JPH072749B2

JPH072749B2 - スピロ［４．５デカン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH072749B2
Application number: JP63122252A
Authority: JP
Inventors: ルグニエールジルベール; ギロノウクロード; ドュアウルジャック; ロンシャンミシェル
Original assignee: アディールエコンパニー
Priority date: 1987-05-22
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1995-01-18
Anticipated expiration: 2010-01-18
Also published as: OA08854A; NZ224726A; FR2615515A1; US4824836A; CA1305150C; ATE71101T1; PT87549A; DK279988D0; PT87549B; IE881513L; EP0292400A1; ES2039660T3; EP0292400B1; DK279988A; GR3004219T3; ZA883611B; FR2615515B1; JPS63297386A; DK170990B1; IE60445B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なスピロ〔4.5〕デカン誘導体、その製造
方法およびそれを含有する医薬品組成物に関する。

本発明は特に一般式Ｉのスピロ〔4.5〕デカン誘導体に
関する。

上式中、Ｘはメチル基を表わし、そしてＹは水素原子、または式CH₃-CO-の基を表す。

またはＸとＹは共に式のエテニレン鎖あるいはのエチレン鎖を表わし、それぞれの式中Ａは水素原子、
メチル基またはカルボキシ、メトキシカルボニルあるい
はエトキシカルボニル基を表わす。

Ｒは１〜７炭素原子を含有し、また任意に二重結合を含
有する、直鎖または枝分れのアルキル基を表わす。

Ｚはポリメチレン鎖(CH₂)_nであり、ｎは２〜７の整数で
あり、任意に枝分れするかまたはヒドロキシ基を持つ。

R₁は水素原子またはメチル基を表わし、そして R₂は水素原子、式Ｒ′‐CO-（式中Ｒ′は前記の定義を
有する）のアシル基、またはベンジルオキシカルボニル
基を表わす。

この分野の先行技術は特にフランス特許第1,441,575号
および相当するBSM（医薬特別特許）第4463M号に説明さ
れており、前記特許はそれぞれ次式のスピロ〔4.5〕デ
カン誘導体に関し、（上式中Ｒは、なかんずく、フエネチルおよびフエノキ
シエチル基を表わす）、そしてまた鎮痛、抗炎症および
気管支炎渙散の特性を有する医薬とこの前記誘導体の使
用に関する。

本発明の誘導体は、先行技術のそれらとは、その化学構
造においてのみならず、後述の一例として提供される医
薬的研究により証明されるように、その薬学的性能にお
いても相違する。

本発明はまた一般式Ｉの誘導体を製造する方法に関し、
そしてその方法は本質的に次の反応に基づいている。

（Halはハロゲン原子、好ましくは臭素原子である。）
一般に、誘導体IIとIIIの縮合は常に60〜100℃の温度
で、適当な溶媒（例えば、アセトニトリルまたは３また
４炭素原子を含む脂肪族ケトン）の中で、反応の途中で
生成する水素酸を結合する薬剤の存在で行われる。受容
体として過剰の誘導体IIIを使用することが望ましい
が、それがない場合には、第３級アミン、例えばトリエ
チルアミン、または炭酸塩、例えばK₂CO₃またはNa₂SO₃
を使用することが好ましい。

この基本反応は、製造する製品に従い、および、さらに
詳細には、X,YおよびR₂の意味に従つて若干の変形を有
する。すべてこれらの変形は本発明に包含される。した
がつて、 1.Xがメチル基を表わす場合 1.1.式Ｉの誘導体においてＹとR₂が同時に水素原子を表
わすものを得るために、一般式IIaの誘導体（上式中R,ZおよびHalは前記の意味を有する）を一般式IIIaの誘導体（上式中R₁は前記の定義を有する）と共に縮合させると、結果として一般式Iaの誘導体（上式中R,ZおよびR₁は前記の定義を有する）を生成する。

1.2.誘導体Ｉを部位ＹおよびR₂の片方または両方におい
てアシル化した形で得るために、一般式Iaの誘導体を反
応形のアシル化剤、例えば酸塩化物Ｒ′COClまたは酸無
水物（Ｒ′COO）_２Ｏ（これらの式中のＲ′は前記の定
義を有する）と、そのアシル化をまず部位R₂に行ない、
そして次に部位Ｙにおいて行うことを考慮して、反応さ
せる。かくして一般式Ｉの誘導体を化学量論量の、式
Ｒ′COClまたは（Ｒ′COO）_２Ｏのアシル化剤と反応さ
せることにより、一般式Ibのジアシル化形が得られる。

このようなアシル化はその反応を第３級塩基（例えば、
４−ジメチルアミノピリジン）の存在で、ハロゲン化溶
媒（例えば、メチレンクロリド）の中で、周囲温度にお
いて実施すると有利である。

一般式Iaの誘導体を化学量論量の半分の、式Ｒ′COOCl
または（Ｒ′COO）_２Ｏのアシル化剤と反応させること
により、部位R₂においてモノアシル化された形で一般式
Icを有する誘導体が得られる。

最後に、もつぱら部位Ｙのみにおいてモノアシル化され
た形の誘導体Ｉを得るために、部位R₂をアシル化を行う
前に保護し、それから次に慣用の方法により保護を保護
を解く、すなわち、次式の誘導体を一般式Idの誘導体を得るために反応させ、（上式中R,ZおよびR₁は前記の定義を有する）この誘導体（Id）を前記のジアシル化の方法に従つて
Ｒ′COClまたは（Ｒ′COO）_２Ｏを使用して一般式Ie （上式中R,R′,ZおよびR₁は前記の定義を有する）の誘導体を得て、その部位R₂の保護解除をベンジルカル
ボニル基の水素化分解により行つて一般式Ifの誘導体を
得る。

誘導体（Ie）のベンジルオキシカルボニルの水素化分解
は常圧の下に触媒としてパラジウム／炭素の存在で極性
溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）の中で水
素を用いて実施されると有利である。

2.XとＹが共にエチレン鎖またはカルボキシ基により置
換されたエチレン鎖を表わす場合には、誘導体IIIを、
相当する誘導体（II）をメチルまたはエチルエステルに
した形のものと共に縮合させ、そして次にその生成する
誘導体を、カルボキシ官能基を遊離するためにNaHCO₃を
使用して加水分解すると便宜である。

一般式Ｉのすべての製品は、それ自身、生物学的に相容
性の鉱酸または有機酸と塩を形成できる弱塩基である。
これらの塩もまた本発明に包含される。

本発明の製品は、シリカカラム（35〜70μ）の上でCH₂C
l₂／CH₃OH系によるフラツシユクロマトグラフイによ
り、または適当な溶媒中の結晶化により精製することが
できる。

本発明の誘導体を製造するために用いられる出発原料は
公知の製品であるか、または下の表に記載されているよ
うに、類似の化合物の製造のための公知の方法に従つて
製造される製品かである。

出発原料の一般式IIにおいてHalが臭素原子である場合
には、次の製品が製造された。

一般式Ｉの誘導体とその生理学上許容できる塩は価値あ
る薬学的および治療学的諸特性、特に気管支収縮性、抗
喘息性、抗アレルギー性、および抗気管支炎性、を有
し、これらの特性はそれ故、特に喘息およびその長期の
合併症の治療に、アレルギー現象、特に初期および後期
の気管支収縮の予防と治療に、慢性の閉塞性気管支障
害、肺動脈高血圧、気管気管支系のおよび肺間隙の炎症
および水腫、ならびに上部気道の炎症疾患を含むいろい
ろの病気の呼吸器の炎症の治療において、医薬としてそ
れらの使用を可能にする。

本発明は、有効成分として一般式Ｉの化合物またはその
生理学上許容できる塩の１種を適当な医薬品添加物、例
えば、蒸留水、グルコース、ラクトース、でんぷん、タ
ルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムま
たはカカオ脂などと混合または配合して含む医薬品組成
物に関する。

かくして得られる医薬品組成物は一般に投薬剤形をして
おり、20〜80mgの有効成分を含有することがある。それ
らは、例えば、錠剤、糖衣錠、軟質ゼラチンカプセル、
坐剤、注射用または飲用の溶液などの形であり、そして
それらのとる形に応じて、経口、経直腸、または非経口
的に20〜80mgの投与量で１日に１〜３回投与される。

次の実施例は本発明を説明するものであり、融点は特に
示さなければ毛細管を使用して測定されている。

実施例１８−〔３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−アセ
チルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ
−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン 8g（0.025モル）の４−（３−ブロモプロポキシ）−３
−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシアセトフエノン（油）
と7.9g（0.05モル）の１−オキサ−２−オキソ−〔8H〕
−3,8−ジアゾ−スピロ〔4.5〕デカンを含有する溶液を
還流下に15時間、0.2gのヨウ化ナトリウムと共に160ml
のアセトニトリル中で加熱する。次に溶媒を減圧下に蒸
発させてから、残渣を80mlの水と50mlのCH₂Cl₂で処理す
る。水相をデカントして、有機相を水で洗つてから減圧
下に蒸発させる。半結晶状の残渣を、450gのSiO₂を含む
カラム上でCH₂Cl₂／CH₃OH（95:5）系により0.5気圧の窒
素圧の下に溶離させながらフラツシユクロマトグラフイ
により精製する。溶出液の蒸発の後に、8.8gの白色結晶
（融点112〜114℃）の８−〔３−（２−プロピル−３−
ヒドロキシ−４−アセチルフエノキシ）プロピル〕−１
−オキサ−２−オキソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デ
カンを得る。

次の諸製品を同様にして製造した。

ａ）８−〔２−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−
アセチルフエノキシ）エチル〕−１−オキサ−２−オキ
ソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン、融点128〜130
℃。

ｂ）８−〔４−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−
アセチルフエノキシ）ブチル〕−１−オキサ−２−オキ
ソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン、融点112〜114
℃ ｃ）８−〔３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−
アセチルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−オ
キサ−２−オキソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカ
ン、融点145〜147℃ ｄ）８−〔５−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−
アセチルフエノキシ）ペンチル〕−１−オキサ−２−オ
キソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン、融点118〜1
20℃ ｅ）８−〔６−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−
アセチルフエノキシ）ヘキシル〕−１−オキサ−２−オ
キソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン、融点136〜1
38℃ ｆ）８−〔２−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−
アセチルフエノキシ）エチル〕−１−オキサ−２−オキ
ソ−3,8−ジアザ−４−メチル−スピロ〔4.5〕デカン、
融点114〜116℃ ｇ）８−〔３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−
アセチルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オ
キソ−3,8−ジアザ−４−メチル−スピロ〔4.5〕デカ
ン、融点83〜85℃ ｈ）８−〔３−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−ア
セチルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキ
ソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン、融点134〜136
℃ ｉ）８−〔３−（２−エトキシカルボニル−８−プロピ
ル−７−クロム−４−オニル−オキシ）プロピル〕−１
−オキサ−２−オキソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デ
カン、融点152〜154℃ ｊ）８−〔３−（４−オキソ−７−プロピル−７−クロ
マニルオキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−
3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン、融点124〜126℃ ｋ）８−〔３−（２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ア
セチルフエノキシ）プロピル〕−オキサ−２−オキソ−
3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン、融点150〜152℃ ｌ）８−〔３−（２−イソブチル−３−ヒドロキシ−４
−アセチルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−
オキソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン、融点130
〜132℃（イソプロパノール）。

実施例２８−〔３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−アセ
チルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ
−3,8−ジアザ−４−メチル−スピロ〔4.5〕デカン 8g（0.025モル）の４−（３−ブロモプロポキシ）−３
−ｎ−プロピル−２−ヒドロキシアセトフエノンの溶液
を15時間還流下に4.25g（0.025モル）の１−オキサ−２
−オキソ−４−メチル−〔8H〕−3,8−ジアザ−スピロ
〔4.5〕デカンと共に3.45g（0.025モル）のK₂CO₃と0.2g
のヨウ化ナトリウムの存在で加熱する。それから実施例
１と同じ処理を施して、80gの８−〔３−（２−プロピ
ル−３−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキシ）−プロ
ピル〕−１−オキサ−２−オキソ−3,8−ジアザ−４−
メチル−スピロ〔4.5〕デカンを、83〜85℃で融解する
白色結晶の形で最終的に得る。同じ方法で実施例１およ
び1a〜1lのすべての製品が製造された。

実施例３８−〔３−（２−カルボキシ−８−プロピル−７−クロ
ム−４−オニルオキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−
オキソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン融点152〜154℃の、そして実施例１に従つて製造された
7.1g（0.015モル）の８−〔３−（２−エトキシカルボ
ニル−８−プロピル−７−クロム−４−オニルオキシ）
プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−3,8−ジアザ−
スピロ〔4.5〕デカンの溶液を還流下に１時間30分の
間、35mlの水に溶解した6.3gのNaHCO₃を含有する3500ml
の中で加熱する。次に溶媒を減圧下に蒸発させてから、
75mlのNHClを加えることにより正確に中和する。完全な
可溶化が起り、それからこれに続いて沈殿を生ずる。生
成物を濾過してから、水とエーテルで洗う。乾燥の後、
6.5gの白色生成物を得る。この生成物を還流下の15mlの
水の中に入れ、それから30mlのNHClを加える。完全な溶
解が起り、それからこれに続いて再結晶が生じる。その
生成物を冷却させ、吸引濾過し、それから真空中で乾燥
させた。6gの、約180〜200℃で分解を伴つて融解する８
−〔３−（２−カルボキシ−８−プロピル−７−クロム
−４−オニルオキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オ
キソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン塩酸塩の結晶
を最終的に得る。

実施例４８−〔３−（２−プロピル−３−アセトキシ−４−アセ
チルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ
−3,8−ジアザ−３−アセチル−スピロ〔4.5〕デカン 100mlのCH₂Cl₂中の溶液とした40mlの無水酢酸を、実施
例１に従つて製造され、5.4g（0.044モル）の４−ジメ
チルアミノピリジンを含む100mlのCH₂Cl₂中の溶液とし
た7.78g（0.02モル）の８−〔３−（２−プロピル−３
−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキシ）プロピル〕−
１−オキサ−２−オキソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕
デカンに加え、それからその溶液を４時間常温で攪拌す
る。それを次に蒸発乾固させてから、その残渣を50mlの
CH₂Cl₂と50mlの10％NaHCO₃の中に溶解する。デカントし
た後、そのCH₂Cl₂をNa₂SO₄の上で乾燥させてから、その
溶液を蒸発させ、残渣を450gのSiO₂を含むカラムの上で
0.5気圧の窒素圧の下でCH₂／CH₃OH（97:3）系と共に溶
離させながらフラツシユクロマトグラフイにより精製す
る。溶出液の蒸発に、6.1gの無定形の塩基を最終的に得
る。このものをエタノール中でフマル酸塩に転化させ
る。144〜146℃で融解する、6.8gの結晶の８−〔３−
（２−プロピル）−３−アセトキシ−４−アセチルフエ
ノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−3,8−
ジアザ−３−アセチル−スピロ〔4.5〕デカンのフマル
酸塩が得られる。

次の諸製品を同様にして製造した。

ａ）８−〔３−（２−アリル−３−アセトキシ−４−ア
セチルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキ
ソ−3,8−ジアザ−３−アセチル−スピロ〔4.5〕デカ
ン、融点130〜132℃ ｂ）８−〔５−（２−プロピル−３−アセトキシ−４−
アセチルフエノキシ）ペンチル〕−１−オキサ−２−オ
キソ−3,8−ジアザ−３−アセチル−スピロ〔4.5〕デカ
ン、相当するフマル酸塩の融点、158〜160℃（イソプロ
パノール）ｃ）８−〔３−（２−エチル−３−アセトキシ−４−ア
セチルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキ
ソ−3,8−ジアザ−３−アセチル−スピロ〔4.5〕デカ
ン、融点135〜136℃（エタノール）ｄ）８−〔３−（２−イソブチル−３−アセトキシ−４
−アセチルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−
オキソ−3,8−ジアザ−３−アセチル−スピロ〔4.5〕デ
カン、相当するフマル酸塩の融点、162〜164℃（イソプ
ロパノール）。

実施例５８−〔３−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−アセチ
ルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−
3,8−ジアザ−３−アセチル−スピロ〔4.5〕デカン実施例４と同じ方法で操作し、かつ実施例１に従つて製
造された134〜136℃で融解する3.9gの（0.01モル）の８
−〔３−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−アセチル
フエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ−3,
8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカンと、0.11モルの無水酢
酸から出発して、最終的に2.1gの８−〔３−（２−アリ
ル−３−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキシ）プロピ
ル〕−１−オキサ−２−オキソ−3,8−ジアザ−３−ア
セチル−スピロ〔4.5〕デカンを100〜102℃で融解する
白色結晶の形で得る。

実施例６８−〔３−（２−プロピル−３−アセトキシ−４−アセ
チルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−オキソ
−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン実施例５に従つて、まず８−〔３−（２−プロピル−３
−ヒドロキシ−４−アセチルフエノキシ）プロピル〕−
１−オキサ−２−オキソ−3,8−ジアザ−３−ベンジル
オキシカルボニル−スピロ〔4.5〕デカン（融点112℃）
を実施例１に記載の化合物とベンジルクロロホルマート
とから出発して50％の収率で製造する。

かくして得られる化合物を次に実施例４に従つて、４−
ジメチルアミノピリジンの存在で過剰の無水酢酸を使用
して、８−〔３−（２−プロピル−３−アセトキシ−４
−アセチルフエノキシ）プロピル〕−１−オキサ−２−
オキソ−3,8−ジアザ−３−ベンジルオキシカルボニル
−スピロ〔4.5〕デカン（融点160〜162℃）に87％の収
率で転化させる。9.2g（0.016モル）の前記化合物の800
mlの90％エタノール中溶液を、0.8gの５％Pb/Cと16.3ml
のNHClの存在で水素（0.3気圧）の下で水素化する。水
素が完全に吸収されたとき、触媒を濾別して除いてか
ら、蒸発乾固を行なう。結晶性残渣を300mlのエタノー
ルから2mlのエーテル、HCl（pH:2）の存在で再結晶す
る。6.7gの８−〔３−（２−プロピル−３−アセトキシ
−４−アセチルフエノキシプロピル〕−１−オキサ−２
−オキソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン塩酸塩
（融点233〜235℃）を回収する。

次の誘導体を同じ方法で製造した。

ａ）８−〔５−（２−プロピル−３−アセトキシ−４−
アセチルフエノキシ）ペンチル〕−１−オキサ−２−オ
キソ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン、相当するフ
マル酸塩の融点:120〜122℃（イソプロパノール）。

実施例７本発明の誘導体の薬学的研究本発明の誘導体とフエンスピリド（fenspiride,対照物
質として取り上げられた先行技術の製品）を肥満細胞脱
顆粒試験にかけた。

腹膜ラツト肥満細胞を、ヒスタミン顆粒を放出させる化
合物48/80の存在で生体外に培養する。被検化合物の保
護効果はIC₅₀（すなわち、この放出を50％まで抑制する
（モル）投与量）で表現される。

かくして得られた結果は次の表に記載されている。

この表を研究すると、本発明の諸誘導体が、最も近似の
先行技術製品でありかつ肥満細胞脱顆粒試験において不
活性である化合物に優つていることが実証される。

その上、本発明の誘導体の毒性は低い。これらの誘導体
によるマウス腹腔内で測定された平均中毒量はフエンス
ピリドのものと同程度の量である。

本発明誘導体の低毒性と高活性は従つてこれら誘導体を
治療に、特に呼吸器分野の治療に使用することを可能な
らしめる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/625 9454−4Ｃ (72)発明者ミシェルロンシャンフランス国ルンギ，シェビリィラリュ，クロデリクブルグ，リュアッシュ．クレット 80 (56)参考文献特開昭49−20185（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉのスピロ〔4.5〕デカン誘導体〔上式中、Ｘはメチル基を表わし、そしてＹは水素原子、または式CH₃-CO-の基を表わす。またはＸとＹは共に式のエテニレン鎖あるいはのエチレン鎖を表わし、それぞれの式中Ａは水素原子、
メチル基またはカルボキシ、メトキシカルボニルあるい
はエトキシカルボニル基を表わす。Ｒは１〜７炭素原子を含有し、また任意に二重結合を含
有する、直鎖または枝分かれのアルキル基を表わす。Ｚはポリメチレン鎖(CH₂)_nであり、ｎは２〜７の整数で
あり、任意に枝分かれするかまたはヒドロキシ基を持
つ。 R₁は水素原子またはメチル基を表わし、そして R₂は水素原子、式Ｒ′‐CO-（式中Ｒ′は前記の定義を
有する）のアシル基、またはベンジルオキシカルボニル
基を表わす。〕から成る群より選択される化合物およびその生理学的に
許容し得る酸付加塩。
【請求項２】8-〔3-（2-プロピル‐3-ヒドロキシ‐4-ア
セチルフェノキシ）プロピル〕‐1-オキサ‐2-オキソ‐
3,8-ジアザ‐スピロ〔4.5〕デカンである請求項１記載
の化合物。
【請求項３】8-〔5-（2-プロピル‐3-ヒドロキシ‐4-ア
セチルフェノキシ）ペンチル〕‐1-オキサ‐2-オキソ‐
3,8-ジアザ‐スピロ〔4.5〕デカンである請求項１記載
の化合物。
【請求項４】8-〔6-（2-プロピル‐3-ヒドロキシ‐4-ア
セチルフェノキシ）ヘキシル〕‐1-オキサ‐2-オキソ‐
3,8-ジアザ‐スピロ〔4.5〕デカンである請求項１記載
の化合物。
【請求項５】8-〔3-（2-プロピル‐3-アセトキシ‐4-ア
セチルフェノキシ）プロピル〕‐1-オキサ‐2-オキソ‐
3,8-ジアザ‐アセチル‐スピロ〔4.5〕デカンである請
求項１記載の化合物。
【請求項６】8-〔3-（2-アリル‐3-アセトキシ‐4-アセ
チルフェノキシ）プロピル〕‐1-オキサ‐2-オキソ‐3,
8-ジアザ‐3-アセチル‐スピロ〔4.5〕デカンである請
求項１記載の化合物。
【請求項７】8-〔3-（2-プロピル‐3-アセトキシ‐4-ア
セチルフェノキシ）プロピル〕‐1-オキサ‐2-オキソ‐
3,8-ジアザ‐スピロ〔4.5〕デカンである請求項１記載
の化合物。
【請求項８】一般式IIのハロゲン誘導体〔上式中、X,Y,RおよびＺは請求項１記載の定義を有
し、Halはハロゲン原子を表わす。〕を一般式IIIの誘導体〔上式中R₁とR₂は請求項１記載の定義の通りである。〕と反応させることを特徴とする請求項１記載の誘導体を
製造する方法。
【請求項９】一般式Iaの誘導体〔上式中R,ZおよびR₁は請求項１記載の定義を有す
る。〕を製造する方法であって、一般式IIaの誘導体〔上式中R,ZおよびHalは請求項８記載の定義の通りであ
る。〕を一般式IIIaの誘導体〔上式中R₁は請求項８記載の定義を有する。〕と共に縮合させることを特徴とする前記式Iaの誘導体を
製造する方法。
【請求項１０】一般式Ibの誘導体〔上式中、R,R′,ZおよびR₁は請求項１記載の定義を有
する。〕を製造する方法であって、請求項９記載の一般式Iaの誘
導体を化学量論量の次式アセチル化剤Ｒ′COClまたは（Ｒ′COO）_２Ｏ〔上記各式中のＲ′は請求項１記載の定義を有する。〕と反応させることを特徴とする前記一般式Ibの誘導体を
製造する方法。
【請求項１１】一般式Icの誘導体〔上式中、R,Z,R′およびR₁は請求項１記載の定義を有
する。〕を製造する方法であって、請求項９記載の一般式Iaの誘
導体を化学量論量の半分の、請求項11に定義された通り
のアシル化剤Ｒ′COClまたは（Ｒ′COO）_２Ｏと反応さ
せることを特徴とする前記一般式Icの誘導体を製造する
方法。
【請求項１２】下記の一般式Id,IeおよびIfの誘導体を
製造する方法であって、ａ）一般式の誘導体を請求項９に定義された誘導体Iaと反応させて
一般式Idの誘導体〔上式中、R,ZおよびR₁は請求項１記載の定義を有す
る。〕を得ること、ｂ）かくして得られる誘導体（Id）を、請求項11記載の
アシル化剤Ｒ′COClまたは（Ｒ′COO）_２Ｏによりアシ
ル化して一般式Ieの誘導体Ie 〔上式中、R,R′,Z,およびR₁は請求項１記載の定義を有
する。〕を得ること、およびｃ）かくして得られる誘導体（Ie）を、触媒としてパラ
ジウム／炭素の存在で水素を使用する水素化分解を受け
させて、一般式Ifの誘導体〔上式中、R,R′,Z,およびR₁は請求項１記載の定義を有
する。〕を得ること、を特徴とする前記一般式Id,IeおよびIfの誘導体を製造
する方法。
【請求項１３】請求項８記載の誘導体IIIを、請求項８
記載の相当する誘導体IIをメチルまたはエチルエステル
にした形のものと共に縮合させ、そして次にその生成す
る誘導体を、カルボキシ官能基を遊離するためにNaHCO₃
を使用して加水分解することを特徴とする、一般式Ｉに
おいてＸとＹが共に連鎖状のエチレンまたはカルボキシ
基置換エチレンを表わす、請求項１記載の一般式Ｉに相
当する誘導体を製造する方法。
【請求項１４】請求項１より７のいずれか１項に記載の
誘導体を有効成分として、適当な医薬品添加物と共に含
む喘息治療剤組成物、抗アレルギー剤組成物、慢性閉塞
性気管支障害治療剤組成物、肺動脈高血圧治療剤組成物
及び上部気道の炎症性疾患治療剤組成物。