DK141529B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater eller salte deraf - Google Patents

Description

141529 i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte piperidinderivater af indol med den almene formel I

-Qi 0oC2 t * 1 2 hvori R og R betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 3 5 1-4 carbonatomer, R betyder hydrogen, halogen, en alkyl gruppe med 1-4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-3 carbonatomer, eller salte deraf med farmakologisk acceptable syrer.

12 3 10 Substituenterne R , R og R i betydningen en alkylgruppe kan være ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 car- 3 bonatomer. R i betydningen en alkoxygruppe indeholder ligeledes 1-4 carbonatomer.

Som halogenatomer kommer fluor, chlor og brom på tale.

15 Eksempler på ligekædede og forgrenede hydrocarbongrupper med 2-3 carbonatomer, som betegnes med X, er ethylen, methylmethylen, propylen, dimethylmethylen og methylethylen, idet ethylen og propylen foretrækkes.

De omhandlede forbindelser med den almene formel I samt de 20 farmakologisk acceptable salte deraf har antihypertensiv virkning.

Forbindelserne har især vist sig effektive ved behandling af patienter med alvorlig eller vedvarende blodtrykforhøjelse, især diastolisk blodtryk. Forbindelserne er egnede 2 1A1529 til behandling af næsten alle former for stationære og fremskridende hypertensiv sygdom indbefattet den, ved hvilken blodtrykket er moderat forøget.

De omhandlede forbindelser kan anvendes som sådanne eller 5 kan omdannes til salte med farmakologisk acceptable syrer.

De kan administreres oralt, som piller, tabletter, kapsler, pulvere og lignende. Den foretrukne form for oral administration er i form af en tablet indeholdende 10-300 mg aktiv forbindelse.

10 Forbindelsen kan også administreres parenteralt. Injektionsopløsninger indeholdende 50 mg/ml injektionsopløsning foretrækkes.

Doseringsprogrammet til blodtrykssænkning afhænger fuldstændig af patientens tilstand, patientens reaktion på 15 behandlingen samt hvorvidt eller ikke patienten skal be handles ambulant eller er hospitaliseret. Behandlingen bør begynde med små doser (100 mg) og forøges gradvis afhængigt af patientens reaktion. Doseringen kan forøges med intervaller på 5 til 7 dage, indtil en gennemsnitlig dags-20 dosis på 100 til 3QQ mg er nået. Til fortsættelse af behandlingen kræves sædvanligvis 2 til 4 doser om dagen.

Til godtgørelse af effektiviteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser til formindskelse af blodtrykket blev der udført en række forsøg som 25 følger.

Der blev anvendt følgende prøvemetoder:

Forsøgsdyrene var rotter, hvori arterielle katedere var blevet implanteret i aorta ved en steril operation via lårarterien. Det var muligt at måle dyrenes blodtryk i 30 vågen tilstand direkte i blodet via en transducer (Statham 3 141529

Transducer Type TP 23 D 6) via en bærefrekvensmålende bro.

Dyrene blev behandlet ved administration af 10% almindeligt salt (natriumchlorid) i deres føde samt, begyndende med den 6. uge af deres levetid, ved hjælp af to indsprøjtnin-5 ger pr. uge af 5 mg ad gangen af ll-deoxycorticosteron= acetat pr. dyr, hvorved der udvikledes et forhøjet arterielt blodtryk beliggende mellem tallene 190 og 130 mm Hg. Forsøgsforbindelserne blev administreret til dyrene som følger:

Efter at blodtrykskontrolværdierne var blevet bestemt, blev 10 dyrene indgivet forsøgsforbindelsen peroralt suspenderet i 10 ml 1% methylcelluloseopløsning i den angivne dosering, og målinger blev foretaget 4 timer efter oral administration af forbindelsen.

Resultaterne er angivet i den efterfølgende tabel. De i 15 tabellen anførte tal repræsenterer i hvert tilfælde middeltallet af mindst fem individuelle målinger af blodtryksformindskelsen (i mm HgJ pr. administreret forbindelse.

4 161529 Påvirkning af det arterielle middelblodtryk med forskellige piperidino-alkylsubstituerede indolderivater hos hypertone rotter.

Forbindelser: Forbindelserne blev indgivet som suspension i 1% methylcelluloseopløsning i 10 ml væske/kg gennem en spiserørssonde..

Eksempel n Dosis Maksimal blodtrykssænkning (mg/kg) (mm Hg] 1__5 50__-55 ± 2_ 1 1 10 25 -38 ± 6 1 b TI 25 -25 + 7 1 d__9 25__-12 + 3_ 1 g 12 10__-28 + 5_ 1 f 12 25 -34 + 7 1 n__7 50__-27 ± 8_ 1 o 7 25 -48 ± lp_ 1 p__7 25__-33 t 5_ 1 k__7 50__-11 ± 8_ 1 a__6 50__- 4 ± 4_ 1 m 7 50 -8 + 5_ 1 c__7 25__- 5 ± 4_ 1 h 7 25__-14 t 6_ 1 i__7 25__-12 ± 4_ le 7 50__-12 + 7_ 1 j__7 50__-24 t 7_

Kontrol: 1% methyl- _ o + o cellulose- opløsning α-methyl- g 15Q _33 + 5 lopa n betyder antallet af forsøgsdyr.

De omhandlede forbindelser bevirker i forhold til kontroldyregruppen og i forhold til den med α-methyldopa behandlede gruppe forsøgsdyr en kraftig blodtrykssænkning, hvorved det skal tages i betragtning, at doseringen af a-methyldopa 5 141523 andrager mindst det 3-dobbelte af doseringen af de omhandlede forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et indolderivat med den almene formel II

αχ <m i r! 12

5 hvori R , R og X har den ovenfor anførte betydning, og Y betyder halogen eller en sulfonyloxygruppe,med et piperi= dinderivat med den almene formel III

bT).^ (iii) o hvori R har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt deraf, idet man om ønsket i det tilfælde, at 10 R·*" i formlen II betyder hydrogen, i tilslutning til kon densationen alkylerer indoInitrogenatornet med en alkylgrup-pe med 1-4 carbonatomer, og at reaktionsproduktet om ønsket overføres til et farmakologisk acceptabelt salt.

Som reaktive grupper kommer chlor, brom, mesyloxy og tosyl= 15 oxy på tale.

Omsætningen af indolderivaterne II med forbindelserne III foregår hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom dio= xan, isopropanol eller Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, såsom N-ethyl-diiso= 20 propylamin, triethylamin eller kaliumcarbonat, eller i nærværelse af overskud af forbindelsen III, ved temperaturer mellem 20°C og tilbagesvalingstemperatur.

Forbindelserne med formlen II er enten kendte forbindelser 6 141529 eller kan let fremstilles ud fra kendte forbindelser ifølge trivielle metoder. Forbindelserne med formlen III er kendt fra tysk offentliggørelsesskrift nr. P 25 49 999.

Den efterfølgende indføring af substituenten i betydningen 5 en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer foregår ved omsætning af en forbindelse med den almene formel I, hvori = hydrogen, med et passende reaktivt alkylderivat (f.eks. alkyl= halogenid) ifølge kendte metoder.

De farmakologisk acceptable salte opnår man på sædvanlig 10 måde, f.eks. ved neutralisation af forbindelserne I med ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydrogenbromidsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, malon-syre, maleinsyre eller ravsyre.

15 I de følgende eksempler beskrives fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.

Eksempel 1 3-[2-(4-phenoxymethy1-piperidino)-ethyl]-indol.

En blanding af 8,96 g (0,04 mol) 3-(2-brom-ethyl)-indol, 20 7,65 g (0,04 mol) 4-phenoxymethyl-piperidin, 7,76 g (0,06 mol) N-ethyldiisopropylamin og 100 ml dioxan opvarmes i 9 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling filtrerer man, inddamper filtratet i vakuum, optager resten i ether, vasker med vand, tørrer over natriumsulfat og inddamper.

25 Efter omkrystallisering fra isopropanol/ligroin opnår man 5,55 g 3-[2-(4-phenoxymethyl-piperidino)-ethyl]-indol (41% af teoretisk) med smeltepunkt 113-114°C.

Ud fra den isopropanoliske opløsning opnår man ved tilsætning af overskud af etherisk hydrogenchloridopløsning hy= 30 drochloridet med smeltepunkt 213°C.

7 141529 På analog måde opnår man:

Betegnelse udbyt- Smeltepunkt °c

Eks. te % (opløsningsmiddel ......- —......— I. II . . — .1 '» - - 3—^ 2-[4-(2-brom-phenoxymethyl)-pipe= 101 - 102 la ridino]-ethylj-lndol ud fra 33 3-(2-brom-ethTl)-iadol og 4-(2-brom- (isopropenol) _phenoxymethyl j-piperidin __v * 3-|2-[4-(2-chlor-phenoxymethyl)-pipe= 113 - 114 lb ridino]-ethylj-indol ud fra 37 3-^ 2-[ 4- (3-chlor-phenoxymethyl)-pipe= 133 - 135 1° ridino]-ethylindol ud fra 51 3-^2-[4-(4-chlor-phenoxymethyl)-pipe= 141 - 142 ridino]-ethylindol ud fra 32 3-(2-brom-ethvl)-indol og 4-(4-chlor- (diethvlether _phenoxymethyl) -piperidin_;___laiew-iemer, 3-|2-[4-(2-fluor-phenoxymethyl)-pipe= 120 - 121 ridino]-ethylindol ud fra 48 3“(2-brom-ethvl)-indol og 4-(2-fluor- (eddikeester) _phenoxymethyl) -piperidin________ 3—^ 2-[4-(4-fluor-phenoxymethyl)-pipe= 130 - 131 lf ridino]-ethyl j-indol ud fra 36 _M^lu°r- _ (dlethylether; 3-| 2- [ 4- (2-methoxy-phenoxymethyl)- 107 - 108 lg piperidino]-ethylj—indol ud fra 32 3-^2-[4-(3-methoxy-phenoxymethyl)- 100 - 102 lh piperidino]-ethylindol ud fra 38 3~(2-brom-ethvl)-indol og 4-(3-methoxy- (eddikeester) _phenoxymethyl) -piperidin_,___2_ 3-^ 2-[4-(4-methoxy-phenoxymethyl)-pipe= 120 - 121 li ridino]-ethyl j— indol ud fra 44 3-(2-brom-ethvl)-indol og 4-(4-methoxy- (eddikeester) _{phenoxymethyl) -piperidin_.____]_|_J___ 8 U18-2«

Betegnelse tidbyt- Smeltepunkt °C

Eks* ___te % (opløsninggnlddel) 3-^2-[4-(2-n-butoxy-phenoxymethyl)- 90-91 ^ piperidino] -ethyl j-indol ud fra 35 3-(2-brom-etIiyl)-indol og 4-(2-n- (eddikeester) _butoxy-phenoxymethyl )piperidin___j_ 3-|2-[4-(2-methyl-phenoxymethyl)- 102 - 103 piperidino]-ethyl j—indol ud fra 41 ^"(£"]?ro®“e^kyl) “indol (isopropanol)

_ methyl-phenoxymethyl) -pipendxn___v y J

3-"^ 2- [ 4- (3-methyl-phenoxymethyl) - 98 - 100 11 piperidino]-ethyl^-indol ud fra 32 3-ig-?rom-etHy1)-indol og 4-(3- (diethylether) _methyl-phenoxymethyl) -pipendxn_____“_' 3-^ 2-[4-(4-methyl-phenoxymethyl)- 130 - 132 lm piperidino]-ethyl j-indol ud fra 58 3-(2-brom-ethyl)-indol og 4-(4- _methyl-phenoxymethyl) -piperidin___(eddikeester) 1- methyl-3-[2-(4-phenoxymethyl-pipe= 89 - 90 ridino)-ethyl]-indol ud fra 43 ln l-methyl-3-(2-brom-ethyl)-indol og _4-phenoxymethyl-piperidin_;___(isopropanol) 2- methvl-3-[2-(4-phenoxymethyl-pipe= hydrochlorid ridino)-ethyl]-indol ud fra 45 214-216 2- methyl-3-(2-brom-ethyl)-indol og _4-phenoxymethyl-piperidin___(isopropanol) - 3-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-pro= hydrochlorid lp pyl]-indol ud fra 43 222-224 3- (3-tosyloxy-propyl)-indol og 4-

Iphenoxymethyl-piperidin (methanol)

Claims (1)

141529 Eksempel 2 1-methyl-3-[2-(4-phenoxymethyl-plperldlno)-ethyl]-indol. Til en opløsning af 0,1 g jern(III)nitrat og 1,25 g natrium i 250 ml flydende ammoniak sætter man 9,0 g (0,027 mol) 3-5 [2-(4-phenoxymethyl-piperidino)-ethyl]-indol, omrører der efter i 1 time, tildrypper en opløsning af 3,9 g (0,038 mol) methyljodid i 50 ml diethylether og amrører i yderligere 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter tilsætning af 5,3 g ammoniumchlorid lader man ammoniakken afdampe 10 i løbet af natten, ekstraherer resten med diethylether og renser ved hjælp af kromatografi på silicagel med chloro= form/methanol 9:1. Ud fra det første eluat opnår man efter omkrystallisation fra isopropanol 4,9 g l-meth.yl-3 -[2 -(4-phenoxymethyl-pipe= 15 ridino)-ethyl]-indol (52% af teoretisk] med smeltepunkt 89-90°C. Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolderivater med den almene formel I OqC R 1 2 hvori R og R betyder hydrogen ellet en alkylgruppe med 3 20 1-4 carbonatomer, R betyder hydrogen, halogen, en alkyl gruppe med 1-4 c arbon at eau er eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og X betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-3 carbonatomer, eller salte deraf med