NO166584B - Kjemisk forbindelse, samt anvendelse av denne til aa adskille enantiomere aminforbindelser. - Google Patents
Kjemisk forbindelse, samt anvendelse av denne til aa adskille enantiomere aminforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166584B NO166584B NO880191A NO880191A NO166584B NO 166584 B NO166584 B NO 166584B NO 880191 A NO880191 A NO 880191A NO 880191 A NO880191 A NO 880191A NO 166584 B NO166584 B NO 166584B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- benzo
- formula
- lower alkyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- -1 Amine Compounds Chemical class 0.000 title abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 abstract 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 abstract 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 abstract 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 4
- 230000001004 anti-acetylcholinic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FIBVUGPJCPOSJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1CCC1=CC=CC=C1 FIBVUGPJCPOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 3
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 3
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 3
- VJQMHUJDWBFFNV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylbut-3-enylamino)ethanol Chemical compound C(C=CC1=CC=CC=C1)CNCCO VJQMHUJDWBFFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWVVGGRVXDIFRL-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(3-methylphenyl)methyl]amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC(C)=C1 SWVVGGRVXDIFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- HXXJMMLIEYAFOZ-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-2-yl)methanol Chemical compound CN1CCCCC1CO HXXJMMLIEYAFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C ASWRTDCDFPALAX-PAFGHYSMSA-N 0.000 description 1
- QLSJOGIENLKPTF-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)\C=C\C(O)=O QLSJOGIENLKPTF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- LZBOHNCMCCSTJX-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(CCl)=C1 LZBOHNCMCCSTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDPMSPVUGCVFHB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C=CC1=CC=CC=C1 LDPMSPVUGCVFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTUNMLBMMTJHS-QPJJXVBHSA-N 2-[[(e)-3-phenylprop-2-enyl]amino]ethanol Chemical compound OCCNC\C=C\C1=CC=CC=C1 SKTUNMLBMMTJHS-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ZONYGGHYMHLGLC-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(3-phenylprop-2-enyl)amino]ethanol Chemical group OCCN(C)CC=CC1=CC=CC=C1 ZONYGGHYMHLGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(O)=O HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(O)CC2CCC1N2C CYHOMWAPJJPNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- ZWPODSUQWXAZNC-PMOLBWCYSA-N deptropine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2C1O[C@H](C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C ZWPODSUQWXAZNC-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 1
- 229960004073 deptropine Drugs 0.000 description 1
- 125000006202 diisopropylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
Abstract
Nytt chiralt reagens av formel I hvor X er halogen, en azidgruppe eller en succlnlmldylgruppe og hvor R er en alkylgruppe eller en trifluormetylgruppe. Det er videre beskrevet en metode for derivatlserlng, bestemmelse og preparatlv oppløsning av primære og sekundære aminoinneholdende forbindelser. Fremgangsmåten omfatter trinnene å derlvatisere amlnofunksjonen ved hjelp av reagenser for å danne diastereomere karbamater som bestemmes ved f.eks fluorimetri eller absorptlometrl etter separasjon ved væskekromatograf1.
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme etere av azadibenzocyklohepten-5-oler.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme etere av azadibenzocyklohepten-5-ol og syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter herav.
Ved. fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles nye etere av azadibenzocyklohepten-5-oler med formel hvori X betyr en -<CH>2<->CH2- eller en -CH=CH-gruppe, og R1 og R2 er like eller forskjellige og hver betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe, og R^ betyr
a) en gruppe med formel
hvori A er en lavere alkylengruppe, R^ er et hydrogenatom, en
lavere alkylgruppe, en fenyl lavere alkylgruppe, en (lavere alkyl) fenyl-lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkenylgruppe, og
Rpj er en lavere alkylgruppe, eller
b) en gruppe med formel
hvori Rg betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, m
er 0, 1 eller 2 og n er 1 eller 2, eller
c) en tropinylgruppe med formel
samt syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter herav, med
et alkylhalogenid eller dialkylsulfat.
Eksempler på agnede radikaler representert ~ved symbolet
R^ er f.eks. metylaminoetyl, etylamiriQetyl, dimetylaminopropyl, dimetylaminobutyl, dietylaminoetyl, diisopropylaminoetyl, N-metyl-piperid-2-yl-mét~yl, N-metylpiperid-4-yI, NTmétylpyrrolid-3-yl, tropan-3-yl.
Uttrykkene "lavereålkyl", ^laverealkylen" og "lavere-alkenyl" slik det anvendes her, omfatter både, rettlinjede og for-grenet kjedede radikaler på mindre enn 8 karbonatomer.
Etrene med den generelle formel I og syreaddisjons-
og kvaternære ammoniumsalter herav er terapeutisk aktive forbindelser som har sterkt antihistamin-egenskaper.,Videre utøver.noen av for-
bindelsene sedativ, spasmolytisk og'antidepressiv virkning. Når de benyttes for terapeutiske formål kan de anvendes som sådanne i form av kvaternære ammoniumforbindelser eller i form av ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter som ikke er skadelige overfor organismen når den benyttes i terapeutiske doser, avledet fra uorganiske syrer som hydrohalogensyre (f.eks. hydroklor- og hydrobromsyrer), og organiske syrer som oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, eddiksyre, ravsyre, melkesyre og pamoinsyre. Foretrukne forbindelser er de med formel I, hvori R1 og R2 betyr hydrogenatomer og Rj er tropan-3-yl og syreaddisjons-og kvaternære ammoniumsalter herav.
Tropan-3-yl-eteren av 10,ll-dihydro-5-hydroksy-5H-di-benzo-/~a,d7-dibenzocyklohepten (generisk navn: deptropin) (formel A) er blitt benyttet noen tid i terapeutiske forbindelser for behandling av asmatiske sykdommer. Enskjønt det viser en god virkning mot forskjellige asmatiske sykdommer er behandlingen av disse sykdommer ved denne forbindelse og noen ganger fulgt av\ Uønskede bi-effekter, spesielt tørr munn, på grunn av de heller utpregede åtropin-like (anti-acetylcholin) egenskapene av deptropin.
Det er nå blitt funnet at noen aza-analoge av forbindelse A (deptropin), f.eks. forbindelsene B og C, som faller inn under rammen for formel I ifølge oppfinnelsen, er likeså aktive ved behandling av forskjellige asmatiske sykdommer som deptropin. Imidlertid viser forbindelsene B og C ikke de ovennevnte bivirkninger da disse forbindelser har betraktelig mindre anti-acetylcholin-aktivitet enn deptropin.
Noen sammenlignende data er angitt i følgende tabell:
Toksisiteten er blitt målt på mus og LD^-q er angitt i mg/kg.
Den anti-acetylcholinske aktivitet er angitt sammenlignet til atropin (aktivitet = 1) og antihistaminvirkningen er sammenlignet med difenhydramin (aktivitet = 1) et velkjent anti-histåmini-kum.
Det fremgår av tabellen at toksisiteten av forbindelsene B og C er av samme størrelsesorden som for deptropin. Imidlertid er den terapeutiske virkning bedre da det ikke er noen ekstra anti-acetylcholinvirkning.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at en forbindelse med formel III
omsettes med en forbindelse med formel Z-R^ (V), hvori R1, R2> Rj og X har de ovenfor angitte betydninger og a) Y betegner en gruppe -OM hvori M angir et alkalimetallatom og Z angir et halogenatom, eller
b) Y angir et halogenatom og Z angir en hydroksygruppe.
Når er tropanyl, er det best å omsette tropin
(tropan-3-ol) med en forbindelse med formel III, hvori Y betyr halogenatom. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved oppvarmning av reaksjonsdeltakerne i et inert organisk oppløsningsmedium, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen. I det tilfelle hvor et av symbolene Y og Z betyr et halogenatom og det annet betyr en hydroksylgruppe, kan reaksjonen utføres i nærvær av et syrebindende stoff som kan være et overskudd av en av de basiske reaksj onsdeltakere.
Utgangsmaterialet med formel III kan fremstilles ved reduksjon ved hjelp av kjente metoder, fortrinnsvis med natriumborhydrid, av forbindelser med den generelle formel:
hvori symbolene har den ovenfor nevnte betydning, og overføring av hydroksylgruppen i de resulterende l-aza-dibenzocyklohepten-5-oler i en gruppe -OM eller et halogenatom ved i og for seg kjente metoder.
Ketoner med formel IV hvori X betyr -CH2~CH2- kan oppnås ved ringslutning av usubstituerte eller egnede ringsubstituerte 2-fenetyl-nikotinsyre under innvirkning av f.eks. polyfosforsyre. Ketoner med formel IV hvori X betyr -CH=CH- kan oppnås fra de tilsvarende ketoner, hvori X er -CH2-CH2- ved bromering, f.eks. med bromsuccinimid, og avspaltning av bromhydrogen fra det resulterende 10- eller 11-monobrom-substituerte keton, f.eks. ved hjelp av pyridin. 2-fenetyl-nikotinsyre-utgangsmaterialene fremstilles ved (a) oppvarmning i nærvær av eddiksyreanhydrid av en laverealkyl (fortrinnsvis etyl)-ester av 2-metylnikotinsyre, eventuelt substi-tuert på et ringkarbonatom med et halogenatom eller layerealkyl-gruppe, med benzaldehyd, eventuelt inneholdende et halogen eller laverealkyl-substituent, eller (b) behandling av reaksjonsblandingen med hydrogenklorid for å gi hydrokloridet av 2-( f5-hydroksy-8-f enyl)-etyl-nikotinlakton som dannes, (c) behandling av laktonet med fosfor, jod og vannfri eddiksyre, og (d) katalytisk redusering, f.eks. med hydrogen og Raney-nikkel, av den resulterende 2-styrylnikotinsyre til den tilsvarende 2-fenetylnikotinsyre.
Karbinoler som dannes ved reduksjon av ketoner med formel IV (Y er hydroksyli formel III) og halogener avledet herav (Y er halogen) er nye forbindelser.
Syreaddisjons- og kvaternære ammoniumsalter av etrene med formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder. Por eksempel kan basen behandles med den ekvivalente mengde av syren i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, hvorved det oppnås det. tilsvarende syreaddisjonssalt, eller basen kan behandles med den ekvivalente mengde av et egnet alkylhalogenid eller di(alkyl)sulfat i et oppløsningsmiddel med høye dielektriske egenskaper, f.eks. acetonitril, for å danne den tilsvarende kvaternære ammoniumfor-bindelse.
Med uttrykket "i og for seg kjente metoder" menes metoder som tidligere er benyttet eller omtalt i litteraturen.
De følgende eksempler, hvori utbyttene som angis er i forhold til det teoretiske utbytte, illustrerer fremstillingen av eterene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel I.
(a) Fremstilling av lOjll-dihydro-S-hydroksy-SH-benzo/-4,57-cyklohepta/ l, 2- b7- pyridin. Til en oppløsning av 8,5 g 10,ll-dihydro-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/_l,2-b_7-pyrid-5-on i 50 ml metanol settes ved 25-30°C 3 g natriumborhydrid og 150 ml metanol. Blandingen oppvarmes i 1 time ved 60°C og kokes deretter under tilbakeløp i 1 time. Den alkoholiske oppløsning helles ut i vann og vaskes med vann til pH 7 er hådd. Etter tørkning blir 10,ll-dihydro-5_hydroksy-5H-benzo/"".4,57-cyklohepta/-l,2-b_7pyridin krystallisert fra etanol. Utbytte: 95%, smp. l65-l66°C.
Analyse:
(b) Fremstilling av 2-(10,ll-dihydro-5H-benzo/^4,57-cyklohepta
/ 1, 2- b7- pyrid- 5- yloksy)- N, N- dimetyletylaminmaleat. 0,04 mol 10,ll-dihydro-5-hydroksy-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/<_>l,2-b7-pyridin oppløses i 60 ml toluen. Til oppløsningen settes 0,04 atm med natrium oppløst i 15 ml metanol. Metanolen fjernes ved destillering, og etter avkjøling til en temperatur på 30°C tilsettes 0,05 mol av dimetylaminoetylklorid. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling vaskes blandingen godt med vann og konsentreres deretter ved fordampning av oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i varm petroleumeter (kokeområde 40-60°C), hvorpå det gjenværende fri karbinol krystalliserer. Etter filtrering konsentreres oppløsningen igjen ved fordampning av oppløsningsmidlet. Den gjenblivende olje oppløses i dietyletér og surgjøres med maleinsyre. Det fåes 9 g 2-(10,ll-dihydro-5H-benzo/~4,57-cyklohepta-/<->l,2-b7-pyrid-5-yloksy)-N,N-dimetyletylamin-
maleat. Etter krystallisering fra en blanding av etanol og aceton er smp. 155-157°C og utbyttet 55%-Analyse:
Eksempel II.
(a) Fremstilling av 5-hydroksy-5H-benzo/<->4,5<_>7-c<y>klohe<p>ta</>-l,2-b7-pyridin.
Det gåes frem på samme måte som angitt under eksempel
I (a), men anvendes en ekvivalent mengde av 5H-benzo/~.4,5_7-cyklohepta/<_>l,2-b7-pyrid-5-on istedenfor 10,ll-dihydro-5H-benzo/""4,57-cyklohepta/<->1,2-b7-pyrid-5-on, fåes 5-hydroksy-5H-benzo/~~4,57-cyklohepta/~l,2-b7-pyridin, med smp. 206-208°C i et utbytte på 95%* Analyse: . (b) Fremstilling av 3oi-( 5H-benz<o>/ .4,57-c<y>klohe<p>ta</>l,2-b7<->pyrid-5-yloksy) tropanmaleat.
5 g (0,024 mol) 5-hydroksy-5H-benzo/<->4,57-cyklohepta-/—l,2-b7pyridin kokes under tilbakeløp i 5 timer med 30 ml tionylklorid. Overskytende tionylklorid fjernes ved destillering og etter tilsetning av benzen og gjentatt destillering fjernes de siste spor. Hydrokloridet av 5H-benzo/~~4,57cyklohepta/—1,2-b_7-pyrid-5-yl-klorid » som dannes således kokes under tilbakeløp i 16 timer med 10,2 g
(0,072 mol) tropin og 20 ml toluen. Tropinhydroklorid fjernes ved filtrering og den gjenværende oppløsning vaskes seks ganger med vann. Det organiske lag tørkes og konsentreres ved fordampning av oppløsningsmidlet. Residuet oppløses i dietyleter og maleinsyre tilsettes . 3a- (5H-benzo</>~"4,57<c>yklohepta/-l, 2-b_7pyrid-5-yloksy)-tropan-maleat som dannes således, utkrystalliseres fra en blanding av aceton og dietyleter. Utbytte 51# og smp. 196-198°C.
Analyse:
Eksempe. l.. I, II.
Fremstilling av 2-(5H-benzo/~4,5_7cyklohepta/—1,2-b7-pyrid-5-yloksy)-N, N- dimetyletylamin- maleat. Det gåes frem på samme måte som angitt i eksempel I (b), men når det benyttes en ekvivalent mengde av 5_hydroksy-5H-benzo/~"4,57-cyklohepta/-l,2-b7-pyridin (hvis fremstilling er omtalt i eksempel II(a)) istedenfor 10,ll-dihydro-5-hydroksy-5H-benzo/—4,57-cyklohepta/<->l,2-b7-pyridin fåes 2-(5H-benzo/_4,57cyklohepta/_l,2-b7-. pyrid-5-yloksy)-N,N-dimetyletylamin-maleat med et utbytte på 5252. og smp. 141-142°C. •
Analyse:
Beregnet for C^ E^ N^^ : C 66,655? H 6,10* N 7,07$
Funnet: C 66, k% U 6, 2% N 7, 0%.
Eksempel IV.
Fremstilling av 3a-(10,ll-dihydro-5H-benzo-/~4,5y-c^ pyrid- 5- yloksy ) tropan- maleat..
Det gåes frem som angitt i eksempel II (b) men når det benyttes en ekvivalent mengde av 10,ll-dihydro-5-hydroksy-5H-benzo/<->4,5_7c<y>klohe<p>ta</>~l,2-b7pyridin (hvis fremstilling er omtalt i eksempel I(a)) istedenfor 5-hydroksy-5H-benzo/~4,5_7cyklohepta-. /_l,2-b_7pyridin, fåes 3a-(10,ll-dihydro-5H-benzo/<->4,57cyklohepta-£~l,2-b7pyrid-5-yloksy)-tropan-maleat med et utbytte på 36% og smp.
169-171°C
Analyse:
Eksempel V.
(a) Fremstilling av 5-klor-10,ll-dihydro-5H-benzo/—4,57-cyklohepta
/ l, 2- b7- pyridin.
Gassformet hydrogenklorid føres gjennom en suspensjon av 25 g lO^l-dihydro-S-hydroksy-SH-benzo/^jSy-cykloheptay^l^-b/- pyridin (fremstilt overensstemmende med eksempel I(a)) i 250 ml diklormetan til metning.
Noen ml tionylklorid tilsettes for å fjerne dannet vann. Den klare oppløsning konsentreres ved fordampning av oppløsnings-midlet og residuet oppløses igjen i en liten mengde diklormetan. Til oppløsningen settes ved en temperatur på 0°C 12,1 g trietylamin og etter det ca. 300 ml dietyleter.
Det utfelte faste stoff fjernes ved filtrering og krys-talliseres fra petroleter (kokeområde 60-80 C).
Utbytte 8556, smp. 91-92°C.
Analyse:
(b) Fremstilling av 10All-dihydro-5-/ £l-metylpiperid-2-yl)-metoksy7- 5H- benzo/ 4, 57cyklohepta/ l>2- b/- pyridin.
En oppløsning av 11,5 g (0,05 mol) 5-klor-10,ll-dihydro-5H-banzo/—4,5ycyklohepta/—l,2-b7-pyridin i toluen settes ved en temperatur på 50°C til en oppløsning av 12,9 g (0,1 mol) l-metyl-2-piperidinmetanol i toluen. Blandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer, hvorpå det utfelles hydrokloridet av aminoalkoholen. Det faste stoff fjernes ved filtrering og vaskes med fortynnet alkali-hydroksyd-oppløsning. Hydrokloridet oppløses i fortynnet eddiksyre og i oppløsningen i vann firgjøres igjen aminoalkoholen, ekstraheres med dietyleter og tørkes over natriumsulfat.
Etter filtrering fjernes oppløsningsmidlet ved fordampning og aminoalkoholen destilleres under nedsatt trykk. Det fåes 9, 5 g ( 60%) av en olje bestående av 10,ll-dihydro-5-/~(1-metyl-piperid-2-yl)metoksy_7-5H-benzo_/-i<,57-cyklohepta/-l,2-b7pyridin, som koker ved 185°C (1 mm Hg).
Den fri base oppløst i dietyleter kan med syrer som hydroklorsyre, maleinsyre, oksalsyre, etc, overføres i salter som er faste eller halvfaste produkter, som ved krystallisering danner olj er.
Eksempel VI.
(a) Fremstilling av 5- klor- 5H- benzo/~ 4, 57cyklohepta/~ l, 2- b7- pyridin.
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel V(a) men ved å benytte en ekvivalent mengde av 5~hydroksy-5H-benzo_/ 4,5.7-cyklohepta/<->1,2-b7pyridin istedenfor 10,ll-dihydro-5_hydroksy-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/<->l,2-b7pyridin, fåes 5~klor-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/—1,2-b7pyridin. (b) Fremstilling av 5~ £~(l-metylpiperid-2-yl)metoksv7-5H-benzo
/ 4, 57- cyklohepta/ l, 2- b7pyridin.
Det gåes frem som angitt'under eksempel V(b) men det benyttes en ekvivalent mengde 5-klor-5H-benzo/~4,57-cyklohepta-f~l,2-b_7pyridin istedenfor 5-klor-10,ll-dihydro-5H-benzo/~~4,57-cyklohepta/-l,2-b_7pyridin, og det fåes 5~ f~(l-metylpiperid-2-yl)-metoksy7-5H-benzo/—4 ,5_7cyklohepta-/~" l,2-b7-pyridin.
Eksempel VII.
Fremstilling av Sa-^dOjll-dihydro-SH-benzo/^ ,57cyklohepta-7 1 , 2- b7pyrid- 5- yl ) oksy7- 8- metyl- tropaniumj odid. 14 g 3ct-(10,ll-dihydro-5H-benzo</_>4,57-cyklohepta/""l,2-b_7-yrid-5-yloksy)tropan, fremstilt fra maleatet fremstilt
ifølge fremgangsmåten i eksempel IV, oppløses i 50 ml dietyleter. Til oppløsningen settes 0,5 g metyljodid og blandingen hensettes"ved værelsetemperatur i 36 timer. Det krystallinske faste stoff krystal-liseres fra en blanding av aceton og dietyleter.
Det fåes 3a-/<->(10,ll-dihydro-5H-benzo/~4,57-cyklohepta/<->l,2-b7pyrid-5-yl)oksy_7-8-metyl-tropaniumjodid i 80% utbytte med smp. 225-227°C
NMR-spektrum bekrefter at under disse betingelser finner det sted kvaternisering utelukkende med nitrogenatomet i tropanyl-resten.
Eksempel VIII.
(a) Fremstilling av 2-( cinnamyl- metylamino) etanol:
59,5 g 2-(cinnamylamino)etanol og 30 ml 36% formaldehyd tilsettes dråpevis i rekkefølge til 51 ml 90% omrørt og avkjølt maursyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til ca. 65°C. Ved denne temperatur begynner karbondioksydutviklingen og temperaturer øker uten ekstra oppvarmning til 80°C. Reaksjonen fortsetter i 2 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 80 ml k- n saltsyre og overskudd av formaldehyd og maursyre avdestilleres. Residuet gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterlaget adskilles og konsentreres, og residuet destilleres. Utbytte 90%. Kokepunkt ll6°C/0.,2 mm Hg.
Analyse:
(b) Fremstilling av 5-/ 2-(cinnamylmetylamino)etoksy_7-10,ll-dihydro-5H- benzo/ 4, 57cyklohepta/ l, 2- b7pyridin.
17,2 g (o,o75 mol) 5-klor-10,ll-dihydro-5H-benzo/<->4,5_7-cyklohepta/<->l,2-b7-pyridin oppløst i 50 ml vannfri toluen tilsettes dråpevis til en oppløsning av 28,6 g (0,15 mol) 2-(cinnamylmetyl-amino)etanol i 200 ml vannfri toluen med omrøring og ved en temperatur på 90°C. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer, avkjøles og ekstraheres med vann. Toluensjiktet adskilles, ekstraheres med fortynnet eddiksyre og det sure vandige sjikt gjøres alkalisk. Basen tas opp i dietyleter. Oppløsningen som dannes tørkes over natriumsulfat. Eteren fordampes og residuet destilleres. Kokepunkt 200°C/0.,003 mm Hg. Utbytte: k0%.
Analyse:
Eksempel IX.
(a) Fremstilling av 2-/~ metyl-( m- metylbenzyl) amino7etanol.
En blanding av 147 g monometylaminoetanol, 257 g natriumkarbonat og 250 ml benzen kokes under tilbakeløp. I løpet av 1 time tilsettes 262 g av a-kloro-m-xylen (fremstilt ifølge M.S. Kharash og H.C. Brown, J.Am.Chem.Soc., 6l, 2142 (1939)) til den tilbakekokende oppløsning, hvoretter tilbakekokningen fortsettes ytterligere i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og 1250 ml vann tilsettes. Det organiske sjikt adskilles, vaskes flere ganger med vann og ekstraheres med 2-n saltsyre. Det vandige ekstrakt gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Deri eteriske oppløsning tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes. Residuet underkastes fraksjonert destillasjon i vakuum. Det oppnås 260 g 2-/~metyl-(m-metylbenzyl)amino7etanol.
Utbytte 87%. Kokepunkt 131-135°C/1'2 mm Hg.
(b) Fremstilling av 10,ll-dihydro-5-/—2-(m-metylbenzyl)-metylamino7-etoksy- 5H- benzo/ 4, 57- cyklohepta7*" l, 2- b7pyridin.
Det gåes frem på samme måte som i eksempel VHIb men en ekvivalent mengde 2-/~metyl-(m-metylbenzyl)amino7-etanol er-stattes med 2-(cinnamyl-metylamino)etanol, fåes 10,ll-dihydro-5_ /""2-.(m-metylbenzyl)-metylamino7etoksy-5H-benzo/—4,5_7cyklohepta-. /-l,2-b7pyridin i 70% utbytte. Kokepunkt 190°C/0.,003 mm Hg. Analyse:
Eksempel X.
(a) Fremstilling av 7-kloro-10,ll-dihydro-5H-benzo/~~4,5_7cyklohepta
/ l, 2- b7pyrid- 5- ol.
Idet det fåes frem som i eksempel I(a) men erstatter
en ekvivalent mengde av 7-kloro-10,ll-dihydro-5H-benzo/—4>57-cyklohepta/<->l,2-b7-pyrid-5-on for 10,ll-dihydro-5H-benzo/~4, 5_7-cyklohepta/-l,2-b7pyrid-5-on fåes 7-kloro-10,ll-dihydro-5H-benzo/<->4,57-cyklo-hepta/<->l,2-b_7pyrid-5-ol i 95% utbytte: Smp. 194-196°C.
Analyse:
(b) Fremstilling av 7z^ oro~^~ L 2-(dimetylamino)etoksy_7-10,ll-dihydro- 5H- benzo/ 4, 57cyklohepta/ l, 2- b7- pyridinmaleat.
Gassformet hydrogenklorid føres gjennom en oppløsning av 10 g 7-kloro-10,ll-dihydro-5H-benzo/~4,57cyklohepta/<_>l,2-b7-pyrid-5-ol i 150 ml ikke alkoholisk kloroform. Når oppløsningen er mettet med hydrogenklorid tilsettes 15 ml tionylklorid og blandingen kokes under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling konsentreres blandingen ved fordampning av oppløsningsmidlet. Residuet oppløst i 50 ml av diklormetan tilsettes til en kokende oppløsning av 18 g dimetylaminoetanol i 150 ml vannfri toluen, mens diklorometan avdestilleres. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i ytterligere 5 timer og etter avkjøling ekstraheres med vann. Toluenlaget adskilles og ekstraheres med fortynnet eddiksyre. Det vandige sjikt gjøres alkalisk og basen tas opp i dietyleter. Den eteriske oppløsning tørkes over natriumsulfat og deretter tilsettes en oppløsning av maleinsyre i dietyleter. Den dannede utfelling filtreres fra og omkrystalliseres fra en blanding av aceton, etanol og dietyleter.
Utbytte: 53%. Smp. 158-l60°C.
Analyse:
Eksempel XI.
Fremst illing av 7^_k^-oro~i-^ > H-dihydro-5- (3«-tropanyloksy) -5H-benzo/ 4 , 57cyklohepta / 1 , 2 - b / pyridin - fumarat .
Idet det gåes frem som i eksempel X(b), men erstatter
en ekvivalent mengde av tropin for dimetylaminoetanol og fumarsyre for maleinsyre fåes 7-kloro-10,ll-dihydro-5-(3a-tropanyloksy)-5H-benzo/~4,57cyklohepta/—1,2-b7-pyridin-fumarat i et utbytte på
h0%. Basen omkrystalliseres fra petroleumseter (kokeområde 60-80°C)
og overføres derved til fumaratet. Smp. 219-221°C.
Analyse av basen:
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme etere av azadibenzocyklohepten-5-oler med formelhvori X betyr en -CH2-CH2- eller en -CH=CH-gruppe, og R]L og R2 er like eller forskjellige, og hver betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkylgruppe, og R^ betyr a) en gruppe med formel hvori A er en lavere alkylengruppe, R^ er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe, en (lavere alkyl) fenyl-lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkenylgruppe og Rc er en lavere alkylgruppe, eller b) en gruppe med formel hvori Rg betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe m er 0, 1 eller 2, og n er 1 eller 2, eller c) en tropinylgruppe med formel samt syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter herav med et alkylhalogenid eller dialkylsulfat, karakterisert ved at en forbindelse med formel III omsettes med en forbindelse med formel Z-R^ (V), i hvilke formler R-^j R2> °S X har de ovenfor angitte betydninger og a) Y betegner en gruppe -OM hvori M angir et alkalimetallatom og Z angir et halogenatom eller b) Y betegner et halogenatom og Z betegner en hydroksygruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86371286A | 1986-05-16 | 1986-05-16 | |
| PCT/SE1987/000245 WO1987006929A1 (en) | 1986-05-16 | 1987-05-18 | An optically active reagent and a method for the determination of enantiomeric amine compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880191D0 NO880191D0 (no) | 1988-01-18 |
| NO880191L NO880191L (no) | 1988-01-18 |
| NO166584B true NO166584B (no) | 1991-05-06 |
| NO166584C NO166584C (no) | 1991-08-14 |
Family
ID=25341625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880191A NO166584C (no) | 1986-05-16 | 1988-01-18 | Kjemisk forbindelse, samt anvendelse av denne til aa adskille enantiomere aminforbindelser. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0270595B1 (no) |
| JP (1) | JPS63501507A (no) |
| AT (1) | ATE55594T1 (no) |
| DE (1) | DE3764347D1 (no) |
| DK (1) | DK174265B1 (no) |
| FI (1) | FI90410C (no) |
| NO (1) | NO166584C (no) |
| WO (1) | WO1987006929A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE467738B (sv) * | 1988-08-18 | 1992-09-07 | Eka Nobel Ab | Nya 9-antrylalkylfoereningar, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav |
| ES2672526T3 (es) * | 2008-06-26 | 2018-06-14 | Prolynx Llc | Profármacos y conjugados de fármaco-macromolécula que presentan velocidades de liberación de fármaco controladas |
| KR20170029965A (ko) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | 주식회사 아미노로직스 | D-아르기닌의 제조 방법 |
| CN113655131B (zh) * | 2021-04-23 | 2023-09-29 | 吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司 | 一种Fmoc-Ile-OH的有关物质检测方法 |
| CN115541730A (zh) * | 2022-06-29 | 2022-12-30 | 南京锐志生物医药有限公司 | 一种保护氨基酸对映异构体的测定方法 |
-
1987
- 1987-05-18 JP JP62503117A patent/JPS63501507A/ja active Granted
- 1987-05-18 DE DE8787903467T patent/DE3764347D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-18 AT AT87903467T patent/ATE55594T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 WO PCT/SE1987/000245 patent/WO1987006929A1/en active IP Right Grant
- 1987-05-18 EP EP87903467A patent/EP0270595B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-13 FI FI880145A patent/FI90410C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-15 DK DK198800175A patent/DK174265B1/da active IP Right Grant
- 1988-01-18 NO NO880191A patent/NO166584C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63501507A (ja) | 1988-06-09 |
| FI880145A0 (fi) | 1988-01-13 |
| WO1987006929A1 (en) | 1987-11-19 |
| ATE55594T1 (de) | 1990-09-15 |
| NO880191D0 (no) | 1988-01-18 |
| DK17588D0 (da) | 1988-01-15 |
| EP0270595B1 (en) | 1990-08-16 |
| JPH0552821B2 (no) | 1993-08-06 |
| FI880145A (fi) | 1988-01-13 |
| FI90410B (fi) | 1993-10-29 |
| DK174265B1 (da) | 2002-10-28 |
| EP0270595A1 (en) | 1988-06-15 |
| DE3764347D1 (de) | 1990-09-20 |
| NO880191L (no) | 1988-01-18 |
| DK17588A (da) | 1988-01-15 |
| FI90410C (fi) | 1994-02-10 |
| NO166584C (no) | 1991-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK279168B6 (sk) | Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri | |
| NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
| EP0047226B1 (en) | Piperidylidene derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0286263B1 (en) | Psychotropic polycyclic imides | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| NO166584B (no) | Kjemisk forbindelse, samt anvendelse av denne til aa adskille enantiomere aminforbindelser. | |
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| US2800474A (en) | 9-(piperazinoalkyl) norharman derivatives | |
| NO126371B (no) | ||
| NO126914B (no) | ||
| NO122183B (no) | ||
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| CA1175048A (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-acetic acid ester derivatives | |
| FI75162C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. | |
| US2970144A (en) | Esters of 9-alkyl-3-oxa and 3-thia-9-azabicyclo [3. 3. 1]-nonan-7-ol | |
| JPH07258250A (ja) | エステル誘導体 | |
| US2470109A (en) | Heterocyclic amines | |
| NO127447B (no) | ||
| SU563915A3 (ru) | Способ получени 2-оксиметил3-фенил-4/3н/-хиназолинона или его соли | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| US3635989A (en) | Ether derivatives of azadibenzocyclohepten-5-ols | |
| DK165878B (da) | 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| US3167562A (en) | New j-azabicyclo | |
| US4428880A (en) | Azepino[4,5-d]indole derivatives and preparation thereof |