DK158305B - Fremgangsmaade til fremstilling af et disubstitueret (n-cyanoimid)-carbonat - Google Patents

Description

i

DK 158305 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstillingen af et disubstitueret (N-cyanoimid)-carbonat.

I DE patentansøgning nr. P 28 17 078.8 beskrives fremstillin-5 gen af histamin H-2 antagonister, som er nyttige ved behandlingen af peptisk ulcus og andre lignende tilstande under anvendelse af dimethyl- og diethyl-(N-cyanoimid)-carbonater. Andre histamin H-2 antagonister, såsom de i belgisk patentskrift nr. 866.155 og de europæiske patentpublikationer 0.003.640,

10 0.006.286 og 0.006.679 beskrevne, såvel som de f.eks. i GB

patentskrifterne nr. 1.338.169 og nr. 1.397.436 beskrevne kan fremstilles under anvendelse af de samme mellemprodukter. Fremstillingen af dimethyl-(N-cyanoimid)-carbonat ud fra dimethyl -(N-cyanoimid)-dithiocarbonat er beskrevet i J. Org.

15 Chem., 1974, 39, 1552.

Fremstillingen af diethyl-(N-cyanoimid)-carbonat ved reaktion af diethylimidcarbonat med cyanamid i et ikke-vandigt opløsningsmiddel ved 0eC er beskrevet i Chem. Ber., 1967, 100, 20 2604. I dette skrift, hvor fremstillingen af dimethyl- og di- ethyl-(cyanoimid)-carbonat beskrives, fremstilles den sidstnævnte forbindelse i et udbytte på 69% ved omsætning af tilsvarende dialkyliminocarbonat med cyanamid i vandfrit methanol eller ethanol ved 0*C. Det anføres i skriftet, at en tem-25 peratur på 0°C er nødvendig for at undgå dannelsen af biprodukter, og det er en forudsætning, at vandig opløsningsmidler undgås. Produktet er en olie, der som nævnt opnås i et udbytte på 69%. Det som udgangsmateriale anvendte diethylimidocar-bonat fremstilles i overensstemmelse med Chem. Ber., 1913, 46, 30 2447 i et udbytte på 52% ved reduktion af N-chlorder ivatet.

Det samlede udbytte ved denne totrinsproces er således kun 52 x 69 = 36%.

Det har nu vist sig, og heri ligger den foreliggende opfindel-35 se, at disse forbindelser kan fremstilles i højere udbytte og i renere form ved reaktion af det passende imidocarbonat med cyanamid under vandige betingelser.

2

DK 153305 B

Ifølge opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstillingen af et disubstitueret (N-cyanoimid)-carbonat med formlen:

5 RiO

\

C=N-CN

/ R2o hvori Ri og R2 er ens og er alkylgrupper med 1-6 carbonatomer 10 eller phenylgrupper, eller Ri og R2 sammen danner en ethylen-eller propylenkæde, som eventuelt er substitueret med en eller to alkylgrupper hver med 1-3 carbonatomer, ved reaktion af det disubstituerede imidocarbonat med formlen: 15 Rlo \

C=NH

/ R20 med cyanamid, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i et 20 to-fasesystem indeholdende vand og et med vand ikke-blandbart organiske opløsningsmiddel.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen behøver man ikke at arbejde ved så lave temperaturer som 0°C, og der kan arbejdes 25 under vandige betingelser. Desuden opnås produktet i et fremragende udbytte, og det kan, som det fremgår af omstående eksempel 1, opnås i en renere form end tidligere, idet smeltepunktet er forøget til 62-64°C sammenlignet med det tidligere offentliggjorte smeltepunkt på 52-56°C.

30

En foretrukket værdi af Ri og R2 er f.eks. en methyl-, ethyl-eller isopropylgruppe. Når R* og R2 sammen danner en ethylen-eller propylengruppe, er en foretrukket værdi for den eventuelle alkylsubstituent en methylgruppe.

En foretrukket pH-værdi for reaktionen ligger i intervallet fra 4 til 10, og en særligt foretrukket pH-værdi ligger i intervallet fra 5-8.

35 3

DK 158305 B

Et foretrukket med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel er f.eks. en alkyl- eller dialkylbenzen, hvori alkylgrup-perne har 1-6 carbonatomer, f.eks. toluen, xylen eller ethyl-benzen eller methylenchlorid, ethylacetat, ether, chloroform, 5 chlorbenzen, N-butanol eller isobutanol. Et særlig foretrukket med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel er toluen .

Fremgangsmåden kan gennemføres ved en temperatur i interval-10 let fra -15°C til 60°C og fortrinsvis ved en temperatur i intervallet fra -5°C til 25°C. En særligt foretrukket temperatur ligger i intervallet fra 5°C til 25°C.

Fremgangsmåden kan gennemføres i løbet af en periode fra 5 15 minutter til 24 timer og fortrinsvis i løbet af en periode fra 5 minutter til 1 time. Cyanamidet kan anvendes som den fri base eller som et salt, såsom hydrochloridet hydrobro-midet, dihydrochloridet eller dihydrobromidet. Dihydrochloridet eller dihydrobromidet kan anvendes i fast form som så-20 dant, eller hydrochloridet, hydrobromidet, dihydrochloridet eller dihydrobromidet kan anvendes i form af en vandig opløsning. Alternativt kan ethvert af disse salte fremstilles in situ i reaktionsblandingen.

25 Produktet kan isoleres ved fraseparering af det med vand ikke blandbare organiske opløsningsmiddel fra det vandige lag eventuelt efterfulgt af yderligere ekstraktion af det vandige lag med et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel. Produktet kan isoleres ved inddampning til tørhed ved afdamping 30 af det organiske opløsningsmiddel, eller produktet kan udfældes ved tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, hvori produktet har en meget ringe opløselighed ., f.eks.' petroleums ether eller hexan. En sådan tilsætning kan ske efter en eventuel volumenreduktion af det med vand ikke blandbare organiske opløsnings-35 middel. Udfældningen af produktet kan fremmes ved afkøling af opløsningsmiddelblandingen f.eks. til 0°C. Produktet kan om nødvendigt omkrystalliseres fra et opløsningsmiddel, såsom en blanding af methylenchlorid og ether eller en blanding af to= luen og hexan.

4

DK 158305 B

Ifølge et subsidiært, træk ved opfindelsen kan udgangsmaterialet med formlen II selv fremstilles in situ ved behandling af cya= nogenchlorid eller cyanogenbromid med den passende alkohol eller diol i et to-fasesystem indeholdende vand og et med vand 5 ikke blandbart organisk opløsningsmiddel. Reaktionen gennem- føres fortrinsvis i nærværelse af en base. Når R og R er alkyl- eller phenylgrupper, omsættes cyanogenchlorid eller cy= anogenbromid fortrinsvis med to eller flere molækviva lenter af en alkohol med formlen R^-OH i nærværelse af lidt 10 mere end et ækvivalent af en base. Når R og R er forbundet, omsættes cyanogenchloridet eller cyanogenbromidet med et eller flere molækvivalenter diol i nærværelse af lidt mere end en ækvivalent base. Den anvendte base kan have form af et alkoxid afledt af alkoholen eller diolen, der anvendes 15 i/subsidiære proces ifølge opfindelsen. Anvendt således re duceres den mindste mængde af fri alkohol eller diol, der er nødvendige, med en mængde, som er ækvivalent med den anvendte alkoxidmængde. Alternativt kan basen f.eks. være et alkalieller jordalkalimetalhydroxid såsom natrium- eller kaliumhy-20 droxid. En foretrukket base er natriumhydroxid. Alkoholen og/eller basen kan anvendes i mængder, som væsentligt overskrider mindstemængderne, som er angivet ovenfor. Når R^ og 2 R er alkyl- eller phenylgrupper, kan der således f.eks. anvendes fra 2-10 og fortrinsvis fra 3-4 molærækvivalenter al- 25 kohol R^-OH,og fra S 1,0-5 og fortrinsvis 1,1-1,5 ækvi- ~ 12 valenter base kan anvendes. Når R og R er forbundet, er antallet af molærækvivalenter diol, der kan anvendes,fra 1-5 og fortrinsvis fra 1,5 til 2. Basen indgår fortrinsvis i en sådan mængde, at reaktionsmediets pH-værdi i den subsidiære 30 proces ligger i intervallet fra 11 til 15. Den subsidiære proces kan gennemføres ved en temperatur i intervallet fra -15°C til 60°C og fortrinsvis i intervallet fra -5°C til 25°C. En særLigt foretrukket temperatur ligger i intervallet fra 5°C til 25°C. Det med vand ikke blandbare organiske opløsnings-35 middel er fortrinsvis det samme opløsningsmiddel, som anven des ved hovedprocessen ifølge opfindelsen. Et opløsningsmiddel, som er ustabilt overfor base, f.eks. ethylacetat, kan imidlertid

DK 158305 B

5 ikke anvendes. Hvis der anvendes et alkoholisk opløsningsmiddel, skal det være den samme alkohol eller diol som den, der udfældes i reaktionen. Den subsidiære proces kan gennemføres i løbet af en periode på mellem 5 minutter og 24 timer, 5 fortrinsvis i løbet af en periode på mellem 30 minutter og 10 timer.

Efter afslutningen af den subsidiære proces ifølge opfindelsen kan en reaktionsblandings pH-værdi sænkes til det fore-1 o trukne pH-område for hovedprocessen ifølge opfindelsen ved tilsætningen af en stærk mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre.

Fremstillingen af forbindelsen med formel II som beskrevet 15 ovenfor anses også for en opfinderisk proces. Fremstillingen af diethylimidcarbonat ud fra cyanogenchlorid ved reaktion med vandfri ethanol og natriumethoxid ved -10°C er således beskrevet i Annalen 1895, 287, 310. Når vand eller en temperatur over 0°C blev anvendt, blev der dannet biprodukt- 20 er. Det var også vanskeligt at isolere produktet, nar der blev anvendt vand. Det har nu vist sig, · ' at en sådant produkt kan opnås i et højt udbytte og i ren form ved reaktion med cyanogenchlorid og den passende alkohol eller diol under vandige betingel-25 ser.

Opfindelsen belyses . af de følgende ek sempler, hvor eksempel 3 belyser en foretrukket fremgangsmåde.

30

Eksempel 1

Ved opløsning af natriumhydroxid (46 g) i vand (53 ml) fremstilles en koncentreret vandig natriumhydroxidopløsning.

35 En afvej et mængde af denne opløsning (58,6 g indeholdende 27,1 g, 0,677 mol natriumhydroxid) fortyndes med vand (20 ml), og den fortyndede opløsning sættes til en blanding af methanol (54,2 g, 1,69 mol) og toluen (90 ml) under omrøring ved 0-5°C. En opløsning af cyanogenchlorid (34,7 g, 0,564 mol) i toluen (25 ml) tilsættes i løbet af en time, idet reaktions- 6

DK 158305 B

blandingens temperatur holdes ved 0-5°C,og blandingen omrøres så i yderligere to timer ved 0-5°C. ' Koncentreret saltsyre (61,5 g af en opløsning fremstillet ved tilsætning af 36 g HC1 til 64 ml vand, svarende til 22,2 g, 0,609 mol, HC1) til-5 sættes, idet temperaturen holdes under 5°C indtil reaktions blandingens pH-værdi er faldet til 7 (ca. 13 ml af nævnte syre tilsættes). En vandig opløsning af cyanamid (42,3 g af en opløsning fremstillet ved opløsning af 50 g cyanamid.i 50 ml vand svarende til 21,2 g, 0,508 mol, cyanamid) tilsæt-10 tes derpå samtidigt med resten af syren. Blandingens tempe ratur forøges så til 20°C i løbet af en 1 timer. Vand (40 ml) tilsættes,og efter opløsning af hele natriumchloridmæng-den adskilles lagene. Det vandige lag ekstraheres med toluen (2 x 50 ml), og de forenede toluenopløsninger vaskes med 15 mættet vandig natriumchlorid (2 x 15 ml) og inddampes til opnåelse af dimethyl (N-cyanoimid) carbonat (47,1 g, 73,3%) et som/hvidt fast stof. Alternativt isoleres produktet ved koncentrering af de forenede toluenopløsninger til ca. 30 ml og tilsætning af ca. 40 ml hexan. Efter omkrystallisation 20 fra methylenchlorid/ether 1:2 volumen/volumen er produktets smeltepunkt 62-64°C. Det i J.Org.Chem., 1974, 11, 1524, anførte smeltepunkt er 52-56°C.

Eksempel 2 25

Cyanogenchlorid (8,67 g, 0,141 mol) opløses i absolut ethanol (33 ml, 0,57 mol) under omrøring. Toluen (37,5 ml) tilsættes, og opløsningen afkøles i et is/saltbad til -10°C. En opløsning af natriumhydroxid (11,24 g, 0,281 mol) i vand 30 (29 ml) tilsættes i løbet af en time, idet temperaturen hol des ved -10°C til -5°C. Reaktionsblandingen omrøres så ved -5°C i yderligere 1 time. Koncentreret saltsyre 36% vægt/vægt (23,0 g = 8,28 g HC1, 0,227 mol) tildryppes, idet temperaturen holdes ved -5°C, og efter tilsætningen af halvdelen af sy-35 ren tilsættes en opløsning af cyanamid (4,74 g, 0,113 mol) i vand (4,7 ml) samtidigt med resten af syren. Den samlede tid for tilsætningen er 40 minutter,og pH-værdien til sidst er 6-7. Kølebadet fjernes,og reaktionsblandingen får lov 7

DK 158305 B

til at antage stuetemperatur i løbet af 30 minutter. Toluenlaget skilles fra; og den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat (2 x 50 ml). De organiske opløsninger forenes, vaskes med vand (3 x 25 ml), tørres (MgSO^) og inddampes til 5 opnåelse af diethyl (N-cyanoimid) carbonat (10,19 g, 51%) som en gul olie. Det infrarøde spektrum (flydende film) for produktet er identisk med det i Chem. Ber. 1969, 100, 2604 beskrevne.

Eksempel 3 10

En blanding af toluen (300 ml) og methanol (120 g, 3,75 mol) omrøres og afkøles til 10-15°C. En opløsning af natriumhydroxid (45,1 g, 1,13 g mol) i vand (50,9 ml) sættes til blandingen, idet temperaturen holdes under 15°C. Cyanogenchlo-15 rid (58,0 g, 0,94 g mol) ledes derpå i reaktionsbeholderen med en sådan hastighed, at temperaturen holdes i intervallet 0-15°C. Efter denne tilsætning omrøres blandingen i 2 timer, og i løbet af dette tidsrum sænkes temperaturen til -10 - -5°C.

20 Koncentreret saltsyre (19,0 g af en opløsning fremstillet ved tilsætning af 36 g HC1 til 64 ml vand, svarende 6,8 g, 0,19 g mol, HC1) tilsættes derpå i løbet af 10 minutter, hvorefter reaktionsblandingens pH-værdi er 8-9. Uden forsinkelse tilsættes en blanding af en vandig opløsning af et cyanamid 25 (63 g af en opløsning fremstillet ved at opløse 50 cyanamid i 50 ml vand, svarende til 31,5 g, 0,75 g mol, cyanamid) og koncentreret saltsyre (72,5 g af en opløsning fremstillet ved at tilsætte 36 -g HC1 til 64 ml vand, svarende til 26,0 g, 0,71 g mol,HCl) i løbet af 10 minutter, idet reaktionsblan-30 dingens temperatur holdes under 15°C. Blandingens pH-værdi ved afslutningen af tilsætningen er ca. 6. Blandingen opvarmes til 20-25°c og omrøres ved denne temperatur i 1 time. Vand (120 ml) sættes til reaktionsblandingen til opløsning af natriumchloridet,og lagene adskilles. Den vandige opløs-3 5 ning ekstraheres med mere toluen (2 x 90 ml) . De tre tolu enopløsninger forenes og vaskes med en opløsning af natrium= chlorid (14 g) i vand (41 ml). Toluenopløsningen omrøres 8

DK 158305 B

og fortyndes med cyclohexan (500 ml), og blandingen omrøres så ved -5°C-0°C i 2 timer. Filtreringen giver dimethyl (N-cyanoimid) carbonat (58,1 g, 54%) som et hvidt krystallin ".k stof, der vaskes med cyclohexan (100 ml) og tørres i vakuum 5 ved 20°C.

Eksempel 4

En koncentreret vandig natriumhydroxidopløsning fremstilles ved opløsningen af natriumhydroxid (46 g) i vand (53 ml).

En afvejet mængde af denne opløsning (87,7 g, indeholdende 40,8 g, 1,02 g molnatriumhydroxid) fortyndes med vand (29 ml), og den fortyndede opløsning sættes til en blanding af methanol (67,7 g, 2,11 g mol) og toluen (125 ml) under om-15 røring ved 0-5°C. En opløsning af cyanogenchlorid (32,5 g, 0,53 g mol) i toluen (25 ml) tilsættes så, idet reaktions-blandigens temperatur holdes under 5°C. Blandingen omrøres ved 0-5°C i 1 time, derpå tilsættes vand (50 ml), og omrøringen fortsættes ved 0-5°C i yderligere 2 timer. Koncentreret 20 saltsyre (96,4 g af en opløsning fremstillet ved at sætte 36 g HC1 til 64 ml vand, svarende til 34,7 g, 0,95 g mol^ HC1) tilsættes i løbet af 30 minutter, idet temperaturen holdes under 5°C,og derpå tilsættes en vandig opløsning af cyanamid (40,7 g af en opløsning fremstillet ved at opløse 50 25 g cyanoamid i 50 ml vand, svarende til 20,40 g, 0,49 g mol, cyanamid) i løbet af 2 minutter ved 2°C. Blandingen omrøres ved 20-25°C i 30 minutter, og lagene adskilles. Det vandige lag ekstraheres med toluen (2 x 50 ml). Toluenopløsningerne forenes, vaskes med mættet vandigt natriumchloridopløs-30 ning (2 x 15 ml) og inddampes til opnåelse af dimethyl (N- cyanoimid) carbonat (20,3 g, 33%) som et hvidt, fast stof.

Eksempel 5 3 5

Der fremstilles en koncentreret vandig natriumhydroxidopløsning ved at opløse natriumhydroxid (46 g) i vand (53 ml).

En afvejet mængde af denne opløsning (91,3 g indeholdende 42,4 g, 1,06 g mol, natriumhydroxid) fortyndes med vand (30

DK 158305 B

9 ml), og den fortyndede opløsning sættes til en blanding af methanol (70,4 g, 2,2 g mol) og toluen (125 ml) under omrøring ved 0-5°c. En opløsning af cyanogenchlorid (33,8 g, 0,55 g mol) i toluen (25 ml) tilsættes»så, idet reaktions-5 blandingens temperatur holdes under 5°C. Blandingen omrø res ved 0-5°c i 1 time- , derpå tilsættes vand (50 ml) og blandingen omrøres ved 0-5°C i yderligere 2 timer. Koncentreret saltsyre (53,0 g af en opløsning fremstillet ved at sættes 36 g HC1 til 64 ml vand, svarende til 19,1 g, 0,52g 10 mol, HC1) tilsættes, idet temperaturen holdes ved 0-5°C til opnåelse af en pH-værdi på 8. Den vandige opløsning af cyan= amid (42,4 g af en opløsning fremstillet ved at opløse 50 g cyanamid i 50 ml vand, svarende til 21,2 g, 0,50 g mol, cyan= amid) tilsættes hurtigt, og derpå tilsættes mere koncentre-15 ret saltsyre (47,2 g af en opløsning, svarende.'.til 17,0 g, 0,47 g mol, HC1), idet temperaturen holdes ved 0-5°C. Blan-ingen omrøres i 30 minutter ved 20-25°C så lagene adskillet Det vandige lag ekstraheres med toluen (2 x 50 ml). Toluenopløsningerne forenes, vaskes med mættet vandigt natriumchlo-2o ridopløsning (2 x 15 ml) og inddampes til opnåelse af dime thyl (N-cyanoimid) carbonat (27,8 g, 44%) som et hvidt fast stof.

Eksempel 6 25

Der fremstilles en koncentreret vandig natriumhydroxidopløsning ved opløsning af natriumhydroxid (46 g) i vand (53 ml) .

En afvejet mængde af denne opløsning (70,5 g indeholdende 32,8 g, 0,82 g mol,natriumhydroxid) fortyndes med vand (24 30 ml), og den fortyndede opløsning sættes til en blanding af methanol (54,4 g, 1,70 g mol) og toluen (125 ml) under omrøring ved 0-5°C. : En opløsning af cyanogenchlorid (26,1 g, 0,42 g mol) i toluen (45 ml) tilsættes i løbet af 30 minutter, idet temperaturen holdes ved 0-5°C,og blandingen om-35 røres ved 0°C i 90 minutter. Vand (50 ml) tilsættes så, ef terfulgt af koncentreret saltsyre (41,0 g af en opløsning fremstillet ved at sætte 36 g HC1 til 64 ml vand, svarende til 14,8 g, 0,40 g mol, HCl) , som tilsættes alt sammen på en

DK 158305 B

i« gang. Temperaturen stiger til 27°C og pK-værdien er 8. Den vandige opløsning af cyanamid (32,7 g af en opløsning fremstillet ved opløsning af 50 g cyanamid i 50 ml vand, svarende til 16,4 g, 0,39 g mol, cyanamid) og yderligere koncentrere-5 ret saltsyre (36,4 g opløsning, svarende til 13,1 g, 0,36 g.nol, HC1) tilsættes samtidigt til blandingen i løbet af 5 minutter. Blandingens:- temperatur stiger til 38°C, og pH-værdien til slut er 6. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 20-25°C, og lagene adskilles. Det vandige lag ekstraheres med toluen (2 x 50 10 ml). Toluenopløsningerne vaskes med mættet vandig natrium= chloridopløsning (2 x 15 ml), og inddanpestil opnåelse af dimethyl (N-cyanoimid) carbonat (32,5 g, 67%) som et hvidt fast stof.

15 Eksempel 7

Der fremstilles en koncentreret vandig natriumhydroxidopløsning ved at opløse natriumhydroxid (46 g) i vand (43 ml). En afvejet mængde af denne opløsning (51,5 g, indeholdende 23,9 20 g, 0,60 g mol,natriumhydroxid) sættes til en blanding af me thanol (56,9 g, 1,78 g mol) og toluen (150 ml) i løbet af 12 minutter under omrøring ved 15-20°C. Blandingen opvarmes til 40°C,og derpå tilsættes en opløsning af cyanogenchlorid (31,0 g, 0,50 g mol) i toluen (25 ml) i løbet af 40 minutter, idet 25 blandingens temperatur/^æcfefo-4 5°C. Blandingen afkøles til 20°C,og koncentreret saltsyre (10,3 g af en opløsning fremstillet ved at sætte 36 g HC1 til 54 ml vand, svarende til 3,7 g, 0,10 g mol, HC1) tilsættes i løbet af 14 minutter, idet blandingens temperatur holdes ved 15-20°C. Efter endt til-30 sætning er pH-værdien 7-8. En blanding af en vandig opløsning af cyanamid (38,2 g af en opløsning fremstillet ved at opløse 50 g cyanamid i 50 ml vand, svarende til 19,1 g, 0,45 g mol, cyanamid) og koncentreret saltsyre (40,9 g opløsning, svarende til 14,7 g, 0,40 g mol, HC1) tilsættes i løbet af 35 3 minutter. Efter denne tilsætning er pH-værdien 5-6. Vand (60 ml) tilsættes, blandingen omrøres i 30 minutter ved 20-25°C> og lagene adskilles så. Det vandige lag ekstraheres med toluen (2 x 50 ml), og toluenopløsningerne forenes, vaskes med

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et disubstitueret (N-cyanoimid)-carbonat med formlen: 10 \ C=N-CN r „»/ 15 12 hvori R og R er ens og er alkylgrupper med 1-6 carbonato- 1 2 mer..eller phenylgrupper eller R og R sammen danner en ethylen-eller propylenkæde, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 alkylgrupper hver med 1-3 carbonatomer, ved reaktion af et disubstitueret imidocarbonat med formlen: 20 R10 \ C=NH 11 R2./ 25 med cyanamid,kendetegnet ved, at reaktionen gennemfører i et to-f asesystem · indeholdende vand og et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel. 30

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er en methyl- eller ethylgruppe.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at reaktionsblandingens pH-værdi ligger i intervallet fra 4 til 10. DK 158305 B

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at reaktionsblandingens temperatur ligger i intervallet fra -15°C til 60°C. 5

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, k endete g n e t ved, at udgangsmaterialet med formlen II fremstilles in situ ved behandling af cyanogenchlorid eller cyano= genbromid med den passende alkohol eller diol i/tb-fasesystem indeholdende vand og et med vand blandbart organisk opløsnings- 10 middel.

5 Patentkrav.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5', kendetegnet ved, at reaktionen ved fremstillingen af udgangsmaterialet med formlen II gennemføres i nærværelse af en base. 15

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den anvendte base af natriumhydroxid.

8 .. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 5-7 kende- 20 tegnet ved, at reaktionsblandingens pH-værdi ved fremstillingen af udgangsmaterialet med formlen II ligger i intervallet fra 11-15. 2g ? . Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 5-8 , kende tegnet ved, at det med vand ikke blandbare organiske opløsningsmiddel ved fremstillingen af udgangsmateriale med formlen II er det samme opløsningsmiddel, som anvendes ved fremstillingen af forbindelsen med formlen I. 30 35