DK170990B1 - Spiro[4,5]decanderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem - Google Patents

Spiro[4,5]decanderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK170990B1
DK170990B1 DK279988A DK279988A DK170990B1 DK 170990 B1 DK170990 B1 DK 170990B1 DK 279988 A DK279988 A DK 279988A DK 279988 A DK279988 A DK 279988A DK 170990 B1 DK170990 B1 DK 170990B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
derivative
general formula
propyl
spiro
decane
Prior art date
Application number
DK279988A
Other languages
English (en)
Other versions
DK279988A (da
DK279988D0 (da
Inventor
Gilbert Regnier
Claude Guillonneau
Jacques Duhault
Michel Lonchampt
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of DK279988D0 publication Critical patent/DK279988D0/da
Publication of DK279988A publication Critical patent/DK279988A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170990B1 publication Critical patent/DK170990B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

i DK 170990 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte spiro[4,5]-decanderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem.
Opfindelsen angår "nærmere bestemt spiro[ 4,5 ]decanderi vater 5 med den almene formel I
0 x'£_i<:r7l Y_0—l^i-o-Z-N -pRjL (I)
T
ft 0 hvori X er en methylqruppe, og Y er et hydrogenatom eller en gruppe me^ formlen R'-CO-, 10 hvori R' er en alkyl- eller alkoxyqruooe hver indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller en (methyl- eller ethyl-)oxy-r carbonylgruppe (H,C-0-C- eller Η,Χ,-Ο-Ο-), O o eller X og Y tilsammen betyder en ethenylenkæde med formlen -CH=C- eller
A
15 en ethylenkæde med formlen -CH,-CH- ,
‘ I
A 1 hver af hvilke A er et hydrogenatom, en methylgruppe eller 2 DK 170990 B1 en carboxy-, methoxycarbonyl- eller ethoxycarbonylgruppe, R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 7 carbonatomer, eventuelt indeholdende en dobbeltbinding, Z er en polymethylenkæde (CI^) » ^vor n er et ta^ ^ra ^ til 5 der eventuelt er forgrenet eller bærer en hydroxygruppe, R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R2 er et hydrogenatom, en acylgruope med formlen R*-C0-, hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, eller en benzyl-oxycarbonyl gruppe.
10 Den kendte teknik inden for dette område illustreres specielt af fransk patent nr. 1.441.575 og det tilsvarende BSM nr. 4463M, som hver angår spiro[4,5]decanderivater med formlen
II
o hvori R bl.a. repræsenterer phenethyl- (fenspirid) og phe-noxyethylgrupper, samt deres anvendelse som lægemidler, der har 15 analgetiske, antiinflammatoriske og bronkolytiske egenskaber.
Derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra derivaterne ifølge den kendte teknik, ikke blot ved deres kemiske struktur, men også ved deres farmakologiske egenskaber, således som det er påvist ved den farmakologiske undersøgelse, 20 der er givet som eksempel i det følgende.
Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af derivaterne med den almene formel I,hvilke fremgangsmåder er ejendommelige ved det, der er angivet i de kendetegnende dele af krav 9-14, og er 3 DK 170990 B1 baseret i det væsentlige på reaktionen: 0
R
Y-O-U JJ-O-Z-iial HN \-r-*i T N-/b A-R, -> (I) ♦ »-Hal di) f 0 (III) (Hal er et halogenatom, fortrinsvis et bromatom).
I almindelighed udføres kondensationen af derivaterne II og III altid ved en temperatur fra 60 til 100°C i et egnet op-5 løsningsmiddel såsom acetonitril eller en alifatisk keton indeholdende 3 eller 4 carbonatomer i nærværelse af et middel, som binder syren dannet under reaktionen. Det foretrækkes som acceptor at anvende et overskud af derivatet III eller, i mangel heraf, en tertiær base såsom triethylamin eller et 10 alkalisk carbonat såsom I^CO^ eller Na2CC>2.
Den grundlæggende proces har en række varianter, afhængende af de produkter, der skal fremstilles, og mere bestemt afhængende af betydningerne af X, Y og R2· Alle disse varianter er indbefattet i den foreliggende opfindelse, således: 15 1. Hvor X betegner en methylgruppe: 1.1. For at få derivaterne med formlen I, hvor Y og R2 samtidig repræsenterer et hydrogenatom, bliver derivatet med den almene formel Ila 0 «3°·"Υ\ HO -k 0-Z-Hal T (Ha)
R
4 DK 170990 B1 hvor R, Z og Hal har de ovenfor anførte betydninger, kondenseret med et derivat med den almene formel Illa HQ-r*l (Illa)
II
o hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, hvilket resulterer i derivaterne med den almene formel la 0 r~\ Æ Ua)
R >SC
'i 5 hvor R, Z og R^ har de ovenfor anførte betydninger.
1.2. For at få derivaterne I i acyleret form ved et eller begge af stederne Y og R2 bringes et derivat med den almene formel la til at reagere med en reaktionsdygtig form af acyleringsmidlet som f.eks. et syrechlorid 10 R'COCl eller et anhydrid (R'COOJ^O (R1 i disse formler har den ovenfor anførte betydning), idet der tages hensyn til, at acyleringen udføres først ved stedet R2 og derpå ved stedet Y. Ved således at bringe et derivat med den almene formel la til at reagere med den støkio-15 metriske mængde acyleringsmiddel med formlen R'COCl el ler (R'C00)20 fås den diacylerede form med den almene formel Ib 0
II
H3 C- /—V (Ib) r'-c-o-U. >-o-z-n >-rRi II J-Λ· 0 R η I' J 0 5 DK 170990 B1
En sådan acylering udføres med særlig fordel ved at bevirke reaktionen i nærværelse af en tertiær base såsom f.eks. 4-dimethylaminopyridin i et halogeneret opløsningsmiddel som f.eks. methylenchlorid ved omgivelsernes tem-5 peratur.
Ved at bringe et derivat med den almene formel la til at reagere med det halve af den støkiometriske mængde af acy-leringsmidlet med formlen R'COCl eller (R'COO^O fås formen, der er monoacyleret ved stedet R2, og som har den 10 almene formel Ic 0 / \ <IC> * T 11 o 0
For endelig at få formen af derivaterne I, der er monoacyleret udelukkende ved stedet Y, beskyttes stedet R^ før udførelse af acyleringerv hvorefter det afbeskvt-tes på sædvanlige måder, d.v.s. at derivatet med formlen ^ CH2-0-C-Cl o 15 bringes til at reagere med derivatet la til dannelse af derivatet med den almene formel Id 0 <,a^ * T II ίΛ=/ 4 0 6 DK 170990 B1 hvor R, Z og R^ har de ovenfor anførte betydninger, hvilket derivat Id acyleres på den ovenfor beskrevne måde til diacylering under anvendelse af R'COCl eller (R'COO^O til dannelse af derivatet med den almene for-5 mel le 0 V-2-rOi /-\ (Ie> R’-C-O-W^O-Z-N >i-pR1
s R 'jf II
Il 0 hvor R, R1 , Z og R^ har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå fjernelsen af beskyttelsen fra stedet R2 udføres ved hydrogenolyse af benzyloxycarbonylgruppen til dannelse af et derivat med den almene formel If 0 R 11 o 10 Hydrogenolysen af benzyloxycarbonylgruppen i derivatet le udføres med fordel ved anvendelse af hydrogen under normaltryk og i nærværelse af en palladium/carbon-katalysator i et polært opløsningsmiddel som f.eks. ethanol eller methanol.
15 2. Hvor X og Y tilsammen repræsentereren ethenylen- eller ethylenkæde substitueret med en carboxygruppe, er det hensigtsmæssigt at kondensere derivatet III med en methyl-eller ethylforestret form af det tilsvarende derivat II og derpå hydrolysere det fremkomne derivat under anven-20 delse af NaHCO^ for at befri carboxyfunktionen.
7 DK 170990 B1
Alle produkterne med den almene formel I er svage baser, der som sådanne kan danne salte med biologisk anvendelige mineralsyrer eller organiske syrer. Disse salte er også indbefattet i opfindelsen.
5 Produkterne ifølge opfindelsen kan renses ved lynkromatografi på en siliciumdioxidsøjle (35 - 70 /u) med CH2Cl2/CH3OH-systemer eller ved krystallisation i egnede opløsningsmidler.
Udgangsmaterialerne til fremstilling af derivaterne ifølge opfindelsen er enten kendte produkter eller produkter fremstillet 10 ved en kendt fremgangsmåde til fremstilling af analoge forbindelser som nævnt i tabellen nedenfor.
Udgangsmaterialer Reference til fremstilling CHiCO^XVw I Q ] (R = allyl, n-propyl) HO^^V^OH W.Baker & O.M.Lothian I J.Chem.Soc. (1935) 628-633
R O
A-n fj T O 1 R.A.Appleton et al.
CH3OOC/^Ox/AtXxAoh J.Med.Chem. (1977) 20, 371-378 nCjH7 (forts.) 8 DK 170990 B1
Udgangsmaterialer Reference til fremstilling 0
Analog med D.Huckle et al. i JOl J.Med.Chem. (1969) 12, 277
k°AYA0H
"CjH7 0
X
Analog med B. Graf fe et al.
I I O J J.Hetero Chem. (1975) 12, ^'N'^Njch, 247-251 nCjH; /-\ _ <RX = H) HN V" i 1 Ri Science Union et Cie o Fransk patent 1.441.575 NC0^ (Rx = CH3) J.Maillard et al.
Ch.therap. (1973) 393-397 XC0~Y^\ γο I U I Analog med Elli Lilly ’Xy^o-Z-Br EP 0.108.592 Al af 16.maj 1984 _R__
Hvor det drejer sig om udgangsmaterialer med den almene formel II, hvori Hal repræsenterer et bromatom, blev der fremstillet følgende produkter: 9 DK 170990 B1 XCO-s^^N.
ϊ0 Z Smp.* (Kofler)
R
" - .. ........ 1 CH-CO—^S, , 3 TOL *(CH2)2* Olie ηο'λχ/- _nCiH,____ “’“lOl ·(CH2>3· Olie
HO
_lL££i___: CHjC0^Ol -^2)4- 01ie _^7___ CHjC° l0l -(CH2)5- Olie
HO
_n C3H7 _ CH3C0 TOI * (CH2)6 * Olie
HO
_«Jfr___ CH2 * CHOH CH2 olie ____ Λοί -(CH2)3' CH OOC^o^V^” _liiii___
*iCH2)3- 64eC
w- _" C,H7___ CH,C0^^ 3 Ύθ\ * CCH2)3 - Olie ch2-ch-ch2 10 DK 170990 B1 * Alle disse forbindelser blev renset ved lynkromatografi på en SiC^-søjle (35 - 70 ^i) med systemet Cl^C^/cyklohexan (50:50). NMR-spektrene er i overensstemmelse med de foreslåede strukturer.
5 Derivaterne med den almene formel I og deres fysiologisk anvendelige salte har værdifulde farmakologiske og terapeutiske egenskaber, især antibronkokonstriktive, antiastmatiske, antiallergiske og antibronkoinflammatoriske egenskaber, som derfor muliggør deres anvendelse som lægemidler, især til be-10 handling af astma og dens langtidskomplikationer, til forhindring og behandling af allergiske fænomener, især tidlig og sen bronkokonstriktion, til behandling af kroniske obstruktive bronkopatier, pulmonær arteriel hypertension, respiratoriske symptomer på forskellige sygdomme, der indebærer inflammation 15 og ødem af trakeobronkialtræet og af det pulmonære mellemrum og inflammatorisk angreb på de øvre respiratoriske passager.
Opfindelsen angår farmaceutiske midler* ^er som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I eller et af dens fysiologisk anvendelige salte sammen med egnede 20 farmaceutiske hjælpestoffer, som f.eks. destilleret vand, glucose, lactose, stivelse, talk, ethylcellulose, magniumstearat eller kakaosmør.
De derved fremkomne farmaceutiske midler er i almindelighed i dosisform og kan indeholde fra 20 til 80 mg aktiv bestanddel.
25 De kan f.eks. være i form af tabletter, drageer, bløde gelatinekapsler, suppositorier, injicerbare eller drikkelige opløsninger, og afhængende af deres form kan de administreres oralt, rektalt eller parenteralt i en dosis fra 20 til 80 mg fra 1 til 3 gange om dagen.
DK 170990 B1 u
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen. Smeltepunkterne er bestemt under anvendelse af kapillarrør, med mindre andet er anført.
EKSEMPEL 1.
5 8-[3-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl]-l-oxa-2-oxo- 3,8-diaza-spiro[4,5]decan.
nC-R7 0
En opløsning indeholdende 8 g (0,025 mol) 4-(3-brompropoxy)- 3-n-propyl~2-hydroxyacetophenon (olie) og 7,9 g (0,05 mol) l-oxa-2-oxo-[8H]-3,8-diaza-spiro[4,5]decan opvarmes under til-10 bagesvaling i 15 timer med 0,2 g natriumiodid i 160 ml aceto-nitril. Opløsningsmidlet afdampes så under reduceret tryk, og remanensen behandles med 80 ml vand og 50 ml CH2C12. Det vandige lag dekanteres, og det organiske lag vaskes med vand og inddampes under reduceret tryk. Den halvkrystallinske rest 15 renses ved lynkromatografi på en søjle indeholdende 450 g Si02, idet der elueres med systemet CH2C12/CH20H (95:5) under et nitrogentryk på 0,5 atmosfære. Efter inddampning af eluaterne fås 8,8 g hvide krystaller, som smelter ved 112 - 114°C, af 8-[3-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl]-l-oxa-2-oxo-20 3,8-diaza-spiro[4,5]decan.
Følgende produkter blev fremstillet på samme måde: a) 8- [2-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)ethyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan, smp. 128-130°C.
12 DK 170990 B1 b) 8-[4-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)butyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan, smp, 112-114’C.
c) 8-[3-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan, Smp. 145-
5 147*C
d) 8-[5-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)pentyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4r5]decan , smp. 118-120*c.
e) 8-[6-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy) hexyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan , smp. 136-138*C.
10 f) 8-[2-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)ethyl]-l- oxa-2-oxo-3,8-diaza-4-methyl-spiro[4,5]decan , smp. 114-116 * C.
g) 8-[3-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-4-methyl-spiro[4,5]decan , smp. 83- 15 85*C.
h) 8-[3-(2-allyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]decant smp. 134-136*C (isopropanol).
i) 8-t3-(2-ethoxycarbonyl-8-propyl-7-chrom-4-onyl- 20 oxy)propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan, smp.
152-154 *C.
j) 8-[3-(4-oxo-7-propy1-7-chromanyloxy) propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]decan, smp. 124-126*C. 1 8-[3-(2-ethyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy) propyl]-1-
25 oxa-2-oxo-3/8-diaza-spiro[4,5]decan, smp. 150-152*C
(isopropanol).
13 DK 170990 B1 1) 8-[3-(2-isobutyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan, smp. 130-132°C (isopropanol).
EKSEMPEL 2.
5 8-[3-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa- 2-OXO-3,8-diaza-4-methyl-spiro[4,5]decan.
nC3H7 'Ι Ο
En opløsning af 8 g (0,025 mol) 4-(3-brompropoxy)-3-n-propyl- 2-hydroxyacetophenon opvarmes i 15 timer under tilbagesvaling med 4,25 g (0,025 mol) l-oxa-2-oxo-4-methyl-(8H]-3,8-diaza-10 spiro[4,5]decan i nærværelse af 3,45 g (0,025 mol) og 0,2 g natriumiodid. Derefter udføres samme behandling som i eksempel 1, og til sidst fås 80 g 8-[3-(2-propyl-3-hydroxy- 4-acetylphenoxy)propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-4*methyl-spiro-[4,5]decan i form af hvide krystaller, der smelter ved 83 -15 85°C. Alle produkterne i eksempel 1 og la - 11 blev fremstillet på samme måde.
EKSEMPEL 3.
8-13- (2-carboxy-8-propyl-7-chrom-4-onyloxy) propyll-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan.
DK 170990 Bl 14 0 H00cXX3-°-<CH2)3-Ol-1 nC3H7 |j 0
En opløsning af 7,1 g (0,015 mol) 8-[3-(2-ethoxycarbonyl-8-propyl-7-chrom-4-onyloxy) propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro-[4,5]decan, som smelter ved 152 - 154°C og fremstilles ifølge eksempel 1, opvarmes under tilbagesvaling i 1 1/2 time i 5 3500 ml ethanol indeholdende 6,3 g NaHCO^ opløst i 35 ml vand.
Opløsningsmidlet afdampes så under reduceret tryk og neutraliseres nøjagtigt ved tilsætning af 75 ml N HC1. Fuldstændig op-løseliggørelse finder sted, og dette efterfølges af udfældning. Produktet filtreres og vaskes med vand og ether. Efter tørring 10 fås 6,5 g hvidt produkt. Produktet optages i 15 ml vand under tilbagesvaling, og der tilsættes 30 ml N HC1. Fuldstændig opløsning finder sted, og dette efterfølges af omkrystallisation. Produktet afkøles, sugefiltreres og tørres i vakuum. Der fås til slut 6 g krystaller af 8-[3-(2-carboxy-8-propyl-7-chrom-15 4-onyloxy)propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan- hydrochlorid, som smelter ved ca. 180 - 200°C under dekompone-ring.
EKSEMPEL 4.
8-[3-(2-propyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-l-oxa-2-oxo-20 3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,5]decan.
nC3H7 || DK 170990 Bl 15 40 ml eddikesyreanhydrid i opløsning i 100 ml CH2C12 sættes til en opløsning af 7,78 g (0,02 mol) 8- [3-(2*propyl-3-hydroxy- 4-acetylphenoxy) propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan, fremstillet ifølge eksempel 1, i 100 ml CH2C12 indeholdende 5 5,4 g (0,044 mol) 4-dimethylaminopyridin, og derefter omrøres opløsningen i 4 timer ved normal temperatur. Den inddampes så til tørhed, og remanensen optages i 50 ml CH2C12 og 50 ml 10% NaHC03· Efter dekantering tørres CH2C12 over Na2S04, opløsningen inddampes, og remanensen renses ved lynkromatografi på en 10 søjle indeholdende 450 g SiC>2 under et nitrogentryk på 0,5 atmosfære, idet der elueres med systemet CH2/CH3OH (97:3). Efter inddampning af eluaterne fås til slut 6,1 g amorf base, som omdannes til fumarat i ethanol. 6,8 g krystaller af det sure fumarat af 8-[3-(2-propyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-15 oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,5]decan, som smelter ved 144 - 146°C, isoleres.
Følgende produkter blev fremstillet på samme måde: a) 8-[3-(2 allyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,5]decan, smp. 130-132°C.
20 b) 8-[5-(2-propyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)pentyl]-1- oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,5]decan, smp. af det tilsvarende sure fumarat: 158-160°C (isopropanol).
c) 8-[3-(2-ethyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,5]decan, smp. 135-136°C
25 (ethanol).
d) 8-[S-(2-isobutyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,5]decan, smp. af det tilsvarende sure fumarat: 162-164°C (isopropanol).
16 DK 170990 B1 EKSEMPEL 5.
8-[3-(2-allylT3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl]-l-oxa-2-oxo- 3.8- diaza-3-acetyl-spiro(4,5]decan.
CH3CTl '"λ ΗθΑΓΛθ-(ΟΗ2)3-Ν \- CH2CH-CH2 “C0CH3
II
o
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 4 og gå ud fra 5 3,9 g (0,01 mol) 8-[3-(2-allyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)- propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan, som smelter ved 134 - 136°C og fremstilles ifølge eksempel 1, og fra 0,11 mol eddikesyreanhydrid fås til slut 2,1 g 8-[3-(2«-allyl-3-hydroxy- 4-acetylphenoxy)propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro-10 [4,5]decan i form af hvide krystaller, som smelter ved 100 - 102°C.
EKSEMPEL 6.
8-[3-(2-propyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-l-oxa-2-oxo- 3.8- diaza-spiro[4,5]decan.
CH3C0'sr^\ ch3coo ^y^~o-(ch2)3-/ ^j nC3H7 'X'
II
o 17 DK 170990 B1 I overensstemmelse med eksempel 5 fremstilles først 8—[3—(2— propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy) propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza- 3-benzyloxycarbonyl-spiro[4,5]decan, som smelter ved 112°C, i et udbytte på 50%, gående ud fra forbindelsen beskrevet i eksem- 5 pel 1 og fra benzylchlorformiat.
Den fremkomne forbindelse omdannes så ifølge eksempel 4 med et udbytte på 87% til 8-[3-(2-propyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)-propyl]-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-benzyloxycarbononyl-spiro[4,5]-decan, som smelter ved 160 - 162°C, under anvendelse af et over-10 skud af eddikesyreanhydrid i nærværelse af 4-dimethylamino- pyridin. En opløsning af 9,2 g (0,016 mol) af ovennævnte forbindelse i opløsning i 800 ml 90% ethanol hydrogeneres under hydrogen (0,3 atmosfære) i nærværelse af 0,8 g 5% Pd/C og 16,3 ml N HCl. Når hydrogenet er blevet fuldstændigt absorbe-15 ret, frafiltreres katalysatoren, og der inddampes til tørhed. Den krystallinske rest omkrystalliseres af 300 ml ethanol i nærværelse af 2 ml ether, HCl (pH 2). Der fås 6,7 g 8-[3-(2-propyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-l-oxa-2-oxo- 3.8- diaza-spiro[4,5]decan-hydrochlorid, smeltepunkt 233 - 235°C.
20 Følgende derivat blev fremstillet på samme måde: a) 8-[5-(2-propyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)pentyl]-l-oxa-2-oxo- 3.8- diaza-spiro[4,5]decan, smp. af det tilsvarende sure fumarat: 120-122°C (isopropanol).
EKSEMPEL 7.
25 Farmakologisk undersøgelse af derivaterne ifølge opfindelsen:
Derivaterne ifølge opfindelsen og fenspirid, et tidligere kendt produkt, taget som sammenligningsstof, blev underkastet mastocyt-degranuleringsprøven.
18 DK 170990 B1
Peritoneale rotte-mastocyter inkuberes in vitro i nærværelse af forbindelse 48/80, som bevirker, at histamingranuler frigøres.
5 Beskyttelsesvirkningen af de afprøvede forbindelser udtrykkes i IC^q, d.v.s. den (molære) dosis, som hæmmer denne frigørelse 50%.
De opnåede resultater er anført i følgende tabel:
Forbindelser ifølge Mastocyt-degranulering eksemplerne in vitro - IC5Q (mol) 10 1 2,4 x 10"4 la 2 x 10"4 lb 2 x 10"4 lc 10“3
Id 1, 1 x 10“4 15 le 9,2 x 10"5 lf 10“4 lg 2 x io“4 lh 2,5 X 10"4 li 10"4 20 lj 10"4 lk 8,3 X 10“4 11 1,16 X 10“4 2 2 X 10-4 3 10“3 25 4 7, 2 X 10"4 4a 2, 5 x 10"3 4b 10“3 4c > 10”3 4d 7,3 X 10"4 30 5 7,5 X 10"4 6 1,2 X 10"3 6a 2 X 10"3
Fenspirid Inaktiv 19 DK 170990 B1
En undersøgelse af denne tabel viser den bedre virkning af derivaterne ifølge opfindelsen sammenlignet med det nærmest beslægtede kendte produkt, som selv er inaktivt ved mastocyt-degranuleringsprøven.
5 Desuden er toksiciteten af derivaterne ifølge opfindelsen lav. Den gennemsnitlige dosis bestemt i mus intraperitonealt med disse derivater er af samme størrelsesorden som af fenspirid.
Den lave toksicitet og høje aktivitet af derivaterne ifølge opfindelsen gør det derfor muligt at anvende dem terapeutisk, 10 især inden for det respiratoriske område.

Claims (14)

  1. 20 DK 170990 B1 Patentkrav.
  2. 1. Spiro[4,5]decanderivater med den almene formel I O Jjinu.-ry-,-», T 9» O hvor x er en methylgruppe, οσ Y er et hydrogenatom eller en gruppe med formlen R'-CO-, 5 hvor R' er alkyl- eller alkoxygruppe hver indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller en (methyl- eller ethyl-)oxy-carbonylgruppe (H-C-O-C- eller Η,-C^-O-C-) , o o eller X og Y tilsammen betyder en ethenylenkæde med formlen -CH=C- eller en ethylenkæde med formlen -CH,-CH-, I ‘ I A A 10. hver af hvilke A er et hydrogenatom, en methylgruppe eller en carboxy-, methoxycarbonyl- eller ethoxycarbonylgruppe, R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe . indeholdende fra 1 til 7 carbonatomer, der eventuelt indeholder en dobbeltbinding, Z er en polymethylenkæde (CH2)n, hvor n er et tal fra 2 til 7, 15 der eventuelt er forgrenet eller bærer en hydroxygruppe, 21 DK 170990 B1 er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R2 er et hydrogenatom, en acylgruppe med formlen R'-CO-, hvor R' har den ovenfor anførte betydning, eller en. benzyloxy-carbonylgruppe.
  3. 2. Saltene af derivaterne ifølge krav 1 med biologisk anvende lige syrer. 3. 8-[3-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan. 4. 8-[5-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy)pentyl]-Ι- ΙΟ oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan. 5. 8-16-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy) hexyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan. 6. 8- [3-(2-propyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,5]decan. 15 7. 8-[3-(2-allyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1- oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetyl-spiro[4,5]decan. 8. 8-[3-(2-propyl-3-acetoxy-4-acetylphenoxy)propyl]-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]decan.
  4. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne ifølge 20 krav 1, kendetegnet ved, at et halogeneret derivat med den almene formel II 0 11 X'CT1| (ii) R 22 DK 170990 B1 hvor X, Y, R og Z har samme betydning som i krav 1, og Hal repræsenterer et halogenatom, bringes til at reagere med et derivat med den almene formel III HH \-fRl (III) II o hvor R^ og R2 er som defineret i krav 1.
  5. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater med den almene formel la R ^*0 II o hvor R, Z og R^ har samme betydning som i krav 1, kendetegnet ved, at et derivat med den almene formel Ila S (Ila) ¥*ctl H0 “V-^J—O-Z-Hal R hvor R, Z og Hal er som defineret i krav 9, kondenseres med et 10 derivat med den almene formel Illa Hf""\ (Illa) o 23 DK 170990 B1 hvor R^ har den i krav 9 anførte betydning.
  6. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater med den almene formel Ib 0 h3 c- r\ db)
  7. 0. S II i 0 hvor R, R' , Z og R^ har de i krav 1 anførte betydninger, k e n -5 detegnet ved, at et derivat med den almene formel la son defineret i krav 10 bringes til at reagere med den støkiometriske mængde acyleringsmiddel med formlen R'COCl eller (R'C00)20, i hver af hvilke R' har den i krav 1 anførte betydning.
  8. 12. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater med den almene 10 formel Ic ‘•^-'Ocnu. * H U l 0 hvor R, Z, R' og R^ har de i krav 1 anførte betydninger, kendetegnet ved, at et derivat med den almene formel la scm defineret i krav 10_ bringes til at 'reagere'med halvdelen af den støkiometriske mængde acyleringsmiddel R'COCl eller (R'COO^O 15 som defineret i krav 11. 24 DK 170990 B1
  9. 13. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater med den almene formel Id, le og If, beskrevet nedenfor, kendetegnet ved, at a) et derivat med formlen f>CH2.0.C-Cl 0 5 bringes til at reagere med et derivat la, defineret i krav 10, til dannelse af derivatet med den almene formel Id 0 / \ (id) « Ί « hvor R, Z og har de i krav 1 anførte betydninger, b) derivatet Id acyleres med med et acyleringsmiddel R'COCl eller (R'C00)2 ifølge krav 11 til dannelse af et derivat med 10 den almene formel le 0 h3c-"-t^\ r~\ <Ie> R' -C-0-Wx"0-Z-N \-rRi II T w >-c-o-ch2^ o » Y » o 0 hvor R, R', Z og R^ har de i krav 1 anførte betydninger, og 25 DK 170990 B1 c) det derved fremkomne derivat le underkastes hydrogenolyse under anvendelse af hydrogen i nærværelse af palladium/carbon som katalysator, til dannelse af derivatet med den almene formel If 0 »3c-cr^i / \ ,
  10. 0. II . 0 5 hvor R, R', Z og R^ har de i krav 1 anførte betydninger.
  11. 14. Fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne med den almene formel I ifølge krav 1, hvor X og Y tilsammen betyder en ethenylen- eller ethylenkæde substitueret med en carboxygruppe, kendetegnet ved, at derivatet
  12. 10 III scm defineret i krav 9 kondenseres med en methyl- eller ethylforestret form af det tilsvarende derivat II som defineret i krav 9, og det fremkomne derivat derefter hydrolyseres under anvendelse af NaHCO^.
  13. 15. Farmaceutiske midler indeholdende som aktiv bestanddel et 15 derivat ifølge krav 1-8 sammen med egnede farmaceutiske hjælpestoffer.
  14. 16. Farmaceutiske midler ifølge krav 15 i en form egnet især til behandling af astma, allergiske fænomener, kroniske obstruk-tive bronkopatier, pulmonær arteriel hypertension og inflamma- 20 toriske angreb af de øvre respiratoriske passager.
DK279988A 1987-05-22 1988-05-20 Spiro[4,5]decanderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem DK170990B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8707186A FR2615515B1 (fr) 1987-05-22 1987-05-22 Nouveaux derives du spiro 4, 5 decane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR8707186 1987-05-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK279988D0 DK279988D0 (da) 1988-05-20
DK279988A DK279988A (da) 1988-11-23
DK170990B1 true DK170990B1 (da) 1996-04-15

Family

ID=9351328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK279988A DK170990B1 (da) 1987-05-22 1988-05-20 Spiro[4,5]decanderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4824836A (da)
EP (1) EP0292400B1 (da)
JP (1) JPH072749B2 (da)
AT (1) ATE71101T1 (da)
AU (1) AU610173B2 (da)
CA (1) CA1305150C (da)
DE (1) DE3867312D1 (da)
DK (1) DK170990B1 (da)
ES (1) ES2039660T3 (da)
FR (1) FR2615515B1 (da)
GR (1) GR3004219T3 (da)
IE (1) IE60445B1 (da)
NZ (1) NZ224726A (da)
OA (1) OA08854A (da)
PT (1) PT87549B (da)
ZA (1) ZA883611B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU204054B (en) * 1989-08-10 1991-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU204529B (en) * 1989-08-10 1992-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
YU150489A (sh) * 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5273999A (en) * 1991-09-10 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists
US5490908A (en) 1994-07-11 1996-02-13 Allegheny Ludlum Corporation Annealing and descaling method for stainless steel
KR101577063B1 (ko) * 2014-12-18 2015-12-21 한국건설기술연구원 폭기/침전 일체형 반응조를 구비한 하폐수 처리장치

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1377610A (en) * 1970-12-19 1974-12-18 Logeais Labor Jacques 5-piperidine-4-spiro- oxazolidinones method for their preparation and applications thereof
US4028351A (en) * 1971-09-07 1977-06-07 Buskine S.A. Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained
JPS5234628B2 (da) * 1971-09-07 1977-09-05

Also Published As

Publication number Publication date
EP0292400B1 (fr) 1992-01-02
ZA883611B (en) 1989-01-25
IE60445B1 (en) 1994-07-13
OA08854A (fr) 1989-03-31
ATE71101T1 (de) 1992-01-15
IE881513L (en) 1988-11-22
FR2615515A1 (fr) 1988-11-25
NZ224726A (en) 1989-08-29
AU1649088A (en) 1988-11-24
AU610173B2 (en) 1991-05-16
GR3004219T3 (da) 1993-03-31
ES2039660T3 (es) 1993-10-01
DK279988A (da) 1988-11-23
FR2615515B1 (fr) 1989-06-30
JPS63297386A (ja) 1988-12-05
JPH072749B2 (ja) 1995-01-18
DE3867312D1 (de) 1992-02-13
US4824836A (en) 1989-04-25
EP0292400A1 (fr) 1988-11-23
CA1305150C (fr) 1992-07-14
PT87549A (pt) 1989-05-31
DK279988D0 (da) 1988-05-20
PT87549B (pt) 1992-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0863141B1 (en) Substituted heteroaromatic derivatives
EP0325755A1 (en) Tricyclic compounds
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
PL177730B1 (pl) Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy
US6316439B1 (en) Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
EP1020469A2 (en) Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
DK170990B1 (da) Spiro[4,5]decanderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem
EP3413891B1 (en) Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate
CS247094B2 (en) Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on
US4734413A (en) Substituted 1,2,4-triazolo[1,5-A]triazines as bronchodilators
US4994468A (en) Imidazoquinolone derivatives
JPH0256358B2 (da)
NO136713B (da)
NZ212764A (en) Substituted amides containing a 2-quinolyl or 1,8-naphthyridin-2-yl ring, and pharmaceutical compositions containing such
US5378844A (en) 8-(1-aminocycloalkyl)-1,3-dialkylxanthine derivatives, preparation process and antidepressant, nootropic and psychostimulant composition thereoff
SU457220A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений
EP0088734B1 (en) A novel ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrolyl-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK155938B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater
KR970002641B1 (ko) 퀴놀린 카르복실산의 유도체
AU595380B2 (en) Imidazo(4,5-b)pyridin-2-one derivatives, their preparation and compositions containing them
KR101041277B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법
JP2886586B2 (ja) 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
US4018922A (en) 10-(Piperidin o-alkyl)-phenothiazines
RU2762189C2 (ru) Соли и кристаллические формы диазабензофлуорантреновых соединений
NO166584B (no) Kjemisk forbindelse, samt anvendelse av denne til aa adskille enantiomere aminforbindelser.