævnte resultater fremgår det, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser glimrende cerebral karselekti-20 vitet og beskyttende virkning overfor cerebral hypoxi, men også lav toxicitet.
Som nævnt ovenfor kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som lægemidler til at helbrede cerebro-vaskulære 25 sygdomme og post-cerebrovaskulære sygelige tilstande.
Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor i referenceeksempler, eksempler og præparationseksempler. Imidlertid er opfindelsen ikke begrænset til disse eksempler.
30 I eksemplerne er blandingsforhold af blandede opløsningsmidler under alle tilfælde rumfang. Som bærestof for søjlekromatografi blev anvendt en silicagel (kieselgel 60,
Art. 7734 fremstillet af Merck Co.).
Følgende forkortelser blev anvendt i eksemplerne: 35 24 DK 171436 B1
Me: Methyl
Et: Ethyl i-Pr: Isopropyl
Ac: Acetyl 5 IPA: Isopropanol IPE: Diisopropylether t-Bu: tert-butyl
EtOH: Ethanol
AcOEt: Ethylacetat 10 THF: Tetrahydrofuran
Ph: Phenyl
Tri: Triphenylmethyl
Si+ : tert-butyldimethylsilyl 15 I tabeller og beskrivelse angiver materialer i parentes ( ) opløsningsmidler, der er anvendt til omkrystallisa tion.
Referenceeksempel 1 20 (1) En blanding af 15,1 g methyl-2-methylnikotinat, 36,0 g 4-methylbenzaldehyd og 15,0 g vandfrit zinkchlorid blev omrørt i 30 minutter ved 180 “C. Den fremstillede reaktionsblanding blev afkølet til stuetemperatur. Hertil blev 25 sat 151 ml af en 10% vandig natriumhydroxidopløsning og 100 ml toluen. Den fremstillede blanding blev omrørt. Det uopløselige materiale blev frafiltreret. Et vandigt lag fraskiltes, der blev vasket med toluen og herefter indstillet til pH 5,0 med eddikesyre. De fremkomne krystal-30 ler blev frafiltreret og tørret, hvorved der blev opnået 13,2 g 2-(p-methylstyrylJnikotinsyre. Den blev omkrystalliseret med ethanol, hvorved der opnåede 10,6 g farveløse krystaller med smp. 208-209 °C.
35 IR (KBr) cm"1: 2380, 1625, 1560, 1420, 1260, 1140, 965, 800 25 DK 171436 B1 (2) 9,56 g 2-(p-methylstyryl)nikotinsyre blev opløst i 190 ml ethanol og 3,3 ml koncentreret saltsyre. Til opløsningen blev sat 1,00 g 5% palladium-carbon (katalysator), og blandingen blev hydrogeneret ved 40 °C ved at- 5 mosfæretryk. Reaktionsblandingen blev filtreret for at fjerne katalysatoren, og filtratet blev underkastet destillation under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Til den fremkomne remanens blev sat 100 ml vand, og blandingen blev Indstillet til pH 5,0 med en 10% van-10 dig natriumhydroxidopløsning. De fremkomne krystaller blev frafiltreret og tørret, hvorved der blev opnået 8,58 g 2-(p-methylphenethyl)nikotinsyre. Denne blev omkrystalliseret med ethanol, hvorved der blev opnået 7,72 g farveløse krystaller med smp. 172-173 °C.
15 IR (KBr) cm-1: 2350, 1580, 1250, 1140, 1080, 770 (3) En blanding bestående af 7,23 g 2-(p-methyl-phen-ethyl)nikotinsyre og 94,00 g polyphosphorsyre blev omrørt 20 i time ved 140 °C. Reaktionsblandingen blev udhældt i 94 ml koncentreret ammoniakvand under isafkøling. Til den fremstillede blanding blev sat carbontetrachlorid, og det organiske lag fraskiltes og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under re-25 duceret tryk, hvorved der blev opnået 5,95 g brunt olie-agtigt 7-methyl-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep-ta[l,2-b]pyridin-5-on.
IR (rent) cm"1: 3020, 2910, 1640, 1600, 1575, 1435, 1290 30 Følgende forbindelse blev fremstillet på samme måde.
6-chlor-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on Smp. 140-142 °C (AcOEt) 35 IR (KBr) cm"1: 1620, 1570, 1310, 1285, 840, 800
Referenceeksempel 2 26 DK 171436 B1 4,14 g 5H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridln-5-on blev sat til 20,7 ml rygende salpetersyre under isafkøling.
5 Blandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev udhældt i 100 ml isvand. Den fremstillede blanding blev neutraliseret med kaliumcarbonat og herefter ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat.
10 Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev omkrystalliseret med chloroform, hvorved der blev opnået 1,90 g gule krystaller 7-nitro-5H-benzo- [4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin-5-on med smp. 218-219 °C.
15 IR (KBr) cm-1: 1610, 1590, 1505, 1340
Referenceeksempel 3 4,46 g 7-methyl-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta-20 [1,2-b]pyridin-5-on blev opløst i 22 ml ethanol. Til op løsningen blev sat 0,39 g natriumborhydrid under vandkøling. Den fremstillede blanding blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 44 ml vand. Fremstillede krystaller blev frafiltreret og tør-25 ret, hvorved der blev opnået 4,19 g 5-hydroxy-7-methyl- 10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
Der blev omkrystalliseret med ethanol til opnåelse af 3,90 g farveløse krystaller med smp. 202-203 °C.
30 IR (KBr) cm'1; 3120, 1565, 1430, 1040, 810 NMR (Dg-DMSO) 6 værdi: 2,24 (3H, s), 3,20 (4H, bs), 6,02 (2H, bs), 686-7,30 (4H, m), 7,90 (IH, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 8,30 (IH, dd, J * 35 5 Hz, J « 2 Hz).
Referenceeksempel 4 27 DK 171436 B1 På samme måde som beskrevet i referenceeksempel 4 blev fremstillet 5-hydroxy-7-nitro-10,ll-dihydro-5H-benzo-5 [4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin med smp. 222-223 °C (etha nol ).
IR (KBr) cm"1: 3050, 1580, 1520, 1430, 1340, 1040 10 NMR (CDCl3-d6-DMSO) 6 værdi: 3,20 (4H, bs), 6,20 (2H, bs), 6,90-7,40 (2H, m), 7,75- 8,10 (2H, m), 8,10-8,60 (2H, m)
Forbindelserne i tabel 4 blev fremstillet på samme måde.
15 20 25 1 35 DK 171436 B1 —-—-— 28 * t o o en in •m« o o
Η H CM
CD
» » Oi
in o » · C
00 Tf O I Ό Η H
in co UO a i iH c >1
h H CD d) P Ρ P
JS Ό «3 H V » s O <P >| l w n 1 m o o η ιθ£ x g i
g co o o cm in OCmo-P
O UO rH VO UO O >1 O) (0 I (H
rH CO CO rH rH O C d) O Ό Q)
.. π H h {H d) P
-—· * * ». % v in c >i Ό > P O in O O UO »P W >1 Ό
CQt^OCDC^ CO i| Di II jG P <D
2 io co cm in o Ljji^ Høg
^—' rH i—I rH rH rH O g Η Φ H
N O Ό · rH G
2 » » » » » G Ό H r| 0
H O O O O O d) Ό <U HP I
co o O' o uo ΛΦ »wuo
CM·** CO O CM I > Ό O g I
CO H rH CM iH rH 2 Q) H 0) C
00 in p g i in h » » » » » Id) >ιΊΗ Ό
O O O O » UO OH fi X H
O CO O m O CM iHrHO O Ih Ih
Tf rH OlO H Ό Η I H B >1 co rH co co cd co >h +-> in >i > Λ Λ W I Η n -----H g c H Ih Λ
Ό d) H W φ I
Λ I ΙιΌ HBN
O) Η Η H >1 »
C Η Ρ DJ » rH
•ri r·" * > >| p g u-J
— Ih O O d) a d) P G ·
O 0) CM rHrHr-lgO+JC
►J o c X I Λ Λ Η 4H a-H
W O I O I Ό 0) 0) g
CQ -*2 ^ a X C Ih CM Η Η £ B
< o ωε^ο -η οι » >1 rH o h EH -P-P Λ dl B P g Ό Η Ρ O H >i Λ! ω Η Ό O W H >—i 3 O Λ
c W v w+J w >h » (0 ΛΗ0 >iP
3 ω -po-piaod) a σι η σ\ i ο α)<= a -ρ πη 0) CM r·» Tf co uo Ο dl Ih G uo Ih
P CM rH CM rH CM 10 CO £ dl O »P
rHI I I O I I CO O Ρ I Mi d)C0 O t» S in t^· rH H i in I—> ΊΗ g cm c» τ* o ** i o c*» i o g
W CM rH CM w CM Ρ H >i C N
Ό CO ϋ -P -H C 0)
G rH ri Ό Ό 0) W
0) UO C Η X5 H
-----> · » 0) Ih i <D
G a^ > >iB Ih WG g ·—< G am g) w O <0 n i >
r-, ^ CM > N .OOP
X B W O rH 0)0 C > I li 18
2 02 O rH d) 0) 0) CM Ό G
I I I I X) g Α Η » >i I Λ rH .C ·Η ------PCS <-< Η d) O uo d) G Ό Ό
Hil Η Ρ I H
G U0 O G an P
. HIP Η 1) H O
o n_r \—^ \=i \=j ρ co p jg »h
d) H >1 d) OOD
-----POD Ρ Η H o G Η Η O O I 1—1 H CM g Ρ Ό g >i >i >h
* * W >iH W ϋ X H
οι a η cn r—i o h C >—< » c m ρ w a a a a g.oo g »oh O O O O O) i H 0>M< >h >i
II II II II Ό CM I Ό —11SX jG
<2 a a a 3»o3oip u au o hg N>ai I i i i g *-> h g c g a a a a o g ε o οι η h
U O O O WPG W D G O
II II II II
2 2 2 2
H CM
----- Hc *
Referenceeksempel 5 29 DK 171436 B1 (1) 21,1 g 5-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep-ta[l,2-b]pyridin blev opslæmmet i 100 ml methylenchlorld.
5 Til suspensionen blev sat 35,7 g thionylchlorid under vandkøling. Den fremstillede blanding blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, hvorved der blev opnået krystaller af 5-chlor-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-10 pyridin-hydrochlorid. Krystallerne blev opslæmmet i 100 ml methylenchlorld.
(2) Ovennævnte fremstillede suspension (1) blev sat til en opløsning af 43,1 g vandfrit piperazin opløst i 430 ml 15 methylenchlorld ved -20 °C. Blandingen blev omrørt 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket med vand. Der tilsattes 250 ml vand, og blandingen blev indstillet til pH 3,0 med koncentreret saltsyre. Det vandige lag blev fraskilt, vasket med methylenchlorld og 20 indstillet til pH 10,0 med en 10% vandig natriumhydroxidopløsning. De fremkomne krystaller frafiltreredes og tørredes, hvorved der blev opnået 23,7 g farveløse krystaller af 5-(piperazin-l-yl)-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5Jcyc-lohepta[l,2-b]pyridin-dihydrat med smp. 93-94 "C.
25 IR (KBr) cm-1: 3400, 3230, 1440, 1315, 1135, 765 NMR (CDClg) 6 værdi: 2,14-2,30 (4H, m), 2,65-3,33 (6H, m), 30 3,54-4,52 (m)^ { 3H,
3,90 (s) J
6,82-7,23 (5H, m), 7,41 (IH, dd, J « 7 Hz, J - 2 Hz), 8,36 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) 35
Vandindhold (Karl Fischer's metode): 11,19% (beregnet: 11,42%)
Referenceeksempel 6 30 DK 171436 B1 (1) 16,6 g methyl-o-anisat blev opløst i 100 ml trifluor-eddikesyre. Hertil blev sat 14,0 g hexamethylentetramin 5 under isafkøling. Blandingen blev opvarmet 2 timer med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev udhældt i 120 ml vand. Blandingen blev neutraliseret med natriumhydrogencarbonat og herefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev 10 vasket med vand og en mættet vandig natriumchloridopløs-ning i nævnte rækkefølge og herefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-hexan/ethylacetat - 2/1), 15 hvorved der blev opnået 16,1 g methyl-5-formyl-2-methoxy-benzoat. Forbindelsen blev omkrystalliseret med diisopro-pylether, hvorved der blev opnået 14,0 g farveløse krystaller med smp. 85-86 °C.
20 IR (KBr) cm-1: 1700, 1680, 1435, 1265, 1210, 1010, 820 (2) 13,6 g methyl-5-formyl-2-methoxybenzoat blev opløst i 68 ml ethanol. Der blev tilsat 24 ml af en vandig opløsning indeholdende 4,0 g kaliumhydroxid. Blandingen blev 25 omrørt 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk, hvorved der blev opnået kalium-5-formyl-2-methoxybenzoat.
(3) Ovennævnte under (2) fremstillede kalium-5-formyl-2-30 methoxybenzoat blev opslæmmet i 68 ml N,N-dimethylformamid. Til suspensionen blev sat 9,1 g ethylchlorcarbonat ved -15 °C. Blandingen blev omrørt 1 time ved denne temperatur. Reaktionsblandingen blev tilsat 68 ml koncentreret ammoniakvand under isafkøling. Den fremstillede blan- 35 ding blev omrørt 1 time ved denne temperatur. Reaktionsblandingen blev tilsat 136 ml vand. De fremkomne krystaller blev frafiltreret og tørret, hvorved der blev opnået 31 DK 171436 B1 6,3 g 5-formyl-2-methoxybenzamid. Forbindelsen blev omkrystalliseret med et blandet opløsningsmiddel af chloroform og ethylacetat, hvorved der blev opnået 4,7 g farveløse krystaller med smp. 150-153 °C.
5 IR (KBr) era-1: 3400, 1700, 1660, 1580, 1435, 1260, 1205, 1020, 820
Referenceeksempel 7 10 (1) 3,92 g 3-dimethoxymethylbenzoesyre og 2,22 g tri-ethylamin blev opløst i 40 ml methylenchlorid. Til opløsningen blev dryppet 2,28 g ethylchlorcarbonat ved -30 °C til -20 °C. Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved den- 15 ne temperatur. Herefter blev blandingen afkølet til -55 "C, og der blev tilsat 5,00 g hydrazinhydrat. Blandingens temperatur blev hævet til stuetemperatur. Methylenchlo-ridlaget blev fraskilt, der blev vasket med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge 20 og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloro-form/ethanol = 30/1), hvorved der blev opnået 4,13 g farveløst olieagtigt 3-dimethoxymethylbenzhydrazid.
25 IR (rent) cm-1: 3300, 2925, 1630, 1330, 1100, 1050, 750 (2) 2,1 g 3-dimethoxymethylbenzhydrazid og 12,7 g methyl-orthoformiat blev omsat ved atmosfæretryk i 24 timer, 30 medens den dannede methanol blev afdestilleret. Overskud af methylorthoformiat blev fjernet ved afdestillation under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-hexan/ethylacetat « 3/1) hvorved der blev opnået 1,35 g farveløst olieagtigt 2-(3-35 dimethoxymethylphenyl)-l,3,4-oxadiazol.
32 DK 171436 B1 IR (rent) cm"1: 2925, 1360, 1200, 1100, 1050, 720 (3) 1,10 g 2-(3-dimethoxymethylphenyl)-1,3,4-oxadiazol blev opløst 1 8,8 ml ethylacetat. Til opløsningen blev 5 sat 8 ml vand. Blandingen blev indstillet til pH 1,5 med fortyndet saltsyre og omrørt 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev neutraliseret med natriumhydro-gencarbonat. Det organiske lag blev fraskilt, vasket først med vand og derefter med mættet vandig natriumchlo-10 ridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev omkrystalliseret med diisopropylether, hvorved der blev opnået 740 mg farveløse krystaller af 2-(3-formylphenyl)-l,3,4-oxadiazol med smp. 124-125 °C.
15 IR (KBr) cm-1: 3150, 1690, 1190, 1100, 730 Referenceeksempel 8 20 5,00 g 6-bromindol blev sat til 25 ml Ν,Ν-dimethylform amid. Til blandingen blev sat 4,37 g iodmethan i nærværelse af 1,12 g natriumhydrid (renhed: 60%). Den fremstillede blanding blev omrørt 1 time ved stuetemperatur, hvorved der blev opnået 5,67 g 6-brom-l-methylindol. 2,10 25 g af denne forbindelse blev opløst i 21 ml diethylether.
Til opløsningen blev dryppet 7,0 ml 1,5 M n-hexanopløs-ning af n-butyllithium ved -45 °C til -40 °C under en nitrogenatmosfære. Den fremstillede blanding blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 30 1,46 g Ν,Ν-dimethylformamid ved -30 °C til -20 °C. Blan dingen blev omrørt 30 minutter ved denne temperatur. Reaktionsblandingens temperatur blev hævet til stuetemperatur. 30 ml vand og 10 ml ethylacetat tilsattes. Blandingen blev justeret til pH 8,0 med fortyndet saltsyre. Det 35 organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet 33 DK 171436 B1 blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-he-xan/ethylacetat * 10/1) hvorved der opnåedes 1,09 g lysebrunt fast materiale 6-formyl-l-methylindol.
5 IR (KBr) cm-1: 1670, 1600, 1300, 1180, 830, 740 Følgende forbindelse fremstilledes på samme måde.
10 7-formyl-l-methylindol
Smp. 79-80 °C
IR (KBr) cm-1: 1655, 1290, 1245, 1090, 995, 795, 775, 730 15 Referenceeksempel 9 8,16 g 2,5-dimethylbenzothiazol blev opløst i 50 ml car-bontetrachlorid. Til opløsningen blev sat 8,9 g N-brom-succinimid og 82 mg benzoylperoxid. Blandingen blev op-20 varmet 3 timer med tilbagesvaling. Det fremkomne uopløse lige materiale blev frafiltreret. Opløsningsmidlet fra filtratet blev fjernet ved afdestillation under reduceret tryk, hvorved der blev opnået 5-brommethyl-2-methylbenzo-thiazol. Denne forbindelse blev opslæmmet i 100 ml 50% 25 eddikesyre. Til suspensionen blev sat 14,00 g hexamethy-lentetramin, og blandingen blev opvarmet 1 time med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev blandet med 200 ml vand. Den fremkomne blanding blev ekstraheret med ethyl-acetat. Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig na-30 triurahydrogencarbonatopløsning, derefter med vand og
endelig med en mættet vandig natrlumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestillet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-hexan/-35 ethylacetat = 3/1) hvorved der blev opnået 3,54 g farveløse krystaller af 2-methyl-5-formylbenzothiazol med smp. 92-94 °C
34 DK 171436 B1 IR (KBr) cm-1: 1680, 1595, 1280, 1170
Forbindelserne angivet i tabel 5 blev fremstillet på samme måde.
5 10 15 20 25 30 35 35 DK 171436 B1
H
ε o - - - - o o lt> o in in ·· csi m <χι in ^ m oj t— ud 01 o~
V-i i-i I—I 1 i 1 I
m ^ S V K - - » -— m o o o m m
C" h o VO O OJ
tu UD -S' OD (NIDO
M i—{ i—i m i—i i—i
-P
M ^ m
Co rH OJ V
Co O ^ (N w η ω i o d) I P-ι o u -C m h oj < i—i <n '— oj C) e
CO
co co in ~ |J___ ω ω « < i _____ M u=o
K
i—I
s υ - - - - ~ o o o o o o o ·· oo ι/i o ud oo m cn m o oo mmoii^
p i—I i—I 1—I i—I i—I
m « - - - - - - - 000 oooo [— on id o N o ra K moico io inrg h 1—) I—I I—I I—Il—Il-Il—i
-P
OJ —. Ή 5u -p o ^
3o HW HS
I O I O
01 U O -P
m < o ω Φ fi tn " Q-J Co* DK 171436 Bl 36
Referenceeksempel 10 (1) 2,40 g natriumhydrid (renhed: 60%) blev opslæmmet 1 60 ml tetrahydrofuran. Til suspensionen blev dryppet 13,5 5 g ethyldiethylphosphonoacetat under isafkøling. Blandingen blev omrørt 30 minutter ved stuetemperatur. Til den fremstillede blanding blev dryppet en opløsning af 9,06 g 4-methoxy-3-nitrobenzaldehyd opløst i 30 ml tetrahydrofuran under isafkøling. Blandingen blev omrørt 30 minutter 10 ved denne temperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 100 ml ethylacetat og 50 ml vand, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev vasket med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet 15 blev afdestillet under reduceret tryk, hvorved der blev opnået ethyl(E)-3-(4-methoxy-3-nitrophenylJacrylat.
(2) Ethyl(E)-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)acrylat fremstillet under trin (1) ovenfor blev opløst i 150 ml tetrahy- 20 drofuran. Til opløsningen blev dryppet 91,5 ml af en 1 M toluenopløsning af diisobutylaluminiumhydrid ved -70 °C til -65 °C under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt 1 time ved denne temperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 100 ml vand og 100 ml ethylacetat. Det frem-25 komne uopløselige materiale blev frafiltreret. Et organisk lag blev skilt fra filtratet, vasket med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillation under reduceret tryk, 30 hvorved der blev opnået 9,01 g (E)-3-(4-methoxy-3-nitro-phenylJallylalkohol. Denne blev omkrystalliseret med benzen, hvorved der blev opnået 8,02 g farveløse krystaller med smp. 78-79 °C.
35 IR (KBr) cm-1: 3300, 1610, 1520, 1350, 1265, 1000, 960 37 DK 171436 B1 NMR (CDC13 6 værdi: 1,62 (IH, bs), 3,95 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 4 Hz), 6,25 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,62 (IH, d, J = 16 Hz), 7,02 (IH, d, J = 9 Hz), 7,53 (IH, dd, J = 9 Hz, J * 2 5 Hz), 7,83 (IH, d, J = 2 Hz)
Referenceeksempel 11 9,86 g ethyldiethylphosphonoacetat og 4,86 g triethylamin 10 blev sat til en opløsning af 3,89 g lithiumbromid opløst i 80 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatomosfære. Blandingen blev omrørt 10 minutter ved stuetemperatur.
Til reaktionsblandingen blev sat 6,09 g 4-methylthiobenz-aldehyd, og blandingen blev omrørt 5 timer ved denne tem-15 peratur. Det fremkomne bundfald blev frafiltreret. Filtratet blev blandet med 60 ml ethylacetat. Blandingen blev vasket med vand og derefter med en mættet vandig na-triumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestillet under reduceret 20 tryk, hvorved der blev opnået 7,67 g ethyl(E)-3-(4-me-thylthiophenyl)acrylat. Dette blev omkrystalliseret med ethanol, hvorved der blev opnået 7,17 g farveløse krystaller med smp. 45-46 °C.
25 IR (KBr) cm'1: 1700, 1620, 1580, 1485, 1305, 1205, 1170, 1090, 1030, 1000, 805
Forbindelserne angivet i tabel 6 blev fremstillet på samme måde.
30 35 DK 171436 B1 3 8 *—i i
E
υ - - - o σ o σ lo ·· CD CM O I-H σ»
.—. ko N O O' IN O
p i—I 1—I CO i—I i—I i—I
CQ
«. - - - - - ooo o o o o
CN LO ΓΟ U0 CO LO O
Di f" (N O ι-H LO rH 00
M i—li—li—I CO i—li—I
* ? c 0 3 r- cn
Q, CO LO
Φ iH — rH ^ £5 I W I w m (¾ O di
m CO H LO H
£ 1 I * r_* U)___
QJ
<5* ςο
Di l \ ......
CQ ' __,___.
< u = o i O Ή
-P I
ω E
o ' ' - ' ' ~ - - - o o in m m ooo ooo
·. LO Ν’ LO iH CO h H CO MNO
^ ΟΊ LO OO CN OL LO CO i—I LD CO CN
P CL) i—I i—I r—I i—I i—I i—I i—I i—I i—I
03 ^ - v * KV«.
OOOLOOLO oooo ooo
LOlHrOr-tOLCO OLOLOCO 0 0 03 Pi O |L IO (O ri CO MONO N LDN
M CO I—li—li—li—l i—li—1 i—1 i—1 CO i—1 i—I
-P o ,ν: o C ^ Ή O n·
Qj r- in .η ^ cu in lo i ω -PI I O' cw
r-i LD Ν’ OH
O) in LD I—I —
E
—03---- *φ sp
Referenceeksempel 12 39 DK 171436 B1 (1) 13,2 g ethyl(E)-3-(3-amino-4-isopropylphenyl)acrylat blev opløst i 330 ml 80% ethanol. Hertil blev sat 27,9 g 5 jernpulver og 4,17 ml koncentreret saltsyre ved stuetemperatur. Blandingen blev opvarmet 1,5 time med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev neutraliseret med na-triumhydrogencarbonat. Det fremkomne uopløselige materiale blev frafiltreret, og filtratet blev destilleret under 10 reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Til remanensen blev sat 100 ml vand og 100 ml diethylether. Blandingen blev indstillet til pH 1,0 med koncentreret saltsyre. De fremkomne krystaller frafiltreredes. Krystallerne og det fraskilte vandige lag fra filtratet blev slået 15 sammen og neutraliseret med natriumhydrogencarbonat. Herefter blev blandingen ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og en mættet vandig natrium-chloridopløsning i nævnte rækkefølge og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret 20 under reduceret tryk, hvorved der blev opnået 10,0 g brunt olieagtigt ethyl(E)-3-(3-amino-4-isopropylphenyl)-acrylat.
IR (rent) cm 3400, 2960, 1710, 1630, 1180 25 (2) 4,67 g ethyl(E)-3-(3-amlno-4-isopropylphenyl)acrylat blev opløst i 46,7 ml eddikesyre. Til opløsningen blev sat 46,7 ml 2 N saltsyre under isafkøling. Til blandingen blev dryppet 10 ml vandig opløsning indeholdende 1,52 g 30 natriumnitrit. Blandingen blev omrørt 30 minutter ved
denne temperatur. Reaktionsblandingen blev sat til 30 ml 6 N saltsyreopløsning indeholdende 2,18 g cuprochlorid under isafkøling. Blandingen blev omrørt 1 time ved denne temperatur og herefter 2 timer ved stuetemperatur. Til 35 reaktionsblandingen blev sat 100 ml ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med vand. Der blev tilsat 50 ml vand. Blandingen blev indstillet til ca. pH
40 DK 171436 B1 7 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og derefter med mættet vandig natriumchlorid og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsnignsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk.
5 Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (eluerings-middel n-hexan/ethylacetat - 20/1) til opnåelse af 3,57 g farveløst olieagtigt ethyl(E)-3-(3-chlor-4-isopropylphe-nyl)acrylat.
10 IH (rent) cm-1: 1715, 1635, 1310, 1175 Referenceeksempel 13 (1) 10,9 g ethyl(E)-3-(3-acetylphenyl)acrylat blev opløst 15 i 50 ml ethanol og 5 ml dioxan. Til opløsningen blev dryppet 8,8 g brom i løbet af 2 timer ved 15-20 °C. Blandingen blev omrørt 1 time ved denne temperatur. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillation under reduceret tryk hvorved der blev opnået ethyl(E)-3-(3-[2-brom-20 acetyl)phenyl]acrylat.
(2) Ethyl(E)-3-(3-[2-bromacetyl)phenyl]acrylat fremstillet ovenfor beskrevet under (1) blev opløst i 50 ml formamid. Opløsningen blev opvarmet 1 time med tilbagesva- 25 ling. Reaktionsblandingen blev blandet med 100 ml vand. Blandingen blev ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi 30 (elueringsmiddel: chloroform/ethanol 20/1) hvorved der blev opnået 6,05 g lysegul ethyl(E)-3-[3-(4-imidazolyl)-phenyl]acrylat.
IR (rent) cm-1: 2970, 1700, 1635, 1305, 1190 35
Referenceeksempel 14 41 DK 171436 B1 (1) 1,91 g ethyl(E)-3-(3-aminophenyl)acrylat og 1,11 g triethylamin blev opløst i 28 ml methylenchlorid. Til op- 5 løsningen blev sat 1,48 g 4-chlorbutyrylchlorid ved -60 °C. Blandingen blev omrørt 30 minutter ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 20 ml vand. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med 20 ml mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesi-10 umsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev omkrystalleret med diisopro-pylether, hvorved der blev opnået 2,64 g farveløse krystaller af ethyl(E)-3-[3-(4-chlorbutyrylamino)phenyl)-acrylat med smp. 99-100 °C.
15 IR (KBr) cnf1: 3350, 1680, 1475, 1270, 1220, 800 (2) 1,48 g ethyl(E)-3-[3-(4-chlorbytyrylamino)phenyl]-acrylat blev opløst i 15 ml N,N-dimethylformamid. Til op- 20 løsningen blev sat 0,23 g natriumhydrid (renhed: 60%) under isafkøling. Blandingen blev omrørt i 2 timer. Reaktionsblandingen blev blandet med 50 ml isvand og 50 ml ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tør-25 ret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdestillation under reduceret tryk. Remanensen blev omkrystalliseret med et blandet opløsningsmiddel med isopropanol og diisopropylether, hvorved der blev opnået 1,04 g farveløse krystaller af ethyl(E)-3-[3-(2-oxo-30 1-pyrrolidinyl)phenyl]acrylat med smp. 88-89 °C.
IR (KBr) cm-1: 1680, 1635, 1450, 1300, 1190, 790 35
Referenceeksempel 15 42 DK 171436 B1 1,73 g (E)-3-(3-cyanophenyl)acrylsyre blev opslæmmet i 8,7 ml tetrahydrofuran. Til suspensionen blev sat 1,11 g 5 triethylamin. Blandingen blev dryppet til en opløsning af 1,14 g ethylchlorcarbonat opløst i 3,0 ml tetrahydrofuran ved -20 °C til -10 °C. Blandingen blev omrørt 30 minutter ved 0 °C. Reaktionsblandingen blev blandet med 2 ml ethylacetat og 20 ml mættet vandig natriumchloridopløs-10 ning. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning til opnåelse af en opløsning indeholdende et blandet syreanhydrid af (E)-3-(3-cyanophenyl)acrylsyre. Til denne opløsning blev sat 380 mg natriumborhydrid under isafkøling. Blandingen blev 15 omrørt 1 time ved denne temperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 20 ml vand og 10 ml ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduce-20 ret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-hexan/acetone = 5/1) til opnåelse af 1,37 g farveløst olieagtigt (E)-3-(3-cyanophenyl)allylal-kohol.
25 IR (rent) cm~*: 3375, 2225, 1080, 1015, 965 NMR (CDClg) 6 værdi: 2,19 (IH, bz), 4,35 (2H, d, J - 4 Hz), 6,35 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,68 (IH, d, J « 16 Hz), 7,20-7,72 (4H, m).
30
Referenceeksempel 16 1 10,9 g ethyl(E)-3-(3-acetylphenyl)acrylat blev opløst i 100 ml benzen. Til opløsningen blev sat 4,66 g ethylen-35 glycol og 480 mg p-toluensulfonsyremonohydrat. Blandingen blev underkastet azeotropisk fjernelse af det dannede vand i 4 timer. Reaktionsblandingen blev vasket med en 43 DK 171436 B1 mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, derefter med vand og endelig med en mættet vandig natriumchlorid-opløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, 5 hvorved der blev opnået 10,5 g farveløst olieagtigt ethyl-(E)-3-[3-(1,1-ethylendioxy)ethylphenyl)acrylat.
IR (rent) cm"1: 2970, 1710, 1630, 1310, 1180 10 (2) 5,25 g ethyl(E)-3-[3-(1,1-ethylendioxy)ethylphenyl]- acrylat blev omsat på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 11-(2) hvorved der blev opnået farveløs olieagtigt (E)-3-(3-acetylphenyl)allylalkohol.
15 IR (rent) cm"1: 3400, 2850, 1670, 1590, 1420, 1360, 1280
Referenceeksempel 17 (1) 6,67 g ethyl(E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylat 20 og 5,69 g 3-brompyridin blev opløst i 13,3 ml hexamethyl-phosphortriamid. Til opløsningen blev sat 4,15 g kalium-carbonat og 0,57 g kobberpulver. Blandingen blev omrørt 3 timer ved 160 °C i en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev blandet med 100 ml isvand og 100 ml ethylace-25 tat. Det fremkomne uopløselige materiale blev frafiltreret. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev 30 renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: ben- zen/ethylacetat - 10/1) hvorved der blev opnået 1,93 g lysegult olieagtigt ethyl(E)-3-(3-[3-methoxy-4-(3-pyri-dyloxy)phenyl]acrylat.
35 IR (rent) cm-1: 2960, 1700, 1500, 1470, 1420, 1270, 1180, 1160, 1030, 860, 700 DK 171436 Bl 44 (2) 2,99 g ethyl(E)-3-[3-methoxy-4-(3-pyridyloxy)phenyl]-acrylat blev opløst i 30 ml vandfrit toluen. Til opløsningen blev dryppet 22,0 ml 1 M toluenopløsning af diiso-butylaluminiumhydrid ved -50 °C i en nitrogenatmosfære.
5 Blandingen blev omrørt 30 minutter ved denne temperatur. Reaktionsblandingen blev tildryppet 1,6 ml vand. Blandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Det fremkomne uopløselige materiale blev frafiltreret. Filtratet blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet 10 blev afdestilleret under reduceret tryk, hvorved der blev opnået 2,57 g farveløst olieagtigt (E)-3-[3-methoxy-4-(3-pyridyloxy)phenyl]allylalkohol.
IR (rent) cm-1: 3300, 1500, 1470, 1420, 1270, 1230, 1030 15 NMR (CDClg) 6 værdi: 2,87 (IH, s), 3,79 (3H, s), 4,32 (2H, d, 3 = 4 Hz), 6,27 'IH, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,65 (IH, d, J = 16 Hz), 6,80-7,30 (5H, m), 8,10-8,40 (2H, m) 20
Referenceeksempel 18
Omsætningen blev udført på samme måde som beskrevet i eksempel 10, 11, 15 eller 17 til fremstilling af de i 25 tabel 7, 8 og 9 angivne forbindelser. 1 35 « DK 171436 B1 ^ *» ·»» ·>* ·· tn n tn n , - DC - ru ω S m K tn 5 σ> || n ||
? — *X> - — >D
to W >* - tO-NCN OO^N—x
^ oo^rC'^''-' r-^WN
ΓΟ · NtD N · NtDK^
>H n EH —« ffi X rMO E
0 in il ^ n σι m il i—i ^
Q - II I-3 N K II " II hi II K
U -—hi * æ to in in ^ tn co ^ cn ·- .μ σι rH - tn - .μ
Λ Ό Ό II II Ό -Q TJ T3 T3 OS ‘ ' ‘bb - - " ^ - O
s Kina; «· - κ æ e æ æ to 2 ΗΝΗΌΌΗ Η (N Η H · m o m -3· ro m ro er, r— cr< o Γ' fO N O OD ιΗ σι H O ti Γ> H tr όό to r- η tr to to to r-ι tntnootn oooo 1 n co η σ σ i—i mo n g crt rr o Γ' in ni η σ
O ni i—li—li—l i—l i—l i—I
K — — O ·· jj··'·*·*·*· jj »*** / oS 5-oomoo cjooooo / M Qjcotyiincrir' jj σ σ oj ni m \ ^ n tn cm σ μ ro ό* rs o r"
t \ ___ ro '—I i—I i—i ____ ro i—I i—I r—I
*-3 (V\ (/ ω « \---
H Π Λ —' 4-> -P
'S* +J CJ tjt CJt
«I X o -H -H
in β ~ -P -P
OS 9 (Τ' ζρ
Oj cd cd a> cd ω
4J Ή -H
i—H r—I r- A
(U o o s _LQ___ m tu tu
Pi S S
0 O
1 I
^ i 0 0 o
1 I
ro d)
PS S
0 sa
1 I
46 DK 171436 B1
W N r» N N
- ae N te te te m te m <r
no II m II II
— t-o II Ό " “ *~3 “ - " - OO »Nr-»»» *· N --» V Nr»
CTi r^ tC N —» N r» ^ tC N —s JC N
• N ID tC N tC N N iX> tC r-» N ID ,
η B h o K n s KHio g te ri o S
n || η σι ii ts m ιι h « n· n π »
-» - II Ό II II Ό II II Ό II X II - b II I
D b 'b b -n * »o * *o m io » » ι-o on O en » -p - »o » r» s 4J » ^ » en 4-> » ^ mXJOOOTJOO Bl Ό Ό Ό TS -Q Ό ^ Q »»»»»»» ' ' ' »OO r» ' ' ' »ro u te te κ te te te te te te te te ίτ o te te te te i" I ΓΟ IN r—I ri ι-l r—I i—I Η Μ H ri 10 IN ri ri H ·
ri | Q I
U Ν' Γ" Γ» Ν' lO ri 00 rOrlfNOO I O I» CO LD
Q oo ni n io mm ri m η n id oo ιο h h m o n O ....... ..... T3 .....
r. IN q· ID ID ID h CD r| ίΤ ID NO ND --- "J <J ID ΰ r· -t-1 moo m o m o o o flJ n- er in m σ\ ud cd æ r~ 1/5 id in cn mcNCTi no m Ί-* i—I i—I i—I i—I rH rH ri O ~ » » » ΐ;.»» ^»»» i-ioooo cjomo j-ioooo “ CQ O ri ΓΟ Γ" (U CN O Γ» [Q CO O O ID ^ . titrovON'CJN ^romrsi t^tNN'Or' r ' ' ro ι-H rH s_^· ro f—I rH “— ro i—i rH ^ ι-3 -Π W---4-1 CQ 0) <c e B , I 4-) \L 6 tf tn 1-4 4-1
O QJ
-M u-ι υ ri tn <n o (0 * 10 -K S-l ri ω o >1 (Ti (N -ri 00 r-l ro'—' ni i—i m-r» in 4j ri ri O ri 1—1 O 0) ---T3 T3 a> cu a (On υ *j S 6. lyl £ 2 I I T 0) 0) m w ..... ............ — -- — - 1 - " -Η Ή
rH rH
rH rH
(0 ro -Μ 4-> <n en in S >1 5 i-ι u O 4^ μ u fe te g ε i i i o o
i—l CN
* * te te te
I I I
47 DK 171436 B1
H —» N N (/) N
Π3 cn DC w DC £> DC
» •M' »U0 » T}· ?a x ii k ii dc ii > ro id co 1-3 «—i lo ‘O »Ν'-» » N —» » N —
ΟΟ'-τΚΝ» CO —» DS N t'l'rJ! N
.-» h NU)®-»'» tT N VD DC --» CTi N l£> DC ^- CO »DC-HVOgg · DC rH V£> g · S H kD g i—i n 'i il h » » fN in || «Η » <n ^ n r-ι »
0 II Ό II DC DC II Ό II DC II Ό II DC
Q »to»IOLnCN » 1"0 » I'D ^ »io»io·^ CJ *—·» ·*· -P *- "— '— *—s ·* -p ·>» n v 4J ·* '— ^ tø T3 *13 73 W ^ ^ Ό
*.·*·* w O ^ί* s < *. ·».*»*»«» OQ
X X X X X X X x x ^ X x X X ΚΌ £ Η Μ Η H · · HMrlrH ♦ n N Η H · 2 —' r- oo ^ ^ ^ ^ r- —' ^ ^ ^
I I I I
V£> VD V£> O 00 KO OO^O^f H CN VD σ\ CN
h (N h m o r*-(N(NV£>o r^rorovDm CN <cr UD VO kD CO H ^ 'vD I— CN ^ UD VO Γ-· i—i o o o m m m o m omin
1 Or-CN COOiiHVDCO O <N UD
g id (N h inmocnr- ^ o O »"ί I—I rH rH r—I Γ-H r—{ r—| X .. ..» Ϋ X o o o o >-i o in o in o ^ o m o o / h o in n n cQ m co co σ> ^ to n co h in co \ m^-cMO «Ν^οαΜο i<inoora \ CO «—I p—i i—I *— CO r—I i—l ' CO i—I «—ΐ J ff w \ CQ \---- * «? fi czsK^y 4Ju -d r Mo & uo se»— ή co «DS -4-S *
Dj tr> I
0) rO cn co D Φ σι'·'' σι r—I Ή CD , f—i e o cn _ <L>
m α) ω S
«S S O
0 cn cn 1 i i Q1 ? t 0 — 1 i—( 48 DK 171436 B1 •
C
H
E
• P <0
a <U H
0) EP C >t P WC 0) Λ
μ 0) Ό P
------------ tø <0 h <D
CO 0) (0 H H
E E > (OP
J· O Ή P
“1 ΐ ω S "S S <o p p « C p a: 5 . 5.5 H (0 (0 H <0
m h x μ x il >i H O C
— os >-> σ\ i^ P Ό · S P P 0)
o χ n ^ xn co —·. x n ^ ^ M O Ό tø H
•NVOXNNONN^OX OSN^DXNN I >1 (0<D S(D
n X H ^ P co I g η M
'T il iH æ co o ^ li ·—i o in n η σ\ σι _ι λ\ a\ β| ' II 1-) II II II II ^ II ' II *-3 II II II ^ S , J, _. ς .—- Ιχ> ~ 1-3 1-3 ~ ^ >“5 " ~ ·“> —- ' Λ Ι·3 ' Ό Ό ·ο 21.¾ Ί? Ζ~ Ό Ρ
in . .υ » . . G Η Ν >i(0 Q) P
ΛΌΌΌΌΌ 11 Mfl »ΌΌΛ ΙΙΛΌΌΒΌΌ Q) H C CH > tø XX χ'XXX xxx'x'xxx xxxxxxx nn>rt 2 u ^
Η Μ Η HM Ν IX) ι-H (H IN i—I i—I ID Η !N i—I —I CN Γ4 *-*· >" Η-l Η M H
hep ao ο) ή
>1 <D <D H (0 H
\c cn in σι Γ' σι i· η ο η o co σίΓ'Γ'Γ-οοΓ^ι/ι η i. a S-#«—s _j n"i CT\ ro 'T Γ"- *^T CO Ο Π N h- Μώ Γί fH in (N H LO MN ^ ^ CH ·ΗβΗ
—i "t ί> ^ r^· h ο μ <r *r vd cd r' ο η τ id 'D o h i M-l 0 +^M
! H r—i H PC CO 0
------------------J 3 VO jC HQ) EH
I CD N O 3 £ 0) Λ 77 h ro i co a p o
+4 - ' ' .... ..... : >i E HO PH
(0 o m ui inooo ooomoi X3·* ^rl S- (/) ro^rvo (nixjco'T noiDHO I JJinu f Γ· rti i> m .π on σι t o co oudimui æ I “J T, T?T? ϋ; ,
Y m h c.] i—i ι-H ,-. ej iH i—i 0) *3< C P P CD H
p 4J E O 0) Q) Η H CO
O '-· Λ.... c..... I I i—1 r—I E^i Q) H
H li o in om Wiooooo ø ο o in ο o in Η m ir! »rlSij w anajoiD αιηιηιηΓ-'ΟΟ μΟιηοΜπ« ^ χ c-! r*
id ιηηι or- χ m oo ru ση n- _ m cx> in cr. ro c- ’—^ v P ™ μ CH
__ η η H fN η m mi Η I U7 H —' Q) HP
00 07 00 A! I E Λ 0)
_---I O tø 07 I PE
Η —-H I V)l OH
ω ω p -'w η ό m χ. w . ω ω i η h < ? i in w07 i* >i
^ ™ χ] H M3 II HP
Cp H Q) Η λ H 3 min I (0 jC H g >ib] (I) Λ
m —cJ Ο P JC iw I
^ p ^ a) - μ μι cp
Ο O (0 Q) H a) P
ο h >i a)
___· P ΓΊ >Ί P Λ P P
P Ό H p Ό P Ό
(0 COCO) CO
p a) s (0 q) a) q)
0) >0-">P >E
4-/ a. O C Η H C (0 C
0, / t (0 C (0 07 >1 (0 (0 a)
S -H 111 H 0) H c t3) CO
CM CO -H >lN > 0) >C >H
ο °M % Λ3α)^Λ0)Η<1)0) 7 aT I P Q) H in a H c Η Ό υ ΦΛΛΠΟΛΡΧία
I VO H tø H
ό ό a)Hx: q) co α)Λ
___Q) 0) Η P HE HP
EE (0 *·Η (0 O · (0 O
Η o >1 H 0) HP
pp phx: pop p >1 α)α) o f. μ a)a)>i a) x χ x x PP PHQ) μ > CO μθ
i i i a)Q)(d E(d(D(0P
COCO E ·· I EPO ΕΌ 7: m ? HH COH^ CD 0) N C0>1
Η Η σ» W 0)10 C 0)JC
___ hh csi cca) c a) co (0 o 07 (0 axi co Q)
P P D> I Ο) Ο P 0)O
CO CO Ό Ό 0) Ό C
>1 >i 3 p u 3 υ a 3<o P P CQ w ο μ μ XX E S i E 0 Eio EE OwH O^H 0> OO CO >1 COO)£ coco
OS Λ 10 H
0Ί 07 '-ή P I «-*> H
* -K Hl—I Q) NOE 07 P
„ DK 171436 B1 49 s ^ *- .
o o o o o O [" IT) VO *3· <o σι ro næ i—i «—i i—i r—i i - *- £ o o in in o o
o IOH cm o IN ID
σι i—i in H in σ>
·· CM i—I »—l i—l i—I
H - ' - - ^ - o o o in o j-ι o o η in oo η r~ cgocn n cn η n cm χη o n ri n iH ·— n i-h -M -— -M 4-1 O tn C71
c; o -H P
C +J P vo —.
O, to Cn σ> h Φ (0 Π3 I Pj mj <U -d) in m i—i -Η P σ ^ <D i—1 p ε o o CO____ 5-1 (X,
U I
Λ P
I I .. P
•Η CM O ™ CJ
. \ ‘ X 8Ό s x P // ------ (B \ ---- ^ ' oo oo ino O r- *3· cm cn cm cd K m h in oi in o
rH rH r—i rH
i—I
I - - - - - - £ ooo m o o o
o in VO CO »H Γ'- CN ID
CO CM h WO <N VO CN
·· CN rH I-H rH I—i r—j OZ — — H +J.-.4J.. ^..
C o o o moon 5-ioo (!) in fl1 c- o in in io cq m 5ι n t 05 2 n n 05 2 n n
cn p —" n i—i —nr-H
_ P
Pu P cn _
Mo tn p oi
C— p P IC
o p cn +) co
D. Cn ro σι W X
<D (0 <1) in O dl
P· 0) P i o -C
p P P oo < I
d) i—i O in — C
ε o cn f - (N o J'1 °
"Q X, X
50 DK 171436 B1 o in in in in in om oo ro in co ο'Γ'Ή cn ro co <—i COr^ ,—I θ’ O Γ' cn σο ο·ο
'—I »—I i—li—I i—I i—li—I
•s s. V ·**.»» *» v. v, v.
oo oo m in o m o m ooo
O LO CO θ’ Φ 1/1 CO -y CN LDCTiO
O'er» θ’ r~ o· ni h ·=τ σο r~ ooot^
i—1 i—I i—I i—I i—I CO i—I
O O lOO HOOO o LO O ooo o< vo cn r-~ (i) o c» h o co id m oo r- o< iH ro σο χ ro cn o ro o r- o Η σι
CO I—I ΓΟ --001-1 Γ0 H rOlH
P
tr> P P P
H tP (M _ D DO
p ή co ω 'H
Dl p I S P P
(0 Do ,_i D* O'*
QJ (0 i r*i 1— fO fO
•H <D (1) dl i—1 * —1 i~C Ο O 1—1 i—l i-l
O O O
CD
4J CO S
(fl <W CO -/ 1 |Q 0z> φ Φ ¢/ CO ---- J ----
W
m ' ' ' · ^ oo old o m m en o S ctild σο σο ι/o σο lt> co r- m i—i t n σο σο O’cocxj co
i—I i—1 i—1 i—I i—I
oo ooo o o in m m o o r-~c£> oon r- roro r~ co co o n σο ro co ro 'S· m m en o r·'
CN i—I CO i—I i—I i—l i—I i—I
ooo oouo poo o m in poo o co h i—ι σο cø n om m o cd cq o oo ^'S’cti ro ^ σο X ro r- roroo f< cn oo ro«-l ro r—I — ro rOi-Hi-H — ro
P P P
D> Do Do
•Η -H -H
P P P 2
Do Do , D> ^ cd ccS ctS ' <U <D ω 2 rH -H -H ^ i—Η γΉ i--ί o o o if Q ?~o Χ)|χι I [y q;> 51 DK 171436 B1 oo om oo o ooo mr^ oo ro or' cg m ro t" O Γ' (N > Γ0 Ν' Ο t"'
'—I r~t i—I i—I i—I I—I
oo om oo oo ooo m cn cooo oom o m cg oo γ~ ooo ro i" men mr^ oo o en
CN i—I iH i—I >—I Μ H
ooo mmm j-ioo ^ o o >-iooo m .h m cn m cn CQ cn en cd cn rH ffl m cn h m >» r- mom ^ n o m >h ^ η h o ro I—I ro "— ro i—I — ro Η -P oo
tn -P " O
-p 0 rr i C >-|G m -p ή p. g_> <d I <u miy tP -P I [£J X o N I Dj
rd Cn in O ® o G 'yH
CL) <0 [v n £ h Q) vd —'
Ή Φ I P
*—i Ή s— G —' O i—i __O_______
QJ CN
S O
! ζΟςσ φορά o
p I
en ____ PJ ...
W oo o oo oo oo CO r-i-H en cn rom m cn <ΐ n æ m co cn rooo
E“* i—I t—1 CN Γ—1 r—I
oo o oo ooo oo cn r- c~ mm cn m i—i rin m en en oo r-~ cn co men Ή cn _η h ^ «Η · .. . . . ' ·.. -P . . . -P..
J^oo S-im o o ?. o o o S00 £ o cn Odr- Pmr" ^ o co oo ~ m cn ^ 'm o ^ ro ^ m cn H m o H m o ^ η H m ^ m η η h m >h -----rå- tn
P o 4J "P "P
tn g 2 tn tn -P
•ri -ri H tn -p 7 μ -P -p <o £ $ £ 2 cd o- cd cd ή <D οι ω i—i
Ή ·Η -Η O
i—1 i—H i—I
O o o S Λ, f\ 00 00 $ 13 §X^D_%_ 52 DK 171436 B1 0 o o o o o o 1 LO CO H 00 m 00
in CN pH 00 o 00 CN
*—li—I i—I i—I CN i—I
oo oo mm moo min m co cn in cncoco oom m cn inr- w o1 ^
(NH pH (“I CN pH
,-„ k. Ik ,--- k_ k, ,-k >k *k 4-1 *k k. k.
i-ι o o o sh o o o Sh o m G o o o CQ o o r"- di m pH ίο CQoo <l) o cn m ^ in o ^ m pH h X η σι G m m oo
^OlrlH '-'mrH '-'Π - m pH
W W
n. di H cn H H-) rH i o i m ^ cn
cn 4-> i—i H-J w -H
i ω i w i di ti o o oo o <n h · cn ro u ου ^ < pH < ^ r—(
O
s c \v cn o -η I Xx* ¢0-1 ςο 8ό_
CT< i rN
J ---- w ® ----- < - - ' - ' * ^ o oo oo o oo m oo m r-~ r~ cn o m q· σι cn r- m ^ oo
i—I i—I i—I pH i—I
oo oo oo o oo Η η <r æ oo oo cn cn r- o m cn m men
i—I i—I i—I i—I ' I i—I
Mom in o o o !h o o Sh m o -j^oo CQooo CQooovo CQmo CQcNcn cjoen « m o «cNrHr^ «^pH ^ in o ^ m o ΓΟ .Η —' Π pH --- ΓΟ pH - ΓΟ pH Μ,ηΗ 4-1
Cn oo — oo -p m m '£ σι ω mb ο oo ti i cm i 5 1 1 % H t" * m N- g cn — m® o oo ^
C -H
I r-H
C o <u
g jgjp I cc > I I CO
5j DK 171436 B1 ·» s ·» ^ κ κ oo o m m o oo oo id Hoi i£> in no n'cti oo o in
' li—I i—I i—I i—I
o o o o in o oo ooo oino r'in in id di o in o i—i r~ Ν' r- σι ο σ\ mn r-
1—I i—I i—I CN (N __^ i—I i—I
—. —. jJ
P o o o i-ι o o o timin " o o o η ιητ m pa m r~ ^ r-ι ^ cn in * οσιιο «γμν’Γ' y η σ> {“ m η η n· γμ οί Η '-'η ^ n _^n .h n i—i
-P -P -P
VD - £ .S' rH W in W ti ti ti 4.0 4,¾ « * *
^5 ^ - -Η -P -P
1-1 i—I i—l i -l
___O__O__O
-P p p ^ P ^ O, ft 0> « / Eh ^ I I 2 <0 /y I -H <N -H o
® Z^Z K- JJ rP I O I O
! \ X) X· ^ j -!----- w (O ----- < ^ oo oo in ooo oo N* o r~ o ON<n o i—i ησ\ id η o ιοηΓ' <d rp i—1 i—I i—l i—li—I i—I i—i
Κ K Κ K V Κ Κ K KV
OOO OO LO o ooo ooo lo o o lo cn co o mor·' voor^ o r- o ro lo r— co lo o ld ro r-
rH rH ___s ro ϊ—I i—I rsl »H ·—I (—I
P —
^-HKKK <-.*·** ^ ^ ^ i) ^ ^ ^-.KKK
H o o o r. oo H o LO -ooo H o o o CQ o o m ^ o co CQcor^* /Tjm co r- pq i_n o ^ cn cn r- ^ ^ η σ» rjro m o ^ ro ^ cn
^ ro h ro rH - ro ^2-00 η «Η ^ ro H
•P P
ν' Ή M -S' 1/1 S' »55 S' 1 g *.s® « sa a ω a
O ~ O
•H
# lO. "p. CV
n> I vo > oo 54 DK 171436 B1 o 00 0 Ή O O LO ro to r^
i~H
-*-s, < K, μ o o
CQ O VO
i< ro σ\ ' ro -μ <0 2 — s I l‘Y)
σ> I
J - ω cq _ <
Ei ' ' o o 'S' r'' 4« σ\ »—i LO O LD · oo οι cn +j o ω (0 .Η -H μ (1) — - - ' o
^ o o in (0 C
cq ro H d)
W N iM r- >i N
£ C
+J fl) _ 0) Λ Ό Ό ro (Ud) <n — g ε cm æ i o μ μ (N +j d) 0) 04 ω μ u
(Ν'— d) QJ
m ω •Η Ή
Η H
_ Η H
(0 <0 μ μ •η w w C >1 >i f s s o o
[py N -H
I σι DK 171436 B1 55 C 05
μ H - C
© E © -H
H © Oi C
HH O. -P
+j Η N I O <8 J
o) i μ x: c η μ wc
Hg W μ Q> μ 0) E H
h 3 ew μ h o ε a
HH ©HH >i ro E
μ H μ μ (0 *H C Ό H w I
wro η μ ro μ © n ..,1° g X O) © > X5 Ό *
φ Ό © C © E μ (1) <N
U <W N m Η CO Η μ 0) E
H © C H c H N (DH
α)α) μα) c η μ μ o ό © ό μ ib μ © πμ ros Ν W Η 18 w flj A ·η η a η ro>E> a μ ·« Ν +> α) © ν μ ο μ η wro μ© ό μ c <8 « μ ελ, ο η η 18 © c ό c μ ©© · « ν to > λ © μ w © .—ι μ
Ν μ Ο Η > Η C Η Η Η Η U
c 18 μ © © ro >ι ro α) c μ ό μ ό ©μ η c ^ Χ3 Η Η ©Η Η W 18 μ © Η Ο Η C Ε ι—1 μ Η Η t> © Α >ι μ ι ο η ο μ ©μ μ α c μ ό οο μ η η ό s λ "·> © HH ixa μ χ: μ cc ε η χ: c Ε >1 η w ο © Η W Ν a ιο χ ν ε η ό μ η οι ^ 9 η μ ο a © ν c μ_ c oc ιχϊ ho μπ c ο ό ro μ η >ι η ν μ η η χϊ η η σι μ ε χ ν aa w η μ ό ν © oh οο ©η μ >ι ο ο ai
HH μ© w ν © μ η ICO
>< (0 Q< Η Η ,© HXhEH
η o ©μ 05 μ o ο w ι η Ό μ ό Ό © C μπ ω ιοο
ro© Η © C Ε ·Η Ν C0I
ιέ ιέ η η μ c μ μ ^ ** tji λ © ©η Ό ι ω ό ό μ η c μ c co ^ μ>ι μ ν ον ©· μμ © ιι 05 α 05 α πμ μ ό _ > ^ η η© Η© Η 3 ηό c ό c ω ν
μ Ό μΌ ΝΧ3 c ©© ro — A
οι η οίΗΗΐ μ© > ε ι μ roro roro η μ ©>c >η© ©ν ©ν ©μ ε c ro© © ν η c η c © o« a η χ: η η© η© c μ μ > a χ} μ© οχ} oxi© roe©? ©_ ο ο ό c © η μ μ ο» μμ μμ μ© ©η α σι ro μ c Όμ Όμ όε σ> η ο η όη
C Η C Η C 0 © © C Ν C C
©c ©c ©© μχ} HH μ ©μ >ι >ι >ω μ© ©ε ο >» cco cco ch η μ η© ro c w ©ι ©ι ro© c μ —'©ε Ν Ν Ό Η © C Η 0 > * > X > C Ε μ© Ν > _ · ©ο ©ο ©η ο μ ro c © ό c πμ πμ ηχ} © Ε μ © πω© α ό α ό χ}μ μ> w © a α > μ Ν Ν Ο C0 © 05 Η a 3 © χ: © χ: ©η πμ ch ο ©μπ HI ΗΙ η ν > χ ro© c η © ο ro^r © ^ ©χ 3 w σι © ©πμ Η Η Η 0 © Ό © >ι Η Η Ό μμ μ η μμ μχ} 3a ο μ η Ν ©ro ©ro © ό © a ι ο μ χ μ μ μ Ν μ Ε 3 C0 μ W © ©σι ©οι ©χ: μ© ομ ^ ©εμ sc ε c ε ©* ωοι ι ε © μ w η w η w© ό χ oco ©μ© οι c οι c οι ό · ν ~ c ι οι»μμ c μ · ομ c c c ©η σ> η c Ν © 18 μ ©ε ro© η α μ ε ω ©οχ oiwro οι w οι μ ε ό * η ν-' οι ° ο Ό Ε C ΌΕ Ό©© —3 I Ό Α 300 30 3 > Η σ\ νο C Η 3 <Ν μ A WN > © Ν νθ © ε ό μ εό εηχ: ν© . α ε ι ε Ο©© 0© ο Η μ ^ Η ^ Η μ Ο Η Η ω > ο w > w μ © mxi in© ω ω νο ό Η (Ν co ^ι< οο DK 171436 B1 56
Referenceeksempel 19 3,28 g methyl-3-formylbenzoat, 4,16 malonsyre og 260 mg piperidin blev opløst i 7,9 ml pyridin. Opløsningen blev 5 omrørt i 2 timer ved 80-85 °C og herefter 2,5 time ved 110-115 °C. Reaktionsblandingen blev tilsat 50 ml isvand. Blandingen blev indstillet til pH 2,0 med fortyndet saltsyre. De fremkomne krystaller blev frafiltreret og tørret til opnåelse af 3,70 g farveløse krystaller af (E)-3-(3-10 methoxycarbonylphenyl)acrylsyre med smp. 180-183 °C.
IR (KBr) cm-1: 1725, 1420, 1290, 1420, 760 Følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde.
15 o (E)-3-(l-methyl-6-indolyl)acrylsyre Smp.: 173-178 °C (acetonitril) IR (KBr) cm"1: 2800, 2500, 1670, 1600, 1310, 980, 800, 710 20 o (E)-3-[3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)acrylsyre Smp.: 220 °C (dekomponering) (IPE) IR (KBr) cm-1: 2925, 1710, 1640, 1300, 1210, 970 25 o (E)-3-(l-methyl-7-indolyl)acrylsyre
Smp.: 219-220 °C (dekomponering) (acetonitril-vand) IR (KBr) cm-1: 1660, 1605, 1525, 795, 735
Referenceeksempel 20 30 2,59 g ethyl-(E)-3-[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]acry-lat blev opløst i 30 ml ethanol. Til opløsningen blev sat 520 mg natriumhydroxid. Blandingen blev opvarmet 1 time med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret 35 under reduceret tryk. Til remanensen blev sat 20 ml vand og 20 ml diethylether. Det vandige lag blev fraskilt og indstillet til pH 2,0 med fortyndet saltsyre. De fremkom- DK 171436 B1 57 ne krystaller blev frafiltreret og tørret, hvorved der blev opnået 1,62 g farveølse krystaller af (E)-3-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]acrylsyre med smp. 177-178 °C.
5 IR (KBr) cm"1: 2990, 2580, 1680, 1620, 1380, 1290, 980, 785 Følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde.
10 o (E)-3-(benzotriazol-5-yl)acrylsyre
Smp.: over 240 °C
IR (KBr) cm"1: 2800, 1660, 1600, 1310, 1290, 1000, 970, 810 15 o (E)-3-(benzotriazol-4-yl)acrylsyre
Smp.: 267-270 °C (vand) IR (KBr) cm"1: 3400, 3000, 1680, 1285, 1270, 760 Referenceeksempel 21 20 (E)-3-(imidazol-4-yl)acrylsyre blev omsat med chlortri-phenylmethan i Ν,Ν-dimethylformamid til fremstilling af (E)-3-(N-triphenylmethylimidazol-4-yl)acrylsyre.
25 Smp.: 219-220 °C (dekomponering) (ethanol) IR (KBr) cm"1: 3480, 1680, 1635, 1300, 1270, 1180, 745, 690
Referenceeksempel 22 30 (E)-3-(3-carbamoylphenyl)allylalkohol blev fremstillet ud fra (E)-3-(3-methoxycarbonylphenyl)allylalkohol på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 7-(2) og (3).
35 IR (KBr) cm"1: 3340, 3150, 1660, 1625, 1400, 970 DK 171436 B1 58 EKSEMPEL 1 (1) 2,11 g 5-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep-ta[l,2-b]pyridin blev opslæmmet i 10 ml methylenchlorid.
5 Til suspensionen blev sat 3,57 g thionylchlorid under vandkøling. Blandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, hvorved der blev opnået krystaller 5-chlor- 10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridinhydro-10 chlorid. Krystallerne blev opslæmmet i 10 ml methylenchlorid .
(2) Den ovenfor under (1) fremstillede suspension blev sat til 2,02 g 1-[(E)-3-phenylallyl]piperazin og 2,22 g 15 triethylamin under isafkøling. Blandingen blev omrørt 30 minutter ved denne temperatur og herefter 1 time ved stuetemperatur. Efter at reaktionsblandingen var vasket med vand blev 25 ml vand tilsat. Blandingen blev indstillet til pH 1,0 med fortyndet saltsyre. Det vandige lag 20 blev fraskilt og vasket med methylenchlorid. Ethylacetat blev tilsat. Blandingen blev indstillet til pH 7,0 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og derefter med en mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløs-25 ningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmid-del: benzen/ethylacetat = 19,1) hvorved der blev opnået 1,98 g 5-[4-{(E)-3-phenylallyl}piperazin-l-yl]-lO,11-di-hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin. Denne blev 30 omkrystalliseret med 70% ethanol, hvorved der blev opnået 1,68 g farveløse krystaller med smp. 130-131 °C.
IR (KBr) cm"1: 2930, 2780, 1440, 1133, 995, 965, 745 35 DK 171436 B1 59 NMR (CDClg) 6 værdi: 2,36 (8H, bs), 2.64- 3,35 (ro) Λ ( 4H,
5 3,07 (d, J - 5 Hz)J
3.65- 4,53 (m) * 4H,
3,92 (s) J
6,14 (IH, dt, J = 16 Hz, J - 5 Hz), 10 6,51 (IH, d, J = 16 Hz), 6,80-7,48 (11H, m), 8,38 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) (3) 1,58 g 5-[4-{(E)-3-phenylallyl}-piperazin-l-yl]- 10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin blev 15 opløst i 24 ml isopropanol. Til opløsning blev dryppet 8 ml 2 N dioxanopløsning af hydrogenchlorid ved stuetemperatur. Efter tilsætningen blev blandingen omrørt 1 time ved denne temperatur. De fremkomne krystaller blev frafiltreret, hvorved der blev opnået 1,90 g 5-[4-{(E)-3-20 phenylallyl}-piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]pyridintrihydrochlorid med smp. 174-176 °C.
IR (KBr) cm-1: 2370, 1610, 1440, 1110, 770, 750 25 EKSEMPEL 2 3,67 g triphenylphosphin blev sat til en opløsning af 1,94 g (E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)allylalkohol og 3,98 g 30 carbontetrabromid opløst i 20 ml benzen under isafkøling og i en nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt 1 time ved denne temperatur, hvorved der blev opnået en benzenopløsning af (E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)allylbromid. Til denne opløsning blev sat 1,11 g triethylamin og en opløs-35 ning af 3,15 g 5~(piperazin-l-yl)-10,ll-dihydro-5H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridindihydrat opløst i 12 ml benzen under iskøling. Blandingen blev omrørt 2 timer ved DK 171436 B1 60 stuetemperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 30 ml vand. Det fremkomne uopløselige materiale blev frafiltreret. Det organiske lag blev fraskilt, og laget blev indstillet til 30 ml med vand. Blandingens pH indstilledes 5 til 1,0 med fortyndet saltsyre. Det vandige lag blev fraskilt, og 30 ml ethylacetat tilsattes. Blandingen blev indstillet til pH 8,0 med en 10% vandig natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og herefter 10 tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-he-xan/acetone = 2/1) hvorved der blev opnået 2,52 g 5-[4-{(E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)allylallyl}piperazin-l-yl]-15 10, ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin. Der blev omkrystalliseret med et blandet opløsningsmiddel af ethylacetat og n-hexan, hvorved der blev opnået 2,13 g farveløse krystaller med smp. 135-136 °C.
20 IH (rent) cm'1: 2910, 2785, 1440, 1265, 1135, 1020, 995, 965, 765 NMR (CDClg) 6 værdi: 2,38 (8H, bs), 25 2,62-3,37 (m) Λ < 4H, 3,09 (d, J = 6 Hz) ) 3,62-4,56 (m) Ί 3,85 (s) ί 9H,
30 3,94 (s) J
6,05 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,46 (IH, d, J - 16 Hz), 6,78-7,57 (9H, m), 8,40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) 35 DK 171436 Bl 61 EKSEMPEL 3 (1) 2,09 g (E)-(4-methoxy-3-nitrophenyl)allylalkohol blev opløst i 21 ml methylenchlorid. Til opløsningen blev sat 5 1,79 g thionylchlorid under isafkøling. Blandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, hvorved der blev opnået krystaller af (E)-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)allyl-chlorid. Krystallerne blev opløst i 10 ml methylenchlo-10 rid.
(2) I 30 ml methylenchlorid blev opløst 2,02 g triethyl- amin og 3,47 g 5-(piperazin-l-yl)-10,ll-dihydro-5H-benzo-[4, 5]cyclohepta[l,2-b]pyridindihydrat. Opløsningen blev 15 tildryppet opløsningen fremstillet under (1) under isafkøling. Blandingen blev omrørt 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og herefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev af-20 destilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform/metha-nol - 30/1) hvorved der blev opnået 4,09 g 5-[4-{(E)-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,11-di-hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
25
Smp.: 159-161 °C (IPA) IR (KBr) cm"1: 2930, 2800, 1520, 1440, 1355, 1270, 1140, 1000, 970, 760 1 2 3 4 5 6 NMR (CDC13) 6 værdi: 2 2,38 (8H, bs), 3 2,62-3,33 (m) 4 i 4H, 5 3,11 (d, J = 5 Hz)/ 6 3,65-4,53 (m) ) \ 6H,
3,93 (s) J
DK 171436 B1 62 6,11 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,47 (IH, d, J = 16 Hz), 6,87-7,53 (8H, m), 7,80 (IH, d, J = 2 Hz), 5 8,40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) EKSEMPEL 4 1,96 g (E)-3-(4-methylsulfinylphenyl)allylalkohol blev 10 opløst i 40 ml methylenchlorid. Til opløsningen blev sat 1,34 g 4-(N,N-dimethylamino)pyridin og 2,19 g p-toluensul fonylchlorid under isafkøling. Blandingen blev omrørt 4 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 1,32 g triethylamin og 3,15 g 5-(piperazin-l-yl)-15 10, ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridindihy- drat. Blandingen blev omrørt 5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og herefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestil-20 leret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform/methanol * 35/1) hvorved der blev opnået 2,31 g 5-[4-{(E)-3-(4-me-thylsulfinylphenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin. Forbindelsen blev 25 omkrystalliseret med isopropanol, hvorved der blev opnået 1,85 g farveløse krystaller med smp. 166-168 °C.
IR (KBr) cm-1: 2920, 2790, 1435, 1135, 1080, 1045, 995, 965, 775 30 35 63 DK 171436 B1 NMR (CDClg) δ værdi: 2,37 (8H, bs), 2,60-3,42 (m) 1 2,67 (s) \ 7H,
5 3,11 (d, J - 5 Hz)J
3,56-4,56 (m) λ i 3H,
3,93 (s) J
6,26 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 10 6,57 (IH, d, J = 16 Hz), 6,80-7,70 (10H, m), 8,39 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) EKSEMPEL 5 15 1,13 g triphenylphosphin blev sat til en opløsning af 870 mg (E)-3-[4-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)phenyl)al-lylalkohol og 1,31 g carbontetrabromid opløst i 9 ml te-trahydrofuran under isafkøling og i en nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur, hvorved 20 der blev opnået en opløsning indeholdende (E)-3-[4-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)phenyl]allylbromid. Til opløsningen sattes en opløsning af 430 mg triethylamin og 990 mg 5-(piperazin-l-yl)-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cy-clohepta[l,2-b]pyridindihydrat opløst i 10 ml methylen-25 chlorid under isafkøling. Blandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev blandet med 20 ml vand og 30 ml ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt, og der blev tilsat 20 ml vand. Blandingen blev 30 indstillet til pH 1,0 med fortyndet saltsyre. Det vandige lag blev fraskilt og tilsat 30 ml ethylacetat. Blandingen blev indstillet til pH 9,0 med natriumcarbonat. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over 35 vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-hexan/acetone « DK 171436 B1 64 2/1) hvorved der blev opnået 390 mg farveløst fast 5-[4-{(E)-3-(4-hydroxymethylphenyl)allyl}piperazin-l-yl]- 10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
5 IR (KBr) cm-1: 3400, 2800, 1440, 1140, 1000, 760 NMR (CDC13) 6 værdi: 2.36 (8H, bs), 2,50-3,50 (m) 10 \ 7H,
3,08 (d, J = 5 Hz )J
3,55-4,50 (m) Λ < 3H,
3,92 (s) J
15 4,64 (2H, s), 6,13 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,51 (IH, d, J = 16 Hz), 6,76-7,64 (10H, m), 8.36 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) Følgende forbindelse blev fremstillet på samme måde 20 5-[4-{(E)-3-(4-hydroxyphenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
Smp. 202-205 °C.
25 IR (KBr) cm-1: 3330, 2990, 2920, 2780, 1595, 1500, 1435, 1265, 125, 985, 815, 775 NMR (CDC13) δ værdi: 2,41 (8H, bs), 30 2,62-3,40 (m) Ί < 4H,
3,10 (d, J = 5 Hz)J
3,45-4,55 (m) -n ? 3H,
35 3,96 (s) J
5,94 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6.36 (IH, d, J = 16 Hz), 6,40-7,65 (11H, m), DK 171436 B1 65 8,39 (IH, dd, J - 5 Hz, J - 2 Hz) EKSEMPEL 6 5 (1) 1,01 g (E)-3-(l-methyl-6-indolyl)acrylsyre blev op- slæmmet 1 20 ml methylenchlorld. 560 mg triethylamln blev tilsat. Blandingen blev tildryppet 570 mg ethylchlorcar-bonat ved -30 °C til -20 °C. Blandingen blev omrørt 1 time ved denne temperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 10 1,73 g 5-(piperazin-l-yl)-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyc- lohepta[l,2]-bipyridindihydrat. Blandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen blev sat 20 ml vand. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over 15 vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel n-hexan/-acetone = 5/1) til fremstilling af 1,73 g 5-[4-{(E)-3-(1-methy1-6-indoly1)aeryloy1)piperaz in-l-yl]-l0,ll-dihydro-20 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2]pyridin.
IR (KBr) cm-1: 1635, 1590, 1430, 1200, 980, 800, 760 (2) 1,73 g af forbindelsen fremstillet under (1) blev 25 opslæmmet i 7,3 ml toluen. Til suspensionen blev dryppet 2,24 g 70% toluenopløsning af natrium bis(2-methoxyeth-oxy)aluminiumhydrid ved stuetemperatur. Blandingen blev omrørt 1 time ved denne temperatur. Til reaktionsblandingen blev dryppet 15 ml vand. Blandingen blev indstillet 30 til pH 1,5 med fortyndet saltsyre. Det vandige lag blev fraskilt, og 20 ml ethylacetat blev tilsat. Blandingen blev indstillet til pH 9 med kaliumcarbonat. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over 35 vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-hexan/acetone * DK 171436 B1 66 5/1) hvorved der blev opnået 1,17 g 5-[4-{(E)-3-(N-me-thyl-6-indolyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin.
5 Smp. 168-179 °C (acetonitril) IR (KBr) cm-1: 2940, 2800, 1440, 1340, 1315, 1140, 1000, 970, 770 10 EKSEMPEL 7
Forbindelserne angivet i tabellerne 10, 11, 12, 13, 14, 15 og 16 blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 1, 2, 3, 4, 5 eller 6.
15 20 25 1 35 DK 171436 B1 67 ω *· w tsj —- e e n ·* —i m e •H — il rsi
? r-l >-> II
» . . .
> ' Ί· N —
—' E N - N
<o - n >- id e — e —' E —- *—i id Em
E m E II rH II
— il e II - Ό m ·- ·- *~3 » s
rH — E E ·- H
C> rø <N - cn -u » —I'D
Q ΰ - Ό >- Ό Ό - TD
?0 o cn r-
E · E · E E · E
E coroiNir—i—ir-'—i
S CTiCNOCOCOCNOCO
οηιηιΗΐη—i in σ-ι <n
ΓM(Nm<OlDlOVDCO
° in in ^ L J —i ta n - Z I r— <—i in
ri , —I E IN t—I lO
g I x: υ cn < ·· H O O ~ ^ < I PS cQ m ν' in in vU lJ ih e σ\ n- cn n· N-y\ /\^ ΓΝ t—I C7N t—~
1 CN
φ — *
^ υ -I CN
®bL ™ ™
B 2 rH
tO 'Q(
pH
X E
r 2
II
03
^ V
< E
V u
v II
E
O
V
DK 171436 B1 68 ..
N NJ
æ x
LO LO
Il II
^ >-> - x - - N — LO CL) — - X X N *· i—I X N ^ ·—.
- LO X — LO X —' N
X r-H LO E — /-'-l ,—I LO E X
— —‘—· Ό II i—I E II i—I LO
•P — Ό II — ^ II * II
<0 * N X X ^ N XXX
01 --- X— - OX — X - o -P OlELOE il ' Η (N E LO 4_> ·. ,-H * — P _Q —- II — ό Ό ^ — || Χ'Χ'—Χσΐ
O LO x LO CO CM 00 X CO
0-1 -X <X - ^ X X LO— ^^LD-- “ X·*.· — XX·· ·(/)-— X x · x x
^ OOXTS^rWXXr— CO M'.QXiC/}.—IXI—XX
·“· r— xocmcmlox.—im1 o o cm m· c— ^ x oo
, XOr-ClOOL-HlOOCM CNM*.—IO,—ILOOOXX
M ......... .........
^ CMCMXXXLOLOC— CO CMCMXM'LDLOLOCOCO
<---— E-l - - O O O O LO o CO O o m· o r— .-i o o oo cm o lo
CM r-l .-I LO '“'Xr-IXLO
r— [- -—. — — ^ Ch ·. ^ s.
UOOO^ ^ O LO O ^ □0 x -a* x o P cm m* o o\ m* x i— '— ex» 'ij* .—i t—
--- CNJ .—I .—I <0Λ CM r—I X OL
^3·
* -P
OL O I tn CM L_ x ω·Η Η .. . |H 'I ti X tji __O tø_
X X
I I
r i
X X
u o
II II
X X
V I
I X
2 O
II II
X X
υ u DK 171436 B1 69 — - N —
•—> X N N
W UD X I
ja II CN CM
>~3 II II
- X *-> 33 » - CO N ^ - *> *>
— X X N ^ N 33 - N
U0 -er ** CO X —-33 'S* - —— 33 33 rH vo ε LT) . =3 ε m • —* oo it .—t il '' co il γμ . a II ' ^ — . - Ό
N ' " ·3> X *· N ' ‘ X
- 33 —- V O-'-'-'-'X'-' CM - — ε ud ε -u-r-iO w ε ud ε -—ιό OD — ti -— Ό Ώ - XS XI—-11-- — Ό <—I l“J OO ΓΜ U0 ’O O csl -ro -M· «3* U0 - ,, X ·*.·—> X X · X X · . 33 X, ODODTDMrCOr—Ι,-ΙΙ^,-Ι ΟΟΓΟΌΜ'ΚΒΟ-Η n — I — I — — — I — — I — I — — I ~
_U UO O OO O CM O CD UD OO [— CM O CD "β1 >—I UD O
CM I— ,—I UD CO OM UO CO CO -3"OOCMUOI— CTvCO'T
O .................
CMCMODODODUDUDUDCO CMCMCOPDOOrOuOCO
o - - - - - r-t O UO O UO O -
OO ro - 00 ·3· ·3· UO
X I - ,—I UO Γ— MT i—1 UD
W CM ,—I CD CM <—I ,—! OO
X CTv < —
En uioo- uoooo
X,—I^UOCD X CM O CO O UO
li σ\ -τ m ^ t*; oc uo cm o mt — CM rH OO 1— — cm ,—i ,-t ,—i r-
I I
CJ
ω s s o
I I
^ f'
X X
0 cj
II II
X X
U CJ
1 I
X X
o o
II II
2 2
V V
DK 171436 B1 70 ·«» N ·— N -—
x n x N
LO X LO x
II CM II OJ
x ii x n x x K *. «> s.
- « N — “ - N — -
X X X N N X 'XN^N
rr X LOX^'X "3- X LO X — X
. . i—I LO '—* -—' LO X I—i lo ε x ii <—i ε E ii · * ^ ii i—i ii
— X II X — ^-. X II - X
* N X " * *· N XX
-.-0:- - x x ^ — — x — - o - — to E x ε jj ^ co x Ό to E lo ε -LJ — -—i X3
4J _0 — II '— TJ TS ^ "O _Q '—- Il τ: 03 — U
dj -^rxo co o m x x lo 03 ·*"3· X V^LDX^^X LO - » x ^
4-1 X · - · — XX · - X X · - · — XX - X
Vj ooxO-LfU)·—ir-ir-co,—i co<,o'O'*icoxxr-.—t o '—' I '—- I —- -—- —- I I —* — I —- I —-^----1---
H-l O-Lj’XXCOr'-LrOO'^r COOi—I-lTCOXXLOX
—' '^Ό.-ΙΧΟγ-ΙΧΟΟΟΟ^Τ Γ0 LO 1 X CO —1IOCO-3*
O XXXrO-'3’LOLOLOt—CO XXXXXLOLOLOrø O
^--i
I—Ϊ *" -* ^ ^ 4J
w O O O O X φ
fflrH'S’O OX^ 4-lr-H
2 XXO CO >—IX nj>i X r—Ir—I 1-4 ^jC-slr-|LO 4-lQj c ^ CD 0 — “·->· ii " χ· υ n U O O O J. O O (CCb
CO o -lt o J^X'TXX ,_iO
IX OL^ONX >, (/)
— x ·η x r- x .—ι σ> r~ X H
--4-1 X
CD TJ
Ό X
CD CD (D
•η ε ε i x O -P 4-1
CD CD
__>4 M
0) 0) x co i/i O x x -h X CD x i—· I I r-H »—i
__rtl (C
X 4-1 z' / CO (0 ( f >4 >1 X X S4 >4 CD CD Λί >c ii ii ε e X X o o
CD CD
I I
X X x CD CD * *
II II
X X
V v DK 171436 B1 71
*» ^ K
o o m ^ as m
^ LO r-H
f-H i“H C3 r-H r*H
\ CO
S s. r- ^ U o o o CJ\ ^ VD «=* .* ^ o Ό *^r lo rH SO ,—1 f—I ^ U CO r- CQ - O*: o o lo ^ o o as as in ko vo r- o C£ r-H as CN i—! <T\
M
/ O O O LO o SN o KO CO ro o X\ a> C\] CX) LO o / (x) i—i ro i—i i—i 3 O i
^ . r-H 3 O -U
J „ X Or — CM ω w ^ /X / Φ u i o m SY y\/ 4-i o i o g vIJD i - — _u3___
\+/ CJ
r-H Ή
X CO X
O 2
I I
\/ CO V_, v_/ / /
X X
u u ii ii
/X X
/ u u
' I I
< X X
V U u
\ II II
X 2 2
1 V 1 V
DK 171436 B1 72 k S ·.
o in o o ro O I—I O0
i—H r—! *>» rH
O
V ^ o o o CO o ^ ^ rH ^ *^r r*H O rH O f—! r- - co ^ o o o -» cr\ ^ r—{
^ O f^· lD lO
*“H i—H CNJ \£> r-M
oo σ\ o «*. o ** o o ^ cr> o ^ ui in o
_p r^vo o\cr«^rc0rH
(N CTv C\J cn CN .—I
CO
4->--- V-i o
IM
•<3· —- o oo
rt S LO 4J OM
r*H '—I O <—I CJ *—I
I ro I o I
►J ro a: LO U « W -o* CJ o' <Z cn PQ r—i *-— »H —' I—i
C
Et___ <-{ 0X1
a: u O
I I Z
/ / / a: a: a: u o u
II II II
a: a: a: u u u
I I I
zc va a: u o υ
II II II
z z z \ V \ DK 171436 B1 73 ESI — a: tsj nr
II CN
•H ^ “ Ό JT ^ >_| " ^ m « N .H *·
g 2 X r-l N
rr - io nn . 2 i—i ' ’ - in
•o ' ' ID II —- II
— -) N >1 —* *- N 2 n -—* 2 ·— io «.
•-η we^oe .u e <-» ό (J £2 —' II — T3 —- ti Ό O sr *-3 tt *-) (j <. ro <o ~~ r~ - — 2 · -—- ^2 · * 2 ra en Ό w t. r-t r~ td h
Pi — I —· I —· —- -—· I -— —- S O'iOOCN^roOorjmo S mm.—11000^0^11000^ cMCNimrnnniovovoæ LO____
rS
'T i * *· - eJ j o o o
\y<S i—I O -=T O
]] I co 'τ h m I J £ CΊ i—( i—1 [ ,A υ m / ^
. X ·· VjOOOO
£ Pi m m oo -^r o
j \ --I M
m 'y— K — (N r—i .—i m / __p-- < \ x
Eh C
II φ4 u ro ^r L ) jj ° t" --. r- 2 ^ i—I " hH r-l C00 A--:-
Pi I
a·
Pi E
(1) <o Σ
X O
r—i
X E
DK 171436 B1 74 — N —
NN 23 N
23 23 UJ 23 tr> cm il cn
II II 2) II
2> 2) <~3 - «. - - -- - N -—·
23 N N » N 23 2 N - N
- 23 23 —-23 vr - t£> 23 — 23 23 vo <o g in . 23 .-I Ό g m
—^ m II M II vo II r-l II
-- .---. ^ — . -2> II » 23 VN 2) 2 - N 2)23 —''-'23—' - O' —' —' 23 —' - O'
weme U ' Η Ό WE^E U ' Ί O
-Q —- II —- 2323 — 23 JQ — II — 2323 — 23
OO’-JO ·>3· (N 3 (N 'T
- m vo - - ιο - » -y· ιο «. «. r~ ».
23 · -* — —22 - 2 2 · ' . — — 22 *2
CO Π 23 2 10 CO —I <—I Γ— i—I 00 Γ3 23 -=2 CO CO | ,—| t— .—I
coOr—irMco^rmcMoo oocNcocNr-'-romys'^ro-v — mio—imr^ai.—irnio'g- fninovor^^o^r^m -p .......... ..........
(0 CNCMromromioiOOco CNmoomroroOiDOco 0) 4J -- — —— --- U ^ ^ ^ 0 o m o o oooo *W CTiæOJlO- O Ή M2 o — l-~ -2 m ,—i o co in r\i o o
CN i-1 r—ί I 1 Γ f~J i 1 r——f i 1 lO
f'* C3 σι 1 I -—- ' ' ' ' .—. s ' s ' v-ioomin- poooo' jJ oq ro σ\ m in un oq -2· o -o- o W « o\ in 2 n m æ 2σ\ιο·2Γ-ιι^ *5 — <N r-J rH r~ — (N ,—I r-| ,—I Cl
El ---- 10 f" * * i— i—i r- ca •*r '—— in cn '-. ni >—I »—I i—I -—! 0)
S
2 O
I I
<2 3Ξ O 2
I I
2 2
I I
2 2
I I
DK 171436 B1 75 s N —· N —
EC N EC N
m eg «3 ec II (N II 04
II <-> II
O T> .. .. ·. *.
·> N *- Ν'—«.
EC EC N ^ N EC EC N ^ N
«r ^ ID EC — EC -=r >- KO EC -— EC
EC rH U3 £ LO . EC i—I ID £ in
- ro II i—I II ^ ' ΙΟ II i—I II
—' _ -o II - *-0 -- , *-0 II - *-E>
- N >-3 EC - N ' · Ό EC
" - ' EC * - O « ' · — EC ' ' *. ^J1 « (Λ E m £ -O - Ή TE (0 £ ID E D - Η Ό _Q — If —· TC'U — O _Q -—- Il -—' Ό Ό —' Ό
o o ω cd o ό tn -5T
«-m C3 - «n » >-·^τ m >- ·. id -
EC · - · — EC EC - c: EC · - · —~ — EC EC "EC
OJOTJ'i BHriran OD <Ό Ό 'J* CD UJ i—I r—l F- i—I
oor— oidcsiodoo iDOinoorocricorsia3 'TWHinoinotD'i roiDoiDODa\<TNror— ro
cMmoomroiDioiDCD CMCMrorororoinioioaD
<0 U) -———--— - -u _ _ oooo oooo o o —i o o τ cm o comroo r— τ cm o CM r—i f—i r—I CM t—1 i—! r—{ rv _ ^ i^ O O O O !-J o o o o
«. CQCNC^’^’^O CQCMCO^OCMO
fj bC CT\ lo ό *—i vd ^ ch ^ m pQ *— CM i—( i—f i—i CO "—' CM i—l i—i —i r- <--
Em
I I
(M ω 0 s
2 O
1 I
T Q
0
EC EC
I I
EC EC
I I
DK 171436 B1 76 N — N -
SC N 33 N
to 33 to χ
II <N II CN
-3 II ^ II
** K k ·* Ν'·*» N -—* ·*
X ' X N X X N N
"S" X to ·» X -sr ' to X ' X
(N| «—I -— A X i—I LO ·—' LO
‘ ή II £ II m II rH £ II
-- ,_k_„ *-l *~3 ~ T) II
** N 1 ' ' N >7) - X —- - X * —» X ^ ' X' to £ to £ -l-l d*i Ό to £ to £ j_j ' Os
XI —- II *— 'D — Ό X3 — II —- tOTJO'-'O
r-'^to to to to to » fo LO ' (O ** *» Γ0 LO ' ΙΛ '
X · *- · — —» —. —· x ·Χ X . *. •'-'XXX - X
conOtriotniotoi—ir-'i—i co m ό -*3· to cn ,—< .—i r-~ .—i CTsiocN'a’fNimLn-^rr—loo r^rsir~cNjroorH(Nimo roto^Htoæcoæos·—(lo·^ PotootocNOso-^'tONr ^ rMCNinroronnnrototox oocMromroLntotOtoco (0------ 5 - - T\ o o o m o n o cr> m σ\ in o y. CO <N CTt r-ΓΜΟΟ
w (N) H CA (N i—I «-Η CO
r— cn " s v “ s . V-I o O LO u o o o * CQ m ολ m CQ^^^mo o ό ^ σι ^ h io ιο j*T*l v— csj i—i i—i r- —^ 04 i—i r—\ o^ ΓΟΟ ___ < E-< CN 00 * * vn co oo on
'—-N ^ .—i t--% f-H
<—I i—I i—I i—I
0) 2 o _:_ c xo^ Φ 2 0 0) 2
O X
I I
x x i i DK 171436 B1 77
N N
ae ae
(N <N
II II
>k W \ s
—' - - N CG - N
n -ae — ae ^ - — ae ae ae ro Em ae £ m
•—i II '—‘—- ro II
ii , ,——. - <-) — , - n -) - ' -ae - n * ‘ an — ~ — — r-ι - — — ae — rg - - CO E £ CO^TD CO E <—I £ i—I Ό Ό ΰ - —' ΧΙ-'Ό _Q — II — —' Τ3 id o O ro Ό ro id ^ ^ UD — ID - ID ·. -ΓΟ LO ID - ae ae · co * *- * ae * ae —u · — * · ae roooroXi'ircOrHr'rH co ro td -er co r~~ r-i co-o'O'^roror-ocTi o cd eg co m r- o ._. "orococncDcrvror'~co »g· co ro co <ts co JJ ......... .......
(Q -HcgrgrgrorocDCOco rg rg ro ro ro cd co en__
-tJ
J_! - - - - O o o o co - 14-1 ^ o o -3· o — ^ o uo CD r—i co .—i <—i oo cg >—i i
(N CD
i—I -—' s » — — — u o uo - ij m ir) o
i-C CQOCOO COrg^OO
W ae co i—i teoo^roco CQ —- rg ,—i r- cg r-c r-1 cd <
Ei ---
I I
ae ae i i na ae i i ae ae
I I
0) 4-1
S CQ
I I
DK 171436 B1 78 N -—· N -—
32 N 33 N
lT) 33 LO EC
il m il (N
*~3 II Ό II
^ s k_ <.
- N -—- " " N —
32 33 N " N 33 X N 33 ·—- N
^r ' lo x χ p' " to 33 oo ni: ,—*—. 32 .—I VO E in 32 ·Η ID 32 m
ro ti .—i II ,---. ro || m ' oo II
- , . . O II ' r) " r-, || -— II »-0 a: n OK" n >-> n Ό H — ac - O"'-'— 33 - —- 3: - •—i E m E -U " i X tnE m E ti ^ E od « Ό — II"- Ό T3 TO XI"- II — Ό Ί3 "- II Ό Ό —‘ · oolo co οοΌ>η —- ^ m «. *. in " *· ro m " " lo »"
Ul ^ · " · ·" X E · Π3 33 · —' " · —XX · " 33 32
X «ιΟΌ'ίΓ W .—I r-H P" ι—! 00 ro 3) T3 "3< W .-Η Γ" 33 CM X
Ρ"·'3·(Ρ)σΊΓ'ί<'θ(Ρΐρ~τ3,ο σι o r—i-trcoinr-irMocoLOO
οο^ιοοιησίΓ—i "=i* t— "u· cop-Or—iincnroLocoirco^r rsinjrsjrororoiommco γίγνι-οοογογοιοιοιορ-ρ-οο " " " * “· " ,η o o o o m m ω (Ti^O" ΟΊ O 00 " jj Γ"^τοιη p-rooo ^ c"j i—i i—i oo oj >—i i—i to O ·~~ 11 I —" " " " —" " " " __ ljooo" vjomin" CO cm op -n· o in CQroro-ςΓΐηιη
fsj in ΟΙ Μ· Η P ID KCn-O'^HCTDLO
,—I — CM I .—I ΟΛ P" — N H rJ σι P
XI ' ‘ - “ ' w
OQ LO "O
< * *
Eh ro tr p- σ'.
in .___m in —in i—I *—f <—I i—! (LI 31 > i ie-» S —- cn m
i O
w i 33 33
I I
33 33
I I
33 33
I I
DK 171436 B1 79
k S V --S
---- N
N N N xx — π xx æ i—i n
i—t '—t LO i—f IZC
Il II II II (N
>-} Ό *"0 *~> II
*0
K *k -r V
* N IT] CM — N -
æ DSEECNiæ^N
-=r - ,h co to a: oo — æ
HC '—< *—I i—I 70 i—I ε LO
—*- OO II II II H II II
— ^ ^ II ^ ^ - N - Ό S? — —- OG —- ·» o · tn ε 70 ε Ό Ό -u ' Ό Η Ό _Q -—- II -—- g Ό T) Ό Ό ^ Ό
O O O O
-* T3· UD - — UD *~ xc . k - — xx xx xc xc xx - xc
00 00 T5 10 rH rH rH rH .-I I— -H
COOOOOOODt— 70^0700 ΟΟΤΟΓΗΤΟστΉΤΟίΗτητοΟΟ·^ _^> Γ7ΐΓΜΓΟΓΟ<Όιηι/7 7070 70 70 00
Π3 ____P
in Φ
p - - - XX
Η O O O P
O 00 CM O O)
U-l 1— OO O O O rH
OM i—l rH rH 70 >, 07 t— Or
OM —- - - - O
Η p in o o » - i-i CO OM -3- O O Cb
1-5 ^ 07 -3* i—I I— liO O
W OM i—1 i—( 07 CO IQ P
ffl 4-) rH H Φ <C - m o ή xx Ε-ί P G TJ 4-1 LD Φ tO I Φ
K O Ol <H φ rH
o i— to O O G >1
ro '—, ro .h p G O -G
i—I i—i >, Οι fO P P
xx o xx d) φ
___ P W P U -P
dl -H dl to "O
OM
S Ό T3 Ό Ό T3 u <D QJ (D dJ d) μ ε ε ε ε e
XX
CJ p p p p p I Φ QJ QJ Φ Φ
p P P P P
-—- φ φ φ φ φ in in in in tn •Η ·Ρ Η Ή Ή
rH rH rH rH rH
r i—I rH rH rH rH
I 10 tO to (O tO
p p p p p tn tn tn tn tn
___ίΡ Oo rP £p rP
p p p p p
Λ Λ y X
ε ε g ε ε ο ο ο ο ο *-τ] I CN ιΛ to I— 00 •it * * * -te Τ DK 171436 B1 80 ** N —
X N
*X> X
II CM
P II
lt Ό
jj - N
^ DC DC *> N
S ^ - mo — 3:
!° , DC i I £ lO
^ ^ ' oo II II
‘O —' Ό - ·~3
- N ^—' DC
^-N „-^ ££ ^ t_J ^
m cngvoE
rH jQ — II s— Ό —- Ό U CO Ρ '-O M· p - n lo - lo lo u x · » · —* x · x
X — coro'u-^’t/jr-Hr'^H
PS I X o'iOLnO'g'oD-y'c^ S co r-~ >—i lo σ> .—i lo ro Y η z ........
j CNCNrorom^DOCO
3 ~ Γ7ΤΤ p 0000 S )> >-H OO LO O ^ m / I r- ^ CM O 10
S \ g OM 1—I <—! i—I LO
eh ^ <-> _ ^ ^ ^ ^ ^ · · i-j O O LO o
p' pCOVO^H^riDLO
J i—i ol lo 00 ,—1 lo uo 2 W οι Η H ^ W h 000 ss? ω c ~ E 3 CO Ou__
lD
X X
i
•'T
PS DC
n 1—1 ps o DK 171436 B1 81 -- N— N —
DC N DC N
in nc in dc
II CN II CM
•O II *~3 II
C3 Ό ·» -- -- -- -- «- N — DC N -—- **
DC DCN'-N -C* DC N “· N
'S· . ΙΟ E ·»· E « O DC — DC
DC i—i ίο E m .—'—. dc i—i ίο £ in
—*— ro II f-H II CO II r-i II
— _ T3 II ^ , 'Cl II »O
- N ‘ O DC - N '— ‘ Ό DC
— — DC— - O - — — DC— -- O- W E m E .u ·» ή ό w ε η e .u *· <—i ό J3 — II —- Ό Ό —' Ό _Q — II — Ό Ό —- Ό co O O COO'S* 'S* Ό **. %* ·*. κ *. VD *·.
DC · - · — X DC · DC DC · < · — DC DC · DC
^ cocoO'S'co·—i .—t i— >—i ajcoO'S'Wr-i,—ir-~<—i i® cgvrtncNicooDO'S'O mor-- or-vocsioi—1 'S'CD^iinCTN—iuoco-s* 'S-'-OrHinc^^Hinoo-^i' Q ΙΝΙΓΊΓΟΓΟΓΟΟΟΟΟΟ (ΝίΝΌΓΟΡΟΟΟΟΟΟ ΙΜ_____ %»**,*» ^ fY-, 000 ooo-
σ*ι CD "S* U1 O CM σ*ι O
i— m i—i 10 co o* o r-
J (N Η H Ol c-l «—Il—I <TN
w _ — CQ JI - - * *· Jj ·* ** ' ' <; "Icoinoo Ό m m o o
Eh ^ cn co *3* o o iCrsco^roco " σι in ^ o o r\ σ\ «s* .-1 o m ^ ΓΊ Ή I f—I I— Jj· O-J ,—I ,—I r-H 1"- ω 0) ή H --1
r-1 O
O
I—I
DC O
I I
I—I
U 32
I I
DC 32
I I
DK 171436 B1 82 V. V.
NI —' N) —
æ N X N
10 X LO X
II CN II ΓΜ
^ II -3 II
*3 Ό S V v s - NJ -—- - - [\] -—~ ^
X X N N X XN3N
CJ· - ID X - X U1 - ΙΟ X - X
X rH ID ·—» LO „ X i—I ID *—' in
— m II i—i ε il m II rH g II
—' . 'Ό II Ό -- Ό II Ό - NJ ‘ ' Ό - N ' 1 Ό ·.
—· — X — - X" ---- X — X·» cn E 10 £ d - σ> 13 cn ε ιη £ -u - σι ό JQ — II -— 'ΌΤΙ — XI Ό — II— Ό Ό — Ό co Ό lø lø ΟΌΐ0 - m m - ν m - ιη - - ιο - X · - - — XX · X X · -. — XX * χ oocoO'^rcOf-irHi-'r-H οογοό·3·γλ>—irHn-r-i 0(Ίη(ΝΤΝ(Ν^Ο 00000^^1--100 miOr-HiocTv'HcocoM' ο ιο ,—tin σ-, cncnjoooidiøidco rsjrsimmmiøioiøco -Μ----------
fO
tn - o o in cd lo ^ σ\·^το- cn o - 0 r-^rHino t^· .-i m cnj .—t —i 10 10 CN h vo 4J ^ ·" +J ^ - - - - — - - "inoo-- ~ o o - •j ^csiiø^inm “'CM^rinm
1-1 ^CTl^r-ICTlCT ^CN'^'C^rH
^ m i~~i r—i r— m ,—i cr, ΓΗ ------- m ί1 2 10 r-
*J C\] *>— (N
O r-H ^
r-H r“H
V u
I I
I-1 x u
I I
rH
O X
I I
DK 171436 B1 83
v, V
N —· N — ae n oc n ld x m a:
II CM II CM
o ii o ii o •o s *· ^ ^ - ES] - N —' -
-EC EC N N EC DC N — N
sr » id ϊ ' ϊ sr ' id s ^ x tn dc^hmd'-lo k h id g m
XI ‘ · ro || r-ι g II - - ro It .—i II
—- , o ii "3 . o ii - o - tg 1 ’S) - N D s j-fj . _N ^ SC ** --' ---. ££ '"“'o ** O V.
00 E m E U ' (Λ Ό CO E m E jJ-fHO
'—' '— II —' Ό Ό ^ Ό xi'—ll^ Ό Ό ^ Ό •cj. co o co C •M' co ·μ· r~~ «.-co- -ro m — — vo —
-.-SI - DC EC · - · — EC EC -EC
ΓΜΓθΌ*3·ω.—i<-ir~.—i οοο^^σ!.—i.—ir^>—i oo^cmco.—icoo—h ^H'V'S’romuooo^ro οΜί-.,—ιυοσ'ι.—i^r·-^? ^rco—ccocriCMincrt'^ CMCMrororocococoao CMCs’rororococøcoco
-P
(0 - - - - - - tn om o- omm 4J Ο^Γ'Ϊ'Ο CO CM CM — >-i oo sr i—ir- r- ro —i m O CM .—I r-| 03 CM i—i .—i co ii-ι ^ _ o jj “ * ** * 4J -- — xioooo - o o o ec ro i—i o o m rncsjsrcomm CO Γ" 03 UD CM O CO U O ^ H <33 1/1 rH CM —I <—1 .—1 t~- N Η H 03 r- J-- w m < ^ QJ <u
-H -H
I—t .-1 o o
tu DC
I I
ro
Du Ou I o
EC DC
I I
DK 171436 B1 84 » ^ N N —-
EN EN
uo E E
II 0Ί II CM
E II E II
^ E
» ^ s ·.
- N'-'·' ·- N —· »
E EN ·» N E EN - N
•Ί* ^ UO E --- E - ω E ^ S
. E ·—! UO E UO . E .—I UO p lD
' ' OO II -Η II ro II Η II
— . EU ** E - — . Ei II - E
* N · · E E E N ' E E
* » E " · ·* O » i—I —E '—» »- q W E uo E -U ^ μ E i—i ε Ό E 4J ^ Η Ό
_Q — II — E E E . — II *— E E E
uo e ^ -u* n· e lt> u> •»ro lO *- » UO > -—-ro lo -»»00'
E · ·» · — EE · E -— CO · ·» · -—- E E · E
CO OO E ^ CO r—I r-H r—I CO _Ω ro E CO ·—II—lEr-H
coooru.—i^rruroLno cocrsLnrouo-=yuoouoco oo uo r—i u> σ·. ru in oo ·>3· oorouo.—luoo'ior-co'a·
OsJO'JOOOOOOUOUJUOCO OslOMr\)rorOOOU)UOUOCO
4-1--—------- nj tn ^ ^ o o o o o in -=3· uo co o y. o~ or cr. o t^^roo _ CN .H O'. U> CM I—i .—i -=r t"- Γ» O—*» *fc K ^ » < K k _» UOlOlO^ UjOOlO·» CQ 04 04 CO O CQ <E CO ΓΟ LO)
ϋ CO 04 r-Ι UO Οϊ ·=Τ ,—I UO
j 04 04 i—t O'* -- (N Η H (Ti W ----—_____ ta d
En O’ * I O Γ-4
LO »-» LO
r—I i—I
E E
I I
z
U E
I I
<y E 2
I I
DK 171436 B1 85 N N '
X N X N
tn x m x II 04 II Γ4
Ti II T) II
T> Ti ' N — - N—
X X N - N X X N - N
- ID X ^ X -sf - ΙΟ X -— X
χ .-η ιο E m X r—i vo ε m
—— ro II Η II — -- ro II .—I II
- Τι II - T> - --- . T) II »Ti
X N O X X N Ti X
i—I *—- X - — CD ' <—I ' ' X ' ' Cl ' i—i E in E 4J v η Ό (Η E m E jj ' t ό --- II ^ Ό Ό ^ Ό . -11-- Ό Ό ^ Ό ^ ' vo T> m to r— Ti i— m — ro in ~ - m - —-ro in - - tn - — tn · - · -^ χ χ ·χ -— ω · - •—'XX ·χ c/ljQroO^rcQMr-tT'rH W-QroO'S'C-O·—i ·—i (— >—i oo-rodo-iroinoroo o r- >—ι σι Γ4 ro oj cn ro o ro ro to o to cr> —i in oo -«r 00001001001.-1-^00-34 oiojcMrororotototoao 04040100000010101000 4-1 (0 ^ - ' tø o in - o in -*-> σι m m · σι ro - *-< r~~ .—i cn o i—i in o O 04 —I Cl CO CN i—i to to **- σι r-~ 14000- VjOO-- CQ ro -«a- ro o o CO ro in o 00 i*; σι -3- .—i r- o- ^oi^roico
1-1 — 04 ^-· ^4 Ot Γ- --- CN i—1 Ot I
' J-- w 2 CN 04 1 * * ^ 04-3- o- σι i—I *—, i—I 04 04 i—i r-H r—l 0) X s
I I
Φ
S X
I I
X X
I I
DK 171436 B1 86 N - - N —n
EN EC N
LO E lo æ II OJ II ΓΜ
^ II E II
· ' s K
·- N ^ ' N ·—· ·»
E EN *· N E EN N
N LO *· LO E ·— E or -- LD E *· «- E
E , E ·—I LO £ uO Ei—I LO '—' LO
I'' ' <Ό II Η II · ’ ' η II rH e ε || ii —- <-> ii - r> —- . e ii <-3 D * N ‘ 1 ’DE » N ‘ - E *- O" '-i E —» ·» EE- »· tn E lo E 4-) - i Ό co £ l,o ~ -U ·* oo cm Ό
Ό _Q — II ·— Ό Ό —· Ό jQ —- II —- 'αΤΙ'--'— ES
LO E LO LO Ό D Ν' CO
CO LO ·* ** LO ·* » ro L.O ^ LO CM ** EE · «-• — EE · E E · ' · — E E · ·Ε ιο to o Ό «r ai r-1 .—i r~- ·—i οοο^έ-ό' lo<—t *—i i—^ oo i—i cNir"·—ictsi—'oorsioooo o lo lo o lo *3* lo Ν' lo o CM CO LO O LO OL r-I LO CO N NLO—LLOOLrOLOOOCLN*
i—lOMOMCOrOCOLOLOLOCO rslO-.’ro^orOLOLOLOr-'OD
-P
ra - ·.
w o o o o o
-p O N* O N CO
p EiHlo co — — lo O CM i—1 LD CO r-i —i ro ^ ctl ^ c- ρ lo lo P o o o ^
CO ·ΐ in LO C ro f\) LO LO
^ E cn n ctl lo P cr. lo co OL
’""I —- CM I—I CO C' M CO —· —i OL
•J ---- w PM * rj ^ OL O ' 0 NL-ro ^
i—< »—I ZZ
o u
CU E
I I
• r“f
CN
E O
I s
E E
I I
DK 171436 B1 87 - t\) — N -—
EC N EC N
ve a ve ae
II CM II <M
Ο II Ό II
Ό Ό
S s ^ N
- N -— - Ν'—
EC EC N ·- N EC ECN-N
er » VO I ^ ES T 'VDEC^EC
EC i—I *e ε LO , EC rH VD ε m
—'— n il rH II ro il .—i II
—- , Ό II *. Ό O II "'o
- N O a » N ' ' ‘ *0 EC
— EC —- » in*- ---— EC -—- - in ^ t/3 ε m ε -u 'i—i ti to ε *£* £ ·*·* * <—i Ό
JU — II —' TI TI — T3 X! — II— TI TI — TI
τ o rg r— ve o in m ^ ro m - ve « ^ ro in ^ ^ m -
EC · ^ · — X a - EC EC · - -^ECEC - EC
00 CO Ό T 03 i—i I—I r- ’—i 00 ΓΟ T3 T 03 i—Ir—| t— r—I
rTviorgoT^-ir-ioo r-roaorororoaorgo rover—iveocgincoT roioovoovr—'τγ-τ rgrgrororovoiovoco cgcgrororovoOinco -4-1 -—--------- Π3 cn - -
4J O O O O O LO
l-ι o T O oo t ro ^ O co t o o r- τ — m *<-i cm rH -H ve cg .—i r- *o r— -- σ> — ^ 4-> - - ^ U O O O ' C o o c · ^ cQ to oo τ o Φ cg co τ in m 1-1 x o* *f -i r- S-4 o τ cg σι in ^ cg ,—i cn og <—i ,— go i—
M
w-- m g ? IT) ve in >—, in Φ
.-I I-H H
rH
O
Q ~ , 9 0 a a i i DK 171436 B1 88 -· N — (S3 tn n x ΙΟ X M3 II CM || χ ii o
O
*· N ·—- »· “- X N — X X N - —- N) CM X N ·*
•M· - U0 X — N X <—I - MJ X
X rH ID ε X LO . X r-i M3 g — >43 II H CM II ' M3 II i—| g
— Ό II * II *3 — X II
*· N Ό X Ό N »u χ «.
Λ -· X " O - — X L Γ-ΙΧ
WgCDg E M3 g U - Η n _Q — Il -— Ό Ό ^ Ή B -11-- Ό Ό —- —- r-ΌΟ CM O O cm cm * "M· m — v ·< in v ^ lo cd ^ «- m3 in x · - · tn x x ·χχ · - · ^ ^ x χ ΟΟΟΟΌΜ’ — .—ir—II— .-Hr-I COOM-tn to rH r—II— 00
OO^inoOOO^CNOOCOCO O t— OO^T^a-OOO
-3· I— r-1 M3 CT\ r-1 U~> CO r—I 0O r-JOOM3COOOMM3CX3CM
CMCMrOOOrOM3M3M3CDOO Γ\)Ο1Ρ0ΓΟ·3·Μ3Μ3Μ300 4-1 <0 ^ ^ " - ^ cn ooooo ooooo
4-1 CM M3 03 in O 00 03 CM CM CM
l-l C3 M3 Ti" CM O O !— M" tt CM O O
O CM i—I i—I i—! i—I M3 CM ,—I <—I -—| r-1 M3 u-ι r— r—
VjOOOOOl u o C3 O O O l
CQ 03 O CO TT -3" O CQ CM C— τΤ Γ— CM O
ro χ; ·3· cx> m -3· i i— 3d oo lo ο* cm .—i M3 rH — 00 CM ,—I rH ,-4 03 - N Η Η Η Η cn ^-- w
CQ
< £H i 1
i 0E
0 o
1 I
CM
X o z s 0 o CJ 1
X X
I I
DK 171436 B1 89
N
30
ID
II
<· - N -—- ae rn n ^ x« - ω s an .-i vo e λ
" co ii —i E
— -> II
*- n - ' 'an: - —- ae —' - i—i ae en E cd £ u ~ .—i m -Q —· II — 73 Ό — —- o ’τι o o o > «τ co ·. » vo in co Μ 3 -r w c.0 i—* <—1 r·^ co -4-1 — 1-^1---— — -—-i i m cd o r~- o σ. ro -i o o o ^ n vi) o cd r'~ σ\ o -τ’ r- ex 13 .......... o (X CX CO 03 03 ro CD Ό 'D CO ro Ή - >3
*"N -C
-i"» V. ^ ^ ^ JJJ O O O Q ^ O C3J 'Τ’ U3 O ' T1 CO X· CX O Γ- .
Q CX '—1 i—I <—I 03 j!i <U ^ ^ ,4-1 ·— 4-1 ' - ' P <n
C O O O O O 4-1 rH
φ ex x- o- 03 o o ICO X 'Z
ΟΙ μ 03 X· (X U O CO 4-> C P o r-t _ ex .u —i u u r~ curo 0) q" __ U Qj '—li—I £_, |_3 fO O O rH (3 w u p C Λ o CQ >1 O. ro -P m
< x: o x: ω ,H
Eh O) ρ ρ p -h .,_, •H 0) ·Η QJ T3 Ό
rH
Ο Τ3 Τ3 Ό Ό -ο φ φ Φ Φ m - ε ε ε ε e p 4-> Ρ Ρ 0) φ 0) Φ 0) m S Ρ Ρ Ρ Ρ ,.
Ο Φ Φ Φ Φ QJ
ι tn tn in tn ω Η Ή ·Η Ή 1(Η “ ι—I rH ι—I ι—I ι rH γΗ γΗ γΗ ι π3 fO ίϋ f0 m 0Ρ Ρ ρ Ρ ™ ζ in in in en tn I >1 >3 >3 >3 i, ρ ρ ρ ρ Γ Ο Μ Μ Αί Α< ν ι ε ε ε ε Ί _ ο ο ο ο ο CX LD ΙΟ 00 03 * * * * * κ DK 171436 B1 90 * — N ·—- — n x n ω a: in a:
XI CM II (N
II *a> ιι " ^ -3 •h x ν Ό OO - -- - Ν — - — χ — -Ν χ χ ν ν lu ¢31-31 - Ν'— X - 'Τ - ΙΟ X ν Κ
> X , X XEm— χ rH ID — LO
‘ο · 1 - m ιο Il ε - — χ II ή £ ιι
fNl —- . Η - *-3 - . ^11 X
— Ν ' X X - Ν ' ‘ X
X - ^ X — ί—! - X — χ — - X- ι—( —- ε ο ε - ι—ι ό οο ε ιη ε -υ — σ\ χ (_) W — II '— -U — Ό -.---11-- Ό Ό — Τ3 q -ί a ν -τ 'f h a o <ο U - χ m - in - to χ χ - - in - — X · - · — X * X · · ^ · — XX . χ xx'O'-rw·—ir— ι cm χ χ -3· cø ,—i»—ir— <—> x —' ι — ι -— —- ι -— I I —-I —- — — ι —· S cMiox-y^^riox loiox-q’inio-cr^)',—ι x oo,—iioxxxx —ix,—ixx,—iinx-^r ........ t-i cMCMXXxincox cNCMxxxxcoxao Φ
______X
-P
-. .. „ .. - αι in m m ο - oo ^ r— χ —ι τ o o ^ ι—ι i— *3* x ,—ι mt i_n x r—ι o ^
I CM ,—I *—I -—I CO in CM,—II— P
£ I— X £ cj ------- ^ til ^ UOOOOO- ί-J O O - 0 1—1 .. XCMiOMriooin m o m in 03 - K^ONin'rcMO'-D tc <j\ m· m o [y ^^-γμγΗγΗγηήι— —'CM^Hcnr— x ®------ - jj ι _ nJ r-t ^ U 4J 0 o » β I s— Ο ο Π3 _I (~\J fd Qj 44 -μ * ; -h0
-¾ CM X X O
e § ^ £ 5 ο m α H H ήή (um
•H
------- ro a> τι ?Λ 6 a) (T^
I Φ 4J
£ * u / u m a>
\ 2 -S
s' «—Η H
\ (T3 cH
ο ο ι f οόο οόο ? ? DK 171436 B1 91 1—1 ** i in lo o ε lo m in ^ o "er cn i"- ^ o i—i r—i t~h r-> .. ch
--- *» V
u O O O o ** CQ 00 00 o o o
^ 0-* 04 O 00 ON
^ 04 rH --H 04 cn
Pi "r ·~ T * » (-η o in o o o CO Η1 Ν' CN Ν'
<m Ν' >—I Οι H
CN rH —I CN i—I
o m
I —. O -— LO
u cj cn a: .-i pc
,jj ° I O I O
,_i ^ '—' oo -u ro oj
3j V; Cl W lo H
5 D 1 * ' — CQ CM___ g; go° m y '--*-*-------- *H / w - - - 2 I 1 ° o o S l J i—I N- N co ^
^ ^"Z I Ν' O Ν' rH O
i ε rH r- rH rH r~ o O cn cn ro .. o . o o com cn n m » L U J cn o r--,Hcno ^Z \_/ CQ cn cn n* (NrHcnr- ié Γ'· r- in o - o m o ·“ pi CNroo ro n in in m cnrHoo cncNOro cn rH r- cn η-ι --H cn cn cn I m r- r-' Q) >-1 ' . I-1 pi
-P — I < I O
i—i M cj lo pm r-~ -u d) C o m μ r-~ w 6 3 · *—* Ή — CQ Qj • ςχ> gl> DK 171436 B1 92
·* i» *. ^ V
o O O O ·> O «.
'»o σ\ -cj· n· o om 'ί* ·—I LO i—I Γ' ΟΟΟΊ ’ I 00 r—I r-H ’—i OD (NJ ΟΛ ^ *. ^ ^ v ^ ^ v o o o o o o oln o o o o ooo cn o
00 O CO 'T Ό O CTirH
CN ι—I C\l ,—I Γ""- CNr-l N H
^ *» k k < K k k <k
O O LO O O O O O LO
<N 'lt cn ud o ro^ro OD i—I OD ΙΓ> O OD I—I VO ro -ej" ud CN i—I CNrHrH CN i—It"- CO .-Η LO o — — 03 Cu Cr> -°
^ E C S
I O Ή O
I I ro,* M O I
03 <D Q) < H TI C ^ 3 m
Q) I
I φο X» φώ . ςζ> in -----
rH
·» * ·» «· *. v
rj O OOO O O
S tJ'O ^ r-1 -9TO Ν' >·
Jii n> r~-~ n· in n ο n· in ^ I i—I OD <—1 '—) (—1 LO ι-H CO ,—I co
OD CJD
««V Fk K IF s K I.
o o om o oo o- oo ο ο ο σ' m coo oi in coo 00r-iuD r-' od r~o η- od cn *—i οι.—ir- cn σ\ cn ι μ σι » *- I. >F >F ·» Ff < K ^ I, OO OOO OLO OO om in n· (Nloo moo cn n* ,-) co m OD ) OD <N Ο σι I—! LTD <Ti I—I OD I—ι ο (N F—I <N tH ι—) CN r-t r~~ N H CMrHr-' CO os r- ·— in jd Ή tC rH ω ω ι ο ι ο
Ή I I CN -U t~~ O
r-1 Γ-- U in <c
Ο Ή '-" rH
a) ^^¾¾. ^ eu <r“ \) ^ αν ctp DK 171436 B1 93 O O o o o- o o oo ·93·ο ·>3" - ·*τ m o o m f—i m -=ro -q· m ooo <—i (—I LO i—I O i—I LO i—( CD C\) ,—| r~~ ctn ·» < r- »· ^ »·. *. s, o o oo o < o o oo o m > o o om ooo o co n o co o oo σι r- o m cni .-h
CM rH t". <N .-H (N σι CM rH V£> 04 rH
o —« *» *» ·** *«► 4-J ·» ·» ·«. ** s. ·» m o m o nj o m o o o o N ^ O (NtTO (1) (M fO o ΓΟ (N O O o o ->3· o o >—( lo c o> <—i m σ% rH oo 'S' ^ lo c\j i—i oi cm »h o~ — cm t—10- cm rH r' ro ,-h r~ CM r-~ . 'Z' 1-1^- CO L ? I — rnC rH ^ ~ OG Γ0 i <c tu i g 71 o -η
I X I ·νΓ Γ" 4J u I
O c φ ^ oor5i^cox rH— Λ O rH ,£ g — <_> ' ---------------’ — ---,, ULi.............. - - i X) % q ςο tf m rH ----- pq - ^ ·» - -
Cqo o o o m o - <a; s. om o o -m· o ^m E-J "=r m ooo o o ih i" rro
' l m 04 O) rH (—I rH CL I—( O
o ·*» ^ S K K K S s s,
O O LO O O O O O LO
ON O M m O^T O OO
Γ- o o ON H CO rH ^ro CO H O
LO CNJ ι-H CNJ H i—I i—i fsj j νφ ^ 4j r- ·»·. -» » « * >. cg«...
mo-om mo om in m m - cN-^ro »sr o cm *a· o to n h in
Oi-tm ro^rvo o-^rn o- .—i «_,o cm ld CNiHOO ro rH r~~ 04 rH Γ- 04 i—! 04 i—I CXi OO 'd i—I ·—· oo 5 -a· -u 7 V g a>
X <U rH , I J, O 'H
2 (C u O
— -P______
$ ςχ> Vp 8 P
DK 171436 B1 94 "· ·» *· ^ ·» s «» V i» m o o ^ o o *- o o o o ro rH m m γ-h m m γν n* cn o r-H V£) π C?i vø ro σν LO r—{ i—* cn o
1—i rH rH OV rH I—1 CO .—' i—I ,—I f—f VD
Γ-
V K \ V ^ S V «. s s W
o o o m o o in o o o o*.
n* ov ro σν n4 co om o o oo o n* m r*- n* h n* «η m co m co co m (s
Ή VO CN r-H t—l (N r-H i—I in (V? r—( Γ"-~- oj ( OV
OV Γ-
K K V S ^ K ^ *. S », s ^ K
o·» o o o o m o - o o o moo r^m cm cn uj cn cn co in cn n* o c\»*ro r~- a\ σ> in cj σ\ in cn ιο σ' n· o σ» ν’ ο
CN CTl CN i—| rH CN >~l rH ON CN r-| >—I N H H
o — rsi i ^
7* 5¾ 1 * 4-1 -H
I Ο I ο) i_j Ό ο I I I Ο n fj me μ 5 .tj ^ _____^ — c_ ^ 4j o **—«> CN / N CO cn ΈΕΖ -U o o o o o o 1 ζο ^ ^ οό > in rH "— -j-j—'— i---i- * * * * * -- V s <
Ji: o *- o in ooo oo oo o ^ in co co cn t o co ^ rg^r
2 σ\ *. lo rH m m cn o h m rH
r~J OV m rH rH VO rH rH rH <—! '—I rH rH
00 OV
Si S ---- S S S s s S S S \ oo o m *- ο o m oo oo on ro * σν vo m αν m ο o in σννοο
Γ^-rHO Γ— CN ON CO rH C0CNO C^COVO
CN rH <N CN rH ON (NrHrH CN >—I VO CN rH ΓΟΟ Γ- S S S V S S S S S S s V ·>.
o m -. moo mom ο o - ooo co-^roo cn N1 σν o cn n* co cn^o cn o
CN H h. Γ" CV^OVO OV N1 1-H CV CO OV^O
CN rH OV Γ- CN rH «—I r- (NrHrH CN rH r- CN rH rH
in
rH 4.0 rH CO
I o υ i i i i rH < 1 rH '—' ft l<o!i Im DK 171436 B1 95
** *- *> *· v «» H
O o O O O O O O ·» cn^p r- co ·* n* o ^pin *3* t-\ n* o m cn m n* o o Ή '—I i—I Γ"- ί—I i-H VO r-H i—! i—| σ\ cr>
^ ^ ** *«. Ν» S· «* «k K
o o o ~ om·» o o o o om o old comm oom o o co m m r-o n* o r» γη o ^ σ> o
(Ni—I Γ CN (Τι (N .Η (3Ί (N .H CO .j (N .-H
c ' ' " V^«. - Q) - - ooo mm om o o o·» Γ\οο o n· o N-mo m cn vo o (N o o (N μ· o σ\ n· o cr> i—i o cn n· o co oc (N r-» cn —i co (NrH·—I (Ni—ir- (NrHi—ir^CNi—IO (N I—| !"» m -—i i m (N jj
i—I '—· r-H O
I < I O -- m
i n> Ph i o u ω ,H
m m .—i <3 cu i—I --- i—I —- HH q
ΖΓ p=» o^N
(0 ' —' I I
03 Z U I O O ms
i Hp # <r 4? Q
in f—< W *.·*. < S. K < «.K. V. k.
5 O o o o o o om o o
g I—COCO CN CO (N ro "nT O
c-* m m o io <n m t—\ m i—· ^o
r-H t—! ID r-H r-H r-H r—\ rH r—\ LO r“H i-H
co in S. »k Si *. K **. »k P"- S. «k.
o o oooom o o o o co N· o om o o n· o o m ·- o n· m co co m o co m r- co m m co .—i
(Ni—ΙΟ (N<—li—I (Ni—i Οι (N I—I VO (N .—I
--. cn --·» 4_) -·»·»*» * 4-J ^ - -
OOO qOOOOOO C O O » O O
o N" o o Qj m n· o n· o qj m h· m cn m o cn n· o n· ^ σ\ n· ·—i cn -n· o π ^ n· cn cn m (N i—( ι—I I . (N ,—li—! (Ni—i iH CN i-H O (Ni—i (Ti O CTs —- Ν' m J-) (U '—I i—l Ci3
•Η' O I O
I i—i m ή i u O n* i—i m < r-H Q i—i '—'
VJ
CN r-H cu υ ου mi DK 171436 B1 96
**· ·» \ ·. N, S
o o O" O O Λ Kl oo n* 'nr o ^ cm co cn co 'nr o n« o -«ro
' t I—I r—I o r—I i—I LO <—I i—I LO
o r- ** V «. >·* ·-. ---- *. h.
o o o o o m in o o O Ν' -kJ" co co co co ^ ON CO s
<X> Ν' r-| r~ rH r^rHLO Γ-- O LO
N Η H (N r-H (Ni—ILD (Ni—ILD
(T <T
^ ^ ·- »v ^ O O O O O O LO -- O LO *
fOr-ILO CN <T O (—I LD LO CN CO LO
CTiLOfN O (N LO (Τι (N O <T/-)(T
(Ni—Il—I (Nr—l(T (N i—I CT (N i—| (T
CO LO —- LD I C O
CO ^ r^-U rO-Urø LD
»—I rC r—i W i—I CO X i—I -—' I O I O I O ID I < (N-U N* O LO U LDOi OO ω < co < | LD i—i i—l --- i—I '— i—I ---£ i—I --- I p ςο Φ id i i ] \ _j "* s. - ** o - oo o o o J ^ LO (Nr--* *» (N h o S ·*? ko m oj m in m cm r-«.
ff> ί—H CTl r-H i—t i—1 *sO r“H r~H CT"'
< ON
Eh ^ ^ K - *· * ·* oo O O O ^ O LO o co o σ\ vo m co in omo r- ο ο Γ^οοσΝΟΓ^σ^ co oo o CM rH CO CM r*H <7Ί Ό CM CTl (M ι-H r—! c- c- *» *» K k· V S ·« K k. kt in ο ο o to ^ o co ooo cm o CM^rroo ro ro t_n co o CTkr-f^o on ^ h m o\ r-i cr> ^ h CM rH Γ"* (N Η H CO CM r—i Γ*- CM i—I i—( 1—
^ *—' «—H <“H
CO c CO I \D
f~H 0 r—{ ΓΠ r~~\ ' ' IN I Ο I < CN C I O JJ O <T Or
CD Q) CO W (N LO I—I
r-t X| .—I —- tE —- $ DK 171436 B1 97 VS«. s s o o in o o M O fM <T\
0\ LO r—| LO rH
CN pH rH LO pH pH
r*- ** *· - r-- ** o lo m o o
o\ <J\ lø o CN
o\ m rsj m oo ro cn rH <—IH cn h
CO
S S S s s o o ld - m o o ro co ro IT> CM -<3· o ci h ο σ\ ·*τ o
CO CM rH CT\ CM Γ—I rH
LO
o
CM
CM I
o
CM
1 o ^ LD -
i—I
>4 o o o W 'd· o m* -sr
® 'T CD M* i—I O
«· i—I Γ~~ i—t i—f Γ'' r- s s s s
O O O LO
O O O i—I o co o co ro r-
CN C—i CNJ c—H O
s s s s s o o o o o o h o ^ o rH ^ ro o
CO rH CO rH rH
o , _
P' O r-1 Ή +J ·Η 1 I CD H
I oo o 4J
^ CO ·Η rH ---β § Λι o, L y EKSEMPEL 8 DK 171436 B1 98 3,29 g 5-[4-{(E)-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)allylJpipe-razin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-5 b]pyridin blev opløst i 40 ml 80% ethanol. 3,91 g jernpulver og 0,7 ml 1 N saltsyre blev tilsat. Blandingen blev omrørt 3 timer ved 50 °C. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og neutraliseret med en 10% vandig natriumhydroxidopløsning. Til den fremstillede 10 blanding blev sat 65 ml chloroform og 20 ml vand. Det fremkomne uopløselige materiale blev frafiltreret. Det organiske lag fraskiltes filtratet, blev vasket med vand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen 15 blev renset ved søjlekromatografi (eluéringsmiddel: chloroform/methanol = 30/1) hvorved der blev opnået 2,47 g lysegult fast 5-[4-{(E)-3-(3-amino-4-methoxyphenyl)al-lyl}piperazin-l-yl]—10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta [1,2—b]pyridin.
20 IR (KBr) cm-1: 3450, 3350, 2920, 2780, 1500, 1435, 1230, 1130, 995, 960, 780, 760 NMR (CDCI3) 6 værdi; 25 2,37 (8H, bs), 2,66-3,34 (m) ' 7H, 3,07 (d, J = 6 Hz)^ 3,62-4,52 (m) 30 3,70 (bs) . 8H, 3,82 (s) 3,93 (s) 5,97 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6.37 (IH, d, J = 16 Hz), 6,69-7,25 (8H, m), 35 7,45 (IH, dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz) 8.38 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) EKSEMPEL 9 DK 171436 B1 99 I 22 ral pyridin blev opløst 2,20 g 5—[4—{(E)-3-(3-amino- 4-methoxyphenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta(1,2-b]pyridin. Til opløsningen blev
O
sat 690 mg methansulfonylchlorid under isafkøling. Blandingen blev omrørt 30 minutter ved denne temperatur. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (eluerings-middel: chloroform/methanol = 50/1) hvorved der blev opnået 920 mg farveløst fast 5-[4-{(E)-3-(methylsulfonyl-amino-4-methoxyphenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,11-dihydro- 5H-benzo[ 4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
IR (KBr) cm-1: 3350, 2910, 2800, 1500, 1440, 1260, 1150, 1120, 995, 965, 780, 760 NMR (CDCI3) 6 værdi: 2.39 (8H, bs), 2,66-3,34 (m) 20 2,93 (s) Γ 7H, 3,10 (d, J = 5 Hz) 3,65-4,51 (m) 3,87 (s) 6H, 3,95 (s) 25 6,09 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,47 (IH, d, J = 16 Hz), 6,75-7,54 (IH, ra), 8.40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) 1 35 EKSEMPEL 10 DK 171436 B1 100 I 20 ml ethanol blev opløst 1,05 g 5-[4-{(E)-3-phenylal-lyl}piperazin-l-yl]-7-tert-butyl-dimethylsilyloxy-10,11-5 dihydro-5H-benzo{4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin. Opløsningen blev indstillet til pH 0,5 med 6 N saltsyre og herefter omrørt 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev indstillet til pH 8,0 med en 10% vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningsmidlet blev afdestil-10 leret under reduceret tryk. Til remanensen blev sat 20 ml vand og 20 ml ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under 15 reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-hexan/acetone = 2/1) hvorved der blev opnået 600 mg 5 —[4 — {(E)-3-phenylallyl}pipera-zin-l-yl ]-7-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep-ta[ 1,2-b]pyridin. Forbindelsen blev omkrystalliseret med 20 ethanol, hvorved der blev opnået 510 mg farveløse krystaller med smp. 136-140 °C.
IR (KBr) cm-1: 3000, 2900, 2800, 1440, 1270, 1130, 990, 960, 860, 740 25 EKSEMPEL 11 I 20 ml ethanol blev opløst 2,27 g 5-[4-{(E)-3-(3-meth-oxycarbonylphenyl)allyl}piperazin-l-yl]—10,11-dihydro-3q 5H-benzo[4,5]cycloheptat1,2-b]pyridin. 320 mg natriumhy
droxid blev tilsat. Blandingen blev opvarmet 1 time med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev tilsat 15 ml vand og 10 ml diethylether. Blandingen blev indstillet til pH
35 DK 171436 B1 101 7,0 med fortyndet saltsyre. De fremkomne krystaller blev frafiltreret og tørret, hvorved der blev opnået 1,62 g farveløse krystaller af 5-[4-{(E)-3-(3-carboxyphenyl)al-lyl}piperazin-l-yl]—10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5 Jcyclohep-5 ta[l,2-b]pyridin med smp. 144 °C (dekomponering).
IR (KBr) cm-1: 3400, 2900, 2800, 1700, 1560, 1440, 1380, 970, 760 10 EKSEMPEL 12 I 12 ml ethanol blev opløst 2,26 g 7-acetylamino-5-[4-{(E)-3-phenylallyl}piperazin-l-yl]-7-tert-butyl-dime-thylsilyloxy-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5lcyclohepta[1,2-15 bjpyridin. 12 ml 50% vandig kaliumhydroxidopløsning blev tilsat. Blandingen blev opvarmet 12 timer med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Til remanensen blev sat 30 ml vand. Blandingen blev ekstraheret med chloroform. Ekstrakterne blev 20 vasket med vand og derefter med en mættet vandig natri-umchloridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi (elu-eringsmiddel: chloroform/methanol = 40/1) hvorved der 25 blev opnået 1,64 g farveløst fast 7-amino-5-[4-{(E)-3- phenylallyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-bjpyridin.
IR (KBr) cm-1: 2920, 2790, 1610, 1440, 1135, 1000, 965, 30 745 PRÆPARATIONSEKSEMPEL 1
Tabletter indeholdende 10 mg pr. tablet 5-[4-{(E)-3-35 (3,4-dichlorphenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,11-dihydro- 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin blev fremstillet DK 171436 B1 102 på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende additiver (bindeopløsningsmiddel: H2O):
Pr. 10.000 tabletter 5 Ovennævnte forbindelse 100 g
Cellulose 250 g
Laktose 300 g
Majsstivelse 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g 10 Magnesiumstearat 10 g 1000 g PRÆPARATIONSEKSEMPEL 2 15
Tabletter indeholdende 10 mg pr. tablet 5—[4—{(E)—3 — (2,3-dichlorphenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5Jcyclohepta[1,2-b]pyridin blev fremstillet på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende 20 additiver (bindeopløsningsmiddel: H2O):
Pr. 10.000 tabletter Ovennævnte forbindelse 100 g
Cellulose 250 g 25 Laktose 300 g
Majsstivelse 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g 1 35 1000 9 PRÆPARATIONSEKSEMPEL· 3 DK 171436 B1 103
Tabletter indeholdende 10 mg pr. tablet 5—[4—{(E)—3—(3— methoxy-4-nitrophenyl)allyl}piperazin-l-yl]—10,11-dihy-5 dro-5H-benzo[4f5]cyclohepta[l,2-b]pyridin blev fremstil let på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende additiver (bindeopløsningsmiddel: H2O):
Pr. 10.000 tabletter 10 Ovennævnte forbindelse 100 g
Cellulose 250 g
Laktose 300 g
Majsstivelse 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g 15 Magnesiumstearat 10 g 1000 g PRÆPARATIONSEKSEMPEL 4 20
Tabletter indeholdende 10 mg pr. tablet 5—[4—{(E)—3—(3— nitrophenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-ben-zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin blev fremstillet på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende additi-25 ver (bindeopløsningsmiddel: H2O):
Pr. 10.000 tabletter Ovennævnte forbindelse 100 g
Cellulose 250 g 30 Laktose 300 g
Majsstivelse 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g 35 1000 9 PRÆPARATIONSEKSEMPEL 5 DK 171436 B1 104
Tabletter indeholdende 10 mg pr. tablet 5—[4—{(E)—3 — ( 3,4-dimethoxyphenyl)allyl}piperazin-l-yl] — 10,11-dihy-5 dro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin blev fremstillet på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende additiver (bindeopløsningsmiddel: H2O):
Pr. 10.000 tabletter 10 Ovennævnte forbindelse 100 g
Cellulose 250 g
Laktose 300 g
Majsstivelse 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g 15 Magnesiumstearat 10 g 1000 g PRÆPARATIONSEKSEMPEL 6 20
Tabletter indeholdende 10 mg pr. tablet 5—(4—{(E)—3—(5— nitro-l-naphthyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin blev fremstillet på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende addi-25 tiver (bindeopløsningsmiddel: H2O):
Pr. 10.000 tabletter Ovennævnte forbindelse 100 g
Cellulose 250 g 30 Laktose 300 g
Majsstivelse 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g 35 1000 9 PRÆPARATIONSEKSEMPEL· 7 DK 171436 B1 105
Tabletter indeholdende 10 mg pr. tablet 5—[4-{(E)—3—(5— benzothienyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-ben-5 zo{ 4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin blev fremstillet på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende additiver (bindeopløsningsmiddel: H2O):
Pr. 10.000 tabletter 10 Ovennævnte forbindelse 100 g
Cellulose 250 g
Laktose 300 g
Majsstivelse 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g 15 Magnesiumstearat 10 g 1000 g PRÆPARATIONSEKSEMPEL 8 20
Tabletter indeholdende 10 mg pr. tablet 5—[4—{(E)—3—(7— benzothienyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-ben-zo [ 4,5]cyclohepta[1,2—b]pyridin blev fremstillet på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende additi-25 ver (bindeopløsningsmiddel: H2O) :
Pr. 10.000 tabletter Ovennævnte forbindelse 100 g
Cellulose 250 g 30 Laktose 300 g
Majsstivelse 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat 10 g 35 1000 g PRÆPARATIONSEKSEMPEL 9 106 DK 171436 B1
Tabletter indeholdende 10 rag pr. tablet 5-[4-{(E)-3-(8-nitro-1-naphthyl)allyl}piperazin-l-yl]-10, ll-dihydro-5H-5 benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b)pyridin blev fremstillet på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende additiver {bindeopløsningsmiddel: H2O):
Pr. 10.000 tabletter 10 Ovennævnte forbindelse 100 g
Cellulose 250 g
Laktose 300 g
Majsstivelse 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g 15 Magnesiumstearat 10 g 1000 g PRÆPARATIONSEKSEMPEL 10 20
Fine granuler indeholdende 1% 5-[4-{(E)-3-(3,4-dichlor-phenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo- [4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin blev fremstillet på i og for sig kendt måde under anvendelse af følgende additi-25 ver (bindeopløsningsmiddel: H2O):
Pr. 100 g fine granuler Ovennævnte forbindelse 10 g a-stivelse 240 g 30 Renset saccharose 250 g
Laktose 470 g
Polyvinylpyrrolidion K-90 40 g
Magnesiumstearat 10 g 35 1000 9

Claims (44)

1. Piperazinderivat med den almene formel I 5 R2 vy 10. r1 X eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf med en syre, 15. hvilken formel A og de 2 carbonatomer, hvortil A er knyttet, danner en pyridinring, X betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroxy-grupe, der kan være beskyttet med en tert-butyldimethyl-silylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en aminogruppe, der 20 kan være beskyttet med en acetylgruppe, eller en nitrogruppe, B betegner en gruppe med formlen -CHjCI^- eller -CH=CH-, R* betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en 2 nitrogruppe eller en lavere alkylgruppe, R betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, 25. betegner en aryl- eller heterocyclisk gruppe, der kan være substitueret med mindst en substituent valgt blandt et halogenatom, en hydroxygruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, der kan være beskyttet med en triphenylmethyl-gruppe, en di-(lavere alkyl)aminogruppe, en carboxygrup-30 pe, der kan være beskyttet med en methylgruppe, en cyano-gruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere acylgruppe, en arylgruppe, en lavere alkenyloxygruppe, en aryloxygruppe, en heterocyclisk gruppe, en heterocyclisk-oxygruppe, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkylthiogruppe, en lavere 35 alkylsulfinylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en lavere alkylsulfonylaminogruppe, en lavere alkylendioxy-gruppe, en carbamoyl- eller sulfamoylgruppe, der kan være DK 171436 Bl 108 substitueret med lavere alkylgrupper, og en lavere alkyl-gruppe, der kan være substitueret med mindst en substituent valgt blandt halogenatomer, hydroxygrupper, en cya-nogruppe, en aminogruppe, en carbamoylgruppe, en carboxy-5 gruppe, lavere alkoxygrupper, lavere alkoxycarbonylgrup-per, arylgrupper og heterocycliske grupper, idet hver heterocyclisk gruppe er valgt blandt en usubstitueret eller oxogruppe-substitueret pyrrolidinyl, morpholinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazo-10 lyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyridyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothiadiazolyl, benzooxadiazolyl, quinolyl, phthalazyl og benzdioxanyl-gruppe, idet heterocyclisk-oxygruppe er en heterocyclisk 15 -O-gruppe, hvori den heterocycliske del af gruppen er som defineret ovenfor.
2. Piperazinderivat eller et salt heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner et 20 hydrogenatom.
3. Piperazinderivat eller et salt heraf ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at B betegner en gruppe med formlen -CI^Cl^-. 25
4. Piperazinderivat eller et salt heraf ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R1 betegner et hydrogenatom.
5. Piperazinderivat eller et salt heraf ifølge et vilkår- 2 ligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom.
6. Piperazinderivat eller et salt heraf ifølge krav 1, 35 kendetegnet ved, at X betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroxy-gruppe, en lavere alkoxygruppe, en aminogruppe eller en DK 171436 B1 109 nitrogruppe, B betegner en gruppe med formlen -CH2CH2-, R^ betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en nitro- 2 gruppe eller en lavere alkylgruppe, R betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R betegner en phe-5 nylgruppe, der kan være substitueret med mindst en substituent valgt blandt et halogenatom, en hydroxygruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en carboxygruppe, en cya-nogruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere acylgruppe, en arylgruppe, en aryloxygruppe, en heterocyclisk gruppe, 10 en heterocyclisk-oxygruppe, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkylthiogruppe, en lavere alkylsulfinylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en lavere alkylsulfonylamino-gruppe, en lavere alkylendioxygruppe, en carbamoylgruppe og en lavere alkylgruppe, der kan være substitueret med 15 mindst en substituent valgt blandt halogenatomer, hy- droxygrupper, en cyanogruppe, en aminogruppe, en carbamoylgruppe, en carboxygruppe, lavere alkoxygrupper, lavere alkoxycarbonylgrupper, arylgrupper og heterocycliske grupper, idet hver heterocyclisk gruppe og heterocyclisk-20 oxygruppe er som defineret i krav 1.
7. Piperazinderivat eller et salt heraf ifølge krav 6, kendetegnet ved, at X betegner et hydrogenatom. 25
8. Piperazinderivat eller et salt heraf ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at R1 betegner et hydrogenatom .
9. Piperazinderivat eller et salt heraf ifølge et vilkår- 2 ligt af kravene 6-8, kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom.
10. Piperazinderivat eller et salt heraf ifølge krav Ϊ, 35 kendetegnet ved, at forbindelsen er DK 171436 B1 110 5-1 4-{(E)-3-(3,4-dichlorphenyl)allyl}piperazin-l-yl ]~ 10, ll-dihydro-5H-benzo(4,5 jcycloheptaf1,2-b]pyridin 5. f 4 — {(E)-3-(2,3-dichlorphenyl)allyl}piperazin-l-yl 1“ 5 10, ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin 5— [ 4 — {(E)—3—(4-methoxy-3-nitrophenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyr idin 10 5—(4-{(E)~3-(3-nitropheny1) allyl}piperazin-l-yl] -10,11- dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin 5— [ 4 —{(E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)allyl}piperazin-l-yl ]-10 , ll-dihydro-5H-benzo(4,5]cyclohepta]1,2-b]pyr idin 15 5-[ 4-{(E)-3-(5-nitro-l-naphthyl)allyl}piperazin-l-yl]-10 , ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta]1,2-b]pyr idin 5_[ 4 —{(E)-3-(5-benzothieny1)ally1}piperazin-l-yl]-10,11-20 dihydro-5H-benzo]4,5]cyclohepta]1,2-b]pyridin 5-(4-((E)-3-(7-benzothienyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo{4,5]cyclohepta]1,2-b]pyridin, eller 25 5-(4-((E)-3-(8-nitro-l-naphthylallyl}piperazin-l-yl ]- 10. ll-dihydro-5H-benzo]4,5]cyclohepta[1,2-b]pyr idin.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af et piperazinderivat eller et salt heraf ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel 8-. 35 ψ X DK 171436 B1 111 hvori Y betegner en fraspaltelig gruppe, og A, B og X har de i krav 1 anførte betydninger, med en forbindelse med den almene formel: R2 hCXY^r R1 1 2 10 hvori R , R og R har de i krav 1 anførte betydninger.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at X betegner et hydrogenatom.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 11 eller 12, kende tegnet ved, at B betegner en gruppe med formlen -ch2ch2-.
14. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 11-13, 20 kendetegnet ved, at R1 betegner et hydrogenatom.
15. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 11-14, 2 kendetegnet ved, at R betegner et hydrogen-25 atom.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at symbolerne har de i krav 6 angivne betydninger.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at X betegner et hydrogenatom. 1 2 3 Fremgangsmåde ifølge krav 16 eller 17, kendetegnet ved, at R* betegner et hydrogenatom. 35 2 Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 16-18, 2 3 kendetegnet ved, at R betegner et hydrogen- DK 171436 B1 112 atom.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at forbindelsen er 5 5-[4-((E)-3-(3,4-dichlorphenyl)allyl}piperazin-l-yl ]- 10.11- dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta!l,2-b]pyridin 5 — [4—{(E)— 3—(2,3-dichlorphenyl) allyl}piperazin-l-yl ]- 10.11- dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin 5—(4—{(E)—3—(4-methoxy-3-nitrophenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5]cyclohepta (l,2-b]pyridin 15 5 — [4-{(E)-3-(3-nitrophenyl) ally1}piperazin-1-yl]-10,11- dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyrid in 5—[4 — {(E)-3-(3,4-dimethoxypheny1)allyl}piper azin-l-yl]- 10.11- dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin 20 5-[4-{(E)— 3 —(5-ni tro-1-naphthyl)allyl}piperazin-l-yl]- 10.11- dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta!l,2-b]pyridin 5—[4 — {(E)—3—(5-benzothienyl)allyl}piperazin-l-yl )-10,11-25 dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta!l,2-b]pyridin 5—C 4 — {(E)—3—(7-benzothieny1)aHylJpiperazin-l-y1]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta(l,2-b]pyridin eller 30 5-[4-{(E)-3-(8-nitro-1-naphthyl)allyl)piperazin-l-yl]- 10, ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[ 1,2-b]pyridin. 1 2 3 Fremgangsmåde til fremstilling af et piperazinderivat 2 ifølge krav 1 eller et salt heraf, kendetegnet 3 35 ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel DK 171436 B1 113 /A\ \—}-N\ /NH
5 C/) X 10 hvori A, B og X har de i krav 1 anførte betydninger, med en forbindelse med den almene formel R2 15 R R1 1 2 hvori Y betegner en fraspaltelig gruppe, og R , R og R har de i krav 1 anførte betydninger. 20
22. Fremgangsmåde ifølge krav 21, kendetegnet ved, at X betegner et hydrogenatom.
23. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 21 el- 25 ler 22, kendetegnet ved, at B betegner en gruppe med formlen -Cl^C^- ·
24. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 21-23, kendetegnet ved, at R^ betegner et hydrogen- 30 atom. 1 2 Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 21-24, 2 kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom. 35 2 Fremgangsmåde ifølge krav 21, kendetegnet ved, at symbolerne har de i krav 6 angivne betydninger. DK 171436 B1 114
27. Fremgangsmåde ifølge krav 26, kendetegnet ved, at X betegner et hydrogenatom.
28. Fremgangsmåde ifølge krav 26 eller 27, kende-5 tegnet ved, at κ betegner et hydrogenatom.
29. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 26-28, 2 kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom. 10
30. Fremgangsmåde ifølge krav 21, kendetegnet ved, at forbindelsen er 5-(4-{(E)-3-(3,4-dichlorphenyl) ally1}piperazin-l-yl]-15 10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5Jcyclohepta(l,2-b]pyridin 5-[4-{(E)-3-(2,3-dichlorphenyl) allyl}piperazin-l-yl]- 10,11-dihydro-5H~benzo[4,5 jcyclohepta[l,2-b]pyridin 20 5-[4-{(E)— 3 —(4-methoxy-3-nitrophenyl) allyl}piperazin-1- yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5 jcyclohepta(1,2-bjpyridin 5 —[4 — {{E)— 3 — (3-n i trophenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bjpyridin 25 5 — [ 4 — {(E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)allyl)piperazin-l-ylΙ-ΙΟ , 11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b jpyr idi n 5-(4-{(E)-3-(5-nitro-l-naphthyl)ally1}piperazin-l-yl ]-30 10, ll-dihydro-5H-benzo[4,5 Jcyclohepta[1,2-bjpyridin 5-[4-{(E)-3-(5-benzothienyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bjpyridin 35 5~(4-{(E)-3-(7-benzothienyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll- dihydro-5H-benzo[4,5Jcyclohepta[1,2-bjpyridin, eller DK 171436 B1 115 5-[4-{(E)-3-(8-nitro-1-naphthyl)allyl)piperazin-l-yl]- 10,ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
31. Fremgangsmåde til fremstilling af et piperazinderivat eller et salt heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man reducerer en forbindelse med den almene formel
0 R2
10 Al ^ AA _ti' J \ X 15 1 2 hvori A, B, X, R , R og R har de i krav 1 anførte betydninger.
32. Fremgangsmåde ifølge krav 31, kendetegnet 20 ved, at X betegner et hydrogenatom.
33. Fremgangsmåde ifølge krav 31 eller 32, kendetegnet ved, at B betegner en gruppe med formlen -ch2ch2-. 25
34. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 31-33, kendetegnet ved, at R1 betegner et hydrogenatom.
35. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 31-34, 2 kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom.
36. Fremgangsmåde ifølge krav 31, kendetegnet 35 ved, at forbindelsen er DK 171436 B1 116 5-(4-((E)-3-(3,4-dichlorphenyl)allyl}piperazin-l-yl]-10 , ll-dihydro-5H-benzot4,5]cyclohepta(1,2-b]pyridin 5-(4-((E)-3-(2,3-dichlorphenyl) ally1}piperazin-l-yl]-g 10, ll-dihydro-5H-benzo[4,5 ]cyclohepta(l,2-b]pyridin 5-(4-((E)-3-(4-methoxy-3-ni tropheny1 )allyl}piperazin-l-y 1 ]-10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin 10 5 — ( 4 — ((E)—3—(3-nitropheny1)allyl}piperazin-l-y1)-10,1]- dihydro-5H-benzo[ 4,5 ] cyclohepta [ l,2-b]pyridin 5-(4-((E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)allyl}piperazin-l-yl ] -10 , ll-dihydro-5H-benzo(4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin 15 5-(4-((E)-3-(5-nitro-l-naphthyl) allyl}piperazin-l-yl)- 10. ll-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin 5-(4-( (E)-3-(5-benzothienyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4f5]cyclohepta(l,2-b]pyridin £a U 5-(4-((E)— 3 —(7-benzothienyl)allyl}piperazin-l-yl]-10,ll-dihydro-5H-benzo(4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridin, eller 25 5-[4-{(E)-3-(8-nitro-1-naphthyl)allyl) piperazin-l-yl]- 10, 11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
37. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved en effektiv mængde af et piperazinderivat med den almene 30 formel I B )-N N X \ 9. i1 R X DK 171436 Bl 117 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf med en syre, i hvilken formel symbolerne har de i krav 1 angivne betydninger. 5
38. Farmaceutisk præparat ifølge krav 37, kendetegnet ved, at X betegner et hydrogenatom.
39. Farmaceutisk præparat ifølge krav 37 eller 38, 10 kendetegnet ved, at B betegner en gruppe med formlen
40. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af kravene 37-39, kendetegnet ved, at R1 betegner et hy- 15 drogenatom.
41. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af kravene 2 37-40, kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom . 20
42. Farmaceutisk præparat ifølge krav 37, kendetegnet ved, at symbolerne har de i krav 6 angivne betydninger.
43. Farmaceutisk præparat ifølge krav 42, kende tegnet ved, at X betegner et hydrogenatom.
44. Farmaceutisk præparat ifølge krav 42 eller 43, kendetegnet ved, at Rx betegner et hydrogen- 30 atom.
45. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af kravene 2 42-44, kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom . 35
46. Anvendelse af et piperazinderivat eller et salt heraf ifølge krav 1 til fremstilling af et terapeutisk middel DK 171436 B1 118 til behandling af cerebrovaskulære sygdomme eller post-cerebrovaskulære sygdomme. 5 10 15 20 25 30 35
DK101489A 1988-03-03 1989-03-02 Piperazinderivater eller salte heraf, fremgangsmåder til fremstilling af disse, farmaceutiske præparater indeholdende disse og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af terapeutiske midler DK171436B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4874188 1988-03-03
JP4874188 1988-03-03
JP1025555A JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1989-02-03 ピペラジン誘導体およびその塩
JP2555589 1989-02-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK101489D0 DK101489D0 (da) 1989-03-02
DK101489A DK101489A (da) 1989-09-04
DK171436B1 true DK171436B1 (da) 1996-10-28

Family

ID=26363181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK101489A DK171436B1 (da) 1988-03-03 1989-03-02 Piperazinderivater eller salte heraf, fremgangsmåder til fremstilling af disse, farmaceutiske præparater indeholdende disse og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af terapeutiske midler

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4948796A (da)
JP (1) JP2852659B2 (da)
KR (1) KR910002583B1 (da)
AU (1) AU612469B2 (da)
BE (1) BE1002334A5 (da)
CA (1) CA1336429C (da)
CH (1) CH678427A5 (da)
DE (1) DE3906920C2 (da)
DK (1) DK171436B1 (da)
ES (1) ES2013067A6 (da)
FR (1) FR2628108A1 (da)
GB (1) GB2216517B (da)
HU (2) HU201923B (da)
IT (1) IT1231942B (da)
NL (1) NL193024C (da)
SE (1) SE508347C2 (da)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
AU627895B2 (en) * 1989-06-22 1992-09-03 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same
IL98572A (en) * 1990-06-22 1995-07-31 Schering Corp Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use.
CA2101311A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-01 Neelakantan Balasubramanian Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
US5977125A (en) * 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
US6420375B1 (en) * 1997-02-21 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
WO2001066549A1 (fr) * 2000-03-07 2001-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes intermediaires
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0403864D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CA2581619A1 (en) 2004-10-16 2006-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
EP1717233A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8207186B2 (en) 2005-06-23 2012-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase MET
JP4651714B2 (ja) 2005-07-09 2011-03-16 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
US20090291941A1 (en) * 2005-10-21 2009-11-26 Dinsmore Christopher J Tyrosine Kinase Inhibitors
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200813021A (en) * 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
TW200825063A (en) 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UY30822A1 (es) 2006-12-21 2008-07-31 Astrazeneca Ab Fnueva forma cristalina de 3-{[5-azetidin-1-ylcabonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[1-methylethyloxy]-n-1h-pyrazol-3-ylbenzamida, composiciones conteniéndola, procesos de preparacion y aplicaciones
BRPI0917589A2 (pt) 2008-08-04 2015-11-17 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar doenças, processo, combinação farmacêutica, e, reação de metiloxirano-2-carboxilato (ix) com um álcool roh
GB0902406D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
EA201590053A1 (ru) 2012-06-20 2015-08-31 Новартис Аг Модуляторы пути системы комплемента и их применение

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1505347A (fr) * 1965-12-28 1967-12-15 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiène et leur préparation
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3661909A (en) * 1967-03-28 1972-05-09 Richardson Merrell Spa 5h-dibenzo (a,d) cyclohepten-10-yl-piperazines
GB1217388A (en) * 1967-06-08 1970-12-31 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa 9-(1-piperazinyl)-9,10-diydro-9,10-ethanoanthracenes and their uses
DE2704934A1 (de) * 1976-02-17 1977-08-18 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4616023A (en) * 1984-04-05 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
JPH0560831B1 (da) * 1986-06-17 1993-09-03 Dainippon Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
AU3091489A (en) 1989-09-07
FR2628108A1 (fr) 1989-09-08
DE3906920A1 (de) 1989-09-14
US4948796A (en) 1990-08-14
CH678427A5 (da) 1991-09-13
CA1336429C (en) 1995-07-25
DE3906920C2 (de) 1998-07-02
HU211567A9 (en) 1995-12-28
GB2216517B (en) 1991-11-06
KR890014516A (ko) 1989-10-24
SE508347C2 (sv) 1998-09-28
AU612469B2 (en) 1991-07-11
GB8904163D0 (en) 1989-04-05
JP2852659B2 (ja) 1999-02-03
SE8900727L (sv) 1989-09-04
FR2628108B1 (da) 1994-04-22
KR910002583B1 (ko) 1991-04-27
NL8900517A (nl) 1989-10-02
DK101489A (da) 1989-09-04
ES2013067A6 (es) 1990-04-16
JPH01316363A (ja) 1989-12-21
IT1231942B (it) 1992-01-16
IT8947701A0 (it) 1989-03-02
SE8900727D0 (sv) 1989-03-02
BE1002334A5 (fr) 1990-12-18
NL193024B (nl) 1998-04-01
HU201923B (en) 1991-01-28
GB2216517A (en) 1989-10-11
HUT49601A (en) 1989-10-30
DK101489D0 (da) 1989-03-02
NL193024C (nl) 1998-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171436B1 (da) Piperazinderivater eller salte heraf, fremgangsmåder til fremstilling af disse, farmaceutiske præparater indeholdende disse og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af terapeutiske midler
US5698560A (en) Imidazoquinazoline derivatives
ES2462995T3 (es) Derivados de 2-iminoisoindolinona como antagonistas del receptor de la trombina
JP3366323B2 (ja) ５−ｈｔ４受容体アンタゴニストとしてのジヒドロベンゾジオキシンカルボキサミド及びケトン誘導体
WO1997049695A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
JP2008543956A (ja) Ｒｈｏ−キナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体
JPH0687856A (ja) ８‐クロロ‐１１‐〔１‐〔（５‐メチル‐３‐ピリジル）メチル〕‐４‐ピペリジリデン〕‐６，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕ピリジン
US20050090496A1 (en) Sulphonyl compounds with 5-ht6 receptor affinity
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
WO1992002487A1 (fr) Nouveau compose de diamine et agent de protection contre les lesions cerebrales contenant un tel compose
US20050090485A1 (en) 7-Arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo&#39;diazepine derivatives with 5ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
WO1996011930A1 (en) Cns-active pyridinylurea derivatives
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
AU759328B2 (en) Benzoylpyridazines
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
US20040053956A1 (en) Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
US5958942A (en) Tricyclic nitrogen ring compounds, their production and use
PL186851B1 (pl) Pochodne piperazynodionu jako środki farmaceutyczne
NZ234842A (en) Pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions
CZ289799B6 (cs) Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru
CA3142069A1 (en) Aurora kinase inhibitor and use thereof
EP0912554B1 (en) Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed