NO152091B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener Download PDFInfo
- Publication number
- NO152091B NO152091B NO802384A NO802384A NO152091B NO 152091 B NO152091 B NO 152091B NO 802384 A NO802384 A NO 802384A NO 802384 A NO802384 A NO 802384A NO 152091 B NO152091 B NO 152091B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiophene
- fluorophenyl
- halogen
- reacted
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 5-substituted 2,3-diphenylthiophenes Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AMVBCCDGTZEKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethylsulfanyl)thiophene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(SC(F)(F)F)=C1 AMVBCCDGTZEKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- OXIONCJBJIPEIS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfanylphenyl)-5-(trifluoromethylsulfanyl)thiophene Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(SC(F)(F)F)=C1 OXIONCJBJIPEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- CPOSJOZJIMLJPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC=C1 CPOSJOZJIMLJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYNXACZRYBVQEU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethylsulfanyl)thiophene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C(SC(F)(F)F)S1 CYNXACZRYBVQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFBBIGOSGZELRL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)-5-(trifluoromethylsulfanyl)thiophene Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C(SC(F)(F)F)S1 NFBBIGOSGZELRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- JDMCOHHLESGGIM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfanylphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC=C1 JDMCOHHLESGGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UATYHGDORKYEEW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=CS1 UATYHGDORKYEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GPXDNWQSQHFKRB-UHFFFAOYSA-N (2,4-dinitrophenyl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(SCl)C([N+]([O-])=O)=C1 GPXDNWQSQHFKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JIDPWQFBINAKPI-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)-5-methylsulfanylthiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC(SC)=C1 JIDPWQFBINAKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZFOAVRHEGQZRV-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenylthiophene Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 RZFOAVRHEGQZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVKPMVQYGHIREK-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dinitrophenyl)sulfanyl-2,3-bis(4-methoxyphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC(SC=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1 KVKPMVQYGHIREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILZLCZJNHBHZPX-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethylsulfonyl)thiophene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 ILZLCZJNHBHZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGBUPXBWRLMDC-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)SC=C1 OCGBUPXBWRLMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOYACQUASHDDB-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-1h-pyrrol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(CC#N)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 VVOYACQUASHDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RQYLOOVORNJDQX-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl thiohypochlorite Chemical compound FC(F)(F)SCl RQYLOOVORNJDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener.
En rekke publikasjoner, såsom f.eks. Compt. Rend., 242 , 1738 (1956) og Z. Chem., 13, 57 (1973), beskriver 2,3-diarylthiofener.
I Chem. Ber., 109, beskriver Haas og Hellwig omsetning
av alkylthiofener og halogenthiofener med halogenalkyl-sulfenyl-halogenider.
I J. Org. Chem., 27, beskriver Schuetz og Fredericks reaksjonene mellom alkylthiofener og 2,4-dinitrobenzensulfenyl-klorid. De beskriver likeledes solvolyse av det erholdte sul-fid til det tilsvarende mercaptan.
I tysk patentskrift nr. 2 724 494 beskrives 2,3-diaryl-(5-arylthio)-thiofener og deres anvendelse som midler for be-kjempelse av insekter og midd.
I US patentskrift nr. 3 531 497 angis det at 4,5-bis-(p-methoxyfenyl)-2-fenylpyrrol-3-acetonitril er ca. 6-13 ganger mer aktivt enn fenylbutazon. Disse verdier er oppnådd ved carrageenin-ødema-testen utført på rotters baklabb. Det er ikke angitt terapeutiske data for furanforbindelsene eller thiofenforbindelsene og heller ikke for andre pyrroler enn den ovennevnte.
I US patentskrift nr. 3 644 399 angis det at diaryl-(pyrrol eller furan)-eddiksyrer oppviser en inhibering av rottelabbødema på 35 - 70% i doser på 10 - 50 mg/kg. Det er for de der beskrevne thiofenforbindelser ikke gitt terapeutiske data.
I US patentskrift nr. 2 639 286 omtales et stort ut-valg av furaner og thiofener som kan være substituert med bl.a. aryl- og alkylthiosubstituenter. De beskrevne forbindelser sies å være anvendelige som mellomprodukter ved orga-
niske synteser og for fremstilling av plaster, bakterie-drepende midler, medisiner, insektdrepende midler og lignende. Ingen spesifikk farmasøytisk anvendelse er angitt.
I en artikkel av Augustin et al. i Tetrahedron, 32, (24), 3055 - 3061 (1976) beskrives som forbindelse nr. 60 forbindelsen:
Ingen farmasøytisk anvendelse er angitt.
I en artikkel av Petrov i Zh. Org. Khim. ,sJL759 (1969) , beskrives forbindelsen 3,4-difenyl-2-methylthio-thiofen med formelen:
Ingen farmasøytisk anvendelse er angitt.
Der er et aldri opphørende behov for sikre og effektive antiinflammatoriske midler. Betennelse er en sykdom som kjenne-tegnes ved rødhet, feber, opphovning og smerte. I sine ulike former er arthritis den hyppigst forekommende, mest kroniske og alvorligste av betennelsessykdommene. Også sårskader og infeksjoner medfører betennelse, og antiinflammatoriske legemidler benyttes ofte ved behandlingen av slike tilstander. Nytten av de fleste antiinflammatoriske midler i handelen er begrenset, på grunn av deres giftighet og uheldige bivirkninger. Mange av dem gir gastrisk irritasjon og andre effekter, såsom endringer i blodcellene og i sentralnervesystemet. Adreno-corticale steroider medfører gastrisk irritasjon og under-trykkelse av den normale adrenalfunksjonen.
Ved hjelp av oppfinnelsen er det blitt mulig å tilveie-bringe nye 5-substituerte 2,3-difenyithiofener som har god antiinflammatorisk virkning og minimale bivirkninger, og som er mer effektive ved behandling av arthritis enn de legemidler som for tiden er tilgjengelige.
De nye 5-substituerte 2,3-difenyithiofener har den generelle formel:
hvor
R1 er mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatomer
eller alkyl med 1-6 carbonatomer,
n er 0, 1 eller 2, og
3 4
R og R uavhengig av hverandre er
hvor
X = H, F, Cl, C1-C2-alkoxy eller S(0)mR 2, hvor m = 0, 1 eller
2 og
R2 = CH2 eller C2H5,
forutsatt at:
(a) når R<1> er alkyl med 1-6 carbonatomer, kan ikke 3 4 R og R begge være usubstituert fenyl, eller (b) når n er 2, kan ikke R 3 og R 4 begge være usubsti
tuert fenyl. De forbindelser som foretrekkes ut fra hensynet til deres anvendelse og/eller ut fra hensynet til enkel syntese, er de forbindelser hvor3 , uavhe4ngig av hverandre, R er CF-, n er 0 eller 2, eller R og R uavhengig av hverandre er
hvor X = F, Ci, 0CH-, eller S(O) R2.
m 3 4 Særlig foretrukne grupper av R og R er grupper
2 2
hvor X = S(0) R , m = 0 eller 2 og R = CH-, eller CH_CH .
m 3 2 3 Spesifikke foretrukne forbindelser er: 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen (Eksempel 1),
2-(4-fluorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen (Eksempel 7),
2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen, (Eksempel 16) og
2-(4-methylthiofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen (Eksempel 15).
Dosene som gis av de nye forbindelser med antiarthri-tisk virkning, vil selvfølgelig variere avhengig av kjente faktorer, såsom det valgte middels farmakodynamiske egenskaper og administreringsmåten, pasientens alder, helse og vekt, arten og graden av symptomene, arten av eventuell samtidig behandling, behandlingens hyppighet og den ønskede effekt. Vanligvis kan den daglige dose av den aktive bestanddel være fra 0,01 til 40 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis vil fra 0,05 til 20 mg, fortrinnsvis fra 0,1 til 4 mg, pr.
kg pr. dag gitt i oppdelte doser fra 2 til 4 ganger pr. dag eller i en form som doserer den aktive bestanddel over lengre tid, være effektiv for oppnåelse av de ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) som egner seg for intern administrering, inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde av fra 0,5 til 95 vekt% beregnet på preparatets totale vekt.
An vende1se og virkning
For å påvise den antiinflammatoriske virkning av de nye forbindelser og for å sammenligne denne med virkningen av kjente legemidler ble. det benyttet en test basert på en standard arthritismodell for hvilken korrelasjonen med virkningen på mennesker er god. Modellen er arthritis fremkalt hos rotter ved hjelp av et hjelpestoff. I Federation Pro-ceedings, Vol. 32, Nr. 2, 1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Thera-peutics angis:"Polyarthritis fremkalt hos rotter ved intra-dermal injisering av en suspensjon av Mycobacterium tuber-culosis i mineralolje (hjelpestoff) er blitt mye brukt for å sortere og skille ut legemidler som kan tenkes anvendt ved behandling av rheumatoid arthritis".
Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen har vist seg å være aktive ved hjelpestoff-fremkalt arthritis hos rotter, hvilke tilstander i vide kretser er anerkjent som en god modell for rheumatoid arthritis hos mennesker.
Metode; Hjelpemiddeltremkalt arthritis hos rotter
Lewis (Wistar) hanrotter som veide 175 - 220 g, ble injisert subcutant med 0,1 ml hjelpestoff i det høyre bakbens fotsåle. Hjelpestoffet var tilberedt ved maling i kulemølle av varme-drept, lyofilisert Mycobacterium butyricum i parafinolje. Konsentrasjonen var 5 mg/ml. Tyve ikke-arthritiske kontrollrotter ble injisert med parafinolje. Dyrene kunne fritt ta til seg vann og "Wayne Lab-Blox" (mens de ble holdt i en syklus med 10 timer lys og 18 timer mørke).
Rottene ble så holdt i 14 dager for å tillate utvik-lingen av polyarthritis. Volumet av den venstre bakpote som ikke hadde mottatt noen injeksjon, ble for hver enkelt rotte målt under anvendelse av en 'Ugo Basile" volumdifferansemåler, modell 7101. Rotter som var blitt injisert med hjelpestoff,
men som ikke viste tegn til arthritis, ble skilt ut, og de arthritiske rotter ble inndelt i grupper å 10 dyr med samme midlere potevolum med samme standardavvik. Ikke-arthritiske (olje-injiserte) kontrollrotter ble inndelt i to grupper å 10 dyr. Det ble så tilberedt suspensjoner av testforbindelser for dosering ved maling i kulemølle (4 ml glasskuler i serum-flasker med gummikork) av forbindelsene i 4 - 5 timer i vann inneholdende 1% polyvinylalkohol, 5% akasiagummi og 0,5% methyl-paraden.
Testforbindelsene ble gitt oralt gjennom en sonde en gang pr. dag i 7 dager (dager 14 - 20). De to grupper av olje-injiserte, ikke-arthritiske kontrollrotter og de to grupper arthritiske kontrollrotter ble gitt bærervæsken i kun 7 dager. Potevolumet (den ikke-injiserte venstre bakpote).ble målt
2o timer etter den siste dose (den 21. dag).
Den prosentvise minskning sammenlignet med kontrolldyrenes midlere potevolum ble beregnet ved hjelp av den følgende formel: Midlere potevolum (ml) for kon- Midlere potevolum (ml) trolldyr gitt arthritisbærer for dyrene gitt behandling
mot arthritis
Midlere potevolum (ml) for kon- Midlere potevolum (ml) for trolldyr gitt arthritis-bærer ' kontrolldyr gitt ikke-arthritisk bærer
= % minskning sammenlignet med kontrolldyrenes midlere
potevolum.
Korrelasjonslinjer mellom dose og prosent minskning ble inntegnet på semilogaritmisk papir, og EDgg% for minskningen i forhold til kontrolldyrenes potevolum ble bestemt ut fra disse linjer.
Resultater
<1>p 4.0,1 sammenlignet med kontrolldyrene ved Student' s "T"-test p<.0,l sammenlignet med kontrolldyrene ved Student's "T"-test p<0,05 sammenlignet med kontrolldyrene ved Student's "T"-test <4>p<0,01 sammenlignet med kontrolldyrene ved Student's "T»_test cp <.0,001 sammenlignet med kontrolldyrene ved Student's "T"-test.
Anmerkning - Forbindelsen fra eksempel 4 oppviste ingen statistisk signifikant antiinflammatorisk virkning i den testede dose, men den antas å ha antiinflammatorisk virkning i høyere doser.
Det er vist i tabell 2 ovenfor at de nye forbindelser er mer virksomme enn Aspirin ^ og fenylbutazon og har omtrent like sterk virkning som indomethacin ved behandling av arthritis hos rotter.
Fremstilling
Forbindelser av struktur I fremstilles ved omsetning av et desoxybenzoin med Vilsmeier-reagenset (dimethylformamid/ fosforoxyklorid).
En forbindelse av struktur I omsettes med mercapto-eddiksyre i pyridin i nærvær av triethylamin, hvorved det fåes et thiofen II. Carboxylsyre-biproduktet (III) som dannes under reaksjonen, omdannes til II ved oppvarmning med tilbake-løpskjøling i kinolin i nærvær av kobberpulver.
Et 2,3-difenyithiofen i et inert oppløsningsmiddel, såsom methylenklorid, omsettes i nærvær av en sur katalysator, f.eks. tinn(IV)klorid eller trifluoreddiksyre, med et alkylsulfenylhalogenid for dannelse av forbindelse IV. Reaksjonen .kan utføres ved en temperatur mellom -78° og 100°c, skjønt tempera turområdet fra -20°C til romtemperatur foretrekkes.
Et 2,3-difenyithiofen omsettes med 2,4-dinitrobenzensulfenyl-klorid i trifluoreddiksyre som kokes med tilbakeløpskjøling. Det erholdte 2,3-difenyl-5-(2,4-dinitrofenylthio)-thiofen (V) omsettes med et alkyleringsmiddel for dannelse av forbindelse (VI).Reaksjonen utføres i nærvær av en base, såsom kalium-hydroxyd, i en oppløsningsmiddelblanding, såsom en blanding av tetrahydrofuran, methanol og vann. I denne sammenheng ansees tetrafluorethylen og andre fluorerte olefiner som alkylerings-midler, og likeledes dimethylsulfat og alkylhalogenider og
-sulfonater.
5-(substituert-thio)-thiofenene fra reaksjon 2 eller 3 kan så oxyderes til det tilsvarende sulfoxyd eller sulfon
ved anvendelse av m-klorperbenzoesyre (MCPBA). Andre egnede oxydasjcnsmidler er natrium-methaperjodat, hydrogenperoxyd og kaliumpermanganat.
Reaksjon 2 representerer den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser VI hvor R<1> = CF^ • Reaksjon 3 representerer den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser VI hvor R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatoner.
Fremstillingen av de nye forbindelser illustreres i
de følgende eksempler.
Eksempel 1
2, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 5-( trifluormethylthio)- thiofen
En oppløsning av 5,4 g (20 mmol) 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-thiofen i 30 ml methylenklorid oa 30 ml trifluoreddiksyre ble avkjølt til ca. -30°C under N2 og behandlet med 3,3 g
(24 mmol) trifluormethansulfenylklorid i gassform. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer ved 0°C og deretter natten over ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble så luftet med N? og konsentrert
i vakuum. Det blågrønne residuum ble oppløst i methylenklorid, og den erholdte oppløsning ble vasket tre ganger med mettet vandig NaHCO., og en gang med saltoppløsning, hvoretter den ble tørret og konsentrert i en roterende inndamper. Ved krystallisering fra ethanol/vann ble den i overskriften angitte forbindelse erholdt i en mengde av 5,9 g. Smeltepunkt 6 5 - 68°C. Infrarødt-s<p>ektret og proton- og fluor-NMR-spektrene stemte med strukturen som er tilskrevet forbindelsen.
Analyse beregnet for C17H9F5S^: C = 54,82; H = 2,43
Funnet : C = 54,65; H = 2,64
Eksempel 2
2, 3- bis-( 4- fluorfeny 1)- 5-( trifluorme thylsulfo nyl)- thiofen
En oppløsning av 2,22 g (6 mmol) 2,3-bis-(4 -fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen og 2,68 g (13,2 mmol) m-klorperbenzoesyre i 50 ml toluen ble oppvarmet ved 50°C i 5 timer. Ytterligere 2,68 g (13,2 mmol) m-klorperbenzoesyre ble til-
o
satt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60 C i 13
timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble vasket tre ganger med mettet vandig NaHCO^ og en gang med saltoppløsning, hvoretter den-ble tørret og konsentrert i vakuum. Ved omkrystallisering fra ethanol/vann ble den i overskriften angitte forbindelse erholdt i en mengde av 1,95 g. Smeltepunkt 104 - 106°C. Infrarødt-spektret og proton- og fluor-NMR-spektrene stemte med den for forbindelsen antatte struktur.
Analyse beregnet for: ci7H9F5°2S2: C = 50'49* H = 2'24
Funnet : C = 50,35; H = 2,20.
Eksempel 3
2, 3- bis-( 4- methoxyfenyl)- 5-( methylthio)- thiofen a. 2,3-bis-(4-methoxyfenyl)-5-(2,4-dinitrofenylthio)-thiofen
En suspensjon av 6,6 g (22,3 mmol) 2,3-bis-(4-methoxyfenyl ) -thiof en og 5,5 g (23,3 mmol) 2,4-dinitrobenzensulfenyl-klorid i 55 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet ved tilbake-løpstemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i is. De skinnende krystaller ble oppsamlet og vasket med kald ether, hvorved det ble erholdt 9,4 g av den i overskriften angitte forbindelse. Smeltepunkt 143 - 145°C.
b. 2,3-bis-(4-methoxyfenyl)-5-(methylthio)-thiofen
En suspensjon av 4,8 g (9,7 mmol) 2,3-bis-(4-methoxyfenyl ) -5- ( 2 , 4-dinitrof enylthio) -thiof en i 20 ml Noblast methanol ble kjølt til 0°C og behandlet med 1 ml (14,6 mmol) methyljodid og 1,3 g av en Noblast oppløsning av kalium-hydroxyd i en blanding av 5 ml vann og 5 ml methanol. 25 ml N2~blåst tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 0,5 time. Ytterligere 1 ml (14,6 mmol) methyljodid ble tilsatt, og opp-varmningen ble fortsatt i en halv time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet over i ca. 50 ml IN HC1 og ekstrahert tre ganger med ether og tre ganger med ethylacetat. De sammen-slåtte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann og en gang med saltoppløsning, hvoretter den ble tørret og konsentrert til en mørk olje. Ved kromatografering på silikagel og omkrystallisering fra methanol ble det erholdt 1,39 g av den i overskriften angitte forbindelse. Smeltepunkt 106 - 108°C. Infrarødt-spektret og H-NMR-spektret stemte med den antatte struktur. MS 342 (M<+>)
Analyse beregnet forC, „H.. oSo0~ : C = 66,63; H = 5,30
iy lo z z
Funnet : C = 66,82; H = 5,39
Eksempel 4
2 , 3-bis- (4-methoxyfenyl) -5- (1,1,2, 2-tetraf luorethylthio>-thiofen
4,9 g (10 mmol) 2,3-bis-(4-methoxyfenyl)-5-(2,4-dinitro-fenylthio)-thiofen, 60 ml tetrahydrofuran, en blanding av 7,5 ml methanol og 2,5 ml vann og 1,3 g (20 mmol) kalium-hydroxyd ble innført i en autoklav av rustfritt stål. Auto-klaven ble hurtig evakuert, tilført 5 g (50 mmol) tetrafluorethylen og omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til det var nesten tørt. Residuet ble tatt opp i ethylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket tre ganger med IN NaOH, tre ganger med IN HC1 og en gang med saltoppløsning, hvoretter det ble tørret og konsentrert i vakuum. Ved krystallisering fra ethanol/vann ble det erholdt 2,4 g av den i overskriften angitte forbindelse. Smeltepunkt 84 - 87°C (spaltes). Infra-rødt-spektret og H-NMR-spektret stemte med den antatte struktur.
Analyse beregnet for: C_„H., ,F .0„S_: C <=> 56 ,05; H = 3,76
20 16 4 2 2 ' Funnet : C = 56,1 ; H = 3,82
De følgende forbindelser lar seg fremstille etter de fremgangsmåter som er beskrevet generelt ovenfor og illu-strert i de foregående eksempler.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antiinflamma
torisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenyithiofener med den generelle formel:
hvor
pJ er mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatomer
eller alkyl med 1 - 6 carbonatomer,
n er 0, 1 eller 2, og
R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er
hvor
X = H, F, Cl, Ci-C2~alkoxy eller S(0)mR 2, hvor m = 0, 1
eller 2 og
R<2> = CH3 eller C2^ 5'
forutsatt at: (a) når R<1> er alkyl med 1 - 6 carbonatomer, kan ikke
R<3> og R<4> begge være usubstituert fenyl, eller (b) når n er 2, kan ikke R<3> og R<4> begge være usubstituert
fenyl,
karakterisert ved at enten: I. (a) en forbindelse av formelen:
hvor R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, bringes i kontakt med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R^SX', hvor R"<*>" er som ovenfor angitt og X1 er halogen, i nærvær av en egnet sur katalysator og eventuelt (b) produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et egnet oxydasjonsmiddel,
eller II. (a) en forbindelse av formelen
hvor R<3> og R<4> er som ovenfor angitt, omsettes i nærvær av en base med et alkyleringsmiddel R^^x' , hvor R<1> er som ovenfor angitt og x' er halogen, eller med et fluorert olefin, og eventuelt (b) produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et egnet oxydasjonsmiddel.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen , karakterisert ved at enten: I. 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-thiofen omsettes med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R 1 SX', hvor R 1 er trifluormethyl og X' er halogen,
eller II. 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-5-(2,4-dinitrofenylthio)-thiofen omsettes med et alkyleringsmiddel R<1>X', hvor R<1> er trifluormethyl og X' er halogen.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen, karakterisert ved at enten: I. 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-thiofen omsettes med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R^X', hvor R1 er trifluor
methyl og X<1> er halogen,
eller - II. 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-5-(2,4-dinitrofenylthio)-thiofen omsettes med et alkyleringsmiddel R<1>X', hvor R<1> er trifluormethyl og X' er halogen.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen,
karakterisert ved at I. 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-thiofen omsettes med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R^SX' , hvor R1 er trifluormethyl og X' er halogen,
eller II. 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-5-(2,4-dinitrofenyl-thio) -thiof en omsettes med et alkyleringsmiddel R<1>X', hvor R<1 >er trifluormethyl og X' er halogen.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(4-methylthiofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen,
karakterisert ved at enten: I. 2-(4-methylthiofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-thiofen omsettes med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R 1 SX', hvor R er trifluormethyl og X' er halogen,
eller II. 2-(4-methylthiofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-(2,4-dinitrofenyl-thio)-thiofen omsettes med et alkyleringsmiddel R X', hvor R<1> er trifluormethyl og X<1> er halogen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6506979A | 1979-08-09 | 1979-08-09 | |
US06/159,236 US4302461A (en) | 1979-08-09 | 1980-06-20 | Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO802384L NO802384L (no) | 1981-02-10 |
NO152091B true NO152091B (no) | 1985-04-22 |
NO152091C NO152091C (no) | 1985-07-31 |
Family
ID=26745173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO802384A NO152091C (no) | 1979-08-09 | 1980-08-08 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4302461A (no) |
EP (1) | EP0024042B1 (no) |
AR (1) | AR227288A1 (no) |
AT (1) | ATE17725T1 (no) |
AU (1) | AU533376B2 (no) |
CA (1) | CA1151650A (no) |
DE (1) | DE3071385D1 (no) |
DK (1) | DK301180A (no) |
ES (1) | ES8106720A1 (no) |
FI (1) | FI802506A (no) |
GR (1) | GR69912B (no) |
HU (1) | HU182185B (no) |
IE (1) | IE51387B1 (no) |
IL (1) | IL60800A (no) |
MX (1) | MX6600E (no) |
NO (1) | NO152091C (no) |
NZ (1) | NZ194607A (no) |
PH (1) | PH16821A (no) |
PT (1) | PT71684B (no) |
YU (2) | YU199880A (no) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4381311A (en) * | 1980-12-29 | 1983-04-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols |
EP0055471A1 (en) * | 1980-12-29 | 1982-07-07 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha,alpha-bis(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines |
EP0087629B1 (en) * | 1982-03-03 | 1986-01-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes |
US4590205A (en) * | 1982-03-03 | 1986-05-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes |
US4820827A (en) * | 1982-03-03 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea |
US4749712A (en) * | 1983-03-01 | 1988-06-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory and/or analgesic 5-alkylthiophenes |
EP0273602A1 (en) * | 1986-12-05 | 1988-07-06 | Eli Lilly And Company | 3-Cyano-4-arylthiophenes |
US5571810A (en) * | 1990-06-11 | 1996-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiophene derivatives |
GB9012936D0 (en) * | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
DE9422447U1 (de) * | 1993-01-15 | 2002-10-17 | G D Searle Llc Chicago | 3,4-Diarylthiophene und Analoga davon, sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel |
US6492413B2 (en) * | 1993-01-15 | 2002-12-10 | G.D. Searle & Co. | 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
EP0811620A4 (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-06 | Kaken Pharma Co Ltd | PHENYLAMIDINOTHIOPHENE DERIVATIVES AND ANTIPHLOGISTIC AGENT CONTAINING THEM |
US5691374A (en) * | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
EP0828718A1 (en) | 1995-06-02 | 1998-03-18 | G.D. SEARLE & CO. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US6512121B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-01-28 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US6515014B2 (en) | 1995-06-02 | 2003-02-04 | G. D. Searle & Co. | Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US6677364B2 (en) * | 1998-04-20 | 2004-01-13 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
US7329401B2 (en) * | 2002-04-15 | 2008-02-12 | The Regents Of The University Of California | Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods |
FR2880890B1 (fr) * | 2005-01-19 | 2007-03-30 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2881744B1 (fr) | 2005-02-09 | 2007-04-27 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8835476B2 (en) * | 2005-03-04 | 2014-09-16 | Fan Wu | Synthesis of novel antimicrobials |
CN101429189B (zh) * | 2008-12-24 | 2014-07-23 | 沈阳药科大学 | 2,3-二取代芳基噻吩类衍生物及其用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2639286A (en) * | 1948-07-29 | 1953-05-19 | Universal Oil Prod Co | Alkylation of heterocyclic organic compounds |
US3531497A (en) * | 1967-02-21 | 1970-09-29 | Upjohn Co | 2,4,5 - triphenyl - (and substituted triphenyl) - 3 - acetonitriles of pyrrole |
GB1271082A (en) * | 1968-05-07 | 1972-04-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Furan, pyrrole and thiophene derivatives |
-
1980
- 1980-06-20 US US06/159,236 patent/US4302461A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-11 DK DK301180A patent/DK301180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-05 CA CA000357618A patent/CA1151650A/en not_active Expired
- 1980-08-06 MX MX808959U patent/MX6600E/es unknown
- 1980-08-07 AR AR282080A patent/AR227288A1/es active
- 1980-08-07 EP EP80104665A patent/EP0024042B1/en not_active Expired
- 1980-08-07 DE DE8080104665T patent/DE3071385D1/de not_active Expired
- 1980-08-07 AT AT80104665T patent/ATE17725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-07 PH PH24412A patent/PH16821A/en unknown
- 1980-08-07 HU HU801964A patent/HU182185B/hu unknown
- 1980-08-08 YU YU01998/80A patent/YU199880A/xx unknown
- 1980-08-08 IL IL60800A patent/IL60800A/xx unknown
- 1980-08-08 ES ES80494131A patent/ES8106720A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 PT PT71684A patent/PT71684B/pt unknown
- 1980-08-08 FI FI802606A patent/FI802506A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-08 IE IE1668/80A patent/IE51387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 NZ NZ194607A patent/NZ194607A/en unknown
- 1980-08-08 NO NO802384A patent/NO152091C/no unknown
- 1980-08-09 GR GR62639A patent/GR69912B/el unknown
- 1980-08-11 AU AU61334/80A patent/AU533376B2/en not_active Ceased
-
1983
- 1983-01-11 YU YU00057/83A patent/YU5783A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO152091C (no) | 1985-07-31 |
PT71684A (en) | 1980-09-01 |
AU533376B2 (en) | 1983-11-17 |
ES494131A0 (es) | 1981-09-01 |
ATE17725T1 (de) | 1986-02-15 |
NO802384L (no) | 1981-02-10 |
IE801668L (en) | 1981-02-09 |
YU5783A (en) | 1983-06-30 |
AU6133480A (en) | 1982-02-18 |
IE51387B1 (en) | 1986-12-24 |
DK301180A (da) | 1981-02-10 |
MX6600E (es) | 1985-08-14 |
FI802506A (fi) | 1981-02-10 |
AR227288A1 (es) | 1982-10-15 |
GR69912B (no) | 1982-07-21 |
HU182185B (en) | 1983-12-28 |
NZ194607A (en) | 1984-05-31 |
DE3071385D1 (en) | 1986-03-13 |
EP0024042B1 (en) | 1986-01-29 |
PH16821A (en) | 1984-03-06 |
ES8106720A1 (es) | 1981-09-01 |
EP0024042A1 (en) | 1981-02-18 |
PT71684B (en) | 1982-04-06 |
IL60800A0 (en) | 1980-10-26 |
YU199880A (en) | 1983-04-30 |
IL60800A (en) | 1985-02-28 |
US4302461A (en) | 1981-11-24 |
CA1151650A (en) | 1983-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO152091B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener | |
FI69451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler | |
US4381311A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols | |
CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
US4438117A (en) | 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines | |
NO812484L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatoriske 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h-imidazol-2-methanaminer | |
US4427693A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines | |
EP0171739B1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
DK161320B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-diaryl-5-halogen-thiophener | |
EP0005156B1 (en) | 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO146571B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-inflammatorisk aktive imidazoler | |
FI69462B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av inflammationsmotverkande 4,-diaryl-2-(substituerad tio sulfinyl eller sulfonyl)imida zoderivat | |
CA2501979A1 (en) | Large conductance calcium-activated k channel opener | |
US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
FI75565C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tiofen-2-karboxylsyraderivat. | |
NO760116L (no) | ||
Ohba et al. | Preparatory study for the synthesis of the starfish alkaloid imbricatine. Syntheses of 5-arylthio-3-methyl-L-histidines | |
NO166642B (no) | Anaolgifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoler. | |
US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
EP0156091B1 (de) | Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
US4318917A (en) | Antiinflammatory 2,3-diaryl-5-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl]ethyl-1H-pyrroles | |
NO810021L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyhaloalkyl)-1h-imidazol-2-methanoler |