DK159324B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylhydrocortisonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylhydrocortisonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK159324B DK159324B DK571981A DK571981A DK159324B DK 159324 B DK159324 B DK 159324B DK 571981 A DK571981 A DK 571981A DK 571981 A DK571981 A DK 571981A DK 159324 B DK159324 B DK 159324B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- carbon atoms
- pregnen
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
- C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 159324 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6a-methylhydrocortisonderivater med den almene formel la CH-OH ΐ z (la), i CH3 hvor R^ er en 1-oxoalkylrest med 2-6 kulstofatomer eller 5 en benzoylrest.
De hidtil ukendte 6a-methylhydrocortisonderivater af den almene formel la i kravet kan som 1-oxoalkylgruppe R^, der indeholder 2-6 kulstofatomer, have f.eks. en acetylgruppe, en propiony1gruppe, en butyrylgruppe, en isobutyryl-10 gruppe, en valerylgruppe, en 3-methylbutyrylgruppe, en tri-methylacetylgruppe eller en hexanoylgruppe.
6<x-methylhydrocortison og 21-estere af denne forbindelse har længe været kendt (J.Amer.Soc. 78, 1956, 6213 f, og US-patent nr. 3.141.876). Disse stoffer har længe haft en stor betyd-15 ning som mellemprodukter til syntese af 6a-methylprednisolon.
Som farmakologisk virksomt stof har man lagt mindre mærke til 6a-methylhydrocortison. Det er systemisk mere virksomt end hydrocortison, men mindre virksomt end 6a-methylprednisolon (J.Amer.Chem.Soc. 78, 1956, 6214).
Det har nu vist sig, at de i kravet kendetegnede derivater 20 af 6a-methylhydrocortison ved topisk applikation overraskende har en signifikant stærkere virkning end de kendte forbin-
DK 159324B
2 delser. Denne virkning er endog endnu signifikant stærkere end virkningen af difluorerede "ædelcorticoider", som f.eks.
6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (=Nerisona).
5 Ved systemisk applikation er disse derivater af 6a-methyl= hydrocortison overraskende ikke signifikant stærkere virksomme end de kendte derivater af hydrocortison.
Endvidere kendes fra DK-patentansøgning nr. 287/79 forbindelser, der er 10 strukturelt beslægtede med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, men disse kendte forbindelser har vist sig at være så ustabile i galeniske præparater, at man ikke kan anvende dem til fremstilling af farmaceutiske præparater.
De hidtil ukendte 6a-methylhydrocortisonderivater af den almene 15 formel la i kravet egner sig derfor i kombination med de i den galeniske farmaci sædvanlige bærerstoffer til lokal behandling af kontaktdermatitis, eksemer af forskellig art, neurodermatoser, erytrodermi, forbrændinger, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen 20 ruber pianus et verrucosus og lignende hudsygdomme.
Fremstillingen af lægemiddelspecialiteterne sker på sædvanlig måde, idet man omdanner de virksomme stoffer med egnede tilsætninger til den ønskede applikationsform, som f.eks. opløsninger, emulsioner, salver, cremer eller plastre. I 25 de således sammensatte lægemidler er koncentrationen af virksomt stof afhængig af applikationsformen. Til lotioner og salver anvendes fortrinsvis en koncentration af virksomt stof på 0,001% - 1%.
Derudover er de hidtil ukendte forbindelser, eventuelt i kombi-30 nation med de sædvanlige bærerstoffer og hjælpestoffer, også velegnede til fremstilling af inhalationsmidler, der kan anvendes til terapi af allergiske sygdomme af åndedrætsvejene, såsom f.eks. bronkial astma eller Rhinitis.
DK 159324 B
3
Endvidere egner de hidtil ukendte corticoider sig også i form af kapsler, tabletter eller drageer, der fortrinsvis indeholder fra 10 til 200 mg virksomt stof og appliceres oralt, eller i form af suspensioner, der fortrinsvis indeholder 100 - 500 mg 5 stof pr. dosisenhed og appliceres rektalt, og endvidere til behandling af allergiske sygdomme i tarmkanalen, såsom Cho-litis ulcerosa og Cholitis granulomatosa.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man på i og for sig kendt måde
10 a) fermenterer et 6a-methylsteroidderivat med den almene formel II eller III
CH-OH
r ^ c=o -1 (H),
^ I
} ,1 \_I (III), j CH3
DK 159324 B
4 hvor har den ovennævnte betydning, R3 er en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer eller en phenylgruppe, og er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, med en svampekultur af slægten Curvularia ved en pH-værdi på 4,0 - 7,0, 5 eller
b) hydrolyserer en 6a-methylhydrocortisonorthocarboxylsyre-ester med den almene formel IV
CHo0 OR.
. 2 \ / 4
c=o C
(IV)/
S
hvor R3 og R4 har den ovennævnte betydning, eller
c) omlejrer et 6a-methylhydrocortison-21-acylat med den 10 almene formel V
ch20R'2 c=o ho^\lA:--oh - (v)' ^ i ch3 hvor R*2 er en 1-oxoalkylrest med 2-6 kulstofatomer, til det tilsvarende 17-acylat.
5 DK 159324 B
Denne fremgangsmåde kan udføres under de betingelser, der er skrevet i de tyske patentansøgninger nr. 16 18 599, 26 45 104, 26 45 105, 23 40 591 og amerikansk patent nr. 3.383.394.
De følgende udførelseseksempler tjener til at belyse fremgangs-5 måden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1.
a) 100 g 17,21-dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion og 10 g pyridiniumtosylat opløses i 700 ml dimethylformamid ved stuetemperatur under omrøring, og den klare opløsning 10 fortyndes med 3,5 1 toluen. Derefter opvarmer man opløs ningen i et glycerinbad og afdestilierer 1,2 1 toluen ved en temperatur på 120°C for at fjerne spor af vand. Man lader langsomt 240 ml orthoeddikesyretrimethylester under omrøring løbe til den varme reaktionsopløsning, lader 15 reagere i 30 minutter og afdestillerer derefter -i en time yderligere toluen og andre letflygtige reaktionskomponenter. Man tilføjer 120 ml pyridin, lader afkøle til 60°C og inddamper i vakuum ved en badtemperatur på 70°C.
Man fortynder med 400 ml dimethylformamid og hælder op-20 løsningen under omrøring i 10 1 vand. Herved udfælder produktet i form af et gullighvidt krystallinsk bundfald. Man efterrører i 2 timer, frasuger, vasker med vand og tørrer i 24 timer ved 40°C i et vakuumtørreskab over phosphorpentoxid. Man får 111,6 g 17,21-(l-methoxy-ethyl= 25 idendioxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 85 - 87°C.
b) En 7 - 14 dage gammel Ølurt-skråkultur af Curvularis lu-nata (NRRL 2380)skylles af med 3 ml fysiologisk natrium= chloridopløsning, og hermed podes en 2 1 Erlenmeyer kolbe, 30 der indeholder 500 ml, i 30 minutter ved 120°C i auto klav steriliseret næringsopløsning af 2% glucose og 2% majsstøbevæske, indstillet til pH 6,5. Efter 30 timers rysten på en rotationsryster ved 30°C tjener 250 ml af denne kultur til podning af for-forgæringsbeholderen.
35 En 20 1 for-forgæringsbeholder, hvori der findes 15 1 af et indtil 121°C og 1 bar overtryk steriliseret næringsmedium af samme sammensætning som dyrkningsmediet, podes med 250 ml dyrkningskultur. Under tilsætning af
DK 159324 B
6 et antiskummemiddel inkuberes nu indtil 29°C og 0,6 bar tryk under luftning (15 1/min.) og omrøring (220 U/min.) i 24 timer. 1,5 1 af denne for-forgærings-kultur tjener til podning af hovedforgæringsbeholderen.
En 20 1 hovedforgæringsbeholder, der er fyldt med 13,5 1 5 af et steriliseret næringsmedium af 3% majsstøbevæske og 0,7% glucose, indstillet til pH 5,5, podes med 1,5 1 for-forgæringskultur. Efter en begyndende vækstfase på 12 timer under for-forgæringsbetingelser tilsættes sterilfiltreret opløsning af 12,18 g 17,21-(1-methoxy-10 ethylidendioxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion i 130 ml dimethylformamid, og der omrøres videre og luftes. 4 timer efter substrattilsætningen indstilles pH-værdien af kulturvæsken til 4,5 og holdes på denne værdi - pH 0,2 ved automatisk styring ved hjælp af 16% natronlud og 15 20% svovlsyre indtil afslutning af forgæringen. Efter 51 timers kontakttid er den mikrobiologiske omdannelse fuldstændig. Forgæringsbeholderens indhold bliver nu behandlet i en gennemløbscentrifuge, og både kulturfiltratet og det fracentrifugerede svampemycelium bliver adskilt 20 ekstraheret med methylisobutylketon. Ekstrakterne for enes og koncentreres først i en omløbsfordamper ved 40°C i vakuum til 1 liter og inddampes derefter fuldstændigt til tørhed i en 2 1 rundkolbe på rotationsfordamper i vakuum ved en badtemperatur på 40°C. Til den tilbage-25 bievne olieagtige remanens sættes 400 ml hexan og efter kraftig rystning dekanteres. Derefter sætter man igen til remanensen 400 ml hexan og omrører i 2 timer ved stuetemperatur. Den nu helt krystalliserede remanens frasuges, vaskes med 100 ml hexan og tørres i 4 timer ved 30 60°C i vakuumtørreskab. Man får 9,9 g 17-acetoxy-113,21- dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion, som efter omkrystallisation af acetone-diisopropylether smelter ved 192 - 194°C.
DK 159324 B
7 EKSEMPEL 2.
a) 15,0 g llf3,17,21-trihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion og 1,5 g pyridiniumtosylat opløses under opvarmning i 120 ml dimethyl formamid og 1.050 ml benzen (eller toluen).. Ved en badtemperatur på 140°C af destilleres 5 450 ml benzen (eller toluen)over en vandudskiller, opløsnin gen afkøles kort til 80°C, og der tilsættes 36 ml ortho= propionsyreethylester. I løbet af 20 minutter afdestil-lerer man resterende benzen (el.toluen) med de let flygtige opløsningsmiddelkomponenter. Efter tilsætning af 18 ml 10 pyridin inddampes i vakuum, og der fås 17,21-(1-ethoxy- propylidendioxy)-ll(3-hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion som en olie.
b) En suspension af ovennævnte råprodukt i 450 ml methanol bliver sammen med en blanding af 18 ml 0,1M vandig na^ 15 triumacetatopløsning og 162 ml 0,1N vandig eddikesyre opvarmet 1 time under tilbagesvaling ved 100°C. Man inddamper til uklarhedsdannelse, hælder i vand og ekstrahe-rer med meget eddikeester. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed 20 i vakuum. Råproduktet renses på 650 g kiselgel med en methylenchlorid/acetone-gradient (0 - 20% acetone). Udbytte 11,2 g ll|3,21-dihydroxy-6a-methyl-17-propionyloxy- 4-pregnen-3,20-dion.. Smeltepunkt 197°C.
EKSEMPEL 3.
25 a) Analogt med eksempel 2a omsættes 15,0 g 11(3,17,21-tri= hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion med orthosmørsyre= trimethylester til 110-hydraxy-17,21-(l-methoxy-butyliden= dioxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
DK 159324 B
8 b) Den rå 113“hydroxy-17,21- (1-methoxy-butylidendioxy) -6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion behandles analogt med eksempel 2b med en stødpudeopløsning, oparbejdes og ren ses. Udbytte 11,4 g 17-butyryloxy-ll3,21-dihydroxy-6a-5 methyl-4-pregnen-3,20-dion, Smeltepunkt 176°C.
EKSEMPEL 4.
Til en suspension af 9,3 g kobber(I)-jodid i 186 ml vandfri tetrahydrofuran dryppes ved 0°C under argon 40 ml af en 5%-ig opløsning af methyllithium i ether. Den gule opløsning 10 afkøles til -30°C, og der tilsættes en opløsning af 7,4 g 113,17-dihydroxy-6 a-methyl-21-valeryloxy-4-pregnen-3,20-dion i 186 ml vandfri tetrahydrofuran. Man omrører i 10 minutter ved -25°C og hælder i en vandig ammoniumchloridopløsning.
- - - Efter ekstraktion med methylenchlorid vaskes den organiske 15 opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum.
Det rå produkt renses på 600 g kiselgel med en methylenchlorid/ acetone-gradient (0 - 20% acetone). Man isolerer 4,6 g 113,21-dihydroxy-6a-methyl-17-valeryloxy-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 160°C.
20 EKSEMPEL 5.
7.7 g ll3,17-dihydroxy-21-isobutyryloxy-6a-methyl-4-pregnen- 3,20-dion omlejres analogt med eksempel 4 med lithiumdimethyl= cuprat, oparbejdes og renses. Man får 5,8 g 113,21-dihydroxy-17-isobutyryloxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 25 191°C.
EKSEMPEL 6.
Under betingelserne i eksempel 4 omlejres 7,3 g 113,17-di= hydroxy-6a-methyl-21-trimethylacetoxy-4-pregnen-3,20-dion til 1.7 g 113,21-dihydroxy-6a-methyl-17-trimethylacetoxy-4-pregnen-
DK 159324 B
9 3.20- dion, oparbejdes og1 renses.
EKSEMPEL 7.
a) 7/0 g 113,17,21-trihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion bliver analogt med eksempel 2a omsat med orthobenzoe= 5 syretriethylester til 17,21-(1-ethoxy-benzylidendioxy)- 113-hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
b) Den rå 17,21-(1-ethoxy-benzylidendioxy)-113“hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion hydrolyseres under betingelserne i eksempel 2b, oparbejdes og renses. Udbytte 4,6 g 10 17-benzoyloxy-113,2l-dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20- dion. Smeltepunkt 214°C.
EKSEMPEL 8. .
2,9 g 113,17-dihydroxy-21-isovaleryloxy-6a-methyl-4-pregnen- 3.20- dion bliver analogt med eksempel 4 omlejret med lithium= 15 dimethylcuprat,oparbejdet og renset. Man isolerer 1,6 g 113,21-dihydroxy-17-isovaleryloxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion .
SAMMENLIGNINGSFORSØG.
Den topiske virkning af forbindelserne bestemmes ved hjælp af 20 vasokonstriktionsprøven på følgende måde:
Prøven udføres på 8 raske probander af begge køn, som i de sidste to uger ikke har fået nogen lokal corticosteroid-behandling. Efter fjernelse af Stratum corneum indtil Stratum lucidum på ryggen af probanderne (20 - 40 tesafilmafrivnin-25 ger) bliver 0,1 g af præparaterne påført på 4 cm store felfelter uden okkulsionsforbinding. For at undgå, at samme præparat påføres på identiske hudarealer, påføres i roterende rækkefølge.
DK 159324 B
10
Vasokonstriktionen bedømmes visuelt efter 8 timer efter følgende virkningsgrader: 1 = absolut afblegning, 2 = ringe resterythem, 3 = middelsvær erythem, rødningsintensitet i det midterste område af behandlet, ubehandlet og ikke be- 5 skadiget hud, 4 = erythem med ringe lysninger, 5 = ingen afblegning eller forstærkning af erythemet.
I hver forsøgsrække anvendes som sammenligningsstof diflu-cortolon-21-valerianat (= 6ot,9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion = DFV).
10 Der angives i hvert tilfælde forskellen ^ mellem de i de enkelte undersøgelsesrækker konstaterede gennemsnitlige virkningsgrader af DFV og prøvestoffet. Positive afvigelser Δ viser en gunstigere og negative afvigelser en ugunstigere bedømmelse af prøvestoffet sammenlignet med DFV.
15 i følgende tabel er anført de iagttagne prøveresultater, som blev opnået ved behandling af probanderne med et præparat indeholdende 0,001% og 0,00001% virksomt stof.
% 11
DK 1S9324 B
ΓΤΤ 1 Φ e i
Η Ό KV <T KV <f N ΙΛ Η Η H
ΉΟ Ή O O O 'α,ΗΟ^ΗΙΛ<ί Ή Ό co 1 ·> _ ·- ii ii ii + + i + α ή o ή $ , + + + + <w Φ <1 : 0\0 β° o? o? o? xa δο £α -Η =' Ή SS Ή 6S Ή eS Ή δβ ,Η £0 δα _| • Ο O O Ο ο Q q 0 ΉΟ Ή Ο Ή Ο Ή Ο Q : Ο ΉΟ φ β O O ο Ο Ο Ο α ® Ο Ο Ο Ο ΟΟ > 0 ΟΟ Ο ο ο ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ΟΟ ^©. w 2 1 ^ 2 ·3·»·. « « <·. _ Η οο Ο ο ο ο ο ο ο ο ο α οο ft Μ G ___________ _____________ 0 -- Η 1 ι 4J ^ . ^ <J1 ν <fr ι -ft χ ι •Η ι « 1 c φ Ο , Ρι <ί· οο ή 03 .ft ή ^ +> ι Ρ- ι C Φ >> JZ >, 03 Ή « Ή OS-JCjj j _J- G ^ ^ PS ° ω a jj! O jz u xl ^ fti ή e vo <u! ,¾ Ή O 4J Q. ftj Q- | I <= : o ® « g « ϋ o e ·>. .5 i
o) ε · E -d- (¾ P vo X U
Id «I· · « ®· i o £
> ft ® C >> Ή I >1 ,—t I
vox:vo x Φ ϋ χ >, a • u ι Λ o «ϋ p«. o C £ : ^ 1 >·' 4J Ή pj Ή u >, ,_| i x E xn3>v(ti ι T) J_> le; O «Ϊ O β t· ,Cj Ή >, 3 C Ή O i i? 1 ±?- Φ ^ , i' — -DO >v ·Η i
^ ^ ^ ,i4 Ή Ή XL —i Q.H JZO
>1 >vw3 dJ —J COTJjji
•c I XL -Q. IH CD , -Η I o O
ίΧ z! _ i o ε ή ιο em T3 VO T3 C β -ft I CM å CM | ι p- i o r- 03 a c £ a kv
H-|0 CO ft Ή Ή vOOco Ή KV VO I
0 Γ- C - Γ" TO 1+3 ,.Hmc , , , r -p Ή O Ή Ή I >v > >> Ό -I O >> C >s 03 c/3 1 £ i 5 X 'i 1 ‘ ι ή χω xc
ΟΤ3Ή o CM 0+3 o O · >, Ό OC OO
Ή|~ Ή ~ (d ,¾ fe)CM!xi t, O (-.03 Ή O KV Ή KV T3 flj T3“!cO "003 TJ (.
ICM ^ Il >» — >n ΓΛ r-( CM >x Cm >, CL
>v 1“ dJ KV >V C XC '“v JZ I >v 1v JZ CL I
X KV C Ή X03 Ή C S Ή C (d KV -Hl -H<J· O I 03 CM C-H O O C O 03 >,1 Q<|· Ol dJ C dJ VO OJ T3 I Ή O I C J C II l>.
Q3Q3CO C3CC ΉΤ003ΉΟ 3 03 ] ι—( Ή “IX
OCQ.·. C3C CM I CO CM 03 O C ! CM >n CMO
eiOlvO CO »CL- lol "XL ·. jj Ι031ΠΙΛ IOOCM-Hac.aaj a4j Q 0 Ή id 3 Ον Ή U Ή ·> < Ή I Is1 Id ’ r-t 03 ^Ηϋ CM C. ^ι-i ΓΜΟΉΓΛ=Ή<Τ '^)α I—I £ Ή(0 2 u 3 ^ ή_ ϊν kv <j- in I vo C'
Claims (2)
1 J-1 aa, k /γ^°/ΐ: Nr3 .wåJ-1 <m)' ch3 0 DK 159324 B hvor R^ har den ovennævnte betydning, er en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer eller en phenylgruppe, og R^ er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, med en svampekultur af slægten Curvularia ved en pH-værdi på 4,0 - 7,0, 5 eller b) hydrolyserer en βα-methylhydrocortisonorthocarboxylsyre-ester med den almene formel IV CJLO OR.
. 2 \ / 4 T° (IV)' O ®3 hvor R^ og R4 har den ovennævnte betydning, eller c) omlejrer et 6a-methylhydrocortison-21-acylat med den 10 almene formel V Ch2°R*2 C=Q ~ 0H - <V), ^ 1 ch3 DK 159324 B hvor R'2 er en 1-oxoalkylrest ned 2-6 kulstofatomer, til det tilsvarende 17-acylat. %
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3049400 | 1980-12-23 | ||
| DE3049400 | 1980-12-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK571981A DK571981A (da) | 1982-06-24 |
| DK159324B true DK159324B (da) | 1990-10-01 |
| DK159324C DK159324C (da) | 1991-02-25 |
Family
ID=6120491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK571981A DK159324C (da) | 1980-12-23 | 1981-12-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylhydrocortisonderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912098A (da) |
| EP (1) | EP0054786B1 (da) |
| JP (1) | JPS57167999A (da) |
| AT (1) | ATE12237T1 (da) |
| AU (1) | AU548999B2 (da) |
| BG (2) | BG38338A3 (da) |
| CA (1) | CA1185234A (da) |
| CS (5) | CS222081A2 (da) |
| DD (2) | DD202580A5 (da) |
| DE (1) | DE3169460D1 (da) |
| DK (1) | DK159324C (da) |
| ES (3) | ES508325A0 (da) |
| FI (1) | FI72729C (da) |
| GB (1) | GB2089809B (da) |
| GR (1) | GR76975B (da) |
| HU (1) | HU186460B (da) |
| IE (1) | IE52511B1 (da) |
| IL (1) | IL64614A (da) |
| NO (1) | NO156409C (da) |
| PH (1) | PH17637A (da) |
| PL (5) | PL238741A1 (da) |
| PT (1) | PT74183B (da) |
| RO (1) | RO83669B (da) |
| SU (2) | SU1245264A3 (da) |
| YU (5) | YU293181A (da) |
| ZA (1) | ZA818907B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133081A1 (de) * | 1981-08-18 | 1983-03-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3243482A1 (de) * | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3427486A1 (de) * | 1984-07-23 | 1986-01-30 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden |
| CN102401624B (zh) * | 2010-09-10 | 2014-07-16 | 珠海格力电器股份有限公司 | 步进电机行程位置检测装置及检测控制方法 |
| CN102964414A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-03-13 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 17位甾体羧酸酯的合成方法 |
| EP3006453A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-13 | Cosmo Technologies Ltd. | 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3141876A (en) * | 1956-08-02 | 1964-07-21 | Upjohn Co | 3-keto-6-methyl-4-pregnene-3, 20-diones and a method for the production thereof |
| US3176032A (en) * | 1958-04-18 | 1965-03-30 | Syntex Corp | 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione |
| JPS6040439B2 (ja) * | 1978-03-29 | 1985-09-11 | 大正製薬株式会社 | ヒドロコルチゾン誘導体 |
| DE2848423A1 (de) * | 1978-11-08 | 1980-05-29 | Merck Patent Gmbh | Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-12-04 EP EP81110137A patent/EP0054786B1/de not_active Expired
- 1981-12-04 AT AT81110137T patent/ATE12237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 DE DE8181110137T patent/DE3169460D1/de not_active Expired
- 1981-12-14 YU YU02931/81A patent/YU293181A/xx unknown
- 1981-12-16 AU AU78549/81A patent/AU548999B2/en not_active Ceased
- 1981-12-18 DD DD81235958A patent/DD202580A5/de unknown
- 1981-12-18 DD DD81248374A patent/DD208812A5/de unknown
- 1981-12-21 PL PL23874181A patent/PL238741A1/xx unknown
- 1981-12-21 PL PL23436781A patent/PL234367A1/xx unknown
- 1981-12-21 PL PL1981238739A patent/PL130894B1/pl unknown
- 1981-12-21 PH PH26662A patent/PH17637A/en unknown
- 1981-12-21 PL PL1981238740A patent/PL130895B1/pl unknown
- 1981-12-21 PL PL23873881A patent/PL238738A1/xx unknown
- 1981-12-21 GR GR66882A patent/GR76975B/el unknown
- 1981-12-22 PT PT74183A patent/PT74183B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 NO NO814394A patent/NO156409C/no unknown
- 1981-12-22 FI FI814126A patent/FI72729C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 DK DK571981A patent/DK159324C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 IL IL64614A patent/IL64614A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 BG BG8256920A patent/BG38338A3/xx unknown
- 1981-12-22 BG BG8256918A patent/BG38337A3/xx unknown
- 1981-12-22 CA CA000392875A patent/CA1185234A/en not_active Expired
- 1981-12-23 IE IE3044/81A patent/IE52511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 JP JP56207265A patent/JPS57167999A/ja active Granted
- 1981-12-23 CS CS832220A patent/CS222081A2/cs unknown
- 1981-12-23 CS CS832219A patent/CS221981A2/cs unknown
- 1981-12-23 CS CS819720A patent/CS231188B2/cs unknown
- 1981-12-23 CS CS832218A patent/CS221883A2/cs unknown
- 1981-12-23 ZA ZA818907A patent/ZA818907B/xx unknown
- 1981-12-23 CS CS832217A patent/CS221781A2/cs unknown
- 1981-12-23 GB GB8138744A patent/GB2089809B/en not_active Expired
- 1981-12-23 RO RO106088A patent/RO83669B/ro unknown
- 1981-12-23 ES ES508325A patent/ES508325A0/es active Granted
- 1981-12-23 HU HU813942A patent/HU186460B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-03-11 ES ES510339A patent/ES8302027A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521498A patent/ES521498A0/es active Granted
- 1983-05-09 YU YU01020/83A patent/YU102083A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01032/83A patent/YU103283A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01033/83A patent/YU103383A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01031/83A patent/YU103183A/xx unknown
- 1983-12-05 SU SU833673513A patent/SU1245264A3/ru active
- 1983-12-05 SU SU833673658A patent/SU1255053A3/ru active
-
1987
- 1987-09-03 US US07/092,825 patent/US4912098A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72730C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6 -metylprednisolonderivat. | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| DK159324B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylhydrocortisonderivater | |
| DK162232B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider | |
| HU182049B (en) | Process for producing d-homo-steroides | |
| NO157454B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. | |
| US2732383A (en) | Pregnadeenes and method of preparing | |
| US2867638A (en) | 6-methyl-9alpha fluoro-11 oxygenated pregnenes | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| CH631998A5 (en) | Process for the preparation of polyhalogenated steroids | |
| US2867631A (en) | 6-methylated and 11-oxygenated-17 alpha-hydroxy-21-fluoro 4-pregnene 3, 20 diones | |
| DK142057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 15alfa,16alfa-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dionderivater | |
| CH498106A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten | |
| EP0032103B1 (de) | Neue Kortikoid-17-thioacetale, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DD150749A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 11 beta-hydroxysteroiden der pregnanreihe | |
| CH633562A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. | |
| US3078285A (en) | 12-alkyl steroids of the pregnane series | |
| SU902668A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| DK159118B (da) | 6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem | |
| DE1493344B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und daraus erhaeltlichen 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17 alpha-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen der Pregnanreihe | |
| DE2753839A1 (de) | Neue kortikoide | |
| JPS5926279B2 (ja) | プレグナン系１７−エステルの製法 | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |