DK164322B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(imidazolylmethyl)- eller 2-(triazolylmethyl)benzooebaathiophener - Google Patents

Description

DK 164322 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-(imidazo-lylmethyl)- eller 2-(triazolylmethyl)benzo[b]thiophener med den almene formel I

5 R

^C^x^“CH2Y

r' 10 hvori •j R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller halogen-lavalkyl med op til 3 halogenatomer, eller R og R1 i nabo-stillinger 15 tilsammen fuldstændiggør en kondenseret, mættet eller umættet carbocyklisk ring, som kan indeholde 5 til 7 carbonatomer, X betegner et svovlatom eller en sulfinyl- eller sulfo-nylgruppe, 20 Y betegner en imidazolyl- eller 1,2,4-triazolylgruppe, og Z betegner alkyl, C3-1Q-alkenyl, alkylthio eller en heterocyklisk gruppe valgt blandt thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, thienyl, thiadia2olyl og quinolyl, idet hver af de ovenstående heterocykliske grupper Z kan have én til 25 tre subsrituentei valgt blandt halogenatomer, lavere alkyl og phenyl og én substituent valgt blandt lavere alkylidendioxy og N-(N'-lavalkanoylpiperazinyl), eller Z er phenyl, son kan være substitueret med én til tre substituenter valgt blandt halogenatomer og lavere alkyl og med én substituent valgt blandt lavere alkyliden-dioxy og N-(N'-lavalkanoylpiperazinyl), hvorhos angivelsen "lavere" eller "lav" i ovennævnte grupper betegner grupper med 1 til 6 carbonatomer, og hvorhos den punkterede linie i formlen eventuelt betyder en binding, idet den dog kun angiver en binding, når X er et svovlatom, 35 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte .

De omhandlede benzo[b]thiophener udviser antimikrobiel og navnlig antifungal virkning.

DK 164322B

2

Imidazolyl- og 1,2,4-triazolylgrupperne Y er fortrinsvis tilknyttet gennem nitrogenatomet i deres 1-stillinger .

"Halogen" refererer til fluor, chlor, brom og jod.

5 Udtrykket "lavere" eller "lav" angiver grupper med 1-6, fortrinsvis 1-4, carbonatomer, f.eks. refererer "lavere alkyl" eller "lavalkyl" fortrinsvis til carbonhydridkæder med 1-4 carbonatomer, eksempelvis methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller t-butylgrupper.

10 Alkyl-, alkenyl- og alkylthiogrupper Z kan være lige eller forgrenede og have op til 10 carbonatomer. Dist grupper indbefatter de før nævnte lavere alkylgruppe. og ligeledes n-pentyl-, n-hexyl-, 2-ethylpentyl- og t-decyl-grupper; methylthio-, ethylthio- og decylthio-15 grupper; og 1-propenyl-, 2-propenyl-, 2-pentenyl-, 3-hexenyl-, 5-octenyl- og 2-decenyl-grupper. Det bemærkes, at alkenylgrupperne har 3-10 carbonatomer.

Substituerede phenylgrupper Z indbefatter mono-, di- og tri-halogenphenyl- og mono-, di- og tri-lavalkyl-20 phenyl-grupper, f.eks. 4-chlorphenyl-, 2,4-dichlorphe-nyl-, 2,6-dichlorphenyl-, 2,4,6-trichlorphenyl-, tolyl-, xylyl- og mesityl-grupper.

De i udtrykket "N-(N1-låvalkanoylpiperaz iny1)" indbefattede alkanoylgrupper kan være lige eller forgrenede 25 og have cp til 6 carbonatomer, f.eks. formyl, acetyl eller butyryl.

Heterocykliske grupper Z er specielt 2-thienyl, 3-thienyl, 2-chlor-3-thienyl, 5-chlor-2-thienyl, 2,5-di-chlor-3-thienyl, pyridyl, quinolyl og thiazolyl.

30 De forbindelser med formlen I, i hvilke den punk terede linie ikke betyder en binding, kan eksistere som cis- og trans-isomere, cis-2,3 og trans-2,3, som hver især kan være i form af et racemat, der kan opspaltes i 35 de optisk aktive 'enantiomere, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv syre og fraktioneret krystallisation.

Den foreliggende opfindelse omfatter fremstilling af alle sådanne former. Cis-formerne foretrækkes normalt fremfor trans-formerne på grund af deres overlegne antimikrobielle egenskaber.

3

DK 164322 B

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige ud-førelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-6.

En foretrukken gruppe af forbindelser kan gengives 5 ved den almene formel II

R1 OCH2Z

yJ—s 1=1

R

hvor R, R1 og Z er som defineret ovenfor. I forbindelserne med formel II er Z fortrinsvis en phenylgruppe eller en 15 heterocyklisk gruppe som defineret ovenfor, hvilken gruppe kan være substitueret med et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, f.eks. en thienyl- eller 2-chlorthienylgruppe. I en anden gruppe foretrukne forbindelser med formlen II er Z chlorphenyl eller 20 dichlorphenyl, og R og R1 er hydrogen- eller halogenatomer .

Blandt særligt foretrukne forbindelser med formlen I (foretrukne på grund af deres særlig gunstige anti-mikrobielle egenskaber) kan nævnes: 25 cis-6-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro- 2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-6-chlor-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imid-azolyl-methyl)benzo fb]thiophen, cis-6-fluor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-30 -2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, og cis-5-fluor-3-(2'-chlor-31-thenyloxy)-2,3-dihydro--2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

Andre foretrukne forbindelser med formlen I omfatter: cis-6-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-35 -2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-l-oxid, cis-5-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro--2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-l-oxid, 4

DK 164322 B

6-chlor-3-(2'-chlor-3'—thenyloxy)-2-(l"-imidazolyl-methyl)benzo[b]thiophen, 5-chlor-3-(2'-chlor-3’-thenyloxy)-2-(l"-imidazolyl-methyl)benzo Tb]thiophen, 5 cis-6-chlor-3-(6'-chlor-3',4'-methylendioxybenzyl- oxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-6-chlor-3-(2'-chlor-6'-fluorbenzyloxy)-2,3-di-hydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-6-chlor-3-[(5'-chlor-31-raethyl-1'-phenyl-pyra-10 zol-4 '-yl)methoxy]-2,3-dihydro-2- (l"-imidazolylmethyl) benzo[b]thiophen, cis-3-(2'-chlor-3’-thenyloxy)-2,3,5,6,7,8-hexahydro--2-(l"-imidazolylmethyl)naphtho[2,3-b]thiophen, cis-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"-15 imidazolylmethyl)naphtho[1,2—b]thiophen, cis-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3,4,5,6,7-hexahydro--2-(l"-imidazolylmethyl)naphtho[3,4-b]thiophen, cis-6-chlor-3-allyloxy-2,3-dihydro-2-(1'-imidazo-lylmethyl)benzo[b]thiophen, 20 cis-6-chlor-3-(quinolyl-2'-methoxy)-2,3-dihydro-2- (l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-6-chlor-3-(4'-thiazolylmethoxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-6-chlor-2,3-dihydro-3-[4'-(5'-methyl-3'-phenyl-25 isoxazoiyl)methoxy]-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-6-chlor-3-{8'-chlor-1',3-dioxolo[4',5'-g]guino-lin-7'-ylmethoxy}-2,3-dihydro-2-(l"imidazolylmethyl)benzo [b]thiophen, 30 cis-6-chlor-3-(2',5'-dichlor-3’-thenyloxy)-2,3-di- hydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-6-chlor-3-(4'-chlorbenzyloxy)-2,3-dihydro-2-(1" -imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-6-chlor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro-35 -3-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 5

DK 164322 B

cis-5-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro--2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-7-chlor-3-(21-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro--2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 5 cis-5,6-dichlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihy- dro-2- (l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-5,7-dichlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihy-dro-2- (l"-imidazolylmethyl)benzo [b] thiophen, cis-6-trifluormethyl-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-1 o -dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[bjthiophen, cis-3- (4 '-chlorbenzyloxy) -2,3-dihydro-2- (l"imidazo-lylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-5-chlor-3-(4'-chlorbenzyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"— -imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 15 cis 5-chlor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro- -2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-4,6-dichlor-3-(4'-chlorbenzyloxy)-2,3-dihydro--2-(1"-imida zolylmethy1)benzo[b]th iophen, cis-4,6-dichlor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-di-20 hydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-5,6-dichlor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-di-hydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b] thiophen, cis-5-chlor-3-(2',6'-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro--2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 25 cis-6-chlor-3-(2'-chlor-5'-thenyloxy)-2,3-dihydro- -2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, og cis-6-chlor-3-(3'-pyridylmethoxy)-2,3-dihydro-2-(1"--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

Blandt andre typiske forbindelser med formel I kan 30 nævnes: cis-6-chlor-3-(n-hexyloxy)-2,3-dihydro-2-(1'-imidazolylmethyl) benzo [b]thiophen,

DK 164322B

6 cis-6-chlor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro--2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-l-oxid, cis-6-chlor- (2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro--2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-l,l-dioxid, og 5 cis-7-chlor-3-(methylthiomethoxy)-2,3-dihydro-2-(1"- -imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

Forbindelser med formlen I er basiske og kan overføres i deres syreadditionssalte ved omsætning med syrer, især ved i det mindste at neutralisere den frie base med 10 formlen I, fortrinsvis ved omsætning til ca. pH 5.

Blandt særligt velegnede syrer til dette formål kan nævnes saltsyre, svovlsyre, fosforsyre, hydrogenbromidsyre og salpetersyre.

Der kendes med de omhandlede forbindelser beslæg-15 tede forbindelser, som dog indeholder en imidazolylgrup-pe fremfor en imidazolylmethylgruppe -CH2Y. At den sidstnævnte substituentgruppe har stor betydning for virkningen, vil fremgå, når man sammenligner en repræsentativ forbindelse blandt de omhandlede, cis-6-chlor-3-20 (21-chlor-31-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl ) benzo[b] thiophen (forbindelse A), med den kendte forbindelse cis-6-chlor-3-(21-chlor-31-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"-imidazolyl)benzo[b]thiophen (forbindelse B). Forbindelse A viste høj virkning i en koncentration på 0,01% ved vacinal-candidatesten hos hamstere, medens forbindelse B var inaktiv i en koncentration på 0,1%, dvs. en 10 gange større dosis. Med hensyn til de omhandlede forbindelsers nyttige virkning henvises der i øvrigt til nedenstående forsøgsrapport.

30 Forbindelser med formlen I og syreadditionssalte

deraf kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel III

R 1

35 VS_rC

R1

III

7

DK 164322 B

med en forbindelse med den almene formel IV

Q2CH~Z IV

hvor R, R , Y og Z har de for formel I angivne betydninger, X' er et svovlatom, og den ene af grupperne Q1 2 5 og Q betegner en hydroxygruppe, medens den anden betegner en carbonhydridsulfonyloxygruppe eller et halogenatom, i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel og en alkalimetalbase, hvorefter man om ønsket (i) oxiderer en forbindelse 10 med formlen I, hvori X er S, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori X er SO eller SO2, og om ønsket (ii) dehydratiserer en forbindelse med formlen I, hvori X er SO, og den punkterede linie ikke er en binding, til dannelse af en forbindelse med form-15 len I, hvori den punkterede linie er en binding,og X er S, hvorefter man isolerer forbindelsen med formlen I i form af den frie base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

1 2

Den af Q eller fortrinsvis af Q repræsenterede 20 gruppe, der ikke er en hydroxygruppe, er fortrinsvis et halogenatom, navnlig et chlor- eller bromatom.

Fremgangsmåden udføres fortrinsvis ved ,at man bringer en forbindelse med formlen III, hvor Q er en hydroxygruppe, sammen med en alkalimetalbase, f.eks. et 25 aikalimetalhvdrid, såsom natriumhydrid, et alkaiimetal-hydroxid, såsom kaliumhydroxid, et alkalimetalamid eller et aika-limetalalkoholat, i et indifferent vandfrit organisk opløsningsmiddel og derpå tilsætter halogenidet med form-2 len IV, hvor Q er et halogenatom. Det organiske opløs-30 ningsmiddel kan eksempelvis være et amid (f.eks. dime-thylformamid eller hexamethylphosphorsyretriamid), et aromatisk carbonhydrid (f.eks. benzen eller toluen), en ether (f.eks. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran eller ethylenglycol-dimethylether), en keton (f.eks. ace-35 tone) eller, såfremt basen er et alkalimetalalkoholat, en lavere alkanol (f.eks. methanol eller ethanol). Omsætningen med halogenidet med formlen IV kan hensigtsmæssigt udføres ved 0-100°C, fortrinsvis ved 20-60°C, 8

DK 164322 B

f.eks. ved omgivelsernes temperatur.

Med henblik på at forøge udbyttet af produktet med formlen I kan alkalimetalbasen og halogenidet anvendes i overskud.

5 Ved en særlig foretrukken fremgangsmåde til frem stilling af forbindelser med formlen I, hvor X er svovl/ sættes natriumhydrid til en opløsning af en forbindelse med formlen III, hvor Q1 er en hydroxygruppe, i dimethyl-formamid ved 0-5°C, og efter omsætning ved stuetempera- 10 tur i omkring 1 time tilsættes halogenidet med formlen 2 2 q CH2Z (hvor Q er et brom- eller chloratom, og Z har den for formlen I angivne betydning), og reaktionsblandingen henstilles til reaktion i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Den dannede forbindelse med formlen 15 I isoleres og renses på kendt måde, som f.eks. ved ekstraktion, chromatografi og omkrystallisation.

Forbindelser med formlen I, hvor X er SO (sulfoxi-der) eller S02 (sulfoner),fremstilles derpå ved, at man oxiderer forbindelser med formlen I, hvor X er svovl, 20 fortrinsvis med en organisk persyre i et indifferent organisk opløsningsmiddel, særlig med m-chlorperbenzosyre (tilnærmelsesvis en ækvimolær mængde til dannelse af sulfoxidet, og det dobbelte af den ækvimolære mængde til dannelse af sulfonen) i et halogeneret carbonhydrid, så-25 som chloroform eller methylenchlorid, ved stuetemperatur eller fortrinsvis derunder, f.eks. 0-5°C. Forbindelser, hvor X er et svovlatom, og hvori den punkterede linie er en binding, fremstilles ved dehydratisering af en forbindelse med formlen I, hvor X er SO, og den punk-30 terede linie ikke er en binding, f.eks. ved hjælp af et syreanhydrid, såsom eddikesyreanhydrid eller især trifluoreddikesyreanhydrid, f.eks. ved forhøjet temperatur i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, særlig benzen eller toluen, og navn-35 lig under tilbagesvaling.

2

Halogenid-udgangsmaterialerne med formlen Q CH-Z, 2 ^ hvor Q er et halogenatom, og Z har den ovenfor an givne betydning, er enten allerede kendte eller kan frem- 9

DK 164322 B

stilles ved standardmetoder. Som eksempler på typiske halogenider, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan nævnes n-hexylchlorid og allylchlorid.

5 Udgangsmaterialerne med formlen III kan fremstil les ved en af de efterfølgende sædvanlige reaktionssekvenser : (a) En thiochroman-4-on, der er substitueret i benzenkernen med R- og R^-grupper som defineret i forbin-10 delse med formel I, omdannes først til den tilsvarende iα-bromketon ved omsætning med brom i et opløsningsmid-idel, som f.eks. ether, chloroform eller carbontetrachlo-rid. Den opnåede α-bromketon reduceres derpå til den til-\svarende bromhydrin, f.eks. ved omsætning med natrium-15 borhydrid i et opløsningsmiddel, som f.eks. en lavere I alkohol, særlig methanol eller ethanol. Denne bromhydrin omsættes derpå med imidazol i et opløsningsmiddel som f.eks. dimethylformamid, hexamethylphosphorsyretriamid, en lavere alkohol eller acetonitril, til opnåelse af en 20 forbindelse med formlen III, dvs. en 2-imidazolylmethyl-:benzo[bJthiophen, dvs. den 6-leddede heterocykliske ring i thiochromanen er blevet indsnævret til en 5-leddet ring.

(b) En vandig opløsning af imidazol omsættes med 25 en 3-dimethvlaTT,ino-CH.,-thiochroman-4-on. Den oonåede - z 3-Y-CH2~thiochroman-4-on reduceres, f.eks. med natrium-borhydrid i en lavere alkanol, til dannelse af en forbindelse med formlen III i form af en isomer blanding af cis- og trans-former. Denne forbindelse kan derpå anven-30 des i form af en blanding i den ovenfor beskrevne fremgangsmåde ifølge opfindelsen eller kan separeres i de rene cis- og trans-former ved standardmetoder, f.eks. ved chromatografi.

Fremgangsmåde (b) foretrækkes.

35 Andre forbindelser med formlerne III kan fremstil les på analog måde eller ved hjælp af andre standardmetoder.

10

DK 164322 B

Forbindelserne med formlen I og deres salte udøver antimikrobiel virkning over et bredt område. Således viser de antifungal virkning mod svampe-pathogener for mennesker og dyr, såsom Aspergillus, Candida, Epidermo-5 phyton, Geotrichum, Microsporum, Monosporium, Pityrospo-rum, Rhodotorula, Saccharomyces, Trichophyton, Tricho-jsporon og Torulopsis; antiprotozo-virkning mod protozo-Ipathogener, som f.eks. Trichomonas; og antibakteriel !virkning mod bakterielle pathogener for mennesker og dyr, 10!som f.eks. Actinomyces, Bacillus, Bacteroides, Clostridium, Escherichia, Mycobacterium, Nocardia, Propioni-bacterium, Sarcina, Staphylococcus, Streptococcus og Streptomyces.

15 Forsøgsrapport

Den omhandlede nyttige antimikrobielle virkning afprøvedes for repræsentative forbindelser blandt de omhandlede, nemlig cis-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)-20 benzo[b]thiophener med formlen

OCH-Z

CKX-, R1 25 i hvori Y betegner 1-imidazolyl, og R og Z har de i nedenstående tabel anførte betydninger, hvor bogstaverne a til 1 står for følgende grupper: a 2-chlor-6-fluorphenyl _n ' b 2,4-dichlorphenyl c 2,6-dichlorphenyl d 2-fluorphenyl e 4-fluorphenyl f 3,4-dichlorphenyl g 2,4-difluorphenyl h 2,5-difluorphenyl i 2,6-di fluorphenyl 35 j 3-fluorphenyl k 2-chlor-5-fluorphenyl 1 4-chlor-2-fluorphenyl

DK 164322 B

Φ 1 1 &

, g O in W O VD

pSd) r-OJ r-r- r-r-

O O O O O O

^ - *· *· *· _* t 53 o o o o o o »

H O G

Q) U Η φ T3 +J

Vt σ σ ^ oo <—

Si £ T- o o <- <- > Qj "- * 10 o o o o o U 4->

H (C

S s

M

(D

Q

CQ

Q

03 Φ

Gi <0 in o <- ^ ^ £> *. ** ·“ *“ [/3 00 Γ"- Φ li

Vi tø 0 in c O op •H * iH 4 X Kl QJ ,, -H (D « * ' * * * * * * *

Xi jr Λ iq η μ <ί οι r- oi n σιη to -h c σ o co o o o r— σ> o t. ® -c·-.

to S

Ό H

•H

T3

C

<0 Λ

^ OP

w •η m in in in in tn in mo oinomo oo 0 ·. - ·.».«-»·*· * *· E-ι ti Eh Q o o o o o o o o o !2 2 !3 N to X!OtO TS U Ό 0) IW iw Cl i

I—1 I—1 I—I t—I r-H

u fcpLi&i &| U U CJ U 1¾ fe fe

T- I III I I I I I I I I

<*j o in m in m id ιο id ιο in m in U

O oj ΤΓ in •w* OO^LOCN CO ΙΛ w CT\ t— r— t— CO CTi (Ti

^ I I I I III

w id»— mm *— ^ «τ ¢5 σ «tf in cn οοσσ \— r— t— tu 12

DK 164322 B

Oj in o <ΰ to ω a a von "j E cn cn <n «- t- »- r- m SSfflo o o ooooo o o \ω > ^ .....

σ 2 0 o o o ooooo o o O 6] s_| « p u

P

0 l-i p tu

T3 P

P >i

ftj x: Γ- 00 00 CD

> Qj cn o o m 1 o U P o o o o

H (C

S £ p tu o o o u ca q 0 co ε

ø E

α ø ε "-t* oo -p

(¾ CO

> CD 00 to Ό

p Q

« ε o 0 c c — o p .—i (0 o CO χ

-P

P I 0 >2 g § .2- «

l_. _p V * He -X

tu -h ø ^ ^ 01 cn i" co m Γ' in t" σ>*ο cn o *- -w £! _q Γφ crc co cd co cn co o co co o o co cd in co -H c £ f ·§-Η £ -p ~ c CO H <3

CD

-P (U

0 r—I

Ό P

Zl oo 0 T5 m m

— LO CN LO CN

ø rn uo cn *- m m cn '— lo lo m m lo cn vJ,~ O O O _ *— O OOOOO CN^-O^O-3- £-i E-i *· ^ E-i E-ι E-i ------ -. -- cj 5 O O O S ZOOZZZOOOOO ooooo 0 ø q ε

E

ø

P

10 -η -π cn x: p x p r-ι ru tu Ό n m n (3 υ

P P

P o ro P p r—i r-H r—I r-H i—1 t-l f3 ø 'T. !P UUUUtPPUP U En o

K I I I I I I I I I II · P

lo co co co co m m co co co co U

0 P T5 X.

O O X

poo o o o in co r~ co n Ep U CD CDOOcnO-^OCN CN f0 O <— cr> ^ co*— <— <— c Pli '“'I I I I I I I I I I 0 0 • r- •cj-r^r-ooncNcDin <=r U ØE-i

&CD CTiCTiOCNOOOOCN CN P En Z

δ - 2 * 13

DK 164322 B

Kommentarer til ovenstående Tabel

Procedure for fastsættelse af talværdier ved vaginal- candidatesten hos hamstere:

Kulturer tages på dag 2, 4, 6, 8 og 11. Første be-5 handlingsdag = dag 0.

For kulturerne fastsættes talværdier som følger: 4 = turbiditet den samme som for kontrol 3 = turbiditet mindre end for kontrol 2 = ingen synlig turbiditet, men celler ses 1 0 under mikroskop 1 = ingen celler ses under mikroskop, men ved pladedyrkning på agar ud fra 0,2 ml delmængder 0 = agarplade negativ 15

Talværdifastsættelse ved testens afslutning

Gruppe-talværdierne, der opnås fra alle fem prø-vetagningsperioder, lægges sammen. Summen multipliceres med det tal, der betegner den sidste prøvetagningsperio-20 de, som giver en positiv kultur (dag 2, 4, 6, 8 eller 11). Dette tal divideres derefter med det tal, som opnås på tilsvarende måde for opløsningsmiddel-kontrollen og brøken substraheres fra 100, hvorved fås den procentiske inhibition.

25

De tre kolonner med overskriften MIC-værdier

Underoverskriften "SDB" angiver, at gærsvampene og dermatophyterne afprøvedes i Sabouraud dextrose broth. Talværdierne er de geometriske middeltal af MIC-værdierne 30 (48/72 timer, 37/28°C).

Overskriften EMEM betyder Eagle's minimum essentielle medium. Igen bestemtes de geometriske middeltal af MIC-værdierne, ved 48 timer og 37°C. Disse talværdier i Eagle's minimum essentielle medium er særdeles signi-35 fikante, da det sandsynligvis er myceliefasen snarere end gærfasen, der er aktiv in vivo, dvs. ved topiske og systemiske infektioner. Forsøgene i Eagle's minimum 14

DK 164322 B

essentielle medium angiver inhiberingen af overgangen fra gærfasen til myceliefasen.

Generelle bemærkninger vedrørende de tre kolonner med 5 overskriften MIC-værdier.

De her anførte geometriske middeltal af MIC-værdierne er baseret på de MIC-værdier, der opnås mod 6 Candida og 4 dermatophyter. De geometriske middeltal af MIC-værdierne for Miconazol repræsenterer gennemsnit-10 tet af 12 separate test i Sabouraud dextrose broth og 5 separate test i Eagle's minimum essentielle medium.

Som sammenligningsforbindelse er valgt den kommercielle forbindelse Miconazol, som er 1-[2-(2,4-dichlorphenyl)- 2-[(2,4-dichlorphenyl)methoxy]ethyl]-1H-imidazol. Som 15 det vil fremgå af tabellen, er de omhandlede forbindelser Miconazol virkningsmæssigt overlegne.

De efterfølgende præparationer viser, hvorledes udgangsmaterialerne for fremgangsmåderne ifølge opfindelsen (navnlig udgangsmaterialerne med formel III) kan op-20 nås:

Præparation 1:

Cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(1'-imidazolylmethyl)benzo tb]thiophenex.

25 A) Cis-6-chlor-2,3-dinydro-3-hydroxy-2-(I'-imidazolylmethyl) benzo[b]thiophen 1) 3-Brom-7-chlorthiochroman-4-on 10 g (50,3 mmol) 7-chlorthiochroman-4-on opløses i 100 ml chloroform, og opløsningen afkøles til 0-5°C.

20 2,60 ml (50,3 mmol) brom tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå der tilsættes 100 ml chloroform og ekstraheres med 100 ml 10% vandig natriumsulfitopløs-ning efterfulgt af 200 ml vand. Chloroformopløsningen 15

DK 164322 B

tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum til en remanens. Remanensen omkrystalliseres i cyclohexan, hvorved der opnås 3-brom-7-chlorthio-chroman-4-on med smp. 109-110°C.

5 2) 3-Brom-7-chlorthiochroman-4-ol 59,6 g (215 mmol) 3-brom-7-chlorthiochroman-4-on suspenderes i 500 ml methanol, og der afkøles til 0-5°C, hvorpå der under omrøring tilsættes 8,18 g (215 mmol) natriumborhydrid i tre portioner. Efter omrøring af reak-10 tionsblandingen ved stuetemperatur i tre timer hældes den i 4 1 isvand, og der ekstraheres med 2 1 chloroform. Chloroformopløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum til en remanens. Remanensen udrives med chloroform/hexan, hvorved der op-15 nås 3-brom-7-chlorthiochroman-4-ol med smp.141-142°C.

3) Cis-6-chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(l'-imid-azolylmethyl)benzo[b]thiophen 5,27 g (18,8 mmol) 3-brom-7-chlorthiochroman-4-ol og 12,8 g (188 mmol) imidazol sættes til 100 ml acetoni-20 tril, og der opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer.

Reaktionsblandingen hældes i 500 ml vand, og der ekstraheres med 500 ml chloroform. Det organiske lag vaskes med 500 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen udrives med 25 vandfri ether, og der filtreres og omkrystalliseres i acetonitril, hvorved der opnås cis-6-chlor-2,3-dihydro--3-hydroxy-2-(1'-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

B) Idet man anvender fremgangsmåden ifølge den ovenfor beskrevne præparation 1A (1-3) og erstatter 7-chlorthio-30 chroman-4-on med en ækvivalent mængde af hver af de følgende forbindelser: a) thiochroman-4-on, b) 6-chlorthiochroman-4-on, c) 8-chlorthiochroman-4-on, 35 d) 5,7-dichlorthiochroman-4-on e) 6,7-dichlorthiochroman-4-on, f) 6,8-dichlorthiochroman-4-on, g) 7-trifluormethylthiochroman-4-on, 16

DK 164322 B

fås henholdsvis a) cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(1'-imidazolylme-thyl)benzo[b]thiophen, b) cis-5-chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(l'-imid-5 azolylmethyl)benzo[b]thiophen, c) cis-7-chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(l'-imid-azolylmethyl)benzo[b]thiophen, d) cis-4,6-dichlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(1’-imid-azolylmethyl)benzo[b]thiophen, 10 e) cis-5,6-dichlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(l'-imid- azolylmethyl)benzo[b]thiophen, f) cis-5,7-dichlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(l'-imid-azolylmethyl)benzo[b]thiophen, g) cis-6-trifluormethyl-2,3-dihydro-3-hydroxy-2- 15 (11-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

Præparation 2: Ækvivalente mængder af hver af forbindelserne 7-fluor-thiochroman-4-on og 8-fluor-thiochroman-4-on un-20 derkastes den række reaktioner, der er beskrevet i præparation 1A (1-3), hvorved der opnås cis-6-fluor-2,3-di-hydro-3-hydroxy-2-(11-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen og cis-7-fluor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(1'-imidazolylme thyl )benzo[b]thiophen.

25

De efterfølgende eksempler belyser fremstillingen af forbindelser med formlen I og syreadditionssalte deraf. Et tal i skarpkantet parantes, f.eks. [390], angiver en karakteristisk top i massespektret [M+].

30

Eksempel 1

Cis-3-chlorthenyloxy (eller chlorbenzyloxy) -2,3-Dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thio-phener 17

DK 164322 B

A. Cis-6-chlor-3-(2'-chlor-31-thenyloxy)-2,3-dihydro- -2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen

Til en opløsning af 2,00 g (7,50 mmol) cis-6-chlor--2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]-5 thiophen i 20 ml tør dimethylformamid, afkølet til 0-5°C, sættes i 50% dispersion 0,40 g (8,25 mmol) natriumhydrid, og der omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Der tilsættes 1,75 g (8,25 mmol) 2-chlor-3-thenylbromid og omrøres ved stuetemperatur i yderligere 1 time. Reaktions-10 blandingen hældes i 500 ml ether, og der ekstraheres med tre 500 ml-portioner vand. Etheropløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes på silicagel under eluering med chloroform. Eluater, bestemt som ensartede 15 ved tyndtlags-chromatografi, forenes og inddampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres i cyclohexan, hvorved der opnås cis-6-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3--dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, med smp. 99-101°C.

20 B. I den i eksempel 1A angivne fremgangsmåde anvendes i stedet for 2-chlor-3-thenylbromid en ækvivalent mængde af hver af de følgende reaktionskomponenter: a) 2,5-dichlor-3-thenylbromid, b) 4-chlorbenzvlchlorid, 25 c) 2,4-dichlorbenzylchlorid, hvorved der opnås henholdsvis cis-6-chlor-3-(2’,5 '-dichlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihy-dro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, cis-6-chlor-3-(4’-chlorbenzyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"-30 imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen,[390], og cis-6-chlor-3-(21,4'-dichlorbenzyloxy) -2,3-dihydro-2-(1”-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, smp. 122-124°C.

C. Ved behandling af hver af de i præparation IB frem-35 stillede cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(l"-imidazolylme-thyl)benzo[b]thiophener på lignende måde som beskrevet i eksempel 1A fås henholdsvis a) cis-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"- 18

DK 164322 B

imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, smp. 101-102°C, b) cis-5-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihy-dro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, smp.95-97°C, c) cis-7-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihy-5 dro-2- (1’’-imidazolylmethyl) benzo [b] thiophen, smp. 86-87°C, d) cis-4,6-dichlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3--dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, e) cis-5,6-dichlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3--dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, smp.

10 128-129°C, f) cis-5,7-dichlor-3-(2’-chlor-3’-thenyloxy)-2,3--dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo tb]thiophen, og g) cis-6-trifluormethyl-3-(2'-chlor-3’-thenyloxy)--2,3-dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 25 smp. 112-114°C.

D. På lignende måde behandles hver af de i præparation IB fremstillede cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-(l"-imid-azolylmethyl)benzo [b]thiophener med hver af de tre reaktionskomponenter, der er angivet i eksempel IB, hvorved 20 der opnås henholdsvis a) 1) cis-3-(2',5’-dichlor-3-thenyloxy)-2,3-dihy-dro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, [356] , 2) cis-3-(4'-chlorbenzyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 25 3) cis-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro- -2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, b) 1) cis-5-chlor-3-(2',5’-dichlor-3’-thenyloxy)--2,3-dihydro-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 2) cis-5-chlor-3-(4’-chlorbenzyloxy)-2,3-dihy-30 dro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, smp. (nitrat) 157-158°C, 3) cis-5-chlor-3-(2’,4’-dichlorbenzyloxy)-2,3--dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, smp. 96-97°C, 35 c) 1) cis-7-chlor-3-(2’,5'-dichlor-3’-thenyloxy)- -2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 2) cis-7-chlor-3-(4’-chlorbenzyloxy)-2,3-dihy-dro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen,

DK 164322B

19 3) cis-7-chlor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3--dihydro-2- (l"-imidazolylmethyl)benzo [b] thiophen, d) 1) cis-4,6-dichlor-3-(2',5'-dichlor-3'-thenyl-oxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thio- 5 phen, 2) cis-4,6-dichlor-3-(4'-chlorbenzyloxy)-2,3-di-hydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, smp.

147-149°C, 3) cis-4,6-dichlor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)- 10 -2/3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, smp. 122-124°C, e) 1) cis-5,6-dichlor-3-(2',5'-dichlor-3'-thenyl-oxy)-2,3-dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 15 2) cis-5,6-dichlor-3-(4'-chlorbenzyloxy)-2,3- -dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 3) cis-5,6-dichlor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)--2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, f) 1) cis-5,7-dichlor-3-(2',5'-dichlor-3'-thenyl-20 oxy)-2,3-dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 2) cis-5,7-dichlor-3-(4'-chlorbenzyloxy)-2,3-di-hydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 3) cis-5,7-dichlor-3-(2’,4'-dichlorbenzyloxy)- 25 -2,3-dihycro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, g) 1) cis-6-trifluormethyl-3-(2',5'-dichlor-3'-the-nyloxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 2) cis-6-trifluormethyl-3-(4'-chlorbenzyloxy)- 30 -2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, og 3) cis-6-trifluormethyl-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy) -2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

E. Ved behandling af hver af forbindelserne cis-6-flu-35 or-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(1'-imidazolylmethyl)benzo-[b]thiophen og cis-7-fluor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(l'--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen (fra præparation 2) på den måde, som er beskrevet i hver af eksemplerne 1A

20

DK 164322 B

og IB, opnås henholdsvis a) 1) cis-6-fluor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-di-hydro-2- (1"-imidazolylmethyl) benzo [b] thiophen, smp.76-78°C, 2) cis-6-fluor-3-(2',5'-dichlor-3'-thenyloxy)- 5 -2,3-dihydro-2- (l"-imidazolylniethyl) benzo [b] thiophen, 3) cis-6-fluor-3-(4'-chlorbenzyloxy)-2,3-dihy-dro-2- (l"-imidazolyline thyl) benzo [b] thiophen, 4) cis-6-fluor-3-(2' ,4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-di-hydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo [b]thiophen, 10 b) 1) cis-5-fluor-4-(2'-chlor-3’-thenyloxy)-2,3-di- hydro-2- (Ι''-imidazolylmethyl) benzo [b] thiophen, snip.

109-110°C, 2) cis-5-fluor-3-(2',5'-dichlor-3'-thenyloxy)--2,3-dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 15 3) cis-5-fluor-3-(4'-chlorbenzyloxy)-2,3-dihy- dro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, og 4) cis-5-fluor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3--dihydro-2- (1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

20 Eksempel 2 3-Chlorthenyloxy (eller chlorbenzyloxy) -2,3-di-hydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-1--oxider A. 6-Chlor-3-(2’,4’-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro-2-25 -(i"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-l-oxid

Til en opløsning af 0,20 g (0,5 mmol) 6-chlor-3-(2',4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imidazolyl-methyl)benzo[b]thiophen i 10 ml dichlormethan, afkølet til 0-5°C, sættes 0,0812 g (0,47 mmol) m-chlorperbenzo-30 syre, og der omrøres i 1 time. Der tilsættes 0,05 g (0,40 mmol) natriumsulfit og omrøres i yderligere 30 minutter. 25 ml dichlormethan sættes til opløsningen, og der ekstraheres med 25 ml 10% vandig natriumcarbonatop-løsning. Den organiske fase tørres over vandfrit magne-35 siumsulfat og inddampes. Den opnåede remanens chromato-graferes på silicagel under eluering med 5% methanol i chloroform. Fraktioner, der er bestemt som ensartede ved 21

DK 164322 B

tyndtlags-chromatografi, forenes og inddampes, hvorved der opnås 6-chlor-3-(2’,4’-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihy-dro-2-(l"-imidazolylmethyl)-benzo[b]thiophen-l-oxid, smp. 60°C.

5 B) Hver af de i eksempel 1 opnåede cis-3-chlorthenyl-oxy (eller chlorbenzyloxy) -2,3-dihydro-2-(l"-imidazo-lylmethyl)benzo[b]thiophener behandles på en måde, der er analog med den i eksempel 2A angivne, til opnåelse af de tilsvarende 1-oxider.

10

Eksempel 3 3-Chlorthenyloxy (eller chlorbenzyloxy) -2,3-dihy-dro~2~(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-1,1--dioxider 15 A) 6-Chlor-3-(21,4'-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro-2- -(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophener-1,1-dioxid.

Til en opløsning af 0,20 g (0,5 mmol) 6-chlor-3--(2',41-dichlorbenzyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"-imidazolyl-methyl)benzo[b]thiophen i 10 ml dichlormethan, afkølet 20 til 0-5°C, sættes 0,1624 g (0,94 mmol) m-chlorperbenzo-syre, og der omrøres i 1 time. Opløsningen opvarmes til stuetemperatur og omrøres natten over. Der tilsættes 25 ml dichlormethan og ekstraheres med 25 ml 10% vandig natriumcarbonatopløsning. Den organiske fase tørres 25 over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås en remanens indeholdende 6-chlor-3-(21,4'-dichlorbenzyloxy) -2,3-dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]-thiophen-1,1-dioxid, med smp. 182°C.

B) Hver af de i eksempel 1 opnåede cis-3-chlorthenyl 30 (eller chlorbenzyloxy) -2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylme-thyl)benzo[b]thiophener behandles på en måde, der er analog med den i eksempel 3A angivne, hvorved der opnåedes de tilsvarende 1,1-dioxider.

35 Eksempel 4

Cis-7-chlor-3-(methylthiomethoxy)-2,3-dihydro-2--(11-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

Den angivne forbindelse [326] fremstilles ved den i eksempel 1A angivne fremgangsmåde ud fra 2,67 g (10 22

DK 164322 B

mmol) cis-7-chlor-3-hydroxy-2,3-dihydro-2-(l'-imidazo-lylmethyl)benzo[b]thiophen, 30 ml tør dimethylformamid, 0,53 g (11 mmol) natriumhydrid (50% dispersion i olie) og 1,06 g (11 mmol) chlormethyl-methylsulfid, med den 5 undtagelse at chromatograferingen gennemføres ved høj-tryks-væskechromatografi under anvendelse af to silica-gel-patroner og under eluering med ethylacetat.

Eksempel 5 10 Cis-6-chlor-3-(2'-chlor-5’-thenyloxy)-2,3-dihydro- -2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

Denne forbindelse, der har smp. 94-95°C, fremstilles ved den i eksempel 1A angivne fremgangsmåde ud fra 2,67 g (10 mmol) cis-6-chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-15 -(1'-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 27 ml tør dime-thylformamid, 0,53 g (11 mmol) natriumhydrid (50% dispersion i olie) og 2,33 g (11 mmol) 2-chlor-5-thenylbro-mid.

20 Eksempel 6

Cis-6-chlor-3-(2'-chlor-3’-thenyloxy)-2,3-dihydro--2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-l-oxid 5 g (12,6 mmol) cis-6-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy) -2,3-dihydro-2-(Γ'-imidazolylmethyl)benzo[b]thio-25 phen opløstes i 100 ml dichiormethan, og der afkøledes til ca. 0-5°C. Der tilsattes 2,65 g (15,4 mmol) m-chlor-perbenzosyre, og blandingen omrørtes i 1 time. Opløsningen fortyndedes med 100 ml dichiormethan og vaskedes med 2 x 150 ml 10% vandig natriumbicarbonatopløsning 30 og 2 x 150 ml vand. Den organiske ekstrakt fraskiltes, tørredes over magnesiumsulfat og filtreredes. Opløsmidlet afdampedes, og der opnåedes 4,8g af produktet, cis-6-chlor-3-(2'-chlor-3’-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-l-oxid, i form af et 35 hvidt, krystallinsk, fast stof. Det omkrystalliseredes i ethylacetat. Smp. 125°C.

23

DK 164322 B

Analyse:

Fundet: C 48,74%; H 3,4%; N 6,9%; S 15,25%; Cl 17,29%.

C17H14C12°2S2 kræver c 49'35%J H 3,38%; N 6,8%; S 15,48%;

Cl 17,17%.

5 Den tilsvarende 5-chlor-isomer (en harpiks) kan fremstilles på lignende måde.

Eksempel 7 6-Chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2-(l"-imidazolyl-10 methyl)benzo[b]thiophen.

4,5 g (10,9 mmol) cis-6-chlor-3-(21-chlor-31-thenyloxy) -2,3-dihydro-2-(1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thio-phen-l-oxid og 6,86 g (32,7 mmol) trifluoreddikesyrean-hydrid opvarmedes udner tilbagesvaling i 100 ml toluen 15 i en halv time. Opløsningen fortyndedes med 200 ml di-chlormethan og vaskedes med 150 ml vandig bicarbonatop-løsning og 150 ml vand. Den organiske ekstrakt tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og filtreredes, og opløsningsmidlet afdampedes, hvorved der opnåedes 3,2 g 20 6-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2-(l"-imidazolylme-thyl)benzo[b]thiophen med smp. 84°C (hvide nåle ved omkrystallisation i dioxan).

Analyse:

Fundet: C 51,52%; H 2,97%; N 7,26%; S 15,95%; Cl 17,98%.

25 C,_H.~CIoN~0So kræver C 51,58%; K 2,03%; N 7,08%; 1/ 12 2 z 2 S 16,18%; Cl 17,7%.

Den tilsvarende 5-chlor-isomer med smp. 124°C kan fremstilles på lignende måde.

30 Eksempel 8 6-Chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2--(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen A. 6-Chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-ben- zo[b]thiophen.

35 En opløsning af 1,0 g (5,35 mmol) 6-chlor-3-hydroxy- -2,3-dihydro-benzo[b]thiophen (Chem. Abs., 54, 11494d) i 10 ml dimethylformamid afkøledes til 0-5°C. Der tilsattes 0,283 g (5,89 mmol) natriumhydrid, og blandingen 24

DK 164322 B

omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. 1,25 g (5,89 mmol) 2-chlor-3-brommethylthiophen tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i to timer og fortyndedes derpå med 500 ml ether. Opløsningen vaskedes 5 med 4 x 500 ml vand, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes, hvorved der opnåedes 0,959 g 6-chlor-3-(2'--chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen i form af en olie.

B. 6-Chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-ben-10 zo[b]thiophen-l-oxid.

4,2 g af denne forbindelse fremstilledes (i form af et harpikslignende stof) ud fra 4 g (13 mmol) 6-chlor--3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen i 50 ml dichlormethan og 2,59 g (15 mmol) m-chlorperben-15 zosyre ved den i eksempel 6 angivne fremgangsmåde.

C 6-Chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-- (l"-imidazolylmethyl)benzo [ b] thiophen.

4 g (14,2 mmol) 6-chlor-3-(2'-chlor-3’-thenyloxy)--2,3-dihydro-benzo[b]thiophen-l-oxid og 5,92 g (42,5 mmol) 20 trimethylsilylimidazol opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time, afkøledes til stuetemperatur og fortyndedes med 20 ml methanol. Produktet ekstraheredes over i 100 ml chloroform, og der vaskedes med 3 x 100 ml vand. Opløsningsmidlet afdampedes, hvorved der opnåedes en olie, 25 som chromatograferedes på en silicagel-søjle. Eluering med chloroform-methanol (1%) gav 550 mg trans-6-chlor--3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imidazolyl- · methyl)-benzo[b]thiophen med smp. 160°C, og 450 mg af den tilsvarende cis-isomer med smp. 77°C.

30

Eksempél 9 A. Cis-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3, 5,6,7,8-hexahy-dro-2-(l"-imidazolylmethyl)naphtho[2,3-b]thiophen. Forbindelsen, der har smp. 87-88°C, kan fremstilles 25 ved den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde ud fra cis--3-hydroxy-2,3,5,6,7,8-hexahydro-2-(1'-imidazolylmethyl)-naphtho[2,3-b]thiophen, som har smp. 193-195°C, og som selv kan fremstilles ud fra 2,3,6,7,8,9-hexahydro-4H- 25

DK 164322 B

-naphtho[2,3-b]thiopyran-4-on (Krollpfeifer og Schultze,

Chem. Ber., vol. 56 (1923), side 1819-1924, forbindelse V) ved hjælp af den i præparation 1 angivne fremgangsmåde .

5 B. Cis-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(l"-i-midazolylmethyl)naphtho[1,2-b]thiophen.

Denne forbindelse, hvis hydrochlorid har smp.

165-166°C, kan fremstilles ved den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde ud fra cis-3-hydroxy-2,3-dihydro-2-(l'-i- 10 midazolylmethyl)naphtho[1,2-b]thiophen, som har smp. 162-165°C, og som selv kan fremstilles ud fra 2,3-dihy-dro-4H-naphtho[1,2-b]thiopyran-4-on (Krollpfeifer og Schultze, Chem. Ber., vol. 56 (1923), side 1819-1924, forbindelse II) ved den i præparation 1 angivne frem-15 gangsmåde.

C. Cis-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3,4,5,6,7-hexahy- dro-2- (Γ'-Imidazolylmethyl) naphtho [3,4-b] thiophen. Forbindelsen, der har smp. 106-108°C, kan fremstilles ved den i eksempel 1 angivne fremgangsmåde ud fra 2Ω cis-3-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-2-(1'-imidazolylme-thyl)naphtho[3,4-b]thiophen, som har smp. 180-181°C, og som selv kan fremstilles ud fra 2,3,5,6,7,8-hexahy-dro-4H-naphtol[3,4-b]thiopyran-4-on (Krollpfeifer og Schultze, Chem. Ber., vol. 56 (1923), side 1819-1924, 0 forbindelse VI) ved den i præparation I angivne fremgangsmåde .

Eksempel 10 A. Cis-6-chlor-3-allyloxy-2,3-dihydro-2-(l'-imidazolyl- ^ methyl)benzo[b]thiophen.

3 g (0,011 mmol) cis-6-chlor-3-hydroxy-2-(1'-imid- azolylmethyl)-2,3-dihydro-benzo[b]thiophen, 3,44 g (0,045 mmol) allylchlorid og 1 ml methyl-tricaprylammoniumchlo- rid omrørtes i 2 timer med 10 ml vandig 50% natriumhy-35 droxidopløsning og 25 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen fortyndedes med 200 ml methylenchlorid og vaskedes med 4 x 200 ml vand. Ekstrakten tørredes over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes, hvorved der

DK 164322B

26 opnåedes 3,2 g cis-6-chlor-3-allyloxy-2,3-dihydro-2-(1'--imidazolylmethyDbenzo[b]thiophen i form af en olie.

B. Cis-6-chlor-3-(quinolyl-21-methoxy)-2,3-dihydro-2--(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

5 Forbindelsen (et harpiksagtigt stof) kan fremstil les på lignende måde ved i stedet for allylchlorid i afsnit A at anvende 2-chlormethylquinolin;[407].

C. Cis-6-chlor-3-(4'-thiazolylmethoxy)-2,3-dihydro-2--(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

10 Forbindelsen, der har smp. 92-93°C, kan fremstil les på lignende måde ved i stedet for allylchlorid i afsnit A at anvende 4-chlormethylthiazol (Caldwell og Fox, J.A.C.S., 73, side 2395-6 (1951)).

D. De efterfølgende forbindelser kan fremstilles på 15 lignende måde: cis-6-chlor-3-(6'-chlor-3',4'-methylendioxybenzy1-oxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen med smp. 130-132°C; cis-6-chlor-3-(2'-chlor-6’-fluorbenzyloxy)-2,3-di-20 hydro-2-(l"-imidazolylmethyl) benzo [b] thiophen med smp.l40°C; Cis-6-chlor-3-[(5'-chlor-3'-methyl-1'-phenyl-pyra-zol-4 '-yl) methoxy] -2,3-dihydro-2-(r'-imidazolyliæthyl)benzo-[b]thiophen, et harpiksagtigt stof, [468]; cis-6-chlor-2,3-dihydro-3-[4'-(51-methyl-3'-phenyl-25 isoxazolyl)methoxy]-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo [b]thiophen med smp. 134-135°C; og cis-6-chlor-3-{8'-chlor-1',3'-dioxolo[4',5'-g]quino-lin-71-ylmethoxy}-2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)-benzo[b]thiophen med smp. 212-214°C.

30

Eksempel 11

Cis-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1'-imidazolyl-methyl)benzo[b]thiophener.

A) I den i eksempel 1A angivne fremgangsmåde erstattes 35 2-chlor-3-thenylbromid med en ækvivalent mængde 3-the-nylbromid, hvorved der opnås cis-6-chlor-3-(3'-thenyloxy) -2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen med smp. 98-100°C.

27

DK 164322 B

B) På lignende måde behandles hver af de i præparationerne IB og 2 angivne cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(1'--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophener med 3-thenylbromid, hvorved der opnås henholdsvis: 5 a) cis-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imidazo- lylmethy1)benzo[b]thiophen, b) cis-5-chlor-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, c) cis-7-chlor-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2- (1"-10 -imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, d) cis-4,6-chlor-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, e) cis-5,6-chlor-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, 15 f) cis-5,7-chlor-3-(31-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"- -imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, g) cis-6-trifluormethyl-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihy-dro-2- (1"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, h) cis-6-fluor-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(ln--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen og i) cis-7-fluor-3-(3'-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(1"--imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

25 Eksempel 12

Cis-6-chlor-3~ (3 '-pyridylmethoxy) -2,3-dihydro-2- (1"- -imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen.

Denne forbindelse fremstilles ved den i eksempel 1A angivne fremgangsmåde ud fra 4,00 g (15,0 mmol) cis-6-30 -chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(1’-imidazolylmethyl)benzo [b] thiophen, 40 ml tør dimethyl formamid, 1,51 g (31,5 mmol) natriumhydrid (501 dispersion) og 2,71 g (16,5 mmol) 3-pyridylmethylchlorid-hydrochlorid, med den undtagelse at der som elueringsmiddel anvendes 1% methanol 35 i chloroform indeholdende 0,2% (v/v) koncentreret ammoniumhydroxid.

Den frie base (et harpiksagtigt stof) opløses i en blanding af 500 ml vandfri ether og 10 ml 2-propanol.

DK 164322B

28

Der tilsættes dråbevis en mættet opløsning af HCl-gas i 2-propanol, indtil udfældningen er afsluttet. Opløsningen filtreres, og den opnåede rest tørres. Det faste stof opløses påny i vand og lyophiliseres, hvorved der 5 opnås cis-6-chlor-3-(3'-pyridylmethoxy)-2,3-dihydro-2--(l"-imidazolylmethyl)-benzo[b]thiophen-dihydrochlorid, [358] .

Eksempel 13 10 Cis-6-chlor-3-(21-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro- -2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-hydro-chlorid.

2,0 g cis-6-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-di-hydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen opløses i 15 400 ml vandfri ether. Der tilsættes dråbevis en mættet opløsning af HCl-gas i 2-propanol, indtil udfældningen er afsluttet. Derpå filtreres, og den opnåede rest tørres, hvorved opnås den i overskriften angivne forbindelse.

De i de foregående eksempler, navnlig eksemplerne 20 IB til 5, 11 og 12, angivne forbindelser i form af frie baser kan behandles på lignende måde til opnåelse af de tilsvarende hydrochloridsalte.

Følgende yderligere forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåderne ifølge de foregående eksempler: 25 cis-5-t-butyl-3-(2'-chlor-3’-thenyloxy)-2,3-dihy- dro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, [417]; cis-5-t-buty1-3-(2'-chlor-3'-pyridylmethoxy)-2,3--dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen-dihydrochlorid, [434] ; 30 cis-5-t-butyl-3-{[51-(4"-acetyl-l"-piperazinyl)-1', 2',4'-thiadiazolyl-3'-]methoxy}-2,3-dihydro-2-(11''-imid-azolylmethyl)benzo[b]thiophen, [512]; cis-6-chlor-3-(2'-chlor-3'-pyridylmethoxy)-2,3-dihy-dro-2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen, [391]; 35 cis-6-fluor-2,3-dihydro-2-(l"-imidazolylmethyl)-3- -(3-thenyloxy)benzo[b]thiophen, [346] ; 5-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2-(l"-imidazolyl-methyl)benzo[b]thiophen med smp.l24°C og

DK 164322B

29 6-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2-(l"-imidazolyl-methyl)benzo[b]thiophen med smp. 84°C.

Forbindelserne med formlen I, navnlig forbindelserne med formlen II, og deres salte er værdifulde antifun-5 gale midler, som det er påvist ved in vivo-forsøg, f.eks. et modelforsøg med Candida-infektion af hamster, et modelforsøg med dermatophyt-infektion af marsvin og et modelforsøg med systemisk Candida-infektion af mus. Disse forsøg viser, at forbindelserne fremstillet ifølge op-10 findelsen er bredspektrede , antifungale midler, som er virksomme topisk, oralt og parenteralt mod topiske der-matophytinfektioner og mod vaginal-infektioner og systemiske gaer-infektioner.

I almindelighed er den dosis af forbindelserne med 15 formlen I, som anvendes til at bekæmpe en given svampeinfektion, af lignende størrelse som den dosis, der kræves af miconazol, clotrimazol og ketoconazol, selv om det specielle dosis-niveau og administrationsmåden vil variere alt efter den specille vært og efter typen og styr-20 ken af infektionen.

Farmaceutiske formuleringer vil omfatte en antifungal, antibakteriel eller antiprotozoisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med en farma-25 ceutisk acceptabel, ikke-toksisk bærer eller excipient, specielt til topisk, oral eller parenteral administration.

Topiske, farmaceutiske dosis-former kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåder, der er velkendte 30 i teknikken, og kan indeholde en lang række forskellige bestanddele som bærere. Formuleringer for topisk anvendelse omfatter salver, cremer, lotions, pulvere, aerosoler og sprays. Salver, lotions og cremer kan indeholde vand, olier, fedtstoffer, voksarter, polyestere, al-35 koholer eller polyoler og duftstoffer, emulgeringsmidler og konserveringsmidler. Pulvere fremstilles ved at blande den aktive bestanddel med et let tilgængeligt, indifferent, pulverformigt fordelingsmiddel, såsom tal- 30

DK 164322 B

kum, calciumcarbonat, tricalciumfosfat eller borsyre.

Vandige suspensioner af de nævnte pulvere kan også fremstilles. Opløsninger eller emulsioner kan fremstilles ved anvendelse af indifferente opløsningsmidler, som 5 fortrinsvis er ikke-letantændelige, lugtløse, farveløse og ikke-toksiske, f.eks. vegetabilske olier, iso-propylalkohol, dimethylsulfoxid, hydrogenerede naphtale-ner og alkylerede naphtalener. På lignende måde kan aerosol- eller ikke-aerosol-sprays fremstilles ved an-10 vendelse af opløsninger eller suspensioner i passende opløsningsmidler, f.eks. difluordichlormethan til aerosoler.

Topiske formuleringer, f.eks. salver, cremer, lotions, pulvere eller sprays, vil sædvanligvis indeholde ' 15 omkring 0,1 til 3 g af forbindelsen med formlen I pr.

100 g bærer. Dosis-enhéder indeholder hensigtsmæssigt fra 2 til 250 mg, fortrinsvis 5 til 125 mg, aktiv bestanddel pr. dosis-enhed.

Orale former omfatter eliksirer, suspensioner og 20 dosis-enheder, som f.eks. tabletter og kapsler. Tabletter indeholder sådanne excipienter som stivelse eller laktose. Flydende former kan indeholde farve- eller smagsstoffer.

Parentale former til intravenøs, intramuskulær 25 eller subkutan injektion er sædvanligvis i form af en steril opløsning og kan indeholde salte eller glukose til at gøre opløsningen isotonisk.

De efterfølgende formuleringer er eksempler på kompositioner indeholdende et antimikrobielt middel med 30 formlen I. Den aktive bestanddel er betegnet med udtrykket "lægemiddel", der skal betegne en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, specielt en af de efterfølgende forbindelser: cis-6-fluor-3-(2 ’-chlor-31-thenyloxy)-2,3-dihydro-35 -2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen; cis-5-fluor-3- (21 -chlor-3 ’-thenyloxy) -2,3-dihydro--2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen; 31

DK 164322 B

cis-6-chlor-3-(2'-chlor-3'-thenyloxy)-2,3-dihydro--2-(l"-imidazolylmethyl)benzo[b]thiophen; og cis-6-chlor-3-(31-thenyloxy)-2,3-dihydro-2-(l"-imid-azolylmethy1)benzo[b]thiophen.

5 Formuleringerne fremstilles ved hjælp af standard metoder .

Formulering I

Tablet A 7,50 mg tablet 10 Lægemiddel 7,50 mg

Laktose, vandfri 114,14 mg

Stivelse ("Sta-Rx 1500") 54,66 mg

Natriumlaurylsulfat 5,00 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 16,44 mg 15 Silicagel 0,41 mg

Magnesiumstearat 1,85 mg

Vand (fordamper) (0,05 mg)

Formulering II

20 Tablet B 125,00 mg tablet Lægemiddel 125,00 mg

Polyethylenglycol 6000 100,00 mg

Natriumlaurylsulfat 6,25 mg

Majsstivelse 30,00 mg 25 Laktose, vandfri 87,25 mg

Magnesiumstearat 1,50 mg

Formuleringer III og IV

III IV

30 Kapsel 25 mg kapsel 5,00 mg kapsel Lægemiddel 25,00 mg 5,00 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 312,00 mg

Natriumlaurylsulfat 5,00 mg 25,00 mg 35 Majsstivelse 90,00 mg 310,00 mg

Hydroxypropyl-methyl cellulose 13,50 mg

Magnesiumstearat 4,50

Vand (fordamper)

DK 164322 B

32

Formulering V

Injektion mg/ml Lægemiddel 10,00

Methy 1-p-hydroxybenzoat 1,30 5 Propy1-p-hydroxybenzoat 0,20

Natriumbisulfit 3,20

Dinatrium-edetat 0,10

Natriumsulfat ' 2,60

Vand til injektion g.s. ad 1,0 ml.

10

Formulering VI

Injicerbar suspension mg/ml Lægemiddel 10,00

Benzylalkohol 9,0 15 Methy1-p-hydroxybenzoat 1,8

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,2

Natriumcarboxymethylcellulose 5,0

Polyethylenglycol 4000 10,0 "Povidone" 5,0 20 Natriumcitrat 15,0

Dinatrium-edetat 0,1

Vand til injektion g.s. ad 1,0 ml.

25 Formulering VII

Sterilt pulver til mg/ml injektion_ Lægemiddel (sterilt pulver) 20 mg

Vand til injektion* 10-200 ml 30 *tilsæt sterilt eller bakteriostatisk vand til injektion, USP vand til rekonstitution.

5

DK 164322 B

33

Formulering VIII

Creme ABC

Lægemiddel 0,5 mg 5,0 mg 10,0 mg 5 Sorbitan-monostearat 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg "Polysorbate 60" 15,0 mg 15,0 mg 15,0 mg

Spermaceti, syntetisk 30,0 mg 30,0 mg 30,0 mg

Cetostearylalkohol 100,0 mg 100,0 mg 100,0 mg

Octyldodecanol 135,0 mg 135,0 mg 135,0 mg TO Benzylalkohol 10,0 mg 10,0 mg 10,0 mg

Renset vand til opfyldning til 1 g

15 Formulering IX

Gel ABC

Lægemiddel 0,5 mg 5,0 mg 10,0 mg

Butyleret hydroxytoluen 5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg 2o "Carbomer 940" 15,0 mg 15,0 mg 15,0 mg

Propylenglycol 300,0 mg 300,0 mg 300,0 mg

Natriumhydroxid 0,6 mg 0,6 mg 0,6 mg

Polyethylenglycol 400 til opfyldning til 1 g 25

Formulering X

Salve ABC

Lægemiddel 0,5 mg 5,0 mg 10,0 mg 30 Mineralolie 50,0 mg 50,0 mg 50,0 mg

Hvid vaseline til opfyldning til 1 g.

DK 164322 B

34

Formulering XI

Lotion ABC

Lægemiddel 0,5 mg 5,0 mg 10,0 mg

Sorbitan-momostearat 2,0 mg 2,0 mg 2,0 mg 5 "Polysorbate 60" 30,0 mg 30,0 mg 30,0 mg

Cetylestere, voks 30,0 mg 30,0 mg 30,0 mg

Cetostearylalkohol 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg

Octyldodecanol 40,0 mg 40,0 mg 40,0 mg

Benzylalkohol 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg 10 Renset vand til opfyldning til 1 g.

Formulering XII

15 Spray-opløsning A B C

Lægemiddel 0,5 mg 5,0 mg 10,0 mg

Propylenglycol 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg "Lanoxol AWS" 5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg

Alkohol 300,0 mg 300,0 mg 300,0 mg 20

Renset vand til opfyldning til 1 g.

Formulering XIII

25 Pulver ABC

Lægemiddel 0,5 mg 5,0 mg 10,0 mg

Stivelse 100,0 mg 100,0 mg 100,0 mg

Talkum til opfyldning til 1 g.

Claims (6)

35 DK 164322 B

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(imidazolylmethyl)- eller 2-(triazolylmethyl)benzo-[b]thiophener med den almene formel I 5 -CH2y R1 10 hvori R og R1 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller halogen-lavalkyl med op til 3 halogenatomer, eller R og R^ i nabo-stillinger tilsammen fuldstændiggør en kondenseret, mættet eller 15 umættet carbocyklisk ring, som kan indeholde 5 til 7 carbonatomer, X betegner et svovlatom eller en sulfinyl- eller sulfo-nylgruppe, Y betegner en imidazolyl- eller 1,2,4-triazolylgruppe, og 20 Z betegner alkyl, C^_iQ-alkenyl, alkylthio eller en heterocyklisk gruppe valgt blandt thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, thienyl, thiadiazolyl og quinolyl, idet hver af de ovenstående heterocykliske grupper Z kan have én til tre substituenter valgt blandt halogenatomer, lavere alkyl og phenyl 25 og .én substituent valgt blandt lavere alkyl idendioxy og N-(N'-lavalkanoylpiperazinyl), eller Z er phenyl, son kan være substitueret med én til tre substituenter valgt blandt halogenatomer og lavere alkyl og med én substituent valgt blandt lavere alkyliden-dioxy og N-(N'-lavalkanoylpiperazinyl), hvorhos angivelsen "lavere 30 eller "lav" i ovennævnte grupper betegner grupper med 1 til 6 carbonatomer, og hvorhos den punkterede linie i formlen eventuelt betyder en binding, idet den dog kun angiver en binding, når X er et svovlatom, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kende-35 tegnet ved, at man ansætter en forbindelse med den almene formel III 36 DK 164322 B R 1 r*w° R1 5 med en forbindelse med den almene formel IV q2ch2z IV 10. hvilke formler R, R1, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, X' er et svovlatom, og den ene af grupper-1 2 ne Q og Q er en hydroxygruppe, medens den anden er en carbonhydridsulfonyloxygruppe eller et halogenatom, i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel 15 og en alkalimetalbase, hvorefter man om ønsket (i) oxiderer en forbindelse med formlen I, hvori X er S, til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori X er SO eller S02, og om ønsket (ii) dehydratiserer en forbindelse med 20 formlen I, hvori X er SO, og den punkterede linie ikke er en binding,til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori den punkterede linie er en binding, og X er S, hvorefter man isolerer forbindelsen med formlen I i form af den frie base eller i form af et farmaceutisk accep-25 tabelt syreadditionssalte deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved 0-100°C, idet Q2 fortrinsvis er et chlor- eller bromatom.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n - 30detegnet ved, at en forbindelse med den almene formel III, hvor Q er en hydroxygruppe, bringes sammen med en alkalimetalbase, fortrinsvis med et alkalimetal- hydrid, et alkalimetalhydroxid, et alkalimetalamid eller et alkalimetalalkoholat, i et indifferent vandfrit 35 organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i et amid, et aromatisk carbonhydrid, en ether eller en keton, hvorpå 2 forbindelsen med formlen IV, hvor Q er et halogenatom, tilsættes. 37 DK 164322 B

4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, kendetegnet ved, at oxidationen af en forbindelse med formlen I, hvor X er svovl, til en forbindelse med formlen I, hvor X er SO eller SO2, udføres 5. et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom et halogeneret carbonhydrid med en organisk persyre, fortrinsvis med m-chlorperbenzoesyre, i en tilnærmelsesvis ækvimolær mængde til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori X er SO, og med tilnærmelsesvis det 10 dobbelte af den ækvimolære mængde til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori X er SO2.

5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at dehydratiseringen af en forbindelse med formlen I, hvori X er gruppen SO, 15 og den punkterede linie ikke er en binding, udføres ved hjælp af eddikesyreanhydrid eller trifluoreddikesyre-anhydrid ved forhøjet temperatur i et indifferent organisk opløsningsmiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 20 1-5, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I isoleres i form af den frie base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, f.eks. med saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydrogen-bromidsyre eller salpetersyre.