DK162645B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolylethoxy)-thiophen-2-carboxylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolylethoxy)-thiophen-2-carboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK162645B DK162645B DK505583A DK505583A DK162645B DK 162645 B DK162645 B DK 162645B DK 505583 A DK505583 A DK 505583A DK 505583 A DK505583 A DK 505583A DK 162645 B DK162645 B DK 162645B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- thiophene
- methyl
- carboxylic acid
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
DK 162645 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte terapeutisk værdifulde 5-(2-imida-zolyl-ethoxy)~thiophen-2-carboxylsyrederivater med den almene formel 5
R
m 4,-f—β Ν=λ Γ1 /-ch2-ch2-o-^Acoor_ (I), 10 1 hvori R i stilling 3 eller 4 betegner hydrogen, methyl, 15 chlor eller brom, og R betegner hydrogen eller C^-C^-al-kyl, eller farmaceutisk acceptable syre- eller baseadditionssalte heraf.
Forbindelserne med formel I udviser en stærk hæmning af 20 thromboxansynthetase uden signifikant hæmning af virkningen af prostacyclinsynthetase- eller cyclooxigenaseenzy-met fra thrombozytmikrosomer. Forbindelserne med formlen I hæmmer omdannelsen af prostaglandin-I^ til thromboxan B2 via thromboxan A^r der er et ustabilt mellemprodukt, 25 og som bekendt inducerer den irreversible blodpladeaggre-gation og kontraherer glatte muskler, specielt blodkarrene. Denne kendsgerning viser, at forbindelserne med formlen I hæmmer biosyntesen af thromboxan A2 og derfor er velegnede til behandlingen af sygdomme, der skyldes 30 thromboxan A2 som f.eks. betændelsestilstande, hyperton!, thrombus, hjerneblødning, astma, angina pectoris, iskæ-miske hjertelidelser, iskæmiske tilfælde, migræne og vas-kulære komplikationer på grund af diabetes.
35 Forbindelserne med formel I udviser en stærk hæmning af thromboxansynthetasen, således som det fremgår af de nedenfor beskrevne biologiske undersøgelser og en kraftige-
DK 162645 B
2 re virkning end den kendte forbindelse Dazoxiben ved in vitro forsøg, således som det fremgår af tabellen X nedenfor .
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen ?2 41 —i 3
il I
x-ch2-ch2-o iII} ' 15 hvori R2 i stilling 3 eller 4 i thiophenkernen betegner hydrogen eller methyl og i stilling 3 yderligere betegner chlor eller brom, X betegner en fraspaltelig gruppe, der kan ombyttes ved nucleophil ombytning som f.eks. halogen, 20 og Rg betegner C^-C^alkyl, med alkalimetalsaltet af imi-dazol 25 O (III>
H
30 hvorefter man om nødvendigt chlorerer eller bromerer den fremstillede forbindelse med formel I, hvori R betegner hydrogen i thiophenringens 4 stilling, med et til elek-trophil substitution velegnet chlorerings- eller brome-ringsmiddel som f.eks. SOgHalg eller N-Hal-succinimid, 35 idet Hal betegner chlor eller brom, og/eller hydrolyserer den fremstillede ester med formlen I, hvori R^ betegner Cl-<"4 3^γ1, til carboxylsyren med formlen I, og/eller om
DK 162645 B
3 ønsket overfører de fremstillede forbindelser med formlen I til deres base- eller syreadditionssalte.
Omsætningen gennemføres sædvanligvis ved tilsætning af et 5 ækvivalent af et alkalimetalhydrid, f.eks. natriumhydrid til en opløsning af imidazol i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel som dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphorsyretriamid. For at få saltdannelsen fuldstændig opvarmer man yderligere 1 time til 70 °C, så 10 snart alkalimetalhydridet er tilsat. Opløsningen afkøles herefter, og forbindelserne med formlen II tilsættes, fortrinsvis i ækvivalent mængde eller i et ringe overskud, opløst i det samme opløsningsmiddel.
15 Omsætningen kan foregå helt til den er afsluttet ved stuetemperatur, dog foretrækkes det sædvanligvis at opvarme reaktionsblandingen f.eks. til 70 °C for at fremskynde omsætningen. Under disse betingelser er omsætningen sædvanligvis næsten løbet til ende i løbet af 1 time.
20
Reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde f.eks. ved at fjerne opløsningsmidlet i vakuum, ved hjælp af opløsningsmiddelekstraktion og omkrystallisation.
25 For at indføre en chlor- eller bromsubstituent i stilling 4 i thiophenkernen i en ester med formlen I, hvori R betegner hydrogen, anvender man fortrinsvis sulfurylchlorid eller sulfurylbromid. Dette foretages bedst, ved at man opløser esteren med formlen I i en halogeneret carbonhy-30 drid, fortrinsvis chloroform, og ved temperaturer under -35 °C tilsætter det eventuelt med chloroform fortyndede sulfurylchlorid eller bromid. Sulfurylchloridet eller bromidet skal anvendes i ækvivalent mængde eller i et ringe overskud. Reaktionsopløsningens temperatur lader 35 man stige til stuetemperatur, hvorefter der omsættes yderligere i 15 timer. Oparbejdningen sker ved tilsætning af vandig HC1 og ether, fraskillelse og neutralisation af
DK 162645 B
4 den vandige fase, ekstraktion af de udfældede halogenerede ethere fortrinsvis med methylenchlorid, fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum og rensning af forbindelsen ved omkrystallisation eller søjlekromatografi.
5
Syrerne med formlen I kan fås på sædvanlig måde ved mineralsyre- eller basekatalyseret hydrolyse af de tilsvarende estere (formel I, = C^-C^alkyl) f.eks. under anvendelse af vandige NaOH eller vandig saltsyre.
10
Forbindelserne med formel I med en fri carboxylsyregruppe eller en fri amingruppe kan omdannes til deres farmaceutisk acceptable salte på sædvanlig måde. F.eks. opløser man forbindelsen med formel I i den frie form i et opløs-15 ningsmiddel som alkoholer eller vand, tilsætter en passende mængde saltsyre eller natriumhydroxid til opløsningen, omrører blandingen ved stuetemperatur i et passende tidsrum, afdestillerer herefter opløsningsmidlet, omkrystalliserer remanensen og opnår saltet af forbindelsen 20 med formel I. Passende eksempler på sådanne farmaceutisk acceptable salte er udover saltsyresaltet svovlsyresal-tet, salpetersyresaltet, phosphorsyresaltet, sulfonsyre-saltet, benzoesyresaltet, ravsyresaltet, vinsyresaltet og citronsyresaltet. På den anden side er eksempler på eg-25 nede farmaceutisk acceptable baseadditionssalte udover natriumsaltet, kaliumsaltet, calciumsaltet og magnesiumsaltet.
Udfra saltene af forbindelserne med formel I kan man på 30 sædvanlig måde omdanne saltformen af forbindelserne til den fri form af forbindelserne. F.eks. opløser man saltformen af forbindelsen med formlen I i vand, tilsætter herefter en passende mængde saltsyre eller natriumhydroxid til opløsningen, omrører blandingen ved stuetempera-35 tur i et passende tidsrum, fjerner vandet, destillerer remanensen under formindsket tryk og omkrystalliserer med et opløsningsmiddel, og får herved den ønskede forbindel-
DK 162645 B
s se.
Syre- eller baseadditionssalte af forbindelserne med formlen I udviser en lige så stor hæmmende virkning på 5 thromboxansynthetasen som de tilsvarende forbindelser med en fri amingruppe eller en syregruppe.
Forbindelserne med formlen I kan anvendes til formulering af perorale farmaceutiske præparater i form af tabletter 10 eller kapsler, som indeholder en enhedsdosis af forbindelsen sammen med fortyndingsmidler som majsstivelse, calciumcarbonat, dicalciumphosphat, alginsyre, lactose, magnesiumstearat, primogel eller talkum. Tabletterne fremstilles på sædvanlig måde ved granulering af stoffer-15 ne og tabletslåning, kapslerne ved at fylde hårde gelatine kapsler af egnet størrelse.
Forbindelserne med formlen I kan også indgives parenteral t f.eks. intramuskulært, intravenøst, eller subkutant.
20 Til parenteral anvendelse anvendes de i form af en steril vandig opløsning, der kan indeholde andre opløste stoffer som f.eks. toniske midler og midler til indstilling af pH-værdien. Forbindelserne kan sættes til destilleret vand,, og pH-værdien kan indstilles under anvendelse af en 25 syre som f.eks. citronsyre, mælkesyre eller saltsyre til 3-6. Tilstrækkeligt opløste stoffer som f.eks. dextrose eller saltopløsning kan tilsættes for at bevirke, at opløsningen bliver isotonisk. Den fremstillede opløsning kan derefter steriliseres og fyldes i sterile glasampul-30 ler af passende størrelse, således at der nås det ønskede volumen. Forbindelserne med formlen I kan også indgives som infusion i en vene af et parenteralt præparat.
Til peroral anvendelse til mennesker andrager den daglige 35 dosis af en forbindelse med formlen I fra 0,1 til 20 mg/kg pr. dag typisk for en voksen patient på 70 kg. Til parenteral indgift andrager den daglige dosis af en for- 6
DK 162645 B
bindelse med formlen I 0,01 til 0,5 mg/kg pr. dag typisk for en voksen patient. Til dette formål kan tabletter eller kapsler på sædvanlig måde indeholde fra 50-150 mg aktiv forbindelse, der indgives peroralt indtil 3 gange om 5 dagen. Dosisenheden til parenteral indgift indeholder 0,5-35 mg aktiv forbindelse. En typisk ampul til dette formål kan være en 10 ml ampul, der indeholder 5 mg aktiv forbindelse i 6-10 ml opløsning.
10 Naturligvis vil den behandlende læge i hvert tilfælde bestemme den anvendte dosis, der er velegnet til den pågældende patient, idet dosis afhænger af alderen, patientens vægt og behov for behandling.
15 Forbindelserne med formel II kan f.eks. fremstilles udfra thiophen-2-carboxylsyrer med formel IV, der kendes fra litteraturen, efter nedenstående synteseskema 20 25 30 35 7
DK 162645 B
. K
jn
c Y COOH
(IV) J 1. SOC10 * 2. H0-CH2CH2-0 -- R, , 10 Y C00-CH2-CH2-0 -j—
1. Na0-CK2-CH2-0 -j- i DMF
2. NaOR3 i R3OH ’
R4 Z
[7½ f°r H [l if 15 ^0^'S^N'COOR3 A/i..CZ4-^ Cr^ C00R3 CH- -70°C CH-.-CH--0 4~ iH -o-f ’ H 2 ' ^ »4/2. sox., R 4 Ψ
20 χϋ XiC
Ø s COOR3 O s coor 3
ch2-ch2-x C£I2-CH2-X
25 R^= H eller CH^, = C^-C^alkyl, X = C1 eller Br, Y = Cl,
Br eller J, Z = Cl eller Br, LDA = lithiumdiisopropylamin,
CH
i- - |c - CH3 ch3 30 35 8
DK 162645 B
Følgende eksempler belyser den foreliggende opfindelse nærmere.
EKSEMPEL 1 5 5—[2—(1-imidazolyl)-ethoxy]-thiophen-2-aarboxylsyreme-thylester (Formel I: R = H, = CH^) 1,58 g 50 % NaH-suspension i 33 mmol olie vaskedes for at 10 fjerne olien på en glassinternutsch 3 gange med absolut benzen og overførtes ikke helt suget tør til 20 ml absolut DMF. Til denne suspension dryppedes 2,25 g imidazol (22 mmol, molvægt 68,1), opløst i 10 ml absolut DMF. Herefter omrørtes ved 90 °C indtil H2-udviklingen var op-15 hørt, hvilket krævede ca. 1 time. Der afkøledes til stuetemperatur, og en opløsning af 6,6 g 5-(2-chlorethoxy)-thiophen-2-carboxylsyremethylester (formel II, R2 = H, Rg = CHg, X = Cl) (30 mmol) og 0,22 g Nal (1,5 mmol) i 10 ml absolut DMF tilsattes, og der opvarmedes 1 time ved 70 20 °C. Efter afkøling afdampedes DMF ved rotationsafdamp ning, remanensen udrystedes mellem ether og 2 normal HC1, og den vandige fase neutraliseredes med NaHCO^ og eks-traheredes med CH2C12- CH2Cl2~fasen tørredes over Na2SO^ og inddampedes i vakuum. Udbytte 4,0 g (53 %) med smelte-25 punkt 93-95 °C (benzen), farveløse krystaller.
På samme måde fremstilledes:
5[2-(1-imidazolyl)-l-ethoxy]-3-methyl-thiophen-2-car-30 boxylsyre-methylester (Formel I, R = 3-CHg, = CfI3^ Smeltepunkt (ether) 79-82 °C
5-[2-(1-imidazolyl)-l-ethoxy]-4-methyl-thiophen-2-car-boxylsyre-methylester (Formel I, R = 4-CHg, R^ = CH^) Smeltepunkt (toluen) 102-105 °C (44 %)
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 35
DK 162645 B
9 2-chlor-3-methylthiophen 50 g (0,51 mol) 3-methylthiophen opvarmedes til kogepunktet, og der tildryppedes 71,43 g (0,53 mol) SO2CI2 i lø-5 bet af en halv time. Herefter opvarmedes yderligere 1 1/2 time ved tilbagesvaling, og reaktionsopløsningen destilleredes og fraktioneredes over en kolonne med fyldlegemer. Udbytte 35,3 g (52 %), kogepunkt 152-155 °C/1013 millibar, n2°D = 1,5408.
10 2-Brom-3-methylthiophen 196,23 g (2 mol) 3-methylthiophen opløstes i 600 ml CCl^, opløsningen afkøledes til -10 eC og 319,64 g (2 mol) 15 opløst i 400 ml CCl^ tildryppedes ved denne temperatur i løbet af 2 timer. Herefter lod man temperaturen stige til stuetemperatur, omrørte yderligere 2 timer, og reaktionsopløsningen destilledes fraktioneret ved 22 millibar.
20
Udbytte 199 g (56 %), kogepunkt 66 °C/22 millibar, n D = 20 1,5729.
2-Broro-5-chlor-3-methylthiophen
Til 50 g (0,28 mol) 2-brom-3-methylthiophen dryppedes 25 30,7 g (0,294 mol) SO2CI2 under grundig omrøring, således at temperaturen ikke oversteg 10 °C. Herefter omrørtes yderligere i 2 timer ved stuetemperatur, og reaktionsopløsningen destilleredes fraktioneret ved 22 millibar. Udbytte 37 g (62 %) med kogepunkt 90-114 °C/22 millibar.
30 5-Chlor-3-methylthiophen 448,53 g zinkstøv blev opslæmmet i 722 ml ^0, der tilsattes 280 g eddikesyre, og reaktionsblandingen opvarme-35 des med tilbagesvaling, og der tildryppedes 361,11 g 2-brom-5-chlor-3-methylthiophen. Efter 15 timers opvarmning med tilbagesvaling afdestilleredes over en destillations-
DK 162645 B
10 bro, den organiske fase af destillatet fraskiltes, der vaskedes med mættet NaHCO^-opløsning og destilleredes fraktioneret ved normalt tryk. Udbytte 133 g (59 %) ko-gepunkt 153-167 °C/1013 millibar, n UD = 1,5365.
5 (5-Chlor-4-methyl-2-thienyl)-methyl-keton
En blanding af 20 g (0,15 mol) 2-chlor-3-methylthiophen og 18,6 g (0,18 mol) eddikesyreanhydrid opvarmedes til 70 10 °C og tildryppedes 1,8 ml orthophosphorsyre, således at reaktionstemperaturen forblev under 75 °C. Herefter om-rørtes yderligere 3 timer ved 100 °C, der tilsattes 50 ml H2O, den organiske fase ekstraheredes to gange med 10 ml mættet NaHCOg-opløsning, tørredes over Na2S0^ og destil-15 leredes fraktioneret i vakuum. Udbytte 15,8 g (60 %) kogepunkt 85-88 °C/4 millibar.
Analogt hermed fremstilledes (reaktionstemperaturen imidlertid maximalt 25 °C) 5-(chlor-3-methyl-2-thienyl)-me- 20 20 thyl-keton med kogepunkt 104-110 °C/7 millibar, n D = 1,571 (64 %).
5-Chlor-4-methyl-thiophen-2-carboxylsyre 25 En opløsning af 43,21 g (1,08 mol) NaOH i 80 ml vand tilsattes 160 g is, og der tilledtes 28,5 g (0,40 mol) CI2 således at temperaturen ikke steg over 5 °C. Herefter opvarmedes denne NaOCl-opløsning til 55 °C, og der tilsattes på én gang 14,9 g (85,3 mmol) (5-chlor-4-methyl-2-30 thienyl)-methyl-keton under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmedes under omrøring 1 time ved 60 °C, afkøledes til stuetemperatur, tilsattes 15 g NaHSO^, udrystedes med CH2CI2 og syrnedes med koncentreret HC1. De farveløse krystaller frasugedes, vaskedes med vand og tørredes i 35 vakuum ved 80 °C. Udbytte 11,145 g (76 %) smeltepunkt (CH30H/H20): 175-178 °C.
11
DK 162645 B
Analogt hermed fremstilledes 5-chlor-3-methyl-thiophen-2-carboxylsyre med smeltepunkt (methanol/vand) 149-152 °C (90 %).
5 5-Chlorthiophen-2-carboxylsyrechlorid 40,0 g (0,256 mol) 5-chlorthiophen-2-carboxylsyre tilsattes 44,3 g (0,37 mol) SOC^, der opvarmedes 4 timer med tilbagesvaling, det overskydne SOCI2 afdampedes på en ro-10 terende inddamper, og den rå remanens anvendtes i det næste trin. Udbytte 46,1 g med kogepunkt 103-105 °C/14 millibar, farveløse olie.
Analogt hermed fremstilledes 5-chlor-4-methyl-thiophen-2-15 carboxylsyrechlorid og 5-chlor-3-methyl-thiophen-2-car- boxylsyrechlorid. Disse anvendtes som råprodukter i det næste trin.
5-Chlorthiophen-2-carboxylsyre- [ 2- (2-methyl-2-propoxy) -1-20 ethyl-ester 36,2 g (0,2 mol) 5-chlorthiophen-2-carboxylsyrechlorid tildryppedes hurtigt under kraftig omrøring en blanding bestående af 26,0 g (0,22 mol) 2-tert.butoxyethanol og 25 22,22 g (0,22 mol) triethylamin i 100 ml absolut THF ved stuetemperatur. Herefter omrørtes yderligere i 1 time ved stuetemperatur og 10 minutter ved kogepunktstemperatur.
Efter afkøling inddampedes i vakuum, remanensen udryste-des mellem ether og NaHCOg-opløsning, den organiske fase 30 tørredes og inddampedes i vakuum, og til slut destilleredes i vakuum. Råudbytte 50,3 g (95 %). Udbytte 42,3 g (80 %) farveløse olie med kogepunkt 90-93 °C/0,007 millibar.
Analogt hermed fremstilledes 5-chlor-4-methyl-thiophen-2-35 carboxylsyre- [2-(2-methyl-2-propoxy-1-ethyl] -ester, med kogepunkt 136 °C/0,7 millibar (84 %) og 5-chlor-3-methyl-thiophen-2-carboxylsyre- [2- (2-methyl-2-propoxy) -1-ethyl] -
DK 162645 B
12 ester, med kogepunkt 137-139 eC/10 millibar (72 %).
5-[2-(2-methyl-2-propoxy-l-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsy-re-[2—(2-methyl-2-propoxy)-l-ethyl]-ester 5 43,95 g 57 % NaH-suspension i olie (1,044 mol) vaskedes 3 gange med absolut benzen på en glassinternutsch for at fjerne olien og sattes ikke helt suget tør i små portioner til en blanding bestående af 123,5 g (1,044 mol) 2-10 tert.butoxyethanol og 300 ml frisk destilleret absolut DMF under omrøring. Under dette holdtes reaktionstempera-turen under 45 °C. Efter tilsætningen tildryppedes 180 g (0,069 mol) 5-chlorthiophen-2-carboxylsyre-[2-(2-methyl- 2-propoxy)-l-ethyl]-ester under omrøring og holdtes her-15 efter 1 time ved 65 °C. Dernæst afkøledes til stuetemperatur, 19,8 g (0,33 mol) iseddike tilsattes, der udrys-tedes mellem ether og natriumhydrogencarbonatopløsning, den organiske fase tørredes (natriumsulfat), og der inddampedes i vakuum. Den olieagtige remanens der vejede 209 20 g (65 %) anvendtes uden yderligere rensning ved det næste trin. Kogepunkt 135-138 °C/0,014 millibar, farveløs olie.
Analogt hermed fremstilledes 3-methyl-5-[2-(2-methyl-2-propoxy)-1-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsyre-[2-(2-methyl-25 2-propoxy)-l-ethyl]-ester, med smeltepunkt (ether/petro- leumsether) 43-46 °C samt 4-methyl-5-[2-(2-methyl-2-pro-poxy)-1-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsyre-[2-(2-methyl-2-propoxy)-l-ethyl]-ester, olie. Begge forbindelser anvendtes som råprodukt i de næste trin.
30 5-[2-methyl-2-propoxy)-1-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsyre-methylester 1 g urenset 5-[2-(2-methyl-2-propoxy)-1-ethoxy]-thio-35 phen-2-carboxylsyre-[2-(2-methyl-2-propoxy)-1-ethyl]-es ter opvarmedes med 11,84 g NaOCH^ i 11 timer med tilbagesvaling i 500 ml absolut methanol. Efter afkøling tilsat-
DK 162645 B
13 tes 13,5 g iseddike, og methanolen afdampedes på en roterende inddamper ved 30 °C. Remanensen udrystedes mellem methylenchlorid og na tri umhydrogencarbona topløsning, og den organiske fase tørredes, inddampedes og destilleredes 5 i vakuum: udbytte 105 g (93 %), kogepunkt 139-145 °C/0,14 millibar, smeltepunkt 41-41 °C (petroleumsether), farveløse krystaller.
Analogt hermed opnåedes 3-methyl-5-[2-(2-methyl-2-pro-10 poxy)-l-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsyremethylester, koge punkt 136-150 °C/1,4 millibar (45 %) og 4-methyl-5-[2~(2-methyl-2-propoxy) -1-ethoxy] -thiophen-2-carboxylsyreme-thylester med kogepunkt 155-160 °C/1 millibar (33 %).
15 5- (2-hydroxy-1-ethoxy) -thiophen-2-carboxylsyremethylester 105 g (0,41 mol) 5-[ 2-(2-methyl-2-propoxy)-1-ethoxy] -thiophen-2-carboxylsyremethylester tilsattes 100 ml koncentreret saltsyre og rystedes i 15 minutter. Herefter 20 tilsattes 100 ml vand, og der ekstraheredes flere gange med methylenchlorid. De organiske faser blev sammenblandet, rystedes med natriumhydrogencarbonatopløsning, tørredes og inddampedes, udbytte 76 g (92 %).
25 Forbindelsen kunne uden yderligere rensning anvendes i næste trin, kogepunkt 104-107 °C/0,014 millibar (farveløs olie).
Analogt hermed fremstilledes 3-methyl-5-(2-hydroxy-l-30 ethoxy)-thiophen-2-carboxylsyre-methylester, smeltepunkt (petroleumsether) 56-61 eC (98 %) og 4-methyl-4-(2-hy-droxy- 1-ethoxy) - thiophen- 2 -carboxyl syre-me thyles ter, smeltepunkt (benzen) 70-72 °C (90 %).
35
DK 162645 B
14 5- (2-chlor-l-ethoxy) -l-thiophen-2-carboxylsyremethy lester
En blanding bestående af 45,5 g (0,225 mol) 5-(2-hydroxy- l-ethoxy)-thiophen-2-carboxylsyremethylester og 17,80 g 5 (0,226 mol) pyridin i 200 ml absolut chloroform afkøledes under mekanisk omrøring til -40 eC, og der tilsattes 29,45 g (0,248 mol) SOCI2 på en sådan måde, at reaktionstemperaturen ikke oversteg -35 °C. Efter tilsætningen fjernedes kølebadet, og man lod reaktionsblandingens tem-10 peratur stige. Herefter opvarmedes 1 time ved 60 eC, der afkøledes, udrystedes mellem ether og vand, den organiske fase tørredes med 2 normal HC1 og herefter med NaHCO^-op-løsning, tørredes og inddampedes i vakuum. Udbytte 45,14 g (91 %) smeltepunkt 54-55 °C (petroleumsether), farvelø-15 se krystaller.
Analogt hermed fremstilledes 3-methyl-5-(2-chlor-l-ethoxy )-thiophen-2-carboxylsyremethylester, smeltepunkt (Me0H/H20) 47-50 °C (86 %) og 4-methyl-5-(2-chlor-l- 20 ethoxy)-thiophen-2-carboxylsyremethylester, smeltepunkt (petroleumsether) 75 °C (90 %).
EKSEMPEL 2 25 4-Chlor-[2-(1-imidazolyl)-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsy- remethylester (Formel I: R = 4-C1, R^ = CHg) 0,15 g 5-[2-(1-imidazolyl)-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsy-remethylester (formel I: R = 4-H, R^ = CH^) opløstes i 5 30 ml absolut chloroform afkølet til -40 °C, og der tildryp-pedes 0,16 g (1,19 mol) S02C12, således at temperaturen ikke oversteg -35 °C. Efter henstand natten over inddampedes i vakuum, remanensen udrystedes mellem 2 normal HC1 og ether, den vandige fase ekstraheredes flere gange med 35 ether, neutraliseredes med natriumhydrogencarbonat og ekstraheredes flere gange med methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser tørredes (natriumsulfat) og ind- 15
DK 162645 B
dampedes, og inddampningsresten adskiltes ved hjælp af søjlekromatografi (elueringsmiddel: benzen/ethanol 9:1). Udbytte 73 mg (43 %) med smeltepunkt 97-99 °C
(benzen/ether), farveløse krystaller.
5 EKSEMPEL 3 .
5-[2-(l-imidazolyl) - ethoxy ] - thiophen- 2 - carboxyl sy r ehydr o -genchlorid (formel I: R = H, R1 = H) (LG 82-4-00) 10 2,52 g (10 mmol) 5-[2-(l-imidazol)-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsyremethylester (formel I: R = H, R^ = CH^) om-rørtes med 0,48 g (12 mmol) NaOH i 50 ml vand ved stuetemperatur, indtil suspensionen var klar (ca. 3 timer).
15 Herefter inddampedes reaktionsblandingen i vakuum, syrne-des med 10 ml 2 normal saltsyre og inddampedes i vakuum, og remanensen inddampedes to gange med 20 ml benzen for at fjerne den tilbageværende fugtighed, kogtes med 50 ml absolut ethanol, natriumchloridet frafiltreredes, og 20 ethanolopløsningen inddampedes. Den krystallinske rest opløstes ved opvarmning i 100 ml absolut ethanol, afkøledes, og forbindelsen udfældedes ved tilsætning af ether. Udbytte 2,18 g (80 %) med smeltepunkt 164-166 eC, farveløse krystaller.
25
Analogt hermed fremstilledes 4-chlor-5-[2-(1-imidazolyl)-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsyrehydrochlorid (LG 82-4-01) (formel I: R = 4 Cl, = H), med smeltepunkt (ethanol) 220 °C (dekomponering) som farveløse krystaller og 3-me-30 thyl-5-[2-(1-imidazolyl)-ethoxy]-thiophen-2-carboxylsyre- hydrochlorid (formel I: R = 3-CHg, R^ = H) (forsæbnings-temperatur 65 °C), smeltepunkt (ethanol/ether) 199-202 °C og 4-methyl-5-[2-(1-imidazolyl)-ethoxy]-thiophen-2-car- boxylsyrehydrochlorid (formel I: R = 4CH3, R^ = H) med 35 smeltepunkt 187-190 °C.
DK 162645 B
16
Forbindelserne med formlen I's evne til at gennem længere tid at hæmme tromboxanbiosyntese og dermed beskytte blod-pladefunktionen og det vaskulære væv i cholesterolfodere-de kaniner blev efterprøvet på følgende måde: hankaniner, 5 der vejede ca. 200 g blev i 4 måneder fodret med en standard laboratoriediæt (150 g/dag) uden (A) eller med (B) forbindelsen fra eksempel 3 [(5-(2(1-imidazolyl)ethoxy)-thiophen-2-carboxylsyrehydrochlorid), i det efterfølgende betegnet LG-82-4-00 eller en cholesterol (1 %)-beriget 10 diæt uden LG 82-4-00 (C) eller med LG 82-4-00 (D). Den undersøgte selektive inhibitor for thromboxansynthetase (TX) blev administreret peroralt (30 mg/kg x dag) i hele fodringsperioden på 4 måneder i drikkevandet og seponeret 24-26 timer inden det egentlige forsøg. LG-forbindelsen 15 ændrede ikke de forhøjede cholesterolserumniveauer: 18 + 2 mM (C) i forhold til 20 + 2 (D) mM men reducerede signifikant (de med * markerede værdier) den atherosclero-tiske plaque-dannelse i aorta fra 4,5 + 0,3 (C) til 2,6 + 0,2 enheder (*) (D) (subjektive karakterenheder på en 20 skala 1-5). Den kollagen-inducerede pladeaggregation, TXB2~dannelse og ATP-sekretion blev signifikant reduceret af LG 82-4-00:
Tilsat kollagen - tid TXB2 ATP
25 Gruppe (0,6 ng/ml) (sek) (ng/ml) (impuls/sek) A 92 + 7 46 + 4 27 + 3 B 162 +21* 4+1* 6+1* C 67+6 55+2 39+5 D 159 + 18* 5+1* 6+1* 30
Den kollageninducerede thrombocytaggregation måltes fotometrisk, og som den tid der forløb i sekunder indtil opnåelse af maximumhastigheden for lysgennemskinneligheds-stigningen var signifikant forhøjet i forhold til et 35 standardiseret amplitudeudslag.
DK 162645 B
17 TXB2-dannelsen måltes ved et radioimmunoforsøg under anvendelse af specifikke antistoffer over for TXB2 i throm-bocytberiget plasma.
5 Den kvantitative bedømmelse af ATP-sekretion gennemføres ved luci ferm-luciferasemetoden, idet denne reaktion giver anledning til al den frigjorte energi kan måles som synligt lys (bioluminiscens). Luminiscensmåleudstyret angiver ATP, der er frigjort, som impulser pr. 10 sek.
10
Der var ingen forandring med hensyn til vaskulær PG^-dannelse i nogen af dyregrupperne. Forbindelsen LG-82-4-00 hæmmer således endogent TXA2, der er en af de hovedansvarlige ved udviklingen af atherosclerose, selv ved 15 uændret højt cholesterolniveau, og har sålees forbedrende indflydelse på plasmadannelse og pladehyperaktivitet.
Forbindelsen med formlen I blev i et forsøg sammenlignet med den kendte forbindelse Dazoxiben for sin evne til at 20 hæmme thromboxandannelsen. Nedenstående tabel viser, at LG-82-4-00 ved lavere doser end Dazoxiben hæmmer throm-boxandannelsen kraftigere. I dette forsøg blev blodpladerne stimuleret med thrombin.
25 % Hæming af thrombin-stimuleret (0,6 enheder/ml) thromboxandannelse
Koncentration (uMol/1) -_0/L_0^3_1,0 3,0 10 30 30
Dazoxiben 5+4 11+6 68+10 93 + 2 94 + 1 95 + 1 (4) (7) (11) (6) (3) (4) LG 82-4-00 10 + 10 23 + 8 34+11 81 + 7 91 + 2 94 + 1 (4) (9) (10) (7) (5) (5)
De angivne værdier er gennemsnitsværdier + standardfejl (x + S.E.M.) af antal målinger (n).
35 18
DK 162645 B
Hverken LG 82-4-00 eller LG 82-4-01 besad en vasokon-striktions-, proaggregations- eller antagonistisk virkning eller havde indflydelse på den primære bølge-ATP-aggregation (p > 0,05 ikke signifikant).
5
Ved 10 nM af ovennævnte LG-forbindelser fandtes der ingen hæmning af den ved hjælp af arachidonsyre inducerede PGI^-dannelse fra kvægkoronararteriestykker.
10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-(2-imi-5 dazolyl-ethoxy)-thiophen-2-carboxylsyrederivater med den almene formel
10 N=\ 41T+13 KI-CHo-CH JK. (Ι)/ _/ * ^ C00R1 15 hvori R i stilling 3 eller 4 i thiophenkernen betegner hydrogen, methyl, chlor eller brom, og R^ betegner hydrogen eller C^-C^alkyl eller farmaceutisk acceptable syreeller baseadditionssalte heraf, kendetegnet 20 ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel 25 4^3 J I) (II). x _ ch2 - ch2 - o-ksACOOK3 30 hvori R2 i stilling 3 eller 4 i thiophenringen betegner hydrogen eller methyl og i stilling 3 yderligere betegner chlor eller brom, X betegner en til nucleophil ombytning egnet fraspaltelig gruppe, og R3 betegner C^-C^-alkyl, 35 med alkalimetalsaltet af imidazol med formlen DK 162645 B -N I j (HD ^ HT K 5 og om nødvendigt chlorerer eller bromerer de fremstillede forbindelser med formlen I, hvori R i stilling 4 betegner 10 hydrogen, med et til elektrophil substitution velegnet chlorerings- eller bromeringsmiddel, og/eller hydrolyserer de fremstillede estere med formlen I, hvori betegner C-^-C^ alkyl, til carboxylsyrer med formlen I, og/eller om ønsket overfører de fremstillede forbindelser 15 med formlen I til deres base- eller syreadditionssalte.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender forbindelser med formlen II, hvori X betegner chlor eller brom, og/eller at man som chlore-20 rings- eller bromeringsmiddel anvender S02Hal2 eller N-Hal-succinimid, idet Hal betegner chlor eller brom. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT404182 | 1982-11-05 | ||
| AT0404182A AT376436B (de) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK505583D0 DK505583D0 (da) | 1983-11-04 |
| DK505583A DK505583A (da) | 1984-05-06 |
| DK162645B true DK162645B (da) | 1991-11-25 |
| DK162645C DK162645C (da) | 1992-04-13 |
Family
ID=3558851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK505583A DK162645C (da) | 1982-11-05 | 1983-11-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolylethoxy)-thiophen-2-carboxylsyrederivater |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590203A (da) |
| EP (1) | EP0109381B1 (da) |
| JP (1) | JPS59108780A (da) |
| AT (1) | AT376436B (da) |
| CA (1) | CA1209576A (da) |
| DE (1) | DE3364995D1 (da) |
| DK (1) | DK162645C (da) |
| FI (1) | FI75565C (da) |
| PT (1) | PT77613B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3860908D1 (de) * | 1987-04-03 | 1990-12-06 | Cl Pharma | Neue 2-thienyloxyessigsaeurederivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| AT395425B (de) * | 1991-04-04 | 1992-12-28 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Neue thiophen-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung |
| US5608082A (en) * | 1994-07-28 | 1997-03-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antiproliferative agents and GARFT inhibitors |
| US5527920A (en) * | 1994-11-18 | 1996-06-18 | Singh; Inder P. | Economical manufacturing process for 1,2,3-triazoles |
| US6545163B1 (en) * | 1995-10-02 | 2003-04-08 | Napp Technologies | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers |
| JP5578809B2 (ja) * | 2008-06-26 | 2014-08-27 | 石原産業株式会社 | ３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3186990A (en) * | 1961-08-22 | 1965-06-01 | Union Carbide Corp | 2-thienylmethylmercaptoamidine hydrochlorides and cyclic derivatives thereof |
| SE339235B (da) * | 1965-06-01 | 1971-10-04 | Haessle Ab | |
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| JPS5734275B2 (da) * | 1973-07-30 | 1982-07-22 | ||
| US4087536A (en) * | 1976-05-04 | 1978-05-02 | The Dow Chemical Company | Method for the use of thienylvinylimidazoles as anthelmintics |
| DK151884C (da) * | 1979-03-07 | 1988-06-13 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| DE2950064A1 (de) * | 1979-12-13 | 1981-06-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE2951601A1 (de) * | 1979-12-21 | 1981-07-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
-
1982
- 1982-11-05 AT AT0404182A patent/AT376436B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-10-18 EP EP83890183A patent/EP0109381B1/de not_active Expired
- 1983-10-18 DE DE8383890183T patent/DE3364995D1/de not_active Expired
- 1983-10-20 CA CA000439408A patent/CA1209576A/en not_active Expired
- 1983-11-02 FI FI834023A patent/FI75565C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 US US06/548,753 patent/US4590203A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-04 DK DK505583A patent/DK162645C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 JP JP58206110A patent/JPS59108780A/ja active Granted
- 1983-11-04 PT PT77613A patent/PT77613B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3364995D1 (en) | 1986-09-04 |
| FI75565C (fi) | 1988-07-11 |
| PT77613B (de) | 1986-03-19 |
| JPH0210157B2 (da) | 1990-03-06 |
| DK505583A (da) | 1984-05-06 |
| ATA404182A (de) | 1984-04-15 |
| DK505583D0 (da) | 1983-11-04 |
| FI834023A (fi) | 1984-05-06 |
| PT77613A (de) | 1983-12-01 |
| EP0109381A1 (de) | 1984-05-23 |
| EP0109381B1 (de) | 1986-07-30 |
| FI834023A0 (fi) | 1983-11-02 |
| FI75565B (fi) | 1988-03-31 |
| DK162645C (da) | 1992-04-13 |
| CA1209576A (en) | 1986-08-12 |
| AT376436B (de) | 1984-11-26 |
| JPS59108780A (ja) | 1984-06-23 |
| US4590203A (en) | 1986-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0073663B1 (en) | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5475018A (en) | 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation | |
| US4402968A (en) | Antifungal benzofuranyl imidazole compounds | |
| US7432392B2 (en) | Ester derivatives and medical use thereof | |
| US8367843B2 (en) | Phenol derivative | |
| JPH0353302B2 (da) | ||
| CA2832202A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
| JPH0347162A (ja) | 医薬品として有用な１個またはそれ以上のアミノスルホニルオキシ基を有する化合物類 | |
| JPS6051138A (ja) | ロイコトリエン拮抗物質 | |
| NO166938B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxyeddiksyrederivater. | |
| JPH02346B2 (da) | ||
| DK162645B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolylethoxy)-thiophen-2-carboxylsyrederivater | |
| US4230714A (en) | Imidazole therapeutic agents | |
| US3579529A (en) | Heterocyclic compounds | |
| HU201015B (en) | Process for producing pyridine derivatives | |
| JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 | |
| PT92633A (pt) | Processo para a preparacao de derivados cetonicos do furano com accao anti-retroviral e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0259972B1 (en) | Heterocyclic propene amide derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| HU202517B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5352692A (en) | Thiophene-2-carboxylic acid derivatives | |
| JP2002506851A (ja) | カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法 | |
| NO166445B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolforbindelser. | |
| DK141529B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater eller salte deraf | |
| JPH0753378A (ja) | チアゾール誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学的組成物 | |
| HU176990B (hu) | Sposob poluchenija 2-kvadratnaja skobka-4-skobka-3-tienoil-skobka zakrytafenil-kvadratnaja skobka zakryta-propionnojj kisloty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |