DK162768B

DK162768B - Fremgangsmaade til fremstilling af oxazolinoazetidinylhydroxymethylbutensyrederivater

Info

Publication number: DK162768B
Application number: DK032390A
Authority: DK
Inventors: Teruji Tsuji; Kanji Tokuyama; Mamoru Tanaka; Hiroyuki Ishitobi
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1982-04-23
Filing date: 1990-02-07
Publication date: 1991-12-09
Also published as: IE55307B1; DK32390A; EP0180709A1; KR890000032B1; GB2120241B; EP0180709B1; US4581173A; DK179183A; KR840004433A; DE3370334D1; AU1387883A; JPH0242835B2; DK159446B; DK32390D0; EP0093907A1; DK179183D0; DK162768C; IL68475A; GR78513B; HU193038B

Description

i

DK 162768 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til oxidation af et oxazolinoazetidinylhalogenmethylbutensyre-derivat (I) til frembringelse af det tilsvarende oxazolinoazetidinylhydroxymethylbutensyre-deri-vat (II) i henhold til følgende reaktionsskema

5 R

)-i fa _v j-f fz

-NCHCCH2Hal 7 _ncHCC^OH

10 (i) Coor1 coor1 hvori R betegner en al kyl-, aralkyl- eller arylgruppe, R* betegner et hydrogenatom eller en carboxybeskyttende gruppe, og Hal betegner et halogenatom, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's ken-15 detegnende del angivne.

Kendte rremgangsmåder til omdannelse af en halogenmethylforbindel se til en hydroxymethyl forbi ndel se benytter i almindelighed hydrolyse af den tilsvarende iodmethylforbindelse.

Det har nu vist sig, at denne omdannelse forløber mere økonomisk og 20 med højere udbytte ved oxygenering, og den foreliggende opfindelse er baseret på denne erkendelse. Der er endvidere blevet bekræftet, at denne reaktion forløber tilfredsstillende med et oxidationsmiddel, selv med fortyndet molekylær oxygen, f.eks. luft.

Det er kendt, at produkterne (II), der fås ved denne fremgangsmåde, 25 er værdifulde som mellemprodukter ved fremstilling af værdifulde materialer, f.eks. antibakterielle midler af oxacephemtype (se f.eks. M.

Yoshioka et al., Tetrahedron Letters, bind 21, pp. 351-354 (1980)).

Alkyl-, aralkyl- eller arylgruppen R har fortrinsvis 1-12 carbon-atomer og kan være substitueret med en gruppe, som ikke har nogen ugun-30 stig virkning under reaktionsbetingelserne ifølge opfindelsen, f.eks. Cj-Cj-alkyl, nitro, Cj-Cg-alkoxy, monocyklisk aryloxy, halogen eller lignende.

Halogenet Hal kan være chlor, brom eller fortrinsvis iod.

Den carboxybeskyttende gruppe kan være en esterdannende gruppe 35 til beskyttelse af carboxygruppen under reaktionsbetingelserne ifølge opfindelsen. Foretrukne R*-grupper er lette at fjerne uden ugunstig virkning på produktet (II) efter reaktionen ifølge opfindelsen, når dette ønskes.

DK 162768 B

2

Repræsentative R^-grupper indeholder 1-20 carbonatomer og er velkendte inden for kemien, der vedrører antibakterielle midler af /5-lac-tam-type, og de indbefatter grupper, som danner alkylestere, f.eks. t-butyl-, cyclopropyl methyl-, allyl- eller 2,2,2-trichlorethylestere; 5 aral kyl estere, f.eks. benzyl-, methyl benzyl -, dimethyl benzyl-, methoxy-benzyl-, ethoxybenzyl-, nitrobenzyl-, aminobenzyl-, diphenylmethyl-, phthalidyl - eller phenacylestere; aryl estere, f.eks. phenyl-, penta-chlorphenyl- eller indanylestere; estere med en N-hydroxyaminoforbindel-se, f.eks. en ester med acetoneoxim, acetophenonoxim, acetaldoxim, N-10 hydroxysuccinimid eller N-hydroxyphthalimid; eller de kan erstattes med en gruppe, som danner et syreanhydrid med carbonsyre eller en carboxylsyre eller en amidgruppe.

Disse R^-grupper kan yderligere være substitueret med en gruppe, som ikke har nogen ugunstig virkning på reaktionen ifølge opfindelsen, 15 og kan være sådanne, som er eksemplificeret ovenfor i relation til R-gruppen.

De ovenfor definerede udgangsforbindelser (I) er kendte eller analoge med forbindelser beskrevet i den citerede Yoshioka et al. publikation eller anden litteratur vedrørende /3-lactam kemi.

20 Som anført ovenfor vedrører opfindelsen erstatning af halogen med hydroxy under indvirkning af et oxidationsreagens. Reaktionsforløbene illustreres nedenfor ved reaktionsskemaet

R R

25 NsssJ^O

']-i' HH2 )-1* CH2

-NQHCCH^Hal -NChHc^OH

(i) COOR1 COOR1 30 Hydroperoxid\^ reduktion^^-^^

-{ CH \_/ CH

oc I II 2 + π 2

35 0^-N?HCCH200H 0J_NCHCCHO

(in) coor1 (IV) ^oor1 hvori R, R* og Hal har den ovenfor definerede betydning.

DK 162768 B

3

Oxidationsreagenset er et, som er i stand til at danne en hydroper-oxidanion eller et radikal ved hjælp af varme eller bestråling. Det frembragte oxazoli noazeti di nylhydroperoxymethyl butensyrederi vat (III) eller oxazolinoazetidinylformylbutensyrederivat (IV) reduceres til frem-5 bringelse af hydroxymethylforbindelsen (II).

i) Oxidation

Oxidationsreagenset til hydroperoxidoxidationen kan være oxygen, fortyndet oxygen som luft, hydrogenperoxid, metal peroxid eller lignende.

10 Denne reaktion kan accelereres ved bestråling, f.eks. med en wol framlampe, halogenlampe, kviksølvlampe eller sollys. Denne fotoreaktion kan understøttes af en forbindelse, som kan anslås til en stabil tri-plet-tilstand, dvs. en fotosensibilisator, f.eks. iod, et flerkernet aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzanthracen, benzpyren, chrysen eller 15 pyren, en keton, f.eks. cyclopentanon, cyclohexanon eller fluorenon, et pigment, f.eks. eosin, fluorescein, methylrødt eller methylgult, en anden forbindelse, f.eks. phenothiazin, eller en anden radikal fremkaldende metode.

Alternativt kan reaktionen accelereres ved opvarmning til en tempe-20 ratur mellem 30 og 70°C, specielt mellem 50 og 60°C, selv i mørke, fortrinsvis i nærværelse af acetone, methyl ethyl keton, acetonitril, N-me-thylpyrrolidon, hexamethylphosphortriamid, dimethyl formamid, ethylencar-bonat, diethylcarbonat eller ved hjælp af anden radikal fremkaldende metode, hvorpå der er nævnt eksempler i forbindelse med bestrålet hydro-25 peroxidoxidation.

Både oxidation med et peroxid i lys og i mørke udføres sædvanligvis ved en temperatur mellem 0 og 100°C i et tidsrum mellem 10 minutter og 20 minutter i et neutralt eller svagt basisk medium til opfangning af det dannede hydrogenhalogenid og under omrøring eller bobledannelse.

30 Reaktionen udføres i et inert industrielt opløsningsmiddel, f.eks.

et vand-, carbonhydrid-, halogencarbonhydrid-, keton-, ester-, amid- eller alkoholopløsningsmiddel eller en blanding af disse. For eksempel kan opløsningsmidlet være benzen, dichlormethan, chloroform, carbontetra-chlorid, acetone, methyl ethyl keton, methyl isobutylketon, cyclopentanon, 35 cyclohexanon, ethylacetat, ethylcarbonat, ethylencarbonat, N,N-dimethyl-formamid, hexamethylphosphortriamid, 1-ethylpyrrolidin-2-on, 1,3-dime-thylimidazolidin-2-on, acetonitril, benzonitril, dimethyl sul foxid, iso-propanol, ethanol, methanol, vand eller en blanding af disse.

DK 162768 B

4

Blandt disse foretrækkes især vand-, halogencarbonhydrid- og esteropløsningsmidler, f.eks. vand, ethylacetat, dichlormethan, chloroform eller carbontetrachlorid.

Når oxygen er oxidationsreagenset, er hovedproduktet et aldehyd 5 (IV). Når hydrogenperoxid er oxidationsreagenset, er hovedproduktet et hydroperoxid (III), og når oxygen er oxidationsreagenset i nærvær af en syre og natriumiodid, er et hydroperoxid (III) hovedproduktet, men det reduceres derefter ved reaktionen i henhold til punkt i i) nedenfor til frembringelse af en alkohol (II).

10 Produktet (III) eller (IV) kan isoleres og renses på konventionel måde, f.eks. ved ekstraktion, vask, tørring, kromatografi, krystallisation eller lignende, eller det kan underkastes reduktionen ii) i næste trin samtidigt i reaktionsblandingen eller successivt uden isolering.

15 ii) Reduktion

Produktet (III) eller (IV) kan reduceres til frembringelse af den ønskede hydroxyforbindelse (II).

Reduktionen udføres ved indvirkning af et reduktionsreagens, som er i stand til at producere en hydroxymethylforbindelse (II) ud fra en hy-20 droxyperoxymethylforbi ndel se (III) eller en aldehydforbindelse (IV) på konventionel måde.

Repræsentative reduktionsreagenser til dette formål er til reduktion af hydroxyperoxidet (III), f.eks. en trivalent phosphorforbindelse, f.eks. en phosphorsyrlingester, en trialkylphosphin eller triarylphos-25 phin (et tri-Cj-C^-alkylphosphit, en tri-C^-C^-alkylphosphin, tri-mono-cyklisk aryl-phosphin eller lignende) eller et iodsalt plus en syre, f.eks. natrium-, kalium-, calcium- eller ammoniumiodid plus en syre, fortrinsvis en carboxylsyre (eddikesyre, dehydroeddikesyre, propionsyre, oxalsyre, benzoesyre eller lignende), og til reduktion af et aldehyd 30 (IV), f.eks. et al kalimetalborhydrid, alkalimetalaluminiumhydrid, alkalimetal (mono- eller di-)alkoxyaluminiumhydrid, boran, alkylboran, aminoboran eller lignende.

Reduktionen kan sædvanligvis udføres ved en temperatur mellem -50°C og 100°C i et tidsrum mellem 10 minutter og 5 timer i et inert opløs-35 ningsmiddel udvalgt blandt dem, der er beskrevet for oxidationen i) ovenfor, om nødvendigt under omrøring eller under inert gas, f.eks. nitrogen eller damp af det anvendte opløsningsmiddel*.

Opfindelsen beskrives nærmere i det følgende ved eksempler. I ta-

DK 162768 B

5 bellerne anvendes følgende forkortelser:

Ac = acetyl BH = diphenylmethyl DHa = dehydroeddikesyre ækv. = ækvivalent 5 Et = ethyl m-CPBA = m-chlorperbenzoesyre

St = stuetemperatur Ph = phenyl THF = tetrahydrofuran temp = temperatur 10 Eksempel 1

X JL

,r \-CH, -> ·._/ CH

oS5J-NCHCCH^Hal -NCHC-R^ (L) COOR1 ^ COOR1

En opløsning af (2R)-2-[(lR,5S)-3-R-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo-20 [3.2.0jhept-2-en-6-yl]-3-halogenmethyl-3-butensyre-R^-ester (1) og et yderligere reagens i et opløsningsmiddel omrøres under tilstedeværelse af en opløsning af oxidationsreagenset eller et boblende gasformigt oxidationsreagens og, hvis dette er foreskrevet, under bestråling med en højspændings-kviksølvlampe eller halogenlampe. Det organiske lag vaskes 25 med vandig natriumthiosul fat, vandig natriumhydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres til frembringelse af den tilsvarende (2R)-2-[(lR,5$)-3-R-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-3-R2-3-butensyre-R^-ester (2). De enkelte komponenter kan i givet fald adskilles ved sil icagelkromatografi.

30 Reaktionsbetingelserne er anført i tabel (Γ), og de fysiske konstanter for produkterne er anført i tabel (II).

Under tilstedeværelse af natriumiodid og syre reduceres produkterne samtidigt ved en reduktion ifølge tabel (II;, og det isolerede hovedpro- . 2 dukt er forbindelsen (2), hvori R er hydroxymethyl.

DK 162768 B

6 >

H

* * * * * ^ m * * * * * Ja (¾ _ «5 S +)

I O

«V ! CT1 C~\ -CT ^ Ό ^ fis ! °° " - r- r- r- t- g,

cri —1 O H

0=0 0^0 O m oj I I I i g

X o o. S oo cm m i i i 1 1 ,H

cx. o---o o -1

-~(\ Jj |j g I

z O > °w i * w ί ! ' ' ' £ Ό g 3 D u Ό

= o' O O O O O

5)0 CM nj ininwtnw^ H ^ Q) , -—·. +*

' TO - OOOOO O O O

•H x cj \o oo od \o co ni O H

~ c-1^ —i § ® — ί w M CT * Φ to - * 'Τ' "cn Η V H ^ O D1CJ ^ Η — Η . H * £ —, « C\ •Η φ > c^,cj (3 m β _ -G t> ^____ »2 ’— . H frA! o X Zw zS2 s—' +X — + — ►— Μ tO fii rj n o cn Ί- ·ί" __ c) * ^ O u cn - Φ φ-' 2¾ 2 . C-f^ c ~ η · ^ *

5 tom 2 m 42 ™ 2 S

3 * z — z^Q-^acnQin > > > > · 2" ' ^ s i w ’

—« — <- I «-Η r—I

Η M

£ i o -« g\ £ & « C, £ « c £ δ=Ι § W H Sg ° ° 5 ° ^ ° i

O. 0---0 -i-j i-r 0-1 - VJ

~_j Ή å «

2' \\ r-1 -.CM I — O

° . ~r''o*Q I O* ^ I O ·—' O O S

^ Q) N* riS «ν ' ' ^ I Ν1Λ W-I

I (U w " |S w o

IjjP ^ < tU «Η n ra S i x 3 * oCT O ^ oo O'— ni O to H a a 10 63^· «w a a w ®

Ci Ή O ^ W

® <3 J* ^ ^ aamoacQCQmftj

S ? i I

g g i - M H 3 έ H S H S

O M _ ^

S, = 4J

o - “ Λ Z * X * £ u H £ “ c.d.snitMfcO.^d)

H ? Ό 2 TO

J o O -c §Φ MU ^rjcn^mvor-co^ E-i S WC *

DK 162768 B

7 c\ cm o\ x s l «S X X ^ _ -3- " ' ^ CM --'-in H H ^ · O · X Γ" 2 cn X -< 00 c\ ... · —i ... · X 1 N » ^ ^ . s θ' ^

So ' · -Ϊ nC' Inm -X "5 ci ' = . r·,-—--. X o · •--'-a· C*H * ^ a r\'XX X cn o nnS h « ^° .

x II ό —1 —i <—< — (I II II "-I ^ * 1 . . - .^Ί.03 ΊΊ. -s »x-^x

-c χ --. m w m cn χ ι XX sJ^'cC Ji- 7 5 H

rC S rToo 'cm-o'oo r^· cm cn · o x * cn cm ao in -UAWH cm ao m r·* *0 -J m >_-· O iA [I’vOCn m -io ir\in\oi ® 9i *5 .O . . . . - in m · ϋ ' ? *Z.tX . . . vo ^ x'cAxx x^xx x x a r- M ^ .

_ jj η ΙΛ C'i ~ f— Ή Γι η H

g x —i ij . ^ •^^x-^"x'”x'

γλχιο* to ri 3i « inminXX

'v^o'oi'S’ cm x in cn ^0 oo-m^ m - m o nnn · ‘ .m^æe minoX .a·—-MTvo cm »amo·---- cm·---------

W

2 X ·· __

H ? o” S θ' Ό O W

x n' x - -—- x o. m ~ ° £ D X i x cn Γ-o c- ££ Q 0^0 O -1 - -1 - 0 x o o ....

X O- O'"O X“ ' “ ‘ ,Γ ,,. o o 1 / "'rz 3'= ?,? F-S SF = ? B ~—(, s! ær' V-3 \ ·" > v

« 2' X

2 0 vo « O £ 0 o fa — , g ά £ S S £

2 W

*C

*- r i »*·* CT1 »-* M-| W 50 1 gx § 3* § °«

U g ° O

w u

X

CO X

η X

CO — >1

tij cn CA

X-* X —· υ υ

λ- χ X -T

- χ X X æn · Λ Ό Μ CJ Ο Μ

X

ω ^ -ι CM CA ^ < 2 Ε-·

DK 162768 B

8

Eksempel 2

ΐ R

»J-o 5 )—i “s * V—/ f2

0=J-NtpHCR 0=J-NCHCCH OH

/,x COOR1 . inm,l2

(1) (2) COOR

R =-CH200H,-CH0 10 Til en opløsning af (2R)-2-[(lR,5S)-3-R-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyc- 2 1 lo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-3-R -3-butensyre-R -ester (l) i et opløsningsmiddel sættes et reduktionsmiddel, og blandingen omrøres ved den anførte temperatur i det anførte tidsrum. Reaktionsblandingen vaskes med vandig natriumhydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres til fjernelse af 15 opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres, hvorved (2R)-2-[(lR,5S)-3-R-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabi cyclo-[3.2.0]hept-2-en-6-yl ]-3-R2-3-butensyre-R*-ester fås.

Reaktionsbetingelserne er anført i tabel (III), og de fysiske konstanter er som følger: 20 R = phenyl, R2 = hydroxymethyl, R1 = diphenylmethyl: smp. 100-140°C.

R = p-tolyl, R2 = hydroxymethyl, R1 = diphenylmethyl: smp. 124-126°C.

R = benzyl, R2 = hydroxymethyl, R1 = t-butyl: smp. 85-87°C.

DK 162768B

9

TABEL III REDUKTION AF MELLEMPRODUKTER

Eks. o R1 OP^snings- Reduktions-Te^. Tid udbytte^ R2 R K middel reagens .

nr* _(vægtdele) (ækv.) ( c) (min; __

1 Ph BH THF+HOAc NaBH, -50 60 83 C(l) CHO

(12)(4) (5) 4

2 Ph BH Et0Ac-Ho0 NaBH, 0 60 ..-CHO

(45)(5)2 (3.2? 59 C(2):CH200H

P(0CH_)_ 0 120 (1-5)3 3

, , - CHO

3 CH^CxH, BH Et0Ac+H_0 NaI+DHA st 30 82 C(3kCH 00H

364 (90) 2 (3) (4) 2

4 Ph BH EtOAc PPh- st 30 72 CHjOOH

(13) (1.2)

5 CH-CrH, BH EtOAc NaI-HOAc st 30 82 CH200H

3 6 4 (54) (2.2)(4.9)

6 PhCH. t-C, Hn EtOAc NaI+DHA st 30 74 C(4) CH 00H

2 4 9 (18) (3.7)(3.5) 2

7 Ph BH Et0Ac+ NaI+DHA st 20 71 C(5) CH2 00H

(9) (9) (7-3)(5.7)

8 Ph BH EtOAc NaI+DHA st 30 76 C(6) CH„00H

(6c) (9.3)(5.6) 2

9 CH-C.H, BH EtOAc Nal+HOAc st 30 90 CH200H

364 (54) (2.7)(4.7)

10 Ph BH CH2C1o-H90 NaI+HOAc st 20 77 C(8) C^OOH

(30) (10) (9) (5.3) 35 Udbytter med tilføjelsen C repræsenterer udbytter, der er beregnet ud fra kontinuert udførelse af reaktionerne i tabel (Ij og (III) uden isolering af mellemprodukterne. Tallene i parentes viser . · eksempel numrene i tabel (I;.

m* · · ·

Claims

1- CH I II ^ -NCHCCH20H , COOR1 10 (ΙΪ) hvori R betegner en al kyl-, aralkyl- eller arylgruppe, og R* betegner et hydrogenatom eller en carboxybeskyttende gruppe, KENDETEGNET ved, AT man oxiderer det tilsvarende oxazolinoazetidinylhalogenmethylbutensyrederi -vat med formel (I) . 15 ' / \-' CH i II ^ -NCHCCH^Ha 1 ?n 000R1 (I) hvori R og R* har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner et halogenatom, med et hydroperoxidanion- eller et radikal dannende reagens og reducerer de dannede produkter.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et oxazolinoazetidinylhydroxymethyl butensyrederi vat med formlen (II) R

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT R betegner en al kyl-, aralkyl- eller arylgruppe med 1-12 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en gruppe i form af Cj-C^-alkyl, nitro, Cj-C3-alko-xy, monocyklisk aryloxy eller halogen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT Hal be-30 tegner chlor eller brom.

4. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT R* betegner en al kyl-, aralkyl- eller arylester-dannende gruppe med 1-20 carbonatomer.

5. Fremgangsmåde ifølge et af de foregående krav, KENDETEGNET ved,

35 AT det hydroperoxidanion- eller det radikaldannende reagens er oxygen, hydrogenperoxid eller metal peroxid.

5 I x t

6. Fremgangsmåde ifølge et ellen flere af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT oxidationen accelereres ved bestråling med eller uden DK 162768 B tilstedeværelse af en iodforbindelse, flerkernet aromatisk carbonhydrid, keton, pigment eller anden radikal fremkaldende foranstaltning eller opvarmning i mørke.

7. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav, KEN-5 DETEGNET ved, AT oxidationen udføres ved en temperatur mellem 0 og 100°C i et tidsrum mellem 10 min. og 20 timer.

8. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT reduktionen udføres med en trivalent phosphorforbindel-se eller et iodsalt plus en syre.

9. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav, KEN DETEGNET ved, AT reduktionen udføres med et alkalimetalborhydrid, alka-1imetalaluminiumhydrid, alkalimetal (mono- eller di-)alkoxyaluminiumhy-drid, boran eller hydroxycarbylboran.

10. Fremgangsmåde et eller flere af de foregående krav, KENDETEGNET 15 ved, AT reduktionen udføres ved en temperatur mellem -50°C og 100°C i et tidsrum mellem 10 min. og 5 timer under en inert gas. 20 25