DK162600B - Oe4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenylaaalkansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse - Google Patents
Oe4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenylaaalkansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK162600B DK162600B DK201284A DK201284A DK162600B DK 162600 B DK162600 B DK 162600B DK 201284 A DK201284 A DK 201284A DK 201284 A DK201284 A DK 201284A DK 162600 B DK162600 B DK 162600B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- compounds
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 162600 B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt række [4-(2-hydroxycyklohexylmethylJphenyl]alkansyrederivater, der har vist sig at have antiinflammatoriske og analgetiske virkninger, og nogle af dem har også vist sig at have immunoregu1e-5 rende vi rkni ng. Opfi ndel sen angår også fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser og midler indeholdende di sse.
Milde analgetiske og antiinflammatoriske midler hører til de 10 mest almindeligt benyttede lægemidler. De fleste af sådanne lægemidler i almindelig brug har bivirkninger, der kan give anledning til bekymring eller endog være farlige for en ringe procentdel af befolkningen - og selv om antallet af således ramte eller plagede personer kan være statistisk ubetydeligt, 15 er det bedre for sådanne personer at anvende et andet analge-tisk eller ant i i nf 1ammatori sk lægemiddel, hvis bivirkninger ikke kan give anledning til bekymring eller være farlige for dem, frem for at fortsætte med det oprindelige lægemiddel. Der foreligger et vedvarende behov for nye analgetiske og antiin- 20 flammatoriske lægemidler med henblik på at udvide den valgmu lighed, der står til rådighed for forbrugeren.
De kendte milde analgetiske og antiinflammatoriske midler falder i et antal anerkendte kemiske klasser. En sådan klasse be-25 står af phenylalkansyrederivater, der hovedsagelig varierer i overensstemmelse med naturen af substituenterne på phenylgrup-pen. En række forbindelser inden for denne klasse er f.eks. omhandlet i britisk patentskrift nr. 2.113.214, og en anden sådan række er omhandlet i US patentskrift nr. 4.400.534 (sva-30 rende til DK patentansøgning nr. 5703/81 og EP nr. 55.588), som omhandler (2S)-2-[4-(2-hydroxycyklopentan-l-ylmethyl)phe-nyl]propionsyre.
Der er nu fundet frem til en række hidtil ukendte [4-(2-hy-35 droxycyklohexylmethylJphenylJalkansyrederivater med gode analgetiske og antiinflammatoriske virkninger, og nogle af disse har immunoregulerende virkning. Disse forbindelser har også en
DK 162600 B
2 større sikkerhedsmargin udtrykt ved forholdet mellem skadelig dosis og effektiv terapeutisk dosis sammenlignet med den for de fra ovennævnte skrifter kendte forbindelser.
5 [4-(2-hydroxycyklohexylmethyl) phenyl]alkansyrederivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved formlen (I)
OH
10 ^ I COOH (Dr
R
(hvori R betegner hydrogen eller en Ci-C3~alkylgruppe) og far-15 maceutisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf ejendommelig ved: 20 (a) reduktion af en forbindelse med formlen (IVa): 25 I J \ I / C00H (IVa) v/1 vy (hvori R er som ovenfor defineret, og --- betegner en enkelt binding eller en dobbelt carbon-carbon-binding) til opnåelse 30 af forbindelsen med formlen (I), (b) eventuelt saltdannelse af forbindelsen med formlen (I), og (c) eventuelt separation af produktet fra trin (a) eller (b) 35 [forbindelsen med formlen (I) eller dets salt] i cis- og trans-isomerene.
DK 162600B
3
Opfindelsen angår også et farmaceutisk middel omfattende mindst én af forbindelserne ifølge opfindelsen i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere i form af geometriske isomere, afhængigt af de relative stillinger af sub-stituenterne på cyklohexanringen, og den foreliggende opfindelse tager sigte på de individuelle isolerede isomere såvel 10 som blandinger deraf, især cis-isomeren, der kan illustreres ved formlen (II):
pH
cis
is li \ M C00H
R
20 og trans-isomeren, der kan illustreres ved formlen (III):
OH
I COOH
25 (HI),
R
(hvori R er som ovenfor defineret) samt farmaceutisk accep-30 table salte deraf.
Hver af disse geometriske isomere eksisterer også i form af to optiske isomere, der kan adskilles fra hinanden ved hjælp af konventionel spaltningsteknik eller kan lades være uspaltede.
35
Endvidere betyder tilstedeværelsen af et asymmetrisk carbon-atom ved siden af carboxylgruppen i forbindelserne ifølge op-
DK 162600 B
4 findelsen, at hver af forbindelserne illustreret ved hjælp af de ovennævnte formler kan eksistere i form af optiske isomere, og den foreliggende opfindelse tager sigte på anvendelsen af blandinger af disse optiske isomere samt af de individuelle 5 optiske isomere. Individuelle optiske isomere kan isoleres ved hjælp af konventionelle optiske spaltningsmetoder.
I forbindelserne ifølge opfindelsen repræsenterer R en alkyl-gruppe med 1-3 carbonatomer, og disse grupper kan være lige-10 kædede eller forgrenede, især methyl-, ethyl-, propyl- og iso-propylgruppen. De forbindelser med formlerne (I), (II) og (III), hvori R betegner en methylgruppe, er de mest foretrukne .
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også eksistere i form af salte af forbindelserne illustreret ved hjælp af formlerne (I), (II) og (III). Naturen af saltene er ikke afgørende for opfindelsen, selv om saltene, eftersom de er beregnet til terapeutisk administration, selvsagt bør være farmaceutisk accep-20 table salte. Eksempler på sådanne salte indbefatter alkali- og jordalkalimetalsaltene (sådam natrium- og calciumsaltene), aluminiumsaltet, ammoniumsaltet, salte med organiske aminer (såsom triethylamin, dicyklohexylamin, di benzylamin, morpho-lin, piperidin eller N-ethylpiperidin) og salte med basiske 25 aminosyrer (såsom lysin eller arginin). Saltene kan fremstilles ud fra de frie carboxylsyrer med ovennævnte formler ved hjælp af konventionelle saltdannelsesprocesser.
Af forbindelserne ifølge opfindelsen kan der også dannes nyt-30 tige estere af forbindelser med formlerne (I), (II) og (III). Eksempler på sådanne estere indbefatter Cj-Cø-alkylestere, aralkylestere og pyridylmethylestere. Eksempler på alkylestere indbefatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, iso-butyl-, pentyl-, isopentyl-, hexyl- og isohexylestrene, hvoraf 35 Cj-C^alkylestre foretrækkes, især ethyl-, methyl-, propyl-, isopropyl- og butylestrene. Eksempler på aralkylestere indbefatter benzyl- og phenethylestrene, hvori den aromatiske ring
DK 162600 B
s kan være substitueret eller usubstitueret. Når den er substitueret, kan substituenterne være én eller flere af følgende: Ci-Ce-grupper, f.eks. methyl-, ethyl-, propyl- eller isopro-pylgrupper, Cj-Cg-alkoxygrupper, f.eks. methoxy-, ethoxy-, 5 propoxy- eller isopropoxygrupper, halogenatomer, f.eks. fluor-, chlor- eller bromatomer, eller trif1uormethylgrupper. I tilfælde af pyridylmethylestre kan disse være 2-, 3- eller 4-py-ridylmethylestrene.
10 Forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles ved hjælp af følgende metoder:
Metode A.
15 Denne illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema:
O
Γ I COOH (IV) 20 L J L\ ML .
I ’ OH f 25 cis | / .] COOH (I) U M/ \ I ^ trans (III) 30 i
R
I dette reduceres en forbindelse med formlen (IV) til opnåelse af forbindelsen med formlen (I), som derpå om ønsket kan 35 separeres i cis- og trans-isomerene (II) og (III). Alternativt kan cis-isomeren fremstilles direkte ud fra forbindelsen med formlen (IV) ved hjælp af passende valg af reduktionsmiddel.
Reduktionsreaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, for- i»·
DK 162600 B
6 udsat at det ikke generer reaktionen. Eksempler indbefatter ethere (såsom tetrahydrofuran eller diethylether) og aromatiske hydrocarboner (såsom benzen eller toluen).
5 Der foreligger heller ingen særlig begrænsning med hensyn til naturen af det benyttede reduktionsmiddel, forudsat at det kun reducerer ketogruppen i keto-carboxylsyreforbindelsen med formlen (IV). Egnede reduktionsmidler indbefatter alkalimetalborhydrider, såsom natriumborhydrid, natriumcy= 10 anoborhydrid, kalium-tri-sek.-butylborhydrid og lithium-tri-sek.-butylborhydrid. Kalium-tri-sek.-butylborhydridet eller lithium-tri-sek.-butylborhydridet anvendes fortrinsvis som tetrahydrofuranopløsningen deraf, som sælges af Aldrich Che= mical Co., Inc., under de respektive registrerede varemærker 15 "K-Selectride" eller "L-Selectride".
Når natriumborhydrid anvendes som reduktionsmiddel, er reaktionsbetingelserne de konventionelle betingelser for denne reaktionstype med dette middel. Nærmere betegnet kan tempera-20 turen ligge mellem temperaturen ved iskøling til tilbagesvalingstemperaturen for det benyttede opløsningsmiddel. Den til reaktionen krævede tid er sædvanligvis fra 10 minutter til 3 timer.
25 Når reduktionsmidlet er natriumcyanoborhydrid, gennemføres reaktionen fortrinsvis ved en pH-værdi på ca. 3. Reaktionstemperaturen er ikke særlig kritisk, og reaktionen kan gennemføres ved temperaturer gående fra den, der opnås ved hjælp af iskøling, til tilbagesvalingstemperaturen for det benyt-30 tede opløsningsmiddel. Den til reaktionen krævede tid vil afhænge af forskellige faktorer, hovedsagelig reaktionstemperaturen og naturen af det benyttede reduktionsmiddel. Den andrager sædvanligvis fra 10 minutter til 3 timer.
35 Efter reaktionens afslutning under anvendelse af et af de ovenfor foreslåede reduktionsmidler kan forbindelsen med 7
DK 162600 B
formlen (I) i form af en blanding af cis- og trans-isomerene skilles fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle midler.
5 Cis- og trans-isomerene kan adskilles fra hinanden ved hjælp af konventionel teknik, specielt ved hjælp af højttryksvæskekromatografi.
Hvis et tri-sek.-butylborhydrid, såsom "K-Selectride" eller 10 "L-Selectride", anvendes som reduktionsmiddel, anvendes fortrinsvis en relativt lav temperatur, f.eks. fra -78°C til temperaturen ved iskøling. Den til reaktionen krævede tid vil hovedsagelig afhænge af reaktionstemperaturen og naturen af reaktionsmidlet, idet den generelt er fra 10 minutter til 15 5 timer. Denne reduktion fører selektivt til cis-isomeren (II), der kan skilles fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle midler efter reaktionens afslutning.
Metode B.
20
Denne illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema:
O
R OH
30
OH (VI
R
35 L J .cooh (I) ^ -freis (II) R \ V—^ trans (III)
DK 162600 B
8 I denne reaktion reduceres ketoforbindelsen med formlen (V) først til den tilsvarende hydroxyforbindelse under anvendelse af de samme reagenser og under de samme betingelser som beskrevet i forbindelse med metode A. Den resulterende hy= 5 droxyforbindelse med formlen (VI) underkastes derpå katalytisk reduktion under anvendelse af hydrogen og en katalysator, såsom palladiumchlorid eller platinchlorid. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er kritisk, forudsat at det ikke har jq nogen uheldig virkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler indbefatter estere (såsom ethylacetat), aromatiske hydro= carboner (såsom benzen eller toluen) og alkoholer (såsom methanol eller ethanol).
15 Efter reaktionens afslutning kan den ønskede forbindelse med formlen (I) i form af en blanding af dens cis- og trans-isomere skilles fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle midler. Ligesom i metode A kan cis- og trans-isomerene skilles fra hinanden ved hjælp af konventionel teknik, spe-20 cielt højttryksvæskekromatografi.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet afprøvet med hensyn til farmakologisk virkning og har vist sig at udvise an-tiinflammatoriske, analgetiske og immunoregulerende virk-25 ninger. Detaljer ved de farmakologiske forsøg er som følger:
Carrageenin-ødemprøve for antiinflammatorisk virkning.
Wistar-hanrotter med en vægt på 120 - 150 g blev holdt fasten-30 de natten over og blev derpå indgivet en forsøgsforbindelse per os som en vandig tragacanth-suspension. 30 minutter senere blev inflammation fremkaldt ved hjælp af subkutan injektion af 0,05 ml af en 1% vægt/volumen carrageeninsuspension i plantarvævet i en bagpote på hver rotte [Winter et al., Proc.
35 Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)]. Anti-ødemvirkningen blev målt volumetrisk ved bestemmelse af reaktionen, som blev beregnet ud fra følgende ligning:
Reaktion = (V - V ) :V
o o
DK 162600B
9 hvor VQ og V henholdsvis betegner potevolumenet umiddelbart •før og 3 timer efter carrageenininjektionen. Forsøgsforbindelserne blev administreret i forskellige doser, og resultaterne er anført i den efterfølgende tabel som ID,.g, dvs. den 5 inhiberende dosis, der kræves til at inhibere reaktionen i et omfang på 50%.
Smerteprøve for analgetisk virkning..
2q Dette forsøg blev udført i overensstemmelse med en modifikation af metoden omtalt af L.O. Randall og J.J. Selitto i Arch. Int. Pharmacodyn., 11, 409 (1959), hvilken metode er foreslået af Winter og Flatake (1957).
Wistar-Imamichi-hanrotter i en alder på 4 uger og med en vægt på 60 - 90 g blev injiceret med 0,1 ml af en 20 vægt% suspension af ølgær i den højre bagpote. 4 timer senere udvalgtes rotter, der havde en smertetærskel over for trykfremkaldt smerte på mindre end 10 x 30 g. Hver af disse blev oralt ind-2o givet en forsøgsforbindelse som en vandig tragacanth-suspen-sion. 1 og 2 timer efter administration af forsøgsforbindelsen blev smertetærskelen bestemt ved iagttagelse af smertereaktioner (såsom afværgebevægelser eller skrigning), når den betændte eller normale pote blev udsat for tryk ved hjælp 25 af en maskine (Ugo-Basile). Et "effektivt" dyr blev ifølge
Blåne's metode (1968) defineret som et dyr, der udviste mindst den dobbelte middelsmertegrænse i forhold til kontroldyr. ED^g-værdien blev beregnet ved hjælp af metoden ifølge Litch= field og Wilcoxon (1949).
30
De afprøvede forbindelser er i tabellen angivet som følger: 1 = (+)-2-[4-(cis-2-hydroxycyklohexylmethy1)phenyl]-propion= syre, 36 2 = (+)-2-[4-(trans-2-hydroxycyklohexylmethylJphenyl]-pro= pionsyre, 3 = indomethacin, 5 10
DK 162600 B
idet forbindelserne 1 og 2 er forbindelser ifølge opfindelsen, og forbindelse 3 er et velkendt mildt analgetikum og anti- inflammatorisk middel.
TABEL .1
Anti-inflammatorisk Analgetisk 10 Forbindelse virkning, ID5Q virkning, ED^q 1 3,3 mg/kg 0,86 mg/kg 2 0,96 mg/kg 0,76 mg/kg 3 2,2 mg/kg 1,6 mg/kg 15
Af tabellen kan det ses, at forbindelserne ifølge opfindelsen har analgetiske og antiinflammatoriske virkninger, der kan sidestilles med eller er bedre end indomethacin's virkning.
20 Prøve for immunorequlerende virkning.
Den immunoregulerende virkning af (+)-2-[4-(cis-2-hydroxy= cyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre blev afprøvet ved hjælp af Cunningham's metode [A.J. Cunningham og A. Szenberg, 25 Immunology 1.4, 599 (1968)]. Forsøgsforbindelsen blev administreret oralt til hunmus af BALB/c-stammen, og samtidig administreredes intraperitonealt fåre-erythrocyter med henblik på at gøre dyret følsomt over for disse erythrocyter som et antigen. Efter 5 dage fjernedes forsøgsdyrets milt, og antallet 30 af IgM-antistofproducerende celler i miltcellerne blev udregnet. Den procentiske inhibering af antistofproduktionen viste sig at være 50% eller mere, når dosen af administreret forbindelse var fra 1 til 10 mg/kg.
35 Disse resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde analgetiske, antiinflammatoriske og immunoregulerende virkninger.
DK 162600 B
11
Sammen!iqninqsforsøq.
Ved et sammenligningsforsøg blev sikkerhedsmarginen udtrykt ved forholdet mellem skadelig dosis og effektiv terapeutisk 5 dosis bestemt for forbindelserne ifølge opfindelsen og til sammenligning hermed for en forbindelse fra hvert af de tidligere heri omtalte skrifter 6B patentskrift nr. 2.133.214 og US patentskrift nr. 4.400.534 (svarende til DK patentansøgning nr. 5703/81 og EP nr. 55.588). Den skadelige dosis blev be-10 stemt ved UD5o~v*rdier for maveforstyrrelse, og den effektive terapeutiske dosis blev bestemt som IDso-værdier for antiin-flammatorisk virkning efter indgivelse af carrageenin som tidligere beskrevet heri.
15 Forsøgsforbindelserne er i den efterfølgende tabel 2 angivet som følger: A (±)- 2-[4-(cis-2-hydroxyxyklohexy1 methyl)phenyl]-propionsyre (ifølge opfindelsen), B (±)-2- [4-(trans-2-hydroxycyklohexy1 methyl)phenyl]-propionsyre 20 (ifølge opfindelsen), C (2S)-2-{4-[(2S,IR)-2-hydroxycyklopentan-1-ylmethyl]-phenyl)-propionsyre (ifølge EP nr. 55.588), D 2[4-(2-hydroxycyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre (6B 2.113.214), 25 TABEL 2
Forsøgs- ID50 UD50 Sikkerhedsmargin forbindelse (carrageenin) maveforstyrrelse UD50/ID50 30 A 3,3 36,8 11,2 B 1,0 14,0 14,0 C 1,3 3,2 2,5 D 0,98 6,0 6,12 35 Som det fremgår af tabellen er forbindelserne ifølge opfindelsen overlegne i forhold til de fra EP nr. 55.588 og 6B patentskrift nr. 2.113.214 kendte forbindelser, idet de har en 2-6
DK 162600 B
12 gange så stor sikkerhedsmargin i henseende til maveforstyrrel-se.
Forbindelserne ifølge opfindelsen administreres fortrins-vis i blanding med en bærer eller et fortyndingsmiddel i form af et konventionelt farmaceutisk middel, fortrinsvis sammensat til oral, rektal eller topisk administration. Midler til oral administration kan være sammensat som f.eks. tabletter, kapsler, granulater, pulvere eller sirupper, medens midler til rektal administration kan foreligge i form af supposi- 10 torier, og midler til topisk administration kan foreligge i form af en salve eller en creme. Den benyttede dosis vil variere afhængigt af patientens tilstand, alder og legemsvægt samt den valgte administrationsvej, men sædvanligvis vil dosen til oral administration til et voksent menneske være fra 50 15 til 300 mg/dag, som kan administreres i en enkelt dosis eller i delte doser.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen illustreres yderligere ved hjælp af de følgende eksempler.
20
Eksempel 1.
( + )-2-C 4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre.
25 720 mg (+)-2-[4-(2-oxocyklohexylmethyl)phenyl]-propionsyre blev opløst i 15 ml tetrahydrofuran, hvorpå 400 mg natrium= cyanoborhydrid blev sat til opløsningen. Den resulterende blanding blev omrørt i 40 minutter under iskøling, idet pH- værdien blev holdt på en værdi på 2 ved tilsætning af 3N 30 methanolisk saltsyre. Isvand blev derpå sat til reaktionsblandingen, som blev ekstraheret med diethylether. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes til opnåelse af 690 mg af en blanding af
trans- og cis-isomerene. Denne blanding blev underkastet højt-3 S
tryksvæskekromatografi gennem silicagel, der var deaktiveret med eddikesyre, under anvendelse af en 1:1 vol./vol. blanding af ethylacetat og hexan som elueringsmiddel. Cis-isomeren elueredes først efterfulgt af trans-isomeren. Hver isomer blev rekrystalliseret fra en blanding af diethyléther og hexan οσ opnåedes i form af krvstaller.
13
DK 162600B
(+)-2-[4-(trans-2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre smelter ved 117 - 120°C.
Grundstofanalyse:
S
Beregnet for ^ig^22^3: ^ ^3,25%, H 8,45%
Fundet: C 73,24%, H 8,40%.
(+)-2-[-4-(cis-2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre 10 smelter ved 130 - 133°C.
Grundstofanalyse:
Beregnet for cigH22°3: C 7^,25%, H 8,45% 15 Fundet C 73,20%, H 8,43%.
Eksempel 2.
(+ )-2-C 4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl 3propionsyre.
20 2,0 g (+)-2-[4-(2-oxocyklohexylidenmethyl)phenyl]propionsyre og 0,6 g natriumcyanoborhydrid blev opløst i 50 ml methanol. Blandingens pH-værdi blev indstillet til en værdi på 3 med 6N saltsyre under iskøling. Blandingen blev derpå omrørt under 25 opvarmning i 40 minutter. Isvand sattes til reaktionsblandingen, der derpå blev ekstraheret med diethylether. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsul= fat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret til opnåelse af 350 mg (+)-2-[4-(2-hydroxycyklohexylidenmethyl)phenyl]-30 propionsyre som krystaller (forbindelse med formlen (VI)].
Disse krystaller blev opløst i 10 ml ethylacetat, 50 mg pal-ladiumchlorid blev tilsat, og blandingen underkastedes katalytisk reduktion under bobling af hydrogen gennem blandingen.
Efter at den teoretiske mængde hydrogen var blevet absorberet, fjernedes katalysatoren ved hjælp af filtrering, og opløsningsmidlet afdestilleredes til opnåelse af 330 mg af en blanding af cis- og trans-isomerene. Denne blanding blev behandlet på samme måde som i eksempel 1 til opnåelse af krystaller af cis- og trans-isomeren af titelforbindelsen, hvilke 14
DK 162600 B
isomere har de samme egenskaber som forbindelsen ifølge eksempel 1.
5 Eksempel 3.
(+)-2-[4-(cis-2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre.
10r0 g (+)-2-[4-(2-oxocyklohexylmethyl)phenyl]propionsyre 10 opløstes i 150 ml tetrahydrofuran. Opløsningen køledes til -78°Cf og medens opløsningen blev holdt ved denne temperatur og under en nitrogenstrøm tilsattes 200 ml "K-Selectride" (som en 0,5 molær tetrahydrofuranopløsning) dråbevis. Efter at hele mængden af "K-Selectride" var blevet tilsat, omrørtes 15 reaktionsblandingen i 1 time ved 0°C, hvorpå den blev kølet til -10°C, og 400 ml af en 0,5N opløsning af saltsyre tilsattes via en tildrypningstragt. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time, hvorpå den ekstraheredes med diethylether. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsul= 20 fat. Opløsningsmidlet afdestilleredes til opnåelse af 10,5 g af titelforbindelsen i form af krystaller. Disse blev re-krystalliseret fra en blanding af diethylether og hexan, hvorved titelforbindelsen opnåedes som rene krystaller med smeltepunkt ved 130 - 133°C.
25
Grundstofanalyse:
Beregnet for: C16H22o3: C 73,25%, H 8,45%
Fundet: C 73,22%, H 8,45%.
30 35
Claims (17)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner methylgruppen. DK 162600 B
- 3. Forbindelser med formlen (II): OH JLgis 5 rrn C00H (II)f R (hvori R er som defineret i krav) og farmaceutisk acceptable 10 salte deraf.
- 4. Forbindelser med formlen (III): ? trans 15 C00H (111 *' R 20 (hvori R er som defineret i krav) og farmaceutisk acceptable salte deraf. 5. ( + )-2-[4-(cis-2-hydroxycyklohexylmethyl)phenyl 3 propion= 25 syre og salte deraf. 6. (+)-2-[4-(trans-2-hydroxvcvklohexvlmethy1)phenyl]pro= pionsyre og salte deraf.
- 7. Forbindelser ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at saltet er alkalimetal-, jord-alkalimetal-, aluminium- eller ammoniumsaltet, et organisk basesalt eller et aminosyresalt.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den omfatter: DK 162600B (a) reduktion af en forbindelse med formlen (IVa): (IVa) rV ^ I 5 ^^COOH R (hvori R er som defineret i krav 1, og --- betegner en enkelt- jg binding eller en dobbelt carbon-carbon-binding) til nævnte forbindelse med formlen (I), og (b) eventuelt saltdannelse af forbindelsen til opnåelse af et salt deraf.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at nævnte forbindelse (IVa) har formlen (IV): O
- 20. I (IV), R 25 (hvori R er som defineret i krav 1) og i et enkelt trin reduceres til nævnte forbindelse med formlen (I).
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at reduktionsmidlet er natriumborhydrid eller natriumcyano= 30 borhydrid.
- 11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at forbindelsen før eller efter trin (b) separeres i sine cis- og trans-isomere. 35 DK 162600 B
- 12. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at reduktionsmidlet er et tri-sek.-butylborhydrid, og at reduktionen fører til cis-isomeren af nævnte forbindelse (I). 5
- 13. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at forbindelsen (IVa) har formlen (V): O 10 (V)/ R 15 (hvori R er som defineret i krav 1), og at reduktionen gennemføres i to trin: (al) reduktion af forbindelsen (V) til en 'forbindelse med formlen (VI):
- 20 OH ^^^COOH (VI),
- 25 E (hvori R er som defineret i krav 1), og (a2) reduktion af nævnte forbindelse (VI) til nævnte for-30 bindelse med formlen (I).
- 14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at reduktionen i trin (al) udføres med et alkalimetal= borhydrid, og at reduktionen i trin (a2) udføres ved hjælp 35 af katalytisk hydrogenering. DK 162600B
- 15. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 8-14, kendetegnet ved, at R i nævnte forbindelse (IVa) betegner methylgruppen.
- 16. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 8-15, kendetegnet ved, at saltdannelse udføres i trin (b) til opnåelse af alkalimetal-, jordalkalimetal-, aluminiumeller ammoniumsaltet, det organiske basesalt eller aminosyre-saltet. 10
- 17. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter mindst én forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 - 7 i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7079483 | 1983-04-21 | ||
| JP58070794A JPS59196839A (ja) | 1983-04-21 | 1983-04-21 | フエニル酢酸誘導体 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK201284D0 DK201284D0 (da) | 1984-04-18 |
| DK201284A DK201284A (da) | 1984-10-22 |
| DK162600B true DK162600B (da) | 1991-11-18 |
| DK162600C DK162600C (da) | 1992-04-06 |
Family
ID=13441797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK201284A DK162600C (da) | 1983-04-21 | 1984-04-18 | Oe4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenylaaalkansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4595699A (da) |
| EP (1) | EP0123535B1 (da) |
| JP (1) | JPS59196839A (da) |
| CA (1) | CA1230127A (da) |
| DE (1) | DE3460335D1 (da) |
| DK (1) | DK162600C (da) |
| ES (1) | ES531814A0 (da) |
| FI (1) | FI80014C (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6038323A (ja) * | 1983-08-10 | 1985-02-27 | Sankyo Co Ltd | 眼科用消炎剤 |
| FR2601670B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-10-07 | Cird | Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| US4748272A (en) * | 1986-08-01 | 1988-05-31 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Phenoxyphenylacetates for use as potential modulators of arichidonic acid pathways |
| US5179124A (en) * | 1988-01-25 | 1993-01-12 | University Of Iowa Research Foundation | Anti-inflammatory for use in external and internal eye inflammations |
| US4968718A (en) * | 1988-01-25 | 1990-11-06 | University Of Iowa Research Foundation | Topically effective, nonsteroidal drug for use in external and internal eye inflammations |
| EP0641760B1 (en) * | 1991-08-10 | 1996-11-06 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Phenylalkanoic acid derivative, production thereof, and separation of optical isomers thereof |
| JP2000504723A (ja) | 1996-02-13 | 2000-04-18 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | シクロオキシゲナーゼ―２阻害剤および５―リポキシゲナーゼ阻害剤投与の免疫抑制効果 |
| AU2250097A (en) | 1996-02-13 | 1997-09-02 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist |
| DE69715382T2 (de) * | 1996-02-13 | 2003-04-30 | G.D. Searle & Co., Chicago | Arzneimittelkombinationen mit immunosuppressiven wirkungen welche cyclooxygenase-2 inhibitoren und leukotrien lta4 hydrase-inhibitoren enthalten |
| ES2254470T3 (es) * | 2000-08-29 | 2006-06-16 | Nobex Corporation | Compuestos inmunorreguladores, derivados de los mismos y su uso. |
| US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| HUE028158T2 (en) | 2004-07-07 | 2016-12-28 | Biocon Ltd | Synthesis of bound immunoregulatory compounds |
| KR100906478B1 (ko) | 2008-01-10 | 2009-07-08 | 강원대학교산학협력단 | 호모알렌일 알코올 유도체와 인듐을 이용한 이의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS584699B2 (ja) * | 1977-04-05 | 1983-01-27 | 三共株式会社 | 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法 |
| US4161538A (en) * | 1977-04-05 | 1979-07-17 | Sankyo Company Limited | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| DD141422A5 (de) * | 1978-01-27 | 1980-04-30 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten |
| DE2861078D1 (en) * | 1978-07-21 | 1981-12-03 | Schering Ag | Indan-1-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds |
| AT358018B (de) * | 1978-07-28 | 1980-08-11 | Sankyo Co | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten phenylessigsaeuren und deren nied. alkylestern und salzen |
| JPS57106617A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-02 | Sankyo Co Ltd | Analgesic and anti-inflammatory agent |
-
1983
- 1983-04-21 JP JP58070794A patent/JPS59196839A/ja active Granted
-
1984
- 1984-04-16 US US06/600,372 patent/US4595699A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-18 ES ES531814A patent/ES531814A0/es active Granted
- 1984-04-18 DK DK201284A patent/DK162600C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-19 FI FI841594A patent/FI80014C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-19 EP EP84302705A patent/EP0123535B1/en not_active Expired
- 1984-04-19 DE DE8484302705T patent/DE3460335D1/de not_active Expired
- 1984-04-19 CA CA000452517A patent/CA1230127A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-11-14 US US06/798,236 patent/US4622421A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI80014B (fi) | 1989-12-29 |
| ES8506575A1 (es) | 1985-08-01 |
| ES531814A0 (es) | 1985-08-01 |
| FI841594A (fi) | 1984-10-22 |
| EP0123535B1 (en) | 1986-07-23 |
| JPS59196839A (ja) | 1984-11-08 |
| US4595699A (en) | 1986-06-17 |
| DK162600C (da) | 1992-04-06 |
| DK201284A (da) | 1984-10-22 |
| FI841594A0 (fi) | 1984-04-19 |
| FI80014C (fi) | 1990-04-10 |
| DK201284D0 (da) | 1984-04-18 |
| EP0123535A1 (en) | 1984-10-31 |
| JPH0329056B2 (da) | 1991-04-23 |
| DE3460335D1 (en) | 1986-08-28 |
| US4622421A (en) | 1986-11-11 |
| CA1230127A (en) | 1987-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4624962A (en) | Substituted derivatives of 2-azabicyclo-[3.3.0]octanes | |
| US3641127A (en) | (3-benzoylphenyl) alkanoic acids | |
| JPS58164557A (ja) | 新規ピリジル化合物 | |
| DK162600B (da) | Oe4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenylaaalkansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| JPH0255430B2 (da) | ||
| US3415834A (en) | Derivatives of 2-anilino-nicotinic acid and process for their preparation | |
| GB2114565A (en) | Amino carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4036964A (en) | Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
| US4057641A (en) | Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| CA2000091A1 (fr) | Derives de la benzoxazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| IE50471B1 (en) | Substituted oxocarboxylic acids,processes for their preparations,their use and medicaments containing them | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH089580B2 (ja) | アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 | |
| JPS58198467A (ja) | 新規プロスタグランデイン誘導体類 | |
| US3629444A (en) | Antidepressant compositions and method of treating | |
| US3975535A (en) | Anti-allergic-3-carboxy-isocoumarin compositions and methods of use | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| US4461912A (en) | Phenylacetic acid derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| JPS6059908B2 (ja) | Ｓｒｓ−ａ拮抗物質としてのカルボキサミド化合物およびその製法 | |
| JPS6056130B2 (ja) | 新規なサリチル酸誘導体 | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| CA1046514A (en) | Dihydroapovincaminic acid amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |