DK165728B - Method for the manufacture of individually dosed administration quantities, and administration quantities manufactured by the method - Google Patents

Description

iin

DK 165728BDK 165728B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde af den i krav l's indledning angivne art til fremstilling af individuelt administrerbare, doserede indgivelsesportioner, hvor en receptmasse der er plastisk ved forøget temperatur og indeholder aktive stoffer, og sædvanlige addi-5 ti ver afgives på et hvilende eller et bevæget underlag eller indfyldes i blisteremballager eller hul forme der er fremstillet af folier og receptmassen, herved og under afkøling antager form af indgivelsesportioner. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Opfindelsen angår desuden de ved frem-10 gangsmåden fremstillede indgivelsesportioner omhandlet i krav 19.BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention This invention relates to a process of the kind set forth in the preamble of claim 1 for the preparation of individually administrable dosed administration portions, wherein a prescription mass is plastic at elevated temperature and contains active substances, and usual additives are delivered on a resting or movable support. or filled in blister packs or hollow molds made of foil and the prescription pulp, thereby taking the form of administration portions during cooling. The process is peculiar to the characterizing part of claim 1. The invention further relates to the administration portions prepared by the method of claim 19.

Sædvanlige, meget anvendte, faste indtagelses- eller indgivelsesportioner til indtagelse eller indgivelse af medikamenter, diætmidler og lignende, kendes i det væsentlige i form af tabletter og bolsjer samt kapsler af blød eller hård gelatine. Disse indgi-15 velsesportioner forudsætter alle en formgivning som et første trin og derefter, som et andet trin, en emballering i en til produktet passende emballage der både skal opfylde de krav, f.eks. med hensyn til stabiliteten, som produktet stiller, og de ønsker, f.eks. med hensyn til udseendet, som forbrugeren stiller.Conventional, widely used, solid ingestion or administration portions for the ingestion or administration of drugs, dietary agents and the like are known in the form of tablets and tablets, as well as soft or hard gelatin capsules. These filing portions all require shaping as a first step and then, as a second step, packaging in a product-appropriate packaging that must meet both the requirements, e.g. in terms of the stability that the product provides and they want, e.g. in terms of the appearance that the consumer makes.

20 Denne trinvise fremstilling af et produkt indtil dets endelige emballering, må anses at være en meget dyr ulempe dersom det lykkedes at nå frem til en hensigtsmæssig fremstilling, der ikke længere kræver en særlig formgivning, men hvor produktet får dets form ved den endelige emballering eller på grund af dets konsistens alene ved 25 doseret afgivelse på et underlag bringes til at "løbe ud", og antage den ønskede form og derefter størkne. Fremstillingsmåder, der kræver to trin, må således anses at være ufordelagtige, dersom mere enkle fremstillingsmåder er mulige.20 This incremental manufacture of a product until its final packaging must be considered to be a very costly disadvantage if it succeeded in arriving at an appropriate manufacture which no longer requires a special design, but where the product takes its shape upon final packaging or due to its consistency only by 25 dosed release on a substrate is made to "run out" and assume the desired shape and then solidify. Thus, manufacturing methods requiring two steps must be considered disadvantageous if more simple manufacturing methods are possible.

Det ville nu være naturligt at anse fremgangsmåder til fyldning 30 af forme for at være almindeligt kendte og almindeligt anvendte processer, som ikke længere tilkommer nogen nyhedsværdi. Som det fremgår af det følgende, er dette tema imidlertid selv på det farmaceutiske område behandlet i patentlitteraturen.It would now be natural to consider methods of filling molds to be generally known and commonly used processes which no longer add any novelty value. However, as will be seen from the following, this theme is addressed even in the pharmaceutical field in the patent literature.

Det tyske fremlæggelsesskrift nr. 1 017 322 beskriver en 35 fremgangsmåde med hvilken en kombineret støbeform og emballage anvendes både til støbning, forsendelse af salg- og brugsfærdige formemner af medikamenter og lignende stoffer, såsom suppositoria, pastiller og lignende. Denne fremgangsmåde kræver imidlertid, at der anvendes to eller flere med hinanden ledforbundne formparter, der 2German Patent Specification No. 1,017,322 discloses a method by which a combined mold and packaging are used for both molding, dispatching of ready-made and ready-made items of drugs and similar substances such as suppositories, lozenges and the like. However, this method requires the use of two or more interconnected mold portions 2

DK 165728BDK 165728B

for at kunne anvendes som angivet ved det kendte forslag, hver skal have en større tykkelse end den halve tykkelse af den senere støbedel. En udtagning af en enkelt dosis er først mulig, efter at hele emballagen er åbnet.in order to be used as indicated in the known proposal, each must have a thickness greater than half the thickness of the later molding. A single dose is only possible after the entire package has been opened.

5 Hertil skal et skydel åg i hele dets længde fjernes fra embal lagen for at muliggøre den til åbning af emballagen nødvendige udklapning af formparterne. Dette medfører nødvendigvis, at de stykker, der ikke udtages af pakningen, forurenes af snavs og mikroorganismer. Det nævnte tyske fremlæggelsesskrift nr. 1 017 322 10 beskriver desuden en opfyldning af formdelene under anvendelse af en støberamme, der skal muliggøre fyldning af formene op til kanten. Overflødigt materiale, der størkner efter støbningen, kan afskrabes og genanvendes. Denne fyldningsproces kan alene på grund af dens doseringsunøjagtighed ikke anses at være en farmaceutisk relevant 15 fremgangsmåde, ved hvilken der kan opnås medikamenter, der opfylder nutidige krav.5 To this end, a sliding yoke must be removed from its packaging layer for its entire length to allow the mold parts to be opened to open the packaging. This necessarily means that the pieces that are not removed from the gasket are contaminated by dirt and microorganisms. Said German Patent Specification No. 1 017 322 10 further describes a filling of the mold parts using a molding frame to enable filling of the molds up to the edge. Excess material that solidifies after casting can be scraped off and reused. This filling process alone, due to its dosage inaccuracy, cannot be considered a pharmaceutically relevant method by which medicaments which meet current requirements can be obtained.

Det samme gælder for et fra beskrivelsen til tysk patent nr. 1 947 684 kendt forslag til fremstilling af emballerede indtagelsesportioner. Dette forslag er en videreudvikling af den fra det 20 allerede nævnte tyske frem!ægge!sesskrift nr. 1 017 322 kendte teknik, idet der her i stedet for den nævnte støberamme anvendes en gennemhullet folie, der skal muliggøre en ren fyldning af de enkelte former. Også her drejer det sig om en besværlig diskontinuerlig og hygiejnisk betænkelig proces, der således ikke kan være tilfreds-25 stillende.The same applies to a proposal known from the specification for German Patent No. 1,947,684 to manufacture packaged intake portions. This proposal is a further development of the prior art German patent specification No. 1,017,322, which uses a perforated film instead of the said molding frame to enable a clean filling of the individual forms. . Here too, it is a cumbersome, discontinuous and hygienic process that cannot be satisfactory.

Ved støbning af fedtholdige emner, f.eks. suppositoria, er det endvidere kendt at fylde smeltet suppositoriemasse i en form af folie med separate sammenhængende hulforme, der kan adskilles enkeltvis fra de øvrige. Efter at have passeret gennem en køletunnel 30 forsegles den indtil da åbne form og tjener derefter som emballage.When casting greasy items, e.g. suppositories, it is further known to fill molten suppository mass in a form of foil with separate continuous hollow molds that can be separated individually from the others. After passing through a cooling tunnel 30, it is then sealed open form and then serves as packaging.

Ved hjælp af kostbare automatiserede maskiner opnås ydelser på ca.With the help of expensive automated machines, services of approx.

25.000 suppositoria per time. En ulempe ved denne proces, der er begrænset til fedtmasser med smeltepunkt, der ligger under 40°C, er der fare for sedimentation af faste stoffer under støbningen og 35 kølingen på grund af den smeltede fedtmasses lave viskositet. En yderligere fare er, at de anvendte fedters fysiske parametre kan ændres ved smeltningen og genafkølingen. Der kan forekomme ændringer af smeltepunktet og skørhed af det støbte legeme.25,000 suppositories per hour. A disadvantage of this process, which is limited to greases having a melting point below 40 ° C, is the danger of sedimentation of solids during casting and cooling due to the low viscosity of the molten grease. A further danger is that the physical parameters of the fats used can be altered by the melting and re-cooling. Changes in the melting point and brittleness of the molded body may occur.

Det er desuden kendt også at anvende denne til støbning afIt is also known to use this for molding

DK 165728 BDK 165728 B

3 suppositoria kendte teknik ved fremstilling af oralt indtagelige dosisformer. Således beskriver det tyske offentliggørelsesskrift nr.3 suppositories known in the art in the preparation of orally ingestible dosage forms. Thus, German publication specification no.

27 10 307 en fremgangsmåde til fremstilling og emballering af faste, farmaceutiske dosisenheder i tabletform, hvilket opnås ved at blan-5 dingen afgives til et løbende bånd, der har tabletformede fordybninger. Som bærestof nævnes fedt, fedtblandinger, andre lipoide substanser og lipoide komponenter, hvis smeltepunkt skal ligge over 37°C, fortrinsvis over 43°C. I det nævnte tyske offentliggørelsesskrift nr. 27 10 307 anføres, at den smeltede blanding af bære-10 stof og aktive komponenter med eller uden afmålingsanordning "hældes" i fordybningerne. Dette kan kun betyde, at det drejer sig om en lavviskos flydende blanding, der endnu kan hældes, men derved medfører fare for bundfældning af faste stoffer, og i sig selv begrænser anvendelsen af bærestofferne.27 10 307 is a process for the manufacture and packaging of solid pharmaceutical dosage units in tablet form, which is achieved by dispensing the mixture to a continuous tape having tablet-shaped recesses. As a carrier are mentioned grease, fat blends, other lipoid substances and lipoid components whose melting point should be above 37 ° C, preferably above 43 ° C. In the said German Publication No. 27 10 307 it is stated that the molten mixture of carrier and active components with or without metering device is "poured" into the recesses. This can only mean that it is a low-viscosity liquid mixture that can still be poured, but thereby poses a risk of solidification of the solids, and in itself limits the use of the carriers.

15 Den beskrevne kendte teknik til støbning af suppositoria og den i det nævnte tyske offentliggørelsesskrift nr. 27 10 307 beskrevne fremgangsmåde går ikke ud over anvendelsen af fedter og voks med forholdsvis lavt smeltepunkt, der tjener som matrix for det eller de aktive stoffer. Det er et spørgsmål, hvorledes disse støbelegemer 20 skal udtages af foliernes hul forme eller båndets fordybninger uden at gå i stykker, hvorledes de som fedtlegemer smager og hvilke fri sætningsrater der kan ventes. Der kendes i det mindste indtil i dag intet præparat, der har kunnet gøre sig gældende på markedet.15 The known prior art for molding suppositories and the method described in the German publication No. 27 10 307 do not go beyond the use of relatively low melting point grease and wax serving as a matrix for the active substance (s). It is a matter of how these molding bodies 20 must be removed from the hollow molds of the foils or the recesses of the tape without breaking, how they taste like grease bodies and what free set rates can be expected. At least to date no preparation has been known that has been able to make its mark on the market.

Fra beskrivelsen til fransk patent nr. 2 179 014 kendes en 25 fremgangsmåde til fremstilling af lignende indgivelsesportioner, som de her omhandlede. Denne kendte fremgangsmåde har imidlertid den ulempe, at den ikke muliggør en nøjagtigt styret korrigering af doseringsmængden under gennemførelsen af fremgangsmåden. En yderligere ulempe er, at der til formgivningen af indgivelsesportionerne 30 skal anvendes et separat fremgangsmådetrin. Den formede portions skal udtages af formeværktøjet og anbringes i en emballage. En særlig ulempe ved denne kendte fremgangsmåde er en absolut nødvendig tilsætning af vand. Det anses således her at være væsentligt, at det færdige produkt har en restfugtighed på 5-20%.From the disclosure of French Patent No. 2,179,014, there is known a process for preparing similar administration portions as disclosed herein. However, this known method has the disadvantage that it does not allow for precisely controlled correction of the dosage amount during the execution of the method. A further disadvantage is that a separate process step is used to design the batch portions 30. The shaped portion must be removed from the molding tool and placed in a package. A particular disadvantage of this known method is an absolutely necessary addition of water. Thus, it is considered essential here that the finished product has a residual humidity of 5-20%.

35 Det må med kendskab til den foran beskrevne patentlitteratur og dermed beslægtede publikationer siges, at de beskrevne resultater ikke er tilfredsstillende. For det første er anvendelsen af bærestoffer begrænset til sådanne stoffer, der som fedter eller voks har et forholdsvis lavt smeltepunkt, og for det andet er indfyldningen 435 Knowing the patent literature described above and related publications, it must be said that the results described are not satisfactory. Firstly, the use of carriers is limited to those substances which, like grease or wax, have a relatively low melting point, and secondly, the filling is 4

DK 165728BDK 165728B

af masse i forme begrænset til indhældning i disse.of mass in molds limited to pouring into these.

Formålet med opfindelsen er derfor at tilvejebringe en fremgangsmåde, ved hvilken der på enkel og økonomisk måde uden et separat formgivningstrin kan fremstilles individuelt doserede 5 indgivelsesportioner af høj kvalitet, og der under gennemførelsen af fremgangsmåden opnås en absolut nøjagtig dosering, og ved hvilken tilsætning af vand er overflødig.The object of the invention is therefore to provide a process in which high-quality individually dosed 5 dosage portions can be produced in a simple and economical manner without a separate shaping step, and in the course of carrying out the method an absolutely accurate dosage is obtained and by which addition of water is redundant.

Denne opgave løses ifølge opfindelsen ved, at den varme receptmasse, der skal doseres, overføres fra en opvarmningsbeholder 10 til et opvarmeligt doseringsapparat, der arbejder med højt tryk og har styrede ventiler, mod hvilke stempel- eller tandhjulspumper opbygger et ensartet højt tryk, og at en konstant ens mængde af receptmassen, der skal doseres, ved hjælp af en tidsmæssigt nøjagtigt begrænset åbning af ventilerne afgives på underlaget eller 15 indfyldes i blisterne eller hulformene.This task is solved according to the invention by transferring the hot prescription mass from a heating container 10 to a high pressure heating dosing apparatus and having controlled valves against which piston or gear pumps build up a uniform high pressure and that a constant equal amount of the prescription mass to be dosed is dispensed onto the substrate by means of a time-limited, precisely-opened aperture or filled into the blisters or hollow molds.

Den væsentlige forudsætning for opfindelsen er således, at receptmassen, der skal doseres, har et blødgøringsområde der ligger over legemstemperaturen. Derved har den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen doserede receptmasse karakter som en termoplast eller en 20 plastomer. Det drejer sig derfor om materialer, der stort set ikke er varigt deformerbare ved sædvanlig temperatur. Det kan derfor dreje sig om materialer, der er hårde eller endog skøre ved sædvanlig temperatur og ved varmetilførsel blødgøres reversibelt og mekanisk forholdsvis nemt kan deformeres for til sidst ved højere 25 temperaturer at overgå til tilstanden som viskos masse. Herunder skal under alle omstændigheder det krav til opfindelsen være opfyldt, at receptmassen har et blødgøringsområde, der ligger over legemstemperaturen. Det vil for en fagmand være indlysende, at dette krav henholdsvis karakteristikken af termoplasten i det væsentlige 30 bestemmes af den i det følgende nærmere beskrevne .bæremasse,. Også additiver, såsom plastificerende additiver etc., har dog indflydelse herpå. Det yderligere krav til opfindelsen består da i, at mindsteviskociteten af bæremassen er 3.000 mPa.s. Denne viskosi-tetsværdi kan overskrides stærkt og således ligge på over 50.000 35 mPa.s eller endog over 100.000 mPa.s og op til 500.000 mPa.s.The essential prerequisite for the invention is that the prescription mass to be dosed has a softening range that is above the body temperature. Thereby, the recipe mass dosed by the process according to the invention has the character of a thermoplastic or a plastomer. These are therefore materials which are virtually non-permanently deformable at the usual temperature. Therefore, these can be materials that are hard or even brittle at the usual temperature and, when heat applied, are reversibly softened and mechanically relatively easily deformed to eventually transition to the viscous mass state at higher temperatures. In any case, the requirement of the invention must in any case be met that the prescription pulp has a softening area which is above the body temperature. It will be obvious to one skilled in the art that this requirement, respectively, of the characteristics of the thermoplastic is substantially determined by the carrier mass described below. However, additives such as plasticizing additives etc. also have an influence on this. The further requirement of the invention then consists in that the minimum viscosity of the carrier is 3,000 mPa.s. This viscosity value can be greatly exceeded, thus exceeding 50,000 35 mPa.s or even over 100,000 mPa.s and up to 500,000 mPa.s.

På den medfølgende tegning visér:In the accompanying drawing, show:

Fig. 1 indgivelsesportioner, fremstillet med forskellige former ved udsprøjtning af receptmasser på et plant, stationært eller under udsprøjtningen bevæget under- 5FIG. 1 administration portions prepared in various forms by spraying prescription masses onto a planar, stationary or during the spraying operation, 5

DK 165728BDK 165728B

lag under anvendelse af et stationært eller bevæget 1 sprøjtehoved, fig. 2 indgivelsesportioner fremstillet med forskellige former ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved 5 fyldning af fordybninger i viste former for gennem trykspakninger (bl i sterembal1 ager), fig. 3 indgivelsesportioner fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved indfyldning af receptmasse i hulrum i, ligeledes i fig. 3 viste emballager, hvor 10 hulrummene er helt lukkede med undtagelse af en ind- fyldningstragt, og fig. 4 et stærkt skematiseret billede af et apparat til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan særligt fordelagtigt 15 gennemføres med doseringsapparater der kan arbejde ved viskositeter på 500.000 mPa.s, idet simple pumpe- og støbeprocesser ikke længere er mulige.layer using a stationary or moving 1 spray head; 2 administration portions made in various forms by the method according to the invention by filling 5 wells in shown forms through pressure gaskets (b1 in steral bales); 3 administration portions made by the method according to the invention by filling prescription pulp into voids i, also in fig. 3 in which the cavities are completely closed except for a filling hopper; and FIG. 4 is a schematic diagram of an apparatus for carrying out the method according to the invention. The process according to the invention can be particularly advantageously carried out with dosing apparatus capable of operating at viscosities of 500,000 mPa.s, since simple pumping and molding processes are no longer possible.

Som doseringsapparater kan især opvarmelige og med højt tryk arbejdende aggregater anvendes, der har styrede ventiler mod hvilke 20 stempel- eller tandhjulspumper opbygger et ensartet højt tryk. Ved tidsmæssig nøjagtigt begrænset åbning af ventilerne afgives en konstant ens mængde af receptmassen, der skal doseres. Indbyggede dyser eller fylderør sørger for en korrekt fyldning af hul formene og bl isteremballagerne eller en nøjagtig udlægning på underlag. Det 25 tryk, ved hvilket doseringen sker, ligger sædvanligvis over 2 bar, og afhænger af viskositeten af den opvarmede receptmasse, der skal doseres. Dette tryk ligger fordelagtigt mellem 10 og 70 bar, fortrinsvis mellem 35 og 55 bar.Particularly heatable and high-pressure assemblies can be used as metering devices having controlled valves against which 20 piston or gear pumps build up a uniformly high pressure. With time-limited accurate opening of the valves, a constant equal amount of prescription mass is to be dispensed. Built-in nozzles or filling pipes ensure the correct filling of the hollow molds and, inter alia, the ice packings or an accurate laying on the substrate. The pressure at which the dosing occurs is usually above 2 bar and depends on the viscosity of the heated prescription mass to be dosed. This pressure is advantageously between 10 and 70 bar, preferably between 35 and 55 bar.

Grundapparater til den her beskrevne type af doseringsanlæg 30 leveres f.eks. af firmaerne Planatol-Werk eller Gerhards-Dosiertechnik og er vist i figur 4. Et væsentligt element i sådanne apparater er den opvarmelige forvarme- og opvarmningstank 1, fra hvilken den varme masse, der skal doseres, med et regulerbart tryk og over en bypassstyring føres ind i opvarmelige højtryksslanger 3 35 ved hjælp af tandhjulspumper 2, der rager ind i tanken. Apparaterne kan have et eller flere udløb med slangetilslutninger. I slangerne kan herske et tryk på indtil 160 bar. Slangerne indmunder i opvarmelige doseringshoveder 4, der er forsynet med fjedrende lejrede kugi eventi ler og dyser 5. Ved hjælp af styret trykluft åbnes ogBasic apparatus for the type of metering system 30 described herein is provided e.g. of the companies Planatol-Werk or Gerhards-Dosiertechnik and is shown in Figure 4. An essential element of such appliances is the heatable preheating and heating tank 1, from which the hot mass to be dosed is fed with an adjustable pressure and over a bypass control. into heatable high pressure hoses 3 35 by means of gear pumps 2 projecting into the tank. The devices may have one or more outlets with hose connections. Up to 160 bar can be used in the hoses. The hoses open into heatable metering heads 4, which are provided with resiliently mounted kugi events and nozzles 5. By means of controlled compressed air,

DK 165728 BDK 165728 B

6 lukkes ventilerne i takter, der regnes i millisekunder, hvorved der, alt efter trykket foran ventilen, ved hjælp af ens tryk og åbningstider afgives ensartede mængder af massen. Eventuelle tråddannelser af masse, der udsprøjtes, kan imødegås ved forskellige dysestørrel-5 ser og temperaturændringer ved doseringshovederne. Foruden dyser, der er udformet som injektionsnåle, kan der også anvendes kegledyser, dobbelte og flerdobbelte dyser samt flade dyser. En regulerings- og styreelektronik 6 sørger for overvågning og overholdelse af forudbestemte værdier af tryk og temperatur. Ved hjælp af syn-10 kroniseringskredse kan tandhjulspumpernes omløbstal og hastigheden af et bånd der bærer formene tilpasses efter hinanden.6, the valves are closed at rates calculated in milliseconds, whereby, depending on the pressure in front of the valve, uniform quantities of the mass are delivered by means of equal pressure and opening hours. Any pulping of mass being sprayed can be countered by various nozzle sizes and temperature changes at the metering heads. In addition to nozzles designed as injection needles, cone nozzles, double and multiple nozzles and flat nozzles can also be used. A control and control electronics 6 provides monitoring and compliance with predetermined values of pressure and temperature. With the help of synchronization circuits, the number of gear pumps and the speed of a belt carrying the molds can be adjusted to each other.

Til opfyldelse af specielle formål med den foreliggende opfindelse foretages der modifikationer på grundapparaterne, der f.eks. tillader at anbringe sprøjtehovederne på en sådan måde, at de, når 15 formene glider forbi, kan foretage flere sprøjtninger per form. Samtidig anbringes de forskydeligt, således at der til analytiske formål, f.eks. til bestemmelse af fyldningsgodsets homogenitet eller af sprøjtevægten, kan udtages prøver af fyldningsgodset.In order to fulfill particular objects of the present invention, modifications are made to the basic apparatus, e.g. allows to position the spray heads in such a way that, when the molds slide past, they can make multiple sprays per mold. At the same time they are placed slidably so that for analytical purposes, e.g. for determination of the homogeneity of the stuffing or of the weight of the syringe, samples of the stuffing material may be taken.

Da flere sprøjtehoveder kan anvendes samtidigt og styres af en 20 centralenhed, kan der uden vanskelighed fyldes 100.000 eller flere forme per time. Produktionen begrænses kun af den mekaniske fremføring af formene. Hver enkelt sprøjtedyse ville kunne udføre mere end 1.000 arbejdstakter per minut. Ved et på denne måde udformet doseringssystem opnås således en mange gange højere kapacitet end med de 25 sædvanlige apparater til fyldning af forformede forme.Since multiple spray heads can be used simultaneously and controlled by a central control unit, 100,000 or more molds can be filled per hour without difficulty. Production is limited only by the mechanical conveyance of the molds. Each spray nozzle could perform more than 1,000 work per minute. Thus, a dosing system designed in this way achieves a many times higher capacity than with the usual 25 devices for filling preformed molds.

Doseringsnøjagtighed af hvert enkelt sprøjtehoved kan kontrolleres ved separat forskydning af dette ud af fyldepositionen og separat udsprøjtning fra det pågældende sprøjtehoved i en vægtskål.Dosage accuracy of each syringe head can be checked by separately shifting it out of the filling position and separate spraying from that syringe head into a weighing dish.

Ved en produktion på 70.000 fyldte dybttrukne forme per time, kon-30 stateredes ved en fyldningsvægt på 500 mg en doseringsnøjagtighed <± 2% og en relativ standardafvigelse <1%. Til en løbende kontrol under fyldningsprocessen er Laetus-apparater velegnede, der overvåger den nøjagtige fyldning af hver form. Endvidere kan de færdigt forseglede strimler føres hen over en + vægt.At a production of 70,000 filled deep-drawn molds per hour, at a loading weight of 500 mg, a dosing accuracy <± 2% and a relative standard deviation <1% were found. For continuous control during the filling process, Laetus appliances are suitable for monitoring the exact filling of each mold. Furthermore, the finished sealed strips can be passed over a + weight.

35 Ved hjælp af den foran beskrevne metode ifølge opfindelsen er det muligt, hvilket er væsentligt, at forarbejde højt koncentrerede opløsninger eller suspensioner af aktive stoffer med ringe mængder bærestof og alligevel at opnå en stor doseringsnøjagtighed. Ved højviskose opløsninger eller suspensioner er den allerede omtalte 735 By means of the method described above according to the invention, it is possible, which is essential, to process highly concentrated solutions or suspensions of active substances with low amounts of carrier and yet to achieve a high dosage accuracy. For high viscous solutions or suspensions, it is already mentioned 7

DK 165728BDK 165728B

bundfældningstilbøjelighed stærkt reduceret. Fyldeapparaterne tillader forarbejdning af masser med viskositeter helt op til over 500.000 mPa.s. Derved opnås små pladsbesparende enkel tdosisformer, der er lette at sluge.precipitation tendency greatly reduced. The fillers allow processing of masses with viscosities up to over 500,000 mPa.s. This provides small space-saving, simple, easy-to-swallow dosage forms.

5 Ved hjælp af den foran beskrevne doseringsteknik er det muligt, at fremstille doserede indgivelsesportioner, der i det enkleste tilfælde uden nogen form for formeværktøj enten afkølet, ved rumtemperatur eller opvarmet til over rumtemperatur og enten i ro eller bevæget, udsprøjtes på et underlag. Viskositeten og temperaturen af 10 masserne, der skal forarbejdes, bestemmer da formen af det ønskede legeme. På denne måde får man enten flade små plader med tablet-agtigt udseende eller mere topformede produkter. Dersom underlaget, f.eks. et transportbånd, bevæges under udsprøjtningen opnås små stænger eller strimler. Ved samtidig bevægelse af sprøjtehovedet i 15 forskellige retninger, f.eks. ved hjælp af en excenterskive, opnås de forskelligste produktformer, der f.eks. kan have form som indre organer, såsom hjerte eller mave, og på denne måde henviser til produktets anvendelse. (Figur 1).5 Using the dosing technique described above, it is possible to prepare dosed delivery portions which, in the simplest case without any molding tool either cooled, at room temperature or heated to above room temperature and either at rest or in motion, are sprayed onto a substrate. The viscosity and temperature of the 10 masses to be processed then determine the shape of the desired body. In this way you get either flat small tablets with tablet-like appearance or more top-shaped products. If the substrate, e.g. a conveyor belt, moved during the spraying, small rods or strips are obtained. By simultaneously moving the spray head in 15 different directions, e.g. by means of an eccentric disk, the various product forms are obtained, e.g. may take the form of internal organs, such as the heart or stomach, and in this way refer to the use of the product. (Figure 1).

I logisk følge af opfindelsens idé gås der ved yderligere en 20 udførelsesform for fremgangsmåden frem på den måde, at såkaldte gennemtrykspakninger fyldes. Ved denne fremstilles der af folier de forskelligste arter blisteremballage eller emballager med fordybninger, der fyldes og forsegles med en dækfolie, der for det meste består af belagt aluminium. Den indesluttede receptmasse udtages 25 ved, at man trykker den gennem dækfolien. Også ved denne udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan der fremstilles mange i form og størrelse forskellige doserede indgivelsesportioner (figur 2). Det er hensigtsmæssigt at give fordybningerne en let konisk form, således at udtrykningen af produktet lettes.Logically, in accordance with the idea of the invention, a further embodiment of the method proceeds by filling so-called pressure gaskets. In this, foils produce the various types of blister packings or packages with recesses which are filled and sealed with a cover film consisting mostly of coated aluminum. The enclosed prescription mass is removed by pressing it through the cover film. Also in this embodiment of the method according to the invention, many dosed delivery portions can be prepared in shape and size (Figure 2). It is appropriate to give the recesses a slightly tapered shape so as to facilitate the expression of the product.

30 Den eleganteste anvendelse af fremgangsmåden er fyldning af hul forme, dvs. forme af enhver størrelse og udformning, der er helt lukkede med undtagelse af en indfyldningstragt.The most elegant application of the method is filling of hollow molds, ie. molds of any size and shape that are completely closed except for a filling funnel.

Til fremstillingen af disse hulformer kan der i det væsentlige anvendes alle i handelen forekommende folier, der er deformerbare og 35 kan forsegles og i øvrigt er forenelige med indholdet, der skal indfyldes. Særligt egnede er termoplasti ske formstoffer, som fortrinsvis polyethylenbelagte PVC-, PP- eller PVDC-folier eller formstofbel agte aluminiumfolier, for så vidt som de kan deformeres til den ønskede hul form. Endvidere kan også papir der er belagt medFor the manufacture of these hollow molds, essentially all commercially available films which are deformable and can be sealed and otherwise compatible with the contents to be filled can be used. Particularly suitable are thermoplastic resins which are preferably polyethylene coated PVC, PP or PVDC sheets or resinous aluminum foil insofar as they can be deformed to the desired hollow shape. Furthermore, paper that is coated can also be used

DK 165728 BDK 165728 B

8 termoplasti ske formstoffer anvendes. Særlige indfarvninger eller belægninger af folien kan beskytte det indesluttede produkt mod lys, fugtighed eller oxidation. Til en nærmere identificering af produktet kan folierne være forsynede med påtryk eller være kendetegnede 5 på anden måde. Betegnelsen folier skal forstås at omfatte alle materialer, af hvilke der kan udformes hul forme af folier, og omfatter således foruden formstoffolier også metal fol ier, laminerede papir- og kartonmaterialer osv.8 thermoplastic resins are used. Special stains or coatings of the foil can protect the enclosed product from light, moisture or oxidation. For a closer identification of the product, the foils may be imprinted or may be characterized in another way. The term foil is to be understood to include all materials from which hollow shapes of foil can be formed, and thus includes, in addition to plastic foil, metal foil, laminated paper and cardboard materials, etc.

Ved fremstillingen af hul formene kan der gås frem på forskel -10 lige måder. De i det følgende beskrevne fremgangsmåder er derfor blot foretrukne udførelseseksempler. Ved hjælp af formeværktøjer kan der af parvise folier optrækkes symmetriske eller asymmetriske halve hul forme, der skal sammensvejses tæt ved deres kanter. I den øverste del af hul formen lades først en tragtformet åbning være åben, gennem 15 hvilken receptmasse indfyldes. Indfyldningsåbningen forsegles på sædvanlig måde efter fyldningen. Der er derved opnået en mod alle sider tæt pakning. Formningen og fyldningen kan udføres på en sådan måde, at de enkelte hul forme hænger sammen i strimler, af hvilke forbrugeren kan afrive en enkeltdosis. Det i hul formen indfyldte 20 produkt frilægges ved, at folierne rives fra hinanden.In the preparation of the hollow molds there can be proceeded in difference -10 straight ways. The methods described below are therefore merely preferred exemplary embodiments. By means of molding tools, symmetrical or asymmetrical half-hollow molds can be drawn from paired sheets to be welded close to their edges. In the upper part of the hollow mold, a funnel-shaped opening is first left open through which the filling mass is filled. The filling opening is sealed in the usual manner after filling. There is thus obtained a tight seal against all sides. The molding and filling can be carried out in such a way that the individual hollow molds are interconnected in strips from which the consumer can peel off a single dose. The hollow form-filled product is exposed by tearing the sheets apart.

Det kan ved enkeltforme være særligt fordelagtigt, dersom folierne har et lille ikke-forseglet område, i hvilket den ene folie rager nogle millimeter ud forbi den anden folie. Denne overlapning letter håndteringen, når folierne skal rives fra hinanden.It can be particularly advantageous in single forms if the foils have a small non-sealed area in which one foil protrudes a few millimeters past the other foil. This overlap facilitates handling when tearing the sheets apart.

25 De enkelte hulforme kan f.eks. også udformes med indsnøringer, der muliggør en senere opdeling af produktet i portioner, f.eks. til en børnedosis, eller til del stykker af en fuld portion til indtagelse "3 x daglig" (figur 3).The individual hollow molds can e.g. also be designed with strings that allow a later division of the product into portions, e.g. for a child dose, or for pieces of a full portion to be consumed "3 x daily" (Figure 3).

Figur 1-3 viser nogle eksempler på forskellige ved fremgangs-30 måden ifølge opfindelsen fremstillede indgivelsesportioner henholdsvis de dertil svarende hul forme.Figures 1-3 show some examples of various administration portions prepared in accordance with the invention and the corresponding hollow molds, respectively.

Den foran beskrevne fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af formdele uden værktøjsafhængig formgivning, og fyldningen af gennemtrykningspakninger og forformede hul forme, skal 35 herefter suppleres med en beskrivelse af de stoffer og masser, der som receptmasser adskiller sig fuldstændigt fra de hidtil kendte suppositorieopskrifter, eller de, i det tyske offentliggøre!ses-skrift nr. 27 10 307 antydede masser. Endvidere skal væsentlige fordele herved i forhold til de kendte indgivelsesformer forklares.The method of the invention described above for the manufacture of mold parts without tool dependent molding and the filling of impression gaskets and preformed hollow molds must then be supplemented by a description of the substances and masses which, as a recipe mass, differ completely from the known suppository recipes, or the , in the German publication no. 27 10 307 hinted at masses. Furthermore, significant advantages hereby have to be explained in relation to the known modes of administration.

DK 165728 BDK 165728 B

99

Hedens der ved fyldningsmaterialet til fyldning af suppositorieformer eller former ifølge det tyske offentliggørelsesskrift nr. 27 10 307 foretrækkes fedtlegemer med forholdsvis lavt smeltepunkt, kan egnede substanser til basisopskrifter for frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen f.eks. være råstoffer, der hører til de geldannende stoffer. Under varme danner disse sammen med vand andre opløsningsmidler og/eller blødgøre soler. Opløsningen af de geldannende stoffer kan ske ved temperaturer på over 100°C. Yderligere hjælpestoffer og aktive stoffer kan fortrinsvis ved æltning 10 indarbejdes i den afkølede opløsning. Viskositeten opnår værdier på 50.000-800.000 mPa.s ved rumtemperatur.Where filler material for filling suppository forms or forms according to German Publication No. 27 10 307 is preferred, fat bodies having a relatively low melting point, suitable substances for basic recipes for the process according to the invention, for example. be raw materials belonging to the gelling agents. Under heat, these together with water form other solvents and / or soften soles. The gel-forming substances can be dissolved at temperatures above 100 ° C. Further adjuvants and active substances can preferably be incorporated into the cooled solution by kneading 10. The viscosity achieves values of 50,000-800,000 mPa.s at room temperature.

De ved hjælp af de beskrevne doseringsapparater opnåede emner er elastisk brudsikre og egnede til indtagelse ved slugning, sutning, tygning eller til bukkal eller perlingual anvendelse. De er 15 af en sådan konsistens, at de ikke som de kendte fedtmasser smelter ved legemstemperatur, men henfalder eller opløses mere eller mindre hurtigt i legemsvæskerne. Dersom der ved tilberedningen er anvendt vand, kan dette enten forblive i de fremstillede legemer, eller f.eks. i klimaskabe, fjernes til et vist fugtighedsindhold i emner-20 ne, hvorved hårdheden og elasticiteten kan styres.The items obtained by means of the described dosing apparatus are resiliently fracture-proof and suitable for ingestion by swallowing, sucking, chewing or for buccal or perlingual use. They are of such consistency that they do not, like the known fat masses, melt at body temperature, but decay or dissolve more or less rapidly in the body fluids. If water is used in the preparation, this can either remain in the manufactured bodies, or e.g. in climate cabinets, is removed to a certain moisture content in the blanks, whereby the hardness and elasticity can be controlled.

Alt efter opløseligheden af hjælpestofferne og de aktive stoffer fås der forskellig og styrbar frigivelse af de aktive stoffer, idet der efter art og mængde består en stor variationsbredde for hjælpestofferne. På denne måde kan der nemt fremstilles 25 produkter med en udpræget retard virkning.Depending on the solubility of the excipients and the active substances, different and controllable release of the active substances is obtained, since by nature and quantity there is a wide range of variation for the excipients. In this way, 25 products can be easily manufactured with a pronounced retard effect.

En særlig doseringsform, der kan opnås ved hjælp af opfindelsen, er sådanne produkter, der skal være resistente over for mave-syre. Ved at indarbejde sådanne substanser eller substansblandinger, der ikke opløses i mavesyren, i basisopskriftmasserne, eller ved 30 udelukkende at anvende sådanne substanser eller substansblandinger opnår man produkter, der opfylder kravene ved de i lægemiddel bøger angivne prøver til konstatering af resistensen mod mavesyre.A particular dosage form obtainable by the invention are such products which must be resistant to gastric acid. By incorporating such substances or substance mixtures that do not dissolve in the gastric acid into the base formulas, or by using only such substances or substance mixtures, products which meet the requirements of the tests stated in drug books for obtaining gastric acid resistance are obtained.

Ved hjælp af opfindelsen er det også muligt at fremstille produkter, hvor initialdosis og retardform er forenet i én og samme 35 dosis. Som et særligt eksempel herpå kan anføres sovemidlet Chloral hydrat, der er et hurtigt, men også kort virkende hypnotikum.By means of the invention it is also possible to produce products in which the initial dose and the retard form are combined in one and the same dose. As a special example of this may be mentioned the sleeping agent Chloral hydrate, which is a fast but also short-acting hypnotic.

For at spare patienten for at skulle indtage dette medikament to eller flere gange i løbet af aftenen eller natten, og for at muliggøre en jævn dyb ubrudt søvn, er det ønskeligt, med kun én enkelt ίοIn order to save the patient from having to take this drug two or more times during the evening or at night, and to allow for an even deep uninterrupted sleep, it is desirable, with only a single ίο

DK 165728BDK 165728B

indtagelse om aftenen, at opnå en søvnperiode på ca. 8 timer uden eftervirkninger om morgenen. Ifølge opfindelsen fremstilles der derfor to eller tre blandinger, der indeholder Chloral hydrat, og hvor frigivelsen af dette er forskellig. Disse blandinger sprøjtes i 5 hul formen oven på hinanden. Det færdige produkt er lagdelt som vist i figur 3a, og lagdelingen kan yderligere tydeliggøres ved forskellig farve af de enkelte blandinger. En videreudvikling af denne idé er forarbejdningen af i og for sig uforenelige substanskombinationer, således som de f.eks. kan foreligge ved vitamin-mineralblan-10 dinger. Ved den første sprøjtning indføres vitaminblandingen, med den anden sprøjtning en neutral blanding som beskyttelseslag, og med den tredje sprøjtning mineral bl andingen. Derved fås en lagdeling som vist i figur 3a. Det skal forstås, at basisblandingerne i dette tilfælde skal smelte sammen for at danne et eneste massivt legeme.evening intake, to achieve a sleep period of approx. 8 hours without effects in the morning. According to the invention, therefore, two or three mixtures containing Chloral hydrate are prepared and the release thereof varies. These mixtures are sprayed in 5-hole mold on top of each other. The finished product is layered as shown in Figure 3a, and the layering can be further clarified by different colors of the individual blends. A further development of this idea is the processing of intrinsically incompatible substance combinations, such as those e.g. may be present in vitamin-mineral mixtures. In the first spray, the vitamin mixture is introduced, with the second spray a neutral mixture as a protective layer, and with the third spray the mineral blend. This results in a stratification as shown in Figure 3a. It is to be understood that in this case the base mixtures must blend together to form a single solid body.

15 Det er allerede nævnt i det foranstående, at det ikke er forbundet med vanskeligheder at anbringe doseringssystemets sprøjtehoved på en til opnåelse af flere sådanne efter hinanden følgende sprøjtninger passende måde. Det vil forstås, at de i forbindelse med det foranstående eksempel anførte konkrete angivelser, skal udnyttes i al 20 almindelighed, dvs. til fremstilling af indgivelsesportioner, der er lagdelt ifølge opfindelsen.15 It has already been stated in the foregoing that it is not difficult to place the spray head of the dosing system in a suitable manner to obtain several such successive sprays. It will be understood that the specific indications set forth in the foregoing example must be utilized in all 20 generals, viz. for the preparation of administration portions layered according to the invention.

Til bukkal eller sublingual indgivelse egnede produkter kan ifølge den foreliggende opfindelses grundprincip fremstilles med mange former og sammensætninger. Således kan der f.eks. fremstilles 25 kugleformede legemer med lille overflade eller langstrakte strimler med stor overflade. Alt efter den ønskede opholdstid i munden, kan der anvendes let opløselige eller næsten uopløselige substanser eller blandinger til fremstilling af medikamentlegemet. En stor fordel ved opfindelsen er, at der kan forarbejdes slimstoffer, der 30 hænger ved mundslimhinden i lang tid og dermed muliggør en tæt kontakt mellem det aktive stof, der skal optages, og slimhinderne.Suitable products for buccal or sublingual administration according to the basic principle of the present invention can be prepared in many forms and compositions. Thus, e.g. 25 spherical bodies with small surface or elongated strips with large surface are produced. Depending on the desired residence time in the mouth, easily soluble or almost insoluble substances or mixtures may be used to prepare the drug body. A great advantage of the invention is that it is possible to process mucus which hangs at the oral mucosa for a long time, thus enabling a close contact between the active substance to be absorbed and the mucous membranes.

En yderligere mulighed for udnyttelse af den foreliggende opfindelse er fremstilling af tygge- eller suttetabletter, hvis opløsel i ghed kan variere mellem hurtig og "tyggegummiagtig”. Der kan 35 f.eks. indarbejdes stoffer, der er kendt som midler til desinfektion af mund og svælg eller modvirker dårlig ånde. Endvidere kan der i basisopskriften indarbejdes uopløselige substanser med en vis skurende effekt, der ved tygning tjener til rensning af tænderne. Antacida, der kan tygges, som viskose suspensioner lægger sigA further possibility of utilizing the present invention is the preparation of chewable or teat tablets, the dissolution of which may vary between rapid and "chewing gum." For example, substances known as agents for disinfecting the mouth may be incorporated. In addition, insoluble substances with a certain abrasive effect can be incorporated in the basic recipe which, when chewing, serve to clean the teeth. Antacids which can be chewed as viscous suspensions settle

DK 165728BDK 165728B

π filmdannende over maveslimhinden, er yderligere en af de mange anvendelsesmuligheder for tyggetabletter, der er fremstillet ifølge opfindelsen. Dette eksempel viser særligt tydeligt overlegenheden af indgivelsesportionerne ifølge den foreliggende opfindelse. Hidtil 5 har man som Antacidatyggetabletter anvendt tabletter, der ved tygning sønderdeltes til krummer. De enkelte partikler irriterer svælg og hals, hvilket giver anledning til generende rømning. Ved indgivelsesportionerne ifølge opfindelsen danner der sig i munden en viskos suspension, der kan synkes uden at irritere slimhinderne.π film-forming over the gastric mucosa, is another of the many applications for chewable tablets made according to the invention. This example shows particularly clearly the superiority of the administration portions of the present invention. So far, 5 tablets have been used as Antacid chewing tablets, which, when chewed, were broken into crumbs. The individual particles irritate the throat and throat, giving rise to bothersome escape. In the administration portions of the invention, a viscous suspension is formed in the mouth which can be swallowed without irritating the mucous membranes.

10 Ifølge opfindelsen kan der også indarbejdes emulsioner, f.eks.According to the invention, emulsions may also be incorporated, e.g.

kan v/ø- eller ø/v-typen, der ved tilstedeværelse af legemesvæsker spaltes til fint disperse dråber og dermed letter resorptionen af olie og fedt og eventuelt deri opløste stoffer. Naturligvis skal disse emulsioner størkne ved lavere temperaturer end ca. 40°C, for 15 at de skal kunne udtages af hul formene.For example, the v / o or island / v type, which in the presence of body fluids, can be split into finely dispersed droplets, thus facilitating the resorption of oil and fat and optionally dissolved substances therein. Of course, these emulsions should solidify at temperatures lower than ca. 40 ° C for 15 to be removed from the hollow molds.

Ifølge opfindelsen kan der i dosisformene, der skal fremstilles, også iblandes stoffer, der er nødvendige til opretholdelse eller opnåelse af en speciel pH- eller HLB-værdi. Disse substanser kan f.eks. være pufferblandinger eller emulgatorer med bestemt HLB-20 værdi.According to the invention, in the dosage forms to be prepared, substances necessary for maintaining or achieving a particular pH or HLB value can also be incorporated. These substances may e.g. be buffer mixtures or emulsifiers of particular HLB-20 value.

I modsætning til gelatinekapsler, hvis fyldning med enzymer er problematisk, kan disse nemt forarbejdes i produkterne ifølge opfindelsen, idet der hverken skal anvendes kapsler eller hjælpestoffer, der angribes af enzymerne og dermed forringe enzymaktiviteten.Unlike gelatin capsules, whose enzyme loading is problematic, these can be readily processed in the products of the invention in that neither capsules nor adjuvants attacked by the enzymes are used and thus impair enzyme activity.

25 En yderligere fordel ved den foreliggende opfindelse er, at forarbejdningen af olieholdige substanser, der sædvanligvis er forbeholdt kapsler af blød gelatine, let gennemføres ved, at olien opsuges af et bærestof. Denne blanding bliver derefter sammen med et gel dannende stof udsprøjtet til forme, der ikke har nogen ti 1 -30 bøjelighed til "svedning" eller lækage. På denne måde kan også vandige opløsninger forarbejdes, hvilket ikke ville være tænkeligt ved fyldning af hårde og bløde kapsler.A further advantage of the present invention is that the processing of oily substances, usually reserved for soft gelatin capsules, is readily accomplished by the oil being absorbed by a carrier. This mixture is then sprayed, together with a gel-forming substance, into molds which have no ten to 30 flexibility for "sweating" or leakage. In this way, aqueous solutions can also be processed, which would not be conceivable when filling hard and soft capsules.

Det i den foranstående angivne række af anvendelsesmuligheder for indgivelsesportionerne ifølge opfindelsen, skal ikke forstås at 35 være fuldstændig. Denne række kan forlænges efter ønske. Konkrete angivelser skal ifølge opfindelsen betragtes ud fra ganske almindelige kriterier.The range of uses for the administration portions of the invention stated in the foregoing is not to be understood as complete. This range can be extended as desired. According to the invention, specific indications are to be considered on the basis of very general criteria.

Som stoffer og repræsentanter for stofklasser henholdsvis som bæremasser, der kan anvendes i forbindelse med den angivne fremAs substances and representatives of substance classes or as carriers which can be used in connection with the stated method

DK 165728 BDK 165728 B

12 gangsmåde og de angivne anvendelsesområder kommer især følgende stoffer på tale: albuminer, gelatine, kasein, planteproteiner, zein, lecithin, agar-agar, gummi arabicum, pektiner, alginater, xanthan, naturlige og modificerede stivelser, maltodextrin, methyl cellulose, 5 ethyl cellulose, celluloseether-polysaccharider, carboxymethylcellulose, etheri serede carboxymethylcell uloser, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcel 1ulosephthalat, cel1uloseacetatphthal at, poly-vinylacetat, polyvinylacetatphthalat, polyvinylal kohol, polyvinyl-pyrrolidon, polyacrylsyre, polymerer af methacrylsyre og methacryl-10 syreestere, polyethylenglycoler, poloxalkoler, triglycerider, par-tialglyceridblandinger, ethoxylerede partialglycerider, langkædede fedtsyrer og deres salte, siliconer, kolloidale kieselsyrer, bento-nit med flere.In particular, the following methods and uses are mentioned in the following substances: albumins, gelatine, casein, plant proteins, zein, lecithin, agar-agar, gum arabic, pectins, alginates, xanthan, natural and modified starches, maltodextrin, methyl cellulose, 5 ethyl cellulose, cellulose ether, polysaccharides, carboxymethyl cellulose, etheri-based carboxymethylcell uloser, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl 1ulosephthalat, cel1uloseacetatphthal to, poly vinyl acetate, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylic acid, polymers of methacrylic acid and methacrylic-10 acid esters, polyethylene glycols, poloxalkoler, triglycerides , partial glyceride mixtures, ethoxylated partial glycerides, long chain fatty acids and their salts, silicones, colloidal silicas, bentonite and more.

Til substanser, der kan anvendes som blødgørere, hører f.eks.For substances which can be used as plasticizers, for example.

15 glycerol, propylenglycol, polyethylenglycoler, acetyl tri butyl citrat, triacetin, dibutyltartrat, dibutylphthalat, sorbitanblåndinger, glucosesirup med flere.Glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols, acetyl tri butyl citrate, triacetin, dibutyl tartrate, dibutyl phthalate, sorbitan blends, glucose syrup and more.

Det skal for fuldstændighedens skyld nævnes, at der i produkterne ifølge opfindelsen også kan iblandes tilslagsstoffer som 20 f.eks. opacificeringsmidler, farvestoffer, aromastoffer, sødestof fer, konserveringsstoffer og lignende.For the sake of completeness, it should be mentioned that in the products of the invention, additives such as e.g. opacifiers, dyes, flavors, sweeteners, preservatives and the like.

Det er vigtigt for opfindelsen at de forannævnte materialer til tilberedning af en receptmasse afstemmes på en sådan måde, at vedhængningen mellem den størknede receptmasse og den indvendige 25 overflade af hulformen er så lille som mulig. I de fleste tilfælde kan de kendte termoplasti ske kunststoffer og bærermasse henholdsvis receptmasser, uden vanskelighed skilles fra formene. Skulle dette i enkelte tilfælde alligevel ikke være muligt, kan der. yderligere anvendes fordelagtige hjælpemidler ifølge opfindelsen der forklares 30 i det følgende.It is important for the invention that the aforementioned materials for the preparation of a prescription pulp be adjusted in such a way that the adhesion between the solidified pulp and the inner surface of the hollow mold is as small as possible. In most cases, the known thermoplastic materials can be made of plastics and carrier pulp or prescription pulp, without difficulty being separated from the molds. Should this not be possible in some cases anyway, there may. further advantageous aids according to the invention are explained which are explained below.

Dersom det er nødvendigt skal det ifølge opfindelsen være muligt inden receptmassen fyldes i hulformene, at forsyne hulformene med et lag af et skillemiddel for at forhindre eller formindske en sammenklæbning eller vedhængning mellem folieoverfladen og recept-35 massen. Det foretrækkes at receptmassen/skillemidlet har affiniteten lipophil/ lipophob eller hydrophil/hydrophob. Foretrukne stoffer til dette formål er f.eks. talkum, stivelser og lignende. Det er dog også muligt at forstøve eller sprøjte skillemidler, såsom .olie, fedtIf necessary, according to the invention, it must be possible, before filling the prescription pulp into the hollow molds, to provide the hollow molds with a layer of a separating agent to prevent or reduce an adhesion or adhesion between the foil surface and the prescription pulp. It is preferred that the composition / separator has the affinity lipophilic / lipophobic or hydrophilic / hydrophobic. Preferred substances for this purpose are e.g. talc, starches and the like. However, it is also possible to atomize or spray separators, such as oil, grease

DK 165728 BDK 165728 B

13 eller silicone i hul formen. Endelig kan sådanne stoffer også anbringes på hul formens indervæg ved hjælp af børsteformede roterende værktøjer der spreder sig ud i hul formens indre. For dybttrukne pakninger gælder det samme.13 or silicone in the hollow mold. Finally, such fabrics can also be applied to the inner wall of the hollow mold by means of brush-shaped rotary tools which extend into the interior of the hollow mold. The same applies to deep-drawn gaskets.

5 Det kan være fordelagtigt allerede inden udformningen af hulformen, at anbringe skillemidlet på den ene side af udgangsfolien, hvorefter denne præparerede side senere danner hul formens inderside.It may be advantageous even before forming the hollow mold, to place the separator on one side of the starting foil, after which this prepared side later forms the inside of the hollow mold.

Ved hjælp af de foran beskrevne påføringsmetoder kan der 10 imidlertid også lægges belægninger på hulformens indervæg der ikke tjener som skillemiddel, men som et bærelag for glidemiddel eller for farvestoffer, aromastoffer, sødestoffer, konserveringsmidler og lignende, og bl.a. have en gunstig virkning for indgivelsen eller indtagelsen af produktet. Dette bærerlag forbinder sig med den 15 indfyldte receptmasse og lægger sig som en kappe uden om legemet. På denne måde opnås, at kun det yderste lag af produktet skal f.eks. farves eller aromatiseres, hvilket medfører en betydelig reduktion af smagsforbedrende stoffer, der ellers i en væsentligt større mængde skulle være homogent fordelt i hele legemet.However, by means of the application methods described above, coatings can also be applied to the inner wall of the hollow mold which does not serve as a separating agent, but as a carrier layer for lubricant or for dyes, flavors, sweeteners, preservatives and the like. have a beneficial effect on the administration or ingestion of the product. This carrier layer attaches itself to the 15 filled prescription mass and lays around the body like a sheath. In this way it is obtained that only the outermost layer of the product must e.g. stained or flavored, resulting in a significant reduction in flavor enhancers that would otherwise be substantially homogeneously distributed throughout the body.

20 Som det ses frembyder opfindelsen mangfoldige fordele. Således muliggør den en billig og miljøbevidst fremstilling af oralt indgivelige doseringsportioner, samtidig med, at de beskrevne ulemper ved fremstillingen af vigtige doseringsportioner i udstrakt grad er elimineret og især, at der kan tilbydes prisbillige produkter der 25 uden vanskelighed kan fremstilles som massevarer i stort stykantal og, hvortil der kan anvendes en næsten ubegrænset mangfoldighed af de forskelligste sammensætninger til et meget stort antal indikationsområder. Samtidig kan også i og for sig med hinanden uforenelige stoffer forenes i en eneste indgivelsesportion uden, at de 30 reagerer med hinanden. Desuden kan hjælpestoffer, såsom faste og flydende stoffer der påvirker et aktivt stofs opløselighed anvendes og forarbejdes i stort antal, således at der fås en fastlagt frigivelse af aktive stoffer.As can be seen, the invention offers numerous advantages. Thus, it enables a low cost and environmentally conscious preparation of orally deliverable dosage portions, while extensively eliminating the disadvantages described in the preparation of important dosage portions and, in particular, that affordable products can be offered that can easily be manufactured in bulk as large quantities. and, to which an almost unlimited diversity of the various compositions can be used for a very large number of indicative ranges. At the same time, incompatible substances can also be reconstituted in a single administration portion without reacting with each other. In addition, adjuvants, such as solids and liquids that affect the solubility of an active substance, can be used and processed in large numbers so as to obtain a determined release of active substances.

Af beskrivelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremgår 35 det tydeligt, at den ved mange doseringsportioner obligatoriske formgivningsproces kan udelades, idet emballagen samtidig udgør det formgivende element. Deraf følger som en vigtig erkendelse, at der ikke kan forekomne emballeringsproblemer med hensyn til tilførslen af objekterne til emballeringsmaskinerne eller med hensyn til vidtFrom the description of the method according to the invention, it is clear that the design process which is compulsory for many dosage portions can be omitted, the packaging being at the same time the shaping element. Consequently, as an important acknowledgment, packaging problems may not occur with regard to the supply of the objects to the packaging machines or with regard to wide

DK 165728 BDK 165728 B

14 forskellige måltolerancer, således som det hidtil ikke har kunnet undgås ved kapsler af blød gelatine. Den meget frygtede iblanding af "fremmedlegemer", f.eks. fremmede piller eller fremmmede kapsler, som kan optræde i de hidtil kendte processer ved fremstillingen 5 eller under emballeringen er helt udelukket, idet produktet indføres i emballagen i flydende tilstand, hvorefter indfyldningsåbningen forsegles. Ved hjælp af en speciel form af folien og formen og indholdet kan produkterne gives et udseende som gør, at de ikke kan forveksles.14 different target tolerances, so far it has not been avoided by soft gelatin capsules. The much feared admixture of "foreign bodies", e.g. foreign pills or foreign capsules which may occur in the known processes of manufacture 5 or during packaging are completely excluded as the product is introduced into the packaging in a liquid state, after which the filling opening is sealed. With the help of a special shape of the foil and the shape and content, the products can be given a look that they can not be mistaken.

10 Endvidere tillader opfindelsen at et usædvanligt stort antal stoffer, det være sig hjælpestoffer eller aktive stoffer eller faste og flydende stoffer, kan forarbejdes samtidig. Denne mangfoldighed kan føre til produkter med en frigivelse inden for vide grænser af aktive stoffer samt af mavesyreresi stente præparater. Der kan 15 således fremstilles tygge- og suttetabletter.Furthermore, the invention allows an unusually large number of substances, be it auxiliary substances or active substances or solids and liquid substances, to be processed simultaneously. This diversity can lead to products with a wide range of active ingredient release as well as gastric acid resistant preparations. Thus, chewing and sweetening tablets can be prepared.

Mange af de nye produkter kan, da de for det meste er elastiske, dersom de ikke er fremstillet som suttetabletter eller mavesyreresistente præparater, bides i små stykker og - selv uden at der hertil drikkes en væske - si uges, hvilket er en lettelse for 20 patienter med si ugevanskeligheder eller modvilje mod tabletindtagelse.Many of the new products, since they are mostly elastic, if not manufactured as teat tablets or gastric acid-resistant preparations, can bite into small pieces and - even without drinking a liquid - for a week, which is a relief to 20 patients with si disabilities or reluctance to take tablet.

Opfindelsen frembyder også, set ud fra økonomiske synspunkter, væsentlige fordele. Således bortfalder et separat trin i form af en formgivning, hvilket allerede giver en afgørende billiggørelse i 25 forhold til de hidtil kendte fremgangsmåder. Det store antal af færdigproducerede, og dermed samtidig emballerede doseringsportioner per tidsenhed, og de nemt installerbare styringer af processen er yderligere en omkostningsbesparende rationalisering. I det omfang fremgangsmåden ifølge opfindelsen også egner sig som erstatning for 30 hidtil sædvanlige kapsel fremstillingsmetoder, bortfalder også omkostningerne ved komplicerede klimaanlæg og anlæg til genvinding af opløsningsmidler samt følgeomkostningerne. Da der ligeledes i modsætning til kapsel fremstil ling ikke går noget råstof til spilde, (andel net ved blødkapselfremstilling ca. 50% og andel trimmings ved 35 hårdkapsel fremstilling ca. 30% af den anvendte gelatine), opnås der også her en tydelige besparelse. Endvidere kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres uden belastning af miljøet.The invention also offers significant advantages, from the economic point of view. Thus, a separate step in the form of a molding lapses, which already gives a decisive discount in relation to the known methods, already lapses. The large number of pre-produced, and thus simultaneously packaged dosing portions per unit of time, and the easily installable controls of the process is a further cost-saving rationalization. To the extent that the process according to the invention is also suitable as a replacement for 30 conventional capsule manufacturing methods, the cost of complicated air-conditioning and solvent recovery systems and the follow-up costs are also waived. Also, as opposed to capsule production, no raw material is wasted (share of soft-capsule manufacturing approximately 50% and proportion of trimming in hard capsule manufacture approximately 30% of the gelatin used), a clear saving is also achieved here. Furthermore, the process according to the invention can be carried out without straining the environment.

De følgende eksempler skal forklare opfindelsen nærmere.The following examples will further explain the invention.

Bærestoffer af de forskelligste arter kan kombineres på de 15Carriers of the various species can be combined on the 15

DK 165728BDK 165728B

mangfoldigste måder til opnåelse af forskellige anvendelsesformål. Mangfoldigheden af mulighederne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan kun antydes eksempelvis.most diverse ways to achieve different uses. The variety of possibilities of the method according to the invention can only be hinted at, for example.

5 . Eksempel 15. Example 1

Gelatine 120 gGelatin 120 g

Sorbitopløsning (70%) 180 gSorbit solution (70%) 180 g

Vand 373 g 10 Proteinhydrolysat, vandopløseligt 600 gWater 373 g 10 Protein hydrolyzate, water soluble 600 g

Sorbinsyre 5 gSorbic acid 5 g

Sukkerkulør 12 g Kødekstraktaroma 10 g 15 1.300 g I opløsningen med sorbinsyre i vand opløses gelatinen ved 70°C under vakuum. Efter hinanden indarbejdes i denne opløsning aromastoffet, sukkerkuløren, sorbitopløsningen og proteinhydrolysatet.Sugar colored 12 g Meat extract flavor 10 g 15 1.300 g In the solution with sorbic acid in water, the gelatin is dissolved at 70 ° C under vacuum. In succession, the flavor, sugar color, sorbit solution and protein hydrolyzate are incorporated into this solution.

20 Denne blanding udluftes i varme. Massen udsprøjtes ved 56°C og 48 bar i små toppe på hver 1.300 mg på et til en temperatur på 10°C kølet underlag. Derefter tørres der ved 20% r.f. og rumtemperatur indtil hver enkelt dosis vejer 1.090 mg.20 This mixture is vented in heat. The mass is sprayed at 56 ° C and 48 bar into small peaks of 1,300 mg each on a cooled substrate to a temperature of 10 ° C. Then, dry at 20% r.f. and room temperature until each dose weighs 1,090 mg.

25 Eksempel 2Example 2

Nedbrudt foresteret stivelse 120 g p (Emgum )Degraded esterified starch 120 g p (Emgum)

Oxideret hvedestivelse 30 (Emox R) 180 gOxidized wheat starch 30 (Emox R) 180 g

Sukker 50 gSugar 50 g

Glucosesirup 75% 175 gGlucose syrup 75% 175 g

Vand 200 gWater 200 g

Chlorhexidin 6 g 35 Extractum Arnicae plv. subt. 10 gChlorhexidine 6 g 35 Extractum Arnicae plv. Subt. 10 g

Citronsyre-Na-citrat 1:1 20 gCitric Acid Na Citrate 1: 1 20 g

Ingefararoma 7 g 768 gGinger flavor 7 g 768 g

DK 165728 BDK 165728 B

1616

Sukker, glycosesirup og vand opvarmes til 110°C indtil der fås en klar opløsning. I den til 70°C afkølede opløsning iblandes de to stivelsessorter under kraftig omrøring. Blandingen opvarmes kortva-5 rigt til 90°C. Efter fornyet afkøling til 70°C indarbejdes de øvrige stoffer homogent i stigende rækkefølge efter vægt. Massen bliver derefter ved 70°C og 90 bar, med en doseringshovedtemperatur på 85°C indsprøjtet i blister med tabletformet fordybning. Hver dosis indeholder 750 mg. Forseglingen sker ved hjælp af en afrivningsfo-10 lie.Sugar, glucose syrup and water are heated to 110 ° C until a clear solution is obtained. In the solution cooled to 70 ° C, the two starch varieties are mixed with vigorous stirring. The mixture is briefly heated to 90 ° C. After re-cooling to 70 ° C, the other substances are incorporated homogeneously in ascending order by weight. The pulp is then injected at 70 ° C and 90 bar, with a dosage head temperature of 85 ° C injected into tablet-shaped blisters. Each dose contains 750 mg. The sealing is done by means of a tear film.

Eksempel 3Example 3

Digital isglycosid 0,5 g 15 Ethoxyliseret parti alglyceridblånding af naturlige mættede ligetallige plante-fedtsyrer (Softigen 767**) 100,0 gDigital ice glycoside 0.5 g Ethoxylated batch of alglyceride blend of natural saturated ore plant fatty acids (Softigen 767 **) 100.0 g

Polyoxyethylen-polyoxypropylen-polymer (Poloxalcol) 700,0 g 20 Polyethylenglycol 400 (PEG) 199,5 g 1.000,0 g I den til 60°C opvarmede PEG iblandes under rolig omrøring den smeltede Poloxalcol med en temperatur på 60°C. Den til 45°C opvar-25 mede opløsning af digitalisglycosid indrøres homogent i den første opløsning. Den til 45°C afkølede masse indsprøjtes i portioner på 200 mg med 22 bar i ovale til 10°C afkølede hul forme. De fyldte forme kan straks forsegles.Polyoxyethylene-polyoxypropylene polymer (Poloxalcol) 700.0 g Polyethylene glycol 400 (PEG) 199.5 g 1,000.0 g In the PEG heated to 60 ° C, the melted Poloxalcol at a temperature of 60 ° C is mixed with gentle stirring. The solution of digitalis glycoside heated to 45 ° C is homogeneously stirred in the first solution. The mass cooled to 45 ° C is injected into 200 mg portions at 22 bar in oval to 10 ° C cooled hollow molds. The filled molds can be sealed immediately.

30 Eksempel 4Example 4

Gelatine 240 gGelatin 240 g

Hydroxypropyl-methyl-cel1ulosephthalat (HP 55) 90 gHydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HP 55) 90 g

Vand 389 g 35 Ammoniak 25% 21 gWater 389 g 35 Ammonia 25% 21 g

Glycerol 85% 260 g 1.000 gGlycerol 85% 260 g 1,000 g

Den homogene pulverblanding af gelatine og HP 55 indføresThe homogeneous powder mixture of gelatin and HP 55 is introduced

DK 165728 BDK 165728 B

17 hurtigt og under omrøring i blandingen af vand og ammoniak. Det er vigtigt at alle pulverparti’klerne vædes ensartet. Efter en kvæld-ningstid på 12 min ved rumtemperatur smeltes den grynede masse under vakuum ved 90°C. Den til 40°C opvarmede glycerol indrøres i den 5 derved opnåede sejtflydende masse. Den afkølede masse udgør en basisblanding til et mavesyreresistent middel. Med indfarvning af massen under fremstillingen, f.eks. med Erythrosin, kan det nemt vises, at doserede portioner er resistente i 2 timer mod kunstig mavesyre (0,1 n HC1) uden at afgive farve, medens de efter at være 10 overført i en pufferopløsning (0,2 m NagHPO^-opløsning 773 ml + 0,1 m citronsyreopløsning 227 ml; pH 6,8) ensartet og uden rester opløses i løbet af 26 min.17 quickly and with stirring in the mixture of water and ammonia. It is important that all the powder particles are uniformly wetted. After a swelling time of 12 minutes at room temperature, the gritted mass is melted under vacuum at 90 ° C. The glycerol heated to 40 ° C is stirred into the viscous mass obtained thereby. The cooled mass forms a basic mixture for a gastric acid resistant agent. With dyeing the pulp during manufacture, e.g. with Erythrosine, it can be readily shown that dosed portions are resistant to artificial stomach acid (0.1 n HCl) for 2 hours without giving off color, while after being transferred into a buffer solution (0.2 m NagHPO 773 ml + 0.1 m citric acid solution 227 ml; pH 6.8) dissolve uniformly and without residue over 26 min.

Ved indarbejdning af fyldstoffer, f.eks. majsstivelse i grundblandingen, opretholdes mavesyreresistensen medens opløseligheden i 15 kunstig mavesyre styrbart kan forlænges til flere timer.When incorporating fillers, e.g. corn starch in the base mixture, the gastric acid resistance is maintained while the solubility in artificial gastric acid can be controllably extended to several hours.

Eksempel 5Example 5

Gelatine 240 g 20 Celluloseacetatphthalat (CAP) 90 gGelatin 240 g Cellulose Acetate Phthalate (CAP) 90 g

Vand 410 gWater 410 g

Glycerol 85% 260 g 1.000 g 25 Fremstillingen af denne blanding sker analogt med eksempel 4.Glycerol 85% 260 g 1,000 g 25 The preparation of this mixture is analogous to Example 4.

Egenskaberne ved de doserede portioner svarer til de doserede portioner i eksempel 4.The properties of the dosed portions correspond to the dosed portions of Example 4.

30 35 1830 35 18

DK 165728BDK 165728B

Eksempel 6Example 6

Polyminylpyrrol idon (PVP) (Kollidon 30) 50 gPolyminylpyrrolidone (PVP) (Collidon 30) 50 g

DD

5 Oxideret stivelse (Emox 170 ) 250 g5 Oxidized Starch (Emox 170) 250 g

Glycerol 85% 250 gGlycerol 85% 250 g

Vand 230 gWater 230 g

Maltodextrin 480 gMaltodextrin 480 g

Diphenhydramin-HCl 10 g 10 Fennikel-honningaromastoffer 10 g 1.280 gDiphenhydramine HCl 10 g 10 Fennel honey flavor 10 g 1.280 g

Vand og glycerol blandes. I den kolde opløsning iblandes polyminylpyrrol idonet og omrøres til fuldstændig opløsning. I den nu 15 til 95°C opvarmede opløsning opløses først maltodextrinen under omrøring, og derefter oprøres stivelsen i blandingen ligeledes ved 95°C. I den til 75°C afkølede blanding indarbejdes diphenhydraminet og aromastoffet homogent. Massen fyldes ved 65-70°C og 95 bar i portioner på hver 1.280 mg i blister, der umiddelbart efter massens 20 størkning forsegles med en afrivningsfolie.Water and glycerol are mixed. In the cold solution, the polyminylpyrrole idon is mixed and stirred to complete solution. In the now 15 to 95 ° C heated solution, the maltodextrin is first dissolved with stirring and then the starch in the mixture is also stirred at 95 ° C. In the mixture cooled to 75 ° C, the diphenhydramine and flavoring are homogeneously incorporated. The pulp is filled at 65-70 ° C and 95 bar in portions of 1,280 mg each in blisters which are immediately sealed with a tear-off film immediately after solidification of the pulp.

25 30 3525 30 35

Claims (19)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af individuelt administrer-5 bare, doserede indtagelsesportioner ved hvilken en receptmasse, der indeholder sædvanlige additiver og aktive stoffer, som er plastiske ved en forhøjet temperatur og er baserede på et sol/gelforhold med et over legemstemperaturen liggende blødgøringspunkt, opvarmes til en temperatur, der er højere end legemstemperaturen, og med en 10 viskositet på over 3.000 mPa.s under trykpåvirkning afgives på et stationært eller et bevæget underlag eller indfyldes i af folier fremstillede blister eller hulforme, og receptmassen derved under en påfølgende afkøling overføres til doseringsformen, kendetegnet ved, at den varme receptmasse, der skal doseres, 15 overføres fra en opvarmningsbeholder til et opvarmeligt doseringsapparat, der arbejder med højt tryk og har styrede ventiler, mod hvilke stempel- eller tandhjulspumper opbygger et ensartet højt tryk, og at en konstant ens mængde af receptmassen, der skal doseres, ved hjælp af en tidsmæssigt nøjagtigt begrænset åbning af 20 ventilerne afgives på underlaget eller indfyldes i blisterne eller hul formene.A process for preparing individually administrable dosed intake portions wherein a prescription mass containing usual additives and active substances which are plastic at an elevated temperature and based on a sol / gel ratio with a softening point above the body temperature is heated. to a temperature higher than the body temperature and having a viscosity of more than 3,000 mPa.s under pressure is dispensed onto a stationary or a moving substrate or filled into blisters or hollow molds made of foil, and the prescription mass is subsequently transferred to cooling. the dosage form, characterized in that the hot prescription mass to be dosed is transferred from a heating container to a high pressure heating dosing apparatus having controlled valves against which piston or gear pumps build a uniform high pressure and a constant equal amount of prescription mass to be dosed; With the aid of a timely, precisely limited opening of the valves is dispensed onto the substrate or filled in the blisters or hollow molds. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den varme receptmasse, der skal doseres, ved hjælp af pumper, der rager ind i opvarmningsbeholdéren, under regulerbart tryk og 25 bypassstyring føres ind i opvarmelige højtryksslanger.Method according to claim 1, characterized in that the hot prescription mass to be dosed is fed into heatable high pressure hoses by means of pumps projecting into the heating container, under adjustable pressure and bypass control. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de opvarmelige højtryksslanger indmunder i opvarmelige doseringshoveder, der er forsynede med fjederbelastede kugleventiler og med dyser.A method according to claim 2, characterized in that the heatable high pressure hoses open into heating dosing heads provided with spring-loaded ball valves and nozzles. 4. Fremgangsmåde ifølge mindst ét af kravene 1-3, ken detegnet ved, at ventilerne ved hjælp af styret trykluft åbnes og lukkes i takter, der regnes i millisekunder, hvorved der som en funktion af trykket foran ventilen ved ens tryk og åbningstider afgives ens mængder af massen.Method according to at least one of claims 1-3, characterized in that the valves are opened and closed by means of controlled compressed air at rates counted in milliseconds, whereby as a function of the pressure in front of the valve at equal pressure and opening times the same is delivered. amounts of mass. 5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at indgivelsesportionerne uden anvendelse af formgivende elementer alene ved hjælp af receptmassens temperatur og viskositet og/eller bevægelser af doseringshovedet gives den ønskede form. 20 DK 165728BProcess according to any one of claims 1-4, characterized in that the administration portions without the use of shaping elements are given the desired shape only by means of the temperature and viscosity of the recipe mass and / or movements of the dosage head. DK 165728B 6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der på den indvendige overflade af hulformen eller biisteren anbringes et skillemiddel, der nedsætter vedhængning.Method according to any one of claims 1-4, characterized in that a separating means which reduces adhesion is applied to the inner surface of the hollow mold or the bister. 7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at folierne til fremstillingen af hul formen har et ikke-forseglet område, i hvilket den ene folie rager nogle millimeter ud forbi den anden folie.Process according to any one of claims 1-4, characterized in that the films for the production of the hollow mold have an unsealed region in which one film protrudes a few millimeters past the other film. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at 10 receptmassen og skillemidlet har modsat affinitet.Process according to Claim 6, characterized in that the recipe mass and the separating agent have opposite affinity. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der i tilfælde af en lipophil eller hydrophob receptmasse forstøves vand ind i hul formen eller bl isteren, inden receptmassen indføres i denne.Process according to claim 6, characterized in that in the case of a lipophilic or hydrophobic prescription, water is atomized into the hollow mold or blister before the prescription mass is introduced into it. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at i tilfælde af en hydrophil receptmasse belægges den indvendige overflade af hul formen eller bl isteren med hydrophobe olier.Process according to claim 6, characterized in that in the case of a hydrophilic prescription pulp, the inner surface of the hollow mold or blister is coated with hydrophobic oils. 11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 og 6-10, kendetegnet ved, at hulformen eller biisteren 20 består *af et termoplastisk materiale, af aluminium, der er belagt med et termoplastisk materiale, eller af kunstoflamineret papir.Process according to any one of claims 1-4 and 6-10, characterized in that the hollow mold or bister 20 consists of a thermoplastic material, of aluminum coated with a thermoplastic material, or of plastic laminated paper. 12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 og 6-11, kendetegnet ved, at skillemidlet allerede inden udformningen af hul formen eller bl isteren anbringes på den ene side 25 af folien, der skal formes, og at denne side senere danner den indvendige overflade af henholdsvis hulformen eller biisteren.Method according to any one of claims 1-4 and 6-11, characterized in that the separating agent is already applied to one side 25 of the foil to be formed prior to the forming of the hollow mold or blister. forming the inner surface of the hollow mold or bister respectively. 13. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 og 6-12, kendetegnet ved, at der på den indvendige overflade af hul formen eller bl isteren påføres midler, der er 30 gunstige for indgivelsen og/eller optagelsen af den færdige receptmasse.Method according to any one of claims 1-4 and 6-12, characterized in that on the inner surface of the hollow mold or blister, agents which are favorable for the administration and / or uptake of the finished recipe mass are applied. . 14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at midlerne er farvestoffer, aromastoffer, sødestoffer, konserveringsstoffer og/eller gi idemidler.Process according to Claim 13, characterized in that the agents are dyes, flavors, sweeteners, preservatives and / or imparting agents. 15. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-14, kendetegnet ved, at en receptmasse med styrbar retard-virkning, en mavesyreresistent receptmasse eller en receptmasse til bukkal eller sublingual anvendelse afgives på et underlag eller indføres i hul formen eller i bl isteren. DK 165728B 21A method according to any one of claims 1-14, characterized in that a prescriptive compound having a controllable retardant effect, a gastric acid-resistant prescription compound or a prescription compound for buccal or sublingual use is delivered on a substrate or introduced into the hollow mold or in the blister. . DK 165728B 21 16. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-15, k e n d e t e g n e t ved, at der af receptmassen fremstilles et tygge- eller sugelegeme.A method according to any one of claims 1 to 15, characterized in that a chewing or suction body is produced from the recipe mass. 17. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 5 og 6-16, kendetegnet ved, at hulformene eller blisterne fyldes med forskellige receptmasser efter hinanden.Method according to any one of claims 1-4, 5 and 6-16, characterized in that the hollow molds or blisters are filled with different prescription masses one after the other. 18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, kendetegnet ved, at det ene lag indeholder en initialdosis, og at det andet lag udgør retardformen.Method according to claim 17, characterized in that one layer contains an initial dose and the second layer constitutes the retard form. 19. Individuelt doserbare indgivelsesportioner med en termo plastisk receptmasse, der har et over legemstemperatur beliggende blødgøringspunkt, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge mindst et af kravene 1-18. 15 20 25 30 3519. Individually dosed administration portions with a thermoplastic prescription mass having a body temperature softening point prepared by the method of at least one of claims 1-18. 15 20 25 30 35