DK171133B1 - 1-Pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse - Google Patents
1-Pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK171133B1 DK171133B1 DK477189A DK477189A DK171133B1 DK 171133 B1 DK171133 B1 DK 171133B1 DK 477189 A DK477189 A DK 477189A DK 477189 A DK477189 A DK 477189A DK 171133 B1 DK171133 B1 DK 171133B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrogen
- compounds according
- halogen
- lower alkyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
DK 171133 B1
Der er et presserende behov for effektive lægemidler til behandling af mentale forstyrrelser, hvilke lægemidler er mere effektive og har færre bivirkninger end de lægemidler, der i dag er i klinisk anvendelse. De for tiden anvendte 5 antipsykotiske lægemidler giver en række besværlige ekstra-pyramidale bevægelseslidelser (fx akutte dystoniske reaktioner samt tardive dyskinesier) og er dårlige til at forbedre de negative symptomer (fx begrænset eller sløvet emotionel reaktion) ved skizofreni. Den væsentligste ulempe ved de 10 antidepressive midler er, at de ikke afhjælper depressionen hos 30-40% af patienterne. Anxiolytika er i almindelighed forbundet med vanedannende egenskaber.
Der kendes forskellige pyridyl- og pyrimidylpiperazinderiva-ter, som er farmakologisk aktive i centralnervesystemet. Der 15 kan nævnes nogle repræsentative eksempler: Azaperon, et neuroleptisk lægemiddel fra butyrophenon-klassen, er et beroligende middel for svin. Buspiron er et anxiolytikum. Den anxiolytiske virkning formodes at blive medieret via virkninger på 5HT-receptorerne.
COCH2CH2CH2-N^~V^^ azaperon /
O
buspiron 1
Fra DK 2373/83 kendes antipsykotiske piperazinderivater hvor piperazingruppen er substitueret med et bicyklisk he- DK 171133 B1 2 teroringsystem. Forbindelserne angives at udøve deres anti-psykotiske virkning ved affinitet overfor dopamin D2-receptoren.
Fra DK 1006/85 kendes antipsykotiske l-fluorphenylbutyl-4-(2-5 pyrimidinyl)piperazinderivater med formlen K>-
Substituenten X er i disse kendte forbindelser en ketalgruppe eller CH(OH). Disse forbindelser angives at udøve deres potentielle antipsykotiske effekt via affinitet overfor a-bindingsstedet.
10 Fra EP 21368 Al kendes piperazinylalkoxyindaner. De angives at have anxiolytisk og sedativ virkning, men der anføres intet om, at de skulle have antipsykotisk og antidepressivt potentiale. Der anføres heller intet om, hvilken receptortype forbindelserne eventuelt skulle have affinitet overfor.
15 Fra EP 175541 Al kendes aminoalkoxybenzopyranoner, som udøver deres virkning ved affinitet overfor dopamin D2-receptoren; der nævnes intet om en eventuel affinitet overfor 5-HT2-receptoren.
Fra EP 237781 A2 kendes alkoxybenzheterocykliske forbindel-20 ser. Forbindelserne angives at have antipsykotisk virkning, og udøver deres virkning ved at være dopamin-autoreceptoran-tagonister.
Fra FR 2533 M kendes forbindelser med kardiovaskulære virk ninger samt uspecificerede virkninger på centralnervesyste- 25 met. Forbindelserne har formlen DK 171133 B1 3 / \
Ri-X-N N-R2 \_/ hvor Rx er phenyl, 4-methoxyphenyl eller 3,4-dimethoxyphenyl, R2 bl.a. er 2-pyridyl og X er alifatisk alkyl med 3 eller 4 kulstofatomer. Disse kendte forbindelser udviser kun ganske svag affinitet overfor 5-HT2-receptoren (se eksempel 3).
5 Endelig kendes der fra US 2979508 phenylalkanolderivater, som angives at have antihypnotisk og analgetisk virkning. Der anføres imidlertid intet om forbindelsernes mulige antipsyko-tiske, anxiolytiske eller antidepressive potentiale.
Det har uventet vist sig, at visse pyridyl- og pyrimidylpi-10 peraziner, der er substitueret i piperazinringens 4-stilling med en halogenphenylbutyl- eller halogenphenoxypropylgruppe, har bedre farmakologiske egenskaber end de tidligere kendte forbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår sådanne hidtil ukendte 1-15 pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner med den almene formel (I):
X
XCH,CH,CH,-N N-A (I) X=J Ι'ΐσώ R2 R4 2 " hvor Rx er halogen eller hydrogen, og R2 er halogen; X er enten oxygen, svovl eller methylen; R3 og R4 er ens eller forskellige og er valgt blandt hydrogen og lavere alkyl; n er 20 2 eller 3; A er valgt blandt følgende pyrimidyl- eller pyri- dylgrupper: DK 171133 B1 4 -ae· R 7 r7 hvor R5 er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl og halogen; R6 og R7 er ens eller forskellige og er valgt blandt hydrogen, halogen, lavere alkyl, elektrondonorgrupper i form af lavere alkoxy eller hydroxy, elektronacceptorgrupper i form af 5 cyano, nitro, trifluormethyl, COOR8, CONR9R10 eller CO-B; hvor R8 er hydrogen eller lavere alkyl; R9 og R10 er ens eller forskellige og er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl og cycloalkyl; B er valgt blandt
R11 V
/4^ rh -Nw0 hvor m er 1, 2, 3 eller 4; Ru er valgt blandt hydrogen og 10 lavere alkyl, og farmakologisk aktive salte deraf; i ovenstående definitioner betegner udtrykket "lavere alkyl" lige-kædede og forgrenede, mættede carbonhydridgrupper med 1-5 carbonatomer; udtrykket "cycloalkyl" betegner cykliske carbonhydridgrupper med 3-8 carbonatomer; udtrykket "lavere 15 alkoxy" betegner ligekædede og forgrenede, mættede carbonhydridgrupper med 1-5 carbonatomer; og udtrykket "halogen" skal omfatte fluor, chlor og brom.
Det foretrækkes, at R-l er hydrogen, og R2 er halogen, fortrinsvis fluor. 1
Med hensyn til R3 og R4 foretrækkes hydrogen eller methyl, især hydrogen.
DK 171133 B1 5
Hvad angår R5, foretrækkes hydrogen, alkyl eller halogen, især fluor.
Med hensyn til Rg foretrækkes hydrogen, alkyl, alkoxy, amid, nitro, carboxy, trifluormethyl, halogen, hydroxy eller cyano.
5 Det foretrækkes, at R7 er hydrogen, alkyl, alkoxy, nitro, carboxy, halogen, hydroxy, cyano eller en amidgruppe.
Forbindelser, hvor A er 2-substitueret pyridyl, har særlig interesse, især de forbindelser, der bærer en alkoxy-, hydroxy-, alkyl-, amid-, cyano- eller hydrogensubstituent i 3-10 stillingen.
Forbindelserne med formlen (I) har basiske egenskaber, og de kan derfor omdannes til terapeutisk aktive syreadditionssalte deraf ved behandling med syre eller organiske syrer såsom eddikesyre, propansyre, glycolsyre, mælkesyre, malonsyre, 15 oxalsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre og pamoin-syre.
Omvendt kan saltformen omdannes til den fri baseform ved behandling med base.
Forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable 20 salte deraf har værdifulde farmakologiske egenskaber, der gør dem nyttige til behandling af mentale sygdomme såsom psykoser, depression og angst. Stress og angst hos dyr kan også behandles. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser psykotropiske egenskaber. Fx udviser de affinitet for 25 5-HT2- og D2-bindingssteder i hjernen. I adfærdstestmodeller udviser forbindelserne en limbisk virkningsprofil, dvs. de udviser kraftige virkninger i tests for eksplorativ adfærd, fx trappe-testen.
Forbindelser med en kombineret 5-HT2/D2-affinitet, fx cloza-30 pin, har antipsykotisk virkning med en lav grad af ekstra-pyramidale bivirkninger. Endvidere har det vist sig, at DK 171133 B1 6 forbindelser med affinitet for 5-HT2-bindingssteder påvirker depressiv sygdom samt angsttilstande.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med den almene formel I som aktiv bestanddel, 5 samt anvendelse af forbindelser med den almene formel I til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af mentale lidelser.
Virksomme mængder af en hvilken som helst af de ovenstående farmakologisk aktive forbindelser med formlen (I) kan admini-10 streres til et menneske eller et dyr til terapeutiske formål i overensstemmelse med sædvanlige administrationsveje og i sædvanlige former såsom oralt i opløsninger, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter og kapsler, i farmaceutisk acceptable bærere og parenteralt i form af sterile opløs-15 ninger. Til parenteral administration af det aktive stof kan bæreren eller excipiensen være en steril, parenteralt acceptabel væske, fx vand, eller en parenteralt acceptabel olie, fx arachinolie.
Selv om meget små mængder af de aktive materialer ifølge den 20 foreliggende opfindelse er virksomme, når der er tale om terapi af lette sygdomstilfælde eller i tilfælde af administration til personer, som har en relativt lav kropsvægt, er enhedsdoser sædvanligvis fra 2 mg og opefter, fortrinsvis 10, 25 eller 50 mg eller endog højere, afhængigt af den lidelse, 25 der skal behandles, af patientens alder og vægt samt af responset på den medicinske behandling.
Enhedsdosen kan være fra 0,1 til 100 mg, fortrinsvis fra 10 til 50 mg. Daglige doser bør fortrinsvis ligge fra 10 mg til 200 mg. De nøjagtige individuelle doser samt daglige doser 30 vil naturligvis blive bestemt i overensstemmelse med standardmæssige medicinske principper under vejledning fra en læge eller dyrlæge.
DK 171133 B1 7
Frems till ings fremgangsmåder
Forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder.
Opfindelsen angår også en sådan fremgangsmåde, som er ejen-5 dommelig ved det i krav 12's kendetegnende del angivne.
Fremgangsmåde 1 /Τ'
X—/XCH2CH2CH2"Y HN N-A
R2 p/Wn
II
III
En forbindelse med formlen (II) , hvor R1# R2 og X har den ovenfor anførte betydning, og Y er en hensigtsmæssig fraspaltelig enhed såsom halogen og alkyl- eller arylsulfonat, 10 omsættes med en forbindelse med formlen (III), hvor R3, R4, A og n har den ovenfor anførte betydning. Omsætningerne kan udføres under anvendelse af standardmæssige N-alkylerings-fremgangsmåder.
DK 171133 B1 8
Fremgangsmåde 2
1 XCH2CH2CH2-’V
»2 O012’"
IV
P Rr ^5 #· V VI VI1
En forbindelse med formlen (IV), hvor Rlf R2, R3, R4, X og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen (V), (VI) eller (VII), hvor R5, R6 og R7 har 5 den ovenfor anførte betydning, og Z er en fraspaltelig enhed, fx halogen.
EKSEMPLER
Følgende eksempler skal illustrere den foreliggende opfindelse. De nævnte forbindelser er af særlig interesse for de 10 tilsigtede formål. Disse forbindelser har fået en talkode, a:b, hvor a er nummeret på det eksempel, i hvilket fremstillingen af den pågældende forbindelse er beskrevet, og b henviser til rækkefølgen af de forbindelser, der er fremstillet i henhold til dette eksempel. Forbindelse 1:2 betyder 15 således den anden forbindelse fremstillet ifølge eksempel 1.
Forbindelsens struktur bekræftes ved NMR, massespektrum og elementaranalyse. Når der er angivet smeltepunkter, er disse ukorrigerede.
EKSEMPEL 1 DK 171133 B1 9 4-[4-(p-Fluorphenyl)butyl]-1-(2-pyridyl)piperazinfumarat 6,0 g (0,0323 mol) 4-(p-fluorphenyl)butylchlorid, 5,3 g (0,0323 mol) pyridylpiperazin, 5,2 g natriumcarbonat og 0,1 g 5 iod blev opvarmet sammen med 25 ml xylen ved 150°C (oliebadets temperatur) i 20 timer.
Efter afkøling af reaktionsblandingen til ca. 100°C blev der tilsat 50 ml toluen, og blandingen blev filtreret. 25 ml ether blev sat til filtratet. Den organiske opløsning blev 10 vasket tre gange med 25 ml vand og til slut én gang med 25 ml af en mættet natriumchloridopløsning.
Afdampning af opløsningsmidlerne gav rå base, som blev krystalliseret fra cyclohexan. Det smeltepunkt, der opnåedes for den fri base, er 57-58°C.
15 Den fri base blev derpå opløst i ethanol/ether, og fumaratet blev udfældet med overskud af fumarsyre i ethanol.
Omkrystallisation fra ethanol gav 4,8 g af titelforbindelsen (1:1), smp. 160-161°C.
EKSEMPEL 2 20 4-[4-(p-Fluorphenyl)butyl]-1-[2-(3-carbamylpyridyl)]-pipera- zindihydrochlorid 5,9 g (0,025 mol) 1-[4-(p-fluorphenyl)butyl]piperazin, 3,9 g (0,025 mol) 2-chlornikotinsyreamid og 3,1 g natriumcarbonat blev opvarmet under tilbagesvaling sammen med 20 ml toluen i 25 20 timer.
Efter afkøling blev der vundet en fast blanding, som blev opløst med ethylacetat og vand. Toluen/ethylacetatfasen blev DK 171133 B1 10 adskilt og derefter vasket med vand og natriumchloridopløsning og blev derefter tørret med natriumsulfat.
Afdampning af opløsningsmidlerne gav den rå fri base, som blev omkrystalliseret fra toluen. Den vundne fri base smelte-5 de ved 135-136°C.
5 g af den fri base blev opløst i ethanol, og dihydrochlori-det blev udfældet med overskud af saltsyre i ethanol. Omkrystallisation gav 3,0 g af titelforbindelsen (2:1), smp.
210 - 213 °C.
10 Under anvendelse af i alt væsentligt den samme fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser (der blev isoleret og oprenset ved flashkromatografi i form af den rene base eller i form af de tilsvarende salte) ud fra det tilsvarende udgangsmateriale : 15 2:2 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-[6-chlor-2-pyridyl]-
piperazinhydrochlorid, smp. 185-186°C
2:3 4-(3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-[2-pyrimidyl]piperazin
hydrochlorid- hemihydrat , smp. 208-210°C
2:4 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-[2-pyridyl]piperazindi-
20 hydrochlorid, smp. 233-235°C
2:5 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-[3-carbamyl-2-pyridyl]-
piperazindihydrochlorid, smp. 240-242°C
2:6 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-1-[2-pyrimidyl]piperazin
hydrochlorid, smp. 197-198°C
25 2:7 4-(4-(p-fluorphenyl)butyl]-1-[2-pyridyl]piperazinfu-
marat, smp. 160-161°C
2:8 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-[3-nitro-2-pyridyl]-
piperazinhydrochlorid, smp. 182-183°C
DK 171133 B1 11 2:9 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-1-[6-chlor-2-pyridyl]pipera-
zinhydrochlorid, smp. 150-151°C
2:10 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-[6-methoxy-2-pyridyl]-
piperazinfumarat, smp. 185-186°C
5 2:11 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-[3-carbamyl-2-pyridyl]- [1,4-diazacycloheptan]oxalat, smp. 148-150°C (smp. for base 140-141°C) 2:12 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-1-[3-ethoxy-2-pyridyl]pi perazindihydrochlorid, hemiisopropanol-hemihydrat, smp.
10 168-169°C
2:13 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-(3-carbamyl-2-pyridyl)- 2,5-transdimethylpiperazin-l,5-fumarat, smp. 172-173°C (smp. for base 115-116°C) 2:14 4-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-1-[6-methyl-2-pyridyl]pi-
15 perazinfumarat, smp. 172-173°C
2:15 4-(3-(3,4 - difluorphenoxy)propyl]-1-[6-methyl-2-pyri
dyl] piperazindihydrochlorid, sønderdeling 230°C
2:16 4-[3-(3,4-difluorphenoxy)propyl]-1-[3-(N-methylcarba-
myl)-2-pyridyl]piperazin-l,5-hydrochlorid, smp. 211-20 213°C
2:17 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-[3-hydroxy-2-pyridyl]- piperazindihydrochlorid, smp. 240°C (smp. for base 105°C) 2:18 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-[3-trifluormethyl-6-
25 chlor-2-pyridyl]piperazinhydrochlorid, smp. 190°C
2:19 4-[3-(p-fluorphenylthio)propyl]-1-[3-carbamyl-2-pyri
dyl] piperazindihydrochlorid, smp. 205°C
DK 171133 B1 12 2:20 4-[3-(p-fluorphenylthio)propyl]-1-[2-pyridyl]piperazin-
dihydrochlorid, smp. 150°C
2:21 4-[3-(p-fluorphenoxy) propyl]-1-[5-morpholinocarbonyl-2- pyridyl]piperazin 5 2:22 4-[4-(p-fluorphenyl) butyl]-1-[3-piperidinocarbonyl-2 - pyridyl]piperazin EKSEMPEL 3
Affinitet til 5-HT2-receptorer
Bindingsassayet udføres i det væsentlige som beskrevet af 10 Leysen et al. (Mol. Pharmacol. 21, 301-14, 1982) under anvendelse af 3H-ketanserin som ligand.
Tabel 1
Eksempel 5-HT2-affinitet, K£ _nM_ 2:4 12,0 15 1:1 14,0 2:19 7,0 2:20 6,0 2:9 7,0 2:12 1,6 20 2:17 6,0 2:22 5,0 2:3 24,0 2:6 18,0 4 i FR 2533 M (4-[4-phenylbutyl]-1-(2- 106,0 25 pyridyl)piperazin)_
Som det fremgår, udviser dette repræsentative udvalg af forbindelser ifølge opfindelsen mindst 4 gange højere af- DK 171133 B1 13 finitet overfor 5-HT2-receptoren end den fra FR 2533 M kendte, nærmest beslægtede forbindelse.
EKSEMPEL 4 Følgende formuleringer er repræsentative for alle de farmako-5 logisk aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse. Eksempel på en hensigtsmæssig kapselformulering:
Pr. kapsel, mg
Aktiv bestanddel, som salt 10
Lactose 250 10 Stivelse 120
Magnesiumstearat ϋ I alt 385 I tilfælde af større mængder aktive bestanddele kan den anvendte mængde lactose reduceres.
15 Eksempel på en hensigtsmæssig tabletformulering:
Pr. tablet, mg
Aktiv bestanddel, som salt 10
Kartoffelstivelse 90
Kolloidt silica 10 20 Talkum 20
Magnesiumstearat 2 5% vandig gelatineopløsning 25 I alt 157
Formuleringer til parenterale applikationer ved injektion kan 25 fremstilles i en vandig opløsning af et vandopløseligt farmaceutisk acceptabelt salt af det aktive stof, fortrinsvis i en koncentration på fra ca. 0,5 til ca. 5 vægtprocent. Disse opløsninger kan også indeholde stabiliseringsmidler og/eller bufringsmidler og kan hensigtsmæssigt foreligge i forskellige 30 enhedsdosisampuller.
Claims (12)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at er hydrogen, og R2 er 5 halogen, fortrinsvis fluor.
- 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at n er 2.
- 4. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R3 og R4 er hydrogen eller 10 methyl, fortrinsvis hydrogen.
- 5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at A er -GC. /
- 6. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R6 er hydrogen, alkyl, tri-15 fluormethyl, alkoxy, amid, hydroxy, carboxy, nitro eller cyano, og R7 er hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, halogen, carboxy, cyano eller en amidgruppe. 1 Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at X er oxygen eller methylen. DK 171133 B1 16
- 8. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R6 er hydrogen, alkyl eller trifluormethyl, og R7 er alkoxy, hydrogen, hydroxy, carboxy, nitro, halogen, cyano eller en amidgruppe, og R7 befinder sig 5 i 3 - stillingen.
- 9. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at X er oxygen.
- 10. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R6 er hydrogen, og R7 er 10 hydrogen, cyano, nitro, alkoxy, alkyl, hydroxy eller en amidsubstituent.
- 11. Forbindelser ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R7 er en amid-, hydroxy-, hydrogen-, methyl-, cyano- eller methoxysubstituent.
- 12. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-pyridyl- eller -pyri- midyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner med den almene formel (I) R3 XCH2CH2CH2-l/"h^A (I) hvor R-l er hydrogen eller halogen, og R2 er halogen; X er enten oxygen, svovl eller methylen; R3 og R4 er ens eller 20 forskellige og er valgt blandt hydrogen og lavere alkyl; n er 2 eller 3; A er valgt blandt følgende pyrimidyl- eller pyri-dylgrupper: DK 171133 B1 17 N-\ / R5 N-. R6 N/R6 ijC <£ R7 R7 hvor R5 er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl og halogen; R6 og R7 er ens eller forskellige og er valgt blandt hydrogen, halogen, lavere alkyl, elektrondonorgrupper i form af lavere alkoxy eller hydroxy, elektronacceptorgrupper i form af 5 cyano, nitro, trifluormethyl, COOR8, CONR9R10 eller CO-B; hvor R8 er hydrogen eller lavere alkyl; R9 og R10 er ens eller forskellige og er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl og cycloalkyl; B er valgt blandt R11 R11 ^ /4\ -N (CH7) -N O 2 m \_/ hvor m er 1, 2, 3 eller 4; Ri;l er valgt blandt hydrogen og 10 lavere alkyl, eller farmakologisk aktive salte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (II) l^»2W (II) R2 hvor Rx, R2 og X har den ovenfor anførte betydning, og Y er en fraspaltelig enhed, omsættes med en forbindelse med den 15 almene formel (III) DK 171133 B1 18 Λ HN „ N-A (IIJ) x / *^2 >n hvor R3, R4, n og A har den ovenfor anførte betydning, eller at en forbindelse med den almene formel (IV) Rl /¾ <iv> XCH2CH2CH2-N f)H *2 <Ή>» hvor R1# R2, R3, R4, X og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen (V), (VI) eller 5 (VII) R? R? V VI VII hvor R5, R6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, og Z er en fraspaltelig enhed.
- 13. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel inde-10 holder én eller flere forbindelser ifølge krav l, fortrinsvis sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og om ønsket andre farmakologisk aktive stoffer.
- 14. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af mentale 15 lidelser.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8803429 | 1988-09-28 | ||
| SE8803429A SE8803429D0 (sv) | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| HU510389 | 1989-09-28 | ||
| HU895103A HU203232B (en) | 1988-09-28 | 1989-09-28 | Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK477189D0 DK477189D0 (da) | 1989-09-27 |
| DK477189A DK477189A (da) | 1990-03-29 |
| DK171133B1 true DK171133B1 (da) | 1996-06-24 |
Family
ID=26317811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK477189A DK171133B1 (da) | 1988-09-28 | 1989-09-27 | 1-Pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034390A (da) |
| EP (1) | EP0361271B1 (da) |
| JP (1) | JP2857693B2 (da) |
| KR (1) | KR930007413B1 (da) |
| CN (1) | CN1028756C (da) |
| AT (1) | ATE97665T1 (da) |
| AU (1) | AU616307B2 (da) |
| CA (1) | CA1337417C (da) |
| DD (1) | DD290884A5 (da) |
| DE (1) | DE68910922T2 (da) |
| DK (1) | DK171133B1 (da) |
| ES (1) | ES2060709T3 (da) |
| FI (1) | FI94629C (da) |
| HU (1) | HU203232B (da) |
| IE (1) | IE62790B1 (da) |
| IL (1) | IL91701A (da) |
| LT (1) | LT3549B (da) |
| LV (1) | LV10265B (da) |
| NO (1) | NO174667C (da) |
| NZ (1) | NZ230743A (da) |
| PH (1) | PH27039A (da) |
| PT (1) | PT91826B (da) |
| RU (1) | RU2021269C1 (da) |
| SE (1) | SE8803429D0 (da) |
| ZA (1) | ZA897404B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219855A (en) * | 1988-01-29 | 1993-06-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Anxiolytic drug |
| IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
| US5166148A (en) * | 1990-07-09 | 1992-11-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
| US5270312A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines as central nervous system agents |
| CN1068327C (zh) * | 1994-09-30 | 2001-07-11 | 辉瑞大药厂 | 2,7－取代的八氢－1H－吡啶并[1,2－a]吡嗪衍生物 |
| GB9517381D0 (en) * | 1995-08-24 | 1995-10-25 | Pharmacia Spa | Aryl and heteroaryl piperazine derivatives |
| DE19600934A1 (de) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| SE9601708D0 (sv) * | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Pharmacia Ab | Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| ATE491689T1 (de) | 1997-10-27 | 2011-01-15 | Neurosearch As | Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren |
| JP4960085B2 (ja) * | 2003-03-19 | 2012-06-27 | エクセリクシス， インク． | Ｔｉｅ−２モジュレータと使用方法 |
| WO2018148529A1 (en) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Florida A&M University | Identification of agents displaying functional activation of dopamine d2 and d4 receptors |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
| GB966493A (en) * | 1961-11-13 | 1964-08-12 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | Novel n,n-disubstituted piperazine compounds and their preparation |
| US4191765A (en) * | 1976-05-25 | 1980-03-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes |
| US4339580A (en) * | 1979-06-26 | 1982-07-13 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof |
| CH659069A5 (en) * | 1983-11-02 | 1986-12-31 | Sandoz Ag | 2-Piperazino- or -homopiperazino-quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them |
| US4701456A (en) * | 1984-09-19 | 1987-10-20 | Warner-Lambert Company | Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents |
| US4892943A (en) * | 1985-10-16 | 1990-01-09 | American Home Products Corporation | Fused bicyclic imides with psychotropic activity |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
| US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
| US4994455A (en) * | 1987-10-26 | 1991-02-19 | Pfizer Inc. | Anti-anxiety agents |
| JP2712222B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-02-10 | 三菱化学株式会社 | 抗不安薬 |
| US4873331A (en) * | 1988-12-09 | 1989-10-10 | American Home Products Corporation | Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters |
-
1988
- 1988-09-28 SE SE8803429A patent/SE8803429D0/xx unknown
-
1989
- 1989-09-19 EP EP89117262A patent/EP0361271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-19 DE DE89117262T patent/DE68910922T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-19 IE IE299489A patent/IE62790B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-19 AT AT89117262T patent/ATE97665T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-19 ES ES89117262T patent/ES2060709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-20 IL IL91701A patent/IL91701A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 NZ NZ230743A patent/NZ230743A/xx unknown
- 1989-09-25 AU AU41737/89A patent/AU616307B2/en not_active Ceased
- 1989-09-25 CA CA000612932A patent/CA1337417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 DD DD89332978A patent/DD290884A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 DK DK477189A patent/DK171133B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 PH PH39294A patent/PH27039A/en unknown
- 1989-09-27 RU SU894742280A patent/RU2021269C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 PT PT91826A patent/PT91826B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 NO NO893853A patent/NO174667C/no unknown
- 1989-09-28 US US07/414,114 patent/US5034390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-28 CN CN89107600A patent/CN1028756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-28 KR KR1019890013966A patent/KR930007413B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-28 HU HU895103A patent/HU203232B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-28 ZA ZA897404A patent/ZA897404B/xx unknown
- 1989-09-28 FI FI894604A patent/FI94629C/fi active IP Right Grant
- 1989-09-28 JP JP1250834A patent/JP2857693B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-02 LT LTIP604A patent/LT3549B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 LV LVP-93-577A patent/LV10265B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171133B1 (da) | 1-Pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| JPWO2015005467A1 (ja) | Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 | |
| CA1321997C (en) | Pyridyl and pyrimidyl derivatives | |
| EP0652867B1 (en) | Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives | |
| EP1120410B1 (en) | Nicotinic acid esters useful as CNS agents and having affinity for 5-HT receptors | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |